JPH10512298A

JPH10512298A - アンチトロンビン性ｎ−アミジノピペリジンおよびベンズアミジン誘導体

Info

Publication number: JPH10512298A
Application number: JP9517040A
Authority: JP
Inventors: ブラウン，アラン・ダニエル; ダニルウィッツ，ジョン・クリストファー; フィッシュ，ポール・ヴィンセント
Original assignee: ファイザー・インコーポレーテッド
Priority date: 1995-11-02
Filing date: 1996-10-21
Publication date: 1998-11-24
Anticipated expiration: 2016-10-21
Also published as: US5917034A; CA2236604A1; EP0858458A1; GB9522495D0; JP2984377B2; WO1997016444A1; MX9803498A

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）：［式中、Ａは、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルで所望により置換された所望により一不飽和のＣ₄−Ｃ₅アルキレンであり；Ｂは、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルで所望により置換されたＣ₁−Ｃ₃アルキレンであり；Ｒ¹は、Ｎ−アミジノ−４−ピペリジルまたは４−アミジノフェニルであり；Ｒ²は、Ｃ₄−Ｃ₁₂アルキル；（Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル）Ｃ₁−Ｃ₄アルキレン；１個〜３個のＣ₁−Ｃ₄アルキル基またはヒドロキシで所望により置換され、所望によりメチレン架橋されたＣ₅−Ｃ₈シクロアルキル；Ｃ₅−Ｃ₈アルケニル；Ｃ₁−Ｃ₄アルキルで所望により置換されたＣ₅−Ｃ₈シクロアルケニル；Ｃ₁−Ｃ₄アルキルでＮ−置換されたピペリジル；テトラヒドロチオピラニルまたはテトラヒドロピラニルであり；Ｒ³は、Ｈ；または、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシまたはヒドロキシで所望により置換されたＣ₁−Ｃ₄アルキルであるか；または、Ｒ²およびＲ³は、それらが結合する窒素原子と合わさって、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルで所望により置換されるかまたは所望によりベンゾ縮合されたピペリジン環を形成する。］で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および、それらいずれかの薬学的に許容可能な溶媒祖物は、とりわけ、深静脈血栓症；血栓溶解性の治療に続く再閉塞；慢性動脈閉塞；末梢血管疾患；急性心筋梗塞；不安定性アンギナ；心房性細動；血栓溶解性発作；一時的な虚血性発作；血管形成術に続く再狭窄および閉塞；または、神経変性疾患の治療に有効な強力、かつ、選択的なトロンビン阻害物質である。

Description

【発明の詳細な説明】アンチトロンビン性Ｎ−アミジノピペリジンおよびベンズアミジン誘導体本発明は、例えば、手術後の深静脈血栓症（ＤＶＴ）、重症疾患、麻痺、悪性疾患、長期不動の外傷、下肢ギプス包帯装着、または、下肢または骨盤の骨折；再発ＤＶＴ；病歴がある時の妊娠の間のＤＶＴ；血栓溶解性の治療に続く再閉塞；慢性動脈閉塞；末梢血管疾患；急性心筋梗塞；不安定性アンギナ；心房性細動；血栓溶解性発作；一時的な虚血性発作；汎発性血管内凝固症候群；体外人工臓器回路における凝血；動静脈シャントおよび冠状動脈迂回移植を含む血管移植片の閉塞；血管形成術に続く再狭窄および閉塞の予防および／または治療を含む多様な治療領域に有効性を有するアンチトロンビン性作働薬である一連のＮ−アミジノピペリジンおよびベンズアミジン誘導体に関する。これらは、また、血栓溶解治療に対する補助薬としての有効性も有する。本発明の化合物は、凝固カスケードの最終セリンプロテアーゼ酵素であるトロンビンの強力、かつ、選択的な阻害物質である。トロンビンの主要な機能は、フィブリノーゲンを開裂して、直鎖不溶性ポリマーを形成し、ついで、それ自体、トロンビンによって活性化される因子ＸＩＩＩａによって架橋されるフィブリンを生成することである。また、トロンビンは、カスケードの早期において因子ＶおよびＶＩＩＩの活性化によってそれ自身の生産を制御する。それはまた細胞レベルにおける重要な作用を有し、細胞レベルにおいては、それは、特異なレセプターに作用して、血小板凝集、内皮細胞の活性化および線維芽細胞の増殖を生ずる。かくして、トロンビンは、止血および血栓の形成において、中心的な制御の役割を有する。したがって、明らかに、強力、選択的、かつ、経口的に生物学的利用能を有するトロンビン阻害物質は、血栓症の便宜的な治療コントロールのための魅力的なターゲットを表す。また、トロンビンは、強力に神経退縮を生じ、したがって、トロンビン阻害物質は、急性および慢性の神経変性疾患の治療において、潜在的な治療上の有効性を有する。さらに、本明細書に開示する化合物は、炎症性疾患および瘢痕の治療および創傷治癒においても潜在的な価値を有する。アルギニン誘導体は、それらの基質模倣剤としての潜在性を理由に、トロンビン阻害物質として探求され、この研究は、アルガトロバンの発見をもたらした(C ardiovascular Drug Rev.，1991，9，247 参照)。ついで、その他の研究グループは、別の構造体における基本的なアルギニンの機能を顕在化するための研究を行った；例えば、WO-A-95/13274は、アミジノフェニルアラニンおよびアミジノピリジルアラニン誘導体をアンチトロンビン性作働薬として開示している。トロンビン阻害物質のうちでのアルギニン模倣剤のテーマについてのさらなるバリエーションは、とりわけ、EP-A-0623595に開示されているグアニジニル−およびアミジニル−置換ヘテロ環化合物によって代表される。本発明の化合物は、（それらの、例えば、トリプシン、プラスミン、ブチリルコリンエステラーゼおよびエラスターゼ阻害と比較して）選択的であり、十分に安全で、経口的に生物学的利用能を有する強力なトロンビン阻害物質である。したがって、本発明は、式（Ｉ）：［式中、Ａは、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルで所望により置換された所望により一不飽和のＣ₄−Ｃ₅アルキレンであり；Ｂは、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルで所望により置換されたＣ₁−Ｃ₃アルキレンであり；Ｒ¹は、Ｎ−アミジノ−４−ピペリジルまたは４−アミジノフェニルであり；Ｒ²は、Ｃ₄−Ｃ₁₂アルキル；（Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル）Ｃ₁−Ｃ₄アルキレン；１個〜３個のＣ₁−Ｃ₂アルキル基またはヒドロキシで所望により置換され、所望によりメチレン架橋されたＣ₅−Ｃ₈シクロアルキル；Ｃ₅−Ｃ₈アルケニル；Ｃ₁ −Ｃ₄アルキルで所望により置換されたＣ₅−Ｃ₈シクロアルケニル；Ｃ₁−Ｃ₄アルキルでＮ−置換されたピペリジル；テトラヒドロチオピラニルまたはテトラヒドロピラニルであり；Ｒ³は、Ｈ；または、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシまたはヒドロキシで所望により置換されたＣ₁−Ｃ₄アルキルであるか；または、Ｒ²およびＲ³は、それらが結合する窒素原子と合わさって、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルで所望により置換されるかまたは所望によりベンゾ縮合されたピペリジン環を形成する。］で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩類、あるいは、それらいずれかの薬学的に許容可能な溶媒和物を提供する。上記定義において、特に断らない限り、３個以上の炭素原子を有するアルキルおよびアルコキシ基、および、４個以上の炭素原子を有するアルケニル基は、直鎖であっても、分岐鎖であってもよい。式（Ｉ）で表される化合物は、２つ以上の不整中心を含有し、かくして、立体異性体、すなわち、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの混合物として存在することができる。好ましい立体異性体は、式（ＩＡ）：を有する。生物学的研究に適した式（Ｉ）で表される化合物の放射性標識した誘導体も本発明に含まれる。式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容可能な塩類とは、例えば、無機酸、具体的には、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸；有機カルボン酸類または有機スルホン酸類とで形成される非毒性酸付加塩類である。式（Ｉ）で表される化合物は、また、塩基とともに、薬学的に許容可能な金属塩類、特に非毒性アルカリ金属塩類を与える。例としては、ナトリウムおよびカリウム塩類が挙げられる。式（Ｉ）で表される化合物の好ましい群は、Ａがブチレンであり；ＢがＣ₁− Ｃ₂アルキレンであり；Ｒ²がＣ₄−Ｃ₆アルキル；（Ｃ₃−Ｃ₆クロアルキル）ＣＨ₂ ；１個〜３個のメチル基またはヒドロキシで所望により置換されたＣ₅−Ｃ₈シクロアルキル；ノルボルニル；メチルで所望により置換されたＣ₆−Ｃ₇シクロアルケニル；メチルでＮ−置換されたピペリジル；テトラヒドロチオピラニルまたはテトラヒドロピラニルであり；Ｒ³がＨ、メチルまたはエチルであるか、または、Ｒ²およびＲ³が、それらが結合する窒素原子と合わさって、メチルで置換されたピペリジン環を形成し；Ｒ¹が式（Ｉ）について先に定義した通りである群である。式（Ｉ）で表される化合物のさらに好ましい群は、Ａがブチレンであり；Ｂがメチレンであり；Ｒ¹がＮ−アミジノ−４−ピペリジルであり；Ｒ²が３−ペンチル；（Ｃ₅−Ｃ₆シクロアルキル）ＣＨ₂；シクロペンチル；１個または２個のメチル基で所望により置換されたシクロヘキシル；２−ヒドロキシシクロヘキシル；２−ノルボルニル；シクロヘプチル；シクロオクチル；メチルで所望により置換されたシクロヘキセニル；シクロヘプテニル；３−テトラヒドロチオピラニル；４−テトラヒドロチオピラニルまたは３−テトラヒドロピラニルであり；Ｒ³ がＨ、メチルまたはエチルである群である。式（Ｉ）で表される化合物の最も好ましい群は、Ａがブチレンであり；Ｂがメチレンであり；Ｒ¹がＮ−アミジノ−４−ピペリジルであり；Ｒ²がシクロヘキシル；３−メチルシクロヘキシル；３，３−ジメチルシクロヘキシル；３，５−ジメチルシクロヘキシル；２−ノルボルニル；シクロヘプチル；シクロオクチル；３−シクロヘキセニル；３−メチル−３−シクロヘキセニルまたは４−シクロヘプテニルであり；Ｒ³がＨまたはメチルである群である。本発明の特に好ましい個々の化合物としては：Ｎ−（Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−メチル−（Ｓ）−α−アスパルチル）−２（Ｓ）−［２−（Ｎ−アミジノ−４−ピペリジルオキシ）エチル］ピペリジン；Ｎ−（Ｎ−４−シクロヘプテニル−Ｎ−メチル−（Ｓ）−α−アスパルチル）− ２（Ｓ）−［２−（Ｎ−アミジノ−４−ピペリジルオキシ）エチル］ピペリジン；Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−３（Ｒ）−メチルシクロヘキシル−（Ｓ）−α−アスパルチル）−２（Ｓ）−［２−（Ｎ−アミジノ−４−ピペリジルオキシ）エチル］ピペリジン；および、Ｎ−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−（Ｓ）−α−アスパルチル）−２（Ｓ）−［２−（Ｎ−アミジノ−４−ピペリジルオキシ）エチル］ピペリジン；ならびに、それらの薬学的に許容可能な塩類およびそれらいずれかの薬学的に許容可能な溶媒和物が挙げられる。もう１つの態様において、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩類、および、それらいずれかの実体の薬学的に許容可能な溶媒和物を製造するための方法を提供する。式（Ｉ）で表される化合物は、式（ＩＩ）：［式中、Ｒ⁴は、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルまたはベンジルであり、Ａ、Ｂ、Ｒ¹、Ｒ² およびＲ³は、式（Ｉ）について先に定義した通りである。］で表される化合物より製造することができる。Ｒ⁴は、その性質に応じて、従来の酸触媒または塩基触媒加水分解、プロトノリシスまたは水添分解によって除去することができる。Ｒ¹のアミジノ基が保護されている場合にも、Ｒ⁴の除去と同一の反応工程でアミジン保護基（Ｐ¹）を除去することが特に便宜的であり；Ｐ¹ は、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）またはベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）のような典型的なアミン保護基であるのがよい。Ｒ¹がＮ−アミジノ−４−ピペリジルである式（Ｉ）で表される化合物を製造する好ましい方法は、式（ＩＩＡ）：［式中、Ｒ⁴およびＰ¹は、同一反応条件下で除去可能である。］で表される化合物の単一工程脱保護化による。好ましくは、Ｒ⁴は、ｔ−ブチルであり、Ｐ¹は、Ｂｏｃであり、反応は、例えば、塩化水素またはトリフルオロ酢酸を使用し、約０℃〜約室温でプロトノリシスによって行われる。典型的には、式（ＩＩＡ）で表される化合物の適当な溶剤、例えば、ジクロロメタン溶液を約０℃で塩化水素で飽和し、ついで、室温まで暖める。十分な脱保護化は、室温で、通常、２〜６時間以内で完了する。これとは別に、トリフルオロ酢酸と、適当な溶剤、例えば、ジクロロメタンとの１：１混合物を約０℃〜約室温で反応媒体として使用することもできる。Ｒ¹が４−アミジノフェニルである式（Ｉ）で表される化合物を製造する好ましい方法は、式（ＩＩＢ）：［式中、Ｒ⁴は、典型的には、エチルおよび／またはベンジルである。］で表される対応するエステルの加水分解による。反応は、酸触媒または塩基触媒であってもよいが、概して、所望により適当な補助溶剤の存在で、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウムまたはカリウムの水溶液を使用し、約室温〜約１００℃で行われる。好ましい条件は、１，４−ジオキサンを補助溶剤とし、約室温で水酸化ナトリウム水溶液を使用することである。かくして、Ｒ¹のアミジノ基が所望により保護され、Ａ、Ｂ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴が式（ＩＩ）について先に定義した通りである式（ＩＩ）で表される新規な中間体もまた本発明の一部を形成する。式（ＩＩＡ）で表される化合物は、式（ＩＩＩ）：［式中、Ａ、Ｂ、Ｒ⁴およびＰ¹は、式（ＩＩ）について先に定義した通りである。］で表される化合物より、第１級アミノ基の従来のアルキル化（アルキレーションとも称す）によって製造することができる。Ｒ³がＨでない時、２つの別個のＮ −アルキル化工程が必要とされ、概して、Ｒ²が最初に導入される。Ｒ²およびＲ³ が同一である、すなわち、Ｃ₄アルキルである時のみ、２つのアルキル化は、単一工程で行うことができる。同様に、Ｒ³およびＲ²のピペリジルＮ−置換基が同一である、すなわち、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルである時、これらは、単一工程で導入することができる。ＮＲ²Ｒ³がピペリジン環を形成する時；必要とされるビス−アルキレーションは、好ましくは、単一工程で行われる。多くの使用可能なＮ−アルキレーション処理法のうち、使用される一般的な反応の一例は、Ｒ²が式（ＩＩ）について先に定義した通りであり、Ｘが適当な脱離基、例えば、ハロ（好ましくは、クロロ、ブロモまたはヨード）、Ｃ₁−Ｃ₄アルカンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシ（好ましくは、ベンゼンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシ）である式Ｒ²Ｘで表される化合物との、式（ＩＩＩ）で表される化合物の、適当な塩基、例えば、アルカリまたはアルカリ土類金属の炭酸塩または炭酸水素塩、または、第３級アミンの存在での、適当な溶剤、例えば、Ｃ₁ −Ｃ₄アルカノール、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中での、ヨウ化ナトリウムまたはカリウムの任意の存在における反応である。反応は、約０℃〜約１５０℃、好ましくは、約室温〜約８５℃で行うことができる。適当な場合には、従来のアミン保護基戦略をＲ²の導入のために使用することができる。ついで、Ｒ³は、Ｈでない時、同様に導入することができる。Ｒ³がヒドロキシで置換されたＣ₂−Ｃ₄アルキルである時、第３級アミン塩基、例えば、トリエチルアミンの任意の存在で、好ましくは、適当な溶剤、例えば、Ｃ₁−Ｃ₄アルカノール中、適当なエポキシド含有Ｒ³前駆体と、式（ＩＩＩ）で表される化合物を反応させることが便宜的である。反応は、約０℃〜約１５０℃、好ましくは、室温〜約６０℃で、メタノールを溶剤として使用して行うことができる。Ｒ³が２ −ヒドロキシエチルである時、“エチレンオキシド当量”が、好ましくは、使用される。かくして、式（ＩＩＩ）で表される化合物は、適当な溶剤、例えば、ジメチルホルムアミド中、約１２０℃で、エチレンカーボネートと反応させることができる。これとは別に、一般的なＮ−アルキレーションのさらなる例として、所望される変換は、適当なアルデヒド含有またはケトン含有Ｒ²前駆体を使用して、式（ＩＩＩ）で表される化合物の還元的アルキル化によって達成することができる。式（ＩＩＩ）で表される基質とカルボニル試薬とは、従来の触媒的な水素化条件の下かあるいはナトリウムシアノボロハイドライドまたはナトリウムトリアセトキシボロハイドライドの存在で、適当な溶剤、例えば、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンまたはテトラヒドロフラン中、氷酢酸の任意の存在または予備活性化したモレキュラーシーブの存在で、約室温で、相互に反応させることができる。好ましくは、式（ＩＩＩ）で表される化合物は、最初に、１．１〜２．０モル当量の適当なアルデヒドまたはケトンと、１．０〜２．１モル当量の氷酢酸の任意の存在または予備活性化した４Åのモレキュラーシーブの存在で、テトラヒドロフランまたは１，２−ジクロロエタン中、約室温で処理し、続いて、約５分後、１．４〜２．０モル当量のナトリウムトリアセトキシボロハイドライドで処理する。Ｒ³は、Ｈでない時、同様に、逐次導入することができるが、相応な変換を行うためには、約３モル当量以下の適当なアルデヒドまたはケトンとナトリウムトリアセトキシボロハイドライドとを必要とするかもしれない。Ｒ³がメチルである時、約４モル当量のホルムアルデヒド水溶液と約２モル当量のナトリウムトリアセトキシボロハイドライドのジクロロメタン液を約室温で使用することが特に便宜的である。Ｒ³およびＲ²のピペリジルＮ−置換基の両方がメチルである時、約５モル当量のホルムアルデヒド水溶液がさらに望ましいかも知れない。ＮＲ² Ｒ³がピペリジル環を形成する時、式（ＩＩＩ）で表される化合物は、最初に、約１．５モル当量の適当なグルタルアルデヒドで処理し、続いて、約０．５時間後、約１モル当量のナトリウムトリアセトキシボロハイドライドで約室温で処理するのがよい。式（ＩＩＩ）で表される化合物は、式（ＩＶ）：［式中、Ｐ²は、Ｐ¹と同様に、典型的なアミン保護基であり、Ａ、Ｂ、Ｒ⁴およびＰ¹は、式（ＩＩＩ）について先に定義した通りであるが、ただし、Ｐ²は、Ｐ¹およびＲ⁴の存在で選択的に除去可能であり；好ましくは、Ｐ²は、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である。］で表される化合物より製造することができる。個々の保護基は、標準条件下で除去することができ、この標準条件とは、Ｆｍｏｃの場合には、適当な溶剤、例えば、テトラヒドロフラン中、約室温で、約１０倍過剰のピペリジンで処理することである。式（ＩＶ）で表される化合物は、式（Ｖ）：［式中、ＡおよびＰ¹は、式（ＩＶ）について先に定義した通りである。］で表される化合物を、式（ＶＩ）：［式中、Ｂ、Ｒ⁴およびＰ²は、式（ＩＶ）について先に定義した通りである。］で表される化合物とカップリングすることによって製造することができる。カップリング反応は、従来のアミド結合形成技術、特に、アミノ酸カップリングバリエーションのホストのいずれか１つを使用して達成することができる。例えば、式（ＶＩ）で表される酸は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび／または触媒、例えば、４−ジメチルアミノピリジンの任意の存在における、カルボジイミド、例えば、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−エチル−３ −（３−ジメチルアミノ−１−プロピル）カルボジイミドを使用するか、または、ハロトリスアミノホスホニウム塩、例えば、ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを使用することによって活性化することができる。いずれのタイプのカップリングも、適当な溶剤、例えば、ジクロロメタン中、第３級アミン、例えば、Ｎ−メチルモルホリンまたはＮ−エチルジイソプロピルアミンの任意の存在［例えば、式（Ｖ）で表される化合物かまたは活性化試薬のいずれかが酸付加塩の形で表される時］で、約０℃で行われる。好ましくは、１．１〜２．０モル当量の活性化試薬および２．０〜３．０モル当量の存在するいずれかの第３級アミンが使用される。式（Ｖ）で表される化合物は、式（ＶＩＩ）：［式中、Ｐ³は、Ｐ¹およびＰ²と同様、典型的なアミン保護基であり、ＡおよびＰ¹は、式（Ｖ）について先に定義した通りであるが、ただし、Ｐ³は、Ｐ¹の存在で選択的に除去可能であり；好ましくは、Ｐ³は、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である。］で表される化合物より製造することができる。個々の保護基は、標準条件下で除去することができ、標準条件は、Ｃｂｚの場合、適当な溶剤中の適当な触媒の存在における水添分解である。好ましくは、脱保護化は、パラジウム担持活性炭触媒と溶剤としてのエタノールとを使用して行われる。式（ＶＩＩ）で表される化合物は、式（ＶＩＩＩ）：［式中、ＡおよびＰ³は、式（ＶＩＩ）について先に定義した通りである。］で表される化合物より、式（ＩＸ）：［式中、Ｒ⁵は、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルであり、Ｐ¹は、式（ＶＩＩ）について先に定義した通りである。］で表されるＳ−アルキルイソチオ尿素誘導体との、適当な溶剤、例えば、ジクロロメタン中、水銀（ＩＩ）塩および第３級アミンの任意の存在で、約０℃〜約４０℃での反応によって製造することができる。好ましくは、Ｒ⁵は、メチルであり、１０％過剰の式（ＩＸ）で表される化合物が使用され、反応は、１モル当量の塩化第２水銀および２倍過剰のトリエチルアミンの存在で行われる。式（ＶＩＩＩ）で表される化合物は、式（Ｘ）：［式中、Ｐ⁴は、Ｐ¹、Ｐ²およびＰ³と同様、典型的なアミン保護基であり、ＡおよびＰ³は、式（ＶＩＩＩ）について先に定義した通りであるが、ただし、Ｐ⁴ は、Ｐ³の存在で選択的に除去可能であり；好ましくは、Ｐ⁴は、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。］で表される化合物より製造することができる。個々の保護基は、標準条件下で除去することができるが、標準条件は、Ｂｏｃの場合、式（ＩＩＡ）で表される化合物の式（Ｉ）で表される化合物への変換について先に記載した通りである。式（Ｘ）で表される化合物は、式（ＸＩ）：［式中、Ｘは、先に定義した通りの適当な脱離基であり、ＡおよびＰ³は、式（Ｘ）について先に定義した通りである。］で表される化合物の、式（ＸＩＩ）：［式中、Ｐ⁴は、式（Ｘ）について先に定義した通りである。］で表される化合物のアニオンとの、式（ＩＩＩ）で表される化合物のＲ²Ｘによるアルキレーションについて記載したと同様の条件下での反応によって製造することができる。好ましくは、Ｘは、メタンスルホニルオキシであり、式（ＸＩＩ）で表される化合物のアニオンは、ナトリウムハイドライドを使用して発生させ、溶剤は、ジメチルホルムアミドであり、Ｏ−アルキレーションは、約室温で行われる。式（ＸＩ）で表される化合物は、式（ＸＩＩＩ）：［式中、ＡおよびＰ³は、式（ＸＩ）について先に定義した通りである。］で表される化合物より、標準処理法によって製造することができる。例えば、Ｘがメタンスルホニルオキシである時、約２モル当量の第３級アミン、例えば、トリエチルアミンの存在で、適当な溶剤、例えば、ジクロロメタン中、約０℃〜約１７℃で、約２モル当量のメタンスルホニルクロライドによる式（ＸＩＩＩ）で表される化合物の処理によって。式（ＸＩＩＩ）で表される化合物は、また、式（ＸＩＶ）：［式中、Ａは、式（ＸＩＩＩ）について先に定義した通りである。］で表される化合物より標準処理法によっても製造することができる。例えば、Ｐ³ がＣｂｚである時、約１０％過剰の第３級アミン、例えば、トリエチルアミンの存在で、適当な溶剤、例えば、ジクロロメタン中、約０℃〜約室温での約５％過剰のＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）コハク酸イミドによる式（ＸＩＶ）である化合物の処理による。式（ＸＩＶ）で表される化合物の好ましいＳ−エナンチオマーは、古典的な分割処理［例えば、Rec．Trav．chim.，1971，90 755参照。］、または、キラル助剤またはキラル固定相を使用するクロマトグラフィー分割処理法によってそれより得ることができる。これとは別に、新たに、不整合成法を採用することもできる。式（ＩＩＢ）で表される化合物は、式（ＸＶ）：［式中、Ａ、Ｂ、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、式（ＩＩ）について先に定義した通りであり；好ましくは、Ｒ⁴は、ベンジルである。］で表される化合物より製造することができる。これは、従来の条件下、ニトリル基の中間体イミノエーテルを経ての必要とされるアミジンへの転化によって達成することができる。例えば、式（ＸＶ）で表される化合物の低級アルカノール、例えば、エタノール溶液を約０℃で塩化水素で飽和して、イミノエーテル塩酸塩を発生させ、ついで、これを過剰のアンモニアを含む同アルコールの溶液として約５０℃で処理し、続いて、得られる混合物を還流下で加熱することによる。アミジンは、便宜上、必要とされる場合には、酸付加塩、例えば、塩酸塩として単離される。これとは別に、イミノエーテル遊離塩基は、そのニトリルを溶剤としての対応する低級アルカノール中室温での適当なアルカリ金属アルコキシド；例えば、エタノール中ナトリウムエトキシドで処理することによって、in situで発生させることができる。この工程に続き、イミノエーテル溶液を適当なアンモニウム塩、例えば、塩化アンモニウムで、約室温において処埋する。式（ＸＶ）で表される化合物は、式（ＸＶＩ）：［式中、Ａ、ＢおよびＲ⁴は、式（ＸＶ）について先に定義した通りである。］で表される化合物より、式（ＩＩＩ）で表される化合物の式（ＩＩＡ）で表される化合物への転化について先に記載した方法と類似の方法によって製造することができる。式（ＸＶＩ）で表される化合物は、式（ＸＶＩＩ）：［式中、Ｐ⁵は、典型的なアミン保護基であり、Ａ、ＢおよびＲ⁴は、式（ＸＶＩ）について先に定義した通りであるが、ただし、Ｐ⁵は、Ｒ⁴の存在で選択的に除去可能であり；好ましくは、Ｐ⁴は、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。］で表される化合物より製造することができる。個々の保護基は、標準条件下で除去することができ、Ｂｏｃの場合、その標準条件は、式（ＩＩＡ）で表される化合物の式（Ｉ）で表される化合物への転化について先に定義した通りであるが、脱保護化を約２モル当量のアニソールの存在で行うように改良して行う。典型的には、反応は、試薬として過剰のトリフルオロ酢酸および溶剤としてジクロロメタンを０℃で使用して行う。式（ＸＶＩＩ）で表される化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）：［式中、Ａは、式（ＸＶＩＩ）について先に定義した通りである。］で表される化合物を、式（ＸＩＸ）：［式中、Ｂ、Ｒ⁴およびＰ⁵は、式（ＸＶＩＩ）について先に定義した通りである。］で表される化合物と、式（Ｖ）および式（ＶＩ）で表される化合物の式（ＩＶ）で表される化合物への転化について先に記載した方法と類似の方法によって、カップリングすることにより製造することができる。式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物は、式（ＸＸ）：［式中、Ｐ⁶は、典型的なアミン保護基であり、Ａは、式（ＸＶＩＩＩ）について先に定義した通りであり；好ましくは、Ｐ⁶は、Ｂｏｃである。］で表される化合物より製造することができる。個々の保護基は、標準条件下で除去することができ、Ｂｏｃの場合には、その標準条件は、式（ＸＶＩＩ）で表される化合物の式（ＸＶＩ）で表される化合物への転化について先に記載した通りである。式（ＸＸ）で表される化合物は、式（ＸＸＩ）：［式中、ＡおよびＰ⁶は、式（ＸＸ）について先に定義した通りである。］で表される化合物と、４−シアノフェノールとより、式（ＸＩＩＩ）で表される化合物の式（Ｘ）で表される化合物への転化について先に記載した方法と類似の方法により製造することができる。しかし、さらに便宜的な戦略は、Mitsunobu反応を利用することであり、それによって、式（ＸＸＩ）で表される化合物と、４−シアノフェノールとを直接カップリングすることができる。典型的には、約１０％過剰のジ（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）アゾジカルボキシレートを２つの成分の混合物に、好ましくは、フェノールもまた約１０％過剰にして、適当な溶剤、例えば、ジクロロメタン中、約０℃で添加し、続いて、冷却浴を取り除くことである。式（ＸＸＩ）で表される化合物は、式（ＸＩＶ）で表される化合物の式（ＸＩＩＩ）で表される化合物への転化について先に記載したようにして、式（ＸＩＶ）で表される化合物より製造することである。例えば、Ｐ⁶がＢｏｃである時、式（ＸＩＶ）で表される化合物を適当な溶剤、例えば、酢酸エチル中、約０℃〜約室温でジ−ｔ−ブチルジカーボネートで処理することによる。Ｒ²およびＲ³（Ｈでない時）の導入に必要とされる中間体は、市販されておらずまた以降に記載されていない時には、製造例部分に記載する方法と類似の方法によるか、または、有機化学についての標準的な教科書または先行文献に従い、容易にアクセスすることのできる出発物質より、適当な試薬および反応条件を使用する従来の合成処理法により得ることができる。さらに、当業者であれば、式（Ｉ）によって定義した化合物を得ることを可能とする、以降、実施例および製造例部分に記載した方法の変形例および別法を知ることができるであろう。式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩類は、また、従来法において製造することができる。例えば、遊離塩基の溶液は、生のまままたは適当な溶剤中で適当な酸で処埋され、得られる塩は、反応溶剤の減圧下、濾過または蒸発によって単離される。薬学的に許容可能な塩基付加塩類は、式（Ｉ）で表される化合物の溶液を適当な塩基で処理することによって、同様に、得ることができる。両タイプの塩は、イオン交換樹脂技術を使用して形成するかまたは相互に変換することもできる。本発明の化合物の生物学的な活性は、以下の試験法によって測定された。発色検定トロンビン、トリプシン、プラスミンまたは因子Ｘａの阻害は、９６穴プレート発色検定において測定される。パーセント阻害率およびＩＣ₅₀は、８濃度投与 −応答曲線の三重の試料より計算される。基質ＫｍおよびＩＣ₅₀より、各阻害物質についてのＫｉが計算される。全ての検定は、５０ｍＭのＨＥＰＥＳおよび１５０ｍＭのＮａＣｌのｐＨ８．０での合計インキュベーション２００μlで行い、全ての化合物の希釈液は、基質の添加前１５分間、室温で、酵素によりプレインキュベーションする。３０℃で３０分間インキュベーション後、Ｏ．Ｄ．は、９６穴プレート読み取り機において、４０５ｎＭで測定される。トロンビン活性は、ウシのトロンビンおよびＳ２２３８（Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｉｐ−Ａｒｇ−ｐＮＡ）を使用して測定し、ウシの膵臓トリプシンは、Ｓ２２２２（Ｂｅｎｚ−Ｉｓｏｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐＮＡ）で検定し、ウシの血漿プラスミンは、クロモジムＰＬ（Ｔｏｓｙｌ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−ｐＮＡ）で検定し、子牛の因子Ｘａは、Ｓ２２２２を添加した、５０ｍＭのトリス、１５０ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ７．５緩衝液で検定する。凝固検定トロンビン時間（ＴＴ）および活性化された部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）は、製造者の指示に従い、それぞれ、自動凝固実験室(Automated Coagu ration Laboratory)（ＡＣＬ）内において、機器使用実験室（ＩＬ）試験ＴＴ試薬およびＩＬ試験ＡＰＴＴ（エラグ酸）試薬を使用して測定する。インビトロラットの集めた血漿（クエン酸化された）の１mlアリコートに、１／１００容量有効範囲の化合物濃度を加え、得られる混合物を室温で１５分間プレインキュベーションし、その後、ＴＴおよびＡＰＴＴを測定する。エクスビボ化合物は、ラットに、経口、静脈内または十二指賜内投与する。投与前および投与後の血液試料は、クエン酸塩溶液に採取され、血漿が調製される。ＴＴおよびＡＰＴＴは、インビトロ検定についてと同様に測定する。治療において、式（Ｉ）で表される化合物、それらの薬学的に許容可能な塩類、および、それらいずれかの薬学的に許容可能な溶媒和物は、単独で投与することができるが、概して、意図する投与ルートおよび標準薬学実施に関して選択される薬学的な担体との混合物で投与される。好ましくは、それらは、澱粉またはラクトースのような賦形剤を含有する錠剤の形態、または、単独または賦形剤との混合物のカプセルまたは小卵で、あるいは、芳香剤または着色剤を含有するエリキシル、溶液または懸濁液の形態で、経口的に投与される。それらは、また、非経口的に、例えば、静脈内、筋肉内または皮下注射することもてきる。非経口投与については、それらは、その他の物質、例えば、溶液を血液と等張にするのに十分な塩類またはグルコースを含有してもよい滅菌水溶液の形態で使用するのが最良である。頬または舌下投与については、それらは、従来どおりに配合することのできる錠剤またはロゼンジの形態で投与することができる。患者に経口、非経口、頬および舌下投与するためには、式（Ｉ）で表される化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩類ならびに溶媒和物の日用量レベルは、（１回投与または分割投与において）１〜１０００mgである。かくして、錠剤またはカプセルは、適当には、単一または一時に２以上の投与については、０．５〜５００mgの活性化合物を含有するのがよい。いずれにしても、医師が、個々の患者について、最も適した実際の用量を決定し、それは、年齢、体重および個々の患者の応答によって変化するであろう。上記用量は、平均的な場合の例であり；当然のことながら、それより高いか低い用量範囲がメリットがある個々の例もありえ、このような場合も、本発明の範囲内に入る。かくして、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩、または、それらいずれかの薬学的に許容可能な溶媒和物を、薬学的に許容可能な希釈剤または担体とともに含む薬学的組成物を提供する。本発明は、また、薬剤として使用される、式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩、または、それらいずれかの薬学的に許容可能な溶媒和物、あるいは、これらのいずれか１つを含有する薬学的組成物を提供する。本発明は、さらに、手術後の深静脈血栓症（ＤＶＴ）、重症疾患、麻痺、悪性疾患、長期不動の外傷、下肢ギプス包帯装着、または、下肢または骨盤の骨折；再発ＤＶＴ；病歴がある時の妊娠の間のＤＶＴ；血栓溶解性の治療に続く再閉塞；慢性動脈閉塞；末梢血管疾患；急性心筋梗塞；不安定性アンギナ；心房性細動；血栓溶解性発作；一時的な虚血性発作；汎発性血管内凝固症候群；体外人工臓器回路における凝血；動静脈シャントおよび冠状動脈迂回移植を含む血管移植片の閉塞；血管形成術に続く再狭窄および閉塞；神経変性疾患；炎症性疾患；あるいは、瘢痕を、治療または予防処置するための薬剤を製造するための、式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩、または、それらいずれかの薬学的に許容可能な溶媒和物、あるいは、これらのいずれか１つを含有する薬学的組成物の使用を含む。さらなる態様において、本発明は、手術後の深静脈血栓症（ＤＶＴ）、重症疾患、麻痺、悪性疾患、長期不動の外傷、下肢ギプス包帯の装着、または、下肢または骨盤の骨折；再発ＤＶＴ；病歴がある時の妊娠の間のＤＶＴ；血栓溶解性の治療に続く再閉塞；慢性動脈閉塞；末梢血管疾患；急性心筋梗塞；不安定性アンギナ；心房性細動；血栓溶解性発作；一時的な虚血性発作；汎発性血管内凝固症候群；体外人工臓器回路における凝血；動静脈シャントおよび冠状動脈迂回移植を含む血管移植片の閉塞；血管形成術に続く再狭窄および閉塞；神経変性疾患；炎症性疾患；あるいは、瘢痕を、治療または予防処置するために、ヒトを含む哺乳動物を治療する方法であって、前記哺乳動物を、有効量の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩、または、それらいずれかの薬学的に許容可能な溶媒和物、あるいは、これらのいずれか１つを含有する薬学的組成物で治療することを含む方法を提供する。本発明の化合物の合成およびそれに使用される中間体の合成を以下の実施例および製造例によって示す。化合物の純度（Ｒｆ）は、Merck Kieselgel 60 F₂₅₄ プレートと以下の溶剤系（ＳＳ）を使用する薄層クロマトグラフィーによってルーチン的にモニターした。１．イソブチルメチルケトン：氷酢酸：水、２：１：１（上方相）；２．ヘキサンニ酢酸エチル、１：１；３．ヘキサン：酢酸エチル、７：３；４．ジクロロメタン：メタノール：０．８８０水性アンモニア、８５：１５：２；５．ジクロロメタン：メタノール：０．８８０水性アンモニア、８４：１４：２；６．ヘキサン：酢酸エチル、６：４；７．ジクロロメタン：メタノール：０．８８０水性アンモニア、９３：７：１；８．ジクロロメタン：メタノール、９０：１０；９．ジクロロメタン：メタノール：０．８８０水性アンモニア、９３：７：２；１０．ジクロロメタン：メタノール：０．８８０水性アンモニア、９０：１０：１；１１．ジクロロメタン：メタノール、９５：５；１２．ジクロロメタン：メタノール：０．８８０水性アンモニア、１９３：７：１；１３．酢酸エチル；１４．ヘキサン：エーテル、１：１；１５．ヘキサン：エーテル１：３；１６．ジクロロメタン：メタノール：０．８８０水性アンモニア、８０：２０：５；１７．クロロホルム：メタノール、９５：５；８．ヘキサン：酢酸エチル、３：７；１９．メタノール：酢酸エチル：氷酢酸：０．８８０水性アンモニア：水、６０：１２：４：４：８。 ¹Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Nicolet QE-300またはBruker AC-300 分光計光度計を使用して記録し、全ての場合に、提案されている構造物と一致した。質量スペクトルは、サーモスプレーイオン化法を使用するFisons Instrument Trio 1000スペクトロメーターで得た。室温とは、２０〜２５℃を意味する。実施例１Ｎ−［Ｎ−（３−メチル−３−シクロヘキセニル）−（Ｓ）−α−アスパルチル］−２（Ｓ）−［２−（Ｎ−アミジノ−４−ピペリジルオキシ）エチル］ピペリジン２塩酸塩製造例２０の標題化合物（１１１mg，０．５４mmol）のジクロロメタン（１０ ml）撹拌氷冷溶液を塩化水素で飽和させ、冷却浴を取り除き、得られた溶液を、全部の脱保護化が完了するまで、室温で撹拌した：（典型的には、室温で２〜６時間）。減圧下での蒸発により、標題化合物（７６mg）を白色発泡体として与えた。Ｒｆ０．６０（ＳＳ１９）。測定値：Ｃ，４６．９８；Ｈ，８．１１；Ｎ，１１．１３。Ｃ₂₄Ｈ₄₁Ｎ₅Ｏ₄；２ＨＣｌ；３Ｈ₂Ｏ；０．４０ＣＨ₂Ｃｌ₂計算値：Ｃ，４６．９２；Ｈ；８．０４；Ｎ，１１．２１％。実施例２Ｎ−［Ｎ−（Ｎ−メチル−３−ピペリジル）−（Ｓ）−α−アスパルチル］−２（Ｓ）−［２−（Ｎ−アミジノ−４−ピペリジルオキシ）エチル］ピペリジン３塩酸塩製造例２２の標題化合物より、実施例１と同様にして得られた。Ｒｆ０．１８（ＳＳ１９）。測定値：Ｃ，４１．１３；Ｈ，７．２９；Ｎ，１２．２６。Ｃ₂₃ Ｈ₄₂Ｎ₆Ｏ₄；３ＨＣｌ；１．５０Ｈ₂Ｏ；１．２０ＣＨ₂Ｃｌ₂計算値：Ｃ，４１．２３；Ｈ，７．２１；Ｎ，１１．９２％。ｍ／ｅ４６７．５（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例３Ｎ−［Ｎ−（２−ノルボルニル）−（Ｓ）−α−アスパルチル］−２（Ｓ）−［２−（Ｎ−アミジノ−４−ピペリジルオキシ）エチル］ピペリジン２塩酸塩製造例２３の標題化合物より、実施例１と同様にして得られた。Ｒｆ０．５２（ＳＳ１９）。測定値：Ｃ，４９．７８；Ｈ，８．０２；Ｎ，１１．９７。Ｃ₂₄ Ｈ₄₁Ｎ₅Ｏ₄；２ＨＣｌ；Ｈ₂Ｏ；０．４０ＣＨ₂Ｃｌ₂計算値：Ｃ，４９．８０；Ｈ，７．８４；Ｎ，１１．９０％。ｍ／ｅ４６４．３（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例４Ｎ−（Ｎ−シクロペンチルメチル−（Ｓ）−α−アスパルチル）−２（Ｓ）−［２ −（Ｎ−アミジノ−４−ピペリジルオキシ）エチル］ピペリジン２塩酸塩製造例３９の標題化合物より、実施例１と同様にして得られた。Ｒｆ０．５６（ＳＳ１９）。測定値：Ｃ，４８．６１；Ｈ，７．９４；Ｎ，１２．０７。Ｃ₂₃ Ｈ₄₁Ｎ₅Ｏ₄；２ＨＣｌ；１．５０Ｈ₂Ｏ；０．３３ＣＨ₂Ｃｌ₂計算値：Ｃ，４８．３５；Ｈ，８．１１；Ｎ，１２．０８％。ｍ／ｅ４５２（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例５Ｎ−［Ｎ−（ｃｉｓ−３，５−ジメチルシクロヘキシル）−（Ｓ）−α−アスパルチル］−２（Ｓ）−［２−（Ｎ−アミジノ−４−ピペリジルオキシ）エチル］ピペリジン２塩酸塩製造例３０の標題化合物（ジアステレオ異性体Ａ）より、実施例１と同様にして得られた。Ｒｆ０．５９（ＳＳ１９）。測定値：Ｃ，５０．１０；Ｈ，８．２４；Ｎ，１１．２４。Ｃ₂₅Ｈ₄₅Ｎ₅Ｏ₄；２ＨＣｌ；２．３０Ｈ₂Ｏ：０．１０ＣＨ₂Ｃｌ₂計算値：Ｃ，５０．０４；Ｈ，８．６７；Ｎ，１１．６２％。ｍ／ｅ４８０（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例６Ｎ−［Ｎ−（ｃｉｓ−３，５−ジメチルシクロヘキシル）−（Ｓ）−α−アスパルチル］−２（Ｓ）−［２−（Ｎ−アミジノ−４−ピペリジルオキシ）エチル］ピペリジン２塩酸塩製造例３０の標題化合物（ジアステレオ異性体Ｂ）より、実施例１と同様にして得られた。Ｒｆ０．５９（ＳＳ１９）。測定値：Ｃ，４９．６９；Ｈ，８．５４；Ｎ，１１．１９。Ｃ₂₅Ｈ₄₅Ｎ₅Ｏ₄；２ＨＣｌ；２．５０Ｈ₂Ｏ；０．１０ＣＨ₂Ｃｌ₂計算値：Ｃ，４９．７４；Ｈ，８．６８；Ｎ，１１．５５％。ｍ／ｅ４８０（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例７Ｎ−［Ｎ−（３，３−ジメチルシクロヘキシル）−（Ｓ）−α−アスパルチル］ −２（Ｓ）−［２−（Ｎ−アミジノ−４−ピペリジルオキシ）エチル］ピペリジン２塩酸塩製造例２７の標題化合物より、実施例１と同様にして得られた。Ｒｆ０．５９（ＳＳ１９）。測定値：Ｃ，５０．２７；Ｈ，８．７５；Ｎ，１１．５３。Ｃ₂₅ Ｈ₄₅Ｎ₅Ｏ₄；２ＨＣｌ；２Ｈ₂Ｏ；０．１５ＣＨ₂Ｃｌ₂計算値：Ｃ，５０．２３；Ｈ，８．６０；Ｎ，１１．６５％。ｍ／ｅ４８０（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例８Ｎ−（Ｎ−シクロヘプチル−（Ｓ）−α−アスパルチル）−２（Ｓ）−［２−（Ｎ−アミジノ−４−ピペリジルオキシ）エチル］ピペリジン２塩酸塩製造例３１の標題化合物より、実施例１と同様にして得られた。Ｒｆ０．５０（ＳＳ１９）。測定値：Ｃ，４８．４５；Ｈ，８．２１；Ｎ，１１．２１。Ｃ₂₄ Ｈ₄₂Ｎ₅Ｏ₄；２ＨＣｌ；１．１０Ｈ₂Ｏ；０．６０ＣＨ₂Ｃｌ₂計算値：Ｃ，４８．４９；Ｈ，８．０１；Ｎ，１１．４９％。ｍ／ｅ４６６．５（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例９Ｎ−［Ｎ−（Ｎ−メチル−４−ピペリジル）−（Ｓ）−α−アスパルチル］−２（Ｒ，Ｓ）−［２−（Ｎ−アミジノ−４−ピペリジルオキシ）エチル］ピペリジン３塩酸塩製造例１９の標題化合物より、実施例１と同様にして得られた。Ｒｆ０．１３（ＳＳ１９）。測定値：Ｃ，４３．７９；Ｈ，７．５９；Ｎ１２．４３。Ｃ₂₃Ｈ₄₂ Ｎ₅Ｏ₄；３ＨＣｌ；１．４０Ｈ₂Ｏ；０．６０ＣＨ₂Ｃｌ₂計算値：Ｃ，４３．４６；Ｈ，７．５７；Ｎ，１２．８９％。ｍ／ｅ４６７．５（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例１０Ｎ−（Ｎ−シクロヘキシルメチル−（Ｓ）−α−アスパルチル）−２（Ｒ，Ｓ） −［２−（Ｎ−アミジノ−４−ピペリジルオキシ）エチル］ピペリジン２塩酸塩製造例３８の標題化合物より、実施例１と同様にして得られた。Ｒｆ０．５６（ＳＳ１９）。測定値：Ｃ，４８．８０；Ｈ，８．２９；Ｎ，１１．４８。Ｃ₂₄ Ｈ₄₃Ｎ₅Ｏ₄；２ＨＣｌ；１．５０Ｈ₂Ｏ；０．４０ＣＨ₂Ｃｌ₂計算値：Ｃ，４８．８８；Ｈ，８．２０；Ｎ，１１．６８％。ｍ／ｅ４６６（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例１１Ｎ−（Ｎ−シクロヘキシル−（Ｓ）−α−アスパルチル）−２（Ｒ，Ｓ）−［２ −（Ｎ−アミジノ−４−ピペリジルオキシ）エチル］ピペリジン２塩酸塩製造例２５の標題化合物より、実施例１と同様にして得られた。Ｒｆ０．５７（ＳＳ１９）。測定値：Ｃ，４７．５１；Ｈ，７．７５；Ｎ，１１．６２。Ｃ₂₃ Ｈ₄₁Ｎ₅Ｏ₄；２ＨＣｌ；ＣＨ₂Ｃｌ₂計算値：Ｃ，４７．２８；Ｈ，７．４４；Ｎ，１１．４９％。実施例１２Ｎ−［Ｎ−（４−テトラヒドロピラニル）−（Ｓ）−α−アスパルチル］−２（Ｒ，Ｓ）−［２−（Ｎ−アミジノ−４−ピペリジルオキシ）エチル］ピペリジン２塩酸塩製造例２６の標題化合物より、実施例１と同様にして得られた。Ｒｆ０．４８（ＳＳ１９）。測定値：Ｃ，４４．４４；Ｈ，７．２７；Ｎ，１１．１５。Ｃ₂₂ Ｈ₃₉Ｎ₅Ｏ₅；２ＨＣｌ；０．５０Ｈ₂Ｏ；ＣＨ₂Ｃｌ₂計算値：Ｃ，４４．５３；Ｈ，７．１５；Ｎ，１１．２９％。ｍ／ｅ４５４（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例１３Ｎ−［Ｎ−（３，３−ジメチルシクロヘキシル）−（Ｓ）−α−アスパルチル］ −２（Ｒ，Ｓ）−［２−（Ｎ−アミジノ−４−ピペリジルオキシ）エチル］ピペリジン２塩酸塩製造例２８の標題化合物より、実施例１と同様にして得られた。Ｒｆ０．６０（ＳＳ１９）。測定値：Ｃ，４９．１０；Ｈ，８．２４；Ｎ，１１．１７。Ｃ₂₅ Ｈ₄₅Ｎ₅Ｏ₄；２ＨＣｌ；Ｈ₂Ｏ；０．６７ＣＨ₂Ｃｌ₂計算値：Ｃ，４９．１８；Ｈ，８．０９；Ｎ，１１．１８％。ｍ／ｅ４８０（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例１４Ｎ−（Ｎ−シクロペンチル−（Ｓ）−α−アスパルチル）−２（Ｒ，Ｓ）−［２ −（Ｎ−アミジノ−４−ピペリジルオキシ）エチル］ピペリジン２塩酸塩製造例３３の標題化合物より、実施例１と同様にして得られた。Ｒｆ０．４４（ＳＳ１９）。測定値：Ｃ，４６．５３；Ｈ，７．８８；Ｎ，１１．８２。Ｃ₂₂ Ｈ₃₉Ｎ₅Ｏ₄；２ＨＣｌ；１．５０Ｈ₂Ｏ；０．５０ＣＨ₂Ｃｌ₂計算値：Ｃ，４６．６０；Ｈ，７．８２；Ｎ，１２．９７％。ｍ／ｅ４３８（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例１５Ｎ−（Ｎ−シクロヘプチル−（Ｓ）−α−アスパルチル）−２（Ｒ，Ｓ）−［２ −（Ｎ−アミジノ−４−ピペリジルオキシ）エチル］ピペリジン２塩酸塩製造例３２の標題化合物より、実施例１と同様にして得られた。Ｒｆ０．４９（ＳＳ１９）。測定値：Ｃ，４７．４２；Ｈ，８．０７；Ｎ，１１．２９。Ｃ₂₄ Ｈ₄₃Ｎ₅Ｏ₄；２ＨＣｌ；１．２５Ｈ₂Ｏ；０．７５ＣＨ₂Ｃｌ₂計算値：Ｃ，４７．５８；Ｈ，７．９１；Ｎ，１１．２１％。ｍ／ｅ４６６（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例１６Ｎ−（Ｎ−シクロオクチル−（Ｓ）−α−アスパルチル）−２（Ｒ，Ｓ）−［２ −（Ｎ−アミジノ−４−ピペリジルオキシ）エチル］ピペリジン２塩酸塩製造例３４の標題化合物より、実施例１と同様にして得られた。Ｒｆ０．５８（ＳＳ１９）。測定値：Ｃ，４９．６０；Ｈ，８．５６；Ｎ，１１．１９。Ｃ₂₅ Ｈ₄₅Ｎ₅Ｏ₄；２ＨＣｌ；２Ｈ₂Ｏ；０．２５ＣＨ₂Ｃｌ₂計算値：Ｃ，４９．７３；Ｈ，８．５１；Ｎ，１１．４８％。実施例１７Ｎ−［Ｎ−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−（Ｓ）−α−アスパルチル］− ２（Ｒ，Ｓ）−［２−（Ｎ−アミジノ−４−ピペリジルオキシ）エチル］ピペリジンビス−トリフルオロ酢酸塩製造例３５の標題化合物より、トリフルオロ酢酸およびジクロロメタンの１：１混合物（２００μl）で室温で３時間処理し、続いて、反応混合物を蒸発させることにより得られ、０．３７mgを与えた。ｍ／ｅ４２６．４（Ｍ−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂＋Ｈ）⁺。実施例１８Ｎ−［Ｎ−（３−テトラヒドロチオピラニル）−（Ｓ）−α−アスパルチル］− ２（Ｒ，Ｓ）一［２−（Ｎ−アミジノ−４−ピペリジルオキシ）エチル］ピペリジンビス−トリフルオロ酢酸塩製造例３６の標題化合物より、実施例１７と同様にして得られ、０．３９mgを与えた。ｍ／ｅ４２８．３（Ｍ−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂＋Ｈ）⁺。実施例１９Ｎ−［Ｎ−（４−テトラヒドロチオピラニル）−（Ｓ）−α−アスパルチル］− ２（Ｒ，Ｓ）−［２−（Ｎ−アミジノ−４−ピペリジルオキシ）エチル］ピペリジンビス−トリフルオロ酢酸塩製造例３７の標題化合物より、実施例１７と同様にして得られ、２mgを与えた。実施例２０Ｎ−（Ｎ−シクロヘキシル−（Ｓ）−α−グルタミル）−２（Ｒ，Ｓ）−［２− （Ｎ−アミジノ−４−ピペリジルオキシ）エチル］ピペリジン２塩酸塩製造例５２の標題化合物より、実施例１と同様にして得られた。Ｒｆ０．４９（ＳＳ１９）。測定値：Ｃ，４８．５３；Ｈ，７．６３；Ｎ，１１．４０。Ｃ₂₄ Ｈ₄₃Ｎ₅Ｏ₄；２ＨＣｌ；Ｈ₂Ｏ；０．６５ＣＨ₂Ｃｌ2計算値：Ｃ，４８．４０；Ｈ，７．９６；Ｎ，１１．４５％。ｍ／ｅ４６６（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例２１Ｎ−［Ｎ−メチル−Ｎ−（ｃｉｓ−３，５−ジメチルシクロヘキシル）−（Ｓ） −α−アスパルチル］−２（Ｓ）−［２−（Ｎ−アミジノ−４−ピペリジルオキシ）エチル］ピペリジン２塩酸塩製造例４５の標題化合物より、実施例１と同様にして得られた。Ｒｆ０．６１（ＳＳ１９）。測定値：Ｃ，５０．３９；Ｈ，８．５７；Ｎ，１１．３９。Ｃ₂₆ Ｈ₄₇Ｎ₅Ｏ₄；２ＨＣｌ；１．５０Ｈ₂Ｏ；０．４０ＣＨ₂Ｃｌ₂計算値：Ｃ，５０．５２；Ｈ，８．４８；Ｎ，１１．１６％。ｍ／ｅ４９４（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例２２Ｎ−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−（Ｓ）−α−アスパルチル）−２（Ｓ）−［２−（Ｎ−アミジノ−４−ピペリジルオキシ）エチル］ピペリジン２塩酸塩製造例４０の標題化合物より、実施例１と同様にして得られた。Ｒｆ０．５０（ＳＳ１９）。測定値：Ｃ，４７．３１；Ｈ，８．０２；Ｎ，１０．７４。Ｃ₂₄ Ｈ₄₃Ｎ₅Ｏ₄；２ＨＣｌ，１．３０Ｈ₂Ｏ；０．８０ＣＨ₂Ｃｌ₂計算値：Ｃ，４７．２７；Ｈ，７．９０；Ｎ，１１．１１％。ｍ／ｅ４６６（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例２３Ｎ−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−３−シクロヘキセニル−（Ｓ）−α−アスパルチル］−２（Ｓ）−［２−（Ｎ−アミジノ−４−ピペリジルオキシ）エチル］ピペリジン２塩酸塩製造例４６の標題化合物より、実施例１と同様にして得られた。Ｒｆ０．５０（ＳＳ１９）。測定値：Ｃ，４８．０１；Ｈ，７．８２；Ｎ，１１．００．Ｃ₂₅ Ｈ₄₃Ｎ₅Ｏ₄；２ＨＣｌ；１．１０Ｈ₂Ｏ；０．９０ＣＨ₂Ｃｌ₂計算値：Ｃ，４８．０９；Ｈ，７．６４；Ｎ，１０．８３％。ｍ／ｅ４７８．９（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例２４Ｎ−（Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−メチル−（Ｓ）−α−アスパルチル）−２（Ｓ）−［２−（Ｎ−アミジノ−４−ピペリジルオキシ）エチル］ピペリジン２塩酸塩製造例４３の標題化合物より、実施例１と同様にして得られた。Ｒｆ０．５２（ＳＳ１９）。測定値：Ｃ，４９．７７；Ｈ，８．１２；Ｎ，１１．４７％。Ｃ₂₅ Ｈ₄₅Ｎ₅Ｏ₄；２ＨＣｌ；２Ｈ₂Ｏ；０．２５ＣＨ₂Ｃｌ₂計算値：Ｃ，４９．７３；Ｈ，８．５１；Ｎ，１１．４８％。ｍ／ｅ４８０．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例２５Ｎ−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３，３−ジメチルシクロヘキシル−（Ｓ）−α−アスパルチル］−２（Ｓ）−［２−（Ｎ−アミジノ−４−ピペリジルオキシ）エチル］ピペリジン２塩酸塩製造例４２の標題化合物より、実施例１と同様にして得られた。Ｒｆ０．６０（ＳＳ１９）。測定値：Ｃ，５０．１８；Ｈ，８．４９；Ｈ，１０．８４。Ｃ₂₆ Ｈ₄₇Ｎ₅Ｏ₄；２ＨＣｌ；２．５０Ｈ₂Ｏ；０．２０ＣＨ₂Ｃｌ₂計算値：Ｃ，５０．０６；Ｈ，８．７２；Ｎ，１１．１４％。ｍ／ｅ４９４（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例２６Ｎ−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−（Ｓ）−α−アスパルチル）−２（Ｒ，Ｓ）−［２−（Ｎ−アミジノ−４−ピペリジルオキシ）エチル］ピペリジン２塩酸塩製造例４１の標題化合物より、実施例１と同様にして得られた。Ｒｆ０．５８（ＳＳ１９）。測定値：Ｃ，４７．８０；Ｈ，７．８９；Ｎ，１１．０３。Ｃ₂₄ Ｈ₄₃Ｎ₅Ｏ₄；２ＨＣｌ；０．５０Ｈ₂Ｏ；ＣＨ₂Ｃｌ₂計算値：Ｃ，４７．４７；Ｈ，７．６５；Ｎ，１１．０７％。ｍ／ｅ４６６（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例２７Ｎ−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチル−（Ｓ）−α−アスパルチル）−２（Ｒ，Ｓ）−［２−（Ｎ−アミジノ−４−ピペリジルオキシ）エチル］ピペリジン２塩酸塩製造例４７の標題化合物より、実施例１と同様にして得られた。Ｒｆ０．４６（ＳＳ１９）。測定値：Ｃ，４８．０６；Ｈ，７．７６；Ｎ，１１．６７。Ｃ₂₃ Ｈ₄₁Ｎ₅Ｏ₄；２ＨＣｌ；Ｈ₂Ｏ；０．５０ＣＨ₂Ｃｌ₂計算値：Ｃ，４８．２５；Ｈ，７．９３；Ｎ，１１．９７％。ｍ／ｅ４５２（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例２８Ｎ−（Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−メチル−（Ｓ）−α−アスパルチル）−２（Ｒ，Ｓ）−［２−（Ｎ−アミジノ−４−ピペリジルオキシ）エチル］ピペリジン２塩酸塩製造例４４の標題化合物より、実施例１と同様にして得られた。Ｒｆ０．５２（ＳＳ１９）。測定値：Ｃ，４６．９３；Ｈ，７．８８；Ｎ，１０．６４。Ｃ₂₅ Ｈ₄₅Ｎ₅Ｏ₄；２ＨＣｌ；Ｈ₂Ｏ；ＣＨ₂Ｃｌ₂計算値：Ｃ，４７．２１；Ｈ，７．７７；Ｎ，１０．５５％。ｍ／ｅ４８０（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例２９Ｎ−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル−（Ｓ）−α−アスパルチル）−２（Ｒ，Ｓ）−［２−（Ｎ−アミジノ−４−ピペリジルオキシ）エチル］ピペリジン２塩酸塩製造例４８の標題化合物より、実施例１と同様にして得られた。Ｒｆ０．５４（ＳＳ１９）。測定値：Ｃ，４８．５４；Ｈ，７．８８；Ｎ，１０．６１．Ｃ₂₅ Ｈ₄₅Ｎ₅Ｏ₄；２ＨＣｌ；０．１０Ｈ₂Ｏ；ＣＨ₂Ｃｌ₂計算値：Ｃ，４８．８５；Ｈ，７．７６；Ｎ，１０．９５％。ｍ／ｅ４８０．７（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例３０Ｎ−［（２（Ｓ）−カルボキシメチル）ピペリジノアセチル］−２（Ｓ）−［２ −（Ｎ−アミジノ−４−ピペリジルオキシ）エチル］ピペリジン２塩酸塩製造例４９の標題化合物より、実施例１と同様にして得られた。Ｒｆ０．４５（ＳＳ１９）。測定値：Ｃ，４４．６８；Ｈ，７．６２；Ｎ，１１．３２。Ｃ₂₂ Ｈ₃₉Ｎ₅Ｏ₄；２ＨＣｌ；１．５０Ｈ₂Ｏ；０．９０ＣＨ₂Ｃｌ₂計算値：Ｃ，４４．８０；Ｈ，７．５２；Ｎ，１１．４１％。実施例３１Ｎ−（Ｎ−シクロヘキシル−（Ｓ）−α−アスパルチル）−２（Ｒ，Ｓ）−［２ −（４−アミジノフェノキシ）エチル］ピペリジン２塩酸塩水酸化ナトリウムの１Ｍ水溶液（４．２ml，４．２mmol）を製造例５９の標題化合物（３９０mg，０．７１mmol）の１，４−ジオキサン（４．２ml）の撹拌懸濁液に加えた。さらに５０分後、得られた溶液を１Ｍの塩酸でｐＨ３まで酸性とし、減圧下蒸発させ；２−プロパノールを使用する共沸により、残渣溶剤を除去した。得られた残渣を高温の２−プロパノールで抽出し、ついで、合わせた抽出物を濾過し、減圧下蒸発させると、標題化合物（２９０mg）を白色固体として与えた。Ｒｆ（ジアステレオ異性体）０．０８および０．１２（ＳＳ１６）。測定値：Ｃ，５４．８１；Ｈ，７．９７；Ｎ，９．６１。Ｃ₂₄Ｈ₃₆Ｎ₄Ｏ₄；２ＨＣｌ；０．７０Ｈ₂Ｏ；ＣＨ₃ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₃計算値：Ｃ，５４．９５；Ｈ，８．０９；Ｎ，９．４９％。ｍ／ｅ４４５（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例３２Ｎ−［Ｎ−（Ｎ−メチル−４−ピペリジル）−（Ｓ）−α−アスパルチル］−２（Ｒ，Ｓ）−［２−（４−アミジノフェノキシ）エチル］ピペリジン３塩酸塩製造例６１の標題化合物より、実施例３１と同様にして得られた。Ｒｆ０．１３（ＳＳ１９）。測定値：Ｃ，４８．５７；Ｈ，７．５２；Ｎ１０．７４。Ｃ₂₄ Ｈ₃₇Ｎ₅Ｏ₄；３ＨＣｌ；１．９０Ｈ₂Ｏ；０．４０ＣＨ₃ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₃計算値：Ｃ，４８．２６；Ｈ，７．５５；Ｎ，１１．１６％。ｍ／ｅ４４３（Ｍ＋Ｈ −ＮＨ₃）⁺および４６０（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例３３Ｎ−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｎ−メチル−４−ピペリジル）−（Ｓ）−α−アスパルチル］−２（Ｒ，Ｓ）−［２−（４−アミジノフェノキシ）エチル］ピペリジン３塩酸塩製造例６６の標題化合物より、実施例３１と同様にして得られた。Ｒｆ０．１３（ＳＳ１９）。測定値：Ｃ，５０．１０；Ｈ，８．４０；Ｎ，９．７８。Ｃ₂₅ Ｈ₃₉Ｎ₅Ｏ₄；３ＨＣｌ；２Ｈ₂Ｏ；１．２０ＣＨ₃ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₃；０．３０（Ｃ₂Ｈ₅）₂Ｏ計算値：Ｃ，５０．１７；Ｈ，８．２７；Ｎ，９．８１％。ｍ／ｅ４５７（Ｍ＋Ｈ−ＮＨ₃）⁺および４７４（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例３４Ｎ−（Ｎ−４−シクロヘプテニル−（Ｓ）−α−アスパルチル）−２（Ｓ）−［２−（Ｎ−アミジノ−４−ピペリジルオキシ）エチル］ピペリジン２塩酸塩製造例６７の標題化合物より、実施例１と同様にして得られた。Ｒｆ０．６０（ＳＳ１９）。測定値：Ｃ，４９．９８；Ｈ，７．９２；Ｎ，１１．８４。Ｃ₂₄ Ｈ₄₁Ｎ₅Ｏ₄；２ＨＣｌ；１．２０Ｈ₂Ｏ；０．３０ＣＨ₂Ｃｌ₂計算値：Ｃ，５０．０１；Ｈ，７．９４；Ｎ，１２．００％。実施例３５Ｎ−（Ｎ−４−シクロヘプテニル−Ｎ−メチル−（Ｓ）−α−アスパルチル）− ２（Ｓ）−［２−（Ｎ−アミジノ−４−ピペリジルオキシ）エチル］ピペリジン２塩酸塩製造例６８の標題化合物より、実施例１と同様にして得られた。Ｒｆ０．５４（ＳＳ１９）。測定値：Ｃ，４８．４５；Ｈ，７．６９；Ｎ，１０．８６。Ｃ₂₅ Ｈ₄₃Ｎ₅Ｏ₄；２ＨＣｌ；０．５０Ｈ₂Ｏ；ＣＨ₂Ｃｌ₂計算値：Ｃ，４８．４５；Ｈ，７．５１；Ｎ，１０．８７％。ｍ／ｅ４７８（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例３６Ｎ−（Ｎ−シクロプロピルメチル−（Ｓ）−α−アスパルチル）−２（Ｓ）−［２−（Ｎ−アミジノ−４−ピペリジルオキシ）エチル］ピペリジン２塩酸塩製造例６９の標題化合物より、実施例１と同様にして得られた。Ｒｆ０．５８（ＳＳ１９）。測定値：Ｃ，４５．１４；Ｈ，７．８４；Ｎ，１２．１９。Ｃ₂₁ Ｈ₃₇Ｎ₅Ｏ₄；２ＨＣｌ；２Ｈ₂Ｏ；０．４０ＣＨ₂Ｃｌ₂計算値：Ｃ，４５．３７；Ｈ，７．７９；Ｎ，１２．３６％。ｍ／ｅ４２４（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例３７Ｎ−（Ｎ−３−ペンチル−（Ｓ）−α−アスパルチル）−２（Ｓ）−［２−（Ｎ −アミジノ−４−ピペリジルオキシ）エチル］ピペリジン２塩酸塩製造例７０の標題化合物より、実施例１と同様にして得られた。測定値：Ｃ，４４．２９；Ｈ，８．４９；Ｎ，１１．１３。Ｃ₂₂Ｈ₄₁Ｎ₅Ｏ₄；２ＨＣｌ；３Ｈ₂ Ｏ；０．５０ＣＨ₂Ｃｌ₂計算値：Ｃ４４．３７；Ｈ，８．２８；Ｎ，１１．５０％。ｍ／ｅ４４０．６（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例３８Ｎ−（Ｎ−２−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−（Ｓ）−α−アスパルチル）−２（Ｓ）−［２−（Ｎ−アミジノ−４−ピペリジルオキシ）エチル］ピペリジン２塩酸塩製造例７２の標題化合物より、実施例１と同様にして得られた。Ｒｆ０．５７（ＳＳ１９）。測定値：Ｃ，４８．９１；Ｈ，８．１５；Ｎ，１１．９０．Ｃ₂₄ Ｈ₄₁Ｎ₅Ｏ₄；２ＨＣｌ；３Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ，４８．８１；Ｈ，８．３６；Ｎ，１１．８６％。ｍ／ｅ４６４．３（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例３９Ｎ−（Ｎ−３（Ｒ）−メチルシクロヘキシル−（Ｓ）−α−アスパルチル）−２（Ｓ）−［２−（Ｎ−アミジノ−４−ピペリジルオキシ）エチル］ピペリジン２塩酸塩製造例７３の標題化合物のジアステレオ異性体の混合物より、実施例１と同様にして得られた。Ｒｆ０．５５（ＳＳ１９）。測定値：Ｃ，４８．９７；Ｈ，８．１８；Ｎ，１１．５４。Ｃ₂₄Ｈ₄₃Ｎ₅Ｏ₄；２ＨＣｌ；１．５０Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ，４８．８８；Ｈ，８．２０；Ｎ，１１．６８％。ｍ／ｅ４６６．５（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例４０Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−３（Ｒ）−メチルシクロヘキシル−（Ｓ）−α−アスパルチル）−２（Ｓ）−［２−（Ｎ−アミジノ−４−ピペリジルオキシ）エチル］ピペリジン２塩酸塩製造例７４の標題化合物のジアステレオ異性体混合物より、実施例１と同様にして得られた。Ｒｆ０．５１（ＳＳ１９）。測定値：Ｃ，５０．２６；Ｈ，８．５９；Ｎ，１１．６９。Ｃ₂₅Ｈ₄₅Ｎ₅Ｏ₄；２ＨＣｌ；２．６０Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ，５０．０９；Ｈ，８．７８；Ｎ，１１．６８％。ｍ／ｅ４８０．３（Ｍ＋Ｈ）⁺ 。標題化合物の単一のジアステレオ異性体は、また、製造例７４よりの単一ジアステレオ異性体の対応する脱保護化を行うことによっても得られた。Ｒｆ０．５７（ＳＳ１９）。ｍ／ｅ４８０．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例４１Ｎ−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ノルボルニル）−（Ｓ）−α−アスパルチル］− ２（Ｓ）−［２−（Ｎ−アミジノ−４−ピペリジルオキシ）エチル］ピペリジン２塩酸塩製造例７５の標題化合物より、実施例１と同様にして得られた。Ｒｆ０．６４（ＳＳ１９）。測定値：Ｃ，５０．３９；Ｈ，８．０９；Ｎ，１１．５２。Ｃ₂₅ Ｈ₄₁Ｎ₅Ｏ₄；２ＨＣｌ；２Ｈ₂Ｏ；０．２２ＣＨ₂Ｃｌ₂計算値：Ｃ，５０．２１；Ｈ，７．９３；Ｎ，１１．６１％。ｍ／ｅ４９２．２（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺。実施例４２Ｎ−［Ｎ−（３−テトラヒドロピラニル）−（Ｓ）−α−アスパルチル］−２（Ｓ）−［２−（Ｎ−アミジノ−４−ピペリジルオキシ）エチル］ピペリジン２塩酸塩製造例７７の標題化合物より、実施例１と同様にして得られた。Ｒｆ０．５３（ＳＳ１９）。測定値：Ｃ，４４．５１；Ｈ，７．２８；Ｎ，１１．２３。Ｃ₂₂ Ｈ₃₉Ｎ₅Ｏ₅；２ＨＣｌ；２Ｈ₂Ｏ；０．５０ＣＨ₂Ｃｌ₂計算値：Ｃ，４４．６７；Ｈ，７．６６；Ｎ，１１．５８％。ｍ／ｅ４５４．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例４３Ｎ−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−テトラヒドロピラニル）−（Ｓ）−α−アスパルチル］−２（Ｓ）−［２−（Ｎ−アミジノ−４−ピペリジルオキシ）エチル］ピペリジン２塩酸塩製造例７８の標題化合物より、実施例１と同様にして得られた。Ｒｆ０．５２（ＳＳ１９）。測定値：Ｃ，４３．４６；Ｈ，８．２４；Ｈ，１０．９２。Ｃ₂₃ Ｈ₄₁Ｎ₅Ｏ₅；２ＨＣｌ；３．１０Ｈ₂Ｏ；０．６０ＣＨ₂Ｃｌ₂計算値：Ｃ，４３．７９；Ｈ，８．０２；Ｎ，１０．８２％。実施例４４Ｎ−（Ｎ−３−シクロヘキセニル−（Ｓ）−α−アスパルチル）−２（Ｓ）−［２−（Ｎ−アミジノ−４−ピペリジルオキシ）エチル］ピペリジン２塩酸塩製造例８０の標題化合物より、実施例１と同様にして得られた。Ｒｆ０．４７（ＳＳ１９）。測定値：Ｃ，４７．３２；Ｈ，７．７６；Ｎ，１１．２８。Ｃ₂₃ Ｈ₃₉Ｎ₅Ｏ₄；２ＨＣｌ；２Ｈ₂Ｏ；０．５０ＣＨ₂Ｃｌ₂計算値：Ｃ，４６．９６；Ｈ，７．７１；Ｎ，１１．６５％。ｍ／ｅ４５０．０（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例４５Ｎ−（Ｎ−３−シクロヘキセニル−Ｎ−メチル−（Ｓ）−α−アスパルチル）− ２（Ｓ）−［２−（Ｎ−アミジノ−４−ピペリジルオキシ）エチル］ピペリジン２塩酸塩製造例８１の標題化合物より、実施例１と同様にして得られた。Ｒｆ０．７５（ＳＳ１９）。測定値：Ｃ，４６．４６；Ｈ，８．２０；Ｎ，１０．８５。Ｃ₂₄ Ｈ₄₁Ｎ₅Ｏ₄；２ＨＣｌ；３Ｈ₂Ｏ；０．５０ＣＨ₂Ｃｌ₂計算値：Ｃ，４６．４８；Ｈ，７．９６；Ｎ，１１．０６％。ｍ／ｅ４６４．３（Ｍ＋Ｈ）⁺。製造例１２（Ｓ）−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン Rec．Trav．chim.，1971，90，755に記載されている（１Ｓ）−（＋）−１０ −カンファースルホン酸を使用して、中間体（Ｓ），（Ｓ）−１０−カンファースルホネート塩，ｍ．ｐ．１６７℃（lit.，１６６−１６７℃）を経て、２（Ｒ，Ｓ）−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジンを分割した。［α］²⁵ _D＋３２．５°（ｃ＝２．２，ＣＨＣｌ₃）（J．Amer．Chem．Soc.，1960，82，2613に［α ］_D＋３２．４°（ｃ＝２，ＣＨＣｌ₃）として報告されている。）。塩の絶対配置は、Ｘ線結晶解析によって測定した。標題化合物は、微細な針状結晶、ｍ．ｐ．６９−７０℃（lit．６８−６９℃）Ｒｆ０．２５（ＳＳ１）として得られた。ビス−トリフルオロアセチル誘導体のＧＣ分析は、Chiraldex B-TA No C70 カラムを使用して、エナンチオマー過剰（ｅｅ）≧９８％を示した。製造例２Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２（Ｓ）−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン製造例１の標題化合物（１３．４g，０．１０４mol）のジクロロメタン（２５０ml)撹拌氷冷溶液に、逐次、トリエチルアミン（１５．９ml，０．１１４mol）およびＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）コハク酸イミド（２７．２１g ，０．１０９mol）を加えた。冷却浴を取り除き、ついで、反応混合物を室温で１８時間撹拌し、ブラインで洗浄し、（Ｎａ₂ＳＯ₄で）乾燥し、減圧下、蒸発させると、オイル（３０．６g）を与え、これは、ヘキサン：酢酸エチル（１：１）を溶離液として使用して、シリカゲル上、クロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物（２７．５g）をオイルとして与えた。Ｒｆ０．４８（ＳＳ２）。［α］²⁵ _D−２４．５°（ｃ＝１．０６，ＣＨ₃ＯＨ）。製造例３Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２（Ｒ，Ｓ）−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン２（Ｒ，Ｓ）−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジンより、製造例２と同様にして得られた。Ｒｆ０．４８（ＳＳ２）。測定値：Ｃ，６８．２７；Ｈ，８．２６；Ｎ，５．２８。Ｃ₁₅Ｈ₂₁ＮＯ₃計算値：Ｃ，６８．４２；Ｈ，８．０４；Ｎ，５．３２％。ｍ／ｅ２６４．４（Ｍ＋Ｈ）⁺。製造例４Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２（Ｓ）−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピペリジンメタンスルホニルクロライド（１６．１ml，０．２０８mol）を、１５分かけて、製造例２の標題化合物（２７．４３g，０．１０４mol）およびトリエチルアミン（２９ml，０．２０８mol）のジクロロメタン（３５０ml）撹拌氷冷溶液に滴下したが、反応混合物の温度は、添加の間、１７℃まで上昇してもよいとした。さらに２５分後、反応混合物を１Ｍのクエン酸水溶液、水および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、（Ｎａ₂ＳＯ₄で）乾燥し、減圧下、蒸発させると、明るい黄色のオイル（４０g）を与え、これは、ヘキサン：酢酸エチル（１：１）を溶離液として使用し、シリカゲル上、クロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物（３３．５g）を透明なオイルとして与え、これは、放置すると、凝固した。Ｒｆ０．５９（ＳＳ８）。反応連鎖の次の工程前に、ヘキサンを使用し、共沸により、生成物より痕跡量の酢酸を除いた。製造例５Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２（Ｒ，Ｓ）−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピペリジン製造例３の標題化合物より、製造例４と同様にして得られた。Ｒｆ０．５０（ＳＳ８）。測定値：Ｃ，５４．７６；Ｈ，６．３５；Ｎ，４．１０。Ｃ₁₆Ｈ₂₃ＮＯ₅Ｓ；０．１５ＣＨ₂Ｃｌ₂計算値：Ｃ，５４．７７；Ｈ，６．６３；Ｎ，３．９５％。製造例６Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジンジ−ｔ−ブチルジカルボネート（３５．５８g，０．１６３mol）を４−ヒドロキシピペリジン（１５．０g，０．１４８mol）のジクロロメタン（２５０ml）撹拌氷冷溶液に加えた。冷却浴を取り除き、ついで、反応混合物を室温で５６時間撹拌し、１Ｍのクエン酸溶液で洗浄し、（ＭｇＳＯ₄で）乾燥し、減圧下、蒸発させると、黄色のオイルを与え、それをヘキサン（２０ml）で処理し、続いて、冷却することにより、結晶化を促進した。生成物を冷ヘキサンで濾過し、洗浄すると、標題化合物（２５．７２g）を与えた。Ｒｆ０．３７（ＳＳ２）。測定値：Ｃ，５９．２７；Ｈ，９．７０；Ｎ，６．９６。Ｃ₁₀Ｈ₁₉ＮＯ₃計算値：Ｃ，５９．６８；Ｈ，９．５１；Ｎ，６．９６％。製造例７Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２（Ｓ）−［２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルオキシ）エチル］−ピペリジン製造例６の標題化合物（１９．６７g，９７．５mmol）を、窒素下、ナトリウムハイドライド（６０％オイル分散液，３．９g，９７．５mmol）の乾燥ジメチルホルムアミド（１５０ml）撹拌懸濁液に加えた。２時間後、製造例４の標題化合物（３２．９g，９６．４mmol）の乾燥ジメチルホルムアミド（１００ml）溶液を加え、得られた反応混合物を１８時間撹拌した。大量の溶剤を、減圧下、取り除き、残渣を水で希釈し、得られたオイル状の懸濁液を酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、（Ｎａ₂ＳＯ₄で）乾燥し、減圧下、蒸発させると、オイルを与え、これは、ヘキサン：酢酸エチル（７：３）を溶離液として使用し、シリカゲル上、クロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物（２６．２６g）をオイルとして与えた。Ｒｆ０．３５（ＳＳ３）。［ α］²⁵ _D−１２．３°（ｃ＝１．０１，ＣＨ₃ＯＨ）。測定値：Ｃ，６７．０７；Ｈ，８．７５；Ｎ，６．０４。Ｃ₂₅Ｈ₃₈Ｎ₂Ｏ₅計算値：Ｃ，６７．２４；Ｈ，８．５８；Ｎ，６．２７％。製造例８Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２（Ｒ，Ｓ）−［２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルオキシ）エチル］ピペリジン製造例５の標題化合物より、製造例７と同様にして得られた。Ｒｆ０．３０（ＳＳ３）。製造例９Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２（Ｓ）−［２−（４−ピペリジルオキシ）エチル］ピペリジン塩酸塩製造例７の標題化合物（２６．１６g，５８．６mmol）のジクロロメタン（３００ml）撹拌氷冷溶液を塩化水素で飽和させた。さらに１．２５時間後、減圧下、蒸発により溶剤を除去し、ジクロロメタンを使用して、共沸的に残留塩化水素を除去し、標題化合物（２２．５９g）を白色発泡体として与えた。Ｒｆ０．６０（ＳＳ４）。ｍ／ｅ３４７．０（Ｍ＋Ｈ）⁺。製造例１０Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２（Ｒ，Ｓ）−［２−（４−ピペリジルオキシ）エチル］ピペリジン塩酸塩製造例８の標題化合物より、製造例９と同様にして得られた。ｒＦ０．５０（ＳＳ５）。測定値：Ｃ，６２．０６；Ｈ，７．７１；Ｎ，６．９４。Ｃ₂₀Ｈ₃₀Ｎ₂ Ｏ₃；ＨＣｌ計算値：Ｃ，６２．２７；Ｈ，７．８９；Ｎ，７．３２％。ｍ／e ３４７．０（Ｍ＋Ｈ）⁺。製造例１１Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２（Ｓ）−｛２−［Ｎ−［Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔ− ブトキシカルボニルアミジノ）−４−ピペリジルオキシエチル｝ピペリジントリエチルアミン（２４．５ml，０．１７６mol）を製造例９の標題化合物（２２．５９g，５８．６mmol）のジクロロメタン（２８０ml）撹拌氷冷溶液に加え、混合物を室温まで暖め、ついで、Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル− Ｓ−メチルイソチオ尿素（J．Med．Chem.，1993，36，2956; １８．７g，６４．４mmol）および塩化第２水銀（１５．９１g，５８．６mmol）を逐次加えた。反応混合物を１８時間撹拌し、還流下、さらに、２時間撹拌し、ついで、適当な濾過助剤を使用して濾過した。濾液を水で洗浄し、その間、沈殿物を除去することが必要な場合、さらに濾過し、（Ｎａ₂ＳＯ₄で）乾燥し、減圧下、蒸発させると、粗製の生成物を与え、これは、ヘキサン：酢酸エチルの溶離勾配（７：３〜１：１）を使用し、シリカゲル上、クロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物（３０．３７g）をガム状の発泡体として与えた。Ｒｆ０．２０（ＳＳ２）。［α ］²⁵ _D−５．７°（ｃ＝１．１，ＣＨ₃ＯＨ）。測定値：Ｃ，６２．４２；Ｈ，８．３０；Ｎ，９．３１。Ｃ₃₁Ｈ₄₈Ｎ₄Ｏ₇計算値：Ｃ，６２．２２；Ｈ，８．１３；Ｎ，９．１８％。製造例１２Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−（Ｒ，Ｓ）−｛２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ’−ジ −ｔ−ブトキシカルボニルアミジノ）−４−ピペリジルオキシエチル｝ピペリジン製造例１０の標題化合物より、製造例１１と同様にして得られた。Ｒｆ０．３５（ＳＳ６）。ｍ／ｅ５８９．４（Ｍ＋Ｈ）⁺。製造例１３２（Ｓ）−｛２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルアミジノ）− ４−ピペリジルオキシ］エチル｝ピペリジン製造例１１の標題化合物（２６．８２g，４５．５５ｍmol）の無水エタノール（４００ml）溶液を、１０％パラジウム担持活性炭（５．０g）上、室温および４１４kPa(６０psi）で２．５時間水素化した。濾過助剤を使用して、得られた混合物を濾過し、減圧下、濾液を蒸発させると、標題化合物（２０．３６g）をガムとして与えた。Ｒｆ０．１３（ＳＳ７）。［α］²⁵ _D−１．６９°（ｃ＝１．３，ＣＨ₃ＯＨ）。ｍ／ｅ４５５（Ｍ＋Ｈ）⁺。製造例１４２（Ｒ，Ｓ）−｛２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルアミジノ）−４−ピペリジルオキシ］エチル｝ピペリジン製造例１２の標題化合物より、製造例１３と同様にして得られた。Ｒｆ０．２２（ＳＳ７）。製造例１５Ｎ−［Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｏ−ｔ−ブチル−（Ｓ） −α−アスパルチル］−２（Ｓ）−｛２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルアミジノ）−４−ピペリジルオキシ］エチル｝ピペリジンＮ−エチルジイソプロピルアミン（１．２７ml，４．６mmol）を製造例１３の標題化合物（１．０５g，２．３mmol）、Ｎ−フルオレニルメトキシカルボニル −（Ｓ）−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル（９４６mg，２．３mmol）およびブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１．１８g，２．５mmol）の乾燥ジクロロメタン（６ml）撹拌氷冷溶液に加えた。２．５時間後、さらなるカップリング試薬（１１８mg，０．２５mmol）を加え、撹拌をさらに０．５時間継続した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、１Ｍのクエン酸水溶液、水、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびブラインで逐次洗浄し、（Ｎａ₂ＳＯ₄で）乾燥し、減圧下、蒸発させると、粗製の生成物（２．８７g）を与え、これは、ヘキサン：酢酸エチル（１：１）を溶離液として使用し、シリカゲル上、クロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物（１．５８ g）を白色発泡体として与えた。Ｒｆ０．３０（ＳＳ２）。測定値：Ｃ，６４．４２；Ｈ，８．０５；Ｎ，８．２４。Ｃ₄₆Ｈ₆₅Ｎ₅Ｏ₁₀；０．４０ＣＨ₃ＣＯ₂ＣＨ₂ＣＨ₃計算値：Ｃ，６４．７３；Ｈ，７．７８；Ｎ，７．９３％。ｍ／ｅ６２６（Ｍ−Ｆｍｏｃ＋Ｈ）⁺。製造例１６Ｎ−［Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｏ−ｔ−ブチル−（Ｓ） −α−アスパルチル］−２（Ｒ，Ｓ）−｛２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルアミジノ）−４−ピペリジルオキシ］エチル｝ピペリジン製造例１４の標題化合物より、製造例１５と同様にして得られた。Ｒｆ０．６８（ＳＳ８）。ｍ／ｅ８４９（Ｍ＋Ｈ）⁺。製造例１７Ｎ−（Ｏ−ｔ−ブチル−（Ｓ）−α−アスパルチル）−２（Ｓ）−｛２−［Ｎ− （Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルアミジノ）−４−ピペリジルオキシ］エチル｝ピペリジンピペリジン（１．７ml，１８．３mmol）を製造例１５の標題化合物（１．５５ g，１．８３mmol）のテトラヒドロフラン（７．５ml）の撹拌溶液に加えた。１時間後、減圧下、反応混合物を蒸発させ、ジクロロメタン：メタノール：０．８８０水性アンモニア（１９３：７：１）を溶離液として使用し、残渣を、シリカゲル上、クロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物（１．０５g）を白色発泡体として与えた。Ｒｆ０．５０（ＳＳ７）。測定値：Ｃ，５８．９３；Ｈ，９．０８；Ｎ，１１．１２。Ｃ₃₁Ｈ₅₅Ｎ₅Ｏ₈；０．３０Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ，５８．９９；Ｈ，８．８８；Ｎ，１１．０９％。ｍ／ｅ６２６（Ｍ＋Ｈ）⁺。製造例１８Ｎ−（ｏ−ｔ−ブチル−（Ｓ）−α−アスパルチル）−２（Ｒ，Ｓ）−｛２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルアミジノ）−４−ピペリジルオキシ］エチル｝ピペリジン製造例１６の標題化合物より、製造例１７と同様にして得られた。Ｒｆ０．５２（ＳＳ８）。ｍ／ｅ６２６（Ｍ＋Ｈ）⁺。製造例１９Ｎ−［Ｎ−（Ｎ−メチル−４−ピペリジル）−Ｏ−ｔ−ブチル−（Ｓ）−α−アスパルチル］−２（Ｒ，Ｓ）−｛２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルアミジノ）−４−ピペリジルオキシ］エチル｝ピペリジン製造例１８の標題化合物（５００mg，０．８０mmol）の無水テトラヒドロフラン（５ml）撹拌溶液に、Ｎ−メチル−４−ピペリドン（０．１１ml，０．９０mm ol）を加え、続いて、氷酢酸（９６μl，１．６６mmol）を加えた。さらに５分後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（２５４mg，１．１２mmol）を加え、反応混合物を１８時間撹拌し、ついで、酢酸エチル（１２０ml）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄し、（ＭｇＳＯ₄で）乾燥し、減圧下、蒸発させると、粗製の生成物を与え、これは、ジクロロメタン：メタノール：０．８８０水性アンモニアの溶離勾配（１００：０：０〜１００：５：０〜２００：１５：１〜２００：１５：２）を使用し、シリカゲル上、クロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物（０．５１g）を白色発泡体として与えた。Ｒｆ０．５０（ＳＳ９）。測定値：Ｃ，６０．５９：Ｈ，９．１５；Ｎ，１１．５８。Ｃ₃₇Ｈ₆₆Ｎ₆Ｏ₈；０．２０ＣＨ₂Ｃｌ₂計算値：Ｃ，６０．３８；Ｈ，９．０４；Ｎ，１１．３６％。製造例２０Ｎ−［Ｎ−（３−メチル−３−シクロヘキセニル）−Ｏ−ｔ−ブチル−（Ｓ）− α−アスパルチル］−２（Ｓ）−｛２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルアミジノ）−４−ピペリジルオキシ］エチル｝ピペリジン製造例１７の標題化合物と３−メチル−３−シクロヘキセノン（J．Org．Chem .，1977，42，1051）とより、製造例１９と同様にして得られた。Ｒｆ０．９６（ＳＳ１０）。測定値：Ｃ，６１．６７；Ｈ，９．０７；Ｎ，９．２１。Ｃ₃₈Ｈ₆₅ Ｎ₅Ｏ₈；０．２５ＣＨ₂Ｃｌ₂計算値：Ｃ，６１．９８；Ｈ，８．９１；Ｎ，９．４５％。ｍ／ｅ７２０．３（Ｍ＋Ｈ）⁺。製造例２１Ｎ−メチル−３−ピペリドン無水ジメチルスルホキシド（１６．３ml，２３６mmol）のジクロロメタン（４３ml）溶液をオキサリルクロライド（９．４５ml，１０９mmol）のジクロロメタン撹拌溶液に窒素下約−６０℃で滴下し、続いて、２分後、Ｎ−メチル−３−ヒドロキシピペリジン（１１．５２g，１００mol）のジクロロメタン（１００ml）溶液を加えた。さらに１０分後、トリエチルアミン（６８．９ml，４９７mmol）をも滴下し、反応混合物をさらに５分間約−６０℃で撹拌した。ついで、冷却浴を取り除き、反応混合物を室温まで暖め、水（２３０ml）て処理した。有機相を分離し、水相のジクロロメタン抽出物（２×２５０ml）と合わせ、ブライン（５００ml）で洗浄し、（ＭｇＳＯ₄で）乾燥し、減圧下、蒸発させた。粗製の生成物は、減圧下、蒸留によって精製すると、標題化合物（６．８g）を透明なオイル、ｂ．ｐ．５８−６４℃［１．３３kPa（１０mgHg）で］として与えた。ｍ／ｅ１１４．１（Ｍ＋Ｈ）⁺。幾分不安定な生成物は、反応連鎖の次の工程に直ちに使用した。製造例２２Ｎ−「Ｎ−（Ｎ−メチル−３−ピペリジル）−Ｏ−ｔ−ブチル−（Ｓ）−α−アスパルチル］−２（Ｓ）−｛２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルアミジノ）−４−ピペリジルオキシ］エチル｝ピペリジン製造例１７の標題化合物と製造例２１の標題化合物とより、製造例１９と同様にして得られた。Ｒｆ（ジアステレオ異性体）０．３０および０．４０（ＳＳ１０）。測定値：Ｃ，５９．３２；Ｈ，９．０１；Ｎ，１１．０６。Ｃ₃₇Ｈ₆₆Ｎ₆ Ｏ₈；０．４０ＣＨ₂Ｃｌ₂計算値：Ｃ，５９．３５；Ｈ，８．９０；Ｎ，１１．１０％。ｍ／ｅ７２３．９（Ｍ＋Ｈ）⁺。製造例２３Ｎ−［Ｎ−（２−ノルボルニル）−Ｏ−ｔ−ブチル−（Ｓ）−α−アスパルチル］−２（Ｓ）−｛２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルアミジノ）−４−ピペリジルオキシ］エチル｝ピペリジン製造例１７の標題化合物と（±）−２−ノルボルナノンとより、製造例１９と同様にして得られた。Ｒｆ０．６５（ＳＳ１０）。ｍ／ｅ７２０．５（Ｍ＋Ｈ）⁺ 。製造例２４Ｎ−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｏ−ｔ−ブチル−（Ｓ）−α−アスパルチル）−２（Ｓ）−｛２− Ｎ−（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルアミジノ）−４ −ピペリジルオキシ］エチル｝ピペリジン製造例１７の標題化合物とシクロヘキサノンとより、製造例１９と同様にして得られた。Ｒｆ０．８０（ＳＳ７）。ｍ／ｅ７０８（Ｍ＋Ｈ）⁺。製造例２５Ｎ−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｏ−ｔ−ブチル−（Ｓ）−α−アスパルチル）−２（Ｒ，Ｓ）−｛２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルアミジノ） −４−ピペリジルオキシ］エチル｝ピペリジン製造例１８の標題化合物とシクロヘキサノンとより、製造例１９と同様にして得られた。Ｒｆ０．７０（ＳＳ１０）。ｍ／ｅ７０８．７（Ｍ＋Ｈ）⁺。製造例２６Ｎ−［Ｎ−（４−テトラヒドロピラニル）−Ｏ−ｔ−ブチル−（Ｓ）−α−アスパルチル］−２（Ｒ，Ｓ）−｛２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルアミジノ）−４−ピペリジルオキシ］エチル｝ピペリジン製造例１８の標題化合物と４−テトラヒドロピラノンとより、製造例１９と同様にして得られた。Ｒｆ０．６０（ＳＳ１０）。ｍ／ｅ７１０．５（Ｍ＋Ｈ）⁺ 。製造例２７Ｎ−［Ｎ−（３，３−ジメチルシクロヘキシル）−Ｏ−ｔ−ブチル−（Ｓ）−α −アスパルチル］−２（Ｓ）−｛２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルアミジノ）−４−ピペリジルオキシエチル｝ピペリジン製造例１７と３，３−ジメチルシクロヘキサノン(J．Org．Chem.，1976，41， 1069)とより、製造例１９と同様にして得られた。Ｒｆ０．６２（ＳＳ１０）。ｍ／ｅ７３６．３（Ｍ＋Ｈ）⁺。製造例２８Ｎ−［Ｎ−（３，３−ジメチルシクロヘキシル）−Ｏ−ｔ−ブチル−（Ｓ）−α −アスパルチル］−２（Ｒ，Ｓ）−｛２−「Ｎ−（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルアミジノ）−４−ピペリジルオキシ］エチル｝ピペリジン製造例１８の標題化合物と３，３−ジメチルシクロヘキサノン(J．Org．Chem. ，1976，41，1069)とより、製造例１９と同様にして得られた。Ｒｆ０．６２（ＳＳ１０）。ｍ／ｅ７３６．９（Ｍ＋Ｈ）⁺。製造例２９Ｃｉｓ−３，５−ジメチルシクロヘキサノン３，５−ジメチル−２−シクロヘキサノン（２．０g，１６．１mmol）の２− プロパノール（３２ml）溶液を、５％パラジウム担持活性炭（２００mg）上、室温および１０３kPa（１４．７psi）で４時間水素化し、ついで、１：１のヘキサン：エーテル（１５０ml）で希釈し、濾過助剤を使用して濾過した。減圧下、濾液を蒸発させると、実質的に立体化学的に純粋な標題化合物（１．５６g）を黄色のオイルとして与えた。¹³ＣＮＭＲ分光分析法により、ｃｉｓ：ｔｒａｎｓの比は、１５０：３であることがあきらかとなった。製造例３０Ｎ−［Ｎ−（ｃｉｓ−３，５−ジメチルシクロヘキシル）−Ｏ−ｔ−ブチル−（Ｓ）−α−アスパルチル］−２（Ｓ）−｛２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルアミジノ）−４−ピペリジルオキシ］エチル｝ピペリジン製造例１７の標題化合物と製造例２９の標題化合物とより、製造例１９と同様にして２つのジアステレオ異性体が得られ、酢酸エチル：ヘキサンの溶離勾配（３：７〜４：６）を使用し、シリカゲル上、クロマトグラフィーにより、約４：１の比で分離された。ジアステレオ異性体Ａ（主異性体）Ｒｆ０．５５（ＳＳ２）。ｍ／ｅ７３６．７（Ｍ＋Ｈ）⁺。ジアステレオ異性体（少量異性体）Ｒｆ０．３４（ＳＳ２）。ｍ／ｅ７３６．９（Ｍ＋Ｈ）⁺。製造例３１Ｎ−（Ｎ−シクロヘプチル−Ｏ−ｔ−ブチル−（Ｓ）−α−アスパルチル）−２（Ｓ）−｛２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルアミジノ）−４ −ピペリジルオキシ］エチル｝ピペリジン製造例１７の標題化合物とシクロヘプタノンとより、製造例１９と同様にして得られた。Ｒｆ０．５６（ＳＳ１０）。ｍ／ｅ７２２．９（Ｍ＋Ｈ）⁺。製造例３２Ｎ−（Ｎ−シクロヘプチル−Ｏ−ｔ−ブチル−（Ｓ）−α−アスパルチル）−２（Ｒ，Ｓ）−｛２− Ｎ−（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルアミジノ） −４−ピペリジルオキシエチル｝ピペリジン製造例１８の標題化合物とシクロヘプタノンとより、製造例１９と同様にして得られた。Ｒｆ０．５７（ＳＳ１０）。ｍ／ｅ７２２．５（Ｍ＋Ｈ）⁺。製造例３３Ｎ−（Ｎ−シクロペンチル−Ｏ−ｔ−ブチル−（Ｓ）−α−アスパルチル）−２（Ｒ，Ｓ）−｛２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルアミジノ） −４−ピペリジルオキシ］エチル｝ピペリジン製造例１８の標題化合物とシクロペンタノンとより、製造例１９と同様にして得られた。Ｒｆ０．５６（ＳＳ１０）。ｍ／ｅ６９４．５（Ｍ＋Ｈ）⁺。製造例３４Ｎ−（Ｎ−シクロオクチル−Ｏ−ｔ−ブチル−（Ｓ）−α−アスパルチル）−２（Ｒ，Ｓ）−｛２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルアミジノ） −４−ピペリジルオキシ］エチル｝ピペリジン製造例１８の標題化合物とシクロオクタノンとより、製造例１９と同様にして得られた。Ｒｆ０．５８（ＳＳ１０）。ｍ／ｅ７３７（Ｍ＋Ｈ）⁺。製造例３５Ｎ−［Ｎ−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−Ｏ−ｔ−ブチル−（Ｓ）−α− アスパルチル］−２（Ｒ，Ｓ）−｛２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルアミジノ）−４−ピペリジルオキシ］エチル｝ピペリジン製造例１８の標題化合物のテトラヒドロフラン溶液（０．２Ｍ；２０μl）、２−ヒドロキシシクロヘキサノンのテトラヒドロフラン溶液（０．２Ｍ；２２μ l）、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドのテトラヒドロフラン懸濁液（０．２Ｍ；３０μl）および氷酢酸のテトラヒドロフラン溶液（０．２Ｍ；２０μl）を合わせ、得られた混合物を室温で３日間振盪し、その間、溶剤を蒸発させた。粗製の生成物は、ジクロロメタン：メタノール（９５：５）を溶離液として使用し、シリカゲル上、クロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物を与えた。Ｒｆ０．２６（ＳＳ１１）。ｍ／ｅ７２４．４（Ｍ＋Ｈ）⁺。製造例３６Ｎ−［Ｎ−（３−テトラヒドロチオピラニル−Ｏ−ｔ−ブチル−（Ｓ）−α−アスパルチル］−２（Ｒ，Ｓ）−｛２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルアミジノ）−４−ピペリジルオキシ］エチル｝ピペリジン製造例１８の標題化合物と３−テトラヒドロチオピラノンとより、製造例３５と同様にして得られたが、クロマトグラフィーによる精製については、ジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９５：５）の溶離勾配を使用した。Ｒｆ０．３８（ＳＳ１１）。ｍ／ｅ７２６．４（Ｍ＋Ｈ）⁺。製造例３７Ｎ−［Ｎ−（４−テトラヒドロチオピラニル−Ｏ−ｔ−ブチル−（Ｓ）−α−アスパルチル］−２（Ｒ，Ｓ）−｛２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルアミジノ）−４−ピペリジルオキシ］エチル｝ピペリジン製造例１８の標題化合物の１，２−ジクロロエタン溶液（０．２Ｍ；２５μl ）、４−テトラヒドロチオピラノンの１，２−ジクロロエタン溶液（０．２Ｍ；５０μl）、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドの１，２−ジクロロエタン懸濁液（０．２ｍＭ；５０μl）および５ビーズの予備活性化された（減圧約１２０℃で）４Åモレキュラーシーブを合わせ、得られた混合物を室温で３日間振盪し、その間に、溶剤を蒸発させた。粗製の生成物は、ジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９５：５）の溶離勾配を使用して、シリカゲル上、クロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物を与えた。Ｒｆ０．７９（ＳＳ１０）。ｍ／ｅ７２６．３（Ｍ＋Ｈ）⁺。製造例３８Ｎ−（Ｎ−シクロヘキシルメチル）−Ｏ−ｔ−ブチル−（Ｓ）−α−アスパルチル）−２（Ｒ，Ｓ）−｛２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルアミジノ）−４−ピペリジルオキシ］エチル｝ピペリジンナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１８５mg，０．８８mmol）を製造例１８の標題化合物（２７６mg，０．４４mmol）とシクロヘキサンカルボキソアルデヒド（０．１０７ml，０．８８mmol）との乾燥テトラヒドロフラン（５ml ）撹拌混合物に、窒素下、室温で、一度に加え、ついで、得られた混合物を３．５時間撹拌し、減圧下、蒸発させた。残渣を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液との間で分配し、ついで、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、（ＭｇＳＯ₄で）乾燥し、減圧下、蒸発させると、発泡体を与え、これは、ヘキサン：酢酸エチル（１：１）を溶離液として使用し、シリカゲル上、クロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物（１３７mg）を結晶化した発泡体として与えた。Ｒｆ０．８０（ＳＳ２）。ｍ／ｅ７２３（Ｍ＋Ｈ）⁺。製造例３９Ｎ−（Ｎ−シクロペンチルメチル−Ｏ−ｔ−ブチル−（Ｓ）−α−アスパルチル）−２（Ｓ）−｛２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルアミジノ）−４−ピペリジルオキシ］エチル｝ピペリジン製造例１７の標題化合物とシクロペンタン−カルボキソアルデヒド(Org．Syn ．Coll．Vol.5，1973，320)とより、製造例３８と同様にして得られたが、１．５モル当量のナトリウムトリアセトキシボロハイドライドを使用した。Ｒｆ０．２７（ＳＳ２）。［α］²⁵ _D−０．７°（ｃ＝０．７，ＣＨ₃ＯＨ）。ｍ／ｅ７０８（Ｍ＋Ｈ）⁺。製造例４０Ｎ−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−Ｏ−ｔ−ブチル−（Ｓ）−α−アスパルチル）−２（Ｓ）−｛２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルアミジノ）−４−ピペリジルオキシ］エチル｝ピペリジンホルムアルデヒド水溶液（３７％；０．３４ml，４．１５mmol）を製造例２４の標題化合物（７３５mg，１．０４mmol）のジクロロメタン（１５ml）撹拌溶液に加え、続いて、１時間後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（４４０mg，２．０８mmol）を加えた。さらに１時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびブラインで逐次洗浄し、（Ｎａ₂ ＳＯ₄で）乾燥し、減圧下、蒸発させると、ガム（８１０mg）を与え、これは、ジクロロメタン：メタノール:０．８８０水性アンモニアの溶離勾配（３９３：７：１〜２９３：７：１）を使用し、シリカゲル上、クロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物（７２０mg）を白色発泡体として与えた。Ｒｆ０．３２（ＳＳ１２）。測定値：Ｃ，６２．５３；Ｈ，９．３４；Ｎ，９．３１。Ｃ₃₈Ｈ₆₇ Ｎ₅Ｏ₈；０．５０Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ，６２．４４；Ｈ，９．３７；Ｎ，９．５８％。ｍ／ｅ７２２（Ｍ＋Ｈ）⁺。製造例４１Ｎ−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−Ｏ−ｔ−ブチル−（Ｓ）−α−アスパルチル）−２（Ｒ，Ｓ）−｛２−「Ｎ−（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルアミジノ）−４−ピペリジルオキシ］エチル｝ピペリジン製造例２５の標題化合物より、製造例４０と同様にして得られた。Ｒｆ０．７５（ＳＳ１０）。ｍ／ｅ７２２．６（Ｍ＋Ｈ）⁺。製造例４２Ｎ−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３，３−ジメチルシクロヘキシル）−Ｏ−ｔ−ブチル −（Ｓ）−α−アスパルチル］−２（Ｓ）−｛２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔ− ブトキシカルボニルアミジノ）−４−ピペリジルオキシ］エチル｝ピペリジン製造例２７の標題化合物より、製造例４０と同様にして得られた。Ｒｆ０．７８（ＳＳ１０）。ｍ／ｅ７５１（Ｍ＋Ｈ）⁺。製造例４３Ｎ−（Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−メチル−Ｏ−ｔ−ブチル−（Ｓ）−α−アスパルチル）−２（Ｓ）−｛２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルアミジノ）−４−ピペリジルオキシ］エチル｝ピペリジン製造例３１の標題化合物より、製造例４０と同様にして得られた。Ｒｆ０．７４（ＳＳ１０）。ｍ／ｅ７３６．６（Ｍ＋Ｈ）⁺。製造例４４Ｎ−（Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−メチル−Ｏ−ｔ−ブチル−（Ｓ）−α−アスパルチル）−２（Ｒ，Ｓ）−｛２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルアミジノ）−４−ピペリジルオキシ］エチル｝ピペリジン製造例３２の標題化合物より、製造例４０と同様にして得られた。Ｒｆ０．７４（ＳＳ１０）。ｍ／ｅ７３６．７（Ｍ＋Ｈ）⁺。製造例４５Ｎ−［Ｎ−メチル−Ｎ−（ｃｉｓ−３，５−ジメチルシクロヘキシル）−Ｏ−ｔ −ブチル−（Ｓ）−α−アスパルチル］−２（Ｓ）−｛２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ’− ジ−ｔ−ブトキシカルボニルアミジノ）−４−ピペリジルオキシ］エチル｝ピペリジン製造例３０の標題化合物のジアステレオ異性体Ａより、製造例４０と同様にして得られた。Ｒｆ０．７３（ＳＳ２）。測定値：Ｃ，６３．４９；Ｈ，９．４５；Ｎ，９．２４。Ｃ₄₀Ｈ₇₁Ｎ₅Ｏ₈；０．５０Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ，６３．３０；Ｈ，９．５６；Ｎ，９．２３。ｍ／ｅ７５０．７（Ｍ＋Ｈ）⁺。製造例４６Ｎ−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−３−シクロヘキセニル）−Ｏ−ｔ−ブチル−（Ｓ）−α−アスパルチル］−２（Ｓ）−｛２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔ −ブトキシカルボニルアミジノ）−４−ピペリジルオキシ］エチル｝ピペリジン製造例２０の標題化合物より、製造例４０と同様にして得られた。Ｒｆ０．７５（ＳＳ２）。ｍ／ｅ７３４．５（Ｍ＋Ｈ）⁺。製造例４７Ｎ−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチル−Ｏ−ｔ−ブチル−（Ｓ）−α−アスパルチル）−２（Ｒ，Ｓ）−｛２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルアミジノ）−４−ピペリジルオキシ］エチル｝ピペリジン製造例３３の標題化合物より、製造例４０と同様にして得られた。Ｒｆ０．７６（ＳＳ１０）。ｍ／ｅ７０８．５（Ｍ＋Ｈ）⁺。製造例４８Ｎ−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル−Ｏ−ｔ−ブチル−（Ｓ）−α−アスパルチル）−２（Ｒ，Ｓ）−｛２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルアミジノ）−４−ピペリジルオキシ］エチル｝ピペリジンアセトアルデヒドのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ；０．９７ml，０．９７mm ol）を製造例２５の標題化合物（３２８mg，０．４６３mmol）の撹拌溶液に加え、続いて、０．５時間後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（２１６ mg，１．０２mmol）を加えた。１８時間後、アセトアルデヒド溶液（１Ｍ；０．３４ml，０．３４mmol）およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（７２mg，０．３４mmol）のさらなる部分を加え、ついで、反応混合物をさらに３時間撹拌し、減圧下、蒸発させた。残留固体を酢酸エチルと水との間で分配し、ついで、有機相を分離し、続いて、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびブラインで逐次洗浄し、（ＭｇＳＯ₄で）乾燥し、減圧下、蒸発させた。粗製の生成物は、ヘキサン：酢酸エチル（１：１）を溶離液として使用し、シリカゲル上、クロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物（１９３mg）を白色発泡体として与えた。Ｒｆ０．８７（ＳＳ１３）。測定値：Ｃ，６２．４２；Ｈ，９．３６；Ｎ，９．１３。Ｃ₃₉Ｈ₆₉Ｎ₅Ｏ₈；０．２０ＣＨ₂Ｃｌ₂計算値：Ｃ，６２．５３；Ｈ，９．２９；Ｎ，９．３０％。ｍ／ｅ７３６．３（Ｍ＋Ｈ）⁺。製造例４９Ｎ−［２（Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニルメチル）ピペリジノアセチル］−２（Ｓ）−｛２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルアミジノ）−４− ピペリジルオキシ］エチル｝ピペリジングルタルアルデヒドの水溶液（５０重量％；０．１ml，０．５０mmol）を製造例１７の標題化合物（２１２mg，０．３３８mmol）のジクロロメタン（５ml）撹拌溶液に加え、続いて、０．５時間後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１０９mg，０．５１mmol）を加えた。さらに１．７５時間後、反応混合物をジクロロメタン（３０ml）で希釈し、ついで、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびブラインで逐次洗浄し、（ＭｇＳＯ₄で）乾燥し、減圧下、蒸発させると、オイルを与え、このオイルは、ヘキサン：酢酸エチル（６：４）を溶離液として使用し、シリカゲル上、クロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物（１３７mg）をガラス様の固体として与えた。Ｒｆ０．５３（ＳＳ２）。［α］²⁵ _D −１１．７°（ｃ＝０．３，ＣＨ₃ＯＨ）。ｍ／ｅ６９４（Ｍ＋Ｈ）⁺。製造例５０Ｎ−［Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｏ−ｔ−ブチル−（Ｓ） −α−グルタミル］−２（Ｒ，Ｓ）−｛２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルアミジノ）−４−ピペリジルオキシエチル｝ピペリジン１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ−１−プロピル）カルボジイミド塩酸塩（３４８mg，２．００mmol）のジクロロメタン（７ml）懸濁液を、窒素下、製造例１４の標題化合物（４７０mg，１．０３mmol）、Ｎ−フルオレニルメトキシカルボニル−（Ｓ）−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステル（４２６mg，１．００mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（１３７mg，１．０１mm ol）、Ｎ−メチルモルホリン（２２０μl，２．００mmol）およびジクロロメタン（１７ml）の撹拌氷冷混合物に一度に加えた。２０分後、冷却浴を取り除き、反応混合物をさらに１７時間撹拌し、ついで、減圧下、蒸発させた。残渣を酢酸エチルと水との間で分配し、ついで、有機相を分離し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄し、（ＭｇＳＯ₄で）乾燥し、減圧下、蒸発させると、オイルを与え、このオイルは、ヘキサン：酢酸エチル（６：４〜４：６）の溶離勾配を使用し、シリカゲル上、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物（２４４mg）を発泡体として与えた。Ｒｆ０．３２（ＳＳ２）。測定値：Ｃ，６５．４０；Ｈ，７．９３；Ｎ，７．６６。Ｃ₄₇Ｈ₆₇Ｎ₅Ｏ₁₀計算値：Ｃ６５．４８；Ｈ，７．８３；Ｎ，８．１２％。ｍ／ｅ６４０（Ｍ−Ｆｍｏｃ＋Ｈ）⁺。製造例５１Ｎ−（Ｏ−ｔ−ブチル−（Ｓ）−α−グルタミル）−２（Ｒ，Ｓ）−｛２−［Ｎ −（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルアミジノ）−４−ピペリジルオキシエチル｝ピペリジン製造例５０の標題化合物より、製造例１７と同様にして得られた。Ｒｆ０．２６（ＳＳ８）。ｍ／ｅ６４０（Ｍ＋Ｈ）⁺。製造例５２Ｎ−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｏ−ｔ−ブチル−（Ｓ）−α−グルタミル）−２（Ｒ，Ｓ）−｛２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルアミジノ）− ４−ピペリジルオキシ］エチル｝ピペリジン製造例５１の標題化合物とシクロヘキサノンとより、製造例１９と同様にして得られた。Ｒｆ０．５５（ＳＳ１３）。ｍ／ｅ７２２（Ｍ＋Ｈ）⁺。製造例５３Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２（Ｒ，Ｓ）−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジンジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１０．９１g，５０mmol）の酢酸エチル（１５ml)溶液を２（Ｒ，Ｓ）−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン（５．０６g ，５０mmol）の酢酸エチル（２５ml）撹拌氷冷溶液に滴下し、ついで、冷却浴を取り除いた。さらに１．５時間後、反応混合物を、減圧下、蒸発させ、ヘキサン：エーテル（１：１）を溶離液として使用し、残渣を、シリカゲル上、クロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物（８．４６g，７４％）を透明なオイルとして与えた。Ｒｆ０．２５（ＳＳ１４）。製造例５４Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２（Ｒ，Ｓ）−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］ピペリジンジエチルアゾジカルボキシレート（１．７３ml，１１mmol）を製造例５３の標題化合物（２．２９g，１０mmol）および４−シアノフェノール（１．３１g，１１mmol）のテトラヒドロフラン（７５ml）撹拌氷冷溶液に加え、ついで、冷却浴を取り除いた。さらに１８時間後、反応混合物を減圧下蒸発させ、残渣をエーテルに溶解させた。得られた溶液を１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、（Ｎａ₂ＳＯ₄で）乾燥し、減圧下、蒸発させると、粗製の生成物を与え、これは、ヘキサン：エーテル（１：１）を溶離液として使用し、シリカゲル上、クロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物（２．８６g）を透明なオイルとして与え、これは、放置すると、凝固した。Ｒｆ０．３０（ＳＳ１４）。測定値：Ｃ，６９．２０；Ｈ，８．３２；Ｎ，８．４２。Ｃ₁₉Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₃計算値：Ｃ，６９．０６；Ｈ，７．９３：Ｎ，８．４９％。製造例５５２（Ｒ，Ｓ）−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］ピペリジントリフルオロ酢酸（１０ml）を製造例５４の標題化合物（２．８３g，８．５６mmol）およびアニソール（１．８８ml，１７．３mmol）の乾燥ジクロロメタン（１５ml）撹拌氷冷溶液に加えた。さらに１時間後、減圧下、反応混合物を蒸発させ、残渣を水に溶解させ、溶液をエーテルで洗浄し、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とし、エーテルで３回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、（Ｎａ₂ＳＯ₄で）乾燥し、減圧下、蒸発させると、標題化合物（１．４３ g）をオイルとして与え、これは、放置すると、凝固した。Ｒｆ０．１５（ＳＳ７）。ｍ／ｅ２３１（Ｍ＋Ｈ）⁺。製造例５６Ｎ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−ベンジル−（Ｓ）−α−アスパルチル）−２（Ｒ，Ｓ）−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］ピペリジン製造例５５の標題化合物とＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−アスパラギン酸β−ベンジルエステル（１．２モル当量）とより、ヘキサン：エーテル（１：３）をクロマトグラフィー精製用の溶離液として使用し、製造例１５と同様にして、白色発泡体として得られた。Ｒｆ（ジアステレオ異性体）。０．３０および０．４１（ＳＳ１５）。測定値：Ｃ，６６．８８；Ｈ，６．７５；Ｎ，７．８０．Ｃ₃₀Ｈ₃₇Ｎ₃Ｏ₆計算値：Ｃ，６７．２７；Ｈ，６．９６；Ｎ，７．８４％。ｍ／ｅ５３６（Ｍ＋Ｈ）⁺。製造例５７Ｎ−（Ｏ−ベンジル−（Ｓ）−α−アスパルチル）−２（Ｒ，Ｓ）−［２−（４ −シアノフェノキシ）エチル］ピペリジントリフルオロ酢酸（８ml）を製造例５６の標題化合物（３．０g，５．６mmol ）およびアニソール（１．２ml，１１．２mmol）の乾燥ジクロロメタン（１５ml ）撹拌氷冷溶液に加えた。さらに２時間後、減圧下、反応混合物を蒸発させ、残渣をエーテルに溶解させ、溶液を水で抽出した。５回の抽出後、重質のオイルを分離し、これを水相で除去したが；全ての所望される生成物を得るためには、さらなる２０回の水性抽出が必要であった。合わせた水性抽出物（約６００ml）は、不溶性のオイルとともに、１０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１１の塩基性とし、ついで、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、（Ｎａ₂ＳＯ₄で）乾燥し、減圧下、蒸発させると、標題化合物（２．２５g）を粘稠なオイルとして与えた。Ｒｆ（ジアステレオ異性休）０．２８および０．３８（ＳＳ７）。ｍ／ｅ４３６（Ｍ＋Ｈ）⁺。製造例５８Ｎ−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｏ−ベンジル−（Ｓ）−α−アスパルチル）−２（Ｒ，Ｓ）−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］ピペリジンナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（５８５mg，２．７６mmol）を製造例５７の標題化合物（８０２mg，１．８４mmol）、シクロヘキサノン（０．２３ml，２．２mmol）および氷酢酸（０．１２ml，２mmol）のテトラヒドロフラン（１０ml）撹拌溶液に加えた。さらに１．７時間後、減圧下、反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液との間で分配し、有機溶液を分離し、ブラインで洗浄し、（Ｎａ₂ＳＯ₄で）乾燥し、減圧下、蒸発させると、ガム（９７０mg）を与え、これは、ヘキサン：酢酸エチル（１：１）を溶離液として使用し、シリカゲル上、クロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物（８４０mg）をガムとして与えた。Ｒｆ０．２５（ＳＳ２）。測定値：Ｃ，７０．７７；Ｈ，７．３６；Ｎ，７．７８。Ｃ₃₁Ｈ₃₉Ｎ₃Ｏ₄；０．５０Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ，７０．７０；Ｈ，７．６５；Ｎ，７．９８％。ｍ／ｅ５１８（Ｍ＋Ｈ）⁺。製造例５９Ｎ−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｏ−エチル／ベンジル（９／１）−（Ｓ）−α−アスパルチル）−２（Ｒ，Ｓ）−［２−（４−アミジノフェノキシ）エチル］ピペリジン２塩酸塩製造例５８の標題化合物（８１０mg，１．５６mmol）の３Åモレキュラーシーブ上で乾燥させた無水エタノール（１０ml）の撹拌氷冷溶液を塩化水素で飽和させ、ついで、約０℃で３日間放置した。減圧下、反応生成物を蒸発させ、残留塩化水素をエタノールで共沸的に除去し、残渣を減圧で乾燥すると、中間体イミノエーテル塩酸塩を白色発泡体として与えた。Ｒｆ０．５０（ＳＳ７）。この中間体のエタノール性アンモニア溶液（１．９６Ｍ；５．２ml，１０．１７mmol）溶液を５０℃に３時間加熱し、ついで、減圧下、蒸発させた。残渣を水に溶解し、ついで、溶液をエーテルで洗浄し、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とし、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、（Ｎａ₂ＳＯ₄で）乾燥し、過剰のエーテル性塩化水素で処理し、減圧下、蒸発させると、標題化合物（７９０mg）を白色粉末として与えた。Ｒｆ０．３０（ＳＳ１６）。測定値：Ｃ，５６．１７；Ｈ，７．５６；Ｎ，９．６８．Ｃ₂₆Ｈ₄₀Ｎ₄Ｏ₄；２ＨＣｌ；０．１２５ＣＨ₂Ｃｌ₂計算値：Ｃ，５６．４５；Ｈ７．６６；Ｎ，１０．０８％。ｍ／ｅ４７３（Ｍ＋Ｈ）⁺−エチルエステル。エチルエステル対ベンジルエステルの比（約９：１）は、¹ＨＮＭＲ分光分析法によって示された。製造例６０Ｎ−［Ｎ−（Ｎ−メチル−４−ピペリジル）−Ｏ−ベンジル−（Ｓ）−α−アスパルチル］−２（Ｒ，Ｓ）−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］ピペリジン製造例５７の標題化合物とＮ−メチル−４−ピペリドンとより、製造例５８と同様にして、ガムとして得られた。Ｒｆ（ジアステレオ異性体）０．２８および０．３３（ＳＳ７）。ｍ／ｅ５３３（Ｍ＋Ｈ）⁺。製造例６１Ｎ−［Ｎ−（Ｎ−メチル−４−ピペリジル）−Ｏ−エチル／ベンジル（２／３） −（Ｓ）−アスパルチル］−２（Ｒ，Ｓ）−［２−（４−アミジノフェノキシ）エチル］ピペリジン３塩酸塩製造例６０の標題化合物より、製造例５９と同様にして、白色粉末として得られた。Ｒｆ（ジアステレオ異性体）０．１７および０．２４（ＳＳ１６）。ｍ／ｅ４８８（Ｍ＋Ｈ）⁺−エチルエステル、５５０（Ｍ＋Ｈ）⁺−ベンジルエステル。製造例６２Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドンジ−ｔ−ブチルジカーボネート（５６．８g，０．２６mol）のアセトニトリル（１００ml）溶液を４−ピペリドン塩酸塩１水和物（４０．０g，０．２６mol）のトリメチルアミン（２６．３g，０．２６mol）およびアセトニトリル（３００ ml）の撹拌氷冷懸濁液に滴下した。さらに５日後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下蒸発させると、オフホワイトの固体（６９g）を与え、これは、ヘキサン：エーテル（１：１）を溶離液として使用し、シリカゲル上、クロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物（３７．５g）を白色固体、ｍ．ｐ．７４−７５℃として与えた。Ｒｆ０．６０（ＳＳ１７）。測定値：Ｃ，６０．３６；Ｈ，８．７８；Ｎ，６．８８。Ｃ₁₀Ｈ₁₇ＮＯ₃計算値：Ｃ，６０．２８；Ｈ，８．６０；Ｎ，７．０３％。製造例６３Ｎ−［Ｎ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）−Ｏ−ベンジル− （Ｓ）−α−アスパルチル］−２（Ｒ，Ｓ）−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］ピペリジン製造例５７の標題化合物と製造例６２の標題化合物とより、製造例５８と同様にして、ガムとして得られた。Ｒｆ（ジアステレオ異性体）０．３３および０．４３（ＳＳ１８）。測定値：Ｃ，６７．７１；Ｈ，７．９６；Ｎ，８．６４。Ｃ₃₅ Ｈ₄₆Ｎ₄Ｏ₆計算値：Ｃ，６７．９４；Ｈ，７．４９；Ｎ，９．０５％。ｍ／e ６１９（Ｍ＋Ｈ）⁺、５１９（Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ）⁺。製造例６４Ｎ−［Ｎ−（４−ピペリジル）−Ｏ−ベンジル−（Ｓ）−α−アスパルチル］− ２（Ｒ，Ｓ）−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］ピペリジン製造例６３の標題化合物より、製造例５５と同様にして、発泡体として得られた。Ｒｆ（ジアステレオ異性体）０．１２および０．１６（ＳＳ７）。ｍ／ｅ５１９（Ｍ＋Ｈ）⁺。製造例６５Ｎ−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｎ−メチル−４−ピペリジル）−Ｏ−ベンジル−（Ｓ）−α−アスパルチル］−２（Ｒ，Ｓ）−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］ピペリジン製造例６４の標題化合物より、製造例４０と同様にして、ガムとして得られたが、５モル当量のホルムアルデヒドを使用した。Ｒｆ０．６０（ＳＳ７）。測定値：Ｃ，７０．２３；Ｈ，８．１７；Ｎ，９．８４。Ｃ₃₂Ｈ₄₂Ｎ₄Ｏ₄計算値：Ｃ，７０．３０；Ｈ，７．７４；Ｎ，１０．２５％。ｍ／ｅ５４７（Ｍ＋Ｈ）⁺。製造例６６Ｎ−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｎ−メチル−４−ピペリジル）−Ｏ−エチル／ベンジル（１／４）−（Ｓ）−α−アスパルチル］−２（Ｒ，Ｓ）−［２−（４−アミジノフェノキシ）エチル］ピペリジン３塩酸塩製造例６５の標題化合物より、製造例５９と同様にして、白色粉末として得られた。Ｒｆ（ジアステレオ異性体）０．２６および０．３２（ＳＳ１６）。ｍ／ｅ５０２（Ｍ＋Ｈ）⁺−エチルエステル、５６４（Ｍ＋Ｈ）⁺−ベンジルエステル。製造例６７Ｎ−（Ｎ−４−シクロヘプテニル−Ｏ−ｔ−ブチル−（Ｓ）−α−アスパルチル］−２（Ｓ）−｛２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルアミジノ）−４−ピペリジルオキシ］エチル｝ピペリジン製造例１７の標題化合物と４−シクロヘプテノン（J．Org Chem.，1982，42， 693）とより、製造例１９と同様にして得られた。Ｒｆ０．３９（ＳＳ２）；０．７６（ＳＳ１０）。測定値：Ｃ，６３．０４；Ｈ，９．１２；Ｎ，９．６５。Ｃ₃₈Ｈ₆₅Ｎ₅Ｏ₈計算値：Ｃ，６３．３９；Ｈ，９．１０；Ｎ，９．７３％。ｍ／ e７２０（Ｍ＋Ｈ）⁺。製造例６８Ｎ−（Ｎ−４−シクロヘプテニル−Ｎ−メチル−Ｏ−ｔ−ブチル−（Ｓ）−α− アスパルチル］−２（Ｓ）−｛２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルアミジノ）−４−ピペリジルオキシ］エチル｝ピペリジン製造例６７の標題化合物より、製造例４０と同様にして得られた。Ｒｆ０．６３（ＳＳ２）；０．６６（ＳＳ８）。測定値：Ｃ，６３．１１；Ｈ，９．２４；Ｎ，９．３８。Ｃ₃₉Ｈ₆₇Ｎ₅Ｏ₈；０．５０Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ，６３．０５；Ｈ，９．２２；Ｎ，９．４３％。ｍ／ｅ７３４（Ｍ＋Ｈ）⁺。製造例６９Ｎ−（Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｏ−ｔ−ブチル−（Ｓ）−α−アスパルチル −２（Ｓ）−｛２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルアミジノ） −４−ピペリジルオキシ］エチル｝ピペリジン製造例１７の標題化合物とシクロプロパンカルボキサアルデヒドとより、製造例３８と同様にして得られた。Ｒｆ０．１０（ＳＳ２）。［α］²⁵ _D−２．６° （ｃ＝０．６、ＣＨ₃ＯＨ）。ｍ／ｅ６８１（Ｍ＋Ｈ）⁺。製造例７０Ｎ−（Ｎ−３−ペンチル−Ｏ−ｔ−ブチル−（Ｓ）−α−アスパルチル）−２（Ｓ）−｛２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルアミジノ）−４− ピペリジルオキシ］エチル｝ピペリジン製造例１７の標題化合物と３−ペンタノンとより、製造例１９と同様にして得られた。ｍ／ｅ６９６．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。製造例７１Ｎ−（Ｎ−２−シクロヘキセニル−Ｏ−ｔ−ブチル−（Ｓ）−α−アスパルチル）−２（Ｓ）−｛２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルアミジノ）−４−ピペリジルオキシ］エチル｝ピペリジン炭酸カリウム（１９０mg，１．３７mmol）を製造例１７の標題化合物（３００ mg，０．４８mmol）のアセトニトリル（３ml）の撹拌溶液に加え、続いて、３− ブロモシクロヘキセン（８０mg，０．５０mol）のアセトニトリル（１ml）溶液を加え、混合物を還流下２４時間加熱した。ついで、３−ブロモシクロヘキセンのさらなる部分（８０mg，０．５０mmol）を冷却反応混合物に加え、還流下の撹拌をさらに２４時間継続した。得られた反応混合物を、減圧下、蒸発させ、残渣を酢酸エチル（１５０ml）と水（１５０ml）との間で分配した。有機相を分離し、ブライン（１５０ml）で洗浄し、（ＭｇＳＯ₄で）乾燥し、減圧下、蒸発させると、白色発泡体を与え、これは、ヘキサン：酢酸エチル（２：１）を溶離液として使用し、シリカゲル上、クロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物（３００mg）を白色発泡体として与えた。Ｒｆ０．４３（ＳＳ２）。測定値：Ｃ，６４．４９；Ｈ，１０．０３；Ｎ，９．６０。Ｃ₃₇Ｈ₆₃Ｎ₅Ｏ₈；０．６７Ｃ₆ Ｈ₁₄計算値：Ｃ，６４．５０；Ｈ，９．５６；Ｎ，９．１４％。ｍ／ｅ７０６．３（Ｍ＋Ｈ）⁺。製造例７２Ｎ−（Ｎ−２−シクロヘキセニル−Ｎ−メチル−Ｏ−ｔ−ブチル−（Ｓ）−α− アスパルチル）−２（Ｓ）−｛２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルアミジノ）−４−ピペリジルオキシ］エチル｝ピペリジン製造例７１の標題化合物より、製造例４０と同様にして得られた。Ｒｆ０．３１（ＳＳ２）。測定値：Ｃ，６３．３３；Ｈ，９．１７；Ｎ，９．２６。Ｃ₃₈Ｈ₆₅ Ｎ₅Ｏ₈；０．０７ＣＨ₂Ｃｌ₂計算値：Ｃ，６２．９９；Ｈ，９．０５；Ｎ，９．６５％。ｍ／ｅ７２０．３（Ｍ＋Ｈ）⁺。製造例７３Ｎ−（Ｎ−３（Ｒ）−メチルシクロヘキシル−Ｏ−ｔ−ブチル−（Ｓ）−α−アスパルチル）−２（Ｓ）−｛２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルアミジノ）−４−ピペリジルオキシ］エチル｝ピペリジン製造例１７の標題化合物と３（Ｒ）−メチルシクロヘキサノンとより、製造例１９と同様にして、ジアステレオ異性体の混合物として得られた。Ｒｆ０．４７および０．５８（ＳＳ２）。測定値：Ｃ，６３．０６；Ｈ，９．３７；Ｎ，９．４７。Ｃ₃₈Ｈ₆₇Ｎ₅Ｏ₈計算値：Ｃ，６３．２１；Ｈ，９．３５；Ｎ，９．７０％。ｍ／ｅ７２２．７（Ｍ＋Ｈ）⁺。ヘキサン：酢酸エチル（３：１）を溶離液として使用し、シリカゲル上でクロマトグラフィーを繰り返し、主要な早い流出の（Ｒｆ０．５８，ＳＳ２）ジアステレオ異性体を単離することができた。ｍ／ｅ７２２．７（Ｍ＋Ｈ）⁺。製造例７４Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−３（Ｒ）−メチルシクロヘキシル−Ｏ−ｔ−ブチル−（Ｓ）−α−アスパルチル）−２（Ｓ）−｛２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルアミジノ）−４−ピペリジルオキシ］エチル｝ピペリジン製造例７３の標題化合物（ジアステレオ異性体の混合物）より、製造例４０と同様にして、ジアステレオ異性体の混合物として得られた。Ｒｆ０．９０（ＳＳ１９）。標題化合物の単一のジアステレオ異性休は、また、製造例７３よりの主要な早い流出のジアステレオ異性体の対応するＮ−メチル化を行うことによって得られた。Ｒｆ０．５７（ＳＳ２）。測定値：Ｃ，６４．２０；Ｈ，９．８１；Ｎ，９．２２。Ｃ₃₉Ｈ₆₉Ｎ₅Ｏ₈計算値：Ｃ，６３．６４；Ｈ，９．４５；Ｎ，９．５２％。製造例７５Ｎ−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ノルボルニル）−Ｏ−ｔ−ブチル−（Ｓ）−α− アスパルチル］−２（Ｓ）−｛２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルアミジノ）−４−ピペリジルオキシ］エチル｝ピペリジン製造例２３の標題化合物より、製造例４０と同様にして得られた。Ｒｆ０．７０（ＳＳ２）。測定値：Ｃ，６３．２３；Ｈ，９．１８；Ｎ，９．４１．Ｃ₃₉Ｈ₆₇ Ｎ₅Ｏ₈；０．０５ＣＨ₂Ｃｌ₂計算値：Ｃ，６３．５３；Ｈ，９．１６；Ｎ，９．４９％。製造例７６３−テトラヒドロピラノン３−ヒドロキシテトラヒドロピラン(J．Org．Chem.，1970，35，898)より、製造例２１について記載したと同様の処理法によって、黄色のオイルとして得られた。製造例７７Ｎ−［Ｎ−（３−テトラヒドロピラニル）−Ｏ−ｔ−ブチル−（Ｓ）−α−アスパルチル］−２（Ｓ）−｛２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルアミジノ）−４−ピペリジルオキシ］エチル｝ピペリジン製造例１７の標題化合物と製造例７６の標題化合物とより、製造例１９と同様にして得られた。Ｒｆ０．７９（ＳＳ８）。測定値：Ｃ，５９．８９；Ｈ，８．８４；Ｎ，９．４６。Ｃ₃₆Ｈ₆₃Ｎ₅Ｏ₉；０．２０ＣＨ₂Ｃｌ₂計算値：Ｃ，５９．８１；Ｈ，８．７９；Ｎ，９．６５％。製造例７８Ｎ−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−テトラヒドロピラニル）−Ｏ−ｔ−ブチル−（Ｓ）−α−アスパルチル］−２（Ｓ）−｛２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルアミジノ）−４−ピペリジルオキシ］エチル｝ピペリジン製造例７７の標題化合物より、製造例４０と同様にして得られた。Ｒｆ０．８３（ＳＳ１０）。測定値：Ｃ，６０．１４；Ｈ，９．０１；Ｎ，９．２１．Ｃ₃₇ Ｈ₆₅Ｎ₅Ｏ₉；０．２０ＣＨ₂Ｃｌ₂計算値：Ｃ，６０．３０；Ｈ，８．９０；Ｎ，９．４5％。ｍ／ｅ７２３．８（Ｍ＋Ｈ）⁺。製造例７９３−シクロヘキセノン３−メチルアニソールよりの３−メチル−３−シクロヘキセノン（製造例２０参照）の製造のためのJ．Org．Chem．1977，42，1051に記載された方法と同様にしてアニソールより得られた。ｂ．ｐ．６６−６９℃／１．３３kPa(１０mmHg）。ν_c=o１７２５ｃｍ^-1。測定値Ｃ，７３．４５；Ｈ，８．５４。Ｃ₆Ｈ₈Ｏ；０．０３ＣＨ₂Ｃｌ₂計算値：Ｃ，７３．４０；Ｈ，８．２３％。製造例８０Ｎ−（Ｎ−３−シクロヘキセニル−Ｏ−ｔ−ブチル−（Ｓ）−α−アスパルチル）−２（Ｓ）−｛２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルアミジノ）−４−ピペリジルオキシ］エチル｝ピペリジン製造例１７の標題化合物と製造例７９の標題化合物とより、製造例１９と同様にして得られた。Ｒｆ０．９２（ＳＳ１０）。測定値：Ｃ，６１．５６；Ｈ，８．７９；Ｎ，９．１８。Ｃ₃₇Ｈ₆₃Ｎ₅Ｏ₈；０．３０ＣＨ₂Ｃｌ₂計算値：Ｃ，６１．２５；Ｈ，８．７６；Ｎ，９．５７％。ｍ／ｅ７０６．７（Ｍ＋Ｈ）⁺。製造例８１Ｎ−（Ｎ−３−シクロヘキセニル−Ｎ−メチル−Ｏ−ｔ−ブチル−（Ｓ）−α− アスパルチル）−２（Ｓ）−｛２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルアミジノ）−４−ピペリジルオキシ］エチル｝ピペリジン製造例８０の標題化合物より、製造例４０と同様にして得られた。Ｒｆ０．８４（ＳＳ８）。測定値：Ｃ，６２．８０；Ｈ，９．１５；Ｎ，９．３１。Ｃ₃₈Ｈ₆₅ Ｎ₅Ｏ₈；０．１０ＣＨ₂Ｃｌ₂計算値：Ｃ，６２．８２；Ｈ，９．０２；Ｎ，９．６１％。ｍ／ｅ７２０．６（Ｍ＋Ｈ）⁺。生物学的活性以下の表は、本発明の化合物の有効範囲についてのトロンビンおよびトリプシンに対するインビトロ阻害活性を示す。安全性の概要本発明のある種の化合物は、ラットにおいて、１mg/kg i.v.で試験したが、不利な毒性の兆候を何ら示さなかった。これら化合物のあるものは、また、ラットにおいて、１０mg/kg i.v.、および、マウスにおいて、１０mg/kg i.v.以下の用量で試験したが、これらの場合にも、不利な毒性の兆候は識別できなかった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ダニルウィッツ，ジョン・クリストファーイギリス国ケントシーティー13・９エヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ロード，ファイザー・セントラル・リサーチ内 (72)発明者フィッシュ，ポール・ヴィンセントイギリス国ケントシーティー13・９エヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ロード，ファイザー・セントラル・リサーチ内

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）：［式中、Ａは、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルで所望により置換された所望により一不飽和のＣ₄−Ｃ₅アルキレンであり；Ｂは、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルで所望により置換されたＣ₁−Ｃ₃アルキレンであり；Ｒ¹は、Ｎ−アミジノ−４−ピペリジルまたは４−アミジノフェニルであり；Ｒ²は、Ｃ₄−Ｃ₁₂アルキル；（Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル）Ｃ₁−Ｃ₄アルキレン；１個〜３個のＣ₁−Ｃ₄アルキル基またはヒドロキシで所望により置換され、所望によりメチレン架橋されたＣ₅−Ｃ₈シクロアルキル；Ｃ₅−Ｃ₈アルケニル；Ｃ₁ −Ｃ₄アルキルで所望により置換されたＣ₅−Ｃ₈シクロアルケニル；Ｃ₁−Ｃ₄アルキルでＮ−置換されたピペリジル；テトラヒドロチオピラニルまたはテトラヒドロピラニルであり；Ｒ³は、Ｈ；または、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシまたはヒドロキシで所望により置換されたＣ₁−Ｃ₄アルキルであるか；または、Ｒ²およびＲ³は、それらが結合する窒素原子と合わさって、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルで所望により置換されるかまたは所望によりベンゾ縮合されたピペリジン環を形成する。］で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは、それらいずれかの薬学的に許容可能な溶媒和物。２．その好ましい立体異性体が、式（ＩＡ）：を有する、請求の範囲第１項に記載の化合物。３．Ａがブチレンであり；ＢがＣ₁−Ｃ₂アルキレンであり；Ｒ²がＣ₄−Ｃ₆アルキル；（Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル）ＣＨ₂；１個〜３個のメチル基またはヒドロキシで所望により置換されたＣ₅−Ｃ₈シクロアルキル；ノルボルニル；メチルで所望により置換されたＣ₆−Ｃ₇シクロアルケニル；メチルでＮ−置換されたピペリジル；テトラヒドロチオピラニルまたはテトラヒドロピラニルであり；Ｒ³ がＨ、メチルまたはエチルであるか、または、Ｒ²およびＲ³が、それらが結合する窒素原子と合わさって、メチルで置換されたピペリジン環を形成する、請求の範囲第２項に記載の化合物。４．Ａがブチレンであり；Ｂがメチレンであり；Ｒ¹がＮ−アミジノ−４−ピペリジルであり；Ｒ²が３−ペンチル；（Ｃ₅−Ｃ₆シクロアルキル）ＣＨ₂；シクロペンチル；１個または２個のメチル基で所望により置換されたシクロヘキシル；２−ヒドロキシシクロヘキシル；２−ノルボルニル；シクロヘプチル；シクロオクチル；メチルで所望により置換されたシクロヘキセニル；シクロヘプテニル；３−テトラヒドロチオピラニル；４−テトラヒドロチオピラニルまたは３−テトラヒドロピラニルであり；Ｒ³がＨ、メチルまたはエチルである、請求の範囲第３項に記載の化合物。５．Ａがブチレンであり；Ｂがメチレンであり；Ｒ¹がＮ−アミジノ−４−ピペリジルであり；Ｒ²がシクロヘキシル；３−メチルシクロヘキシル；３，３− ジメチルシクロヘキシル；３，５−ジメチルシクロヘキシル；２−ノルボルニル；シクロヘプチル；シクロオクチル；３−シクロヘキセニル；３−メチル−３− シクロヘキセニルまたは４−シクロヘプテニルであり；Ｒ³がＨまたはメチルである、請求の範囲第４項に記載の化合物。６．Ｎ−（Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−メチル−（Ｓ）−α−アスパルチル）− ２（Ｓ）−［２−（Ｎ−アミジノ−４−ピペリジルオキシ）エチル］ピペリジン；Ｎ−（Ｎ−４−シクロヘプテニル−Ｎ−メチル−（Ｓ）−α−アスパルチル）− ２（Ｓ）−［２−（Ｎ−アミジノ−４−ピペリジルオキシ）エチル］ピペリジン；Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−３（Ｒ）−メチルシクロヘキシル−（Ｓ）−α−アスパルチル）−２（Ｓ）−［２−（Ｎ−アミジノ−４−ピペリジルオキシ）エチル］ピペリジン；および、Ｎ−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−（Ｓ）−α−アスパルチル）−２（Ｓ）−［２−（Ｎ−アミジノ−４−ピペリジルオキシ）エチル］ピペリジン；ならびに、それらの薬学的に許容可能な塩類およびそれらいずれかの薬学的に許容可能な溶媒和物より選択される、請求の範囲第５項に記載の化合物。７．請求の範囲第１項〜第６項のいずれか１項の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩、または、それらいずれかの薬学的に許容可能な溶媒和物を、薬学的に許容可能な希釈剤または担体とともに含む薬学的組成物。８．薬剤として使用される、請求の範囲第１項〜第７項のいずれか１項の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩、または、それらいずれかの薬学的に許容可能な溶媒和物、あるいは、これらのいずれか１つを含有する薬学的組成物。９．手術後の深静脈血栓症（ＤＶＴ）、重症疾患、麻痺、悪性疾患、長期不動の外傷、下肢ギプス包帯装着、または、下肢または骨盤の骨折；再発ＤＶＴ；病歴がある時の妊娠の間のＤＶＴ；血栓溶解性の治療に続く再閉塞；慢性動脈閉塞；末梢血管疾患；急性心筋梗塞；不安定性アンギナ；心房性細動；血栓溶解性発作；一時的な虚血性発作；汎発性血管内凝固症候群；体外人工臓器回路における凝血；動静脈シャントおよび冠状動脈迂回移植を含む血管移植片の閉塞；血管形成術に続く再狭窄および閉塞；神経変性疾患；炎症性疾患；あるいは、瘢痕を、治療または予防処置するための薬剤を製造するための、請求の範囲第１項〜第７項のいずれか１項の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩、または、それらいずれかの薬学的に許容可能な溶媒和物、あるいは、これらのいずれか１つを含有する薬学的組成物の使用。１０．式（ＩＩ）：［式中、Ｒ⁴は、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルまたはベンジルであり、Ａ、Ｂ、Ｒ²およびＲ³は、請求の範囲第１項で先に定義した通りであり、請求の範囲第１項に定義したＲ¹のアミジノ基は、所望により保護されている。］で表される化合物。