ES2594980T3 - Moduladores de SHIP1 y métodos relacionados - Google Patents

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Matthew Bruce Nodwell
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Abstract

Un compuesto que tiene la siguiente estructura (I):**Fórmula** o una de sus sales o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, en donde R1 y R2 son cada uno, independientemente, hidrógeno, hidroxilo, alquilo o alcoxi, con la condición de que al menos uno de R1 y R2 es hidroxilo o alcoxi; A es -CHR3-, -C(R4)(R5)NR6-, -NR6C(R4)(R5)-, -C(>=0)- o -C(>=N-OR6)-; R3 es -OR6, -OC(>=O)R6 o -NR6R7; R4 y R5 son cada uno hidrógeno o ambos R4 y R5 pueden considerarse juntos para formar un resto oxo; y R6 y R7 son, en cada aparición, independientemente, hidrógeno, alquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido.

Description

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En aún otras realizaciones de la estructura (IV), el compuesto tiene una de las siguientes estructuras (IV-6), (IV-7), (IV-8), (IV-9), (IV-10), (IV-11), (IV-12), (IV-13), (IV-14), (IV-15), (IV-16), (IV-17), (IV-18), (IV-19) o (IV-20):
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o una de sus sales o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables.
En otra realización, la presente invención proporciona una composición que comprende cualquiera de los compuestos mencionados antes en combinación con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
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Otra realización de la presente invención proporciona la composición reivindicada para uso en un método para modular SHIP1, y el método comprende administrar una cantidad eficaz de una composición que comprende cualquiera de los compuestos mencionados antes, a un animal que lo necesite.
En otra realización, la presente invención proporciona un método para tratar una enfermedad, un trastorno o una afección que comprende administrar una cantidad eficaz de una composición que comprende cualquiera de los compuestos anteriores a un animal que lo necesite, en donde la enfermedad, el trastorno o la afección es una enfermedad, trastorno o afección autoinmune, una enfermedad, trastorno o afección inflamatoria, o una enfermedad, trastorno o afección neoplásica o proliferativa celular.
Por ejemplo, en algunas realizaciones, la enfermedad, el trastorno o la afección es una enfermedad trastorno o afección autoinmune, seleccionada entre fibrosis pulmonar idiopática, enfermedad inflamatoria del intestino, artritis reumatoide, enfermedad de Still, síndrome de Sjogren, lupus eritematoso sistémico y esclerosis sistémica.
En algunas realizaciones adicionales, la enfermedad, el trastorno o la afección es una enfermedad inflamatoria intestinal seleccionada entre la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. Mientras que, en otras realizaciones adicionales, la enfermedad, el trastorno o la afección es una enfermedad, trastorno o afección inflamatoria, seleccionada entre rinitis alérgica, enfermedad de Alzheimer, asma, una enfermedad inflamatoria ocular, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, eczema, inflamación post operatoria, esclerosis múltiple, psoriasis, una espondiloartropatía seronegativa y vasculitis.
En otras realizaciones adicionales a modo de ejemplo, la enfermedad, el trastorno o la afección es una enfermedad inflamatoria ocular seleccionada de conjuntivitis alérgica, ojo seco, y uveítis. En aún otras realizaciones adicionales, la enfermedad, el trastorno o la afección es una espondiloartropatía seronegativa seleccionada de espondilitis anquilosante, artritis psoriásica, y síndrome de Reiter, y en otras realizaciones adicionales, la enfermedad, el trastorno o la afección es vasculitis seleccionada de granulomatosis de Wegener, poliarteritis nudosa, vasculitis leucocitoclástica, síndrome de Churg-Strauss, vasculitis crioglobulinémica, y arteritis de células gigantes.
En algunas otras realizaciones, la enfermedad, el trastorno o la afección es una enfermedad, trastorno o afección neoplásica o proliferativa celular, seleccionada entre leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia basófila, linfoma cutáneo de células T, síndrome de Sezary, enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, mieloma múltiple, síndromes hipereosinofílicos, mastocitosis y trombocitemia
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar por técnicas conocidas de síntesis orgánica, incluyendo los métodos descritos con más detalle en los Ejemplos. En general, los compuestos de la estructura (I) se pueden preparar por los siguientes esquemas generales (Esquemas A a D), en donde todos los sustituyentes son como se han definido antes a menos que se indique otra cosa. Aunque, en general, no se detalla en los siguientes esquemas, los expertos en la técnica entenderán que las estrategias de grupos protectores apropiados pueden ser útiles en la preparación de los compuestos de la estructura (I). Por ejemplo, se pueden utilizar grupos metoxi y/o bencilo para proteger los grupos hidroxilo. Los grupos metoxi se pueden eliminar por tratamiento con tribromuro de boro en diclorometano, y los grupos bencilo se pueden eliminar en condiciones de hidrogenación catalítica. Esta, y otras metodologías de grupos protectores, son bien conocidas por los expertos en la técnica (véase, por ejemplo, Protective Groups in Organic Synthesis, Green, TW et al., Wiley-Interscience, New York City, 1999).
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En aún otras realizaciones, convertir el compuesto de la estructura (VII) en un compuesto de la estructura (IV-5) comprende la aminación reductora del compuesto de la estructura (VII). Por ejemplo, en algunas realizaciones, la aminación reductora comprende tratar el compuesto de la estructura (VII) con NaBH3CN y NH4OAc.
En algunas otras realizaciones, el método comprende además convertir el compuesto de la estructura VII en un compuesto de la estructura (VIII):
imagen17
en donde el compuesto de la estructura (VII) ha sido preparado según un método descrito en esta memoria.
En algunas realizaciones, convertir el compuesto de la estructura (VII) en un compuesto de la estructura (VIII) comprende hacer reaccionar el compuesto de la estructura (VII) con hidroxilamina o un derivado alquilado de la 10 misma.
En aún otras realizaciones, el método comprende además convertir el compuesto de la estructura (VIII) en un compuesto de la estructura D o E:
imagen18
en donde el compuesto de la estructura (VIII) ha sido preparado según un método descrito en esta memoria.
15 En algunas otras realizaciones, convertir el compuesto de la estructura (VIII) en un compuesto de la estructura D o E comprende tratar el compuesto de la estructura (VIII) con un reactivo activador de alcohol. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el reactivo activador de alcohol es anhídrido trifluoroacético.
En aún otras realizaciones, el método comprende además convertir el compuesto de estructura D o E en un compuesto de la estructura (V) o (VI), respectivamente:
imagen19
en donde el compuesto de estructura D o E ha sido preparado según un método descrito en esta memoria.
imagen20
Los isómeros representativos de los compuestos de la estructura (I) incluyen, pero no se limitan a, las siguientes estructuras (IX) y (X):
imagen21
Los compuestos representativos de esta invención, que se pueden preparar según los esquemas anteriores, incluyen (pero no se limitan a) los compuestos listados en la Tabla 1 que sigue.
Tabla 1
Compuestos representativos
Comp. nº
Estructura Comp. nº Estructura
5a
5b
6a
6b
7a
7b
8a
imagen22 8a.HCl imagen23
8b
8b.HCl imagen24
Compuestos representativos
Comp. nº
Estructura Comp. nº Estructura
9a
9a.HCl
9b
9b.HCl
10a
10b
10c
11a
11b
12a
12b
13a
13b
14a
Compuestos representativos
Comp. nº
Estructura Comp. nº Estructura
14a. HCl
14b
14b. HCl
15a
15a. HCl
15b imagen25
15b. HCl
16a
16b
17a
17b
18a
18b
19a
Compuestos representativos
Comp. nº
Estructura Comp. nº Estructura
19b
20a
20a. HCl
20b
20b. HCl
21a
21a. HCl
21b imagen26
21b. HCl
NA
La eficacia de un compuesto como modulador de SHIP1 se puede determinar por cualquiera de las técnicas conocidas, incluyendo el ensayo descrito en el Ejemplo 29. Como moduladores de SHIP1, los compuestos de esta invención tienen utilidad en un amplio campo de aplicaciones terapéuticas, y se pueden utilizar para tratar una 5 variedad de afecciones en hombres y mujeres, así como en los mamíferos en general. Por ejemplo, tales afecciones incluyen enfermedades autoinmunes tales como fibrosis pulmonar idiopática, enfermedad de Still, síndrome de Sjogren, lupus eritematoso sistémico y esclerosis sistémica; enfermedades inflamatorias tales como rinitis alérgica, enfermedad de Alzheimer, asma, enfermedades inflamatorias oculares (incluyendo conjuntivitis alérgica, ojo seco, y uveítis), enfermedad pulmonar obstructiva crónica, eczema, enfermedad inflamatoria del intestino (incluyendo 10 enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), inflamación post operatoria, esclerosis múltiple, psoriasis, espondiloartropatías seronegativas (incluyendo espondilitis anquilosante, artritis psoriásica, y síndrome de Reiter) artritis reumatoide y vasculitis (incluyendo granulomatosis de Wegener, poliarteritis nudosa, vasculitis leucocitoclástica, síndrome de Churg-Strauss, vasculitis crioglobulinémica y arteritis de células gigantes); y enfermedades neoplásicas u otros trastornos proliferativos celulares tales como leucemia mielógena aguda,
15 leucemia mielógena crónica, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia basófila, linfoma cutáneo de células T, síndrome de Sezary, enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, mieloma múltiple, síndromes hipereosinofílicos, mastocitosis y trombocitemia.
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Se disolvió el bromuro de arilo 1 (10,0 g, 4,6 mmol, de Sigma-Aldrich) en 23 mL de THF y se llevó a -78 ºC. Se añadieron a esta solución, gota a gota, 3,45 mL de n-BuLi 1,6 M en hexano (5,5 mmol) y se dejó la reacción en agitación durante 15 minutos. Se añadieron a esta solución 1,38 mL de Li2CuCl4 0,1 M en THF (0,03x) y se dejó la solución en agitación durante 10 minutos a -78 ºC. Finalmente se añadió gota a gota, bromuro de trans,transfarnesilo (trans,trans-1-bromo-3,7,11-trimetil-2,6,10-dodecatrieno, CAS Nº 28290-41-7, 1,64 g, 5,75 mmol) disuelto en 20 mL de THF y se dejó que se calentara la reacción con agitación desde -78 ºC a temperatura ambiente durante la noche. Se sofocó después la reacción con NH4CI acuoso saturado (50 mL), y se extrajo la fase acuosa 3 veces con cloruro de metileno (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos se secaron con MgSO4 y se concentraron. La mezcla cruda se purificó después por cromatografía rápida (hexano:acetato de etilo, 30:1) para dar el compuesto 2 como un aceite claro (1,02 g, 2,99 mmol, 65 %). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 6,36 (d, J = 2,3 Hz, 2H), 6,30 (t, J = 2,7 Hz, 1 H), 5,34 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 5,15-5,08 (m, 2H), 3,78 (s, 6H), 3,31 (d, 2H), 2,16-1,96 (m, 8H), 1,71 (s, 3H), 1,69 (s, 3H), 1,60 (s, 6H); 13C RMN (100 MHz, CDCI3) δ 160,8 (2C), 144,2, 136,5, 135,1, 131,2, 124,4, 124,1, 122,6, 106,4 (2C), 97,6, 55,2 (2C), 39,7 (2C), 34,4, 26,7, 26,6, 25,7, 17,6, 16,2, 16,0. ESIMS [M]+ calculado para C23H35O2 343,2637, encontrado 343,2628.
Ejemplo 2
Síntesis de (3R)-3-[(3E,7E)-9-(3,5-dimetoxi-fenil)-3,7-dimetil-nona-3,7-dienil]-2,2-dimetil-oxirano (4b)
imagen28
El método para preparar el compuesto 4b fue adaptado de Wang, Z.-X., et al., J. Am. Chem. Soc., 1997, 119(46), 11224-11235. Method C. Se oxidó el polieno 2 (1,00 g, 2,90 mmol) hasta 4b (113 mg, 0,315 mmol, 11 %), utilizando 3b (para la síntesis de 3b véase Zhao, M.-X. and Shi, Y., J. Org. Chem., 2006, 71(14), 5377-9). El rendimiento de 4b fue de 29 % basado en el material de partida recuperado 2 (623 mg, 1,82 mmol). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 6,34 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 6,29 (t, J = 2,2 Hz, 1 H), 5,33 (t, J = 6,1 Hz, 1 H), 5,18 (t, J = 5,7 Hz, 1 H), 3,76 (s, 6H), 3,29 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,68 (t, J = 6,2 Hz, 1 H), 2,11-2,14 (m, 4H), 2,04-2,08 (m, 4H), 1,71 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,25 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 160,6 (2C), 143,9 (2C), 136,1, 134,0, 124,6, 122,7, 106,3, 97,4, 63,9, 58,0, 55,0 (2C), 39,5, 36,1, 34,3, 27,3, 26,4, 24,7, 18,6, 16,0, 15,9. ESIMS [M+Na]+ calculado para C23H34O3Na 381,2406, encontrado 381,2415.
Ejemplo 3
Síntesis de (3S,4aR,6aR,11aR,11bR,)-7,9-dimetoxi-4,4,6a,11b-tetrametil-2,3,4,4a,5,6,6a,11,11a,11b-decahidro-1Hbenzo [a]fluoren-3-ol (5b)
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Al epóxido 4b (3,53 g, 9,86 mmol) disuelto en 105 mL de cloruro de metileno, se añadió bromuro de indio (lnBr3) (6,99 g, 19,7 mmol), y se dejó la reacción en agitación durante 1 hora. Se sofocó después la mezcla de reacción con 26
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Se disolvió el alcohol 5b (219 mg, 0,610 mmol) en 4 mL de cloruro de metileno (DCM). Se añadieron a esta mezcla piridina (0,074 mL, 0,92 mmol) y dimetilaminopiridina (DMAP) (7,4 mg, 0,061 mmol), y se llevó la mezcla a 0 ºC. Se añadió a esta mezcla (R)-(-)-MTPA-CI (170 mg, 0,671 mmol), y se dejó calentar la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se sofocó la reacción con NH4CI acuoso saturado (50 mL), y la capa acuosa se extrajo 3 veces con cloruro de metileno (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos se reunieron y se secaron con MgSO4 y se concentraron. El espectro 1H RMN (400 MHz) de la mezcla cruda demostró la ausencia de diastereoisómeros, lo que significa que el alcohol 5b era enantioméricamente puro después de la cristalización. La mezcla de producto se purificó entonces utilizando cromatografía rápida (hexano:acetato de etilo 12:1), para obtener el producto 10b cuantitativamente 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,54 (m, 2H), 7,41 (m, 3H), 6,40 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 6,26 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 4,72 (dd, J = 12, 4,9 Hz, 1 H), 3,77 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 2,62 (m, 1 H), 2,51 (dd, J = 14, 6,2 Hz, 1 H), 2,46 (dd, J = 8,4, 2,9 Hz, 1 H), 1,85-1,76 (m, 1 H), 1,74-1,67 (m, 3H), 1,65-1,57 (m, 3H), 1,23 (td, J = 13, 4,2 Hz, 1 H), 1,07 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,04 (m, 1 H), 0,92 (s, 3H), 0,87 (s, 3H) ; 13C RMN (100 MHz, CDCI3) δ 166,3, 159,5, 155,8, 144,7, 133,2, 132,3, 129,5, 128,3 (2C), 127,6 (2C), 124,9, 122,0, 101,9, 96,9, 84,5, 64,2, 56,2, 55,4, 55,3, 55,1, 46,1, 38,1, 38,0, 37,9, 36,5, 29,5, 28,1, 23,0, 20,3, 19,0, 16,2, 16,1. ESIMS [M+Na]+ calculado para C33H41O5F3Na 597,2804, encontrado 597,2814. [α]24D = -31,76º.
Ejemplo 8
Síntesis de (4aR,6aR,11aR,11bR,)-3-(hidroxiimino)-4,4,6a,11b-tetrametil1H,2H,3H,4H,4aH,5H,6H,6aH,11H,11aH,11bH-ciclohexa[a]fluoreno-7,9-diol (11b)
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Al producto 7b (20 mg, 0,060 mmol) disuelto en 1 mL de piridina, se añadió hidrocloruro de hidroxilamina (33,8 mg, 0,487 mmol), y se calentó la mezcla suavemente a 50 ºC. Después de 3,5 horas, se enfrió la mezcla de reacción y se añadió solución acuosa saturada de cloruro amónico (50 mL). Después, se extrajo la fase acuosa 3 veces con cloruro de metileno (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos se reunieron y se secaron con MgSO4 y se concentraron. Un tratamiento ácido con HCl 1 M para eliminar la piridina dio lugar a la degradación del producto, por lo tanto, se insufló nitrógeno sobre la mezcla cruda hasta que se observó la desaparición de la piridina por TLC. La mezcla cruda se purificó por cromatografía rápida (hexano:acetato de etilo 1:1), para dar el producto 11b como un sólido blanco (15,5 mg, 0,045 mmol, 75 %) 1H RMN (400 MHz, (CD3)2CO) δ 6,22 (s, 1 H), 6,12 (s, 1 H), 3,06 (ddd, J = 16, 3,2, 2,7 Hz, 1 H), 2,59 (t, J = 14 Hz, 1 H), 2,53 (dt, J = 12, 3,2 Hz, 1 H), 2,44 (dd, J = 14, 6,1 Hz, 1 H), 2,29 (ddd, J = 19, 6,4, 5,8 Hz, 1 H), 1,75-1,72 (m, 1 H), 1,71-1,69 (m, 2H), 1,68-1,66 (m, 1 H), 1,65-1,61 (m, 1 H), 1,29-1,23 (m, 2H), 1,15 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,08 (s, 3H) ; 13C RMN (100 MHz, (CD3)2CO) δ 171,9, 165,8, 158,5, 154,8, 146,8, 132,1, 105,8, 102,8, 65,9, 61,5, 58,3, 47,4, 41,7, 40,0, 38,4, 29,2, 24,3, 21,7, 18,1, 16,8, 15,5. ESIMS [M+H]+ calculado para C21H30O3N 344,2226, encontrado 344,2230. [α]24D = -14,94º.
Ejemplo 9
Síntesis de (5aR,7aR,12aR,12bR,)-8,10-dihidroxi-5,5,7a,12b-tetrametil1H,2H,3H,4H,5H,5aH,6H,7H,7aH,12H,12aH,12bH-fluoreno[2,1-c]azepin-3-ona (12b) y (5aR,7aR,12aR,12bR,)-8,10dihidroxi-5,5,7a,12b-tetrametil-1H,2H,3H,4H,5H,5aH,6H,7H,7aH,12H,12aH,12bH-fluoreno[1,2-d]azepin-4-ona (13b)
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Al producto 11b (10 mg, 0,029 mmol) disuelto en 1 mL de cloruro de metileno a 0 ºC, se añadió anhídrido trifluoroacético (TFAA, 0,11 mL, 0,78 mmol), y se dejó la mezcla en agitación durante 1 hora. Se sofocó la reacción con agua (0,1 mL) y se concentró bajo una corriente de nitrógeno. La mezcla cruda se purificó por cromatografía rápida (cloruro de metileno:metanol 12:1) para dar los compuestos 12b y 13b.
Compuesto 12b: (10,0 mg, 0,029 mmol, 96 %) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 6,17 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 6,02 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 3,45 (s, 1 H), 2,65-2,56 (m, 2H), 2,51 -2,43 (m, 3H), 1,83-1,70 (m, 4H), 1,69-1,61 (M, 2H), 1,59-1,52 (m, 1 H), 1,33 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,11 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ
179,3, 157,5, 154,3, 145,8, 131,6, 104,6, 101,9, 65,5, 57,8, 56,9, 46,6, 41,2, 39,3, 39,0, 33,7, 32,6, 30,6, 26,4, 24,3, 20,3, 17,5. ESIMS [M+Na]+ calculado para C21H29NO3Na 366,2045, encontrado 366,2035. [α]24D = +122,1º.
Compuesto 13b: un regioisómero menor formado en la producción de 12b (menos de 5 % de producto formado). 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 6,16 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 6,02 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 3,02 (dq, J = 9,4, 6,0, 2,7 Hz, 1 H),
5 2,58 (t, J = 13 Hz, 1 H), 2,50 (dt, J = 12, 2,9 Hz, 1 H), 2,42 (dd, J = 14, 6,0 Hz, 1 H), 2,33 (qd, J = 12, 5,4 Hz, 1 H), 1,75-1,57 (m, 4H), 1,34-1,19 (m, 3H), 1,16 (s, 3H), 1,13 (s, 3H), 1,09 (s, 6H); 13 C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 167,0, 157,4, 154,2, 146,2, 131,9, 104,7, 101,9, 65,5, 57,8, 46,9, 41,2, 39,5, 39,4, 37,8, 30,2, 28,3, 23,3, 21,2, 20,5, 17,7, 16,1. ESIMS [M+H]+ calculado para C21H30NO3 344,2226, encontrado 344,2224. [α]24D = -5,1º.
Ejemplo 10
10 Síntesis de hidrocloruro de (5aR,7aR,12aR,12ΒR)-5,5,7Α,12b-tetrametil1H,2H,3H,4H,5H,5aH,6H,7H,7aH,12H,12aH,12bH-fluoreno[2,1-c]azepino-8,10-diol (14b.HCl)
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Al compuesto 12b (8,0 mg, 0,023 mmol) disuelto en 4 mL de THF, se añadió LiAlH4 (0,072 mL, 2 M en THF, 0,14 mmol), y se dejó la reacción a reflujo durante la noche. Al terminar, se sofocó la reacción con 0,1 mL de metanol, y 15 se añadieron 0,1 mL de HCl 6 M. Se concentró entonces la mezcla, se liofilizó y después se purificó usando una columna Sep-Pak® de fase inversa de 2 g (que se lavó con 10 mL de MeOH seguido por 10 mL de H2O). Una vez cargada, se lavó la columna con agua (20 mL), H2O:MeOH 60:40 (50 mL) y MeOH (50 mL). La fracción de H2O: MeOH después de concentración y liofilización contenía el compuesto 14b.HCl (4 mg, 0,01 mmol, 47 %) como un sólido blanco. 1H RMN (600 MHz, CD3OD) δ 6,16 (s, 1 H), 6,03 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 3,23-3,15 (m, 2H), 2,62 (t, J = 14
20 Hz, 1 H), 2,57 (dd, J = 8,2, 6,2 Hz, 1 H), 2,52 (dt, J = 13, 2,9 Hz, 1 H), 2,00-1,96 (m, 1 H), 1,94-1,87 (m, 3H), 1,751,72 (m, 2H), 1,70-1,66 (m, 1 H), 1,64-1,58 (m, 1 H), 1,48 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,39 (m, 1 H), 1,22 (s, 3H), 1,13 (s, 3H); 13C NMR (150 MHz, CD3OD) δ 157,7, 154,3, 145,2, 131,2, 104,4, 101,9, 64,6, 63,6, 54,7, 46,2, 43,9, 42,6, 42,2, 38,3, 31,2, 27,9, 24,9, 24,3, 24,0, 19,5, 14,9. ESIMS [M]+ calculado para C21H31NO2 329,23548, encontrado 329,23569. [α]24D = +20,50º.
25 Ejemplo 11
Síntesis de (3S)-3-[(3E,7E)-9-(3,5-dimetoxi-fenil)-3,7-dimetil-nona-3,7-dienil]-2,2-dimetil-oxirano (4a)
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El compuesto 4a se preparó por el método del Ejemplo 2 utilizando 3a como catalizador. Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 2, el polieno 2 (1,0 g, 2,9 mmol) se convirtió en el epóxido 4a (113,0 mg, 0,315 mmol). El 30 rendimiento de 4a fue el 29 % basado en el material de partida recuperado 2 (623 mg, 1,82 mmol). 1H RMN y 13C
NMR fueron idénticos a los de 4b del Ejemplo 2. ESIMS [M+Na]+ calculado para C23H34O3Na 381,2406, encontrado 381,2415.
Ejemplo 12
Síntesis de (3R,4aS,6aS,11aS,11bS)-7,9-dimetoxi-4,4,6a,11b-tetrametil-2,3,4,4A.5,6,6A.11,11a,11b-decahidro-1Hbenzo[a]fluoren-3-ol (5a)
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Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, el compuesto 4a (3,53 g, 9,86 mmol) se convirtió en el compuesto 5a (860 mg, 2,39 mmol) con 24 % de rendimiento. 1H RMN y 13C NMR fueron idénticos a los de 5b (del Ejemplo 3). ESIMS [M+Na]+ calculado para C23H34O3Na 381,2406, encontrado 381,2410. [α]24D = -16,5º.
10 Ejemplo 13
Síntesis de (4aS,6aS,11aS,11bS)-7,9-dimetoxi-4,4,6a,11b-tetrametil-1,2,4,4a,5,6,6a,11,11a,11b-decahidrobenzo[a]fluoren-3-ona (6a)
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Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 4, el compuesto 5a (600 mg, 1,67 mmol) se convirtió en el
15 compuesto 6a (476 mg, 1,34 mmol, 80 %). El compuesto 6a se obtuvo como un sólido blanco cristalino. 1H RMN y 13C NMR fueron idénticos a los de 6b del Ejemplo 4. ESIMS [M+H]+ calculado para C23H33O3 357,2430, encontrado 357,2426. [α]24D = -27,83º.
Ejemplo 14
Síntesis de (4aS,6aS,11aS,11bS)-7,9-dihidroxi-4,4,6a,11b-tetrametil-1,2,4,4a,5,6,6a,11,11a,11b-decahidro20 benzo[a]fluoren-3-ona (7a)
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Se obtuvo el compuesto 7a (190 mg, 0,578 mmol, 86 %) como un sólido blanco cristalino por reacción de 6a (240 mg, 0,67 mmol) en las condiciones descritas en el Ejemplo 5. 1H RMN y 13C NMR fueron idénticos a los de 7b del Ejemplo 5. ESIMS [M+Na]+ calculado para C21H28O3Na 351,1936, encontrado 351,1938. [α]24D = +22,0º.
25 Ejemplo 15
Síntesis de hidrocloruro de (3S,4aS,6aS,11aS,11bS)-3-amino-4,4,6a,11b-tetrametil-2,3,4,4a,5,6,6a,11,11a,11bdecahidro-1H-benzo[a]fluoreno-7,9-diol (8a.HCl) e hidrocloruro de (3R,4aS,6aS,11aS,11bS)-3-amino-4,4,6a,11btetrametil-2,3,4,4a,5,6,6a,11,11a,11b-decahidro-1H-benzo[a]fluoreno-7,9-diol (9a.HCl)
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Los compuestos 8a.HCl (112 mg, 0,306 mmol, 40 %) y 9a.HCl (16,9 mg, 0,0461 mmol, 6 %), con una relación diastereoisomérica entre 8a.HCI y 9a.HCl de 20:3, respectivamente, se prepararon a partir de 7a (250 mg, 0,761 mmol) utilizando el método del Ejemplo 6.
5 Compuesto 8a.HCl: 1H RMN y 13C NMR fueron idénticos a los de 8b.HCl del Ejemplo 6. ESIMS [M+H]+ calculado para C21H32NO2 330,2433, encontrado 330,2440. [α]24D = -5,7º.
Compuesto 9a.HCl: 1H RMN y 13C NMR fueron idénticos a los de 9b.HCl del Ejemplo 6. ESIMS [M+H]+ calculado para C21H32NO2 330,2433, encontrado 330,2433. [α]24D = +5,0º.
Ejemplo 16
10 Síntesis del éster (2S)-3,3,3-trifluoro-2-metoxi-2-fenilpropanoato de (3R,4aS,6aS,11aS,11AS)-7,9-dimetoxi4,4,6a,11b-tetrametil-2,3,4,4a,5,6,6a,11,11a,11b-decahidro-1H-benzo[a]fluoren-3-ilo (10a)
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El compuesto 5a (219 mg, 0,610 mmol) se convirtió cuantitativamente en 10a utilizando el método del Ejemplo 7. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,57 (m, 2H), 7,41 (t, 3H), 6,41 (s, 1 H), 6,26 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 4,75 (dd, J = 10, 6,0 Hz,
15 1 H), 3,77 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 2,64 (t, J = 14 Hz, 1 H), 2,52 (dd, J = 14, 6,1 Hz, 1 H), 2,46 (m, 1 H), 1,91-1,79 (m, 2H), 1,75-1,70 (m, 2H), 1,66-1,62 (m, 4H), 1,25 (td, J = 13, 5,0 Hz, 1 H), 1,08 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 0,86 (s, 3H), 0,83 (s, 3H); 13C RMN (100 MHz, CDCI3) δ 166,1, 159,5, 155,8, 144,7, 133,2, 132,7, 129,5, 128,3, 127,3, 124,9, 122,1, 101,9, 96,9, 84,3, 64,2, 56,2, 55,4 (2C), 55,1, 46,1, 38,1, 38,0, 37,9, 36,5, 29,5, 27,7, 23,4, 20,3, 19,0, 16,2, 15,9. ESIMS [M+Na]+ calculado para C33H41O5F3Na 597,2804, encontrado 597,2814. [α]24 D = -22,87º.
20 Ejemplo 17
Síntesis del éster (2R)-3,3,3-trifluoro-2-metoxi-2-fenilpropanoato de (3R,4aS,6aS,11aS,11AS)-7,9-dimetoxi4,4,6a,11b-tetrametil-2,3,4,4a,5,6,6a,11,11a,11b-decahidro-1H-benzo[a]fluoren-3-ilo (10c)
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El compuesto 5a (219 mg, 0,610 mmol) se convirtió cuantitativamente en el compuesto 10c por el método del
25 Ejemplo 7, excepto que se utilizó (S)-(+)-MTPA-CI. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,55 (m, 2H), 7,42 (t, J = 3,0 Hz, 3H), 6,41 (s, 1H), 6,27 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,73 (dd, J = 12, 4,8 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 2,63 (t, J = 14 Hz, 1H), 2,52 (dd, J = 14,4, 8,3 Hz, 1H), 2,48 (m, 1H), 1,85-1,77 (m, 2H), 1,75-1,68 (m, 3H), 1,66-1,57 (m,
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Se disolvió 1,3-dimetoxi-5-bromobenceno (14,5 g, 66,7 mmol) en 40 mL de CH2CI2 y se enfrió a 0 ºC. Se añadió
5 BBr3 (100 mL, 1,0 M en CH2CI2, 100 mmol) y se agitó la solución durante 12 h a temperatura ambiente. Se sofocó cuidadosamente la reacción con MeOH y después se concentró a sequedad. El jarabe resultante se volvió a disolver en EtOAc y se lavó con H2O (3 x 25 mL). Después, se secó la fase orgánica sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a sequedad. Se disolvió después el residuo en DMF (50 mL) y se añadió K2CO3 (20,2 g, 146,7 mmol), seguido por bromuro de bencilo (BnBr, 17,4 mL, 146,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h tras lo cual el análisis
10 por TLC (EtOAc al 60 %/hexano) indicó que la reacción era completa. Se diluyó entonces la mezcla de reacción en EtOAc y se lavó con agua (3 x 50 mL). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el producto crudo. El producto se recristalizó en isopropanol para dar 1,3-bis-benciloxi-5-bromobenceno 22 (21 g, 57 mmol, 85 % de rendimiento) como un polvo blanco. 1H RMN (CD2CI2) δ 7,3-7,5 (m, 10H), 6,71 (s, 2H), 6,60 (s, 1 H), 5,05 (s, 4H); 13C NMR (CD2Cl2) δ 161,2, 137,2, 128,9, 128,4, 127,8, 123,1, 111,0, 101,5, 70,0.
15 Ejemplo 22
Síntesis de (3S,4aR,6aR,11aR,11bR,)-2,3,4,4a,5,6,6a,11,11a,11b-decahidro-4,4,6a,11b-tetrametil-1Hbenzo[a]fluoreno-3,7,9-triol (16b)
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El compuesto 23b se preparó a partir del compuesto 22 según los procedimientos descritos anteriormente. El
20 compuesto 23b (51,7 mg, 0,101 mmol) se disolvió en 1 mL de etanol (EtOH), y se añadió a esta solución Pd al 10 %/C (20 mg). La mezcla de reacción se expuso entonces a H2 bajo presión de globo durante 24 horas tras lo cual se filtró la mezcla a través de papel de filtro y se lavó con acetato de etilo (25 mL). La mezcla cruda se purificó por cromatografía rápida (hexano:acetato de etilo 1:1, Rf = 0,30) para dar 25,4 mg (76 % de rendimiento) del compuesto 16b. Las mezclas racémicas y/u otros estereoisómeros (por ejemplo, compuesto 16a) se pueden preparar también
25 utilizando procedimientos análogos.
Ejemplo 23
Síntesis de 1-metoxi-3-metil-5-[(2E,6E)-3,7,11 -trimetildodeca-2,6,10-trien-1-il]benceno (24)
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5
10
15
20
25
30
35
40
Cada reacción contiene 5 μL de enzima His-hSHIP1 (15-20 ng), 10 μL del sustrato, tetrakisfosfato de 1,3,4,5-inositol (IP4; final 50 μΜ), 5 μL del tampón de ensayo de la fosfatasa, y 5 μL del compuesto de ensayo a diferentes concentraciones en etanol al 10 % (final 0-300 μΜ). Los blancos de control se preparan también reemplazando la enzima His-hSHIP1, el IP4, o los compuestos de ensayo con tampón de ensayo de la fosfatasa. Después de añadir los componentes de reacción a una placa de microtitulación de 96 pocillos en hielo, se mezcla la reacción agitando brevemente la placa vigorosamente. La reacción se incuba entonces a 37 ºC durante 15 minutos con agitación suave seguida por la adición de 100 μL de reactivo de verde biomol (BIOMOL, PA, USA) para terminar la reacción. El fosfato libre liberado del IP4 por la His-hSHIP1 se une al reactivo de verde biomol, que cambia el color a verde. Después de incubar la mezcla durante 20 min a temperatura ambiente para el desarrollo de color, se lee la absorbancia con el lector de placas de 96 pocillos SpectraMax Plus (Molecular Devices, Sunnyvale, California, USA.) a una longitud de onda de 650 nm.
Según el ensayo anterior, se encontró que los compuestos representativos listados en la Tabla 2 que sigue, activan la enzima His-hSHIP1 a concentraciones ≤ 300 μΜ. La activación en porcentaje (%) en la Tabla 2 se expresa como el porcentaje de aumento con respecto a la base. La puntuación se expresa como sigue: + (<25 %); ++ (≥ 25 % pero <50 %); +++ ≥50 %).
Tabla 2
Activación de la enzima His-hSHIP1
Compuesto Nº
Puntuación
5a/5b*
++
9a.HCl/9b.HCl*
++
9b
+
8a.HCl/8b.HCl*
++
8a.HCl
+
7a/b*
+++
16a/16b*
++
17a/17b*
++
19a/19b*
++
*Compuestos ensayados como mezcla racémica
Ejemplo 30
Actividad de los compuestos representativos sobre la fosforilación de AKT en los linfocitos
Se ha demostrado que la fosforilación de AKT es modulada por la SHIP1 (Helgason et al., J Exp Med 191, 781-794, 2000). Las células Jurkat (PTEN-/SHIP1-) o Molt-4 (PTEN-/SHIP1+) se dejan pasar hambre en RPMI libre de suero durante toda la noche. En un tubo cónico de 15 mL, se tratan 2-3 millones de células privadas de suero (1 millón de células por mL) con diferentes concentraciones de compuesto de ensayo (concentración final 0,1, 1, o 10 μΜ en DMSO al 0,1 %) durante 30 min a 37 ºC seguido por estimulación con 100 ng/mL de IGF-1 durante 1 hora a 37 ºC. Después de la estimulación, se lavaron las células una vez con DPBS enfriado con hielo y se lisaron con tampón de lisis (Tris-HCl 20 mM, pH 7,5, NaCl 140 mM, NP-40 al 1 %, cóctel inhibidor de las proteasas Complete Mini, NaF 10 mM, VO4Na3 1 mM, β-glicerofosfato 1 mM) en hielo durante 30 min con agitación vorticial cada 10 min. Se centrifugan después las muestras a 13.000 rpm durante 20 min, y se recogen los sobrenadantes como muestras del lisado celular total. La concentración de proteínas se determina utilizando el ensayo de ácido bicincónico, y aproximadamente 15 µg de proteínas totales de cada muestra se cargan y se separan sobre un gel de Tris-glicina al 4-12 %. Después de SDS-PAGE, las proteínas se transfieren desde el gel a una membrana de nitrocelulosa. La membrana se bloquea en BSA al 5 % en PBS que contiene Tween-20 al 0,1 % (PBS-T) durante 1 hora a temperatura ambiente antes de sondar con anticuerpos primarios durante la noche a 4 ºC. Se utilizan los siguientes anticuerpos: anti-SHIP1 de ratón (dilución 1:500; Santa Cruz, CA, USA.), anti-fosfo-Akt (Ser473) de conejo (dilución 1:1000; Cell SignalingTechnologies, MA, USA.), anti-Akt de conejo (1:1000; Cell SignalingTechnologies, MA, USA), y anti-actina de conejo (1:2000; Cell SignalingTechnologies, MA, USA). La membrana se incuba entonces con anticuerpos secundarios anti-conejo o anti-ratón de cabra (1:3000) durante 1 hora a temperatura ambiente. Las proteínas diana sobre la membrana se detectan con una solución ECL y se exponen sobre una película.
Según el ensayo anterior, se encontró que el compuesto representativo indicado en la Tabla 3 que sigue, inhibe la fosforilación de Akt a ≤10 μΜ en los linfocitos Molt-4 (SHIP1+), pero no en los linfocitos Jurkat (SHIP1-). La puntuación en la Tabla 4 se expresa como sigue: + (inhibe la fosforilación de Akt a concentración 10 μΜ); -(ningún efecto sobre la fosforilación de Akt a concentración 10 μΜ).
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Claims (3)

  1. imagen1
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    imagen3
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    imagen5
    imagen6
    imagen7
    seleccionada de granulomatosis de Wegener, poliarteritis nudosa, vasculitis leucocitoclástica, síndrome de Churg-Strauss, vasculitis crioglobulinémica, y arteritis de células gigantes.
  2. 14. La composición para uso según la reivindicación 9, en donde la enfermedad, el trastorno o la afección es una enfermedad, un trastorno o una afección neoplásica o proliferativa celular seleccionada de leucemia mielógena
    5 aguda, leucemia mielógena crónica, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia basófila, linfoma cutáneo de células T, Síndrome de Sezary, enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, mieloma múltiple, síndromes hipereosinofílicos, mastocitosis y trombocitemia
  3. 15. Un método para la preparación de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6,
    comprendiendo el método la etapa de ciclación de un epóxido de la estructura C para obtener un compuesto de la 10 estructura (IV-3):
    imagen8
    46
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