PL193245B1 - Pochodne aminoantracyklinonów, ich kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie - Google Patents
Pochodne aminoantracyklinonów, ich kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanieInfo
- Publication number
- PL193245B1 PL193245B1 PL344086A PL34408699A PL193245B1 PL 193245 B1 PL193245 B1 PL 193245B1 PL 344086 A PL344086 A PL 344086A PL 34408699 A PL34408699 A PL 34408699A PL 193245 B1 PL193245 B1 PL 193245B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- tetrahydropyridine
- hydroxy
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 63
- -1 hydroxy, diethylamino, piperidino Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 24
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 11
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- YOFDHOWPGULAQF-MQJDWESPSA-N (7s,9s)-9-acetyl-6,7,9,11-tetrahydroxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound C1[C@@](O)(C(C)=O)C[C@H](O)C2=C1C(O)=C1C(=O)C(C=CC=C3OC)=C3C(=O)C1=C2O YOFDHOWPGULAQF-MQJDWESPSA-N 0.000 claims description 25
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 20
- YOFDHOWPGULAQF-UHFFFAOYSA-N Daunomycin-Aglycone Natural products C1C(O)(C(C)=O)CC(O)C2=C1C(O)=C1C(=O)C(C=CC=C3OC)=C3C(=O)C1=C2O YOFDHOWPGULAQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000023761 AL amyloidosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005531 Immunoglobulin Light-chain Amyloidosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010044688 Trisomy 21 Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 10
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 abstract description 9
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 abstract description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 abstract 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 15
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 6
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 5
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 102000001049 Amyloid Human genes 0.000 description 4
- 108010094108 Amyloid Proteins 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 4
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 4
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- WLWNRAWQDZRXMB-YLFCFFPRSA-N (2r,3r,4r,5s)-n,3,4,5-tetrahydroxy-1-(4-phenoxyphenyl)sulfonylpiperidine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)CN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 WLWNRAWQDZRXMB-YLFCFFPRSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 3
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009091 Amyloidogenic Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010048112 Amyloidogenic Proteins Proteins 0.000 description 2
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 2
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000029797 Prion Human genes 0.000 description 2
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- JBZMHBHXHFZSMN-CWKPULSASA-N (7s,9s)-9-(2-bromoacetyl)-6,7,9,11-tetrahydroxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound C1[C@@](O)(C(=O)CBr)C[C@H](O)C2=C1C(O)=C1C(=O)C(C=CC=C3OC)=C3C(=O)C1=C2O JBZMHBHXHFZSMN-CWKPULSASA-N 0.000 description 1
- XYDJGVROLWFENK-YBTHPKLGSA-N (7s,9s)-9-acetyl-4,6,7,9,11-pentahydroxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC=C2C(=O)C2=C1C(O)=C1[C@@H](O)C[C@@](C(=O)C)(O)CC1=C2O XYDJGVROLWFENK-YBTHPKLGSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1,2-di(propan-2-yl)pyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CC(C)N1C(C(C)C)=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M 0.000 description 1
- VAVHMEQFYYBAPR-ITWZMISCSA-N (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1-phenyl-2-propan-2-ylpyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound CC(C)C1=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=CN1C1=CC=CC=C1 VAVHMEQFYYBAPR-ITWZMISCSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 3-piperideine Chemical compound C1CC=CCN1 FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010002023 Amyloidoses Diseases 0.000 description 1
- DGJMHKMYSDYOFP-MRXNPFEDSA-N C=CC(N(CCC1)C[C@@H]1N1N=C(C2=CN(CC(C3=CC=CC=C3)(F)F)N=N2)C2=C(N)N=CN=C12)=O Chemical compound C=CC(N(CCC1)C[C@@H]1N1N=C(C2=CN(CC(C3=CC=CC=C3)(F)F)N=N2)C2=C(N)N=CN=C12)=O DGJMHKMYSDYOFP-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000008300 Mutant Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010021466 Mutant Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053159 Organ failure Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000230 acceptable toxicity Toxicity 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003942 amyloidogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- JFOZKMSJYSPYLN-QHCPKHFHSA-N lifitegrast Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(C[C@H](NC(=O)C=2C(=C3CCN(CC3=CC=2Cl)C(=O)C=2C=C3OC=CC3=CC=2)Cl)C(O)=O)=C1 JFOZKMSJYSPYLN-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N o-hydroxybenzoic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C1=CC=CC=C1O GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 208000022256 primary systemic amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical class N1(CCCC=C1)* 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
1. Pochodne aminoantracyklinonów o wzorze 1 w którym R 1 oznacza: atom wodoru grupe hydroksylowa lub metoksyIowa; R 2 oznacza: atom wodoru grupe hydroksylowa lub morfolinylowa R 3, wziety osobno, oznacza grupe hydroksylowa; R 4, wziety osobno, oznacza grupe hydroksylowa; R 5, wziety osobno, oznacza atom wodoru; albo R 4 i R 5 wziete razem z atomem wegla oznaczaja grupe karbonylowa; albo R 3 i R 4 oznaczaja grupe dimetylo-metylenodioksylowa; R 6 oznacza atom wodoru; i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. PL PL PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku są pochodne aminoantracyklinonów, ich kompozycje farmaceutyczne, oraz ich zastosowanie.
Przedmiotem poprzedniego zgłoszenia patentowego twórców niniejszego wynalazku, mianowicie PCT WO 96/04895, są nowe zastosowanie pochodnych antracyklinonów przy leczeniu skrobiawicy, pewne nowe związki, sposoby ich wytwarzania i zawierające je kompozycje farmaceutyczne.
Nieoczekiwanie, twórcy wynalazku stwierdzili, że obecność szczególnych reszt heterocyklicznych na szkielecie antracyklinonu jest związana z lepszą aktywnością tej klasy związków jako inhibitorów procesu skupiania się peptydów powodujących skrobiawicę.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są pochodne antracyklinonów o wzorze 1
w którym R1 oznacza: atom wodoru grupę hydroksylową lub metoksyIową;
R2 oznacza:
atom wodoru grupę hydroksylową lub morfolinylową
R3, wzięty osobno, oznacza grupę hydroksylową;
R4, wzięty osobno, oznacza grupę hydroksylową;
R5, wzięty osobno, oznacza atom wodoru;
albo R4 i R5 wzięte razem z atomem węgla oznaczają grupę karbonylową; albo R3 i R4 oznaczają grupę dimetylo-metylenodioksylową;
R6 oznacza atom wodoru; i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Korzystnymi związkami o wzorze 1są 14-(1,2,3,6-tetrahydropirydyn-1-ylo)daunomycynon i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Wynalazek obejmuje także wszystkie możliwe izomery związków o wzorze 1i ich mieszaniny, na przykład mieszaniny diastereoizomeryczne i mieszaniny racemiczne. Tak więc, centrum stereochemiczne w pozycji 9 i możliwe centra stereochemiczne w pozycjach 7 i 13 mogą mieć konfigurację (R) lub konfigurację (S) lub obie, tj. obecna jest mieszanina stereoizornerów.
Wynalazek obejmuje farmaceutycznie dopuszczalne sole związków o wzorze 1 tworzone z przydatnymi kwasami nieorganicznymi lub organicznymi. Przykłady kwasów nieorganicznych stanowią kwas solny i siarkowy, zaś kwasami organicznymi mogą być kwasy mono-, di-i trikarboksylowe, jak, na przykład, kwas octowy, trifluorooctowy, winowy lub cytrynowy, i kwasy sulfonowe jak, na przykład, kwas metanosulfonowy lub p-toluenosulfonowy.
Związki o wzorze 1, w którym R1, R3, R4, R5 i R6 mają znaczenia jak zdefiniowano wyżej, a R2 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową, mogą być wytworzone następującymi procedurami:
PL 193 245 B1 (a) poddanie związku o wzorze 2,
w którym R1, i R3 mają znaczenia jak zdefiniowano wyżej i R2 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową, reakcji ze związkiem o wzorze 3
(b) przekształcenie związku o wzorze 1, jak zdefiniowano powyżej, w inny związek o wzorze 1 drogą odpowiednich reakcji chemicznych, takich jak redukcja, podstawienie lub kondensacja.
Związki o wzorze 1 otrzymane zgodnie z procedurami a) lub b) mogą być przekształcone w ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Związek o wzorze 1, w którym R1, R3 i R6 mają znaczenia jak zdefiniowano wyżej, R2 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową i R4 i R5 wzięte razem oznaczają grupę karbonylową, otrzymuje się zgodnie z procedurą a) drogą reakcji związku o wzorze 2 ze związkiem o wzorze 3 we właściwym rozpuszczalniku organicznym takim jak dichlorometan, chloroform, aceton, di-oksan lub dimetyloformamid w temperaturze w zakresie od -10 °C do temperatury pokojowej i przez okres od 6 do 48 godzin. Może być obecna zasada organiczna taka jak dietyloamina lub etylodiizopropyloamina. Korzystne warunki reakcji obejmują zastosowanie równomolowych ilości związku 2 i 3 i etylodiizopropylaminy w dichlorometanie w temperaturze pokojowej przez okres równy 6 do 24 godzin.
Związki o wzorze 2, w którym R1 i R3 mają znaczenia jak zdefiniowano wyżej i R2 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową, można wytworzyć przez bromowanie związku o wzorze 4,
w którym R1 i R3 mają znaczenia jak zdefiniowano wyżej i R2 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową, analogicznie do znanych procedur opisanych w literaturze (patrz, na przykład, T.H. Smith i in., J. Org. Chem. 1911, tom 42, str. 3653).
PL 193 245B1
Związki o wzorze 4, w którym R1 i R3 mają znaczenia jak zdefiniowano wyżej i R2 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową, można wytworzyć, zależnie od natury podstawników, wychodząc z znanych antracyklinonów przez właściwe modyfikacje chemiczne (patrz: F. Arcamone w Doxorubicin Anticancer Antibiotics, Medicinal Chemistry, seria monograficzna, tom 17, Academic Press, 1981).
Zgodnie z procedurą b), związek o wzorze 1 jak zdefiniowano powyżej, można przekształcić w inny związek o wzorze 1 właściwymi procedurami syntetycznymi opisanymi dla antracyklin lub antracyklinonów (patrz: F. Arcamone w Doxorubicin Anticancer Antibiotics, Medicinal Chemistry, seria monograficzna, tom 17, Academic Press, 1981) lub ogólnymi procedurami syntetycznymi (patrz: J. March, Advanced Organie Chemistry, wyd. IV, J. Wiley & Sons, 1992).
Na przykład, związek o wzorze 1, w którym R1, R2, R3 i R6, mają znaczenia jak zdefiniowano wyżej i R4 i R5 wzięte razem oznaczają grupę karbonylową, można przekształcić w związek o wzorze 1, w którym R1, R2, R3 i R6 mają znaczenia jak zdefiniowano wyżej, R4 oznacza grupę hydroksylową i R5 oznacza atom wodoru metodą redukcji borowodorkiem sodu lub cyjanoborowodorkiem sodu.
W innym przykładzie, związek o wzorze 1, w którym R1, R3 i R6 mają znaczenia jak zdefiniowano wyżej, i albo R2 oznacza grupę hydroksylową oraz R4 i R5 wzięte razem oznaczają grupę karbonylową, albo R2 i R4 oznaczają grupę hydroksylową oraz R5 oznacza atom wodoru, można przekształcić w związek o wzorze 1, w którym R1, R3 i R6 mają znaczenia jak zdefiniowano wyżej, i albo R2 oznacza atom wodoru oraz R4 i R5 wzięte razem oznaczają grupę karbonylową, albo R4 oznacza grupę hydroksylową oraz R2 i R5 oznaczają atom wodoru, działaniem podsiarczynu sodu.
W innym przykładzie, związek o wzorze 1, w którym R1 i R6 mają znaczenia jak zdefiniowano wyżej, R2 i R5 oznaczają atom wodoru i R3 R4 oznaczają grupę hydroksylową, można przekształcić w związek o wzorze 1, w którym R1 i R6 mają znaczenia jak zdefiniowano wyżej, R2 i R5 oznaczają atom wodoru, R3 i R4 wzięte razem oznaczają grupę dimetylometylenodioksylową, metodą kondensacji z 2,2-dimetoksypropanem, w obecności katalizatora kwasowego.
W dalszym przykładzie, związek o wzorze 1, w którym R1, R3 i R6 mają znaczenia jak zdefiniowano wyżej, R4 i R5 wzięte razem oznaczają grupę karbonylową i R2 oznacza grupę morfolinylową, można wytworzyć drogą reakcji związku o wzorze 1, w którym R1, R3 i R6 mają znaczenia jak zdefiniowano wyżej, R2 oznacza grupę hydroksylową, R4 i R5 wzięte razem oznaczają grupę karbonylową, z chloromrówczanem etylu, otrzymując związek pośredni o wzorze 5,
w którym R1, R3 i R6 mają znaczenia jak zdefiniowano wyżej przez analogię do procedury opisanej w literaturze (patrz: L. Bernardi i in. II Farmaco Ed. Sc. 1979, tom 34, str. 884), a następnie przez podstawienie nadmiarem morfoliny.
Związki o wzorze 1 otrzymane zgodnie z procedurami a) lub b) można przekształcić w ich farmaceutycznie dopuszczalne sole przez rozpuszczenie wolnej zasady we właściwym rozpuszczalniku organicznym takim jak dichlorometan, metanol, etanol lub dioksan i dodanie roztworu farmaceutycznie dopuszczalnego kwasu nieorganicznego lub organicznego w metanolu, etanolu lub dioksanie. Powstałą sól związku 1 otrzymuje się przez odparowanie lub zatężenie roztworu soli lub sól wytrąca się przez dodanie eteru dietylowego do roztworu soli.
PL 193 245 B1
Związki według niniejszego wynalazku mogą być stosowane przy leczeniu skrobiawic, ponieważ cechuje je wysoka aktywność hamowania tworzenia złogów amyloidu przez białka powodujące skrobiawicę i są zdolne do wywoływania rozpadu istniejących złogów amyloidu.
Określenie skrobiawicę określa grupę chorób, których wspólną cechą jest obecność złogów amyloidu w przestrzeni pozakomórkowej. Białka powodujące skrobiawicę to białka, które mają dążność do skupiania się i odkładania jako amyloid. Białka, które odkładają się jako amyloid, to zarówno białka normalne, lub ich postacie okrojone, jak i białka zmutowane, gdzie jedna lub więcej reszt aminokwasów występujących w pewnych położeniach normalnego białka zastępuje inny aminokwas. Złogi amyloidowe są złożone z nierozpuszczalnych włókienek, określanych także jako włókienka amyloidowe. Włókienka amyloidowe powodują zwyrodnienie komórek i niewydolność narządu, która, z kolei, powoduje różne patologie zależne od zajętych tkanek i narządów.
Podstawę aktywności związków według niniejszego wynalazku w różnych typach skrobiawicy znajduje się we wspólnej ultrastrukturalnej organizacji włókienek amyloidowych mimo faktu, że mogą one tworzyć się z rozmaitych znacznie różniących się białek (patrz: Glenner G.G., New England J. Med. 1980, tom 302, str. 1283 i str. 1333).
Związki według niniejszego wynalazku cechuje dopuszczalna toksyczność i mogą być stosowane do wytwarzania leków przydatnych do zapobiegania, do zatrzymywania lub do spowalniania tworzenia lub do wywoływania rozpadu złogów amyloidowych, które są tworzone przez różne białka powodujące skrobiawicę. Zatem związki według niniejszego wynalazku można stosować przy zapobieganiu i przy leczeniu różnych typów chorób skrobiawiczych takich jak skrobiawicę układowe i skrobiawicę obwodowego i ośrodkowego układu nerwowego. Skrobiawicę ośrodkowego układu nerwowego obejmują, na przykład, chorobę Alzheimera, zespół Downa, gąbczaste zwyrodnienia mózgu takie jak choroba Creutzfelda-Jacoba i tym podobne.
W przypadku choroby Alzheimera, białko, które stwierdza się w złogach amyloidowych, określa się jako b-białko amyloidowe lub białko b-amyloidowe i ogólnie jako białko Ab. Określenie białko Ab obejmuje białka o różnej długości. W złogach amyloidowych mózgu zazwyczaj stwierdza się białka Ab złożone z 39 do 43 aminokwasów. Choroby zwyrodnieniowe nerwów takie jak gąbczaste zwyrodnienia mózgu cechuje pozakomórkowe odkładanie amyloidu pochodzącego z białka określanego jako białko prionowe (PrP).
Związki ujawnione w niniejszym wynalazku zakłócają skupianie monomerycznego peptydu Ab1-40 stymulowane przez zarodki włókienek amyloidu Ab1-40. Aktywność związków oceniano zgodnie z procedurą opisaną poniżej.
Roztwór podstawowy monomeru peptydu Ab1-40 wytworzono przez rozpuszczenie peptydu w dimetylosulfotlenku przy stężeniu 33,33 mg/ml. Roztwór podstawowy dalej rozcieńczono 11,5 razy dimetylosulfotlenkiem. Następnie ten roztwór rozcieńczono 10 mM buforem fosforanowym pH 7,4 zawierającym 150 mM chlorku sodu otrzymując roztwór testowy.
Do probówki Eppendorffa zawierającej 47 μΐ roztworu monomeru peptydu Ab1-40 dodano 3 μΐ 830 μM wodnego roztworu związku testowego zawierającego 66,4 μM, w odniesieniu do zawartości monomeru Ab1-40, wstępnie utworzonych, obrobionych ultradźwiękami włókienek Ab1-40: powstały roztwór miał stężenie monomeru Ab1-40 równe 20 μΜ, związku testowego równe 50 μΜ i zawierał 4 μΜ, w odniesieniu do zawartości monomeru Ab1-40, wstępnie utworzonych, obrobionych ultradźwiękami włókienek Ab1-40. Skupianie mogło zachodzić przez dwie godziny w temperaturze 37°C. Następnie zawiesinę wirowano przy 15000 obr/min przez 15 minut w temperaturze +4°C, zebrano supernatant i monomer Ab1-40 oznaczano ilościowometodą HPLC.
Aktywność niektórych reprezentatywnych związków przytoczono w tabeli 1. Aktywność wyraża się jako procent hamowania skupiania 20 μΜ roztworu monomeru Ab1-40 stymulowanego przez 4 μΜ, w odniesieniu do zawartości monomeru Ab1-40, wstępnie utworzonych, obrobionych ultradźwiękami włókienekAb1-40.
Tabela 1.
| Związek | % hamowania |
| 1a | 74,1 |
| 1d | 47,3 |
| 1k | 52,1 |
| A17 | 11,4 |
PL 193 245B1
Jak pokazano w powyższej tabeli, związki o wzorze 1 według niniejszego wynalazku cechuje lepsza aktywność niż związki ujawnione w poprzednim zgłoszeniu patentowym twórców wynalazku, mianowicie PCT WO 96/04895. Dla odniesienia twórcy wynalazku przetestowali związek A17 ze swojego zgłoszenia patentowego PCT WO 96/04895 (7-deoksy-14-(4-morfolinylo)-daunomycynon), który wykazuje tylko 11,4% hamowania.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna, która zawiera, jako składnik aktywny, związek o wzorze 1, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
Przedmiotem wynalazku jest także związek o wzorze 1, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, do stosowania jako środek medyczny.
Ponadto, przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze 1, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu skrobiawicy AL, choroby Alzheimera lub zespołu Downa.
Kompozycje farmaceutyczne zawierające związek o wzorze 1lub jego sole można wytworzyć w typowy sposób wykorzystując typowe nietoksyczne nośniki lub rozcieńczalniki farmaceutyczne w rozmaitych postaciach dawkowania i sposobach podawania.
W szczególności, związki o wzorze 1 można podawać:
A) doustnie, na przykład, jako tabletki, kołaczyki, pastylki do ssania, zawiesinę wodną lub olejową, dyspergowalne proszki lub granulki, emulsje, kapsułki twarde lub miękkie, albo syropy lub eliksiry. Kompozycje przewidziane do stosowania doustnego można wytworzyć zgodnie z dowolnym znanym w technice sposobem wytwarzania kompozycji farmaceutycznych, i takie kompozycje mogą zawierać jeden lub więcej środków wybranych z grupy obejmującej środki słodzące, środki smakowe, środki barwiące i środki konserwujące w celu uzyskania preparatów eleganckich farmaceutycznie i apetycznych.
Tabletki zawierają składnik aktywny w mieszaninie z nietoksycznymi farmaceutycznie dopuszczalnymi zaróbkami, które są przydatne do wytwarzania tabletek. Tymi zarobkami mogą być na przykład, rozcieńczalniki bierne, takie jak węglan wapnia, węglan sodu, laktoza, fosforan wapnia lub fosforan sodu; środki granulujące i powodujące rozpad, na przykład, skrobia kukurydziana lub kwas alginowy; środki wiążące, na przykład skrobia kukurydziana, żelatyna lub guma arabska, i środki poślizgowe, na przykład stearynian magnezu lub kwas stearynowy lub talk. Tabletki mogą być niepowlekane albo mogą być powleczone znanymi technikami w celu opóźnienia rozpadu i wchłaniania w przewodzie pokarmowym, mając przez to przedłużone działanie w dłuższym okresie. Na przykład, można wykorzystać materiał opóźniający taki jak monostearynian glicerylu lub distearynian glicerylu.
Kompozycja do stosowania doustnego może także być podawana jako kapsułki z żelatyny twardej, przy czym składnik aktywny miesza się z obojętnym rozcieńczalnikiem stałym, na przykład, węglanem wapnia, fosforanem wapnia lub kaolinem, albo kapsułki z żelatyny miękkiej, przy czym składnik aktywny miesza się z wodą lub olejem, na przykład, olejem arachidowym, ciekłą parafiną lub oliwą. Zawiesiny wodne zawierają materiały aktywne w mieszaninie z zarobkami przydatnymi do wytwarzania zawiesin wodnych.
Takimi zarobkami są środki zawieszające, na przykład, sól sodowa karboksymetylocelulozy, metyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, alginian sodu, poliwinylopirolidon, guma tragakantowa i guma arabska; środkami dyspergującymi lub zwilżającymi mogą być fosfatydy naturalne, na przykład lecytyna, lub produkty kondensacji tlenku alkilenu z kwasami tłuszczowymi, na przykład stearynian polioksyetylenu, lub produkty kondensacji tlenku etylenu z długołańcuchowymi alkoholami alifatycznymi, na przykład heptadekaetylenoksycetanol, lub produkty kondensacji tlenku etylenu z częściowymi estrami pochodzącymi od kwasów tłuszczowych i heksytoli, takie jak polioksyetylenomonooleinian sorbitolu, lub produkty kondensacji tlenku etylenu z częściowymi estrami pochodzącymi od kwasów tłuszczowych i bezwodników heksytoli, na przykład polioksyetylenomonooleinian sorbitanu.
Te zawiesiny wodne mogą także zawierać jeden lub więcej środków konserwujących, na przykład, p-hydroksybenzoesan etylu lub n-propylu, jeden lub więcej środków barwiących, jeden lub więcej środków smakowych, albo jeden lub więcej środków słodzących, takich jak sacharoza lub sacharyna.
Zawiesinę olejową można skomponować zawieszając składnik aktywny w oleju roślinnym, na przykład oleju arachidowym, oliwie, oleju sezamowym lub kokosowym albo w oleju mineralnym takim jak ciekła parafina. Zawiesiny olejowe mogą zawierać środek zagęszczający, na przykład wosk pszczeli, twardą parafinę lub alkohol cetylowy. Środki słodzące, takie jak przedstawione powyżej, i środki smakowe można dodać otrzymując apetyczny preparat doustny.
PL 193 245 B1
Te kompozycje mogą być konserwowane dodatkiem przeciwutleniacza takiego jak kwas askorbinowy. Proszki i granulki dyspergowalne przydatne do wytwarzania zawiesiny wodnej przez dodanie wody dają składnik aktywny w mieszaninie ze środkiem dyspergującym lub zwilżającym, środkiem zawieszającym i jednym lub więcej środkami konserwującymi. Przykładami przydatnych środków dyspergujących lub zwilżających i środków zawieszających są już wymienione powyżej. Mogą także być obecne dodatkowe zarobki, na przykład środki słodzące, smakowe.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą także mieć postać emulsji oleju-w-wodzie. Fazą olejową może być olej roślinny, na przykład oliwa lub olej arachidowy, lub olej mineralny, na przykład ciekła parafina, albo ich mieszaniny.
Przydatnymi środkami emulgującymi mogą być żywice naturalne, na przykład guma arabska lub guma tragakantowa, fosfatydy naturalne, na przykład lecytyna sojowa, i estry lub częściowe estry pochodzące z kwasów tłuszczowych i bezwodników heksytoli, na przykład monooleinian sorbitanu, oraz produkty kondensacji tych częściowych estrów z tlenkiem etylenu, na przykład polioksyetylenomonooleinian sorbitanu. Emulsja może także zawierać środki słodzące i smakowe. Syropy i eliksiry można komponować ze środkami słodzącymi, na przykład głicerolem, sorbitolem lub sacharozą. Takie preparaty mogą także zawierać środek przeciwzapalny, środek konserwujący oraz środki smakowe i barwiące.
B) Pozajelitowe: podskórnie lub dożylnie lub śródmięśniowo, albo śródmostkowo, albo techniką wlewu, w postaci jałowej zawiesiny wodnej lub oleistej. Kompozycje farmaceutyczne mogą być w postaci jałowych zawiesin wodnych lub oleistych.
Tę zawiesinę można skomponować zgodnie ze stanem techniki stosując te przydatne środki dyspergujące lub zwilżające i środki zawieszające, które opisano powyżej. Jałowym preparatem do wstrzykiwania może także być jałowy roztwór lub zawiesina do wstrzykiwania w nietoksycznym pozajelitowe dopuszczalnym rozcieńczalniku lub rozpuszczalniku, na przykład, jako roztwór w 1,3-butanodiolu. Wśród dopuszczalnych nośników i rozpuszczalników, które można stosować, są woda, roztwór Ringera i izotoniczny roztwór chlorku sodu. Ponadto jako rozpuszczalnik lub środowisko zawieszające zwyczajowo stosuje się utrwalone oleje jałowe.
W tym celu można zwyczajowo stosować dowolne niedrażniące, utrwalone oleje, w tym syntetyczne mono- lub di-glicerydy. Ponadto zastosowanie w wytwarzaniu zastrzyków znajdują kwasy tłuszczowe takie jak kwas oleinowy.
Typowa dawka dzienna wynosi około 0,1 do około 50 mg na kg wagi ciała, zależnie od aktywności konkretnego związku, wieku, wagi i stanu leczonego, typu i ciężkości choroby, oraz częstości i drogi podawania; korzystnie, dawkowanie dzienne leży w zakresie 5 mg do 2 g. Ilość składnika aktywnego, którą można połączyć z materiałami nośnikowymi otrzymując jednostkową postać dawkowania, będzie zależeć od leczonego oraz poszczególnego trybu podawania. Na przykład, preparat przewidziany do podawania doustnego może zawierać od 5 mg do 2 g środka aktywnego zmieszanego z właściwą i dogodną ilością materiału nośnika, która może stanowić od około 5 do około 95 procent całkowitej kompozycji. Jednostkowe postacie dawkowania będą ogólnie zawierać od około 5 mg do około 500 mg składnika aktywnego.
Następujące przykłady obrazują wynalazek nie ograniczając go.
Przykład 1
14-(1,2,3,6-tetrahydropirydyn-1-ylo)daunomycynon (1a)
Do zawiesiny 8,11 g (0,01699 mol) 14-bromodaunomycynonu (wytworzonego jak opisano w T. H. Smith i in., J. Org. Chem. 1911, tom 42, str. 3653) w 510 ml dichlorometanu dodano N,N-diizopropyloetyloaminę (3,49 ml, 0,02039 mol) i 1,2,3,6-tetrahydropirydynę (1,85 ml, 0,02039 mol).
PL 193 245B1
Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 6 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dichlorometanem, przemyto wodą i fazę organiczną osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i produkt wydzielono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym stosując chloroform-metanol 98:2 (objętościowo) jako eluent. Surowy produkt roztarto z eterem dietylowym, przesączono i przemyto eterem dietylowym otrzymując 5,30 g (65% wydajności) związku tytułowego 1a, t.t. 177-180°C (rozkład).
ESI-MS, m/z: 480 [M+H]+ 1H-NMR (400 MHz, CDCl3), d: 2,15 (dd, J=4,7, 14,5 Hz, 1H, H-8ax); 2,26 (m, 2H, CH2-3 tetrahydropirydyny); 2,37 (ddd, J-2,1, 2,1, 14,5 Hz, 1H, H-8eq); 2,73 (m, 2H, CH2-2 tetrahydropirydyny); 2,97 (d, J=18,4 Hz, 1H, H-10ax); 3,15 (m, 2H, CH2-6 tetrahydropirydyny); 3,19 (dd, J=2,1, 18,4 Hz, 1H H-10eq) 3,61, 3,78 (dwa dublety, J=15,8 Hz, 2H, CH2-14); 4,07 (s, 3H, OCH3); 5,25 (dd, J=2,1, 4,7 Hz, 1H, H-7); 5,65, 5,80 (dwa multiplety, 2H CH=CH tetrahydropirydyny); 7,38 (dd, J=0,8, 8,5 Hz, 1H, H-3); 7,76 (dd, J=7,7, 8,5 Hz, 1H, H-2) 8,02 (dd, J=0,8, 7,7 Hz, 1H, H-1); 13,30, 13,97 (szerokie sygnały, 2H OH-6 + OH-11).
Związek 1a przekształcono w jego chlorowodorek zgodnie z następującą procedurą. Roztwór 1,08 g 1a w 20 ml dichlorometanu potraktowano, mieszając, przy pomocy 1,25 ml 2N HCl w izopropanolu. Następnie dodano kroplami eter dietylowy i mieszanie ciągnięto przez 15 minut. Odsączono wytrąconą sól, przemyto obficie eterem dietylowym i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 30°C otrzymując 1,13 g czerwonej substancji stałej, t.t. 188-190°C (rozkład).
P r z y k ł a d 2
13-dihydro-14-(1,2,3,6-tetrahydropirydyn-1-ylo)daunomycynon (1b)
Do roztworu związku 1a (1,8 g, 0,00375 mol) w 36 ml metanolu dodano 36 ml metanolowego roztworu kwasu octowego wytworzonego przez rozcieńczenie metanolem 3 ml lodowatego kwasu octowego do 50 ml) i roztwór cyjanoborowodorku sodu (1,17 g, 0,01876 mol) w 18 ml metanolu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Dodano drugą porcję cyjanoborowodorku sodu (0,6 g, 0,00938 mol) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny; po tym okresie dodano trzecią porcję cyjanoborowodorku sodu (0,3 g 0,00469 mol) i reakcję mieszano przez dodatkową godzinę. Mieszaninę reakcyjną wylano do 8,82 g wodorowęglanu sodu i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 1 L wody i ekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakty organiczne połączono, osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztarto z eterem dietylowym i przesączono otrzymując 1,52 g surowego 1b. Porcję surowego produktu (0,3 g) oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując mieszaninę chloroformu i metanolu (47:3 objętościowo) jako eluent, otrzymując 0,13 g czystego 1b jako mieszaninę diastereoizomerów, t.t. 105-107°C (rozkład).
ESI-MS, m/z: 482 [M+H]+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), d: 1,80 (dd, J=4,4, 14,4 Hz, 1H, H-8ax); 1,96 (m, 2H, CH2-8, drugi diastereoizomer); 2,09 (m, 2H, CH2-3 tetrahydropirydyny, oba diastereoizomery); 2,10 (m, 1H, H8eq); 2,5-3,0 (m, 8H, CH2-10 + CH2-14 + CH2-2 i CH2-6 obu diastereoizomerów tetrahydropirydyny); 3,56 (dd, J=4,7, 7,6 Hz, 1H, CH-13); 3,6 (dd, J=5,6 Hz, 1H, CH-13 drugi diastereoizomer); 3,96 (s, 3H, OCH3 oba diastereoizomery); 4,99 (m, 1H, H-7 oba diastereoizomery); 5,65 (m, 2H, CH=CH tetrahydropirydyny); 7,61 (m, 1H, H-3); 7,86 (m, 2H, H-1 + H-2); OH-6 i OH-11 nie dostrzeżono.
Działając jak opisano w przykładzie 1, związek tytułowy przekształca się w jego chlorowodorek, 1.1. 175-177°C (rozkład).
PL 193 245 B1
P r zyk ł a d 3 (13S)-7-deoksy-13-dihydro-14-(1,2,3,6-tetrahydropirydyn-1-ylo)daunomycynon (1c) i (13R)-7-deoksy-13-dihydro-14-(1,2,3,6-tetrahydropirydyn-1-ylo)daunomycynon (1d)
Do roztworu Ib (5,9 g, 0,01225 mol) w 100 ml dimetyloformamidu, pod osłoną atmosfery azotu, dodano kroplami, mieszając, podsiarczyn sodu (6,26 g, 0,0306 mol) w 50 ml wody. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, wylano do 1,5 L wody i ekstrahowano chloroformem. Fazę organiczną przemyto solanką, osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozdzielono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując mieszaninę chloroformu i metanolu (47:3 objętościowo) jako eluent. Po pierwszej chromatografii otrzymano czystą frakcję 0,69 g mniej polarnego izomeru 1c, t.t. 215-218°C (rozkład).
ESI-MS, m/z: 466 [M+H]+ 1H-NMR (400 MHz, CDCl3), d: 1,60 (m, 1H, H-8ax); 2,20 (m, 2H CH2-3 tetrahydropirydyny); 2,28 (m, 1H, H-8eq); 2,58, 2,85 (m, 2H, CH2-10); 2,60, 2,85 (m, 2H, CH2-2 tetrahydropirydyny); 2,67, 2,85 (m, 2H, CH2-14); 2,85, 3,00 (m, 2H, CH2-7); 3,00, 3,22 (m, 2H CH2-6 tetrahydropirydyny); 3,66 (dd, J=3,8, 9,8 Hz, 1H, CH-13); 4,07 (s, 3H, OCH3); 5,65, 5,75 (dwa multiplety, 2H, CH=CH tetrahydropirydyny); 7,35 (d, J=8,6 Hz, 1H, H-3); 7,74 (dd, J=7,7, 8,6 Hz, 1H, H-2); 8,02 (d, J=7,7 Hz, 1H, H-1); 13,55, 13,87 (dwa singlety, 2H, OH-6 + OH-11).
Działając jak opisano w przykładzie 1, związek tytułowy przekształcono w jego chlorowodorek, 1.1. 248-251°C (rozkład).
Frakcje bogate w pozostały izomer połączono i rozdzielono metodą kolumnowej chromatografii otrzymując czystą frakcję 0,1 g bardziej polarnego izomeru 1d, 1.1. 194-196°C (rozkład).
ESI-MS, m/z: 466 [M+H]+ 1H-NMR (400 MHz, CDCl3), d: 1,70 (m, 2H, H-8ax); 1,92 (m, 1H, H-8eq); 2,18 (m, 2H, CH2-3 tetrahydropirydyny); 2,6-2,8 (m, 4H, CH2-2 tetrahydropirydyny + CH2-14); 2,9, 3,2 (m, 6H, CH2-10 + CH2-7 + CH2-6 tetrahydropirydyny); 3,74 (dd, J=5,1, 9,0 Hz, 1H, CH-13); 4,08 (s, 3H, OCH3); 5,65, 5,75 (dwa multiplety, 2H, CH=CH tetrahydropirydyny); 7,36 (d, J=7,7 Hz, 1H, H-3); 7,75 (dd, J=7,7, 7,7 Hz, 1H, 11-2); 8,04 (d, J=7,7 Hz, 1H, H-1); 13,52, 13,90 (dwa singlety, 2H, OH-6 + OH-11).
Działając jak opisano w przykładzie 1, związek tytułowy przekształca się w jego chlorowodorek, t.t. >270°C.
P r zyk ł a d 4 ketal 9,13-izopropylidenowy (13S)-7-deoksy-13-dihydro-14-(1,2,3,6-tetrahydropirydyn-1-ylo)daunomycynonu (1e)
PL 193 245B1
Do roztworu 1e (0,24 g, 0,00051 mol) w 9 ml bezwodnego dimetyloformamidu dodano 25 ml 2,2-dimetoksypropanu i 0,8 ml kwasu trifluorometanosulfonowego. Reakcję ogrzewano w temperaturze 90°C przez 3 godziny, po czym dodano drugą porcję 2,2-dimetoksypropanu (10 ml) i kwasu trifluorometanosulfonowego (0,4 ml) i reakcję ogrzewano przez dodatkowe dwie godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do 500 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto wodą, osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując mieszaninę chloroformu i metanolu (50:1 objętościowo) jako eluent, otrzymując 0,14 g (53% wydajności) związku tytułowego 1e, t.t. 183-185°C (rozkład).
ESL-MS, m/z: 506 [M+H]+ 1H-NMR (400 MHz, CDCl3), d: 1,38, 1,42 (dwa singlety, 6H, C(CH3)2); 1,90 (m, 2H, CH2-8); 2,14 (m, 2H, CH2-3 tetrahydropirydyny); 2,51, 2,75 (m, 2H, CH2-2 tetrahydropirydyny); 2,62, 2,75 (m, 2H, CH2-14); 2,70, 3,00 (m, 2H, CH2-10); 2,9-3,2 (m, 4H, CH2-7 + CH2-6 tetrahydropirydyny); 4,07 (s, 3H, OCH3); 4,15 (dd, J=4,7, 6,8 Hz, 1H, CH-13); 5,60, 5,70 (dwa multiplety, 2H, CH=CH tetrahydropirydyny); 7,35 (d, J=8,6 Hz, 1H, H-3); 7,74 (dd, J=7,7, 8,6 Hz, 1H, H-2); 8,03 (d, J=7,7 Hz, 1H, H-1); 13,54, 13,85 (dwa singlety, 2H, OH-6 -t- OH-11).
Przykład 5 ketal 9,13-izopropylidenowy (13R)-7-deoksy~13-dihydro-14-(1,2,3,6-tetrahydropirydyn-1-ylo)daunomycynonu (1f)
Wychodząc ze związku 1d i działając jak opisano w przykładzie 4, związek tytułowy 1f otrzymano z wydajnością 45%, t.t. 133-135°C (rozkład).
ESI-MS, m/z: 506 [M+H]+ 1H-NMR (400 MHz, CDCl3), d: 1,39, 1,46 (dwa singlety, 6H, C(CH3)2); 1,50 (m, 1H, CH(H)-8); 2,05 (m, 1H, CH(H)-8); 2,18 (m, 2H, CH2-3 tetrahydropirydyny); 2,5-3,2 (m, 8H, CH2-14 + CH2-2 tetrahydropirydyny + CH2-6 tetrahydropirydyny + CH2-7); 2,90 (m, 2H, CH2-10); 4,07 (s, 3H, OCH3); 4,24 (dd, J=4,7, 7,3 Hz, 1H, CH-13); 5,65, 5,72 (dwa multiplety, 2H, CH=CH tetrahydropirydyny); 7,35 (d, J=8,1 Hz, 1H, H-3); 7,74 (dd, J=7,7, 8,1 Hz, 1H, H-2); 8,03 (d, J=7,7 Hz, 1H, H-1); 13,50, 13,88 (dwa singlety, 2H OH-6 + OH-11).
Przykład 6
7-deoksy-14-(1,2,3,6-tetrahydropirydyn-1-ylo)daunomycynon (1g)
PL 193 245 B1
Do roztworu 1a (0,5 g, 0,001 mol) w 8 ml dimetyloformamidu, pod osłoną atmosfery azotu, dodano kroplami, mieszając, podsiarczyn sodu (0,53 g, 0,026 mol) w 4 ml wody. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej, wylano do 100 ml wody i ekstrahowano chloroformem. Fazę organiczną przemyto solanką, osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozdzielono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując mieszaninę chloroformu i metanolu (48:2 objętościowo) jako eluent, z wytworzeniem 0,21 g (43% wydajności) związku tytułowego 1g, 1.1. 196-198°C (rozkład).
ESI-MS, m/z: 464 [M+H]+ 1H-NMR (400 MHz, CDCl3), d: 2,00 (m, 2H, CH2-8); 2,25 (m, 2H, CH2-3 tetrahydropirydyny); 2,75 (m, 2H, CH2-2 tetrahydropirydyny); 2,9-3,1 (m, 2H, CH2-7); 3,05 (m, 2H CH2-10); 3,18 (m, 2H, CH2-6 tetrahydropirydyny); 3,53, 3,68 (dwa dublety, J=14,5 Hz, 2H CH2-14); 4,08 (s, 3H, OCH3); 5,65, 5,80 (dwa multiplety, 2H, CH=CH tetrahydropirydyny); 7,36 (d, J=8,5 Hz, 1H, 11-3); 7,75 (dd, J=7,7, 8,5 Hz, 1H, H-2); 8,03 (d, J=7,7 Hz, 1H, H-1); 13,48, 13,86 (dwa singlety, 2H OH-6 + OH-11).
Działając jak opisano w przykładzie 1, związek tytułowy przekształca się w jego chlorowodorek.
Przykład 7
4-demetylo-14-(1,2,3,6-tetrahydropirydyn-l-ylo)daunomycynon (1h)
Związek tytułowy wytworzono jak opisano w przykładzie 1 wychodząc z 4-demetylo-14-bromodaunomycynonu, który otrzymano przez bromowanie 4-demetylodaunomycynonu, zgodnie z procedurą literaturową (patrz: T.H. Smith i in., J. Org. Chem. 1911, tom 42, str. 3653). 4-Demetylodaunomycynon wytworzono jak opisano w G. Cassinelli i in. J. Antibiotics 1978, tom 31, str. 178.
ESI-MS, m/z: 466 [M+H]+ 1H-NMR (400 MHz, CDCl3), d: 2,0-2,2 (m, 2H, CH2-S); 2,08 (m, 2H, CH2-3 tetrahydropirydyny); 2,57 (m, 2H, CH2-2 tetrahydropirydyny); 2,9-3,1 (m, 4H, CH2-10 + CH2-6 tetrahydropirydyny); 3,75, 3,81 (dwa dublety, J=18,8 Hz, 2H, CH2-14); 5,04 (m, 1H, H-7); 5,61, 5,68 (dwa multiplety, 2H, CH=CH tetrahydropirydyny); 6,10 (szeroki sygnał, 2H, OH-7 + OH-9); 7,39 (m, 1H, H-3); 7,80 (m, 2H, H-1 + H-2); 11,9, 12,8 (szerokie sygnały, 2H, OH-11 + OH-4); 13,40 (szeroki sygnał, 1H, OH-6).
Działając jak opisano w przykładzie 1, związek tytułowy przekształca się w jego chlorowodorek.
PL 193 245B1
P r z y k ł a d 8 (9S)-4-demetoksy-7-deoksy-14-(1,2,3,6-tetrahydropirydyn-1-ylo)daunomycynon (1i)
Związek tytułowy wytworzono jak opisano w przykładzie 1 wychodząc z (9S)-4-demetoksy-7-deoksy-14-bromodaunomycynonu, który otrzymano przez bromowanie (9S)-4-demetoksy-7-deoksydaunomycynonu, zgodnie z procedurą literaturową (patrz: T. H. Smith i in., J. Org. Chem. 1977, tom 42, str. 3653). Związek tytułowy ma t.t. 150-153°C (rozkład).
ESI-MS, m/z: 434 [M+H]+ 1H-NMR (400 MHz, CDCl3), d: 2,00 (m, 2H,.CH2-8); 2,25 (m, 2H, CH2-3 tetrahydropirydyny); 2,74 (m, 2H, CH2-2 tetrahydropirydyny); 2,9-3,1 (m, 2H, CH2-7); 3,03 (m, 2H, CH2-10); 3,15 (m, 2H, CH2-6 tetrahydropirydyny); 3,49, 3,65 (dwa dublety, J=14,6 Hz, 2H CH2-14); 5,65, 5,80 (dwa multiplety, 2H, CH=CH tetrahydropirydyny); 7,80 (m, 2H H-2 + H-3); 6,33 (m, 2H H-1 + H-4); 13,48 (s, 2H, OH-6 + OH-11).
Działając jak opisano w przykładzie 1, związek tytułowy przekształca się w jego chlorowodorek.
P r z y k ł a d 9 (9R)-4-demetoksy-7-deoksy-14-(1,2,3,6-tetrahydropirydyn-1-ylo)daunomycynon (1j)
Związek tytułowy wytworzono jak opisano w przykładzie 1 wychodząc z (9R)-4-demetoksy-7-deoksy-14-bromodaunomycynonu, który otrzymano przez bromowanie (9R)-4-demetoksy-7-deoksydaunomycynonu, zgodnie z procedurą literaturową (patrz: T. H. Smith i in., J. Org. Chem. 1977, tom 42, str. 3653). Materiał wyjściowy (9R)-4-demetoksy-7-deoksydaunomycynon otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w C.M. Wong i in. Can. J. Chem. 1971, tom 49, str. 2712.
ESI-MS, m/z: 434 [M+H]+ 1H-NMR (200 MHz, CDCl3), d: 2,25 (m, 2H, CH2-8); 2,25 (m, 2H, CH2-3 tetrahydropirydyny); 2,74 (m, 2H, CH2-2 tetrahydropirydyny); 2,9-3,1 (m, 2H, CH2-7); 3,03 (m, 2H,CB2-10); 3,15 (m, 2H, CH2-6 tetrahydropirydyny); 3,49, 3,65 (dwa dublety, J=14,6 Hz, 2H, CH2-14); 5,65, 5,80 (dwa multiplety, 2H, CH=CH tetrahydropirydyny) 7,80 (m, 2H, H-2 + H-3); 8,33 (m, 2H, H-1 + H-4); 13,48 (s, 2H, OH-6 4- OH-11).
Działając jak opisano w przykładzie 1, związek tytułowy przekształca się w jego chlorowodorek.
PL 193 245 B1
P r zyk ł a d 10
7-deoksy-7-(4-morfolinylo)-14-(1,2,3, 6-tetrahydropirydyn-1-ylo)daunomycynon (1k)
Do roztworu związku la (l g, 0,00208 mol) i trietyloaminy (3 ml, 0,0208 mol) w 65 ml dichlorometanu, mieszając i chłodząc do 0°C w łaźni lodowej, dodano kroplami chloromrówczan etylu (1,52 ml, 0,01589 mol) w 10 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, po czym rozcieńczono dichlorometanem, przemyto wodą i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Powstały roztwór odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 1,65 g żółtej pozostałości surowego 6,7,11-trietoksykarbonylo-14-(1,2,3,6-tetrahydropirydyn-1-ylo)daunomycynonu, którego jako takiego użyto w następnym etapie. Surowy 6,7,11-trietoksykarbonylo-14-(1,2,3,6-tetrahydropirydyn-1-ylo)daunomycynon mieszano przez 15 minut w 10 ml morfoliny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono chloroformem i przemyto wodą, a następnie buforem o pH 7. Fazę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i produkt wydzielono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując mieszaninę chloroformu i metanolu (48:2 objętościowo) jako eluent. Związek tytułowy 1k (0,28 g) otrzymano z wydajnością całkowitą 24%, t.t. 137-138°C.
ESI-MS, m/z: 549 [M+H]+ 1H-NMR (400 MHz, CDCl3), d: 1,83 (dd, J=3,4, 14,5 Hz, 1H, CH(H)-8); 2,25 (m, 2H, CH2-3 tetrahydropirydyny); 2,36 (dd, J=2,6, 14,5 Hz, 1H, CH(H)-8); 2,50, 3,00 (dwa multiplety, 4H, N(CH2)2(CH2)2O); 2,70 (m, 2H, CH2-2 tetrahydropirydyny); 3,15 (m, 2H, CH2-6 tetrahydropirydyny); 3,19 (s, 2H, CH2-10) 3,65 (m, 4H, N(CH2)2(CH2)2O); 3,82, 3,99 (dwa dublety, J=19,4 Hz, 2H, CH2-14); 4,09 (s, 3H, OCH3); 4,35 (dd, J=2,6, 3,4 Hz, 1H, H-7); 5,65, 5,78 (dwa multiplety, 2H, CH=CH tetrahydropirydyny); 7,40 (d, J=7,7 Hz, 1R 1H, H-3); 7,79 (dd, J=7,7 Hz, 1H, H-2); 8,04 (d, J=7,7 Hz, 1H, H-1); 13,30, 14,12 (szerokie sygnały, 2H OH-6 + OH-11).
Działając jak opisano w przykładzie l, związek tytułowy przekształca sięw jego chlorowodorek.
P r zyk ł a d 11
Tabletki zawierające następujące składniki można wytworzyć w typowy sposób:
Składnik Na tabletkę
Związek 1 25,0 mg
Laktoza 125,0 mg
Skrobia kukurydziana 75,0 mg
Talk 4,0 mg
Stearynian magnezu 1,0 mg
Waga całkowita 230,0 mg
P r zyk ł a d 12
Kapsułki zawierające następujące składniki można wytworzyć w typowy sposób:
Składnik Na kapsułkę
Związek 1 50,0 mg
Laktoza 165,0 mg
Skrobia kukurydziana 20,0 mg
Talk 5,0 mg
Waga kapsułki 240,0 mg
Claims (5)
- Zastrzeżenia patentowe1. Pochodne aminoantracyklinonów o wzorze 1 w którym R1 oznacza: atom wodoru grupę hydroksylową lub metoksyIową;R2 oznacza:atom wodoru grupę hydroksylową lub morfolinylowąR3, wzięty osobno, oznacza grupę hydroksylową; R4, wzięty osobno, oznacza grupę hydroksylową;R5, wzięty osobno, oznacza atom wodoru;albo R4 i R5 wzięte razem z atomem węgla oznaczają grupę karbonylową;albo R3 i R4 oznaczają grupę dimetylo-metylenodioksylową;R6 oznacza atom wodoru; i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 2. Związek według zastrz. 1, który stanowi 14-(1,2,3,6-tetrahydropirydyn-1-ylo)daunomycynon, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
- 3. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera, jako składnik aktywny, związek o wzorze 1 jak zdefiniowano w zastrz. 1 albo 2, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
- 4. Związek o wzorze 1, jak zdefiniowano w zastrz. 1 albo 2, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, do stosowania jako środek medyczny.
- 5. Zastosowanie związku o wzorze 1, jak zdefiniowano w zastrz. 1 albo 2, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu skrobiawicy AL, choroby Alzheimera lub zespołu Downa.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9805080.0A GB9805080D0 (en) | 1998-03-10 | 1998-03-10 | Amino anthracyclinone derivatives |
| PCT/EP1999/001300 WO1999046254A2 (en) | 1998-03-10 | 1999-02-25 | Amino anthracyclinone derivatives and their use in the treatment of amyloidosis |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL344086A1 PL344086A1 (en) | 2001-09-24 |
| PL193245B1 true PL193245B1 (pl) | 2007-01-31 |
Family
ID=10828304
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL344086A PL193245B1 (pl) | 1998-03-10 | 1999-02-25 | Pochodne aminoantracyklinonów, ich kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6268362B1 (pl) |
| EP (1) | EP1062206B1 (pl) |
| JP (1) | JP2002506066A (pl) |
| KR (1) | KR100603798B1 (pl) |
| CN (1) | CN1113867C (pl) |
| AR (1) | AR019831A1 (pl) |
| AT (1) | ATE264302T1 (pl) |
| AU (1) | AU755754B2 (pl) |
| BR (1) | BR9908057A (pl) |
| CA (1) | CA2321834A1 (pl) |
| DE (1) | DE69916438D1 (pl) |
| EA (1) | EA003333B1 (pl) |
| GB (1) | GB9805080D0 (pl) |
| HU (1) | HUP0101046A3 (pl) |
| ID (1) | ID26084A (pl) |
| IL (1) | IL137677A (pl) |
| NO (1) | NO317260B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ506945A (pl) |
| PL (1) | PL193245B1 (pl) |
| TW (1) | TW528751B (pl) |
| UA (1) | UA51838C2 (pl) |
| WO (1) | WO1999046254A2 (pl) |
| ZA (1) | ZA991839B (pl) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ITRM20110264A1 (it) * | 2011-05-27 | 2012-11-28 | Univ Degli Studi Milano | Nuovi composti triciclici glicofusi, procedimento per la loro produzione e loro impiego quali ligandi dei peptidi ss amiloidi (ass). |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL110289A (en) | 1993-08-06 | 1998-01-04 | Policlinico San Matteo Istitut | Pharmaceutical preparations containing 4-iodo-4-deoxydoxorubicin for the treatment of amyloidosis |
| GB9416007D0 (en) * | 1994-08-08 | 1994-09-28 | Erba Carlo Spa | Anthracyclinone derivatives |
| GB9516349D0 (en) | 1995-08-09 | 1995-10-11 | Pharmacia Spa | Aza-anthracyclinone derivatives |
| GB9613433D0 (en) * | 1996-06-26 | 1996-08-28 | Pharmacia Spa | Fluoro labelled anthracyclinone and anthracycline derivatives |
-
1998
- 1998-03-10 GB GBGB9805080.0A patent/GB9805080D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-02-11 TW TW088102135A patent/TW528751B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-02-25 EA EA200000922A patent/EA003333B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-02-25 IL IL13767799A patent/IL137677A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-02-25 ID IDW20001707A patent/ID26084A/id unknown
- 1999-02-25 WO PCT/EP1999/001300 patent/WO1999046254A2/en not_active Application Discontinuation
- 1999-02-25 UA UA2000105718A patent/UA51838C2/uk unknown
- 1999-02-25 EP EP99910304A patent/EP1062206B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-25 AU AU29308/99A patent/AU755754B2/en not_active Ceased
- 1999-02-25 NZ NZ506945A patent/NZ506945A/en unknown
- 1999-02-25 DE DE69916438T patent/DE69916438D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-25 PL PL344086A patent/PL193245B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-02-25 CN CN99803596A patent/CN1113867C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-25 CA CA002321834A patent/CA2321834A1/en not_active Abandoned
- 1999-02-25 AT AT99910304T patent/ATE264302T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-02-25 BR BR9908057-5A patent/BR9908057A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-02-25 KR KR1020007009971A patent/KR100603798B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-02-25 JP JP2000535634A patent/JP2002506066A/ja not_active Withdrawn
- 1999-02-25 HU HU0101046A patent/HUP0101046A3/hu unknown
- 1999-02-25 US US09/622,921 patent/US6268362B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-08 ZA ZA9901839A patent/ZA991839B/xx unknown
- 1999-03-08 AR ARP990100974A patent/AR019831A1/es unknown
-
2000
- 2000-09-04 NO NO20004406A patent/NO317260B1/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0101046A3 (en) | 2002-12-28 |
| IL137677A0 (en) | 2001-10-31 |
| EP1062206A2 (en) | 2000-12-27 |
| KR100603798B1 (ko) | 2006-07-25 |
| BR9908057A (pt) | 2000-10-31 |
| CA2321834A1 (en) | 1999-09-16 |
| WO1999046254A3 (en) | 1999-10-21 |
| DE69916438D1 (de) | 2004-05-19 |
| PL344086A1 (en) | 2001-09-24 |
| ID26084A (id) | 2000-11-23 |
| NO20004406L (no) | 2000-10-30 |
| US6268362B1 (en) | 2001-07-31 |
| IL137677A (en) | 2005-08-31 |
| ATE264302T1 (de) | 2004-04-15 |
| HUP0101046A2 (hu) | 2001-08-28 |
| AU2930899A (en) | 1999-09-27 |
| KR20010041737A (ko) | 2001-05-25 |
| JP2002506066A (ja) | 2002-02-26 |
| ZA991839B (en) | 1999-12-22 |
| CN1291977A (zh) | 2001-04-18 |
| AU755754B2 (en) | 2002-12-19 |
| NZ506945A (en) | 2002-06-28 |
| UA51838C2 (uk) | 2002-12-16 |
| NO20004406D0 (no) | 2000-09-04 |
| CN1113867C (zh) | 2003-07-09 |
| WO1999046254A2 (en) | 1999-09-16 |
| AR019831A1 (es) | 2002-03-20 |
| GB9805080D0 (en) | 1998-05-06 |
| EA003333B1 (ru) | 2003-04-24 |
| TW528751B (en) | 2003-04-21 |
| EA200000922A1 (ru) | 2001-04-23 |
| NO317260B1 (no) | 2004-09-27 |
| EP1062206B1 (en) | 2004-04-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1336605B1 (en) | Substituted phenol derivatives or salts thereof as inhibitors of coagulation factor x | |
| EP1273575B1 (en) | Diazepane derivatives or salts thereof | |
| US6096888A (en) | Anthracyclinone derivatives and their use in amyloidosis | |
| KR900003883B1 (ko) | 3,4-디하이드로-2h-[ 1 ]-(벤조피란 및 벤조 티오피란)-3-아민 및 이의 제조방법 | |
| WO1996004895A9 (en) | Anthracyclinone derivatives and their use in amyloidosis | |
| PL193245B1 (pl) | Pochodne aminoantracyklinonów, ich kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie | |
| KR100449580B1 (ko) | 아자-안트라사이클리논유도체 | |
| MXPA00008462A (en) | Amino anthracyclinone derivatives | |
| JPH10512298A (ja) | アンチトロンビン性ｎ−アミジノピペリジンおよびベンズアミジン誘導体 | |
| US6316451B1 (en) | Heterocyclyl anthracyclinone derivatives | |
| HU203092B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions comprising labdane derivatives as active ingredient, as well as the active ingredient | |
| FR2800071A1 (fr) | Tetrahydropyridines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20070225 |