ITRM20110264A1 - Nuovi composti triciclici glicofusi, procedimento per la loro produzione e loro impiego quali ligandi dei peptidi ss amiloidi (ass). - Google Patents
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Classifications
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Description
< Nuovi composti triciclici glicofusi, procedimento per la loro produzione e loro impiego quali ligandi dei peptidi β amiloidi (Αβ)>
DESCRIZIONE
La presente invenzione riguarda nuovi composti triciclici glicofusi, un procedimento per la loro produzione e loro impiego quali ligandi dei peptidi β amiloidi (Αβ).
Stato della tecnica
Diversi composti si sono dimostrati in grado di inibire l’aggregazione dei peptidi Αβ. Tra questi vi sono piccole molecole recanti entità aromatiche che hanno mostrato di possedere attività inibitorie caratterizzate da IC50compresi fra 100 nM e 100 μΜ<1>. Tra queste molecole vi sono numerosi composti naturali quali la curcumina<2,3>, i polifenoli presenti nel vino<1>, l’apomorfina<4>, le porfirine<5,6>, gli acidi grassi omega-3<7>, l’acido tannico<1,8>, la vitamina A e il β-carotene<9>, la rifampicina e la rifamicina B<5>, la tetraciclina<8,10>, il coenzima Q10<11>, oltre a numerosi agenti anti-infiammatori<12,13>e anti-Parkinson<14,15>.
A titolo di esempio, il lavoro “Beta Amyloid Aggregation Inhibitors: Small Molecules as Candidate Drugs for Therapy of Alzheimer Disease” Francesca Re, Cristina Airoldi, Cristiano Zona, Massimo Masserini, Barbara La Feria, Nicoletta Quattrocchi, Francesco Nicotra*, Curr. Med Chem., 2010, 17, 2990-3006; riassume i principali composti a basso peso molecolare ad oggi identificati come inibitori dell’aggregazione dei peptidi Αβ.
Sebbene siano numerosi i composti in grado di inibire l’aggregazione dei peptidi Αβ non è ancora chiaro come essi agiscano; in aggiunta, molte di queste molecole presentano problematiche associate alle loro scarse stabilità e solubilità, o al fatto che alcune di esse posseggano già ben note attività farmacologiche relative alla cura di patologie diverse dal morbo di Alzheimer, che impediscono di valutare correttamente il loro reale effetto terapeutico rispetto a quest’ultimo. Da ciò si evince l’esigenza di sviluppare composti in grado di interagire con i peptidi Αβ e che, al tempo stesso, non presentino le limitazioni sopra-indicate, e possano pertanto rivelarsi utili strumenti sia terapeutici che diagnostici contro il morbo di Alzheimer.e tutti gli eventi patologici associati all’aggregazione di questi peptidi.
Il lavoro “Sc(OTf)3-catalyzed synthesis of pyrano[3,2-b]-1-benzopyrans from D-glycals” J. S. Yadav, B. V. S. Reddy, L. Chandraiah, B. Jagannadh, S. Kiran Kumar and Ajit C. Kunwar Tetrahedron Lettere, 2002, 43, 4527-4530 descrive un procedimento generale di sintesi di pirano[3,2-b]-1-benzopirani simili ai composti della presente invenzione, senza tuttavia specificarne alcun impiego.
E’ stato ora trovato che particolari composti triciclici glicofusi, oltre a presentare la fondamentale capacità di interagire con i peptidi Αβ, dimostrata attraverso studi di riconoscimento molecolare condotti mediante spettroscopia di Risonanza Magnetica Nucleare (NMR), possiedono un'elevata stabilità chimica ed una notevole solubilità in acqua. Queste caratteristiche rendono tali composti facilmente utilizzabili sia a scopo diagnostico che terapeutico. Inoltre, le proprietà di idrofilicità/idrofobicità di tali composti possono facilmente essere modulate introducendo opportuni sostituenti sui gruppi ossidrilici, così da venire incontro a specifiche esigenze quali la somministrazione ed il passaggio della barriera ematoencefalica. La presenza dell’entità saccaridica glicofusa consente poi una facile funzionalizzazione dei composti, così da renderli coniugabili ad altre entità (particelle, supporti polimerici etc.). Tale caratteristica risulta estremamente utile sia in campo terapeutico che diagnostico. Questa coniugazione consente infatti la realizzazione di dispositivi molecolari ottimizzabili a diversi scopi:
- delivery selettivo di ligandi/inibitori dei peptidi amiloidi (ad esempio coniugazione con agenti che consentono il superamento della barriera emoatoencefalica);
- generazione di dispositivi multivalenti (che presentano multiple copie dello stesso ligando o di ligandi diversi) per aumentare l’efficacia terapeutica/diagnostica degli stessi;
- generazione di dispositivi che consentano, sulla base delle loro diverse caratteristiche chimico-fisiche, di modulare le proprietà farmacocinetiche degli agenti anti-Alzheimer.
Inoltre, i composti dell’invenzione possono essere coniugati ad altre entità di interesse, ad esempio gruppi fluorofori, ottenendo composti utilizzabili a fini diagnostici per rivelare, ad esempio attraverso la fluorescenza, la presenza dei peptidi Αβ sia ex vivo che in vivo.
Formano pertanto oggetto della presente invenzione i composti di cui alla rivendicazione 1 e seguenti, il loro impiego quali ligandi dei peptidi β amiloidi (Αβ) e composizioni farmaceutiche che contengono tali composti.
I composti della rivendicazione 1 sono rappresentati dalla formula III
dove
R1 , R2, R4, e R5 possono essere uguali o diversi ed essere H, gruppi alchili (C1-C5), OH, OAIchile, NH2;
R3, R6 possono essere uguali o diversi ed essere H, gruppi alchilici (C1-C5)
X può essere -O-, -OH-, -NH2-, -NHCO-, -S-Z può essere -(CH2)n-, -(CH2CH20)n- con (1<n<5) o assente
Y può essereR3, H, OH, NH2, N3, SH, COOH o un gruppo fluroforo, un agente per il passaggio della barriera ematoencefalica, un dispositivi multivalente..
con esclusione dei seguenti composti
Forma anche oggetto della presente invenzione il procedimento della rivendicazione 11.
La presente invenzione riguarda strutture tricicliche glicofuse quali leganti dei peptidi Αβ. La sintesi di alcuni precursori è già stata pubblicata (Tetrahedron Letters, 43, 2002, 4527-4530). Tuttavia in tale pubblicazione non vi è alcun accenno all’impiego di queste molecole negli ambiti che riguardano la presente invenzione. Gli inventori hanno sintetizzato una piccola libreria di composti (3-22) in cui sono stati introdotti diversi sostituenti sull’anello aromatico, ed è stata modificata l’entità saccaridica, così da valutare l’influenza di entrambe le parti della struttura triciclica, nonché della stereochimica dell’anello derivante dallo zucchero, nell’interazione con i peptidi. In particolare, l’unità saccaridica deriva, nei composti 1-9 e 13-19, dal monosaccaride D-galattosio, nei composti 10-12 e 20-22, dal monosaccaride D-glucosio.
La sintesi dei derivati prevede la reazione di D-glicali protetti con O-idrossibenzaldeidi variamente sostituite sull’anello aromatico, in presenza di trimetilortoformiato e Sc(OTf)3, quest’ultimo come catalizzatore. La reazione viene eseguita in diclorometano a temperatura ambiente, con rese comprese tra 21 e 91%. A differenza di quanto già descritto in letteratura, in alcuni casi si osserva la formazione di miscele diastereoisomeriche in corrispondenza del sostituente OMe in posizione C7, con rapporti diastereoisomerici variabili.
Gli studi di interazione con il peptide amiloide Αβ1-42 sono stati condotti sui prodotti deprotetti 13-22 e sul derivato fluorescente 26. I composti ottenuti sono stati testati al fine di verificare la loro capacità di legare il peptide Αβ1-42 attraverso studi di interazione peptide-ligando condotti mediante spettroscopia NMR. In particolare sono statti effettuati esperimenti di Saturation Transfer Difference (STD) e di transferred-NOESY (tr-NOESY).<16,17,18>
Tali esperimenti hanno permesso non solo di verificare la capacità dei composti secondo l’invenzione di fungere da ligandi dei peptidi Αβ, ma anche di definire un ranking di affinità degli stessi, nonché di identificare l’epitopo di legame delle molecole, cioè le porzioni strutturali delle stesse direttamente implicate nell’interazione con il peptide.
Studi di meccanica (molecular mechanics, MM) e dinamica molecolare (molecular dynamics, MD) hanno infine integrato i dati NMR consentendo di realizzare un piccolo studio di correlazione struttura attività (Structure-Activity Relationship, SAR), al fine di confermare definitivamente i requisiti strutturali necessari al riconoscimento ed al legame del bersaglio biologico.
Sintesi dei composti
Considerazioni generali: tutti i solventi anidri vengono anidrificati su setacci molecolari almeno 24 h prima dell’uso. Le cromatografie su strato sottile (TLC) vengono eseguite su lastre di gel di silice 60 F254 (Merck), rilevate alla lampada UV quando possibile e sviluppate con una soluzione di h^SCVEtOH/h^O (5:45:45) o una soluzione di (NH4)6MO7024(21 g), Ce(S04)2(1 g), H2S04conc. (31 mL) in acqua (500 mL) e scaldate a 150°C. Le cromatografie flash vengono effettuate con gel di silice 230-400 mesh (Merck). Gli spettri<1>H and<13>C NMR vengono registrati a 25°C, se non altrimenti citato, con uno strumento Varian Mercury 400 MHz. L’assegnazione di Chemical shift, riportata in ppm, è riferita ai picchi del corrispettivo solvente. Le HRMS vengono effettuate su uno strumento OSTAR elite LC/MS/MS con una sorgente ionica nanospray, mentre le MS vengono eseguite con un sistema ESI QTRAP 2000 LC/MS/MS. Le misure di rotazione ottica vengono effettuate su un polarimetro Atago Polax-2L e sono riportate in unità di 10<'1>deg cm<2>g<'1>.
Procedura sintetica generale per la sintesi dei prodotti protetti 3-12: pagina 4530, riferimento 9 della pubblicazione “Tetrahedron Letters, 43, 2002, 4527-4530” (Figura 1) Una miscela contenente l’O-idrossibenzaldeide appropriata (2.5 eq.), trimetilortoformiato (2.5 eq.) e scandio triflato (3%mol) in CH2CI2, viene tenuta in agitazione a temperatura ambiente per 20 min. Quindi si raffredda a 0°C e si aggiunge lentamente il tri-O-benzyl glicale (1 eq.). La miscela di reazione così ottenuta viene lasciata in agitazione a temperature ambiente per 30 min. Al termine della reazione, verificata tramite TLC, la miscela di reazione viene diluita con CH2CI2, lavata con acqua, anidrificata su sodio solfato anidro, filtrata ed il solvente viene evaporato a pressione ridotta. Il residuo grezzo viene purificato mediante cromatografia flash.
Procedura sintetica generale per la deprotezione dei prodotti protetti 3-12 a dare i prodotti 13-22. (Figura 2)
Ad una soluzione 6 mM di composto protetto in AcOEt/MeOH 1:1 precedentemente degasato, viene aggiunto Pd(OH)25% mol e la reazione viene messa sotto atmosfera di H2. Al termine della reazione, verificata tramite TLC, il catalizzatore viene eliminato per filtrazione, ed il solvente viene evaporato a pressione ridotta. Il residuo grezzo viene purificato mediante cromatografia flash.
Procedura sintetica per la sintesi del prodotto 23.
Ad una soluzione del composto 22 (1,63mmol / 482 mg) in piridina anidra (3,2 mL), raffreddata a 0°C e mantenuta in agitazione, si aggiunge goccia a goccia una soluzione di p-toluensolfonilcloruro (574mg/3 mmol) anch’esso in piridina anidra (3,75 mL). Si lascia la miscela di reazione in agitazione a temperatura ambiente per una notte. Al termine della reazione, verificata tramite TLC (eluente: CHCIs/MeOH 9, 5:0, 5), il solvente viene evaporato a pressione ridotta e il residuo grezzo viene purificato tramite cromatografia flash (eluente: EP/AcOEt 5:5). Si ottiene il composto 23 sotto forma di solido bianco con il 95% di resa.
Procedura sintetica per la sintesi del prodotto 24.
Ad una soluzione del composto 23 (1,55mmol / 700mg) in DMF anidra (4mL), si aggiunge una soluzione di NaN3(4,65mmol / 302mg) anch’essa in DMF anidra (4mL). Si lascia la miscela di reazione in agitazione a 100°C per 12 h. Al termine della reazione, monitorata tramite TLC (eluente: EP/AcOEt 5:5), si lascia raffreddare, si filtra per eliminare il precipitato incolore e si evapora il solvente. Il residuo grezzo viene purificato tramite cromatografia flash (EP/AcOEt 6:4). Si ottiene il composto 24 sotto forma di solido bianco con il 60% di resa.
Procedura sintetica per la sintesi del prodotto 25.
Ad una soluzione 6 mM del composto 24 in MeOH precedentemente degasato, viene aggiunto Pd Lyndlar 5% mol e la reazione viene messa sotto atmosfera di H2. Al termine della reazione, verificata tramite TLC, il catalizzatore viene eliminato per filtrazione, ed il solvente viene evaporato a pressione ridotta. Il residuo grezzo viene usato nella reazione successiva.
Figura 2. Deprotezione dei prodotti protetti 03-12 a dare I prodotti 13-22
Il procedimento riportato si riferisce all’inserimento di uno specifico fluoro foro ma può essere considerato illustrativo per altri fluorofori/composti.
Procedura sintetica per la sintesi del prodotto 26. (Figura 2A
Si sciolgono la 7-idrossicumarina-4-acido acetico (24,6mg / 0,112mmol) e l’HBTU (O benzotriazole-N,N,N’,N’-tetrametil-uronium-esafluoro-fosfato)(53,1mg / 0,14mmol) in DMF anidra (1,3 mL). Alla miscela di reazione, a temperatura ambiente si agguinge diisopropil etil ammina (DIPEA) (0,28mmol / 48uL).Si raffreddata a 0°C e si aggiunge la dicicloesilcarbodiimmide (DIC) (0,14mmol / 22uL), seguita dal composto 25 (0,093mmol), anch’esso sciolto in DMF anidra. Si lascia la miscela di reazione in agitazione a temperatura ambiente per 12h. Al termine della reazione, monitorata tramite TLC (eluente: AcOEt/MeOH/H20 8:2:0, 5), si evapora il solvente e il residuo grezzo viene purificato tramite cromatografia flash (eluente: CHCI3/MeOH 9, 5:0, 5) ottenendo il composto 26 sotto forma di solido verde con una resa del 43% (due passaggi).
Figura 2A. Sintesi del fluorescente 26
Seguendo lo schema della figura 2 A, come riportato in precedenza, possono essere prodotti composti di formula I.
e Y rappresenta un gruppo scelto dalla classe formata da fluoro fori, agenti per il passaggio della barriera ematoencefalica, dispositivi multivalenti..
Mediante l’impiego delle procedure sintetiche descritte, e con riferimento alle figure 1 e 2, sono stati sintetizzati i composti di seguito riportati.
Composti protetti 3-12
(2R,3R,4R, 4aS,5R/S,10aR)-3,4-bis(benzilossi)-2-(benzilossimetil)-5-metossi-2,3,4,4a,5,10a-esa idropirano[2,3-b]cromene (composto 03): resa: 59%, C5 R/S 92/8
(5R)
<1>H.NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H, H6), 7.37 - 7.22 (m, 15H, Ar), 7.23 - 7.15 (m, 1H, H8), 6.99 (t, J = 7.5 Hz, 1 H, H7), 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 1 H, H9), 5.66 (d, J = 2.9 Hz, 1H, H10a), 4.96 (d, J = 11.4 Hz, 1H, OCH2Ph), 4.77 (d, J = 4.3 Hz, 1H, H5), 4.62 - 4.31 (m, 5H, OCH2Ph), 4.18 (t, J = 6.4 Hz, 1H, H2), 3.79 (s, 1 H, H3), 3.68 - 3.63 (m, 1H, H4), 3.63 - 3.59 (m, 2H, CH20), 3.58 (s, 3H, OMe), 3.36 - 3.26 (m, 1H, H4a);<13>C NMR (101 MHz, CDCI3) δ 152.27, 139.03, 138.89, 138.15, 129.12, 128.62, 128.44, 128.41 , 128.38, 128.13, 128.01 , 127.95, 127.77, 127.55, 126.26, 122.43, 121.38, 115.59, 97.74, 76.22, 75.62, 75.16, 73.97, 73.71 , 72.78, 71.71 , 69.13, 57.10, 34.72. [a]D<20>= 5,3 (c=1, CHCI3). MS: m/z calcolato [M Na]<+>= 575.2, [M K]<+>= 591.2; misurato [M Na]<+>= 575.3, [M K]<+>= 591.3.
(5S)
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.39 - 7.24 (m, 13H, Ar), 7.24 - 7.20 (m, 1 H, H6), 7.18 (dd, J = 7.0, 2.2 Hz, 2H, Ar), 7.07 (d, J = 7.4 Hz, 1H, H8), 6.88 (m, 2H, H7, H9), 5.71 (d, J = 3.2 Hz, 1 H, H10a), 4.92 (d, J = 11.5 Hz, 1H, OCH2Ph), 4.54 (ddd, J = 34.5, 23.4, 11.7 Hz, 5H, OCH2Ph), 4.40 (d, J = 2.1 Hz, 1 H, H5), 4.20 (M, 1 H, H2), 3.98 (s, 1H, H3), 3.72 - 3.64 (m, 2H, CH20), 3.37 (s, 3H, OMe), 3.32 (dd, J = 11.8, 2.4 Hz, 1 H, H4), 3.06 - 2.98 (m, 1H, H4a).<13>C NMR (101 MHz, CDCI3) δ 153.89, 138.79, 138.09, 137.76, 131.20, 130.35, 128.67, 128.64, 128.50, 128.25, 128.21 , 128.03, 128.01 , 127.85, 127.83, 120.81 , 118.54, 116.96, 95.00, 75.17, 74.79, 74.77, 73.79, 71.62, 71.53, 71.52, 68.94, 56.38, 37.70, 29.93. [α]0<20>= 8,7 (c=1, CHCI3). MS: m/z calcolato [M Na]<+>= 575.2, [M K]<+>= 591.2; misurato [M Na]<+>= 575.3, [M K]<+>= 591.3.
(2R,3R,4R, 4aR,5R,10aR)-3,4-bis(benzilossi)-2-(benzilossimetil)-5-metossi-7-nitro-2,3,4,4a,5,10a-esaidropirano[2,3-b]cromene (composto 04): resa: 40%, C5 R/S 100/0
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8.44 - 8.41 (m, 1H, H6), 8.08 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H, H8), 7.43 - 7.17 (m, 15H, Ar), 6.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H, H9), 5.73 (d, J = 2.9 Hz, 1H, H10a), 4.96 (d, J = 11.3 Hz, 1 H, OCH2Ph), 4.73 (t, J = 7.4 Hz, 1 H, H5), 4.64 - 4.36 (m, 5H, OCH2Ph), 4.11 (t, J = 6.4 Hz, 1H, H2), 3.86 (s, 1 H, H3), 3.64 (dd, J = 9.2, 5.8 Hz, 2H, CH20), 3.59 (d, J = 7.4 Hz, 3H, OMe), 3.50 (dd, J = 11.1, 2.5 Hz, 1 H, H4), 3.41 -3.32 (m, 1H, H4a).<13>C NMR (101 MHz, CDCI3) δ 157.58, 142.33, 138.72, 138.01 , 137.95, 128.68, 128.53, 128.42, 128.39, 128.23, 128.18, 128.08, 127.94, 127.81 , 125.33, 123.31 , 123.21, 116.20, 98.87, 75.28, 75.23, 74.68, 73.83, 73.02, 72.39, 72.13, 68.95, 57.10, 33.96.[a]D<20>= -4,5 (c=1, CHCI3). MS: m/z calcolato [M H]<+>= 598.2, [M Na]<+>= 620.2, [M K]<+>= 636.2; misurato [M H]<+>= 598.3, [M Na]<+>= 620.4, [M K]<+>= 636.4.
(2R,3R,4R, 4aR,5R,10aR)-3,4,7-tris(benzilossi)-2-(benzilossimetil)-5-metossi-2,3,4,4a,5,10a-esaidropirano[2,3-b]cromene (composto 05): resa: 35%, C5 R/S 100/0
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.52 - 7.25 (m, 20H, Ar), 7.23 (d, J = 2.2 Hz, 1 H, H6), 6.86 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H, H8), 6.81 - 6.74 (m, 1H, H9), 5.64 (d, J = 2.9 Hz, 1H, H10a), 5.10 - 4.95 (m, 3H, OCH2Ph), 4.76 (d, J = 4.4 Hz, 1H, H5), 4.64-4.34 (m, 5H, OCH2Ph), 4.20 (t, J = 6.5 Hz, 1H, H2), 3.83 (s, 1 H, H3), 3.67 (dd, J = 11.1, 2.6 Hz, 1H, H4), 3.65 - 3.61 (m, 2H, CH20), 3.58 (s, 3H, OMe), 3.36 - 3.25 (m, 1H, H4a).<13>C NMR (101 MHz, CDCI3) δ 149.98, 139.05, 138.93, 138.16, 130.59, 129.64, 128.61 , 128.43, 128.40, 128.36, 128.13, 127.97, 127.94, 127.75, 127.52, 126.52, 121.97, 115.37, 97.62, 76.33, 75.66, 75.16, 73.93, 73.71 , 72.69, 71.65, 69.15, 57.11 , 34.78, 20.99.
[α]0<20>= -5,5 (c=1, CHCI3); MS: m/z calcolato [M Na]<+>= 681.3, [M K]<+>= 697.3; misurato [M Na]<+>= 681.5, [M K]<+>= 697.4.
(2R,3R,4R, 4aR,5R/S,10aR)-3,4-bis(benzilossi)-2-(benzilossimetil)-5,7-dimetossi-2,3,4,4a,5,10a-esaidropirano[2,3-b]cromene (composto 06): resa: 73%, C5 R/S 85/15
(5R)
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.37 - 7.21 (m, 15H, Ar), 7.11 (d, J = 0.9 Hz, 1 H, H6), 6.76 (d, 2H,H8 and H9), 5.61 (d, J = 2.9 Hz, 1 H, H10a), 4.96 (d, J = 11.4 Hz, 1 H, OCH2Ph), 4.74 (d, J = 4.4 Hz, 1H, H5), 4.60-4.36 (m, 5H, OCH2Ph), 4.18 (t, J = 6.4 Hz, 1H, H2), 3.80 (s, 4H, ArOMe and H3), 3.66 (dd, J = 11.1, 2.6 Hz, 1H, H4), 3.61 (dt, J = 7.0, 3.4 Hz, 2H, CH20), 3.57 (s, 3H, OMe), 3.33 - 3.24 (m, 1H, H4a).<13>C NMR (101 MHz, CDCI3) δ 154.39, 146.10, 139.05, 138.92, 138.16, 128.62, 128.44, 128.41 , 128.38, 128.14, 127.97, 127.95, 127.76, 127.54, 123.12, 116.33, 115.18, 110.81 , 97.61, 76.27, 75.76, 75.16, 73.92, 73.72, 72.77, 71.65, 69.14, 57.07, 56.06, 34.72.
[α]0<20>= 7,1 (c=1 , CHCI3); MS: m/z calcolato [M K]<+>= 621.2; misurato [M K]<+>= 621.5.
(SS)
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.39 - 7.15 (m, 15H, Ar), 6.84 - 6.76 (m, 2H, H8 and H9), 6.58 (s, 1H, H6), 5.64 (d, J = 3.1 Hz, 1H, H10a), 4.91 (d, J = 11.5 Hz, 1 H, OCH2Ph), 4.66 - 4.40 (m, 5H, OCH2Ph), 4.35 (d, J = 2.0 Hz, 1 H, H5), 4.26 - 4.17 (m, 1 H, H2), 4.00 (s, 1H, H3), 3.76 (s, 3H, ArOMe), 3.70 - 3.63 (m, 2H, CH20), 3.40 (s, 3H, OMe), 3.34 (dd, J = 11.8, 2.3 Hz, 1H, H4), 3.03 - 2.94 (m, 1 H, H4a).<13>C NMR (101 MHz, CDCI3) δ 153.63, 147.66, 138.79, 138.10, 137.74, 128.63, 128.50, 128.46, 128.42, 128.25, 128.21 , 128.03, 128.03, 127.97, 127.89, 127.83, 127.72, 127.50, 119.01 , 117.67, 116.63, 115.27, 99.18, 94.88, 74.97, 74.80, 73.79, 71.60, 71.49, 71.42, 70.65, 70.02, 69.88, 68.96, 56.57, 55.96, 37.60. [o]D<20>= 6,6 (c=1, CHCI3); MS: m/z calcolato [M K]<+>= 621.2; misurato [M K]<+>= 621.6.
(2R,3R,4R, 4aR,5R/S,10aR)-3,4-bis(benzilossi)-2-(benzilossimetil)- 7-metil-5-metossi-2,3,4,4a,5,10a-esaidropirano[2,3-b]cromene (composto 07): resa 91%, C5 R/S 95/5
(5R)
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.33 (d, J = 7.1 Hz, 1H, H6), 7.31 - 7.21 (m, 15H, Ar), 6.99 (d, J = 7.3 Hz, 1H, H8), 6.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H, H9), 5.61 (d, J = 2.9 Hz, 1H, H10a), 4.96 (d, J = 11.4 Hz, 1H, OCH2Ph), 4.74 (d, J = 4.5 Hz, 1 H, H5), 4.62 - 4.33 (m, 5H, OCH2Ph), 4.18 (t, J = 6.4 Hz, 1 H, H2), 3.80 (s, 1H, H3), 3.66 (dd, J = 11.2, 2.6 Hz, 1H, H4), 3.61 (dd, J = 6.3, 4.1 Hz, 2H, CH20), 3.57 (s, 3H,OMe), 3.33 - 3.23 (m, 1H, H4a), 2.31 (s, 3H, Me).<13>C NMR (101 MHz, CDCI3) δ 149.98, 139.05, 138.93, 138.16, 130.59, 129.64, 128.61 , 128.43, 128.40, 128.36, 128.13, 127.97, 127.75, 127.52, 126.52, 121.97, 115.37, 97.63, 76.92, 76.33, 75.66, 75.16, 73.93, 73.71 , 72.69, 71.65, 69.15, 57.1, 34.78, 20.99. [a]D<20>= -5,2 (c=1, CHCI3); MS: m/z calcolato [M H]<+>= 567.3, [M Na]<+>= 589.3, [M K]<+>= 605.2; misurato [M H]<+>= 567.6, [M Na]<+>= 589.5, [M K]<+>= 605.6.
(5S)
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.40 - 7.13 (m, 15H, Ar), 7.01 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H, H8), 6.82 (s, 1H, H6), 6.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H, H9), 5.66 (d, J = 3.2 Hz, 1 H, H10a), 4.92 (d, J = 11.5 Hz, 1 H, OCH2Ph), 4.65 - 4.42 (m, 5H, OCH2Ph), 4.37 - 4.30 (d, J = 2.0 Hz 1H, H5), 4.26 - 4.17 (m, 1H, H2), 3.98 (s, 1 H, H3), 3.72 - 3.63 (m, 2H, CH20), 3.38 (s, 3H, ArOMe), 3.36 - 3.29 (dd, J = 2.38, 11.78 Hz, 1H, H4), 3.06 - 2.93 (m, 1 H, H4a), 2.26 (s, 3H, Me).<13>C NMR (101 MHz, CDCI3) δ 151.53, 138.81 , 138.10, 137.77, 131.35, 131.03, 129.91 , 128.64, 128.60, 128.54, 128.49, 128.26, 128.21, 128.01 , 127.93, 127.82, 118.18, 116.64, 94.89, 75.00, 74.84, 74.80, 73.79, 71.55, 71.47, 71.35, 68.96, 56.42, 37.60, 29.93, 20.77. [a]D<20>= -2,1 (c=1, CHCI3); MS: m/z calcolato [M H]<+>= 567.3, [M Na]<+>= 589.3, [M K]<+>= 605.2; misurato [M H]<+>= 567.6, [M Na]<+>= 589.5, [M K]<+>= 605.6.
(2R,3R,4R, 4aR,5R/S,10aR)-3,4-bis(benzilossi)-2-(benzilossimetil)-5,8-dimetossi-2,3,4,4a,5,10a-esaidropirano[2,3-b]cromene (composto 08): resa 64%, C7 R/S 53/47
(5R)
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 1 H, H6), 7.37 - 7.21 (m, 15H, Ar),6.56 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H, H7), 6.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H, H8), 5.62 (d, J = 2.8 Hz, 1H, H10a), 4.96 (d, J = 11.4 Hz, 1 H, OCH2Ph), 4.71 (d, J = 4.4 Hz, 1 H, H5), 4.60-4.35 (m, 5H, OCH2Ph), 4.19 (t, J = 6.4 Hz, 1 H, H2), 3.80 (s, 1H, H3), 3.78 (s, 3H, ArOMe), 3.66 (dd, J = 11.1 , 2.4 Hz, 1 H, H4), 3.60 (t, J = 6.3 Hz, 2H, CH20), 3.55 (s, 3H, OMe), 3.31 - 3.24 (m, 1H, H4a).<13>C NMR (101 MHz, CDCI3) δ 160.56, 153.13, 139.03, 138.97, 138.15, 128.61 , 128.43, 128.40, 128.12, 127.96, 127.75, 127.52, 127.14, 114.73, 107.86, 100.74, 97.96, 76.04, 75.67, 75.16, 74.05, 73.72, 72.86, 71.82, 69.18, 56.99, 55.55, 34.91, 29.92. [o]D<20>= -2,2 (c=1, CHCI3); MS: m/z calcolato [M Na]<+>= 605.3, [M K]<+>= 621.2; misurato [M Na]<+>= 605.6, [M K]<+>= 621.5.
(5S)
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.39 - 7.16 (m, 15H, Ar), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H, H6), 6.47 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1 H, H7), 6.43 (d, J = 2.3 Hz, 1H, H8), 5.71 (d, J = 3.2 Hz, 1H, H10a), 4.97 - 4.87 (d, J = 11.4 Hz, 1H, OCH2Ph), 4.65 - 4.43 (m, 5H, OCH2Ph), 4.37 (d, J = 2.1 Hz, 1 H, H5), 4.19 (d, J = 5.5 Hz, 1H, H2), 3.98 (s, 1H, H3), 3.77 (s, 3H, ArOMe), 3.70 - 3.63 (m, 2H,CH20), 3.35 (s, 3H, OMe), 3.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H, H4), 3.00 (m, 1H, H4a).<13>C NMR (101 MHz, CDCI3) δ 161.44, 155.01 , 138.80, 138.10, 137.84, 131.97, 128.67, 128.65, 128.50, 128.25, 128.20, 128.03, 128.02, 127.84, 111.11, 108.00, 101.38, 95.17, 75.34, 74.78, 74.35, 73.79, 71.70, 71.60, 71.57, 69.00, 56.13, 55.54, 37.84, 29.93. [a]D<20>= -4,6 (c=1, CHCI3). MS: m/z calcolato [M Na]<+>= 605.3, [M K]<+>= 621.2; misurato [M Na]<+>= 605.7, [M K]<+>= 621.6.
(2R,3R,4R,4aR,5R,10aR)-3,4-bis(benzilossi)-2-(benzilossimetil)-8-metil-5-metossi-2,3,4,4a,5,10a-esaidropirano[2,3-b]cromene (composto 09): resa 45%, C5 R/S 100/0
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H, H6), 7.37 - 7.20 (m, 15H, Ar), 6.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H, H7), 6.66 (s, 1 H, H9), 5.63 (d, J = 2.8 Hz, 1H, H10a), 4.97 (d, J = 11.4 Hz, 1H, OCH2Ph), 4.74 (d, J = 4.2 Hz, 1 H, H5), 4.62 - 4.34 (m, 5H, OCH2Ph), 4.19 (t, J = 6.3 Hz, 1 H, H2), 3.81 (s, 1H, H3), 3.66 (dd, J = 11.1, 2.6 Hz, 1H, H4), 3.62 (dd, J = 6.2, 4.6 Hz, 2H, CH20), 3.56 (s, 3H, OMe), 3.34 - 3.21 (m, 1H, H4a), 2.31 (s, 3H, Me).<13>C NMR (101 MHz, CDCI3) δ 152.11, 139.20, 139.07, 139.00, 138.19, 128.61 , 128.44, 128.41 , 128.37, 128.12, 127.97, 127.94, 127.75, 127.51, 126.10, 122.28, 119.48, 116.04, 97.74, 76.22, 75.74, 75.16, 74.03, 73.70, 72.84, 71.69, 69.16, 57.06, 34.89, 21.41. [o]D<20>= -6,2 (c=1, CHCI3). MS: m/z calcolato [M K]<+>= 605.2; misurato [ [M K]<+>= 605.2.
(2R,3S,4R, 4aR,5R,10aR)-3,4-bis(benzilossi)-2-(benzilossimetil)-7-metil-5-metossi-2,3,4,4a,5,10a-esaidropirano[2,3-b]cromene (composto 10): resa 66%, C5 R/S 100/0
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.43 - 7.18 (m, 14H, Ar and H6), 7.09 (dd, J = 6.7, 2.7 Hz, 2H, Ar), 6.99 (d, J = 6.3 Hz, 1H, H8), 6.72 (d, J = 8.2 Hz, 1 H, H9), 5.60 (d, J = 3.0 Hz, 1H, H10a), 4.82 (d, J = 10.7 Hz, 1 H, OCH2Ph), 4.74 (d, J = 4.4 Hz, 1H, H5), 4.71 -4.44 (m, 5H, OCH2Ph), 4.07 (d, J = 9.9 Hz, 1 H, H2), 3.86 - 3.79 (m, 2H, CH20), 3.74 (dd, J = 10.8, 1.9 Hz, 1 H, H3), 3.72 - 3.65 (m, 1H, H4), 3.55 (s, 3H, OMe), 2.83 (ddd, J = 10.5, 4.4, 3.2 Hz, 1 H, H4a), 2.30 (s, 3H, Me).<13>C NMR (101 MHz, CDCI3) δ 149.83, 139.14, 138.40, 138.19, 130.78, 129.78, 128.61 , 128.58, 128.44, 128.17, 128.01 , 127.91 , 127.89, 127.55, 126.48, 121.83, 115.50, 97.17, 78.56, 78.54, 76.43, 75.60, 74.92, 73.77, 72.55, 68.67, 57.39, 40.09, 20.98. [a]D<20>= 3,7 (c=1, CHCI3). MS: m/z calcolato [M Na]<+>= 589.3, [M K]<+>= 605.2; misurato [M Na]<+>= 589.4, [M K]<+>= 605.3.
(2R,3S,4R, 4aR,5R,10aR)-3,4-bis(benzilossi)-2-(benzilossimetil)-5,8-dimetossi-2,3,4,4a,5,10a-esaidropirano[2,3-b]cromene (composto 11): resa 37%, C5 R/S 100/0
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H, H6), 7.38 - 7.19 (m, 10H, Ar), 7.15 - 7.05 (m, 2H, Ar), 6.56 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H, H7), 6.40 (t, J = 5.9 Hz, 1H, H9), 5.61 (d, J = 2.8 Hz, 1H, H10a), 4.83 (d, J = 10.6 Hz, 1H, H4a), 4.72 (d, J = 4.4 Hz, 1H, OCH2Ph), 4.70-4.44 (m, 5H, OCH2Ph), 4.08 (d, J = 10.0 Hz, 1H, H2), 3.88 - 3.73 (m, 3H, H3 and CH20), 3.79 (s, 3H, OMe), 3.73 - 3.65 (m, 1H, H4), 3.52 (s, 3H, OMe), 2.89 - 2.75 (m, 1H, H4a).<13>C NMR (101 MHz, CDCI3) δ 160.66, 152.96, 139.13, 138.37, 138.18, 128.62, 128.60, 128.44, 128.18, 128.15, 128.02, 127.93, 127.91 , 127.56, 127.12, 114.56, 108.09, 100.84, 97.50, 78.51, 78.45, 76.18, 75.63, 74.97, 73.78, 72.70, 68.67, 57.29, 55.57, 40.20. [a]D<20>= 11,6 (c=1, CHCI3). MS: m/z calcolato [M Na]<+>= 605.3, [M K]<+>= 621.2; misurato [M Na]<+>= 605.6, [M K]<+>= 621.4.
(2R,3S,4R,4aR,5R,10aR)-3,4-bis(benzilossi)-2-(benzilossimetil)-8-metil-5-metossi-2,3,4,4a,5,10a-esaidropirano[2,3-b]cromene (composto 12): resa 21%, C5 R/S 100/0
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H, H6), 7.39 - 7.18 (m, 13H, Ar), 7.14 - 7.03 (m, 2H, Ar), 6.80 (d, J = 7.7 Hz, 1H, H7), 6.65 (s, 1H, H9), 5.62 (d, J = 2.7 Hz, 1H, H10a), 4.82 (d, J = 10.6 Hz, 1 H, OCH2Ph), 4.74 (d, J = 3.8 Hz, 1H, H5), 4.72 -4.39 (m, 5H, OCH2Ph), 4.07 (d, J = 10.0 Hz, 1H, H2), 3.89 - 3.72 (m, 3H, H3 and CH20), 3.68 (t, J = 9.7 Hz, 1H, H4), 3.53 (s, 3H, OMe), 2.87 - 2.78 (m, 1H, H4a), 2.30 (s, 3H, Me).<13>C NMR (101 MHz, CDCI3) δ 151.94, 139.37, 139.14, 138.39, 138.20, 128.62, 128.59, 128.44, 128.17, 128.02, 127.92, 127.90, 127.55, 126.05, 122.43, 119.33, 116.17, 97.28, 78.52, 76.93, 76.34, 75.61, 74.96, 73.77, 72.58, 68.68, 57.33, 40.17, 21.38. [a]D<20>= 8,3 (c=1, CHCI3). MS: m/z calcolato [M Na]<+>= 589.3, [M K]<+>= 605.2; misurato [M Na]<+>= 589.5, [M K]<+>= 605.2.
Composti deprotetti 13-22
(2R,3R,4R,4aS,5R,10aR)-2-(idrossimetil)-5-metossi-2,3,4,4a,5,10aesaidropirano[2,3-b]cromene-3,4-diolo (composto 13): resa 97%
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45 (d, J = 7.7 Hz, 1 H, H6), 7.18 (t, J = 7.7 Hz, 1H, H8), 6.94 (dd, J = 17.4, 9.9 Hz, 1H, H7), 6.78 (d, J = 8.2 Hz, 1 H, H9), 5.62 (d, J = 3.1 Hz, 1H, H10a), 4.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H, H5), 3.99 (t, J = 6.0 Hz, 1 H, H2), 3.81 (s, 2H, H3 and H4), 3.80 - 3.74 (m, 2H, CH20), 3.69 (s, 3H, OMe), 3.00 - 2.92 (m, 1H, H4a).
<13>C NMR (101 MHz, CD3OD) δ 156.35, 132.98, 130.04, 125.32, 124.83, 119.22, 100.69, 81.51, 76.68, 71.54, 71.23, 65.57, 61.65, 38.46. [a]D<20>= -7,6 (c=1, CH3CH2OH); MS: m/z calcolato [M Na]<+>= 305.1, [M K]<+>= 321.1 ; misurato [M Na]<+>= 305.3, [M K]<+>= 321.2.
(2R,3R,4R,4aS,5R,10aR)-7-ammino-2-(idrossimetil)-5-metossi-2,3,4,4a,5,10aesaidropirano[2,3-b]cromene-3,4-diolo (composto 14): resa 94%
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.89 (s, 1 H, H6), 6.65-6.55 (m, 2H, H8 and H9), 5.52 (d, J = 3.0 Hz, 1 H, H10a), 4.83 (d, J = 4.9 Hz, 1 H, H5), 3.98 (t, J = 5.8 Hz, 1 H, H2), 3.87 - 3.78 (m, 2H, H3 and H4), 3.79 - 3.73 (m, 1 H, CH20), 3.67 (s, 3H, OMe), 2.96 -2.85 (m, 1H, H4a).<13>C NMR (101 MHz, CD3OD) δ 149.10, 144.77, 125.69, 121.06, 119.69, 118.60, 117.30, 114.55, 100.39, 81.79, 80.99, 76.53, 71.56, 71.43, 65.59, 61.71, 38.72. [o]D<20>= 13,3 (c=1, CH3CH2OH). MS: m/z calcolato [M H]<+>= 298.1 [M Na]<+>= 320.1, [M K]<+>= 336.1 ; misurato [M H]<+>= 298.3, [M Na]<+>= 320.3, [M K]<+>= 336.3.
(2R,3R,4R,4aS,5R,10aR)-2-(idrossimetil)-5-metossi-2,3,4,4a,5,10aesaidropirano[2,3-b]cromene-3,4,7-triolo (composto 15): resa 100%
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.88 (s, 1 H, H6), 6.62 (s, 2H, H8 and H9), 5.54 (d, J = 2.8 Hz, 1H, H10a), 4.84 (d, J = 4.8 Hz, 1 H, H5), 3.98 (t, J = 5.9 Hz, 1H, H2), 3.84 (d, J = 2.7 Hz, 1 H, H4), 3.81 (s, 1H, H3), 3.76 (dd, J = 5.8, 2.3 Hz, 2H, CH20), 3.68 (s, 3H, OMe), 2.98 - 2.84 (m, 1H, H4a).<13>C NMR (101 MHz, CD3OD) δ 155.33, 149.19, 125.97, 119.88, 119.77, 116.18, 116.06, 100.47, 81.66, 76.55, 71.57, 71.35, 65.59, 61.67, 38.61. [a]D<20>= 11 ,1 (c=1 , CH3CH2OH); MS: m/z calcolato [M Na]<+>= 321.1 ; misurato [M Na]<+>= 321.2.
(2R,3R,4R,4aS,5R,10aR)-2-(idrossimetil)-5,7-dimetossi-2,3,4,4a,5,10aesaidropirano[2,3b]cromene-3,4-diolo (composto 16): resa 96%
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.00 (d, J = 2.1 Hz, 1 H, H6), 6.77 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H, H8), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H, H9), 5.57 (d, J = 3.0 Hz, 1H, H10a), 4.87 (s, 1H, H5), 3.98 (t, J = 6.0 Hz, 1 H, H2), 3.83 - 3.79 (m, 2H, H3 and H4), 3.76 (dd, J = 6.1, 3.0 Hz, 2H, CH20), 3.74 (s, 3H, OMe), 3.68 (s, 3H, OMe), 2.98 - 2.89 (m, 1H, H4a).<13>C NMR (101 MHz, CD3OD) δ 158.33, 150.09, 125.97, 119.98, 118.90, 114.61, 100.59, 81.54, 76.60, 71.60, 71.26, 65.57, 61.52, 58.83, 38.47. [o]D<20>= 8,9 (c=1, CH3CH2OH); MS: m/z calcolato [M Na]<+>= 335.1; misurato [M Na]<+>= 335.3.
(2R,3R,4R,4aS,5R,10aR)-2-(idrossimetil)-7-metil-5-metossi-2,3,4,4a,5,10aesaidropirano[2,3-b]cromene-3,4-diolo (composto 17): resa 95%
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.24 (s, 1 H, H6), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H, H8), 6.66 (d, J = 8.3 Hz, 1 H, H9), 5.57 (d, J = 3.0 Hz, 1H, H10a), 3.98 (t, J = 6.0 Hz, 1H, H2), 3.83 -3.78 (m, 2H, H3 and H4), 3.77 (dd, J = 6.0, 2.9 Hz, 2H, CH20), 3.68 (s, 3H, OMe), 2.96 - 2.89 (m, 1H, H4a), 2.26 (s, 3H, Me).<13>C NMR (101 MHz, CD3OD) δ 150.14, 130.22, 129.54, 126.29, 120.97, 115.09, 96.65, 77.67, 72.66, 67.62, 67.37, 61.64, 57.73, 34.59, 19.57. [a]D<20>= 13,3 (c=1, CH3CH2OH); MS: m/z calcolato [M Na]<+>= 319.1, [M K]<+>= 335.1; misurato [M Na]<+>= 319.4, [M K]<+>= 335.4.
(2R,3R,4R,4aS,5R,10aR)-2-(idrossimetil)-5,8-dimetossi-2,3,4,4a,5,10aesaidropirano[2,3-b]cromene-3,4-diolo (composto 18): resa 97%
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 1 H, H6), 6.54 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H, H7), 6.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H, H9), 5.58 (d, J = 3.0 Hz, 1 H, H10a), 4.84 (d, J = 4.9 Hz, 1 H, H5), 4.00 (t, J = 6.0 Hz, 1 H, H2), 3.86 - 3.79 (m, 2H, H3 and H4), 3.77 (dd, J = 6.0, 3.3 Hz, 2H, CH20), 3.74 (s, 3H, OMe), 3.67 (s, 3H, OMe), 2.96-2.86 (m, 1H, H4a).
<13>C NMR (101 MHz, CD3OD) δ 160.95, 153.28, 126.97, 113.53, 107.31, 100.40, 96.94, 77.53, 72.80, 67.62, 67.29, 61.64, 57.61 , 54.54, 34.63. [o]D<20>= -7,6 (c=1, CH3CH2OH); MS: m/z calcolato [M Na]<+>= 335.1, [M K]<+>= 351.1 ; misurato [M Na]<+>= 335.4, [M K]<+>= 351.3.
(2R,3R,4R,4aS,5R,10aR)-2-(idrossimetil)-8-metil-5-metossi-2,3,4,4a,5,10aesaidropirano[2,3-b]cromene-3,4-diolo (composto 19): resa 97%
<1>Η NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.29 (d,J = 7.8 Ηζ, 1 Η, Η6), 6.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H, H7), 6.60 (s, 1H, H9), 5.57 (d, J = 3.0 Hz, 1H, H10a), 4.85 (d, J = 4.7 Hz, 1H, H5), 3.98 (t, J = 5.9 Hz, 1H, H3), 3.83 - 3.73 (m, 4H, CH20, H2, H4), 3.67 (s, 3H, OMe), 2.96 - 2.85 (m, 1H, H4a), 2.25 (s, 3H, Me).
<13>C NMR (101 MHz, CD3OD) δ 156.14, 143.22, 133.19, 129.62, 125.66, 122.29, 119.72, 100.65, 81.54, 76.64, 71.24, 65.63, 61.61, 38.51, 23.91. [a]D<20>= 8,3 (c=1 , CH3CH2OH); MS: m/z calcolato [M Na]<+>= 319.1 ; misurato [M Na]<+>= 319.3.
(2R,3S,4R,4aS,5R,10aR)-2-(idrossimetil)-7-metil-5-metossi-2,3,4,4a,5,10aesaidropirano[2,3-b]cromene-3,4-diolo (composto 20): resa 98%
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.12 (s, 1 H, H6), 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H, H8), 6.54 (d, J = 8.3 Hz, 1 H, H9), 5.38 (d, J = 2.9 Hz, 1H, H10a), 3.75 - 3.59 (m, 3H, CH20 and H2), 3.53 (s, 4H, H3 and OMe), 3.34 (t, J = 8.9 Hz, 1 H, H4), 2.50 - 2.40 (m, 1H, H4a), 2.13 (s, 3H, Me).<13>C NMR (101 MHz, CD3OD) δ 150.01, 130.29, 129.54, 126.43, 121.13, 115.15, 96.39, 77.56, 73.82, 70.37, 70.10, 61.29, 57.52, 40.03, 19.56. [o]D<20>= 13,3 (c=1, CH3CH2OH); MS: m/z calcolato [M K]<+>= 335.1 ; misurato [M K]<+>= 335.3.
(2R,3S,4R,4aS,5R,10aR)-2-(idrossimetil)-5,8-dimetossi-2,3,4,4a,5,10aesaidropirano[2,3-b]cromene-3,4-diolo (composto 21): resa 97%
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 1 H, H6), 6.54 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H, H7), 6.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H, H9), 5.51 (t, J = 6.6 Hz, 1 H, H10a), 4.83 (d, J = 4.8 Hz, 1H, H5), 3.87 - 3.66 (m, 6H, CH20 and H4 and OMe), 3.66 (d, J = 6.3 Hz, 3H, OMe), 3.48 (t, J = 9.2 Hz, 1 H, H3), 2.57 (ddd, J = 10.3, 4.9, 3.1 Hz, 1H, H4a).<13>C NMR (101 MHz, CD3OD) δ 160.95, 153.13, 127.12, 113.68, 107.43, 100.38, 96.66, 77.40, 73.93, 70.26, 70.02, 61.24, 57.39, 54.54, 40.05. [a]D<20>= 11 ,6 (c=1, CH3CH2OH); MS: m/z calcolato [M Na]<+>= 335.1 , [M K]<+>= 351.1; misurato [M Na]<+>= 335.5, [M K]<+>= 351.5.
(2R,3S,4R,4aS,5R,10aR)-2-(idrossimetil)-8-metil-5-metossi-2,3,4,4a,5,10aesaidropirano[2,3-b]cromene-3,4-diolo (composto 22): resa 98%
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1 H, H6), 6.78 (d, J = 7.7 Hz, 1H, H7), 6.62 (s, 1H, H9), 5.52 (d, J = 2.9 Hz, 1H, H10a), 4.85 (d, J = 4.7 Hz, 1 H, H5), 3.85 (dd, J = 13.7, 4.5 Hz, 1 H, CH20), 3.76 (q, J = 4.2 Hz, 2H, CH20 and H2), 3.68 - 3.62 (m, 4H, H4 and OMe), 3.48 (t, J = 9.0 Hz, 1 H, H3), 2.58 (ddd, J = 10.4, 4.9, 3.1 Hz, 1H, H4a), 2.27 (s, 3H, Me).<13>C NMR (101 MHz, CD3OD) δ 152.07, 139.31, 126.11 , 121.84, 118.54, 115.68, 96.45, 77.50, 73.84, 70.30, 70.04, 61.25, 57.47, 40.04, 19.99.
[O]d<20>= -7,8 (c=1, CH3CH2OH); MS: m/z calcolato [M Na]<+>= 319.1 , [M K]<+>= 335.1 ; misurato [M Na]<+>= 319.4, [M K]<+>= 335.3.
Sintesi del composto fluorescente 26
(2R,3S,4R,4aS,5R,10aR)-7-metil-5-metossi-2-tosilossimetil-2,3,4,4a,5,10aesaidropirano[2,3-b]cromene-3,4-diolo (composto 23): resa 95%
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H,ArOTs), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArOTs), 7.19 (s, 1H.H6), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1 H, H8), 6.71 (d, J = 8.3 Hz, 1 H, H9), 5.46 (d, J = 2.8 Hz, 1H, H10a), 4.76 (d, J = 5.0 Hz, 1 H, H5), 4.39 - 4.21 (m, 2H, CH20), 3.94 (m, 2H, H4 and H2), 3.83 (s, 1 H, H3), 3.69 (s, 3H, OMe), 2.82 (m, 1H, H5a), 2.44 (s, 3H, Me), 2.29 (s, 3H, Me).<13>C NMR (101 MHz, cdcl3) δ 149.60, 145.05, 133.05, 131.06, 130.51 , 130.05, 128.31 , 126.68, 120.04, 116.11, 95.95, 78.50, 77.54, 77.22, 76.91, 69.55, 68.98, 66.88, 66.63, 59.64, 34.70, 21.85, 20.87. [a]D<20>= 4,1 (c=1 , CH3CH2OH); MS: m/z calcolato [M Na]<+>= 473.5; misurato [M Na]<+>= 473.1
(2R,3S,4R,4aS,5R,10aR)-2-azidometil-7-metil-5-metossi-2,3,4,4a,5,10aesaidropirano[2,3-b]cromene-3,4-diolo (composto 24): resa 60%
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.22 (s, 1 H, H6), 7.02 (d, J = 7.9 Hz, 1 H, H8), 6.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H, H9), 5.56 (d, J = 2.7 Hz, 1H, H10a), 4.80 (d, J = 5.0 Hz, 1 H, H5), 4.16 (t, J = 6.4 Hz, 1H, H2), 3.98 (d, J = 2.9 Hz, 1 H, H4), 3.83 (s, 1H, H3), 3.72 (s, 3H, OMe), 3.71 - 3.66 (m, 1H, CH20), 3.51 (dd, J = 12.7, 5.4 Hz, 1 H, CH20), 2.93-2.84 (m, 1H, H5a), 2.30 (s, 3H,Me).<13>C NMR (101 MHz, CDCI3) δ 149.67, 131.05, 130.53, 126.71 , 120.06, 116.14, 96.06, 78.53, 77.57, 77.25, 76.93, 70.67, 67.25, 67.15, 59.72, 51.50, 34.69, 20.92. [α]0<20>= -10,3 (c=1, CH3CH2OH); MS: m/z calcolato [M Na]<+>= 344.3; misurato [M Na]<+>= 344.1
(2R,3S,4R,4aS,5R,10aR)-2-amminometil-7-metil-5-metossi-2,3,4,4a,5,10aesaidropirano[2,3-b]cromene-3,4-diolo (composto 25):
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.23 (d, J = 16.4 Hz, 1 H, H6), 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H, H8), 6.64 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H, H9), 5.59 (d, J = 3.0 Hz, 1 H, H10a), 4.86 (d, J = 5.0 Hz, 1H, H5), 3.95 (dd, J = 7.3, 4.8 Hz, 1 H, H2), 3.88 - 3.77 (m, 1H, H4), 3.74 (dd, J = 9.7, 5.3 Hz, 1H, H3), 3.68 (s, 3H, OMe), 3.06 - 3.00 (m, 1 H, CH20), 2.97 - 2.90 (m, 1H, H5a), 2.87 (dd, J = 13.3, 4.5 Hz, 1 H, CH20), 2.29 - 2.23 (m, 3H, Me).
{N-[((2R,3R,4R,4aS,5R,10aR)-3,4-diidrossi-5-metossi-7-metil-2,3,4,4a,5,10aesaidropirano[2,3-b]cromen-2-il]metil}-2-(7 -idrossicumaril)acetammide (composto 26): 43 %(2 passaggi)
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1 H, H5<1>), 7.23 (s, 1H, H6), 6.97 (d, J = 7.5 Hz, 1 H, H8), 6.76 (d, J = 8.7 Hz, 1 H, H6<1>), 6.63 (m, 2H,H9 and H8<1>), 6.16 (s, 1 H, H3<1>), 5.54 (d, J = 2.8 Hz, 1H, H10a), 4.85 (d, J = 4.9 Hz, 1H, H5), 4.02 (s, 1H, H2), 3.81-3.71 (m, 3H, H4 and CH2C=0), 3.67 (s, 4H, OMe and H3), 3.57 (dd, J = 13.8, 4.5 Hz, 1H, CH20), 3.44 (dd, J = 13.5, 8.5 Hz, 1 H.CH20), 2.88 (m, 1H, H5a), 2.26 (s, 3H, Me).<13>C NMR (101 MHz, CD30D) δ 170.35, 162.86, 156.03, 150.04, 130.21, 129.55, 126.27, 126.16, 120.88, 115.22, 114.65, 110.71, 110.37, 102.95, 96.59, 77.58, 70.49, 68.05, 67.12, 67.00, 57.64, 48.44, 48.23, 48.02, 47.81, 47.59, 47.38, 47.17, 40.72, 34.36, 29.59, 19.57. [o]D<20>= 16,6 (c=1, CH3CH2OH); MS: m/z calcolato [M Na]<+>= 520.5; misurato [M Na]<+>= 520.2
Descrizione delle figure
Alla presente descrizione sono allegate venti figure.
La figura 1 mostra uno schema di sintesi dei composti 3-12.
La figura 2 mostra uno schema di deprotezione dei prodotti 3-12 per dare I prodotti 13-22.
La figura 3 mostra spettri<1>H dei composti 13-22 solubilizzati in PBS deuterato a 25°C (A, composto 13; C, composto 14; E, composto 15; G, composto 16; I, composto 17; M, composto 18; O, composto 19; Q, composto 20; S, composto 21 e U, composto 22) e spettri 1 D-STD delle miscele disciolte in PBS deuterato a 25°C contenenti il peptide Αβ1-42 (80 uM) ed uno dei composti in esame (1.6 mM) (B, composto 13; D, composto 14; F, composto 15; H, composto 16; L, composto 17; N, composto 18; P, composto 19; R, composto 20; T, composto 21; V, composto 22). Gli spettri<1>H sono stati acquisiti con 64 scansioni, gli spettri 1 D-STD con 512 scansioni e 2 s di saturazione delle risonanze del peptide. La figura riassume i risultati degli esperimenti STD-NMR condotti su miscele ligando: peptide 20:1 in PBS deuterato a 25°C. Ciascuna miscela è stata analizzata irraggiando selettivamente il campione a -1.0 ppm, regione spettrale nella quale non risuona alcun protone dei nostri composti e risulta invece efficace allo scopo di ottenere la saturazione selettiva delle risonanze del peptide in forma oligomerica. La comparsa di segnali del composto nello spettro STD acquisito sulla miscela attesta l’esistenza di un’interazione dello stesso con il peptide; viceversa, l’assenza di segnale della molecola è indice della mancanza di legame. Fatta eccezione per il composto 14, nel caso del quale i segnali della molecola sono pressoché assenti nello spettro STD (Figura 3D), le altre molecole mostrano tutte effetto STD, che dimostra la loro capacità di riconoscere e legare il peptide Αβ1-42.
La figura 4 mostra spettri 2D-NOESY dei composti 14 (A) e 17 (B) solubilizzati in PBS, pH 7.5, 25°C, mixing time 0.9 s. trNOESY delle miscele contenenti Αβ1-42 (80 uM) ed il composto 14 (C) o il composto 17 (D) sciolti nelle medesime condizioni, mixing time 0.3 s. I cross-peak positivi sono riportati in grigio scuro, quelli positivi in grigio chiaro. Negli spettri trNOESY, un cambio di segno dei cross-peaks di una molecola a basso peso molecolare, come i composti che costituiscono la nostra libreria, segno che da positivo, in assenza del peptide, diviene negativo in presenza dello stesso, indica un aumento del tempo di correlazione della molecola dovuto all'interazione con ΓΑβ1-42; tale variazione di segno costituisce quindi un’ulteriore evidenza del legame. Gli spettri trNOESY dei composti 13-22 hanno evidenziato un’inversione del segno dei crosspeak delle molecole, fatta eccezione per il composto 14 che, in accordo con quanto indicato dagli esperimenti STD, non risulta legare il peptide Αβ1-42 con un’affinità comparabile a quella delle altre molecole costituenti la libreria.
La figura 5 mostra gli effetti STD frazionali calcolati per i composti 13, 15, 17, 18, 19, 20, 21 e 22 e relativi all’affinità di legame al peptide Αβ1-42.
Essendo l’intensità dei segnali STD di una molecola direttamente proporzionale all’affinità di legame al bersaglio molecolare, abbiamo utilizzato questo tipo di esperimento anche al fine di determinare l’affinità relativa delle molecole 13, 15, 17, 18, 19, 20, 21 e 22 per lo stesso peptide attraverso esperimenti STD competitivi. A causa della sovrapposizione delle risonanze dei composti, è risultato impossibile allestire un’unica miscela contenente tutti i composti in esame. Sono stati per questo eseguiti tre diversi esperimenti STD competitivi, uno per le molecole contenenti il motivo saccaridico derivante dal D-galattosio (composti 13-19), uno per le molecole contenenti il motivo saccaridico derivante dal D-glucosio (composti 20-22) ed uno per comparare i due migliori ligandi delle precedenti due serie (composti 17 e 20). Nei primi due esperimenti è stato valutato l’effetto STD relativo al protone H6 di ciascun composto; nel terzo esperimento è stato valutato l’effetto STD relativo al protone H10a. In particolare, l’effetto STD frazionale è stato calcolato come (l0-l)/l0, dove I è l’intensità del picco del segnale monitorato nello spettro STD ed l0è l’intensità dello stesso segnale nello spettro di riferimento. Il terzo esperimento di competizione ha rivelato che i composti 17 e 20 mostrano la medesima affinità per il peptide Αβ1-42, presentando i protoni H10a delle due molecole lo stesso effetto STD frazionale. Per questo motivo, al fine di comparare i dati ottenuti nei primi due esperimenti competitivi, il loro effetto STD frazionale è stato posto uguale a l e sono quindi state determinate le intensità relative delle altre molecole. I risultati ottenuti sono riassunti in Figura 5. Il grafico mostra in modo inequivocabile che i composti 17, 19, 20 e 22, che presentano come sostituente sull’anello aromatico un gruppo metile, sono i ligandi con più alta affinità per il peptide Αβ1-42; seguono i composti 16, 18 e 21, che presentano come sostituente un gruppo metossile ed insieme al composto 13, privo di sostituenti sull’anello aromatico, hanno un effetto STD frazionale relativo pari a poco più del 70%; il composto 15 infine, nel quale un gruppo OH è presente in posizione 7, è il meno affine della serie. Quest’ultimo dato, insieme con l’assenza di legame da parte dell’ammina 14, indica chiaramente che maggiore è l’apolarità del sostituente presente sull’anello benzilico, maggiore è l’affinità del composto per ΙΆβ1-42. Al tempo stesso, la posizione del sostituente sull’anello aromatico (7 o 8), così come la natura dell’entità saccaridica, risultano ininfluenti rispetto all’interazione, come dimostrato dal fatto che i composti 17, 19, 20 e 22 ed i composti 16, 18 e 21 mostrano la medesima affinità.
La figura 6 mostra A Spettro<1>H NMR della miscela contenente il peptide Αβ1-42 (80 uM) ed il composto 17 (1.6 mM) in PBS, pH=7.5, 25°C; B-F spettri STD-NMR acquisiti sulla medesima miscela con diversi tempi di saturazione (B, 0.5 s; C, 1,2 s; D, 2,0 s; E 3,0 s; F, 5,0 s).
L’epitopo di legame dei nostri composti è stato determinato attraverso gli stessi esperimenti STD, i quali, per ciascuna molecola, sono stati eseguiti con diversi tempi di saturazione (0,5, 1,2; 2,0; 3,0; 5,0 s) (Figura 6). Per tutti i ligandi, la regione maggiormente coinvolta nel legame risulta essere l’anello aromatico, mentre la porzione saccaridica è quella che presenta i segnali STD meno intensi. Ciò spiega perché la stereochimica dei gruppi ossidrilici di quest’ultima non influenzi l'affinità e, al contrario, la polarità dei sostituenti presenti sull’entità aromatica sia invece determinante; i sostituenti polari infatti, come precedentemente riportato, risultano essere sfavorevoli per l’interazione, al contrario dei sostituenti apolari che la promuovono.
La figura 7 mostra la sovrapposizione delle 30 strutture a più bassa energia ottenute attraverso le simulazioni di MD in acqua, 298K; A, composto 13; B, composto 14; C, composto 15; D, composto 16; E, composto 17; F, composto 18; G, composto 19; H, composto 20; I, composto 21; L, composto 22
La figura 8 mostra la distanza H2-H3 (À) per ciascuna delle strutture calcolate. A, composto 13; B, composto 14; C, composto 15; D, composto 16; E, composto 17; F, composto 18; G, composto 19; H, composto 20; I, composto 21; L, composto 22.
La figura 9 mostra la distanza H2-H4 (À) per ciascuna delle strutture calcolate. A, composto 13; B, composto 14; C, composto 15; D, composto 16; E, composto 17; F, composto 18; G, composto 19; H, composto 20; I, composto 21; L, composto 22.
La figura 10 mostra la distanza H3-H4 (À) per ciascuna delle strutture calcolate. A, composto 13; B, composto 14; C, composto 15; D, composto 16; E, composto 17; F, composto 18; G, composto 19; H, composto 20; I, composto 21; L, composto 22 La figura 11 mostra la distanza H4a-H10a (À) per ciascuna delle strutture calcolate. A, composto 13; B, composto 14; C, composto 15; D, composto 16; E, composto 17; F, composto 18; G, composto 19; H, composto 20; I, composto 21; L, composto 22.
La figura 12 mostra la distanza H4a-H5 (À) per ciascuna delle strutture calcolate. A, composto 13; B, composto 14; C, composto 15; D, composto 16; E, composto 17; F, composto 18; G, composto 19; H, composto 20; I, composto 21; L, composto 22.
La figura 13 mostra la distanza H10a-H5 (À) per ciascuna delle strutture calcolate. A, composto 13; B, composto 14; C, composto 15; D, composto 16; E, composto 17; F, composto 18; G, composto 19; H, composto 20; I, composto 21; L, composto 22.
La figura 14 mostra l’angolo diedro H2-C2-C3-H3 (°) per ciascuna delle strutture calcolate. A, composto 13; B, composto 14; C, composto 15; D, composto 16; E, composto 17; F, composto 18; G, composto 19; H, composto 20; I, composto 21; L, composto 22.
La figura 15 mostra l’angolo diedro H3-C3-C4-H4 (°) per ciascuna delle strutture calcolate. A, composto 13; B, composto 14; C, composto 15; D, composto 16; E, composto 17; F, composto 18; G, composto 19; H, composto 20; I, composto 21; L, composto 22.
La figura 16 mostra l’angolo diedro H4a-C4a-C10a-H10a (°) per ciascuna delle strutture calcolate. A, composto 13; B, composto 14; C, composto 15; D, composto 16; E, composto 17; F, composto 18; G, composto 19; H, composto 20; I, composto 21; L, composto 22.
La figura 17 mostra l’angolo diedro H4a-C4a-C5-H5(°) per ciascuna delle strutture calcolate. A, composto 13; B, composto 14; C, composto 15; D, composto 16; E, composto 17; F, composto 18; G, composto 19; H, composto 20; I, composto 21; L, composto 22.
L’analisi conformazionale condotta mediante simulazioni di meccanica (MM) e dinamica molecolare (MD) ha indicato che le differenze di affinità per il peptide Αβ1-42 sono dovute essenzialmente a questo fattore e non sono in alcun modo ascrivibili a caratteristiche conformazionali dei composti stessi. Tutte e dieci le molecole 13-22 presentano infatti la medesima conformazione, come risulta evidente dalla Figura 7. Ad ulteriore riprova di questi dato, i valori relativi alle distanze H2-H3 (Figura 8), H2-H4 (Figura 9), H3-H4 (Figura 10), H4a-H10a (Figura 11), H4a-H5 (Figura 12) ed H10a-H5 (Figura 13) e agli angoli diedri H2-C2-C3-H3 (Figura 14), H3-C3-C4-H4 (Figura 15), H4a-C4a-C10a-H10a (Figura 16) e H10a-C10a-C5-H5 (Figura 17) sono stati monitorati nel corso della MD. I valori delle distanze H2-H4, H4a-H10a, H4a-H5 e H10a-H5 sono le medesime in tutti i composti; lo stesso dicasi per i valori degli angoli diedri H4a-C4a-C10a-H10a e H10a-C10a-C5-H5, i quali risultano parametri diagnostici per individuare la conformazione delle molecole in esame. Per quanto concerne le distanze H2-H3 ed H3-H4 e gli angoli diedri H2-C2-C3-H3 e H3-C3-C4-H4, essi, come atteso, assumono valori diversi a seconda che l’entità saccaridica derivi dal D-galattosio (composti 13-19) piuttosto che dal D-glucosio (composti 20-22); all'interno delle due sottopopolazioni tuttavia, le 4 grandezze risultano essere identiche.
La figura 18 mostra A Spettro<1>H NMR del composto 26 (0.5 mM) in PBS, pH=7.7, 37°C; B Spettro<1>H NMR della miscela contenente il peptide Αβ1-42 (50 uM) ed il composto 26 (0.5 mM) in PBS, pH=7.7, 37°C; C spettri STD-NMR acquisiti sulla medesima miscela acquisito con un tempo di saturazione di 3,0 s, 2304 scansioni. La presenza di alcuni segnali della molecola 26 nello spettro STD (Figura 18C) dimostra la capacità del composto di legare il target biologico.
Il composto 26, sintetizzato coniugando covalentemente la molecola 17 con un derivato della 7-idrossicumarina, è stato progettato allo scopo di ottenere un ligando fluorescente dei peptidi Αβ che possa essere impiegato per rivelare la presenza di aggregati amiliodi attraverso la spettroscopia di fluorescenza. Poiché i dati strutturali relativi al legame dei composti 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 e 22 agli oligomeri Αβ hanno chiaramente indicato che la porzione saccaridica non è fondamentale per il riconoscimento, la funzionalizzazione necessaria alla coniugazione con il fluoroforo è stata introdotta in posizione 1. Fra le molecole della libreria si è deciso di funzionalizzare il composto 17 che, insieme alle molecole 19, 20 e 22, risulta il ligando con più alta affinità. Al fine di verificare se tale funzionalizzazione avesse alterato le proprietà di legame ai peptidi Αβ della molecola 17, abbiamo registrato uno spettro STD della miscela contenente il peptide Αβ1-42 (50 uM) ed il composto 26 (0.5 mM) in PBS, pH=7.7, 37°C (Figura 18).
La figura 19 riporta lo spettro di fluorescenza del composto 26. La molecola presenta il picco di emissione di fluorescenza più intenso a 464 nm quando irraggiata a 340 nm.
La figura 20 mostra spettri<1>H NMR del composto 17 in PBS deuterato, pH 7.5, 25°C al tempo 0 (A) e dopo 12 giorni (B).
La stabilità dei composti finali 13-22 e 26 è stata monitorata mediante spettroscopia NMR. In particolare, per ciascun composto sono stati acquisiti spettri<1>H NMR ad intervalli regolari di ciascuna molecola sciolta in PBS deuterato, pH 7.5, e mantenuta a 25°C, coprendo un orizzonte temporale complessivo di circa 12 giorni, durante il quale tutti e dieci i composti si sono rivelati stabili. La figura 20 riporta a titolo di esempio gli spettri registrati rispettivamente a tempo 0 (Figura 20A) e dopo 12 ore (Figura 20B) sulla soluzione contenente la molecola 17.
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22) Stili, W.C., Tempczyk, A., Hawley, R.C., Hendrickson, T., (1990) Semianalutical treatment of solvation for molecular mechanics and dynamics. Journal of thè American Chemical Society 112, 6127-6129.
Claims (13)
- RIVENDICAZIONI 1. Composti di formula generale (Ili)dove - R1 , R2, R4, e R5 possono essere uguali o diversi ed essere H, gruppi alchili (C1-C5), OH, OAIchile, NH2; - R3, R6 possono essere uguali o diversi ed essere H, gruppi alchilici (C1-C5) - X può essere -O-, -OH-, -NH2-, -NHCO-, -S-- Z può essere -(CH2)n-, -(CH2CH20)n- con (1<n<5) o assente - Y può essereR3, H, OH, NH2, N3, SH, COOH o un gruppo fluroforo, un agente per il passaggio della barriera ematoencefalica, un dispositivi multivalente.. con esclusione dei seguenti composti
- 2. Composti secondo la rivendicazione 1, formula generale (III) appartenenti alla classe formata da (2R,3R,4R,4aS,5R,10aR)-2-(idrossimetil)-5-metossi-2,3,4,4a,5, 10a-esaidropirano[2,3-b]cromene-3,4-diolo, (2R,3R,4R,4aS,5R,10aR)-7-ammino-2-(idrossimetil)-5-metossi-2,3,4,4a,5,10aesaidropirano[2,3-b]cromene-3,4-diolo, (2R,3R,4R,4aS,5R, 10aR)-2-(idrossimetil)-5-metossi-2,3,4,4a,5,10a-esaidropirano[2,3-b]cromene-3,4,7-triolo: , (2R,3R,4R,4aS,5R,10aR)-2-(idrossimetil)-5,7-dimetossi-2,3,4,4a,5,10aesaidropirano[2,3b]cromene-3,4-diolo, (2R,3R,4R,4aS,5R, 10aR)-2-(idrossimetil)-7-metil-5-metossi-2,3,4,4a,5,10a-esaidropirano[2,3-b]cromene-3.4-diolo (2R,3R,4R,4aS,5R,10aR)-2-(idrossimetil)-5,8-dimetossi-2,3,4,4a,5, 10a-esaidropirano[2,3-b]cromene-3,4-diolo (2R,3R,4R,4aS,5R, 10aR)-2-(idrossimetil)-8-metil-5-metossi-2,3,4,4a,5, 1 Oaesaidropirano[2,3-b]cromene-3,4-diolo, (2R,3S,4R,4aS,5R, 10aR)-2-(idrossimetil)-7-metil-5-metossi-2,3,4,4a,5,10a-esaidropirano[2,3-b]cromene-3.4-diolo, (2R,3S,4R,4aS,5R, 10aR)-2-(idrossimetil)-5,8-dimetossi-2,3,4,4a,5, 10a-esaidropirano[2,3-b]cromene-3,4-diolo), (2R,3S,4R,4aS,5R,10aR)-2-(idrossimetil)-8-metil-5-metossi-2,3,4,4a,5,10aesaidropirano[2,3-b]cromene-3,4-diolo.
- 3. Composti secondo la rivendicazionel in cui X rappresenta -O-, -OH-, -NH2-0 -S-
- 4. Composti secondo la rivendicazionel in cui Z rappresenta -(CH2)n- con 1 <n<5; o (CH2CH20)n- con 1 <n<5;
- 5. Composti di formula generale (III) dove Y rappresenta H, OH, NH2,N3,SH, COOH, un gruppo fluoroforo, un agente per il passaggio della barriera ematoencefalica o un dispositivo multivalente.
- 6. Composto secondo la rivendicazione 1 di formula seguentecontenente un gruppo fluoro foro.
- 7. Composizioni farmaceutiche contenenti i composti secondo le rivendicazioni 1 -6.
- 8. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazioni 7 per uso nel trattamento di malattie correlate ad una aggregazione dei peptidi Αβ.
- 9. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazioni 7 per uso nel trattamento del morbo di Alzheimer o altre forme di amiloidosi
- 10. Composti secondo la rivendicazione 1 con R3=alchile (C1-C5) variabile per modulare le proprietà farmacocinetiche
- 11. Procedimento per ottenere i composti di formula III comprendente le operazioni seguenti a. agitazione a temperatura ambiente di una miscela contenente una oidrossibenzaldeide in presenza di trimetilortoformiato, cloruro di metilene e catalizzatore scandio triflato b. b successivo raffreddamento a 0° C e aggiunta lenta sotto agitazione di un tri-O-benzil glicale. c. c. reazione a temperatura ambiente, purificazione e ottenimento di un composto d. d. reazione di detto composto con un agente riducente e. e. coniugazione con un composto scelto dalla classe formata gruppi flurofori agenti per il passaggio della barriera ematoencefalica, dispositivi multivalenti..
- 12. Composti ottenibili dal procedimento della rivendicazione 11.
- 13. Composti secondo la rivendicazione 12 di formula (I)e Υ rappresenta un gruppo scelto dalla classe formata da fluorofori, agenti per il passaggio della barriera ematoencefalica, dispositivi multivalenti.
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