JP2000510162A - アリールスルホニルヒドロキサム酸誘導体 - Google Patents
アリールスルホニルヒドロキサム酸誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】
関節炎、癌、組織潰瘍化、黄斑変性、再狭窄、歯周疾患、表皮水疱症、強膜炎、及びマトリックス・メタロプロテアーゼ活性を特徴とする他の疾患、AIDS、敗血症、敗血症性ショック及び腫瘍壊死因子(TNF)産生に関与する他の疾患から成る群から選択される状態の治療に有用な、R1,R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及びQが次に示したとおりの式(I)化合物。さらに、本発明の化合物は標準的な非ステロイド系抗炎症薬(NSAID’S)及び鎮痛薬との組合せ、並びに細胞傷害性薬物(アドリアマイシン、ダウノマイシン、シス−プラチニウム、エトポシド、タキソール、タキソテレ、及びビンクリスチン等の他のアルカロイド、等)との組み合わせにおいて、癌の治療に用いることができる。
Description
【発明の詳細な説明】
アリールスルホニルヒドロキサム酸誘導体 発明の背景
本発明は、マトリックス・メタロプロテアーゼの阻害剤又は腫瘍壊死因子(T
NF)の阻害剤であるアリールスルホニルヒドロキサム酸誘導体に関する。この
ようなものは、関節炎、癌、組織潰瘍化、再狭窄、歯周疾患、表皮水疱症、強膜
炎及びマトリックス・メタロプロテアーゼ活性を特徴とする他の疾患、AIDS
、敗血症、敗血症性ショック及びTNF産生に関与する他の疾患から成る群から
選択される状態の治療に有用である。さらに、本発明の化合物は関節炎の治療の
ために標準的な非ステロイド系抗炎症薬(以下では、NSAID’S)及び鎮痛
薬との複合療法に、並びに癌の治療には、例えばアドリアマイシン、ダウノマイ
シン、シス−プラチニウム、エトポシド、タキソール、タキソーテレ(taxo
tere)及びアルカロイド(例えばビンクリスチン)のような細胞傷害性薬物
と組み合わせて用いることができる。
本発明はまた、哺乳動物、特にヒトにおける上記疾患の治療へのこのような化
合物の使用方法と、そのために有用な薬剤組成物とに関する。
構造タンパク質を破壊させ、ペタロプロテアーゼと構造的に関連した多くの酵
素が存在する。例えばゲラチナーゼ、ストロメリシン及びコラゲナーゼのような
マトリックス分解メタロプロテアーゼは、組織マトリックスの分解(例えばコラ
ーゲン崩壊)に関与し、異常な結合組織及び基底膜マトリックス代謝に関与する
多くの病的状態、例えば、関節炎(例えば、変形性関節症と慢性関節リウマチ)、
組織潰瘍化(例えば、角膜潰瘍、表皮潰瘍及び胃潰瘍)、創傷治癒異常、歯周疾患
、骨疾患(例えば、ページェット病と骨粗鬆症)、腫瘍転移若しくは浸潤並びにH
IV感染に関係づけられている(J.Leuk.Biol.,52(2):244
−248,1992)。
腫瘍壊死因子は多くの感染症及び自己免疫疾患に関与することが認められてい
る(W.Fiers,FEBS Letters,1991,285,199)。
さらに、TNFが敗血症及び敗血症性ショックに見られる炎症反応の主要な仲介
体であることが判明している(C.E.Spooner等,Clinical Imunology and Immunopathology
,1992,6 2
,S11)。
発明の概要
本発明は式
{式中、破線は存在することもできる二重結合を表し;
Xは炭素、酸素又は硫黄であり;
Yは炭素、酸素、硫黄、SO、SO2、又は窒素であり;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9は、水素、(C1〜C6)ア
ルキル[(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6)アルコキシ、トリフルオロメチ
ル、ハロ、(C6〜C10)アリール、(C5〜C9)ヘテロアリール、(C6〜C10
)アリールアミノ、(C6〜C10)アリールチオ、(C6〜C10)アリールオキシ
、(C5〜C9)ヘテロアリールアミノ、(C5〜C9)ヘテロアリールチオ、(C5
〜C9)ヘテロアリールオキシ、(C6〜C10)アリール(C6〜C10)アリール
、(C3〜C6)シクロアルキル、ヒドロキシ、ピペラジニル、(C6〜C10)ア
リール(C1〜C6)アルコキシ、(C5〜C9)ヘテロアリール(C1〜C6)アル
コキシ、(C1〜C6)アシルアミノ、(C1〜C6)アシルチオ、(C1〜C6)ア
シルオキシ、(C1〜C6)アルキルスルフィニル、(C6〜C10)アリールスル
フィニル、(C1〜C6)アルキルスルホニル、(C6〜C10)アリールスルホニ
ル、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ又は((C1〜C6)アルキルアミノ)2
から選択さ
れた1又は2個の基によって所望により置換されてもよい];(C2〜C6)アルケ
ニル、(C6〜C10)アリール(C2〜C6)アルケニル、(C5〜C9)ヘテロア
リール(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C6〜C10)アリ
ール(C2〜C6)アルキニル、(C5〜C9)ヘテロアリール(C2〜C6)アルキ
ニル、(C1〜C6)アルキルアミノ、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6)
アルコキシ、パーフルオロ(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10)アリール、(
C5〜C9)ヘテロアリールアミノ、(C5〜C9)ヘテロアリールチオ、(C5〜
C9)ヘテロアリールオキシ、(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C6)アル
キル(ヒドロキシメチレン)、ピペリジル、(C1〜C6)アルキルピペリジル、(
C1〜C6)アシルアミノ、(C1〜C6)アシルチオ、(C1〜C6)アシルオキシ
、R10(C1〜C6)アルキル(式中、R10は、(C1〜C6)アシルピペラジノ、
(C6〜C10)アリールピペラジノ、(C5〜C9)ヘテロアリールピペラジノ、
(C1〜C6)アルキルピペラジノ、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルキ
ルピペラジノ、(C5〜C9)ヘテロアリール(C1〜C6)アルキルピペラジノ、
モルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジノ、ピペリジル、(C1〜C6)アルキル
ピペリジル、(C6〜C10)アリールピペリジル、(C5〜C9)ヘテロアリール
ピペリジル、(C1〜C6)アルキルピペリジル(C1〜C6)アルキル、(C6〜
C10)アリールピペリジル(C1〜C6)アルキル、(C5〜C9)ヘテロアリール
ピペリジル(C1〜C6)アルキル又は(C1〜C6)アシルピペリジルである);
又は式
[式中、nは0〜6であり;
yは0又は1であり;
Wは酸素又はNR24であり、このときR24は酸素又は(C1〜C6)アルキルで
あり;
ZはOR11又はNR24R11(式中R24は上記で定義した通りであり、R11は
以下で定義する通りである);アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピ
ペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、インドリニル、イソインドリニ
ル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル又は次式の基から成
る群から選択される橋架けジアザビシクロアルキル環
《式中、rは1、2又は3であり;
mは1又は2であり;
pは0又は1であり;及び
各複素環基は、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ
、(C1〜C10)アシル、(C1〜C10)アシルオキシ、(C6〜C10)アリール
、(C5〜C9)ヘテロアリール、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルキル
、(C5〜C9)ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)
アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アシル
オキシ
(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6)アルキルチオ
(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10)アリールチオ、(C6〜C10)アリールチ
オ(C1〜C6)アルキル、R12R13N、R12R13NSO2、R12R13NCO、R1 2
R13NCO(C1〜C6)アルキル〔式中R12及びR13は各々独立に水素、(C1
〜C6)アルキル、(C6〜C10)アリール、(C5〜C9)ヘテロアリール、(C6
〜C10)アリール(C1〜C6)アルキル若しくは(C5〜C9)ヘテロアリール
(C1〜C6)アルキルであるか、又はR12及びR13はそれらが結合する窒素と一
緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホ
リニル若しくはチオモルホリニル環を形成してもよい〕;R14SO2、R14SO2
NH〔式中R14はトリフルオロメチル、(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10)
アリール、(C5〜C9)ヘテロアリール、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)ア
ルキル又は(C5〜C9)ヘテロアリール(C1〜C6)アルキルである〕;R15C
ONR12〔式中、R12は上記した通りであり、R15は水素、(C1〜C6)アルキ
ル、(C1〜C6)アルコキシ、(C6〜C10)アリール、(C5〜C9)ヘテロア
リール、(C1〜C6)アリール(C1〜C6)アルキル(C6〜C10)アリール(
C1〜C6)アルコキシ又は(C5〜C9)ヘテロアリール(C1〜C6)アルキルで
ある〕;R16OOC、R16OOC(C1〜C6)アルキル〔式中、R16は(C1〜
C6)アルキル、(C6〜C10)アリール、(C5〜C9)ヘテロアリール、(C6
〜C10)アリール(C1〜C6)アルキル、5−インダニル、CHR17OCOR18
(式中、R17は水素若しくは(C1〜C6)アルキルであり、R18は(C1〜C6)
アルキルである)、(C1〜C6)アルコキシ又は(C6〜C10)アリールである〕
;CH2CONR19R20〔式中R19とR20は各々独立に水素若しくは(C1〜C6
)アルキルであるか、又はそれらが結合する窒素と一緒になってアゼチジニル、
ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル若しくはチオモルホ
リニル環を形成してもよい〕;又はR21O(C1〜C6)アルキル〔式中R21はH2
N(CHR22)CO(式中R22は天然のD−又はL−アミノ酸の側鎖である)
である〕から選択される1又は2個の基によって所望により置換されてもよい》
であり;
R11は水素、(C6〜C10)アリール、(C5〜C9)ヘテロアリール、(C6〜
C10
)アリール(C1〜C6)アルキル、(C5〜C9)ヘテロアリール(C1〜C6)
アルキル、(C1〜C6)アルキル(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルキル
、(C1〜C6)アルキル(C5〜C9)ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル、5
−インダニル、CHR17OCOR18又はCH2CONR19R20(式中、R17、R1 8
、R19及びR20は上記で定義した通りである)である]であり;
又はR1とR2、若しくはR3とR4、若しくはR5とR6は一緒になって、カルボ
ニルを形成してもよく;
又はR1とR2、若しくはR3とR4、若しくはR5とR6は、若しくはR7とR8は
一緒になって(C3〜C6)シクロアルキル、オキサシクロヘキシル、チオシクロ
ヘキシル、インダニル若しくはテトラリニル環又は次式の基
[式中R23は水素、(C1〜C6)アシル、(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10
)アリール(C1〜C6)アルキル、(C5〜C9)ヘテロアリール(C1〜C6)ア
ルキル又は(C1〜C6)アルキルスルホニルである]であり;
Qは(C1〜C10)アルキル、(C6〜C10)アリール、(C6〜C10)アリー
ルオキシ(C6〜C10)アリール、(C6〜C10)アリール(C6〜C10)アリー
ル、(C6〜C10)アリール(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルキル、(C6
〜C10)アリール(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10
)アリールオキシ(C5〜C9)ヘテロアリール、(C5〜C9)ヘテロアリール、
(C1〜C6)アルキル(C6〜C10)アリール、(C1〜C6)アルコキシ(C6〜
C10)アリール、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルコキシ(C6〜C10)
アリール、(C5〜C9)ヘテロアリールオキシ(C6〜C10)アリール、(C1〜
C6)アルキル(C5〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C6)アルコキシ(C5〜C9
)ヘテロアリール、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルコキシ(C5〜C9
)ヘ
テロアリール、(C5〜C9)ヘテロアリールオキシ(C5〜C9)ヘテロアリール
、(C6〜C10)アリールオキシ(C1〜C6)アルキル、(C5〜C9)ヘテロア
リールオキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル(C6〜C10)アリ
ールオキシ(C6〜C10)アリール、(C1〜C6)アルキル(C5〜C9)ヘテロ
アリールオキシ(C6〜C10)アリール、(C1〜C6)アルキル(C6〜C10)ア
リールオキシ(C5〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C6)アルコキシ(C6〜C1 0
)アリールオキシ(C6〜C10)アリール、(C1〜C6)アルコキシ(C5〜C9
)ヘテロアリールオキシ(C6〜C10)アリール又は(C1〜C6)アルコキシ(
C6〜C10)アリールオキシ(C5〜C9)ヘテロアリール[フルオロ、クロロ、
(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ又はペルフルオロ(C1〜C3)
アルキルによって所望により置換される]であり;
但し、Zはアゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、
インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソ
キノリニル、ピペラジニル、(C1〜C10)アシルピペラジニル、(C1〜C6)
アルキルピペラジニル、(C6〜C10)アリールピペラジニル、(C5〜C9)ヘ
テロアリールピペラジニル又は橋架けジアザビシクロアルキル環として定義され
るとき、置換されなければならず;
但し、R8が水素以外であるときのみ、R7は水素以外であり;
但し、R5が水素以外であるときのみ、R6は水素以外であり;
但し、R4が水素以外であるときのみ、R3は水素以外であり;
但し、R1が水素以外であるときのみ、R2は水素以外であり;
但し、R1、R2及びR9はヘテロ原子を含む置換基であるとき、ヘテロ原子は
2−又は6−位置に直接結合することはできず;
但し、Xが窒素であるとき、R4は存在せず;
但し、Xが酸素、硫黄、SO、SO2又は窒素であり、及びR1,R2,R5及び
R6から成る群の1つ以上がヘテロ原子を含む置換基であるとき、ヘテロ原子は
4−又は6−位置に直接結合することはできず;
但し、Xが酸素、硫黄、SO、SO2又は窒素であり、R3,R4,R7及びR8
から成る群の1つ以上が独立にヘテロ原子を含む置換基であるとき、ヘテロ原子
は3−又は5−位置に直接結合することはできず;
但し、Xが酸素、硫黄、SO又はSO2であるとき、R3とR4は存在せず;
但し、yが1であり、WがNR24又は酸素であるとき、Zはヒドロキシではあ
り得ず;
但し、Yが酸素、硫黄、SO又はSO2であるとき、R5とR6は存在せず;
但し、Yが窒素であるとき、R6は存在せず;
但し、破線が二重結合を表すとき、R4とR6は存在せず;
但し、R3とR5が独立にヘテロ原子を含む置換基であり、破線が二重結合を表
すとき、ヘテロ原子はXとYの位置に直接結合することができず;
但し、X又はYの位置のいずれかが酸素、硫黄、SO又はSO2であるとき、
他方のX又はYは炭素であり;
但し、X又はYがヘテロ原子によって定義されるとき、破線は二重結合を表さ
ず;
但し、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9の少なくとも1つは
式IIの基として定義されなければならない}の化合物とその医薬として受容さ
れる塩に関する。
本明細書で用いる“アルキル”なる用語は、他に指定しない限り、直鎖、分枝
鎖若しくは環状部分又はこれらの組み合わせを有する飽和一価炭化水素基を包含
する。
本明細書で用いる“アルコキシ”なる用語は、他に指定しない限り、O−アル
キル基(“アルキル”は上記で定義した通りである)を包含する。
本明細書で用いる“アリール”なる用語は、他に指定しない限り、1個の水素
の除去によって芳香族炭化水素から誘導される有機基を包含し、例えば、フルオ
ロ、クロロ、トリフルオロメチル、(C1〜C6)アルコキシ、(C6〜C10)アリ
ールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及び(C1〜C6)アル
キルから成る群から選択される置換基1〜3個によって所望により置換されるフ
ェニル又はナフチル等である。
本明細書で用いる“ヘテロアリール”なる用語は、他に指定しない限り、1個
の水素の除去によって芳香族複素環式炭化水素から誘導される有機基を包含し、
例えば、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、(C1〜C6)アルコキシ、(
C6〜C10)アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及び
(C1〜C6)アルキルから成る群から選択される置換基1〜2個によって所望に
より置換されるピリジル、フリル、ピロリル、チエニル、イソチアゾリル、イミ
ダゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノ
リル、イソキノリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ピラ
ゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、カルバゾリル、イソキサゾリ
ル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンズチアゾリル又はベンゾキサゾリル等であ
る。
本明細書で用いる“アシル”なる用語は、他に指定しない限り、一般式RCO
の基を包含し、このときRはアルキル、アルコキシ(例えばメチルオキシカルボ
ニル)、アリール、アリールアルキル又はアリールアルキルオキシであり、“ア
ルキル”又は“アルコキシ”なる用語は上記で定義した通りである。
本明細書で用いる“アシルオキシ”なる用語は、O−アシル基(“アシル”は
上記で定義した通りである)を包含する。
本明細書で用いる“D−又はL−アミノ酸”なる用語は、他に指定しない限り
、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、
アスパラギン、グルタミン、トリプトファン、プロリン、セリン、トレオニン、
チロシン、ヒドロキシプロリン、システイン、シスチン、メチオニン、アスパラ
ギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン又はヒスチジンを包含する。
式Iの環上の位置は、次のように定義される。 式Iの化合物の好ましい形態は、2−位置にアキシャル方向に配置されたヒド
ロキサム酸を包含する。
式Iの化合物はキラル中心を有することがあり、種々のエナンチオマー形で存
在する。本発明は式Iの化合物のすべての光学異性体と立体異性体及びこれらの
混合物に関する。
好ましい式Iの化合物はYが炭素であるような化合物である。
他の好ましい式Iの化合物は、Qが(C6〜C10)アリール、(C6〜C10)ア
リール(C1〜C6)アルコキシ(C6〜C10)アリール、又は(C6〜C10)アリ
ール(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキルであり、これらにおいて各末
端アリール基がフルオロによって任意に置換されるような化合物である。
他の好ましい式Iの化合物は、R2、R3、R6、R7及びR9が水素であるよう
な化合物を包含する。
より好ましい式Iの化合物は、Yが炭素であり;Qが(C1〜C6)アルコキシ
(C6〜C10)アリール、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルコキシ(C6
〜C10)アリール又は(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6
)アルキルである化合物を包含する。
特定な好ましい式Iの化合物は、次の化合物を包含する。
(2R,4R)−1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスル
ホニル]−2−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−4−カルボン酸;
(2R,4R)−1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスル
ホニル]−2−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−4−カルボン酸メチルエ
ステル;
(2R,4R)−1−[3−(4−フルオロフェノキシ)−プロパン−1−ス
ルホニル]−2−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−4−カルボン酸;
(2R,4R)−1−[3−(4−フルオロフェノキシ)−プロパン−1−ス
ルホニル]−2−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−4−カルボン酸メチル
エステル;
(2R,3S)−{1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンス
ルホニル]−2−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−3−イル}カルバミン
酸イソプロピルエステル;
3−(S)−4−(4’−フルオロビフェニル−4−スルホニル)−2,2−
ジメチル−チオモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
3−(S)−4−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)ベンゼンスルホニル
]
−2,2−ジメチル−チオモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,4S)−1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスル
ホニル]−4−ヒドロキシ−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;及
び
(2R,4R)−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−4−(ピペラジ
ン−1−カルボニル)−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミドヒドロク
ロリド。
本発明の化合物は、以下の他の化合物を包含する。
(3S)−4−[4−(2−クロロ−チアゾール−5−イルメトキシ)−ベン
ゼンスルホニル]−2,2−ジメチル−チオモルホリン−3−カルボン酸ヒドロ
キシアミド;
(3S)−2,2−ジメチル−4−[4−(チアゾール−5−イルメトキシ)
−ベンゼンスルホニル]−チオモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(3S)−2,2−ジメチル−4−[4−(ピリジン−4−イルメトキシ)−
ベンゼンスルホニル]−チオモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(3S)−4−{4−[2−(4−フルオロフェニル)−エトキシ]−ベンゼ
ンスルホニル}−2,2−ジメチル−チオモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキ
シアミド;
(3S)−2,2−ジメチル−4−[4−(2−ピリジン−4−イルエトキシ
)−ベンゼンスルホニル]−チオモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド
;
(3S)−4−[4−(ベンゼンチアゾール−2−イルメトキシ)−ベンゼン
スルホニル]−2,2−ジメチル−チオモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシ
アミド;
(3S)−2,2−ジメチル−4−[4−(5−トリフルオロメチル−ベンゾ
チアゾール−2−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−チオモルホリン−3
−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(3S)−2,2−ジメチル−4−[4−(1H−テトラゾール−5−イルメ
トキシ)−ベンゼンスルホニル]−チオモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシ
アミド;
(2R,3S)−{1−[4−(2−クロロ−チアゾール−5−イルメトキシ
)−ベンゼンスルホニル]−2−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−3−イ
ル}−カルバミン酸メチルエステル;
(2R,3S)−{2−ヒドロキシカルバモイル−1−[4−(チアゾール−
5−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペリジン−3−イル}−カルバ
ミン酸メチルエステル;
(2R,3S)−{2−ヒドロキシカルバモイル−1−[4−(ピリジン−4
−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペリジン−3−イル}−カルバミ
ン酸メチルエステル;
(2R,3S)−{1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンス
ルホニル]−2−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−3−イル}−カルバミ
ン酸メチルエステル;
(2R,3S)−(1−{4−[2−(4−フルオロフェニル)−エトキシ]
−ベンゼンスルホニル}−2−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−3−イル
)−カルバミン酸メチルエステル;
(2R,3S)−{2−ヒドロキシカルバモイル−1−[4−(2−ピリジン
−4−イル−エトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペリジン−3−イル}−カ
ルバミン酸メチルエステル;
(2R,3S)−{1−[4−(ベンチアゾール−2−イルメトキシ)−ベン
ゼンスルホニル]−2−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−3−イル}−カ
ルバミン酸メチルエステル;
(2R,3S)−{2−ヒドロキシカルバモイル−1−[4−(5−トリフル
オロメチル−ベンンゾチアゾール−2−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]
−ピペリジン−3−イル}−カルバミン酸メチルエステル;
(2R,3S)−{2−ヒドロキシカルバモイル−1−[4−(1H−テトラ
ゾール−5−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペリジン−3−イル}
−カルバミン酸メチルエステル;
(2R,3S)−1−[4−(2−クロロ−チアゾール−5−イルメトキシ)
−ベンゼンスルホニル]−3−ヒドロキシ−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロ
キシアミド;
(2R,3S)−3−ヒドロキシ−1−[4−(チアゾール−5−イルメトキ
シ)−ベンゼンスルホニル]−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,3S)−3−ヒドロキシ−1−[4−(ピリジン−4−イルメトキシ
)−ベンゼンスルホニル]−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,3S)−1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスル
ホニル]−3−ヒドロキシ−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,3S)−1−{4−[2−(4−フルオロフェニル)−エトキシ]−
ベンゼンスルホニル}−3−ヒドロキシ−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキ
シアミド;
(2R,3S)−3−ヒドロキシ−1−[4−(2−ピリジン−4−イル−エ
トキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミ
ド;
(2R,3S)−1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルメトキシ)−ベン
ゼンスルホニル]−3−ヒドロキシ−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシア
ミド;
(2R,3S)−3−ヒドロキシ−1−[4−(5−トリフルオロメチル−ベ
ンゾチアゾール−2−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペリジン−2
−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,3S)−3−ヒドロキシ−1−[4−(1H−テトラゾール−5−イ
ルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシ
アミド;
(2R,3S)−1−[4−(2−クロロ−チアゾール−5−イルメトキシ)
−ベンゼンスルホニル]−3−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−2−カル
ボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,3S)−3−ヒドロキシ−3−メチル−1−[4−(チアゾール−5
−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロ
キシアミド;
(2R,3S)−3−ヒドロキシ−3−メチル−1−[4−(ピリジン−4−
イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキ
シアミド;
(2R,3S)−1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスル
ホニル]−3−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキ
シアミド;
(2R,3S)−1−{4−[2−(4−フルオロフェニル)−エトキシ]−
ベンゼンスルホニル}−3−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−2−カルボ
ン酸ヒドロキシアミド;
(2R,3S)−3−ヒドロキシ−3−メチル−1−[4−(2−ピリジン−
4−イル−エトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペリジン−2−カルボン酸ヒ
ドロキシアミド;
(2R,3S)−1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルメトキシ)−ベン
ゼンスルホニル]−3−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−2−カルボン酸
ヒドロキシアミド;
(2R,3S)−3−ヒドロキシ−3−メチル−1−[4−(5−トリフルオ
ロメチル−ベンゾチアゾール−2−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピ
ペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,3S)−3−ヒドロキシ−3−メチル−1−[4−(1H-テトラゾ
ール−5−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペリジン−2−カルボン
酸ヒドロキシアミド;
(3R)−4−[4−(2−クロロ−チアゾール−5−イルメトキシ)−ベン
ゼンスルホニル]−2,2−ジメチル−モルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシ
アミド;
(3R)−2,2−ジメチル−4−[4−(チアゾール−5−イルメトキシ)
−ベンゼンスルホニル]−モルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(3R)−2,2−ジメチル−4−[4−(ピリジン−4−イルメトキシ)−
ベンゼンスルホニル]−モルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(3R)−4−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル
]−2,2−ジメチル−モルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(3R)−4−{4−[2−(4−フルオロフェニル)−エトキシ]−ベンゼ
ンスルホニル}−2,2−ジメチル−モルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシア
ミド;
(3R)−2,2−ジメチル−4−[4−(2−ピリジン−4−イル−エトキ
シ)−ベンゼンスルホニル]−モルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(3R)−4−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルメトキシ)−ベンゼンス
ルホニル]−2,2−ジメチル−モルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド
;
(3R)−2,2−ジメチル−4−[4−(5−トリフルオロメチル−ベンゾ
チアゾール−2−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−モルホリン−3−カ
ルボン酸ヒドロキシアミド;
(3R)−2,2−ジメチル−4−[4−(1H-テトラゾール−5−イルメ
トキシ)−ベンゼンスルホニル]−モルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミ
ド;
(2R,4R)−1−[4−(2−クロロ−チアゾール−5−イルメトキシ)
−ベンゼンスルホニル]−2−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−4−カル
ボン酸;
(2R,4R)−2−ヒドロキシカルバモイル−1−[4−(チアゾール−5
−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペリジン−4−カルボン酸;
(2R,4R)−2−ヒドロキシカルバモイル−1−[4−(ピリジン−4−
イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペリジン−4−カルボン酸;
(2R,4R)−1−{4−[2−(4−フルオロフェニル)−エトキシ]−
ベンゼンスルホニル}−2−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−4−カルボ
ン酸;
(2R,4R)−2−ヒドロキシカルバモイル−1−[4−(2−ピリジン−
4−イル−エトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペリジン−4−カルボン酸;
(2R,4R)−2−ヒドロキシカルバモイル−1−[4−(5−トリフルオ
ロメチル−ベンゾチアゾール−2−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピ
ペリジン−4−カルボン酸;
(2R,4R)−2−ヒドロキシカルバモイル−1−[4−(1H−テトラゾ
ー
ル−5−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペリジン−4−カルボン酸
;
(3R)−4−[4−(2−クロロ−チアゾール−5−イルメトキシ)−ベン
ゼンスルホニル]−3−メチル−モルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド
;
(3R)−3−メチル−4−[4−(チアゾール−5−イルメトキシ)−ベン
ゼンスルホニル]−モルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(3R)−3−メチル−4−[4−(ピリジン−4−イルメトキシ)−ベンゼ
ンスルホニル]−モルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(3R)−4−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル
]−3−メチルーモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(3R)−4−{4−[2−(4−フルオロフェニル)−エトキシ]−ベンゼ
ンスルホニル}−3−メチル−モルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(3R)−3−メチル−4−[4−(2−ピリジン−4−イルエトキシ)−ベ
ンゼンスルホニル]−モルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(3R)−4−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルメトキシ)−ベンゼンス
ルホニル]−3−メチル−モルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(3R)−3−メチル−4−[4−(5−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾ
ール−2−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−モルホリン−3−カルボン
酸ヒドロキシアミド;
(3R)−3−メチル−4−[4−(1H−テトラゾール−5−イルメトキシ
)−ベンゼンスルホニル]−モルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R)−1−[4−(2−クロロ−チアゾール−5−イルメトキシ)−ベン
ゼンスルホニル]−2−メチル−3−オキソ−ピペリジン−2−カルボン酸ヒド
ロキシアミド;
(2R)−2−メチル−3−オキソ−1−[4−(チアゾール−5−イルメト
キシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド
;
(2R)−2−メチル−3−オキソ−1−[4−(ピリジン−4−イルメトキ
シ)−ベンゼンスルホニル]−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R)−1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル
]
−2−メチル−3−オキソ−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R)−1−{4−[2−(4−フルオロフェニル)−エトキシ]−ベンゼ
ンスルホニル}−2−メチル−3−オキソ−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロ
キシアミド;
(2R)−2−メチル−3−オキソ−1−[4−(2−ピリジン−4−イルエ
トキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミ
ド;
(2R)−1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルメトキシ)−ベンゼンス
ルホニル]−2−メチル−3−オキソ−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシ
アミド;
(2R)−2−メチル−3−オキソ−1−[4−(5−トリフルオロメチル−
ベンゾチアゾール−2−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペリジン−
2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R)−2−メチル−3−オキソ−1−[4−(1H−テトラゾール−5−
イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキ
シアミド;
(2R,4S)−1−(4−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニル)−4−ブ
チルアミノメチル−4−ヒドロキシ−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシア
ミド;
(2R,4S)−4−ブチルアミノメチル−1−[4−(4−フルオロベンジ
ルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−4−ヒドロキシ−ピペリジン−2−カルボ
ン酸ヒドロキシアミド;
(2R,4S)−4−ベンジルアミノ−1−(4−ベンジルオキシ−ベンゼン
スルホニル)−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,4S)−4−ベンジルアミノ−1−[4−(4−フルオロベンジルオ
キシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド
;
(2R)−1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル
]−4−オキソ−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,4R)−1−(4−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニル)−4−ヒ
ドロキシ−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,4R)−1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスル
ホニル]−4−ヒドロキシ−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R)−1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル
]−4−メチルピペラジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,5S)−1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスル
ホニル]−5−ヒドロキシ−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,5S)−1−(4−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニル)−5−ヒ
ドロキシ−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,5R)−1−(4−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニル)−5−ヒ
ドロキシ−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,5R)−1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスル
ホニル]−5−ヒドロキシ−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,3S)−1−(4−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニル)−3−ヒ
ドロキシ−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,4S)−1−(4−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニル)−4−ヒ
ドロキシ−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,4S)−1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスル
ホニル]−4−ヒドロキシ−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
1−(4−ブトキシ−ベンゼンスルホニル)−3−(モルホリン−4−カルボ
ニル)−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
1−[4−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル)−3−
(モルホリン−4−カルボニル)−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミ
ド;
1−[3−(フルオロ−ベンジルオキシ)−プロパン−1−スルホニル]−3
−(モルホリン−4−カルボニル)−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシア
ミド;
1−(4−ブトキシ−ベンゼンスルホニル)−3−(ピロリジン−1−カルボ
ニル)−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
1−[4−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル)−3−
(ピロリジン−1−カルボニル)−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミ
ド;
1−[3−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−プロパン−1−スルホニル)
−3−(ピロリジン−1−カルボニル)−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキ
シアミド;及び
1−[4−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−2−
ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−4−カルボン酸。
本発明は、ヒトを含めた哺乳動物における、(a)標準的なNSAID’S及
び鎮痛薬との組み合わせにおける、関節炎、癌、細胞傷害性抗癌剤との相乗作用
、組織潰瘍化、黄斑変性、再狭窄、歯周疾患、表皮水疱症、強膜炎及びマトリッ
クス・メタロプロテアーゼ活性を特徴とする他の疾患、AIDS、敗血症、敗血
症性ショック及び腫瘍壊死因子(TNF)産生に関与する他の疾患から成る群か
ら選択される状態の治療のため、並びに(b)マトリックス・メタロプロテアー
ゼ又は腫瘍壊死因子(TNF)産生の阻害のための、このような治療に有効な量
の式Iの化合物又はその医薬として受容される塩と医薬として受容されるキャリ
ヤとを含む医薬組成物にも関する。
さらに、本発明は、ヒトを含めた哺乳動物における(a)マトリックス・メタ
ロプロテアーゼ又は(b)腫瘍壊死因子(TNF)産生の阻害方法であって、前
記哺乳動物に有効量の式Iの化合物又はその医薬として受容される塩を投与する
ことを含む方法に関する。
本発明はまた、標準的なNSAID’S及び鎮痛薬との組み合わせ、並びに細
胞傷害性抗癌剤との組み合わせで式Iの化合物を用いてもよい、ヒトを含む哺乳
動物における、関節炎、癌、組織潰瘍化、黄斑変性、再狭窄、歯周疾患、表皮水
疱症、強膜炎、マトリックス・メタロプロテアーゼ活性を特徴とする他の疾患、
AIDS、敗血症、敗血症性ショック及び腫瘍壊死因子(TNF)産生に関与す
る他の疾患から成る群から選択される状態の治療方法であって、このような状態
の治療に有効な量の式Iの化合物又はその医薬として受容される塩を前記哺乳動
物に投与することを含む方法にも関する。発明の詳細な説明
下記反応スキームは本発明の化合物の調製を説明する。他に指定しない限り、
反応スキーム及び以下の考察におけるR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8
、R9、n及びArは上記で定義した通りである。
調製1 調製2 スキーム1 スキーム2 スキーム3 スキーム4 スキーム4続き スキーム5 スチーム5続き 調製1は式VIの中間体の調製に関する。式VIの化合物はスキーム1の方法
によって式Iの化合物に転化される。式XVIの出発物質は当業者に周知の方法
によって製造することができる。
調製1の反応1では、式XVIの化合物を、式VIの対応ヒドロキシエステル
化合物に転換するが、最初にX式VIの化合物を、トリエチルアミン及び非プロ
トン性溶媒(塩化メチレン、テトラヒドロフラン又はジオキサン等)の存在下、
約20℃〜約30℃、好ましくは室温においてアリールスルホニルハライドと反
応させることによる。このように形成された化合物をさらに、式[式中、R25はカルボベンジルオキシ、(C1〜C6)アルキル、ベンジル、アリ
ル又はtert−ブチルである]で示される化合物と、ヘキサメチルジシラザン
とテトラヒドロフラン−ジメチルホルムアミド溶媒混合物の存在下、約−20℃
〜約20℃の温度、好ましくは約0℃において反応させて、式VIのヒドロキシ
エステル化合物を形成する。
調製2は式VIの化合物の代替え調製方法に関する。式XVIIIの出発物質
は当業者に周知の方法によって製造することができる。調製2の反応1では、式
XVIIIのアミン化合物[式中、R25は上記で定義した通である]を(1)X
VIIIをアリールスルホニルハライドと、トリエチルアミン及び非プロトン性
溶媒(塩化メチレン、テトラヒドロフラン又はジオキサン等)の存在下、約20
℃〜約30℃、好ましくは室温において反応させ、(2)このように形成された
化合物をさらに、式:
で示される化合物と、ヘキサメチルジシラザンとテトラヒドロフラン−ジメチル
ホルムアミド溶媒混合物の存在下、約−20℃〜約20℃の温度、好ましくは約
0℃において反応させ、さらに(3)このように形成された化合物をオゾンと、
塩化メチレン−メタノール溶液中で、約−90℃〜約−70℃、好ましくは約−
78℃において反応させることによって、式XVIIの対応アリールスルホニル
アミン化合物に転換する。このように形成された不安定なオゾニド化合物を次に
トリフェニルホスフィンと反応させて、式XVIIのアリールスルホニルアミン
化合物を形成する。調製2の反応2では、式XVIIのアリールスルホニルアミ
ン化合物を、XVIIを式[式中、Wはリチウム、マグネシウム、銅又はクロムである]で示される化合物
と反応させることによって、式VIの対応ヒドロキシエステル化合物に転換する
。
スキーム1は、式IIの化合物の調製に関し、このとき式Iの化合物はXとY
が炭素であり;R4,R5及びR6が水素であり;XとYとの間にダッシュ線が存
在しない。スキーム1の反応1では、式VIの化合物[R26保護基はカルボベン
ジルオキシ、(C1〜C6)アルキル、ベンジル、アリル又はtert−ブチルで
ある]を式Vの対応モルホリノン化合物に転換するが、式VIの化合物のラクト
ン化と、その後のClaisen転位による。この反応は、式VIの化合物から
のR25保護基の除去によって促進され、用いられる特定のR25保護基に適当な条
件下で行われる。このような条件は次のものを包含する:(a)R25がカルボベン
ジルオキシである場合には、水素と、10%パラジウム−炭素等の水素化触媒に
よる処理、(b)R25が低級アルキルである場合には、ケン化、(c)R25がベ
ンジルである場合には、水素化分解、(d)R25がt−ブチルである場合には、
トリフルオロ酢酸又は塩酸等の強酸による処理、又は(e)R25がアリルである
場合には、触媒的ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド
の存在下での水素化トリブチルスズと酢酸による処理。
スキーム1の反応2では、式Vのモルホリノン化合物を式IVのカルボン酸化
合物に転換するが、Vとリチウムヘキサメチルジシラザンとをテトラヒドロフラ
ン等の非プロトン性溶媒中、約−90℃〜約−70℃、好ましくは約−78℃に
おいて反応させる。次に、トリメチルシリルクロリドを反応混合物に加え、溶媒
、テトラヒドロフラン、を真空下で除去して、トルエンと置換する。得られる反
応
混合物を約100℃〜約120℃の温度、好ましくは約110℃に加熱し、塩酸
によって処理して、式IVのカルボン酸化合物を形成する。
スキーム1の反応3では、式IVのカルボン酸化合物を式IIIの対応ヒドロ
キサム酸化合物に転換するが、IVをジメチルホルムアミド等の極性溶媒中で1
−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドと1−ヒドロキ
シベンズトリアゾールとによって処理し、次に約15分間〜約1時間の時間、好
ましくは約30分間後に反応混合物にヒドロキシルアミンを添加することによる
。ヒドロキシルアミンは塩型、ヒドロキシルアミン塩酸塩等から、N−メチルモ
ルホリン等の塩基の存在下で現場で生成することが好ましい。或いは、ヒドロキ
シル基がtert−ブチル、ベンジル又はアリルエーテルとして保護されている
ヒドロキシルアミン又はその塩型の保護された誘導体を、(ベンゾトリアゾール
−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホス
フェートとN−メチルモルホリン等の塩基の存在下で用いてもよい。ヒドロキシ
ルアミン保護基の除去は、ベンジル保護基に対しては水素化分解、或いはter
t−ブチル保護基に対してはトリフルオロ酢酸等の強酸による処理によって行わ
れる。アリル保護基は触媒的ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II
)クロリドの存在下で、水素化トリブチルスズと酢酸による処理によって除去し
てもよい。N,O−ビス(4−メトキシベンジル)ヒドロキシルアミンも保護さ
れたヒドロキシルアミン誘導体として用いることができ、この場合には脱保護は
メタンスルホン酸とトリフルオロ酢酸との混合物を用いて行われる。
スキーム1の反応4では、式IIIのヒドロキサム酸が式IIの対応ピペリジ
ン化合物に転化されるが、必要な場合にはIIIを水素と、10%パラジウム−
炭素等の水素化触媒とによって処理することによる。
スキーム2は、式VIIの化合物の調製に関し、このとき式Iの化合物はYが
窒素であり;Xが炭素であり;R1、R2、R3、R4、R7及びR8が水素であり;
R6が存在しない。式IXの出発物質は当業者に周知の方法によって調製するこ
とができる。スキーム2の反応1では、式IXのアリールスルホニルピペラジン
化合物[R26はカルボベンジルオキシ、ベンジル又はカルボtert−ブチルオ
キシである]は式VIIIの化合物に転化されるが、IXを式
R27ONH2・HCl
[式中、R27はtert−ブチル、ベンジル又はアリルである]で示されるヒド
ロキシルアミンの保護された誘導体と、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジメ
チルアミノピリジン及び塩化メチレン等の非プロトン性溶媒の存在下で反応させ
ることによる。R26保護基は、R27保護基の存在下でR27保護基の損失なしに選
択的に除去され得るように選択され、それ故、R26はR27と同じではない。式I
Xの化合物からのR26保護基の除去は、用いられる特定のR26保護基に適当な条
件下で行われる。このような条件は次のものを包含する:(a)R26がカルボベン
ジルオキシである場合には、水素と、10%パラジウム−炭素等の水素化触媒に
よる処理、(b)R26がベンジルである場合には、水素化分解、又は(c)R26
がカルボt−ブチルオキシである場合には、トリフルオロ酢酸又は塩酸等の強酸
による処理。
スキーム2の反応2では、式VIIIの化合物を式VII[R5が水素又は(
C1〜C6)アルキルである]の対応ヒドロキサム酸に転換するが、必要であれば
、R5が(C1〜C6)アルキルであるVIIIをアルキルハライドと反応させる
ことによる。その後のR27の除去は、ベンジル保護基に対しては水素化分解、或
いはtert−ブチル保護基に対してはトリフルオロ酢酸等の強酸による処理に
よって行われる。アリル保護基は、触媒的ビス(トリフェニルホスフィン)パラ
ジウム(II)クロリドの存在下で、水素化トリブチルスズと酢酸による処理に
よって除去してもよい。
スキーム3は、Yが窒素であり;Xが炭素であり;R2、R7、R8及びR9が水
素であり;R3とR4は一緒になってカルボニルであり;R5が水素であり;R6が
存在しない式Iの化合物である式Xの化合物の調製に関する。スキーム3の反応
1では、式XIIのアリールスルホニルアミン化合物[R26は上記で定義したと
おりである]を式XIの対応ピペラジン化合物に転換するが、XIIをカルボジ
イミド及びトリエチルアミン等の塩基と反応させることによる。スキーム1の反
応3で上述した方法に従って、式XIの化合物をさらに反応させて式Xのヒドロ
キサム酸化合物を得る。
スキーム4は式XIIIの化合物の調製に関する。式XVIIIの出発物質は
当業者に周知の方法によって製造することができる。式XIIIの化合物は、X
が炭素であり、XとYの間に点線が存在しない式Iの化合物である。スキーム4
の反応1では、対応する式XXIイミン化合物を得るためのR28保護基の除去及
びその後の式XXIIの化合物[Yが酸素、硫黄又は炭素である]の還元性アミ
ノ化は、用いられる特定のR28保護基に適当な条件下で行われる。このような条
件は、上記で、スキーム2の反応1においてR26保護基の除去に用いた条件を包
含する。
スキーム4の反応2では、式XXIのイミン化合物を対応する式XXピペリジ
ン化合物に転換するが、XXIを式R2M[式中、Mはリチウム、ハロゲン化マ
グネシウム又はハロゲン化セシウムである]の求核剤と反応させることによる。
この反応は、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン等のエーテル溶媒中で、
約−78℃〜約0℃温度において、好ましくは約−70℃において行われる。
スキーム4の反応3では、式XIXの対応アリールスルホニルピペリジン化合
物を得るために、式XXのピペリジン化合物のスルホン化が行われるが、トリエ
チルアミン及び非プロトン性溶媒(塩化メチレン、テトラヒドロフラン又はジオ
キサン等)の存在下、約20℃〜約30℃、好ましくは室温において、XXをア
リールスルホニルハライドと反応させることによる。
スキーム4の反応4では、上記でスキーム1の反応3で述べた方法に従って、
式XIXのアリールスルホニルピペリジン化合物を式XIIIのヒドロキサム酸
化合物に転換する。
スキーム5は、式XIVの化合物の調製に関するが、このとき式Iの化合物は
Yが窒素であり;Xが炭素であり;XとYとの間に点線が存在せず;R5が水素
であり;R6が存在しない。スキーム5の反応1では、式XXVIの化合物[R2 9
保護基とR31保護基が各々独立に、カルボベンジルオキシ、ベンジル及びカル
ボtert−ブチルオキシから成る群から選択され、R30がカルボベンジルオキ
シ、(C1〜C6)アルキル、ベンジル、アリル又はtert−ブチルである]を
対応する式XXVのイミン化合物に転換するが、R29保護基の除去及びその後の
式XXVIの化合物の還元性アミン化とによる。R29保護基は、R31保護基の存
在下で、R31保護基を損失せずに選択的に除去されるように選択される。式XX
VIの化合物からのR29保護基の除去は、用いられる特定のR29保護基に適当で
あって、R31保護基に影響を与えないような条件下で行われる。このような条件
は次のものを包含する:(a)R29がカルボベンジルオキシであり、R31がter
t−ブチルである場合には、水素及び10%パラジウム−炭素等の水素化触媒に
よる処理、(b)R29が(C1〜C6)アルキルであり、R31がt−ブチルである
場合には、ケン化、(c)R29がベンジルであり、R31が(C1〜C6)アルキル
若しくはt−ブチルである場合には、水素化分解、(d)R29がt−ブチルであ
り、R31が(C1〜C6)アルキル、ベンジル若しくはアリルである場合には、ト
リフルオロ酢酸若しくは塩酸等の強酸による処理、又は(e)R29がアリルであ
り、R31が(C1〜C6)アルキル、ベンジル若しくはt−ブチルである場合には
、触媒的ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリドの存在下
、水素化トリブチルスズ及び酢酸による処理。R30保護基は、R29保護基と同じ
反応工程で除去されるように選択してもよい。
スキーム5の反応2では、式XXVのイミン化合物を対応する式XXIVの化
合物に転換するが、XXVを式R2M[式中、Mはリチウム、ハロゲン化マグネ
シウム又はハロゲン化セシウムである]の求核剤と反応させることによる。この
反応は、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン等のエーテル溶媒中で、約−
78℃〜約0℃の温度において、好ましくは約−70℃において行われる。
スキーム5の反応3では、スキーム4の反応3において上述した方法に従って
、式IIIの対応アリールスルホニルピペリジン化合物を得るための式XXIV
のピペリジン化合物のスルホン化が行われる。
スキーム5の反応4では、式XXIIIのアリールスルホニルピペリジン化合
物を式XIVのヒドロキサム酸化合物に転換するが、(1)XXIIIから、R30
、必要に応じ、R31の保護基を除去した後に、(2)スキーム1の反応3で述
べた上記方法に従って、XXIIIを反応させることによる。式XXIIIの化
合物からのR30とR31保護基の除去は、用いられる特定のR30とR31保護基に適
当な条件下で行われる。このような条件は、スキーム1の反応1においてR25保
護基の除去のために上記で用いられた条件を包含する。
本発明の酸化合物の医薬として受容される塩は、塩基によって形成される塩、
即ち、例えばアルカリ及びアルカリ土類金属塩(ナトリウム、リチウム、カリウ
ム、カルシウム、マグネシウムの塩等)及びアンモニウム塩(アンモニウム、ト
リメチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム及び(ヒドロキシメチル)−メチ
ルアンモニウムの塩等)のようなカチオン塩である。
同様に、酸付加塩、例えば無機酸、有機カルボン酸及び有機スルホン酸(塩酸
、メタンスルホン酸、マレイン酸等)も、塩基性基(ピリジル等)が構造の一部
を構成する限り可能である。
式Iの化合物又はそれらの医薬として受容される塩(本発明の化合物)の、マ
トリックス・プロテナーゼ又は腫瘍壊死因子(TNF)の産生を阻害する能力、
及び、それに基づき、マトリックス・プロテナーゼ又は腫瘍壊死因子産生を特徴
とする疾患の治療のためにそれらの有効性を発揮する能力は、下記in vit
ro分析試験によって示される。
生物学的分析 ヒトコラゲナーゼ(MMP−1)の阻害
ヒト組換えコラゲナーゼを、次の割合で用いたトリプシンにより活性化する:
100μgのコラゲナーゼにつき10μgのトリプシン。トリプシンとコラゲナ
ーゼとを室温において10分間インキュベートして、次に5倍過剰(50μg/
10μgトリプシン)の大豆トリプシン阻害剤を加える。
阻害剤の10mMストック溶液をジメチルスルホキシド中に作り、次のスキー
ムを用いて希釈する:
10mM→120μM→12μM→1.2μM→0.12μM。
次に、各濃度の25μlを96ウェルマイクロ蛍光プレートの適当なウェルに
3づつ加える。阻害剤の最終濃度は、酵素と基質とを加えた後、1:4に希釈さ
れ得る。陽性対照(酵素。阻害剤なし)をウェルD1〜D6にセットし、ブラン
ク(酵素なし。阻害剤なし)をウェルD7〜D12にセットする。
コラゲナーゼを400ng/mlにまで希釈し、次に、25mlをマイクロ蛍
光プレートの適当なウェルに加える。この分析におけるコラゲナーゼの最終濃度
は100ng/mlである。
基質(DNP−Pro−Cha−Gly−Cys(Me)−His−Ala−
Lys(NMA)−NH2)をジメチルスルホキシド中5mMストックとして作
り、分析緩衝液中で20μMに希釈する。10μMの最終濃度となるよう、マイ
クロ蛍光プレートウェル当たり50μl基質を添加することによって分析を開始
する。
蛍光読取り値(360nM励起、460nm発光)を0時点において測定し、
次に20分間隔で測定する。この分析は室温で、3時間の典型的な分析時間で行
う。
次に、ブランク及びコラゲナーゼ含有サンプルの両方に関して蛍光対時間をプ
ロットする(3つの測定からのデータを平均する)。良好なシグナル(ブランク
)を与え、かつカーブの直線部分上にある時間点(通常は、約120分)を選択
して、IC50値を決定する。各濃度における各化合物のためのブランクとしてゼ
ロ時間を用い、これらの値を120分のデータから控除する。データを阻害剤濃
度対%対照(阻害剤蛍光値÷コラゲナーゼのみ蛍光値×100)としてプロット
する。対照の50%であるシグナルを与える阻害剤濃度から、IC50を決定する
。
IC50が<0.03μMであると報告される場合には、阻害剤を0.3μM、
0.03μM、0.03μM及び0.003μMの濃度において分析する。
ゲラチナーゼ(MMP−2)の阻害
ゲラチナーゼ活性の阻害を、Dnp−Pro−Cha−Gly−Cys(Me
)−His−Ala−Lys(NMA)−NH2基質(10μM)を用いて、ヒ
トコラゲナーゼ(MMP−1)の阻害剤と同じ条件下で分析する。
72kDゲラチナーゼを1mM APMA(酢酸p−アミノフェニル水銀)で
15時間4℃で活性化し、希釈して、100mg/mlの分析の最終濃度を得る
。阻害剤をヒトコラゲナーゼ(MMP−1)の阻害と同様に希釈して、30μM
、3μM、0.3μM及び0.03μMの分析の最終濃度を得る。各濃度を3づ
つ処理する。
蛍光読取り値(360nM励起、460nm発光)を0時点において測定し、
次に20分間隔で4時間測定する。
IC50をヒトコラゲナーゼ(MMP−1)の阻害と同様に測定する。IC50
が0.03μM未満であると報告される場合には、阻害剤を0.3μM,0.0
3μM、0.003μM及び0.003μMの最終濃度において分析する。
ストロメリシン活性(MMP−3)の阻害
ストロメリシン活性の阻害はWeingartenとFederが述べている
改変分光測光分析法に基づく(Weingarten,H.とFeder,J.
,Spectrophotometric Assay for Verteb
rate Collagenase、Anal.Biochem.147,43
7〜440(1985))。チオペプトリド基質[Ac−Pro−Leu−Gly
−SCH[CH2CH(CH3)2]CO−Leu−Gly−OC2H5]の加水分
解は、メルカプタンフラグメントを生じ、これはEllman試薬の存在下でモ
ニターすることができる。
ヒト組換えプロストロメリシンを、26μgのストロメリシンにつき1μlの
10mg/mlトリプシンストックの割合で、トリプシンによって活性化する。
トリプシンとストロメリシンとを37℃において15分間インキュベートして、
次いで、10μlの10mg/ml大豆トリプシン阻害剤を加えて、37℃にお
いて10分間インキュベートし、トリプシン活性を停止する。
96ウェルマイクロリッタープレートで、トータル量250μlの分析緩衝液
(200mM塩化ナトリウム、50mM MES及び10mM塩化カルシウム、
pH6.0)で分析を行う。活性化ストロメリシンを分析緩衝液中で25μg/
mlにまで希釈する。Ellman試薬(3−カルボキシ−4−ニトロフェニル
ジスルフィド)をジメチルホルムアミド中1Mストックとして調製し、分析緩衝
液で5mMに希釈し、ウェル当たり50μlで1mM最終濃度を得る。
阻害剤の10mMストック溶液をジメチルスルホキシド中で調製して、分析緩
衝液中で順次希釈して、適当なウェルへの50μlの添加が3μM、0.3μM
、0.003μM及び0.0003μMの最終濃度を生じるようにする。すべて
の条件を3づつ完備する。
ペプチド基質の300mMジメチルスルホキシド・ストック溶液を分析緩衝液
で15mMに希釈し、各ウェルへ50μl添加して分析を開始する。最終濃度3
mM基質を与える。ブランクはペプチド基質とEllman試薬とから成り、酵
素を含まない。生成物の形成をMolecular Devices UVma
xプレートリーターで405nmにおいてモニターする。
IC50値をコラゲナーゼに関すると同様に決定した。
MMP−13の阻害
ヒト組換えMMP−13を2mM APMA(酢酸p−アミノフェニル水銀)
によって37℃、15時間で活性化し、分析緩衝液(50mM Tris、pH
7.5、200mM塩化ナトリウム、5mM塩化カルシウム、20μM塩化亜鉛
、0.02%brij)中で400mg/mlに希釈する。96ウェルマイクロ
蛍光プレートのウェル当たりに25μlの希釈酵素を加える。酵素を次に、阻害
剤と基質との添加によって分析中に1:4比率に希釈して、100mg/mlの
分析最終濃度を得る。
阻害剤の10mMストック溶液をジメチルスルホキシド中に構成して、次に、
ヒトコラゲナーゼ(MMP−1)の阻害のための阻害剤希釈スキームに従って分
析緩衝液中で希釈する。各濃度の25μlをマイクロ蛍光プレートに3づつ加え
る。分析の最終濃度は30μM、3μM、0.3μM及び0.03μMである。
基質(Dnp−Pro−Cha−Gly−Cys(Me)−His−Ala−
Lys(NMA)−NH2)をヒトコラゲナーゼ(MMP−1)の阻害のためと
同様に調製して、50μlを各ウェルに加えて、10μMの最終分析濃度を得る
。蛍光読取り値(360nM励起;450発光)を0時間と、5分間毎に1時間
測定する。
陽性対照は、酵素と基質とから成り、阻害剤を含まず、ブランクは基質のみか
ら成る。
IC50をヒトコラゲナーゼ(MMP−1)の阻害と同様に決定する。IC50が
0.003μM未満であると報告される場合には、阻害剤を0.3μM、0.0
3μM、0.003μM及び0.0003μMの最終濃度において分析する。
TNF産生の阻害
化合物又はその医薬として受容することのできる塩がTNF産生を阻害し、そ
の結果として、TNF産生に関与する疾患の治療に対するそれらの有効性を実証
しうることを、以下のin vitro分析によって示す:
抗凝固剤添加ヒト血液から、1段階Ficoll−hypaque分離技術を
用いて、ヒト単核細胞を単離した。(2)単核細胞を二価カチオンを含むHan
ks平衡塩類溶液(HBSS)中で3回洗浄して、1%BSA含有HBSS中に
2×106/mlの密度に再懸濁させた。Abbott Cell Dyn35
00アナライザーを用いて測定したディファレンシャルカウントは、単球がこれ
らの標本(preparation)中の総細胞の17〜24%の範囲であるこ
とを示した。
180μの細胞懸濁液を平底96ウェルプレート(Costar)中に等分し
た化合物とLPS(100mg/mlの最終濃度)とを添加して、200μlの
最終量にした。すべての条件は3づつ完備した。加湿CO2インキュベーター中
で37℃において4時間インキュベートした後に、プレートを取り出し、遠心分
離して(約250×gにおいて10分間)、上澄み液を取り出し、TNFαに関し
てR&D ELISAキットを用いて分析した。
マトリックス・メタロプロテアーゼ又は腫瘍壊死因子(TNF)産生の阻害の
ため、ヒトを含めた哺乳動物への投与に関して、経口的、非経口的及び局所的を
含めた多様な従来の経路を用いることができる。一般に、本発明の化合物は、経
口的に又は非経口的に、1日当たり約0.1〜25mg/kg(治療されるべき
対象の体重)の投与量で,好ましくは約0.3〜5mg/kgで投与されるであ
ろう。しかし、治療される対象の状態に依存して、投与量のいくらかの変動が必
然的に生ずると考えられる。いずれにせよ、投与に責任をもつ者が、個々の対象
に適当な投与量を決定するであろう。
本発明の化合物は非常に多様な種類の投与形で投与することができ、一般的に
は、本発明の治療上有効な化合物は、このような投与形中に約5.0重量%〜約
70重量%の範囲の濃度レベルで存在する。
経口投与のためには、微細結晶質セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カル
シウム、リン酸二カルシウム及びグリシンのような種々の賦形剤を含有する錠剤
が使用される。ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアラビアゴム
等の造粒結合剤と共に、澱粉(好ましくは、とうもろこし澱粉、じゃがいも澱粉
又はタピオカ澱粉)、アルギニン酸、及びある種の複雑なシリケート類の種々の
崩
壊剤を加えて用いることができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリ
ル硫酸ナトリウム及びタルク等の滑沢剤が錠剤化のためにしばしば非常に有用で
ある。同様な種類の固体組成物がゼラチンカプセル中の充填剤としても使用可能
であり、これに関連して、好ましい物質はラクトース又は乳糖並びに高分子量ポ
リエチレングリコールをも包含する。水性懸濁剤及び/又はエリキシル剤が経口
投与のために望ましい場合には、有効成分に種々な甘味剤又はフレーバー剤、着
色剤又は色素を、必要な場合には、乳化剤及び/又は懸濁化剤も、水、エタノー
ル、プロピレングリコール、グリセリン及びこれらの種々な同様な組み合わせの
等の希釈剤と共に混入することができる。動物の場合には、これらを動物の飼料
又は飲料水中に5〜5000ppm,好ましくは25〜500ppmの濃度で含
めることが有利である。
非経口投与(筋肉内、腹腔内、皮下及び静脈内用)のためには、有効成分の無
菌注射溶液が通常調製される。ゴマ油若しくは落花生油中又はプロピレングリコ
ール水溶液中の本発明の治療用化合物溶液が使用可能である。水溶液は、必要に
応じて、適切に調節し緩衝化し、好ましくは8より大きいpHとし、液体希釈剤
は最初に等張性にする。これらの水溶液は静脈内注射用に適する。油性溶液は、
関節内、筋肉内及び皮下注射用に適する。無菌条件下でのこれらのすべての溶液
の調製は当業者に周知の標準的な調剤方法によって容易に達成される。動物の場
合には、化合物を約0.1〜50mg/kg/日、有利には0.2〜10mg/
kg/日の投与量レベルで、筋肉内又は皮下に投与することができる。1回量と
して又は3回までの分割量として与えることができる。
本発明を下記実施例によって説明するが、本発明はこれらの実施例の詳細に限
定されるものではない。実施例1 (2R,4R)−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−4−(ピペラジ ン−1−カルボニル)−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド塩酸塩
(a)30mlのテトラヒドロフラン中の、J.Org.Chem.,55,
1711−1721(1990)及びJ.Med.Chem.,39,73−8
5(1996)に記載されたように調製された(2R)−2−ベンジルオキシカ
ルボニ
ルアミノ−グルタル酸(pentanedioic acid)1−tert−ブチルエステル5
−メチルエステル(5.6g、15.9ミリモル)の撹拌冷(−78℃)溶液に
、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(40ml、テトラヒドロフラン中
1M、39.8ミリモル)を加えた。得られた混合物を−45℃において1時間
撹拌し、次に−78℃に再冷却した。次に臭化アリル(5.2ml、63.7ミ
リモル)を加えた。2時間後に、反応を、−78℃において1M塩化水素水溶液
を加えることによって停止した。次に混合物をジエチルエーテルで抽出した。一
緒にしたエーテル性抽出物をブラインによって洗浄し、混合物を硫化マグネシウ
ム上で乾燥させた。濾過し、濾液を濃縮した後、粗生成物をシリカゲルクロマト
グラフィー(1:5酢酸エチル/ヘキサンで溶離)によって精製し、(2R,4R
)−4−アリル−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−グルタル酸1−te
rt−ブチルエステル5−メチルエステルを得た。
(b)オゾンガスを、100mlの10:1メタノール/塩化メチレン及び0
.73mlの酢酸中の(2R,4R)−4−アリル−2−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−ペンタン二酸1−tert−ブチルエステル5−メチルエステル(
5.0g、12.8ミリモル)の撹拌冷(−78℃)溶液に通して、青色が持続
するまでバブルさせた。次に、窒素ガスを青色が消えるまで、溶液に通してバブ
ルさせた。混合物を周囲温度まで加温し、硫化ジメチル(2.8ml、3.83
ミリモル)を加えた。混合物を48時間撹拌し、塩化メチレンで希釈し、10%
炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、混合物を硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せた。濾過及び濾液の濃縮によって、(2R,4S)−6−メトキシ−ピペリジ
ン−1,2,4−トリカルボン酸1−ベンジルエステル2−tert−ブチルエ
ステル4−メチルエステルを透明油状物として得て、これを精製せずに次の工程
に用いた。
(c)100mlのエタノール中の(2R,4S)−6−メトキシ−ピペリジ
ン−1,2,4−トリカルボン酸1−ベンジルエステル2−tert−ブチルエ
ステル4−メチルエステル(4.85g、11.9ミリモル)及び10%パラジ
ウム−炭素(500mg)を、45psi気圧の水素ガス下で1.5時間振とう
させた。混合物をナイロンに通すことによって濾過し、濾液を濃縮して、(2R
,4R)−ピペリジン−2,4−ジカルボン酸2−tert−ブチルエステル4
−
メチルエステルを淡黄色油状物として得て、これを精製せずに次の工程に用いた
。
(d)30mlの塩化メチレン中の(2R,4R)−ピペリジン−2,4−ジ
カルボン酸2−tert−ブチルエステル4−メチルエステル(2.7g、11
.1ミリモル)及びトリエチルアミン(4.6ml、33.3ミリモル)の攪拌
冷(0℃)溶液に、4−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド(2.3g、1
1.1ミリモル)を加えた。混合物を周囲温度まで加温し、4時間攪拌した。反
応を、塩化アンモニウム水溶液を加えることによって停止し、混合物を酢酸エチ
ルで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインによって洗浄し、有機混合物を
硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、濾液を濃縮した後、生じた粗生成物を
シリカゲルクロマトグラフィー(3:8酢酸エチル/ヘキサンで溶離)によって
精製し、(2R,4R)−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−ピペリ
ジン−2,4−ジカルボン酸2−tert−ブチルエステル4−メチルエステル
を得た。
(e)30mlの塩化メチレン中の(2R,4R)−1−(4−メトキシ−ベ
ンゼンスルホニル)−ピペリジン−2,4−ジカルボン酸2−tert−ブチル
エステル4−メチルエステル(4.4g、10.6ミリモル)の攪拌冷(0℃)
溶液に、10mlのトリフルオロ酢酸を滴加した。混合物を0℃において1時間
、周囲温度において8時間攪拌した。濃縮して、(2R,4R)−1−(4−メ
トキシ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−2,4−ジカルボン酸4−メチル
エステルを得て、これを精製せずに次の工程に用いた。
(f)(2R,4R)−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジ
ン−2,4−ジカルボン酸4−メチルエステル(4.4g、12.3ミリモル)、
O−ベンジルヒドロキシアミン塩酸塩(2.15g、13.5ミリモル)、及びト
リエチルアミン(5.15ml、36.9ミリモル)の攪拌溶液に、ベンゾトリ
アゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフル
オロホスフェート(6.0g、12.3ミリモル)を周囲温度において加えた。
生じた混合物を24時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、1M塩化水素
水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインによって洗浄した。有機混合物
を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。粗残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー(塩化メチレン中5%メタノールで溶離)によって精製し
て、(2R,4R)−2−ベンジルオキシカルバモイル−1−(4−メトキシ−
ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸メチルエステルを無色固体
として得た。
(g)10mlの9:1メタノール/水中の(2R,4R)−2−ベンジルオ
キシカルバモイル−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−
4−カルボン酸メチルエステル(4.0g、8.6ミリモル)の攪拌冷(0℃)
溶液に、水酸化リチウム一水和物(1.8g、43ミリモル)を加えた。混合物
を2時間攪拌した後に、アンバーライトIR−120樹脂(96g)を加えた。
15分後、混合物を濾過し、濾液を濃縮して、(2R,4R)−2−ベンジルオ
キシカルバモイル−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−
4−カルボン酸を得て、これを精製せずに次の工程に用いた。
(h)(2R,4R)−2−ベンジルオキシカルバモイル−1−(4−メトキ
シ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(500mg、1.1
1ミリモル)、tert−ブチルオキシカルボニルピペラジン(226mg、1
.21ミリモル)及びトリエチルアミン(0.47ml、3.33ミリモル)の
攪拌溶液に、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシートリス(ジメチルアミノ)
ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(535mg、1.21ミリモル)を
周囲温度において加えた。得られた混合物を24時間攪拌した。混合物を酢酸エ
チルで希釈し、1M塩化水素水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインに
よって洗浄した。有機混合物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を
濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩化メチレン中2%メタノ
ールで溶離)によって精製して、(2R,4R)−4−[2−ベンジルオキシカ
ルバモイル−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−カ
ルボニル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色固体
として得た。
(i)10mlのメタノール中の(2R,4R)−4−[2−ベンジルオキシ
カルバモイル−1−(4−メトキシ−ベンゼン−スルホニル)−ピペリジン−4
−カルボニル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(50
0mg、0.81ミリモル)及び5%パラジウム−硫酸バリウム(250mg)
の混合物を、40psiの水素ガス雰囲気下で1.5時間振とうさせた。ナイロ
ンに通すことによって濾過し、濾液を濃縮して、(2R、4R)−4−[2−ヒ
ドロキシカルバモイル−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジ
ン−4−カルボニル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
を無色固体として得て、これを精製せずに次の工程に用いた。
(j)塩化水素ガスを、(2R,4R)−4−[2−ヒドロキシカルバモイル
−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−カルボニル]
−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(420mg、0.8
ミリモル)の冷溶液(0℃)に通して10分間バブルさせた。さらに20分間後
に、混合物を濃縮して、(2R,4R)−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルホ
ニル)−4−(ピペラジン−1−カルボニル)−ピペリジン−2−カルボン酸ヒ
ドロキシアミド塩酸塩を無色固体として得た:質量スペクトル(大気圧化学イオ
ン化;塩基性モード)m/z(M+H)427,366;1H NMR(ジメチ
ルスルホキシド−dδ,400MHz,ppm) 実施例2 (2R,4R)−1−[3−(4−フルオロフェノキシ)−プロパン−1−スル ホニル]−2−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−4−カルボン酸メチルエ ステル
(a)10mlの塩化メチレン中の(2R,4R)−ピペリジン−2,4−ジ
カルボン酸2−tert−ブチルエステル 4−メチルエステル(920mg、
3.78ミリモル)とトリエチルアミン(1.58ml、11.3ミリモル)と
の撹拌溶液に、2mlの塩化メチレン中の3−(4−フルオロフェノキシ)プロ
パン−1−スルホニルクロリド(1.05g、4.16ミリモル)の溶液を窒素
雰囲気下で加えた。この混合物を周囲温度(22℃)において16時間撹拌して
から、20mlの1N塩酸と20mlの塩化メチレンとによって希釈した。有機
層を取り出し、ブラインによって洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾
過と、濾液の濃縮によって、2.8gの黄色油状物を得て、これをフラッシュク
ロマトグラフィー(3:2ヘキサン/酢酸エチル溶離)によって精製して、1.
15gの(2R,4R)−1−[3−(4−フルオロフェノキシ)−プロパン−
1−スルホニル]−ピペリジン−2,4−ジカルボン酸2−tert−ブチルエ
ステル4−メチルエステルを黄色油状物として得た。
(b)10mlの塩化メチレン中の(2R,4R)−1−[3−(4−フルオ
ロフェノキシ)−プロパン−1−スルホニル]−ピペリジン−2,4−ジカルボ
ン酸2−tert−ブチルエステル4−メチルエステル(1.15g、2.5ミ
リモル)の撹拌冷(0℃)溶液に、10mlのトリフルオロ酢酸を加えた。混合
物を周囲温度(22℃)へ、16時間にわたって温度上昇させた。混合物を真空
下で濃縮して、970mgの粗(2R,4R)−1−[3−(4−フルオロフェ
ノキシ)−プロパン−1−スルホニル]−ピペリジン−2,4−ジカルボン酸4
−メチルエステルを橙色固体として得た。
(c)5mlの塩化メチレン中の(2R,4R)−1−[3−(4−フルオロ
フェノキシ)−プロパン−1−スルホニル]−ピペリジン−2,4−ジカルボン
酸4−メチルエステル(970mg、2.4ミリモル)の撹拌溶液に、トリエチ
ルアミン(1.0ml,7.2ミリモル)と、O−ベンジルヒドロキシルアミン
塩酸塩(410mg、2.64ミリモル)とを周囲温度(22℃)において加え
た。得られた溶液に、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチル
アミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(1.17g、2.64ミリ
モル)を加え、混合物を窒素雰囲気下で16時間撹拌した。混合物を25mlの
1N塩酸と、25mlの酢酸エチルとによって希釈した。有機層を取り出し、水
性層を酢酸エチル(2x)によって抽出した。一緒にした有機層を飽和炭酸ナト
リウム水溶液(1x)とブライン(1x)によって洗浄した。有機層を乾燥させ
(硫酸ナトリウム)、濾過し、濾液を真空濃縮した。粘ちような黄色残渣のフラッ
シュクロマトグラフィー(1:1酢酸エチル/ヘキサンによって溶離)による精
製は810mgの(2R,4R)−2−ベンジルオキシカルバモイル−1−[3
−(4−フルオロフェノキシ)−プロパン−1−スルホニル]ピペリジン−4−
カルボン酸メチルエステルを透明油状物として生成した。
(d)15mlのメタノール中の(2R,4R)−2−ベンジルオキシカルバ
モイル−1−[3−(4−フルオロフェノキシ)−プロパン−1−スルホニル]
ピペリジン−4−カルボン酸メチルエステル(800mg、1.57ミリモル)
と200mgの5%パラジウム−硫酸バリウムとの混合物をParr装置におい
て40psi水素ガス雰囲気下で2時間振とうした。混合物を0.45μmナイ
ロンフィルターに通して触媒を除去し、濾液を濃縮して、650mgの(2R,
4R)−1−[3−(4−フルオロフェノキシ)−プロパン−1−スルホニル]
−2−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−4−カルボン酸メチルエステルを
白色泡状物として得た:MS(大気圧化学イオン化)酸性モード、417(M−
1): 実施例3 (2R,4R)−1−[3−(4−フルオロフェノキシ)プロパン−1−スルホ ニル]−2−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−4−カルボン酸
5mlのメタン/水混合物(10:1)中の(2R,4R)−1−[3−(4
−フルオロフェノキシ)プロパン−1−スルホニル]−2−ヒドロキシカルバモ
イル−ピペリジン−4−カルボン酸メチルエステル(400mg、0.96ミリ
モル)の撹拌冷(0℃)溶液に、水酸化リチウム一水和物(120mg、2.8
8ミリモル)を加えた。0℃における3時間後に、予めすすぎ洗いした(メタノ
ール)アンバーライト樹脂(4.1g)を加えた。混合物を濾過し、濾液を濃縮
して、370mgの(2R,4R)−1−[3−(4−フルオロフェノキシ)プ
ロパン−1−スルホニル]−2−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−4−カ
ルボン酸を白色泡状物として得た;MS(大気圧化学イオン化)酸性モード、4
03(M−1).実施例4 (2R,4R)−1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホ ニル]−2−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−4−カルボン酸メチルエス テル
4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニルクロリド.MS:
465(M−1).
実施例2に述べた方法と同様な方法によって、試薬を用いて実施例4の標題化
合物を調製した。
実施例5 (2R,4R)−1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホ ニル]−2−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−4−カルボン酸.
MS:451(M−1)
実施例3に述べた方法と同様な方法によって、1−[4−(4−フルオロベン
ジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−2−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジ
ン−4−カルボン酸メチルエステルから出発して、実施例5の標題化合物を調製
した。
実施例6 2R,3S−{1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニ ル]−2−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−3−イル}−カルバミン酸イ ソプロピルエステル
(a)100mlのテトラヒドロフラン中の、既知(Agami,C;Ham
on,L;Kadouri−Puchot,C;Le Guen,V,J.Or g.Chem
.,1996,61,5736−5742)[4S−4α,9α,9
aα]−1−オキソ−4−フェニル−オクタヒドロ−ピリド[2,1−c][1,
4]オキサジン−9−カルボン酸メチルエステル(8.28g、2.86ミリモ
ル)の撹拌冷(0℃)溶液に、2.39mlの濃塩酸を加えた。5分間後に、混
合物を乾燥するまで濃縮した。得られた固体を酢酸エチル中に懸濁させ、混合物
を1時間撹拌した。固体を濾過によって回収して、酢酸エチルによってすすぎ洗
いし、乾燥させて、9.04gの白色固体を得た。
この白色固体2gを26mlの6N塩酸中に溶解し、6時間還流加熱した。こ
の混合物を0℃に冷却し、3N水酸化ナトリウムによって中和し、真空濃縮した
。得られた固体をクロロホルム中に懸濁させ、45μmナイロンフィルターに通
した。濾液を濃縮して、黄色油状物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィ
ー(2:1ヘキサン/酢酸エチル1%酢酸含有によって溶離)によって精製して
、802mgの[4S−4α,9α,9aα]1−オキソ−4−フェニル−オク
タヒドロ−ピリド[2,1−c][1,4]オキサジン−9−カルボン酸を白色固
体として得た。
(b)15mlのベンゼン中の[4S−4α,9α,9aα]−1−オキソ−
4−フェニル−オクタヒドロ−ピリド[2,1−c][1,4]オキサジン−9−
カルボン酸(568mg、2.06ミリモル)の撹拌溶液に、トリエチルアミン
(0.28ml、2.06ミリモル)と、ジフェニルホスホリルアジド(0.4
4ml、2.06ミリモル)とを窒素雰囲気下、22℃において加えた。この混
合物を22℃において45分間撹拌し、50分間還流させてから、2−プロパノ
ール(3.2ml,41.2ミリモル)を加えた。さらに20時間還流させてか
ら、混合物を22℃に冷却し、真空濃縮した。残渣を酢酸エチル中にいれ、得ら
れた溶液を5%クエン酸と、水と、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と、ブライン
とによって洗浄した。有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過して、濾液を真
空濃縮した。黄色残渣をフラッシュクロマトグラフィー(3:1ヘキサン/酢酸
エチルによって溶離)によって精製して、402mgの[4S−4α,9α,9
aα]−1−オキソ−4−フェニル−オクタヒドロ−ピリド[2,1−c][1
,4]オキサジン−9−イル)カルバミン酸イソプロピルエステルを白色固体とし
て得た。
(c)77mlのエタノール/水(10:1)中の[4S−4α,9α,9a
α]−1−オキソ−4−フェニル−オクタヒドロ−ピリド[2,1−c][1,
4]オキサジン−9−イル)カルバミン酸イソプロピルエステル(900mg、
2.71ミリモル)と、20%水酸化パラジウム−炭素(920mg)の混合物
を、Parr装置内で45psiの水素ガス雰囲気下で72時間振とうさせた。
混合物を0.45μmナイロンフィルターに通すことによって触媒を除去し、濾
液を濃縮して、610mgの2R,3S−3−イソプロポキシカルボニルアミノ
−ピ
ペリジン−2−カルボン酸を白色固体として得た。MS:229(M−1).
(d)5mlの塩化メチレン中の2R,3S−3−イソプロポキシカルボニル
アミノ−ピペリジン−2−カルボン酸(320mg、1.39ミリモル)の撹拌
溶液に、トリエチルアミン(0.58ml、4.17ミリモル)を加え、次に4
−(4−フルオロフェニルオキシ)−ベンゼンスルホニルクロリド(460mg
、1.53ミリモル)を加えた。22℃における16時間後に、混合物を1N塩
酸と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を取り出し、ブラインによって洗浄し
、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、濾液を濃縮して、480mgの粗2R
,3S−1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]
−3−イソプロポキシカルボニルアミノ−ピペリジン−2−カルボン酸を淡黄色
固体として得た。
(e)6mlの塩化メチレン中の粗2R,3S−1−[4−(4−フルオロベ
ンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−イソプロポキシカルボニルアミノ
−ピペリジン−2−カルボン酸(380mg、0.77ミリモル)の攪拌冷(0
℃)溶液に、トリエチルアミン(0.32ml、2.31ミリモル)を加え、次
に、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリスジメチルアミノ)ホスホニウ
ムヘキサフルオロホスフェート(510mg、1.15ミリモル)を加えた。得
られた溶液を窒素雰囲気下、0℃において2分間撹拌してから、O−(トリメチ
ルシリルエチル)ヒドロキシルアミン塩酸塩(195mg、1.15ミリモル)
を加えた。混合物を徐々に14時間かけて22℃へ温度上昇させた。この混合物
を真空濃縮して、残渣を水で希釈し、酢酸エチル/ジエチルエーテル(1:1、
3x)によって抽出した。一緒にした有機抽出物を飽和炭酸塩水溶液(2x)と
、水(2x)と、ブライン(1x)とによって洗浄した。有機層を乾燥させ(硫
酸マグネシウム)、濾過して、濾液を真空濃縮した。黄色残渣をフラッシュクロ
マトグラフィー(65:35ヘキサン/酢酸エチルによって溶離)によって精製
して、300mgの2R,3S−[1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)
−ベンゼンスルホニル]−2−(2−トリメチルシラニル−エトキシカルバモイ
ル)−ピペリジン−3−イル]−カルバミン酸イソプロピルエステルを白色泡状
物として得た。MS:610(M+1).
(f)4mlの塩化メチレン中の2R,3S−[1−[4−(4−フルオロベ
ンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−2−(2−トリメチルシラニル−エト
キシカルバモイル)−ピペリジン−3−イル]−カルバミン酸イソプロピルエス
テル(265mg、0.44ミリモル)の撹拌冷(0℃)溶液に、3mlのトリ
フルオロ酢酸を加えた。得られた無色溶液を2時間にわたって23℃へ温度上昇
させ、さらに28時間攪拌した。混合物を真空濃縮して、固体/泡状物を得て、
これを酢酸エチル/ヘキサン(1:6)中に懸濁させて、10時間撹拌した。白
色固体を濾過によって回収し、ヘキサンによってすすぎ洗いし、フラッシュクロ
マトグラフィー(7:3酢酸エチル/ヘキサン1%酢酸含有によって溶離)によ
ってさらに精製して、130mgの2R,3S−1−[4−(4−フルオロベン
ジルオキシ)ベンゼンスルホニル]−2−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン
−3−イル}−カルバミン酸イソプロピルエステルを白色固体/泡状物として得
た。MS:510(M+1).
実施例7 3−(S)−4−(4’−フルオロビフェニル−4−スルホニル)−2,2−ジ メチル−チオモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド
(a)6mlの塩化メチレン中の既知(PCT公開WO97/20824)3
−(S)−ジメチルテキシルシリル−2,2−ジメチル−テトラヒドロ−2H−
1,4−チアジン−3−カルボキシレート(1.17g、3.70ミリモル)の
撹拌溶液に、トリエチルアミン(1.02ml、7.40ミリモル)を加え、次
に4’−フルオロビフェニルスルホニルクロリド(1.0g、3.70ミリモル
)を加えた。得られた溶液を23℃において56時間撹拌した。反応混合物を塩
化メチレンによって希釈し、水によって洗浄した。有機層を真空濃縮し;残渣を
メタノール中に溶解し、混合物を6時間還流加熱した。混合物を23℃に冷却し
、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(3:7酢酸エチル/ヘ
キサン0.1%酢酸含有によって溶離)によって精製して、670mgの3−(S
)−4−(4’−フルオロビフェニル−4−スルホニル)−2,2−ジメチル
−チオモルホリン−3−カルボン酸を白色泡状物/固体として得た。MS:42
7(M+NH4).
(b)5mlの塩化メチレン中の3−(S)−4−(4’−フルオロビフェニ
ル−4−スルホニル)−2,2−ジメチル−チオモルホリン−3−カルボン酸(
605mg、1.48ミリモル)の撹拌冷(0℃)溶液に、トリエチルアミン(
0.62ml、4.43ミリモル)を窒素雰囲気下で加えた。ベンゾトリアゾー
ル−1−イルオキシートリスジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホス
フェート(980mg、2.22ミリモル)を加え、得られた溶液を5分間撹拌
してから、O−(トリメチルシリルエチル)ヒドロキシルアミン塩酸塩(376
mg、2.22ミリモル)を加えた。氷浴を除去して、混合物を23℃において
20時間撹拌した。混合物を塩化アンモニウム水溶液によって希釈し、1:1酢
酸エチル/ジエチルエーテル(3x)によって抽出した。一緒にした有機抽出物
を飽和炭酸ナトリウム水溶液(2x)と、水(1x)と、ブライン(1x)とに
よって洗浄した。有機層を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過して、濾液を真
空濃縮した。残留する黄色油状物をフラッシュクロマトグラフィー(3:7酢酸
エチル/ヘキサンによって溶離)によって精製して、650mgの3−(S)−
4−(4’−フルオロビフェニル−4−スルホニル)−2,2−ジメチル−チオ
モルホリン−3−カルボン酸(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−アミドを
白色泡状物として得た。MS:623(M−1).
(c)8mlのトリフルオロ酢酸中の3−(S)−4−(4’−フルオロビフ
ェニル−4−スルホニル)−2,2−ジメチル−チオモルホリン−3−カルボン
酸(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−アミド(650mg、1.24ミリ
モ)の溶液を22℃において16時間撹拌した。この混合物を真空濃縮し、残渣
に塩化メチレンとジエチルエーテルを加えて摩砕した。溶媒を除去して、55m
gの黄褐色固体を得た。この固体を1:1ジエチルエーテル/ヘキサン中に懸濁
させ、穏やかに20時間撹拌した。固体を濾過によって回収し(1:1ジエチル
エーテル/ヘキサンすすぎ洗い)、乾燥させて、3−(S)−4−(4’−フル
オロビフェニル−4−スルホニル)−2,2−ジメチル−チオモルホリン−3−
カルボン酸ヒドロキシアミドを白色固体として得た。MS:423(M−1).
実施例8 3−(S)−4−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)ベンゼンスルホニル] −2,2−ジメチル−チオモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド
(a)10mlの1:1水/ジオキサン中の既知(ベルギー特許公報BE89
3025)2,2−ジメチル−チオモルホリン−3−カルボン酸(600mg、
3.42ミリモル)の撹拌冷(0℃)溶液に、6N水酸化ナトリウム(1.2m
l、7.1ミリモル)を加えた。得られた溶液に、4−(4−フルオロベンジル
オキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(1.08g、3.77ミリモル)を加え
た。30分後と60分後に、追加の1gの4−(4−フルオロベンジルオキシ)
ベンゼンスルホニルクロリドと1.2mlの6N水酸化ナトリウムとを加えた。
この混合物(pH約12)を水で希釈し、ジエチルエーテルによって抽出した(
1x)。エーテル性層を濃塩酸を用いてpH3に酸性化して、酸性混合物を酢酸
エチルによって抽出した(3x)。一緒にした有機抽出物を乾燥させ(硫酸ナトリ
ウム)、濾過して、濾液を真空濃縮して、820mgの3−(S)−4−[4−
(4−フルオロベンジルオキシ)ベンゼンスルホニル]−2,2−ジメチル−チ
オモルホリン−3−カルボン酸を白色固体として得た。MS:438(M−1).
(b)5mlの塩化メチレン中の3−(S)−4−[4−(4−フルオロベン
ジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−2,2−ジメチル−チオモルホリン−3
−カルボン酸(820mg、1.87ミリモル)の撹拌冷(0℃)溶液に、トリ
エチルアミン(0.52ml、3.74ミリモル)を窒素雰囲気下で加えた。ベ
ンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘ
キサフルオロホスフェート(1.24g、2.81ミリモル)を加え、得られた
溶液を5分間撹拌してから、O−(tert−ブチルジメチルシリル)ヒドロキ
シルアミン(550mg、3.74ミリモル)を加えた。氷浴を除去して、混合
物を23℃において16時間撹拌した。混合物を塩化アンモニウム水溶液によっ
て希釈し、酢酸エチルによって抽出した(3x)。一緒にした有機抽出物を水と、
ブラインとによって洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過して、濾液を
濃縮し、粘ちょうな黄色油状物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(
1:3酢酸エチル/ヘキサンによって溶離)によって精製して、270mgの3
−(S)−4−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)ベンゼンスルホニル]−
2,2−ジメチル−チオモルホリン−3−カルボン酸(tert−ブチルジメ
チルシロキシ)−アミドを白色泡状物として得た。MS:569(M+1).
(c)10mlのテトラヒドロフラン中の3−(S)−4−[4−(4−フル
オロベンジルオキシ)ベンゼンスルホニル]−2,2−ジメチル−チオモルホリ
ン−3−カルボン酸(tert−ブチルジメチルシロキシ)−アミド(270m
g、0.47ミリモル)の撹拌冷(0℃)溶液に、2滴の濃塩酸を加えた。30
分後に、混合物を15mlのテトラヒドロフランによって希釈し、混合物を約5
ml量になるまで真空濃縮した。この量をテトラヒドロフランによって約25m
lに調節して、混合物を再び約5mlに濃縮した。このプロセスをさらに2回繰
り返してから、混合物を最終的に蒸発乾固させた。得られた固体をヘキサンとジ
エチルエーテルとの混合物中に懸濁させ、この混合物を16時間撹拌した。固体
を濾過によって回収し、ジエチルエーテルによってすすぎ洗いし、乾燥させて、
180mgの3−(S)−4−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)ベンゼン
スルホニル]−2,2−ジメチル−チオモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシ
アミドを白色固体として得た。MS:453(M−1).
調製1 4−(4−フルオロベンジルオキシ)ベンゼンスルホニルクロリド
23mlの1N水酸化ナトリウム中の4−ヒドロキシベンゼンスルホン酸ナト
リウム塩二水和物(5.13g、22.1ミリモル)の撹拌溶液に、20mlの
エタノール中の4−フルオロベンジルブロミド(3.3ml、26.5ミリモル
)の溶液を加えた。この混合物を2日間還流加熱してから、周囲温度(22℃)
に冷却すると、この時点で白色沈殿が形成された。薄片状白色固体を濾過によっ
て回収し、酢酸エチルとジエチルエーテルとによってすすぎ洗いし、乾燥させて
、4.95gの4−(4−フルオロベンジルオキシ)ベンゼンスルホン酸ナトリ
ウム塩を得た。50mlの塩化チオニル中の4−(4−フルオロベンジルオキシ
)ベンゼンスルホン酸ナトリウム塩(13.0g、42.7ミリモル)と2滴の
ジメチルホルムアミドとの撹拌溶液を穏やかに還流させながら8時間加熱した。
この混合物を濃縮して、黄色固体を得て、これを酢酸エチル中に懸濁させ、濾過
した。濾液を濃縮して、11.2gの4−(4−フルオロベンジルオキシ)ベン
ゼンスルホニルクロリドを淡黄色固体として得た。
調製2 3−(4−フルオロフェノキシ)−プロパン−1−スルホニルクロリド
50mlのトルエン中の4−フルオロフェノール(5.0g、44.6ミリモ
ル)の撹拌溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液、1.78g、44
.6ミリモル)を周囲温度(22℃)において加えた。20分間後に、トルエン
中1,3−プロパンスルホン(3.9ml、44.6ミリモル)の溶液を徐々に
加え、混合物を16時間撹拌した。メタノールの添加によって反応を停止し、混
合物を真空濃縮して、乳白色固体を得た。この固体を酢酸エチル中に懸濁させ、
濾過し、固体を回収して、乾燥させて、10.9gの3−(4−フルオロフェノ
キシ)プロパン−1−スルホン酸ナトリウム塩を乳白色粉末として得た。10m
l
の塩化チオニル中の3−(4−フルオロフェノキシ)−プロパン−1−スルホン
酸ナトリウム塩(2.0g、7.8ミリモル)と1滴のジメチルホルムアミドと
の撹拌溶液を16時間還流加熱した。この混合物を次に0℃に冷却し、25ml
のジエチルエーテルによって希釈し、水を徐々に加えて、反応を停止した。有機
層を取り出し、水性層を25mlのジエチルエーテルによって抽出した。一緒に
した有機層をブラインによって洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過と
濾液の濃縮とによって、1.75gの3−(4−フルオロフェノキシ)−プロパ
ン−1−スルホニルクロリドを黄色油状物として得た。
調製3 4’−フルオロビフェニルスルホニルクロリド
撹拌冷(0℃)4−フルオロビフェニル(10.2g、59ミリモル)にクロ
ロスルホン酸(8.7ml、0.13モル)を滴加した。0℃における30分間
後に、反応混合物を氷上に注入した。得られた白色沈殿を濾過によって回収し、
クロロホルム中に溶解した。このクロロホルム溶液を水と、ブラインとによって
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して白色固体を得た。目的の4’
−フルオロビフェニルスルホニルクロリド(4.3g)が4’−フルオロビフェ
ニルスルホン酸から、後者の酢酸エチルからの結晶化と残留物質のヘキサンから
の結晶化によって分離された。
【手続補正書】
【提出日】平成11年9月22日(1999.9.22)
【補正内容】
請求の範囲を以下のように補正する。
『 1.式
{式中、
破線は所望により存在する二重結合を表し;
Xは炭素、酸素又は硫黄であり;
Yは炭素、酸素、硫黄、SO、SO2、又は窒素であり;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9は、水素、ヒドロキシ、(
C1〜C6)アルキル[(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6)アルコキシ、トリ
フルオロメチル、ハロ、(C6〜C10)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール
、(C6〜C10)アリールアミノ、(C6〜C10)アリールチオ、(C6〜C10)
アリールオキシ、(C2〜C9)ヘテロアリールアミノ、(C2〜C9)ヘテロアリ
ールチオ、(C2〜C9)ヘテロアリールオキシ、(C6〜C10)アリール(C6〜
C10)アリール、(C3〜C6)シクロアルキル、ヒドロキシ、ピペラジニル、(
C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルコキシ、(C2〜C9)ヘテロアリール(
C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アシルアミノ、(C1〜C6)アシルチオ、
(C1〜C6)アシルオキシ、(C1〜C6)アルキルスルフィニル、(C6〜C10
)アリールスルフィニル、(C1〜C6)アルキルスルホニル、(C6〜C10)ア
リールスルホニル、
アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ又は((C1〜C6)アルキル)2アミノから
選択された1又は2の基によって所望により置換される];(C2〜C6)アルケニ
ル、(C6〜C10)アリール(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C9)ヘテロアリ
ール(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C6〜C10)アリー
ル(C2〜C6)アルキニル、(C2〜C9)ヘテロアリール(C2〜C6)アルキニ
ル、(C1〜C6)アルキルアミノ、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6)ア
ルコキシ、ペルフルオロ(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10)アリール、(C2
〜C9)ヘテロアリール、(C6〜C10)アリールアミノ、(C6〜C10)アリー
ルチオ、(C6〜C10)アリールオキシ、(C2〜C9)ヘテロアリールアミノ、
(C2〜C9)ヘテロアリールチオ、(C2〜C9)ヘテロアリールオキシ、(C3
〜C6)シクロアルキル、(C1〜C6)アルキル(ヒドロキシメチレン)、ピペリ
ジル、(C1〜C6)アルキルピペリジル、(C1〜C6)アシルアミノ、(C1〜
C6)アシルチオ、(C1〜C6)アシルオキシ、R10(C1〜C6)アルキル又は
次式の基
[式中、nは0〜6であり;
yは0又は1であり;
Wは酸素又は>NR24であり;
Zは−OR11若しくは−NR24R11、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジ
ニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、インドリニル、イソイ
ンドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル又は次式の
基からなる群から選択される橋架けジアザビシクロアルキル環
(式中、rは1、2又は3であり;
mは1又は2であり;
pは0又は1であり;及び
Vは水素、(C1〜C3)アルキル、(C1〜C6)アルキル(C=O)−、(C1
〜C6)アルコキシ(C=O)−、(C6〜C10)アリール(C=O)−、(C6
〜C10)アリールオキシ(C=O)−、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)ア
ルキル(C=O)−、(C6〜C10)アリール−(C1〜C6)アルコキシ(C=
O)−、又は(C1〜C6)アルコキシ(C=O)−O−であり;
式中、各複素環基(即ち、1以上のヘテロ原子を含有する各Z環状基)は、ヒ
ドロキシ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C10)ア
シル、(C1〜C10)アシルオキシ、(C6〜C10)アリール、(C2〜C9)ヘテ
ロア
リール、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルキル、(C2〜C9)ヘテロア
リール(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)
アルコキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アシルオキシ(C1〜C6)アル
キル、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6)アルキルチオ(C1〜C6)アル
キル、(C6〜C10)アリールチオ、(C6〜C10)アリールチオ(C1〜C6)ア
ルキル、R12R13N−、R12R13NSO2−、R12R13N(C=O)−、R12R1 3
N(C=O)−(C1〜C6)アルキル,R14SO2−、R14SO2NH−、R15
(C=O)−[N(R12)]−、R16O(C=O)−、又はR16O(C=O)−(
C1〜C6)アルキルから選択される1又は2の基によって所望により独立に置換
されてもよい)である]からなる群から選択され;
式中、R10は、(C1〜C6)アシルピペラジニル、(C6〜C10)アリールピ
ペラジニル、(C2〜C9)ヘテロアリールピペラジニル、(C1〜C6)アルキル
ピペラジル、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルキルピペラジニル、(C2
〜C9)ヘテロアリール(C1〜C6)アルキルピペラジニル、モルホリニル、チ
オモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジル、(C1〜C6)アルキルピペリジル
、(C6〜C10)アリールピペリジル、(C2〜C9)ヘテロアリールピペリジル
、(C1〜C6)アルキルピペリジル(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10)アリ
ールピペリジル(C1〜C6)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアリール−ピペリジ
ル−(C1〜C6)アルキル又は(C1〜C6)アシルピペリジルであり;
R11は水素、(C6〜C10)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C6〜
C10)アリール(C1〜C6)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアリール(C1〜C6
)アルキル、(C1〜C6)アルキル(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルキ
ル、(C1〜C6)アルキル(C2〜C9)ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル、
5−インダニル、−CHR17O−(C=O)R18又は−CH2(C=O)−NR1 9
R20であり;
R12とR13は各々独立に水素、(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10)アリー
ル、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルキ
ル、若しくは(C2〜C9)ヘテロアリール(C1〜C6)アルキルであるか、又は
R12とR13はそれらが結合する窒素と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル
、
ピペリジニル、モルホリニル若しくはチオモルホリニル環を形成してもよく;
R14はトリフルオロメチル、(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10)アリール
、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルキル
又は(C2〜C9)ヘテロアリール(C1〜C6)アルキルであり;
R15は水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C6〜C10
)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C6)アリール(C1〜C6)
アルキル(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルコキシ又は(C2〜C9)ヘテ
ロアリール(C1〜C6)アルキルであり;
R16は(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10)アリール、(C2〜C9)ヘテロ
アリール、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルキル、5−インダニル、−
[CH(R17)]O−(C=O)−R18、−CH2(C=O)−NR19R20、又は
R21O(C1〜C6)アルキルであり;
R17は水素又は(C1〜C6)アルキルであり;
R18は(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ又は(C6〜C10)ア
リールであり;
R19とR20は、各々独立に水素若しくは(C1〜C6)アルキルであるか又はそ
れらが結合する窒素と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル
、モルホリニル若しくはチオモルホリニル環を形成してもよく;
R21はH2N(CHR22)C=O−であり;
R22は天然D−又はL−アミノ酸の側鎖であり;
R23は水素、(C1〜C6)アシル、(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10)ア
リール(C1〜C6)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアリール(C1〜C6)アルキ
ル又は(C1〜C6)アルキルスルホニルであり;
R24はそれが出現する位置に拘わらず独立に水素又は(C1〜C6)アルキルで
あり;
又はR1とR2、若しくはR3とR4、若しくはR5とR6は一緒になってカルボニ
ルを形成してもよく;
又はR1とR2、若しくはR3とR4、若しくはR5とR6、若しくはR7とR8は一
緒になって(C3〜C6)シクロアルキル、オキサシクロヘキシル、チオシクロ
ヘキシル、インダニル若しくはテトラリニル環又は次式の基を形成してもよく
Qは(C1〜C10)アルキル、(C6〜C10)アリール、(C6〜C10)アリー
ルオキシ(C6〜C10)アリール、(C6〜C10)アリール(C6〜C10)アリー
ル、(C6〜C10)アリール(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルキル、(C6
〜C10)アリール(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10
)アリールオキシ(C2〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、
(C1〜C6)アルキル(C6〜C10)アリール、(C1〜C6)アルコキシ(C6〜
C10)アリール、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルコキシ(C6〜C10)
アリール、(C2〜C9)ヘテロアリールオキシ(C6〜C10)アリール、(C1〜
C6)アルキル(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C6)アルコキシ(C2〜C9
)ヘテロアリール、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルコキシ(C2〜C9
)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロアリールオキシ(C2〜C9)ヘテロアリ
ール、(C6〜C10)アリールオキシ(C1〜C6)アルキル、(C2〜C9)ヘテ
ロアリールオキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル(C6〜C10)
アリールオキシ(C6〜C10)アリール、(C1〜C6)アルキル(C5〜C9)ヘ
テロアリールオキシ(C6〜C10)アリール、(C1〜C6)アルキル(C6〜C10
)アリールオキシ(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C6)アルコキシ(C6
〜C10)アリールオキシ(C6〜C10)アリール、(C1〜C6)アルコキシ(C2
〜C9)ヘテロアリールオキシ(C6〜C10)アリール又は(C1〜C6)アルコキ
シ(C6〜C10)アリールオキシ(C2〜C9)ヘテロアリール[フルオロ、クロ
ロ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ又はペルフルオロ(C1〜
C3)アルキルによって所望により置換される]であり;
但し、Qが(C6〜C10)アリール(C6〜C10)アリール、(C6〜C10)ア
リール(C1〜C6)アルコキシ(C6〜C10)アリール又は(C6〜C10)アリー
ル(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)ヘテロアリール以外であるとき、R1、
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9の少なくとも1つは式IIの基とし
て定義されなければならず;
但し、yがゼロであり、Qが(C6〜C10)アリール(C6〜C10)アリール、
(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルコキシ(C6〜C10)アリール又は(C6
〜C10)アリール(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C9)ヘテロアリール以外で
あり、R1〜R9のいずれか1が式IIの基であるとき、Zは置換されたアゼチジ
ニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、インドリニル、イソイ
ンドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ピペラジ
ニル、(C1〜C10)アシルピペラジニル、(C1〜C6)アルキルピペラジニル
、(C6〜C10)アリールピペラジニル、(C2〜C9)ヘテロアリールピペラジ
ニル又は橋架けジアザビシクロアルキル環として定義されなければならず;
但し、Qが(C6〜C10)アリール(C6〜C10)アリール、(C6〜C10)ア
リール(C1〜C6)アルコキシ(C6〜C10)アリール又は(C6〜C10)アリー
ル(C1〜C6)アルコキシ(C2〜C9)ヘテロアリールであるとき、R1〜R9は
式II以外であってもよく[R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9の
すべてが水素又は(C1〜C6)アルキルによって定義されるとき、X又はYのい
ずれかが酸素、硫黄、SO,−SO2−若しくは窒素であるとき又は破線が二重
結合を表すときを除く];
_但し、R1、R2及びR9がヘテロ原子を含む置換基であるとき、ヘテロ原子は
環の2−又は6−位置に直接結合することはできず;
但し、Xが窒素であるとき、R4は存在せず;
但し、Xが酸素、硫黄、SO、SO2又は窒素であり、R1,R2,R5及びR6
からなる群の1つ以上がヘテロ原子を含む置換基であるとき、ヘテロ原子は4−
又は6−位置に直接結合することはできず;
但し、Yが酸素、硫黄、SO、SO2又は窒素であり、R3,R4,R7及びR8
からなる群の1つ以上が独立にヘテロ原子を含む置換基であるとき、ヘテロ原子
は3−又は5−位置に直接結合することはできず;
但し、Xが酸素、硫黄、SO又はSO2であるとき、R3とR4は存在せず;
但し、yが1であり、WがNR24又は酸素である場とき、Zはヒドロキシであ
ることができず;
但し、Yが酸素、硫黄、SO又はSO2であるとき、R5とR6は存在せず;
但し、Yが窒素であるとき、R6は存在せず;
但し、破線が二重結合を表すとき、R4とR6は存在せず;
但し、R3とR5が独立にヘテロ原子を含む置換基であり、破線が二重結合を表
すとき、ヘテロ原子はXとYの位置に直接結合することができず;
但し、X又はYの位置のいずれかが酸素、硫黄、SO、SO2又は窒素である
とき、他方のX又はYは炭素であり;
但し、X又はYがヘテロ原子によって定義されるとき、破線は二重結合を表さ
ない}の化合物又はその医薬として受容される塩。
2.式 {式中、破線は所望により存在する二重結合を表し; Xは炭素、酸素又は硫黄であり; Yは炭素、酸素、硫黄、SO、SO2、又は窒素であり; R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9は、水素、(C1〜C6)ア ルキル[(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6)アルコキシ、トリフルオロメチ ル、ハロ、(C6〜C10)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C6〜C10 )アリールアミノ、(C6〜C10)アリールチオ、(C6〜C10)アリールオキシ 、 (C2〜C9)
ヘテロアリールアミノ、(C2〜C9)ヘテロアリールチオ、(C2〜 C9)
ヘテロアリールオキシ、(C6〜C10)アリール(C6〜C10)アリール、(C3 〜C6)シクロアルキル、ヒドロキシ、ピペラジニル、(C6〜C10)アリール( C1〜C6)アルコキシ、(C2〜C9)ヘテロアリール(C1〜C6)アルコキシ、 (C1〜C6)アシルアミノ、(C1〜C6)アシルチオ、(C1〜C6)アシルオキ シ、(C1〜C6)アルキルスルフィニル、(C6〜C10)アリールスルフィニル 、(C1〜C6)アルキルスルホニル、(C6〜C10)アリールスルホニル、アミ ノ、(C1〜C6)アルキルアミノ若しくは((C1〜C6)アルキル)2アミノから 選択された1又は2の基によって所望により置換される];(C2〜C6)アルケ ニル、(C6〜10)アリール(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C9)ヘテロアリ ール(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)コアルキニル、(C6〜C10)アリ ール(C2〜C6)アルキニル、(C2〜C9)ヘテロアリール(C2〜C6)アルキ ニル、(C1〜C6)アルキルアミノ、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6) アルコキシ、ペルフルオロ(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10)アリール、( C2〜C9)ヘテロアリール、(C6〜C10)アリールアミノ、(C6〜C10)アリ ールチオ、(C6〜C10)アリールオキシ、(C2〜C9)ヘテロアリールアミノ 、(C2〜C9)ヘテロアリールチオ、(C2〜C9)ヘテロアリールオキシ、(C 3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C6)アルキル(ヒドロキシメチレン)、ピペ リジル、(C1〜C6)アルキルピペリジル、(C1〜C6)アシルアミノ、(C1 〜C6)アシルチオ、(C1〜C6)アシルオキシ、R10(C1〜C6)アルキル又 は次式の基 [式中、nは0〜6であり; yは0又は1であり; Wは酸素又は>NR24であり; Zは−OR11若しくは−NR24R11、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジ ニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、インドリニル、イソイ ンドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、又は次式 の基からなる群から選択される橋架けジアザビシクロアルキル環 (式中、rは1、2又は3であり; mは1又は2であり; pは0又は1であり;及び Vは水素、(C1〜C3)アルキル、(C1〜C6)アルキル(C=O)−、(C 1 〜C6)アルコキシ(C=O)−、(C6〜C10)アリール(C=O)−、(C6 〜C10)アリールオキシ(C=O)−、(C6〜C10)アリール(C1〜C6アル キル(C=O)−、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルコキシ(C=O) −、又は(C1〜C6)アルコキシ(C=O)−O−であり; 式中、各複素環基(即ち、1以上のヘテロ原子を含有する各Z環状基)は、ヒ ドロキシ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C10)ア シル、(C1〜C10)アシルオキシ、(C6〜C10)アリール、(C2〜C9)ヘテ ロアリール、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルキル、(C2〜C9)ヘテ ロアリール(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜 C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アシルオキシ(C1〜C6 )アルキル、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6)アルキルチオ(C1〜C6 )アルキル、(C6〜C10)アリールチオ、(C6C10)アリールチオ(C1〜C6 )アルキル、R12R13N−、R12R13NSO2−、R12R13N(C=O)−、R1 2R13N−(C=O)(C1〜C6)アルキル,R14SO2−、R14SO2NH−、R 15(C=O)−[N(R12)]−、R16O(C=O)−、又はR16O(C=O)− (C1〜C6)アルキルから選択される1又は2の基によって独立に所望により置 換されてもよい)である]からなる群から選択され; 式中、R10は、(C1〜C6)アシルピペラジニル、(C6〜C10)アリールピ ペラジニル、(C2〜C9)ヘテロアリールピペラジニル、(C1〜C6)アルキル ピペラジル、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルキルピペラジニル、(C2 〜C9)ヘテロアリール(C1〜C6)アルキルピペラジニル、モルホリニル、チ オモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジル、(C1〜C6)アルキルピペリジル 、(C6〜C10)アリールピペリジル、(C2〜C9)ヘテロアリールピペリジル 、(C1〜C6)アルキルピペリジル(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10)アリ ールピペリジル(C1〜C6)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアリールピペリジル (C1〜C6)アルキル又は(C1〜C6)アシルピペリジルであり; R11は水素、(C6〜C10)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C6〜 C10)アリール(C1〜C6)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアリール(C1〜C6 )アルキル、(C1〜C6)アルキル(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルキ ル、 (C1〜C6)アルキル(C2〜C9)ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル、5− インダニル、CHR17O−(C=O)R18又はCH2(C=O)NR19R20であ り; R12とR13は各々独立に水素、(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10)アリー ル、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルキ ル、若しくは(C2〜C9)ヘテロアリール(C1〜C6)アルキルであるか、又は R12とR13はそれらが結合する窒素と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル 、ピペリジニル、モルホリニル若しくはチオモルホリニル環を形成してもよく; R14はトリフルオロメチル、(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10)アリール 、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルキル 、又は(C2〜C9)ヘテロアリール(C1〜C6)アルキルであり; R15は水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C6〜C10 )アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C6)アリール(C1〜C6) アルキル(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルコキシ又は(C2〜C9)ヘテ ロアリール(C1〜C6)アルキルであり; R16は(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10)アリール、(C2〜C9)ヘテロ アリール、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルキル、5−インダニル、− [CH(R17)]O−(C=O)−R18、〜CH2(C=O)−NR19R20又はR2 1O(C1〜C6)アルキルであり; R17は水素又は(C1〜C6)アルキルであり; R18は(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ又は(C6〜C10)ア リールであり; R19とR20は、各々独立に水素若しくは(C1〜C6)アルキルであるか又はそ れらが結合する窒素と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル 、モルホリニル若しくはチオモルホリニル環を形成してもよく; R21はH2N(CHR22)(C=O)−であり; R22は天然D−又はL−アミノ酸の側鎖であり; R23は水素、(C1〜C6)アシル、(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10)ア リール(C1〜C6)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアリール(C1〜C6)アルキ ル 又は(C1〜C6)アルキルスルホニルであり; R24はそれが出現する位置に拘わらず独立に水素又は(C1〜C6)アルキルで あり; 又は、R1とR2、若しくはR3とR4、若しくはR5とR6は一緒になってカルボ ニルを形成してもよく; 又はR1とR2、若しくはR3とR4、若しくはR5とR6、若しくはR7とR8は一 緒になって(C3〜C6)シクロアルキル、オキサシクロヘキシル、チオシクロヘ キシル、インダニル若しくはテトラリニル環又は次式の基を形成してもよく Qは(C1〜C10)アルキル、(C6〜C10)アリール、(C6〜C10)アリー ルオキシ(C6〜C10)アリール、(C6〜C10)アリール(C6〜C10)アリー ル、(C6〜C10)アリール(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルキル、(C 6〜C10)アリール(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10 )アリールオキシ(C2〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、 (C1〜C6)アルキル(C6〜C10)アリール、(C1〜C6)アルコキシ(C6〜 C10)アリール、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルコキシ(C6〜C10) アリール、(C2〜C9)ヘテロアリールオキシ(C6〜C10)アリール、(C1〜 C6)アルキル(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C6)アルコキシ(C2〜C 9)ヘテロアリール、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルコキシ(C2〜C9 )ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロアリールオキシ(C2〜C9)ヘテロアリ ール、(C6〜C10)アリールオキシ(C1〜C6)アルキル、(C2〜C9)ヘテ ロアリールオキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル(C6〜C10) アリールオキシ(C6〜C10)アリール、(C1〜C6)アルキル(C5〜C9)ヘ テロアリールオキシ(C6〜C10)アリール、(C1〜C6)アルキル(C6〜C10 )アリールオキシ(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C6)アルコキシ(C6 〜C10)アリールオキシ(C6〜C10)アリール、(C1〜C6)アルコキシ(C2 〜C9) ヘテロアリールオキシ(C6〜C10)アリール又は(C1〜C6)アルコキシ(C6 〜C10)アリールオキシ(C2〜C9)ヘテロアリール[フルオロ、クロロ、(C 1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ又はペルフルオロ(C1〜C3)アル キルによって所望により置換される]であり; 但し、yがゼロであり、Qが(C6〜C10)アリール(C6〜C10)アリール、 (C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルコキシ(C6〜C10)アリール又は(C 6〜C10アリール(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C9)ヘテロアリール以外であ り、及びR1〜R9のいずれか1つが式IIの基であるとき、Zは、アゼチジニル 、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、インドリニル、イソインド リニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ピペラジニル 、(C1〜C10)アシルピペラジニル、(C1〜C6)アルキルピペラジニル、( C6〜C10)アリールピペラジニル、(C2〜C9)ヘテロアリールピペラジニル 又は橋架けジアザビシクロアルキル環として定義されるときは置換されなければ ならならず; 但し、yがゼロであり、Qが(C6〜C10)アリール(C6〜C10)アリール、 (C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルコキシ(C6〜C10)アリール又は(C 6〜C10)アリール(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C9)ヘテロアリール以外で あるとき、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9の少なくとも1つ は式IIの基として定義されなければならず; 但し、Qが(C6〜C10)アリール(C6〜C10)アリール、(C6〜C10)ア リール(C1〜C6)アルコキシ(C6〜C10)アリール又は(C6〜C10)アリー ル(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C9)ヘテロアリールであるとき、R1〜R9は 式II以外であってもよく[R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9の すべてが水素又は(C1〜C6)アルキルによって定義されるとき、X又はYのい ずれかが酸素、硫黄、SO,−SO2−若しくは窒素であるとき又は破線が二重 結合を表すときを除く]; 但し、R8が水素以外であるときのみ、R7は水素以外であり; 但し、R5が水素以外であるときのみ、R6は水素以外であり; 但し、R4が水素以外であるときのみ、R3は水素以外であり; 但し、R1が水素以外であるときのみ、R2は水素以外であり; 但し、R1、R2及びR9がヘテロ原子を含む置換基であるとき、ヘテロ原子は 環の2−又は6−位置に直接結合することはできず; 但し、Xが窒素であるとき、R4は存在せず; 但し、Xが酸素、硫黄、SO、SO2又は窒素であり、並びにR1,R2,R5及 びR6からなる群の1つ以上がヘテロ原子を含む置換基であるとき、ヘテロ原子 は4−又は6−位置に直接結合することはできず; 但し、Yが酸素、硫黄、SO、SO2又は窒素であり、並びにR3,R4,R7及 びR8からなる群の1つ以上が独立にヘテロ原子を含む置換基であるとき、ヘテ ロ原子は3−又は5−位置に直接結合することはできず; 但し、Xが酸素、硫黄、SO又はSO2であるとき、R3とR4は存在せず; 但し、yが1であり、WがNR24又は酸素であるとき、Zはヒドロキシではあ ることはできず; 但し、Yが酸素、硫黄、SO又はSO2であるとき、R5とR6は存在せず; 但し、Yが窒素であるとき、R6は存在せず; 但し、破線が二重結合を表すとき、R4とR6は存在せず; 但し、R3とR5が独立にヘテロ原子を含む置換基であり、破線が二重結合を表 す場合に、ヘテロ原子は位置XとYに直接結合することができず; 但し、X又はYの位置のいずれかが酸素、硫黄、SO、SO2又は窒素である とき、他方のX又はYは炭素であり; 但し、X又はYがヘテロ原子によって定義されるとき、破線は二重結合を表さ ない}で示される化合物又はその医薬として受容される塩。 3.Yが炭素、SO、SO2又は酸素である、請求項1又は2記載の化合物
。
4.Qが(C6〜C10)アリール−(C6〜C10)アリール、(C6〜C10)
アリール(C1〜C6)アルコキシ(C2〜C9)ヘテロアリール(C1〜C6)アル
コキシ(C6〜C10)アリール、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルコキシ
(C6〜C10)アリール又は(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルコキシ(C1
〜C6)アルキルであり、このとき各末端アリール基がフルオロによって所望に
よりに置換される、請求項1又は2記載の化合物。5.R2、R3、R6、R7及びR8が水素である、請求項1又は2記載の化合
物。
6.Yが炭素であり;Qが(C1〜C6)アルコキシ(C6〜C10)アリール
、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルコキシ(C6〜C10)アリール、又は
(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキルである、
請求項1又は2記載の化合物。
7.Yが酸素、硫黄、SO又はSO2である、請求項1又は2記載の化合物
。
8.Yが酸素、硫黄、SO又はSO2である、請求項4記載の化合物。
9.R7〜R9の少なくとも1つが水素以外である、請求項1又は2記載の化
合物。
10.R7〜R9の少なくとも1つが水素以外である、請求項4記載の化合物
。
11.R7〜R9の少なくとも1つが水素以外である、請求項7記載の化合物
。
12.R7〜R9の少なくとも1つが水素以外である、請求項8記載の化合物
。
13.R7〜R9の少なくとも1つが(C1〜C6)アルキルである、請求項1又は2
記載の化合物。
14.R7〜R9の少なくとも1つが(C1〜C6)アルキルである、請求項4
記載の化合物。
15.R7〜R9の少なくとも1つが(C1〜C6)アルキルである、請求項7
記載の化合物。
16.R7〜R9の少なくとも1つが(C1〜C6)アルキルである、請求項8
記載の化合物。
17.R7〜R9の少なくとも1つがメチルである、請求項1又は2記載の化
合物。
18.R7〜R9の少なくとも1つがメチルである、請求項4記載の化合物。
19.R7〜R9の少なくとも1つがメチルである、請求項7記載の化合物。
20.R7〜R9の少なくとも1つがメチルである、請求項8記載の化合物。
21.R7とR8が一緒になって、カルボニルを形成し、及びR9が(C1〜C6
)アルキルである、請求項1又は2記載の化合物。
22.R7とR8が一緒になって、カルボニルを形成し、及びR9が(C1〜C6
)アルキルである、請求項4記載の化合物。
23.R7とR8が一緒になって、カルボニルを形成し、及びR9が(C1〜C6
)アルキルである、請求項7記載の化合物。
24.R7とR8が一緒になって、カルボニルを形成し、及びR9が(C1〜C6
)アルキルである、請求項8記載の化合物。
25.R7とR8が各々メチルである、請求項2記載の化合物。
26.R7とR8が各々メチルである、請求項4記載の化合物。
27.R7とR8が各々メチルである、請求項7記載の化合物。
28.R7とR8が各々メチルである、請求項8記載の化合物。29.R7とR8が一緒になって、(C3〜C6)シクロアルキル基を形成する
、請求項1又は2記載の化合物。
30.R7とR8が一緒になって、(C3〜C6)シクロアルキル基を形成する
、請求項4記載の化合物。
31.R7とR8が一緒になって、(C3〜C6)シクロアルキル基を形成する
、請求項7記載の化合物。
32.R7とR8が一緒になって、(C3〜C6)シクロアルキル基を形成する
、請求項9記載の化合物。
33.前記化合物が:
(2R,4R)−1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスル
ホニル]−2−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−4−カルボン酸;
(2R,4R)−1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスル
ホニル]−2−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−4−カルボン酸メチルエ
ステル;
(2R,4R)−1−[3−(4−フルオロフェノキシ)−プロパン−1−ス
ルホニル]−2−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−4−カルボン酸;
(2R,4R)−1−[3−(4−フルオロフェノキシ)−プロパン−1−ス
ルホニル]−2−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−4−カルボン酸メチル
エステル;
(2R,3S)−{1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンス
ルホニル]−2−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−3−イル}カルバミン
酸イソプロピルエステル;
3−(S)−4−(4’−フルオロビフェニル−4−スルホニル)−2,2−
ジメチル−チオモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
3−(S)−4−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)ベンゼンスルホニル
]−2,2−ジメチル−チオモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;及
び
(2R,4R)−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−4−(ピペラジ
ン−1−カルボニル)−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド塩酸塩か
らなる群から選択される、請求項1又は2記載の化合物。
34.Xが炭素であり、R3がヒドロキシである、請求項1記載の化合物。 35.Xが炭素であり、R4がヒドロキシである、請求項2記載の化合物。 36.Xが炭素であり、R5がヒドロキシである、請求項1記載の化合物。 37.Xが炭素であり、R6がヒドロキシである、請求項1記載の化合物。 38.Xが炭素であり、R8がヒドロキシである、請求項36記載の化合物 。 39.下記化合物: (2R,3S)−1−[4−(2−クロロ−チアゾール−5−イルメトキシ) −ベンゼンスルホニル]−3−ヒドロキシ−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロ キシアミド; (2R,3S)−3−ヒドロキシ−1−[4−(チアゾール−5−イルメトキ シ)−ベンゼンスルホニル]−ピペリジン−2−カルボン酸; (2R,3S)−3−ヒドロキシ−1−[4−(ピリジン−4−イルメトキシ )−ベンゼンスルホニル]−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド; (2R,3S)−1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスル ホニル]−3−ヒドロキシ−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド; (2R,3S)−1−{4−[2−(4−フルオロフェニル)−エトキシ]− ベンゼンスルホニル}−3−ヒドロキシ−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキ シアミド; (2R,3S)−3−ヒドロキシ−1−[4−(2−ピリジン−4−イル−エ トキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミ ド; (2R,3S)−1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルメトキシ)−ベン ゼンスルホニル]−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド; (2R,3S)−3−ヒドロキシ−1−[4−(5−トリフルオロメチル−ベ ンゾチアゾール−2−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペリジン−2 −カルボン酸ヒドロキシアミド; (2R,3S)−3−ヒドロキシ−1−[4−(1H−テトラゾール−5−イ ルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシ アミド; (2R,3S)−1−[4−(2−クロロ−チアゾール−5−イルメトキシ) −ベンゼンスルホニル]−3−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−2−カル ボン酸ヒドロキシアミド; (2R,3S)−3−ヒドロキシ−3−メチル−1−[4−(チアゾール−5 −イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロ キシアミド; (2R,3S)−3−ヒドロキシ−3−メチル−1−[4−(ピリジン−4− イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキ シアミド; (2R,3S)−1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスル ホニル]−3−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキ シアミド; (2R,3S)−1−{4−[2−(4−フルオロフェニル)−エトキシ]− ベンゼンスルホニル}−3−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−2−カルボ ン酸ヒドロキシアミド; (2R,3S)−3−ヒドロキシ−3−メチル−1−[4−(2−ピリジン− 4−イル−エトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペリジン−2−カルボン酸ヒ ドロキシアミド; (2R,3S)−1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルメトキシ)−ベン ゼンスルホニル]−3−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−2−カルボン酸 ヒドロキシアミド; (2R,3S)−3−ヒドロキシ−3−メチル−1−[4−(5−トリフルオ ロメチル−ベンゾチアゾール−2−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピ ペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド; (2R,3S)−3−ヒドロキシ−3−メチル−1−[4−(1H−テトラゾ ール−5−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペリジン−2−カルボン 酸ヒドロキシアミド; (2R,4S)−1−(4−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニル)−4−ブ チルアミノメチル−4−ヒドロキシ−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシア ミド; (2R,4S)−4−ブチルアミノメチル−1−[4−(4−フルオロベンジ ルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−4−ヒドロキシ−ピペリジン−2−カルボ ン酸ヒドロキシアミド; (2R)−1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル ]−4−オキソ−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド; (2R,4R)−1−(4−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニル)−4−ヒ ドロキシ−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド; (2R,4R)−1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスル ホニル]−4−ヒドロキシ−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド; (2R)−1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル ]−4−メチル−ピペラジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド; (2R,5S)−1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスル ホニル]−5−ヒドロキシ−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド; (2R,5S)−1−(4−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニル)−5−ヒ ドロキシ−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド; (2R,5R)−1−(4−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニル)−5−ヒ ドロキシ−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド; (2R,5R)−1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスル ホニル]−5−ヒドロキシ−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド; (2R,3S)−1−(4−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニル)−3−ヒ ドロキシ−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド; (2R,4S)−1−(4−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニル)−4−ヒ ドロキシ−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;及び (2R,4S)−1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスル ホニル]−4−ヒドロキシ−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミドから なる群から選択される化合物。 40.ヒトを含めた哺乳動物における、(a)標準的なNSAID’S及び
鎮痛薬との組み合わせ、及び細胞傷害性抗癌剤との組み合わせにおける、関節炎
、癌、組織潰瘍化、黄斑変性、再狭窄、歯周疾患、表皮水疱症、強膜炎及びマト
リックス・メタロプロテアーゼ活性を特徴とする他の疾患、AIDS、敗血症、
敗血症性ショック及び腫瘍壊死因子(TNF)産生に関与する他の疾患からなる
群から選択される状態の治療のため、並びに(b)マトリックス・メタロプロテ
アーゼ又は腫瘍壊死因子(TNF)産生の阻害のための医薬組成物であって、こ
のような治療に有効な量の請求項1又は2記載の化合物と医薬として受容される
キャリヤとを含む、前記組成物。
41.ヒトを含めた哺乳動物における、(a)マトリックス・メタロプロテ
アーゼ又は(b)腫瘍壊死因子(TNF)産生の阻害のための薬剤であって、有
効量の請求項1又は2記載の化合物を含む、前記薬剤。
42.標準的なNSAID’S及び鎮痛薬との組み合わせ、並びに細胞傷害
性抗癌剤との組み合わせにおいて式Iの化合物を用いてもよい、ヒトを含む哺乳
動物における、関節炎、癌、組織潰瘍化、黄斑変性、再狭窄、歯周疾患、表皮水
疱症、強膜炎、マトリックス・メタロプロテアーゼ活性を特徴とする他の疾患、
AIDS、敗血症、敗血症性ショック及び腫瘍壊死因子(TNF)産生に関与す
る他の疾患からなる群から選択される状態の治療のための薬剤であって、このよ
うな状態の治療に有効な量の請求項1又は2記載の化合物を含む、前記薬剤。』
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考)
A61P 1/04 A61P 1/04
7/00 7/00
17/00 17/00
17/02 17/02
19/02 19/02
31/18 31/18
35/00 35/00
C07D 279/12 C07D 279/12
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE,
DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,IT,L
U,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ,CF
,CG,CI,CM,GA,GN,ML,MR,NE,
SN,TD,TG),AP(GH,GM,KE,LS,M
W,SD,SZ,UG,ZW),EA(AM,AZ,BY
,KG,KZ,MD,RU,TJ,TM),AL,AM
,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BR,BY,
CA,CH,CN,CU,CZ,DE,DK,EE,E
S,FI,GB,GE,HU,ID,IL,IS,JP
,KE,KG,KP,KR,KZ,LC,LK,LR,
LS,LT,LU,LV,MD,MG,MK,MN,M
W,MX,NO,NZ,PL,PT,RO,RU,SD
,SE,SG,SI,SK,TJ,TM,TR,TT,
UA,UG,US,UZ,VN,YU
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.式 {式中、破線は所望により存在する二重結合を表し; Xは炭素、酸素又は硫黄であり; Yは炭素、酸素、硫黄、SO、SO2、又は窒素であり; R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9は、水素、(C1〜C6)ア ルキル[(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6)アルコキシ、トリフルオロメチ ル、ハロ、(C6〜C10)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C6〜C10 )アリールアミノ、(C6〜C10)アリールチオ、(C6〜C10)アリールオキシ 、(C2〜C9)ヘテロアリールアミノ、(C2〜C9)ヘテロアリールチオ、(C2 〜C9)ヘテロアリールオキシ、(C6〜C10)アリール(C6〜C10)アリール、( C3〜C6)シクロアルキル、ヒドロキシ、ピペラジニル、(C6〜C10)アリー ル(C1〜C6)アルコキシ、(C2〜C9)ヘテロアリール(C1〜C6)アルコキ シ、(C1〜C6)アシルアミノ、(C1〜C6)アシルチオ、(C1〜C6)アシル オキシ、(C1〜C6)アルキルスルフィニル、(C6〜C10)アリールスルフィ ニル、(C1〜C6)アルキルスルホニル、(C6〜C10)アリールスルホニル、 アミノ、 (C1〜C6)アルキルアミノ若しくは((C1〜C6)アルキル)2アミノから選択 された1又は2個の基によって所望により置換される];(C2〜C6)アルケニル 、(C6〜C10)アリール(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C9)ヘテロアリー ル(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C6〜C10)アリール (C2〜C6)アルキニル、(C2〜C9)ヘテロアリール(C2〜C6)アルキニル 、(C1〜C6)アルキルアミノ、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6)アル コキシ、ペルフルオロ(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10)アリール、(C2〜 C9)ヘテロアリール、(C6〜C10)アリールアミノ、(C6〜C10)アリール チオ、(C6〜C10)アリールオキシ、(C2〜C9)ヘテロアリールアミノ、( C2〜C9)ヘテロアリールチオ、(C2〜C9)ヘテロアリールオキシ、(C3〜 C6)シクロアルキル、(C1〜C6)アルキル(ヒドロキシメチレン)、ピペリ ジル、(C1〜C6)アルキルピペリジル、(C1〜C6)アシルアミノ、(C1〜 C6)アシルチオ、(C1〜C6)アシルオキシ、R10(C1〜C6)アルキル又は 次式の基 [式中、nは0〜6であり; yは0又は1であり; Wは酸素又は>NR24であり; Zは−OR11若しくは−NR24R11、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジ ニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、インドリニル、イソイ ンドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、又は次式 の基からなる群から選択される橋架けジアザビシクロアルキル環(式中、rは1、2又は3であり; mは1又は2であり; pは0又は1であり;及び Vは水素、(C1〜C3)アルキル、(C1〜C6)アルキル(C=O)−、(C1 〜C6)アルコキシ(C=O)−、(C6〜C10)アリール(C=O)−、(C6 〜C10)アリールオキシ(C=O)−、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)ア ルキル(C=O)−、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルコキシ(C=O )−、又は(C1〜C6)アルコキシ(C=O)−O−であり; 式中、各複素環基(即ち、1個以上のヘテロ原子を含有する各Z環状基)は、 ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、 (C1〜C10)アシル、(C1〜C10)アシルオキシ、(C6〜C10)アリール、 (C2〜C9)ヘテロアリール、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルキル、 (C2〜C9)ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)ア ルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アシルオ キシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6)アルキル チオ(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10)アリールチオ、(C6〜C10)アリー ルチオ(C1〜C6)アルキル、R12R13N−、R12R13NSO2-、R12R13N( C=O)−、R12R13N−(C=O)(C1〜C6)アルキル,R14SO2−、R1 4 SO2NH−、R15(C=O)−[N(R12)]−、R16O(C=O)−、又はR16 O(C=O)−(C1〜C6)アルキルから選択される1又は2の基によって独 立に所望により置換されてもよい)である]からなる群から選択され; 式中、R10は、(C1〜C6)アシルピペラジニル、(C6〜C10)アリールピ ペラジニル、(C2〜C9)ヘテロアリールピペラジニル、(C1〜C6)アルキル ピペラジル、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルキルピペラジニル、(C2 〜C9)ヘテロアリール(C1〜C6)アルキルピペラジニル、モルホリニル、チ オモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジル、(C1〜C6)アルキルピペリジル 、(C6〜C10)アリールピペリジル、(C2〜C9)ヘテロアリールピペリジル 、(C1〜C6)アルキルピペリジル(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10)アリ ールピペリジル(C1〜C6)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアリールピペリジル (C1〜C6)アルキル又は(C1〜C6)アシルピペリジルであり; R11は水素、(C6〜C10)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C6〜 C10)アリール(C1〜C6)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアリール(C1〜C6 )アルキル、(C1〜C6)アルキル(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルキ ル、(C1〜C6)アルキル(C2〜C9)ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル、 5−インダニル、CHR17O(C=O)R18又はCH2(C=O)NR19R20で あり; R12とR13は各々独立に水素、(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10)アリー ル、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルキ ル、若しくは(C2〜C9)ヘテロアリール(C1〜C6)アルキルであるか、又は R1 2 とR13はそれらが結合する窒素と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、 ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル若しくはチオモルホリニル環を形成 sにてもよく; R14はトリフルオロメチル、(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10)アリール 、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルキル 、若しくは(C2〜C9)ヘテロアリール(C1〜C6)アルキルであり; R15は水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C6〜C10 )アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C6)アリール(C1〜C6) アルキル(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルコキシ又は(C2〜C9)ヘテ ロアリール(C1〜C6)アルキルであり; R16は(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10)アリール、(C2〜C9)ヘテロ アリール、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルキル、5−インダニル、− [CH(R17)]O-(C=O)−R18、−CH2 (C=O)−NR19R20又はR2 1 O(C1〜C6)アルキルであり; R17は水素又は(C1〜C6)アルキルであり; R18は(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ又は(C6〜C10)ア リールであり; R19とR20は、各々独立に水素若しくは(C1〜C6)アルキルであるか又はそ れらが結合する窒素と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル 、モルホリニル若しくはチオモルホリニル環を形成してもよく; R21はH2N(CHR22)CO−であり; R22は天然D−又はL−アミノ酸の側鎖であり; R23は水素、(C1〜C6)アシル、(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10)ア リール(C1〜C6)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアリール(C1〜C6)アルキ ル又は(C1〜C6)アルキルスルホニルであり; R24はそれが出現する位置に拘わらず独立に水素又は(C1〜C6)アルキルで あり; 又は、R1とR2、若しくはR3とR4、若しくはR5とR6は一緒になってカルボ ニルを形成してもよく; 又はR1とR2、若しくはR3とR4、若しくはR5とR6、若しくはR7とR8は一 緒になって(C3〜C6)シクロアルキル、オキサシクロヘキシル、チオシクロヘ キシル、インダニル若しくはテトラリニル環又は次式の基を形成してもよく Qは(C1〜C10)アルキル、(C6〜C10)アリール、(C6〜C10)アリー ルオキシ(C6〜C10)アリール、(C6〜C10)アリール(C6〜C10)アリー ル、(C6〜C10)アリール(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルキル、(C6 〜C10)アリール(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10 )アリールオキシ(C2〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、 (C1〜C6)アルキル(C6〜C10)アリール、(C1〜C6)アルコキシ(C6〜 C10)アリール、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルコキシ(C6〜C10) アリール、(C2〜C9)ヘテロアリールオキシ(C6〜C10)アリール、(C1〜 C6)アルキル(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C6)アルコキシ(C2〜C9 )ヘテロアリール、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルコキシ(C2〜C9 )ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロアリールオキシ(C2〜C9)ヘテロアリ ール、(C6〜C10)アリールオキシ(C1〜C6)アルキル、(C2〜C9)ヘテ ロアリールオキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル(C6〜C10) アリールオキシ(C6〜C10)アリール、(C1〜C6)アルキル(C5〜C9)ヘ テロアリールオキシ(C6〜C10)アリール、(C1〜C6)アルキル(C6〜C10 )アリールオキシ(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C6)アルコキシ(C6 〜C10)アリールオキシ(C6〜C10)アリール、(C1〜C6)アルコキシ(C2 〜C9)ヘテロアリールオキシ(C6〜C10)アリール又は(C1〜C6)アルコキ シ(C6〜C10)アリールオキシ(C2〜C9)ヘテロアリール[フルオロ、クロ ロ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ又はペルフルオロ(C1〜 C3)アル キルによって所望により置換される]であり; 但し、Yがゼロであり、Qが(C6〜C10)アリール(C6〜C10)アリール、 (C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルコキシ(C6〜C10)アリール又は(C6 〜C10)アリール(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C9)ヘテロアリール以外で あり、及びR1〜R9のいずれか1つが式IIの基であるとき、Zは、アゼチジニ ル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、インドリニル、イソイン ドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ピペラジニ ル、(C1〜C10)アシルピペラジニル、(C1〜C6)アルキルピペラジニル、 (C6〜C10)アリールピペラジニル、(C2〜C9)ヘテロアリールピペラジニ ル又は橋架けジアザビシクロアルキル環として定義されるときは置換されなけれ ばならならず; 但し、Yがゼロであり、Qが(C6〜C10)アリール(C6〜C10)アリール、 (C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルコキシ(C6〜C10)アリール又は(C6 〜C10)アリール(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C9)ヘテロアリール以外で あるとき、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9の少なくとも1つ は式IIの基として定義されなければならず; 但し、Qが(C6〜C10)アリール(C6〜C10)アリール、(C6〜C10)ア リール(C1〜C6)アルコキシ(C6〜C10)アリール又は(C6〜C10)アリー ル(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C9)ヘテロアリールであるとき、R1〜R9は 式II以外であってもよく[R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9の すべてが水素又は(C1〜C6)アルキルによって定義されるとき、X又はYのい ずれかが酸素、硫黄、SO,−SO2−若しくは窒素であるとき又は破線が二重 結合を表すときを除く]; 但し、R8が水素以外であるときのみ、R7は水素以外であり; 但し、R5が水素以外であるときのみ、R6は水素以外であり; 但し、R4が水素以外であるときのみ、R3は水素以外であり; 但し、R1が水素以外であるときのみ、R2は水素以外であり; 但し、R1、R2及びR9がヘテロ原子を含む置換基であるとき、ヘテロ原子は 環の2−又は6−位置に直接結合することはできず; 但し、Xが窒素であるとき、R4は存在せず; 但し、Xが酸素、硫黄、SO、SO2又は窒素であり、並びにR1,R2,R5及 びR6から成る群の1つ以上がヘテロ原子を含む置換基であるとき、ヘテロ原子 は4−又は6−位置に直接結合することはできず; 但し、Yが酸素、硫黄、SO、SO2又は窒素であり、並びにR3,R4,R7及 びR8から成る群の1つ以上が独立にヘテロ原子を含む置換基であるとき、ヘテ ロ原子は3−又は5−位置に直接結合することはできず; 但し、Xが酸素、硫黄、SO又はSO2であるとき、R3とR4は存在せず; 但し、yが1であり、WがNR24又は酸素であるとき、Zはヒドロキシではあ り得ず; 但し、Yが酸素、硫黄、SO又はSO2であるとき、R5とR6は存在せず; 但し、Yが窒素であるとき、R6は存在せず; 但し、破線が二重結合を表すとき、R4とR6は存在せず; 但し、R3とR5が独立にヘテロ原子を含む置換基であり、破線が二重結合を表 す場合に、ヘテロ原子は位置XとYに直接結合することができない; 但し、X又はYの位置のいずれかが酸素、硫黄、SO、SO2又は窒素である とき、他方のX又はYは炭素であり; 但し、X又はYがヘテロ原子によって定義されるとき、破線は二重結合を表さ ない}で示される化合物又はその医薬として受容される塩。 2.Yが炭素、SO、SO2又は酸素である、請求項1記載の化合物。 3.Qが(C6〜C10)アリール−(C6〜C10)アリール、(C6〜C10) アリール(C1〜C6)アルコキシ(C2〜C9)ヘテロアリール(C1〜C6)アル コキシ(C6〜C10)アリール、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルコキシ (C6〜C10)アリール又は(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルコキシ(C1 〜C6)アルキルであり、このとき各末端アリール基がフルオロによって所望に よりに置換される、請求項1記載の化合物。 4.R2、R3、R6、R7及びR8が水素である、請求項1記載の化合物。 5.Yが炭素であり;Qが(C1〜C6)アルコキシ(C6〜C10)アリール 、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルコキシ(C6〜C10)アリール、又は (C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキルである、 請求項1記載の化合物。 6.Yが酸素、硫黄、SO又はSO2である、請求項1記載の化合物。 7.Yが酸素、硫黄、SO又はSO2である、請求項3記載の化合物。 8.R7〜R9の少なくとも1つが水素以外である、請求項1記載の化合物。 9.R7〜R9の少なくとも1つが水素以外である、請求項3記載の化合物。 10.R7〜R9の少なくとも1つが水素以外である、請求項6記載の化合物 。 11.R7〜R9の少なくとも1つが水素以外である、請求項7記載の化合物 。 12.R7〜R9の少なくとも1つが(C1〜C6)アルキルである、請求項1 記載の化合物。 13.R7〜R9の少なくとも1つが(C1〜C6)アルキルである、請求項3 記載の化合物。 14.R7〜R9の少なくとも1つが(C1〜C6)アルキルである、請求項6 記載の化合物。 15.R7〜R9の少なくとも1つが(C1〜C6)アルキルである、請求項7 記載の化合物。 16.R7〜R9の少なくとも1つがメチルである、請求項1記載の化合物。 17.R7〜R9の少なくとも1つがメチルである、請求項3記載の化合物。 18.R7〜R9の少なくとも1つがメチルである、請求項6記載の化合物。 19.R7〜R9の少なくとも1つがメチルである、請求項7記載の化合物。 20.R7とR8が一緒になって、カルボニルを形成し、及びR9が(C1〜C6 )アルキルである、請求項1記載の化合物。 21.R7とR8が一緒になって、カルボニルを形成し、及びR9が(C1〜C6 )アルキルである、請求項3記載の化合物。 22.R7とR8が一緒になって、カルボニルを形成し、及びR9が(C1〜C6 )アルキルである、請求項6記載の化合物。 23.R7とR8が一緒になって、カルボニルを形成し、及びR9が(C1〜C6 )アルキルである、請求項7記載の化合物。 24.R7とR8が各々メチルである、請求項1記載の化合物。 25.R7とR8が各々メチルである、請求項3記載の化合物。 26.R7とR8が各々メチルである、請求項6記載の化合物。 27.R7とR8が各々メチルである、請求項7記載の化合物。 28.R7とR8が一緒になって、(C3〜C6)シクロアルキル基を形成する 、請求項1記載の化合物。 29.R7とR8が一緒になって、(C3〜C6)シクロアルキル基を形成する 、請求項3記載の化合物。 30.R7とR8が一緒になって、(C3〜C6)シクロアルキル基を形成する 、請求項6記載の化合物。 31.R7とR8が一緒になって、(C3〜C6)シクロアルキル基を形成する 、請求項8記載の化合物。 32.前記化合物が: (2R,4R)−1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスル ホニル]−2−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−4−カルボン酸; (2R,4R)−1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスル ホニル]−2−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−4−カルボン酸メチルエ ステル; (2R,4R)−1−[3−(4−フルオロフェノキシ)−プロパン−1−ス ルホニル]−2−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−4−カルボン酸; (2R,4R)−1−[3−(4−フルオロフェノキシ)−プロパン−1−ス ルホニル]−2−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−4−カルボン酸メチル エステル; (2R,3S)−{1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンス ルホニル]−2−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−3−イル}カルバミン 酸イソプロピルエステル; 3−(S)−4−(4’−フルオロビフェニル−4−スルホニル)−2,2− ジメチル−チオモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド; 3−(S)−4−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)ベンゼンスルホニル ]−2,2−ジメチル−チオモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド; (2R,4S)−1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスル ホニル]−4−ヒドロキシ−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;及 び (2R,4R)−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−4−(ピペラジ ン−1−カルボニル)−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド塩酸塩か ら成る群から選択される、請求項1記載の化合物。 33.ヒトを含めた哺乳動物における、(a)標準的なNSAID'S及び 鎮痛薬との組み合わせ、及び細胞傷害性抗癌剤との組み合わせにおける、関節炎 、癌、組織潰瘍化、黄斑変性、再狭窄、歯周疾患、表皮水疱症、強膜炎及びマト リックス・メタロプロテアーゼ活性を特徴とする他の疾患、AIDS、敗血症、 敗血症性ショック及び腫瘍壊死因子(TNF)産生に関与する他の疾患から成る 群から選択される状態の治療のため、並びに(b)マトリックス・メタロプロテ アーゼ又は腫瘍壊死因子(TNF)産生の阻害のための医薬組成物であって、こ のような治療に有効な量の請求項1記載の化合物と医薬として受容されるキャリ ヤとを含む、前記組成物。 34.ヒトを含めた哺乳動物における、(a)マトリックス・メタロプロテア ーゼ又は(b)腫瘍壊死因子(TNF)産生の阻害方法であって、前記哺乳動物 に有効量の請求項1記載の化合物を投与することを含む、前記方法。 35.標準的なNSAID’S及び鎮痛薬との組み合わせ、並びに細胞傷害 性抗癌剤との組み合わせにおいて式Iの化合物を用いてもよい、ヒトを含む哺乳 動物における、関節炎、癌、組織潰瘍化、黄斑変性、再狭窄、歯周疾患、表皮水 疱症、強膜炎、マトリックス・メタロプロテアーゼ活性を特徴とする他の疾患、 AIDS、敗血症、敗血症性ショック及び腫瘍壊死因子(TNF)産生に関与す る他の疾患から成る群から選択される状態の治療方法であって、このような状態 の治療に有効な量の請求項1記載の化合物を前記哺乳動物に投与することを含む 、前記方法。
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