JP7414282B2 - Nsdファミリー阻害物質及びそれによる治療の方法 - Google Patents
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Description
NSD1、NSD2及び/またはNSD3の活性の小分子阻害物質、ならびに白血病、乳癌、骨肉腫、肺癌、前立腺癌及び他の固形腫瘍を包含する疾患に加えて、NSD1、NSD2及び/またはNSD3の活性に依存する他の疾患の治療のためのその使用の方法が本明細書において提供される。
核内受容体結合SETドメインタンパク質1(NSD1)は、核内受容体結合SETドメイン(NSD)タンパク質のファミリーのメンバーである。このファミリーは、3つのメチルトランスフェラーゼ:NSD1、NSD2(MMSET/WHSC1とも呼ばれる)、NSD3(WHSC1L1)を含有し、それらはH3K36のジメチル化に関与する重要な酵素であり(参照文献2、3;参照することによってそれらの全体が援用される)、このジメチル化は最も一般的には活性のある真正染色質の転写と関連するヒストンのマークである(参照文献2;参照することによってその全体が援用される)。NSDメチルトランスフェラーゼを様々な疾患及びがんに結びつける研究の数が増加している(参照文献6;参照することによってその全体が援用される)。Nup98-NSD1融合タンパク質を導くNSD1の転座は急性白血病において見出され(参照文献1、7~10;参照することによってそれらの全体が援用される)、NSD1の活性は、肺癌(参照文献11;参照することによってその全体が援用される)及び前立腺癌(参照文献12;参照することによってその全体が援用される)に関与していた。NSD2/MMSETは様々ながんにおいて過剰発現され(参照文献13、14;参照することによってそれらの全体が援用される)、NSD2に関与するt(4;14)(p16;q23)転座は、非常に不良な予後の多発性骨髄腫患者のサブグループ中で見出される(参照文献15、16;参照することによってそれらの全体が援用される)。加えて、NSD2は転移性前立腺癌において高レベルで発現され、shRNAによるNSD2のノックダウンは前立腺癌細胞において細胞の分裂増殖及び浸潤を低減させる(参照文献17;参照することによってその全体が援用される)。さらに、NSD3の増幅は、乳癌(参照文献18;参照することによってその全体が援用される)、骨肉腫において観察され、NSD3融合転写物は血液悪性腫瘍中で見出された(参照文献19;参照することによってその全体が援用される)。HMTアーゼのNSDファミリーの阻害物質を開発する必要性は、複数の報告中で強調されている(参照文献20~22;参照することによってそれらの全体が援用される)。
NSD1、NSD2及び/またはNSD3の活性の小分子阻害物質、ならびに白血病、乳癌、骨肉腫、肺癌、前立腺癌及び他の固形腫瘍を包含する疾患に加えて、NSD1、NSD2及び/またはNSD3の活性に依存する他の疾患の治療のためのその使用の方法が本明細書において提供される。
(式中、Xは、CH2またはNHであり;
R2は、H、アルキル、置換されたアルキル、アルケン、置換されたアルケン、アルキン、置換されたアルケン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド(例えばジアルキルホスフィンオキシド)、炭素環、芳香族環、置換された芳香族環、ヘテロ環式芳香族環、置換されたヘテロ環式芳香族環、置換されたかまたは非置換のヘテロ環式非芳香族環、別の芳香族環へ融合された炭素環式またはヘテロ環式の芳香族環、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせから選択され;
R4は、H、アルキル、置換されたアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせから選択され;
R5は、H、アルキル、置換されたアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド(例えばジアルキルホスフィンオキシド)、炭素環、芳香族環、置換された芳香族環、ヘテロ環式芳香族環、置換されたヘテロ環式芳香族環、置換されたかまたは非置換のヘテロ環式非芳香族環、別の芳香族環へ融合された炭素環式またはヘテロ環式の芳香族環、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせから選択され;
R6は、H、アルキル、置換されたアルキル、アルケン、置換されたアルケン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、アルケンアミン、アクリナミン(aklynamine)、チオール、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、シアノ、スルホニル、チオシアネート、ホスフィンオキシド(例えばジアルキルホスフィンオキシド)、炭素環、芳香族環、置換された芳香族環、ヘテロ環式芳香族環、置換されたヘテロ環式芳香族環、置換されたかまたは非置換のヘテロ環式非芳香族環、別の芳香族環へ融合された炭素環式またはヘテロ環式の芳香族環、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせから選択され;
R7は、H、D、F、OH、NH2、CH3である)
が本明細書において提供される。
(式中、Xは、CH2またはNHであり;
R2は、H、アルキル、置換されたアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド(例えばジアルキルホスフィンオキシド)、炭素環、芳香族環、置換された芳香族環、ヘテロ環式芳香族環、置換されたヘテロ環式芳香族環、置換されたかまたは非置換のヘテロ環式非芳香族環、別の芳香族環へ融合された炭素環式またはヘテロ環式の芳香族環、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせから選択され;
R4は、H、アルキル、置換されたアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせから選択され;
R5は、H、アルキル、置換されたアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド(例えばジアルキルホスフィンオキシド)、炭素環、芳香族環、置換された芳香族環、ヘテロ環式芳香族環、置換されたヘテロ環式芳香族環、置換されたかまたは非置換のヘテロ環式非芳香族環、別の芳香族環へ融合された炭素環式またはヘテロ環式の芳香族環、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせから選択され;
L1及びL2は、独立して、1つもしくは複数のヘテロ原子(例えばO、NまたはS)及び/または1つもしくは複数の二重結合もしくは三重結合を随意に含む、1~8員の脂肪族炭素リンカーであり;L1またはL2は、存在または非存在であってもよく;
Aは、アリール、ヘテロアリール(例えば、単環式(例えば4員環、5員環、6員環、7員環など)、二環式など)、シクロアルキル(例えば4員環、5員環、6員環、7員環など)、またはヘテロ環(例えば4員環、5員環、6員環、7員環など)であり(環構造の例については表1を参照);
Aは、非置換であるかまたは置換され(例えば1つまたは複数のアルキル、置換されたアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド(例えばジアルキルホスフィンオキシド)、炭素環、芳香族環、置換された芳香族環、ヘテロ環式芳香族環、置換されたヘテロ環式芳香族環、置換されたかまたは非置換のヘテロ環式非芳香族環、別の芳香族環へ融合された炭素環式またはヘテロ環式の芳香族環、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせ);
Yは、Michaelアクセプター(例えばプロペナール、3-ブテン-2-オン、アクリルアミド、ビニルスルホンアミド、プロピンアミド、プロペン酸エチル、プロペナンアミド(propenanamide)、プロペンニトリル、ニトロエチレンなど)であり;Yは、存在または非存在であってもよく;
R7は、H、D、F、OH、NH2、CH3である)
が本明細書において提供される。
(式中、Xは、CH2またはNHであり;
R2は、H、アルキル、置換されたアルキル、アルケン、置換されたアルケン、アルキン、置換されたアルケン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド(例えばジアルキルホスフィンオキシド)、炭素環、芳香族環、置換された芳香族環、ヘテロ環式芳香族環、置換されたヘテロ環式芳香族環、置換されたかまたは非置換のヘテロ環式非芳香族環、別の芳香族環へ融合された炭素環式またはヘテロ環式の芳香族環、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせから選択され;
R4は、H、アルキル、置換されたアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせから選択され;
R5は、H、アルキル、置換されたアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド(例えばジアルキルホスフィンオキシド)、炭素環、芳香族環、置換された芳香族環、ヘテロ環式芳香族環、置換されたヘテロ環式芳香族環、置換されたかまたは非置換のヘテロ環式非芳香族環、別の芳香族環へ融合された炭素環式またはヘテロ環式の芳香族環、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせから選択され;
Zは、NH、S、O、CH2または非存在(例えばAとスキャフォールドの末端CH2基との間の直接的な共有結合)であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール(例えば、単環式(例えば4員環、5員環、6員環、7員環など)、二環式など)、シクロアルキル(例えば4員環、5員環、6員環、7員環など)、またはヘテロ環(例えば4員環、5員環、6員環、7員環など)であり(環構造の例については表1を参照);
Aは、非置換であるかまたは置換され(例えば1つまたは複数のアルキル、置換されたアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド(例えばジアルキルホスフィンオキシド)、炭素環、芳香族環、置換された芳香族環、ヘテロ環式芳香族環、置換されたヘテロ環式芳香族環、置換されたかまたは非置換のヘテロ環式非芳香族環、別の芳香族環へ融合された炭素環式またはヘテロ環式の芳香族環、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせ);
Lは、1つもしくは複数のヘテロ原子(例えばO、NまたはS)及び/または1つもしくは複数の二重結合もしくは三重結合を随意に含む、1~8員の脂肪族炭素リンカーであり;Lは、存在または非存在であってもよく;
Yは、Michaelアクセプター(例えばプロペナール、3-ブテン-2-オン、アクリルアミド、ビニルスルホンアミド、プロピンアミド、プロペン酸エチル、プロペナンアミド(propenanamide)、プロペンニトリル、ニトロエチレンなど)であり;Yは、存在または非存在であってもよく;
R7は、H、D、F、OH、NH2、CH3である)
が本明細書において提供される。
(式中、Xは、CH2またはNHであり;
R2は、H、アルキル、置換されたアルキル、アルケン、置換されたアルケン、アルキン、置換されたアルケン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド(例えばジアルキルホスフィンオキシド)、炭素環、芳香族環、置換された芳香族環、ヘテロ環式芳香族環、置換されたヘテロ環式芳香族環、置換されたかまたは非置換のヘテロ環式非芳香族環、別の芳香族環へ融合された炭素環式またはヘテロ環式の芳香族環、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせから選択され;
R4は、H、アルキル、置換されたアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせから選択され;
R5は、H、アルキル、置換されたアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド(例えばジアルキルホスフィンオキシド)、炭素環、芳香族環、置換された芳香族環、ヘテロ環式芳香族環、置換されたヘテロ環式芳香族環、置換されたかまたは非置換のヘテロ環式非芳香族環、別の芳香族環へ融合された炭素環式またはヘテロ環式の芳香族環、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせから選択され;
Zは、NH、S、O、CH2または非存在(例えばAとスキャフォールドの末端CH2基との間の直接的な共有結合)であり;
R8は、H、アルキル、置換されたアルキル、アルケン、置換されたアルケン、アルキン、置換されたアルケン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド(例えばジアルキルホスフィンオキシド)、炭素環、芳香族環、置換された芳香族環、ヘテロ環式芳香族環、置換されたヘテロ環式芳香族環、置換されたかまたは非置換のヘテロ環式非芳香族環、別の芳香族環へ融合された炭素環式またはヘテロ環式の芳香族環、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせから選択され;
Lは、1つもしくは複数のヘテロ原子(例えばO、NまたはS)及び/または1つもしくは複数の二重結合もしくは三重結合を随意に含む、1~8員の脂肪族炭素リンカーであり;Lは、存在または非存在であってもよく;
Yは、Michaelアクセプター(例えばプロペナール、3-ブテン-2-オン、アクリルアミド、ビニルスルホンアミド、プロピンアミド、プロペン酸エチル、プロペナンアミド(propenanamide)、プロペンニトリル、ニトロエチレンなど)であり;Yは、存在または非存在であってもよく;
R7は、H、D、F、OH、NH2、CH3である)
が本明細書において提供される。
(式中、Xは、CH2またはNHであり;
R2は、H、アルキル、置換されたアルキル、アルケン、置換されたアルケン、アルキン、置換されたアルケン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド(例えばジアルキルホスフィンオキシド)、炭素環、芳香族環、置換された芳香族環、ヘテロ環式芳香族環、置換されたヘテロ環式芳香族環、置換されたかまたは非置換のヘテロ環式非芳香族環、別の芳香族環へ融合された炭素環式またはヘテロ環式の芳香族環、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせから選択され;
R4は、H、アルキル、置換されたアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせから選択され;
R5は、H、アルキル、置換されたアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド(例えばジアルキルホスフィンオキシド)、炭素環、芳香族環、置換された芳香族環、ヘテロ環式芳香族環、置換されたヘテロ環式芳香族環、置換されたかまたは非置換のヘテロ環式非芳香族環、別の芳香族環へ融合された炭素環式またはヘテロ環式の芳香族環、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせから選択され;
Zは、NH、S、O、CH2または非存在(例えばAとスキャフォールドの末端CH2基との間の直接的な共有結合)であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール(例えば、単環式(例えば4員環、5員環、6員環、7員環など)、二環式など)、シクロアルキル(例えば4員環、5員環、6員環、7員環など)、またはヘテロ環(例えば4員環、5員環、6員環、7員環など)であり(環構造の例については表1を参照);
Aは、非置換であるかまたは置換され(例えば1つまたは複数のアルキル、置換されたアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド(例えばジアルキルホスフィンオキシド)、炭素環、芳香族環、置換された芳香族環、ヘテロ環式芳香族環、置換されたヘテロ環式芳香族環、置換されたかまたは非置換のヘテロ環式非芳香族環、別の芳香族環へ融合された炭素環式またはヘテロ環式の芳香族環、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせ);
Lは、非存在(例えばAとEとの間の直接的な共有結合)であるか、または1つもしくは複数のヘテロ原子(例えばO、NまたはS)及び/または1つもしくは複数の二重結合もしくは三重結合を随意に含む、1~8員の脂肪族炭素リンカーであり;
Eは、アリール、ヘテロアリール(例えば、単環式(例えば4員環、5員環、6員環、7員環など)、二環式など)、シクロアルキル(例えば4員環、5員環、6員環、7員環など)、またはヘテロ環(例えば4員環、5員環、6員環、7員環など)であり;
Eは、非置換であるかまたは置換され(例えば1つまたは複数のアルキル、置換されたアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド(例えばジアルキルホスフィンオキシド)、炭素環、芳香族環、置換された芳香族環、ヘテロ環式芳香族環、置換されたヘテロ環式芳香族環、置換されたかまたは非置換のヘテロ環式非芳香族環、別の芳香族環へ融合された炭素環式またはヘテロ環式の芳香族環、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせ);
Yは、Michaelアクセプター(例えばプロペナール、3-ブテン-2-オン、アクリルアミド、ビニルスルホンアミド、プロピンアミド、プロペン酸エチル、プロペナンアミド(propenanamide)、プロペンニトリル、ニトロエチレンなど)であり;
R7は、H、D、F、OH、NH2、CH3である)
が本明細書において提供される。
(式中、Xは、CH2またはNHであり;
R2は、H、アルキル、置換されたアルキル、アルケン、置換されたアルケン、アルキン、置換されたアルケン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド(例えばジアルキルホスフィンオキシド)、炭素環、芳香族環、置換された芳香族環、ヘテロ環式芳香族環、置換されたヘテロ環式芳香族環、置換されたかまたは非置換のヘテロ環式非芳香族環、別の芳香族環へ融合された炭素環式またはヘテロ環式の芳香族環、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせから選択され;
R4は、H、アルキル、置換されたアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせから選択され;
R5は、H、アルキル、置換されたアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド(例えばジアルキルホスフィンオキシド)、炭素環、芳香族環、置換された芳香族環、ヘテロ環式芳香族環、置換されたヘテロ環式芳香族環、置換されたかまたは非置換のヘテロ環式非芳香族環、別の芳香族環へ融合された炭素環式またはヘテロ環式の芳香族環、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせから選択され;
Zは、NH、S、O、CH2または非存在(例えば直接的な共有結合)であり;
R2は、H、アルキル、置換されたアルキル、アルケン、置換されたアルケン、アルキン、置換されたアルケン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド(例えばジアルキルホスフィンオキシド)、炭素環、芳香族環、置換された芳香族環、ヘテロ環式芳香族環、置換されたヘテロ環式芳香族環、置換されたかまたは非置換のヘテロ環式非芳香族環、別の芳香族環へ融合された炭素環式またはヘテロ環式の芳香族環、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせから選択され;
Lは、1つもしくは複数のヘテロ原子(例えばO、NまたはS)及び/または1つもしくは複数の二重結合もしくは三重結合を随意に含む、1~8員の脂肪族炭素リンカーであり;
Aは、アリール、ヘテロアリール(例えば、単環式(例えば4員環、5員環、6員環、7員環など)、二環式など)、シクロアルキル(例えば4員環、5員環、6員環、7員環など)、またはヘテロ環(例えば4員環、5員環、6員環、7員環など)であり(環構造の例については表1を参照);
Aは、非置換であるかまたは置換され(例えば1つまたは複数のアルキル、置換されたアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド(例えばジアルキルホスフィンオキシド)、炭素環、芳香族環、置換された芳香族環、ヘテロ環式芳香族環、置換されたヘテロ環式芳香族環、置換されたかまたは非置換のヘテロ環式非芳香族環、別の芳香族環へ融合された炭素環式またはヘテロ環式の芳香族環、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせ);
Yは、Michaelアクセプター(例えばプロペナール、3-ブテン-2-オン、アクリルアミド、ビニルスルホンアミド、プロピンアミド、プロペン酸エチル、プロペナンアミド(propenanamide)、プロペンニトリル、ニトロエチレンなど)であり;
R7は、H、D、F、OH、NH2、CH3である)
が本明細書において提供される。
(式中、Xは、CH2またはNHであり;
R2は、H、アルキル、置換されたアルキル、アルケン、置換されたアルケン、アルキン、置換されたアルケン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド(例えばジアルキルホスフィンオキシド)、炭素環、芳香族環、置換された芳香族環、ヘテロ環式芳香族環、置換されたヘテロ環式芳香族環、置換されたかまたは非置換のヘテロ環式非芳香族環、別の芳香族環へ融合された炭素環式またはヘテロ環式の芳香族環、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせから選択され;
R4は、H、アルキル、置換されたアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせから選択され;
R5は、H、アルキル、置換されたアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド(例えばジアルキルホスフィンオキシド)、炭素環、芳香族環、置換された芳香族環、ヘテロ環式芳香族環、置換されたヘテロ環式芳香族環、置換されたかまたは非置換のヘテロ環式非芳香族環、別の芳香族環へ融合された炭素環式またはヘテロ環式の芳香族環、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせから選択され;
R6は、H、アルキル、置換されたアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド(例えばジアルキルホスフィンオキシド)、炭素環、芳香族環、置換された芳香族環、ヘテロ環式芳香族環、置換されたヘテロ環式芳香族環、置換されたかまたは非置換のヘテロ環式非芳香族環、別の芳香族環へ融合された炭素環式またはヘテロ環式の芳香族環、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、アリール環、置換されたアリール環、ヘテロアリール環、置換されたヘテロアリール環、及びその組み合わせから選択され;
R7は、H、D、F、OH、NH2、CH3である)
が本明細書において提供される。
(式中、Xは、CH2またはNHであり;
Gは、-(CH2)n-S-S-(CH2)m-(式中、n及びmは、独立して0~6(例えば0、1、2、3、4、5、6またはその間の範囲)である)であり;
R2a及びR2bは、H、アルキル、置換されたアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド(例えばジアルキルホスフィンオキシド)、炭素環、芳香族環、置換された芳香族環、ヘテロ環式芳香族環、置換されたヘテロ環式芳香族環、置換されたかまたは非置換のヘテロ環式非芳香族環、別の芳香族環へ融合された炭素環式またはヘテロ環式の芳香族環、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせから独立して選択され;
R4a及びR4bは、H、アルキル、置換されたアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、及びその組み合わせから独立して選択され;
R7a及びR7bは、H、D、F、OH、NH2、CH3である)
が本明細書において提供される。
各々のJ、J1、J2、J3及びJ4は、存在する場合に、共有結合、H、アルキル1-15、アルケニル1-6、アルキニル1-6、(CH2)0-6C(S)NH2、(CH2)0-6C(O)NH2、O、S、NH、(CH2)0-6C(O)NH(CH2)1-6、(CH2)0-6NHC(O)(CH2)1-6、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、(CH2)0-6C(S)NH(CH2)1-6、(CH2)0-6O(CH2)1-6、(CH2)0-6OH、(CH2)0-6S(CH2)1-6、(CH2)0-6SH、(CH2)0-6NH(CH2)1-6、(CH2)0-6N(CH2)1-6(CH2)1-6(例えば化合物80を参照)、(CH2)0-6NH2、(CH2)0-6SO2(CH2)1-6、(CH2)0-6NHSO2(CH2)1-6、(CH2)0-6SO2NH2、ハロゲン(例えばF、Cl、BrまたはI)、ハロアルキル(例えば(CH2)0-6CH2F、(CH2)0-3CHF(CH2)0-2CH3、またはBr、ClもしくはIと類似のもの)、ジハロアルキル(例えば(CH2)0-6CF2H、(CH2)0-3CF2(CH2)0-2CH3、またはBr、ClもしくはIと類似のもの)、トリハロアルキル(例えば(CH2)0-6CF3、またはBr、ClもしくはIと類似のもの)、その長さに沿った2つ以上の位置での1~3のハロゲンを備えたアルキル、(CH2)1-4SP(Ph)2=S、(CH2)0-6NH(CH2)1-5OH、(CH2)0-6NH(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6NH(CH2)1-5SH、(CH2)0-6O(CH2)1-5OH、(CH2)0-6O(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6O(CH2)1-5SH、(CH2)0-6S(CH2)1-5OH、(CH2)0-6S(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6S(CH2)1-5SH、(CH2)0-6O(CH2)1-6NH(CH2)1-5OH、(CH2)0-6O(CH2)1-6NH(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6O(CH2)1-6NH(CH2)1-5SH、(CH2)0-6O(CH2)1-6O(CH2)1-5OH、(CH2)0-6O(CH2)1-6O(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6O(CH2)1-6O(CH2)1-5SH、(CH2)0-6O(CH2)1-6S(CH2)1-5OH、(CH2)0-6O(CH2)1-6S(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6O(CH2)1-6S(CH2)1-5SH、(CH2)0-6S(CH2)1-6NH(CH2)1-5OH、(CH2)0-6S(CH2)1-6NH(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6S(CH2)1-6NH(CH2)1-5SH、(CH2)0-6S(CH2)1-6O(CH2)1-5OH、(CH2)0-6S(CH2)1-6O(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6S(CH2)1-6O(CH2)1-5SH、(CH2)0-6S(CH2)1-6S(CH2)1-5OH、(CH2)0-6S(CH2)1-6S(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6S(CH2)1-6S(CH2)1-5SH、(CH2)0-6NH(CH2)1-6NH(CH2)1-5OH、(CH2)0-6NH(CH2)1-6NH(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6NH(CH2)1-6NH(CH2)1-5SH、(CH2)0-6NH(CH2)1-6O(CH2)1-5OH、(CH2)0-6NH(CH2)1-6O(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6NH(CH2)1-6O(CH2)1-5SH、(CH2)0-6NH(CH2)1-6S(CH2)1-5OH、(CH2)0-6NH(CH2)1-6S(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6NH(CH2)1-6S(CH2)1-5SH、(CH2)0-3C(O)O(CH2)0-3、(CH2)0-3C(S)O(CH2)0-3、(CH2)0-3C(O)S(CH2)0-3、(CH2)0-3C(S)S(CH2)0-3、(CH2)0-3C(O)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3C(S)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(O)(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(S)(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(O)(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(S)(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(O)(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(S)(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(O)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(S)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(O)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(S)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(O)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(S)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(O)O(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(S)O(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(O)O(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(S)O(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(O)O(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(S)O(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(O)S(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(S)S(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(O)S(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(S)S(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(O)S(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(S)S(CH2)0-3、(CH2O)1-6、及びトリメチルメタンからなる群から独立して選択され;
各々のQ、Q1及びQ2は、存在する場合に、フラン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ピロール、インドール、イソインドール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾ[c]チオフェン、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、プリン、ピラゾール、インダゾール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゼン、ナプサレン(napthalene)、ピリジン、キノロン、イソキノリン、ピラジン、キノキサリン、ピリミジン、キナゾリン、ピリダジン、シンノリン、フタラジン、サリドマイド、トリアジン(例えば1,2,3-トリアジン;1,2,4-トリアジン;1,3,5トリアジン)、チアジアゾール、アジリジン、チイラン(エピスルフィド)、オキシラン(エチレンオキシド、エポキシド)、オキサジリジン、ジオキシラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ジアゼチジン、ジオキセタン、ジチエタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、チオラン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ジオキソラン、ジチオラン、ピペリジン、オキサン、チアン、ペピエラジン(pepierazine)、モルホリン、チオモルホリン、ジオキサン、ジチアン、トリオキサン、チチアン(thithiane)、アゼパン、オキセパン、チエパン、ホモピペラジン、アゾカン、テトラヒドロピラン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、1,3-シクロヘキサジエン、1,4-シクロヘキサジエン、1,5-シクロオクタジエン、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、任意の好適なC3-C7シクロアルキル基、及び表1中で図示される環構造のうちの任意のものからなる群から独立して選択され;
各々のQ、Q1及びQ2は、存在する場合に、Q環上の任意の位置で1つまたは複数の追加のJ基を提示してもよく;
上記の任意のアルキル基または(CH2)x-y基は、直鎖状または分岐状であり得;
上記の任意のアルキル基または(CH2)x-y基は、1つまたは複数の炭素で、OH、=O、NH2、CN、ジハロアルキル(例えばCF2H)、トリハロアルキル(例えばCF3)またはハロゲン(例えばF)置換基を追加で含んでもよく;
上記の基の末端位置上の水素の数は、この基が追加の基へ連結されるならば(例えばCH3はCH2へ調整される、OHはOへ調整されるなど)、またはこの基が末端ならば(例えばCH2はCH3へ調整される、OはOHへ調整されるなど)、調整されてもよく;
式(a~q)のうちの任意のものは、末端フルオロフォア(例えばフルオレセイン)、固体表面、酵素リガンド(例えばサリドマイド)もしくはVHLリガンド(例えば(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド)、または親和性タグ(例えばビオチン)を追加で含み得る。
**式中、Zは、表1の構造上に存在する場合に、選択された構造に好適であればN(またはNH)、CH(またはCH2)、OまたはSである。
(図1)Nup98-NSD1は不良な予後のAML患者において発現される強力ながん遺伝子である。小児(A)及び成人(B)のAMLにおけるNup98-NSD1白血病の罹患率(参照文献1;参照することによってその全体が援用される)。(C)FLT3-ITDはNup98-NSD1と協同し、マウスにおける白血病の発症を加速する(参照文献4;参照することによってその全体が援用される)。(D)NSD1 SETドメイン中の点突然変異は、Nup98-NSD1の形質転換特性を消失させる(参照文献5;参照することによってその全体が援用される)。
本明細書において記載されるものに類似するかまたは等価である方法及び材料は、本明細書において記載される実施形態の実践または試験において使用され得るが、いくつかの好ましい方法、組成物、デバイス及び材料が本明細書において記載される。しかしながら、本材料及び方法が記載される前に、本発明は本明細書において記載される特定の分子、組成物、方法論またはプロトコールに限定されず、その理由は、これらがルーチンの実験及び最適化に従って変動し得るからであることを理解するべきである。本明細書において使用される専門用語は、特定のバージョンまたは実施形態のみを記載する目的のためであり、本明細書において記載される実施形態の範囲を限定することを意図しないことも理解するべきである。
NSD1、NSD2及び/またはNSD3の活性の小分子阻害物質、ならびに白血病、固形癌を包含する疾患、及びNSD1、NSD2及び/またはNSD3の活性に依存する他の疾患の治療のためのその使用の方法が本明細書において提供される。
(式中、X、R2、R4、R5、R6及びR7は、本明細書において記載される任意の好適な置換基(例えばペンダント基)から独立して選択される)
が本明細書において提供される。
(式中、X、R2、R4、R5、L1、A、L2、Y及びR7は、本明細書において記載される任意の好適な置換基(例えばペンダント基)から独立して選択される)
が本明細書において提供される。
(式中、X、R2、R4、R5、Z、A、L、Y及びR7は、本明細書において記載される任意の好適な置換基(例えばペンダント基)から独立して選択される)
が本明細書において提供される。
(式中、X、R2、R4、R5、Z、L、Y、R7及びR8は、本明細書において記載される任意の好適な置換基(例えばペンダント基)から独立して選択される)
が本明細書において提供される。
(式中、X、R2、R4、R5、Z、A、L、E、Y及びR7は、本明細書において記載される任意の好適な置換基(例えばペンダント基)から独立して選択される)
が本明細書において提供される。
(式中、X、R2、R4、R5、Z、L、A、Y、R7及びR8は、本明細書において記載される任意の好適な置換基(例えばペンダント基)から独立して選択される)
が本明細書において提供される。
(式中、R2、R4、R5、R6及びR7は、本明細書において記載される任意の好適な置換基(例えばペンダント基)から独立して選択される)
が本明細書において提供される。
(式中、G、X、R2a、R4a、R5a、R6a、R7a、R2b、R4b、R5b、R6b及びR7bは、本明細書において記載される任意の好適な置換基(例えばペンダント基)から独立して選択される)
が本明細書において提供される。
単一原子:H、Cl、Br、F、またはI;
アルキル基:メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、または任意の好適な直鎖もしくは分岐のC1-C10アルキル基;
アルケニル:エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、または任意の好適なC1-C10アルケニル基;
アルキニル:エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、または任意の好適なC1-C10アルケニル基;
シクロアルキル:シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または任意の好適なC3-C7シクロアルキル基;随意にさらに置換される;
シクロアルケニル:シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、1,3-シクロヘキサジエン、1,4-シクロヘキサジエン、1,5-シクロオクタジエン;随意にさらに置換される;
アリールまたはヘテロアリール:フラン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ピロール、インドール、イソインドール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾ[c]チオフェン、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、プリン、ピラゾール、インダゾール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゼン、ナプサレン(napthalene)、ピリジン、キノロン、イソキノリン、ピラジン、キノキサリン、ピリミジン、キナゾリン、ピリダジン、シンノリン、フタラジン、トリアジン(例えば1,2,3-トリアジン;1,2,4-トリアジン;1,3,5トリアジン)、チアジアゾールなど;随意にさらに置換される;
非芳香族ヘテロ環式環:アジリジン、チイラン(エピスルフィド)、オキシラン(エチレンオキシド、エポキシド)、オキサジリジン、ジオキシラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ジアゼチジン、ジオキセタン、ジチエタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、チオラン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ジオキソラン、ジチオラン、ピペリジン、オキサン、チアン、ペピエラジン(pepierazine)、モルホリン、チオモルホリン、ジオキサン、ジチアン、トリオキサン、チチアン(thithiane)、アゼパン、オキセパン、チエパン、ホモピペラジン、アゾカン、テトラヒドロピランなど;
ハロアルカン:ハロメタン(例えばクロロメタン、ブロモメタン、フルオロメタン、ヨードメタン)、ジハロメタン及びトリハロメタン(例えばトリクロロメタン、トリブロモメタン、トリフルオロメタン、トリヨードメタン)、1-ハロエタン、2-ハロエタン、1,2-ジハロエタン、1-ハロプロパン、2-ハロプロパン、3-ハロプロパン、1,2-ジハロプロパン、1,3-ジハロプロパン、2,3-ジハロプロパン、1,2,3-トリハロプロパン、及びアルカン(または置換されたアルカン)とハロゲン(例えばCl、Br、F、Iなど)の他の好適な組み合わせ、及び分岐ハロアルカン;
アルコール:OH、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、環式アルコール(例えばシクロヘキサノール)、芳香族アルコール(例えばフェノール)、または第2の部分とOH部分の他の好適な組み合わせ、分岐アルコール;
ケトン:メチルメチルケトン(アセトン)、メチルエチルケトン(ブタノン)、プロピルエチルケトン(ペンタノン)、または=Oとアルキル鎖の他の好適な組み合わせ;
アルデヒド:メタナール、エタナール、プロパナール、ブタナール、ペンタナール、ヘキサナール、または=Oとアルキル鎖の他の好適な組み合わせ;
カルボキシレート:メタノラート、エタノエート、プロパノート(propanote)、ブタノアート、ペンタノアート、ヘキサノエート、またはOO-とアルキル鎖の他の好適な組み合わせ;
カルボキシル酸:メタン酸、エタン酸、プロパン酸、ブタン酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、またはOOHとアルキル鎖の他の好適な組み合わせ;
エーテル:メトキシ、エトキシ、メチルメトキシ、エチルメトキシ、またはOを囲むアルキル鎖の他の好適な組み合わせ;
アミド:メタンアミド(CONH2)、エタンアミド(CH2CONH2)、プロパンアミド((CH2)2CONH2)、アルカンnアミド((CH2)nCONH2)、n-メチルアルカンnアミド((CH2)nCONHCH3)、c-メチルアルカンnアミド((CH2)nNHCOCH3)、n-アルキルアルカンnアミド((CH2)nCONH(CH2)mCH3)、c-メチルアルカンnアミド((CH2)nNHCO(CH2)mCH3)など;
第一級アミン:NH2、メチルアミン、エチルアミン、シクロプロピルアミンなど;
第二級アミン:アミノメチル(NHCH3)、アミノエチル(NHCH2CH3)、メチル-アミノメチル(CH2NHCH3;別名メチルアミン-メタン)、アルキルn-アミノメタン((CH2)nNHCH3)など;
第三級アミン:ジメチルアミン(N(CH3)2)、ジメチルアミン(N(CH3)2)、メチル-エチル-アミン(NCH3CH2CH3)、メタン-ジエチルアミン(CH2N(CH2CH3)2;別名メチルアミン-ジエタン)など;
アジド:アジ化メチル(CH2NNN)、エチルアジド((CH2)2NNN)、アルキルnアジド((CH2)nNNN)など;
シアネート:メチルシアネート(CH2OCN)、エチルシアネート((CH2)2OCN)、アルキルnシアネート((CH2)nOCN)など;
シアノ:シアノ(-CN)、メチルカルボニトリル(CH2CN)、エチルカルボニトリル((CH2)2CN)、アルキルnカルボニトリル((CH2)nCN)など;
チオール:メタンチオール(CH2SH)、エタンチオール((CH2)2SH)、アルカンnエチオール(ethiol)((CH2)nSH)など;
スルフィド:ジメチルスルフィド(CH2SCH3)、メチル-エチルスルフィド(CH2SCH2CH3)、アルキルn-アルキルmスルフィド((CH2)nS(CH2)m-1CH3)など;
スルホキシド:ジメチルスルホキシド(CH2SOCH3)、メチル-エチルスルホキシド(CH2SOCH2CH3)、アルキルn-アルキルmスルホキシド((CH2)nSO(CH2)m-1CH3)など;
スルホン:ジメチルスルホン(CH2SO2CH3;別名メチル-スルホン-メチル)、メチル-エチルスルホン(CH2SO2CH2CH3;別名メチル-スルホン-エチル)、アルキルn-アルキルmスルホン((CH2)nSO2(CH2)m-1CH3;別名アルキルn-スルホン-アルキルm)、RxSO2Ry(式中、Rx及びRyは、このリスト中に提供される部分のうちの任意のものまたはその組み合わせから独立して選択される)など;
スルフノアミド(sulfuonamide):SO2NH2、メチルスルホンアミド(CH2SO2NH2)、エチルスルホンアミド((CH2)2SO2NH2)、アルキルnスルホンアミド((CH2)nSO2NH2)、メチルメチルスルホンアミド(CH2SO2NHCH3)、アルキルnアルキルmスルホンアミド((CH2)nSO2NH(CH2)mCH3)など;
スルフィン酸:SO2H、メチルスルフィン酸(CH2SO2H)、エチルスルフィン酸((CH2)2SO2H)、アルキルnスルフィン酸((CH2)nSO2H)など;
チオシアネート:SCN、メチルチオシアネート(CH2SCN)、エチルチオシアネート((CH2)2SCN)、アルキルnチオシアネート((CH2)nSCN)など;
ホスフェート:OP(=O)(OH)2、メチルホスフェート(CH2OP(=O)(OH)2)、エチルホスフェート((CH2)2OP(=O)(OH)2)、アルキルnホスフェート((CH2)nOP(=O)(OH)2)など;
及び好適なその組み合わせ。例えば、いくつかの実施形態において、R2、R4(NSD1ポケットによってこの置換基に課される制限と考えられる)、R5、R6、R7、R8(NSD1ポケットによってこの置換基に課される制限と考えられる)、及びRA1-5置換基(存在する場合)は、以下のものから独立して選択される。H、アルキル基(例えば直鎖アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルなど)、分岐アルキル基(例えばイソ-プロピル、2-メチル-ヘキシル、3-メチル,2-プロピル-オクチルなど)、シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなど)、分岐環式アルキル(例えばメチルシクロヘキシル、エチルシクロブチル、プロピルシクロヘキシルなど))、置換されたアルキル基(例えばハロゲン置換されたアルキル基(例えばトリハロブタン(例えばトリフルオロブタン)、ジハロブタン(例えばジフルオロブタン)、モノハロブタン(例えばモノフルオロブタン)、トリハロプロパン(例えばトリフルオロプロパン)、ジハロプロパン(例えばジフルオロプロパン)、モノハロプロパン(モノフルオロプロパン)、トリハロエタン(例えばトリフルオロエタン)、ジハロエタン(例えばジフルオロエタン)、ハロエタン(例えばフルオロエタン)、ハロメタン(例えばフルオロメタン)、ジハロメタン(例えばジフルオロメタン)、トリハロメタン(例えばトリフルオロメタン)、複数の炭素の位置でハロゲンによって置換されたアルキル基(例えば3-フルオロ,4-トリフルオロイソブタン、2-ジフルオロ,3-フルオロプロパンなど)など)、アルケン(例えばCH=CH2、CH2CH=CH2、CH=CHCH3など)、アルキン(例えばC≡CH、C≡CCH3、CH2C≡CHなど)、アルコキシ基(例えばヒドロキシル(例えば(CH2)0-6OH、エーテル((CH2)0-6O(CH2)0-6)))ハロゲン置換されたアルコキシ(4-トリフルオロ,3-イソブタノール、3-ジフルオロ,2-プロパノールなど)、アミン(例えばNH2)、アルキルアミン(例えば第一級アミン(例えばエチルアミン、イソ-ブチルアミン、n-プロピルアミン、sec-ブチルアミン、イソ-プロピルアミン、イソ-アミルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、n-アミルアミンなど)、第二級アミン(例えばジメチルアミン、メチルエタノールアミン、ジフェニルアミンなど)、第三級アミン(例えばトリメチルアミン、トリフェニルアミンなど))、チオアルキル(例えばチオール(例えば(CH2)0-6-SH)、チオエーテル(例えば(CH2)0-6-S-(CH2)0-6など)、置換されたエーテル及びチオエーテル、その組み合わせなど)、置換されたシクロアルキル基(例えばハロゲン置換されたシクロアルキル基、シクロアルコキシ基、シクロアルキルアミンなど)、ハロゲン置換されたアルキルアミン(例えばトリフルロメチルアミン(trifluromethylamine)、トリフルオロエチルアミン、トリフルオロブチルアミンなど)、ハロゲン(例えばF、Cl、Br、I及びAt)、ケトン、アミド、アルキルアミド、シアノ基、メチルカルボニトリル(例えばCH2CN)、-SO2CH3基、-SO2NH2基、スルホニル基(例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル)、置換されたアルキルスルホニル(例えばトリフルオロエチルスルホニルなど)、スルホンアミン(例えば(CH2)0-6SO2NH2、(CH2)0-6NHSO2、(CH2)0-6NHSO2(CH2)0-6、(CH2)0-6SO2NH(CH2)0-6など)、ジアルキルホスフィンオキシド(例えば-PO(CH3)2)、炭素環式環(置換または非置換)、ヘテロ環式環(置換または非置換)、芳香族環、置換された芳香族環(例えば分岐芳香族環(例えばエチルベンゼン、メチルベンゼンなど)、ハロベンゼン(例えばクロロベンゼン、フルオロベンゼンなど))、炭素環式(置換または非置換)アリール炭素環式(置換または非置換)、ヘテロアリール(置換された(例えばスルホニル置換された、ハロ置換されたなど)または非置換)、アルキル結合の炭素環式環(置換または非置換)、アルキル結合のヘテロ環式環(置換または非置換)、アルキル結合の芳香族環(置換または非置換)、アルキル結合の置換された芳香族環、アルキル結合のハロベンゼン(例えばクロロベンゼン、フルオロベンゼンなど)、アルキル結合の炭素環式(置換された(例えばハロ置換された、トリハロ-アルキル置換されたなど)または非置換)アルキル結合のアリール炭素環式(置換または非置換)、アルキル結合のヘテロアリール(置換または非置換)、アミン結合の炭素環式環(置換または非置換)、アミン結合のヘテロ環式環(置換または非置換)、アミン結合の芳香族環(置換または非置換)、アミン結合の置換された芳香族環、アミン結合のハロベンゼン、アミン結合の炭素環式(置換または非置換)、アミン結合のアリール炭素環式(置換または非置換)、アミン結合ヘテロアリール(置換または非置換)、アルキルアミン結合の炭素環式環(置換または非置換)、アルキルアミン結合のヘテロ環式環(置換または非置換)、アルキルアミン結合の芳香族環(置換または非置換)、アルキルアミン結合の置換された芳香族環、アルキルアミン結合のハロベンゼン、アルキルアミン結合の炭素環式(置換または非置換)、アルキルアミン結合のアリール炭素環式(置換または非置換)、アルキルアミン結合のヘテロアリール(置換または非置換)、エーテル結合の炭素環式環(置換または非置換)、エーテル結合のヘテロ環式環(置換または非置換)、エーテル結合の芳香族環(置換または非置換)、エーテル結合の置換された芳香族環、エーテル結合のハロベンゼン、エーテル結合の炭素環式(置換または非置換)、エーテル結合のアリール炭素環式(置換または非置換)、エーテル結合のヘテロアリール(置換または非置換)、チオエーテル結合の炭素環式環(置換または非置換)、チオエーテル結合のヘテロ環式環(置換または非置換)、チオエーテル結合の芳香族環(置換または非置換)、チオエーテル結合の置換された芳香族環、チオエーテル結合のハロベンゼン、チオエーテル結合の炭素環式(置換または非置換)、チオエーテル結合のアリール炭素環式(置換または非置換)、チオエーテル結合のヘテロアリール(置換または非置換)、スルホニル結合の炭素環式環(置換または非置換)、スルホニル結合のヘテロ環式環(置換または非置換)、スルホニル結合の芳香族環(置換または非置換)、スルホニル結合の置換された芳香族環、スルホニル結合のハロベンゼン、スルホニル結合の炭素環式(置換または非置換)、スルホニル結合のアリール炭素環式(置換または非置換)、スルホニル結合のヘテロアリール(置換または非置換)、スルホンアミド結合の炭素環式環(置換または非置換)、スルホンアミド結合のヘテロ環式環(置換または非置換)、スルホンアミド結合の芳香族環(置換または非置換)、スルホンアミド結合の置換された芳香族環、スルホンアミド結合のハロベンゼン、スルホンアミド結合の炭素環式(置換または非置換)、スルホンアミド結合のアリール炭素環式(置換または非置換)、スルホンアミド結合のヘテロアリール(置換または非置換)、アミド結合の炭素環式環(置換または非置換)、アミド結合のヘテロ環式環(置換または非置換)、アミド結合の芳香族環(置換または非置換)、アミド結合の置換された芳香族環(アミド結合ハロベンゼン)、アミド結合の炭素環式(置換または非置換)、アミド結合のアリール炭素環式(置換または非置換)、アミド結合のヘテロアリール(置換された(例えばアルキルピロール、ピロールアミン、ピロールエーテルなど)または非置換(例えばイミダゾール、インドール)、アルキルアミド結合の炭素環式環(置換または非置換)、アルキルアミド結合のヘテロ環式環(置換または非置換)、アルキルアミド結合の芳香族環(置換または非置換)、アルキルアミド結合の置換された芳香族環、アルキルアミド結合のハロベンゼン、アルキルアミド結合の炭素環式(置換または非置換)、アルキルアミド結合のアリール炭素環式(置換または非置換)、アルキルアミド結合のヘテロアリール(置換または非置換)、カルバミド結合の炭素環式環(置換または非置換)、カルバミド結合のヘテロ環式環(置換または非置換)、カルバミド結合の芳香族環(置換または非置換)、カルバミド結合の置換された芳香族環、カルバミド結合のハロベンゼン、カルバミド結合の炭素環式(置換または非置換)、カルバミド結合のアリール炭素環式(置換または非置換)、カルバミド結合のヘテロアリール(置換または非置換)、架橋された炭素環式環(置換または非置換)、架橋されたヘテロ環式環(置換または非置換)、架橋された芳香族環(置換または非置換)、架橋された置換された芳香族環、架橋されたハロベンゼン、架橋された炭素環式(置換または非置換)、架橋されたアリール炭素環式(置換または非置換)、架橋されたヘテロアリール(置換または非置換)、及び/またはそれらの組み合わせ。
各々のJ、J1、J2、J3及びJ4は、存在する場合に、共有結合、H、アルキル1-15、アルケニル1-6、アルキニル1-6、(CH2)0-6C(S)NH2、(CH2)0-6C(O)NH2、O、S、NH、(CH2)0-6C(O)NH(CH2)1-6、(CH2)0-6C(S)NH(CH2)1-6、(CH2)0-6O(CH2)1-6、(CH2)0-6OH、(CH2)0-6S(CH2)1-6、(CH2)0-6SH、(CH2)0-6NHC(O)(CH2)1-6、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、(CH2)0-6NH(CH2)1-6、(CH2)0-6N(CH2)1-6(CH2)1-6(例えば化合物80を参照)、(CH2)0-6NH2、(CH2)0-6SO2(CH2)1-6、(CH2)0-6NHSO2(CH2)1-6、(CH2)0-6SO2NH2、ハロゲン(例えばF、Cl、BrまたはI)、ハロアルキル(例えば(CH2)0-6CH2F、(CH2)0-3CHF(CH2)0-2CH3、またはBr、ClもしくはIと類似のもの)、ジハロアルキル(例えば(CH2)0-6CF2H、(CH2)0-3CF2(CH2)0-2CH3、またはBr、ClもしくはIと類似のもの)、トリハロアルキル(例えば(CH2)0-6CF3、またはBr、ClもしくはIと類似のもの)、その長さに沿った2つ以上の位置での1~3のハロゲンを備えたアルキル、(CH2)1-4SP(Ph)2=S、(CH2)0-6NH(CH2)1-5OH、(CH2)0-6NH(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6NH(CH2)1-5SH、(CH2)0-6O(CH2)1-5OH、(CH2)0-6O(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6O(CH2)1-5SH、(CH2)0-6S(CH2)1-5OH、(CH2)0-6S(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6S(CH2)1-5SH、(CH2)0-6O(CH2)1-6NH(CH2)1-5OH、(CH2)0-6O(CH2)1-6NH(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6O(CH2)1-6NH(CH2)1-5SH、(CH2)0-6O(CH2)1-6O(CH2)1-5OH、(CH2)0-6O(CH2)1-6O(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6O(CH2)1-6O(CH2)1-5SH、(CH2)0-6O(CH2)1-6S(CH2)1-5OH、(CH2)0-6O(CH2)1-6S(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6O(CH2)1-6S(CH2)1-5SH、(CH2)0-6S(CH2)1-6NH(CH2)1-5OH、(CH2)0-6S(CH2)1-6NH(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6S(CH2)1-6NH(CH2)1-5SH、(CH2)0-6S(CH2)1-6O(CH2)1-5OH、(CH2)0-6S(CH2)1-6O(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6S(CH2)1-6O(CH2)1-5SH、(CH2)0-6S(CH2)1-6S(CH2)1-5OH、(CH2)0-6S(CH2)1-6S(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6S(CH2)1-6S(CH2)1-5SH、(CH2)0-6NH(CH2)1-6NH(CH2)1-5OH、(CH2)0-6NH(CH2)1-6NH(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6NH(CH2)1-6NH(CH2)1-5SH、(CH2)0-6NH(CH2)1-6O(CH2)1-5OH、(CH2)0-6NH(CH2)1-6O(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6NH(CH2)1-6O(CH2)1-5SH、(CH2)0-6NH(CH2)1-6S(CH2)1-5OH、(CH2)0-6NH(CH2)1-6S(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6NH(CH2)1-6S(CH2)1-5SH、(CH2)0-3C(O)O(CH2)0-3、(CH2)0-3C(S)O(CH2)0-3、(CH2)0-3C(O)S(CH2)0-3、(CH2)0-3C(S)S(CH2)0-3、(CH2)0-3C(O)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3C(S)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(O)(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(S)(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(O)(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(S)(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(O)(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(S)(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(O)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(S)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(O)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(S)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(O)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(S)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(O)O(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(S)O(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(O)O(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(S)O(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(O)O(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(S)O(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(O)S(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(S)S(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(O)S(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(S)S(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(O)S(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(S)S(CH2)0-3,(CH2O)1-6、及びトリメチルメタンからなる群から独立して選択され;
各々のQ、Q1及びQ2は、存在する場合に、フラン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ピロール、インドール、イソインドール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾ[c]チオフェン、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、プリン、ピラゾール、インダゾール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゼン、ナプサレン(napthalene)、ピリジン、キノロン、イソキノリン、ピラジン、キノキサリン、ピリミジン、キナゾリン、ピリダジン、シンノリン、フタラジン、サリドマイド、トリアジン(例えば1,2,3-トリアジン;1,2,4-トリアジン;1,3,5トリアジン)、チアジアゾール、アジリジン、チイラン(エピスルフィド)、オキシラン(エチレンオキシド、エポキシド)、オキサジリジン、ジオキシラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ジアゼチジン、ジオキセタン、ジチエタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、チオラン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ジオキソラン、ジチオラン、ピペリジン、オキサン、チアン、ペピエラジン(pepierazine)、モルホリン、チオモルホリン、ジオキサン、ジチアン、トリオキサン、チチアン(thithiane)、アゼパン、オキセパン、チエパン、ホモピペラジン、アゾカン、テトラヒドロピラン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、1,3-シクロヘキサジエン、1,4-シクロヘキサジエン、1,5-シクロオクタジエン、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、任意の好適なC3-C7シクロアルキル基、及び表1中で図示される環構造のうちの任意のものからなる群から独立して選択され;
各々のQ、Q1及びQ2は、存在する場合に、Q環上の任意の位置で1つまたは複数の追加のJ基を提示してもよく;
上記の任意のアルキル基または(CH2)x-y基は、直鎖状または分岐状であり得;
上記の任意のアルキル基または(CH2)x-y基は、1つまたは複数の炭素で、OH、=O、NH2、CN、ジハロアルキル(例えばCF2H)、トリハロアルキル(例えばCF3)またはハロゲン(例えばF)置換基を追加で含んでもよく;
上記の基の末端位置上の水素の数は、この基が追加の基へ連結されるならば(例えばCH3はCH2へ調整される、OHはOへ調整されるなど)、またはこの基が末端ならば(例えばCH2はCH3へ調整される、OはOHへ調整されるなど)、調整されてもよく;
式(a)~(q)のうちの任意のものは、末端フルオロフォア(例えばフルオレセイン)、固体表面、酵素リガンド(例えばサリドマイド)もしくはVHLリガンド(例えば(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミドなど)、または親和性タグ(例えばビオチン)を追加で含み得る。
ある特定の実施形態において、本明細書において開示される任意の好適な置換基及び官能基を備えた、式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(III)または(IV)のうちの任意の1つの化合物または塩は、1つまたは複数の追加の薬剤と組み合わせられて医薬組成物を形成する。医薬組成物は、1つまたは複数の生理学的に許容される担体(薬学的に使用され得る調製物への活性化合物の加工を促進する、賦形剤及び助剤が挙げられる)を使用して、従来の方式で製剤化され得る。適切な製剤は、選択された投与経路に依存する。本明細書において記載される医薬組成物に好適な賦形剤についてのさらなる詳細は、例えばRemington:The Science and Practice of Pharmacy,Nineteenth Ed(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995);Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975;Liberman,H.A.and Lachman,L.,Eds.,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980;及びPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Seventh Ed.(Lippincott Williams & Wilkins1999)(本開示のために参照することによって本明細書に援用される)中で見出され得る。
本開示は、NSD1、NSD2またはNSD3の活性の阻害のための化合物及び方法を提供する。ある特定の実施形態において、本開示は、NSD1、NSD2またはNSD3活性へ結合及び/または阻害する化合物を提供する。
併用療法のための方法が本明細書において提供され、そこで、他の経路を調節することが既知の薬剤、または同じ経路の他の構成要素、または場合によっては標的酵素のオーバーラップセットは、本明細書において開示される任意の好適な置換基及び官能基を備えた式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(III)または(IV)のうちの任意の1つの化合物または塩と組み合わせて使用される。一態様において、かかる治療法は、相乗的または相加的な治療効果を提供するための、本発明の1つまたは複数の化合物と、化学療法剤、標的化薬剤、治療用抗体、及び放射線治療との組み合わせを包含するがこれらに限定されない。
本明細書において記載される治療適用における使用のために、キット及び製造品も提供される。いくつかの実施形態において、かかるキットは、1つまたは複数の容器(バイアル、チューブ及び同種のもの等)を受け入れるために、仕切られた運搬器、包装、または容器を含み、容器(複数可)の各々は、本明細書において記載される方法において使用される、分離した要素のうちの1つを含む。好適な容器としては、例えばボトル、バイアル、シリンジ及び試験管が挙げられる。容器は、様々な材料(ガラスまたはプラスチック等)から形成される。
以下にさらに提供される実施例及び調製物は、本明細書において提供される化合物及びかかる化合物を調製する方法を図示及び例示する。本発明の範囲は、以下の実施例及び調製物の範囲によって多少なりとも限定されないことが理解されるべきである。
2-アミノ-6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-4-オール(159-3)。-78℃で、三臭化ホウ素(19mL、200mmol、5当量)を、シリンジ経由でジクロロメタン(400mL)中の4-メトキシ-6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン(9.04g、40mmol)の懸濁物の中へゆっくり添加した。次いで反応混合物を25℃へ温まらせ、この温度で48時間撹拌した。完了をシリカゲルTLCによってモニタリングした後に、反応物を0℃へ冷却し、メタノール(50mL)によりクエンチした。溶媒を真空下で除去した。次いで氷水(200mL)を激しい撹拌下で添加し、水酸化アンモニウム(m%=28~30%水溶液)をpH=8まで添加した。混合物を酢酸エチル(3×200mL)により抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムの上で乾燥させた。すべての揮発性物質を真空下で除去し、暗黄色固体として粗生成物(6.1g、収率=72%)を得た。次いで粗生成物を、さらなる精製無しに次のステップへと使用した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ: 9.06 (s, 2H), 8.33 (s, 1H), 7.65 (s, 1H). LRMS m/z 212.0 [M+H]+.
4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン(159-4)。0℃で、tert-ブチルジフェニルクロロシラン(7.5mL、28.8mmol、1当量)を、2-アミノ-6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-4-オール(6.1g、28.8mmol)及びイミダゾール(7.8g、115mmol、4当量)のジメチルホルムアミド(50mL)溶液の中へ添加した。次いで反応混合物を25℃へ温まらせ、5時間撹拌した。完了をシリカゲルTLCによってモニタリングした後に、反応混合物を酢酸エチル(200mL)及び水(200mL)で分配した。有機層をブライン(3×50mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥させた。濾過後に、反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン=1/4)によって精製した。黄色固体として生成物(8.42g、収率=65%)を得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ: 8.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 2H), 7.74 (d, J = 6.9 Hz, 4H), 7.51 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 7.10 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 1.12 (s, 9H). LRMS m/z 450.1 [M+H]+.
tert-ブチル(4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバメート(159-5)。0℃で、ジクロロメタン(200mL)中の4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン(8.42mg、18.8mmol)の溶液に、激しい撹拌下で、トリエチルアミン(5.2mL、37.6mmol、2当量)、4-ジメチルアミノピリジン(115mg、0.94mmol、0.05当量)及びジ-tert-ツチル(tutyl)ジカルボナート(4.5g、20.7mmol、1.1当量)を逐次的に添加した。次いで反応混合物を25℃へ温まらせ、16時間撹拌した。完了をシリカゲルTLCによってモニタリングした後に、反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン=1/9)により精製した。淡白色固体として生成物(7.7g、収率=75%)を得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ: 12.23 (s, 1H), 8.56 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 6.9 Hz, 4H), 7.51 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 7.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 1.56 (s, 9H), 1.14 (s, 9H). LRMS m/z 550.2 [M+H]+.
tert-ブチル(6-アミノ-4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバメート(159-6)。25℃で、亜鉛粉末(6.4g、100mmol、10当量)及び塩化アンモニウム(5.4g、100mmol、20mLの水中で10当量)を、アセトン(100mL)中のtert-ブチル(4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバメート(5.5g、10mmol)の溶液の中へ逐次的に添加した。反応混合物をこの温度で1時間撹拌した。重炭酸ナトリウム(飽和水溶液、50mL)及び酢酸エチル(100mL)を添加した。30分間の継続した撹拌の後に、次いで反応混合物をセライトの上で濾過した。有機層をブライン(3×20mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥させた。溶媒を除去し、白色固体として生成物(4.8g、収率=92%)を得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ: 11.27 (s, 1H), 7.76 (d, J = 6.8 Hz, 4H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.44 (t, J = 7.1 Hz, 4H), 6.52 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.08 (s, 9H). LRMS m/z 520.2 [M+H]+.
tert-ブチル(6-(2-ブロモ-3-(2-クロロフェニル)プロパンアミド)-4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバメート(159-7)。ジクロロメタン(10mL)中のtert-ブチル(6-アミノ-4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバメート(630mg、1.2mmol)及びN-(3-ジメチルアミノプロピル)-n’-エチルカルボジイミドヒドロクロリド(768mg、4mmol)の溶液へ、2-ブロモ-3-(2-クロロフェニル)プロパン酸(粗製、約3mmol)を、0℃で添加した。次いで反応混合物を25℃へ温まらせ、16時間撹拌した。完了をシリカゲルTLCによってモニタリングした後に、反応混合物を酢酸エチル(30mL)及び水(30mL)で分配した。有機層をブライン(3×10mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥させた。すべての揮発性物質の除去後に、反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン=1/5)により精製して、灰白色固体として生成物(630mg、収率=71%)を得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ: 11.65 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 7.85 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 4H), 7.48 (dd, J = 7.6, 5.2 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 7.1 Hz, 4H), 7.32-7.20 (m, 3H), 6.73 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 14.1, 8.0 Hz, 1H), 3.34-3.31 (m, 1H), 1.54 (s, 9H), 1.10 (s, 9H). LRMS m/z 764.1 [M+H]+.
N-(2-アミノ-4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-2-ブロモ-3-(2-クロロフェニル)プロパンアミド(159-8)。25℃で、トリフルオロ酢酸(6mL)を、ジクロロメタン(30mL)中のtert-ブチル(6-(2-ブロモ-3-(2-クロロフェニル)プロパンアミド)-4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバメート(650mg、0.85mmol)の溶液の中へ添加した。次いで反応混合物を6時間撹拌した。完了をシリカゲルTLCによってモニタリングした後に、重炭酸ナトリウム(飽和水溶液)を添加して、反応混合物を中和した。有機層を無水硫酸ナトリウムの上で乾燥させた。溶媒を除去し、黄色固体として生成物(560mg、収率=99%)を得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ: 10.00 (s, 1H), 7.75 (d, J = 6.8 Hz, 4H), 7.63 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 8.9, 5.3 Hz, 5H), 7.31 (s, 2H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.23 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 6.59 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.71 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 14.1, 8.0 Hz, 1H), 3.30 (dd, J = 14.1, 6.9 Hz, 1H), 1.08 (s, 9H). LRMS m/z 664.1 [M+H]+.
N6-(2-ブロモ-3-(2-クロロフェニル)プロピル)-4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2,6-ジアミン(159-9)。0℃で、ボラン-テトラヒドロフラン錯体(44.5mL、テトラヒドロフラン中で1M、10当量)を、テトラヒドロフラン(100mL)中のN-(2-アミノ-4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-2-ブロモ-3-(2-クロロフェニル)プロパンアミド(2.95g、4.45mmol)の溶液の中へ添加した。反応混合物を25℃へ温まらせ、16時間撹拌した。完了をLC-MSによってモニタリングした後に、反応混合物を0℃へ冷却した。激しい撹拌下で、メタノール(10mL)及び塩化アンモニウムの飽和水溶液(20mL)を滴加した。次いで混合物を酢酸エチル(100mL)及び水(50mL)で分配し、有機層をブライン(3×20mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥させた。濾過及びすべての揮発性物質の除去後に、生成物(2.8g、収率=96%)を得た。粗生成物を灰白色固体として得て、さらなる精製無しに次のステップへと使用した。LRMS m/z 650.1 [M+H]+.
4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-6-(2-(2-クロロベンジル)アジリジン-1-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン(159-10)。25℃で、炭酸セシウム(2.8g、8.6mmol、2当量)及びヨウ化カリウム(250mg、1.5mmol、0.35当量)を、アセトニトリル(150mL)中のN6-(2-ブロモ-3-(2-クロロフェニル)プロピル)-4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2,6-ジアミン(2.8g、4.3mmol)の溶液の中へ添加した。次いで反応混合物を75℃へ加熱し、4時間撹拌した。完了をLC-MSによってモニタリングした後に、溶媒を真空下で除去した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)及び水(50mL)で分配し、有機層をブライン(3×20mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥させた。すべての揮発性物質の除去後に、反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン=1/4)により精製して、白色固体として生成物(250mg、収率=62%)を得た。LC-MS m/z 570.2 [M+H]+.
2-アミノ-6-(2-(2-クロロベンジル)アジリジン-1-イル)ベンゾ[d]チアゾール-4-オール(159)。0℃で、フッ化テトラブチルアンモニウム(2.63mL、2.63mmol、テトラヒドロフラン中で1M)を、テトラヒドロフラン(10mL)中の4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-6-(2-(2-クロロベンジル)アジリジン-1-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン(1.5g、2.63mmol)の溶液の中へ添加した。次いで反応混合物をこの温度で15分間撹拌した。完了をLC-MSによってモニタリングした後に、メタノール(2mL)を添加し、反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、メタノール/ジクロロメタン=1/9)により精製して、白色固体として生成物(550mg、収率=63%)を得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ: 9.11 (s, 1H), 7.53-7.44 (m, 2H), 7.37-7.28 (m, 2H), 6.98 (s, 2H), 6.55 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 14.1, 6.0 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 13.9, 5.5 Hz, 1H), 2.35-2.27 (m, 1H), 2.09 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 2.03 (d, J = 6.2 Hz, 1H). 13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ: 162.75 (s), 147.36 (s), 136.77 (s), 136.60 (s), 133.03 (s), 132.01 (s), 131.49 (s), 129.17 (s), 128.31 (s), 127.28 (s), 105.11 (s), 102.55 (s), 40.09 (s), 36.16 (s), 33.23 (s). HRMS(ESI)m/z計算値:C16H15ClN3OS[M+H]+332.0619;実測値,332.0620.
スキーム2。2-アミノ-6-(2-(2-クロロベンジル)アジリジン-1-イル)ベンゾ[d]チアゾール-4-オール(163)の合成
tert-ブチル7-アミノ-1H-インドール-1-カルボキシレート(163-2)。25℃で、亜鉛粉末(1.28g、20mmol、10当量)及び塩化アンモニウム(1.08mg、20mmol、4mLの水中で10当量)を、アセトン(20mL)中のtert-ブチル7-ニトロ-1H-インドール-1-カルボキシレート(524mg、2mmol)の溶液の中へ逐次的に添加した。次いで反応混合物をこの温度で30分間撹拌した。完了をTLCによってモニタリングした後に、反応混合物をセライトを介して濾過した。メタノールを真空下で除去して残留物を得て、次いでそれを酢酸エチル(30mL)及び水(30mL)で分配した。有機層をブライン(3×10mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥させた。無色ゴムとして生成物(450mg、収率=97%)を得て、さらなる精製無しに次のステップへと使用した。LRMS m/z 233.1 [M+H]+.
2,4-ジブロモ-6-メトキシアニリン(163-3)。5℃で、ジクロロメタン(120mL)中の臭素(9.8mL、192.5mmol、1.1当量)の溶液を、激しい撹拌下で、4-ブロモ-2-メトキシアニリン(35.35g、175mmol)のジクロロメタン溶液(240mL)へゆっくり添加した。反応混合物をこの温度で2時間維持した。完了をTLCによってモニタリングした後に、反応混合物を氷水の中へ注ぎ、酢酸エチル(3×200mL)により抽出した。有機層を合わせ、ブライン(3×50mL)により洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥させた。次いで反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン(v/v)=5/95)によって精製した。赤色液体として生成物(40.3g、収率=82%)を得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.20 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.86 (s, 3H). LRMS m/z 280.0 [M+H]+.
1-(2,4-ジブロモ-6-メトキシフェニル)チオ尿素(163-5)。0℃で、塩化ベンゾイル(11.8mL、102.1mmol、1.1当量)を、アセトン(150mL)中のチオシアン酸アンモニウム(7.76g、102.1mmol、1.1当量)の懸濁物の中へゆっくり添加した。反応混合物を25℃へ温まらせ、1時間撹拌した。次いで、2,4-ジブロモ-6-メトキシアニリン(26g、92.8mmol)を添加し、反応混合物をもう1時間撹拌した。完了をTLCによってモニタリングした後に、水(150mL)を添加し、反応混合物をもう15分間撹拌した。形成された沈殿物を濾過し、水(3×50mL)により洗浄して、淡黄色固体を得た。次いで固体を、水酸化ナトリウム(14.85g、150mLの水中で371.2mmol)の水溶液の中へ添加した。次いでもたらされた反応混合物を80℃で3時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濃HCl(水溶液)をpH=1まで添加した。その後に、水酸化アンモニウム(30%w/w、水溶液)をpH=10まで添加し、混合物を10℃で30分間撹拌した。沈殿物を濾過し、水(25mL)により洗浄して、粗化合物を得た。粗生成物を風乾し、黄色固体(30.4g、収率=96%)を得て、さらなる精製無しに次のステップへと使用した。LRMS m/z 338.9 [M+H]+.
6-ブロモ-4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2-アミン(163-6)。0℃で、1-(2,4-ジブロモ-6-メトキシフェニル)チオ尿素(20g、59mmol)を、1-メチル-2-ピロリジノン(100mL)中の水素化ナトリウム(4.72g、118mmol、2当量)の撹拌された懸濁物へ添加した。次いで反応混合物を150℃へ加熱し、10分間撹拌した。完了をTLCによってモニタリングした後に、反応混合物を氷浴中で冷却した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加して、反応混合物を中和した。反応混合物を酢酸エチル(3×500mL)により抽出した。有機層をブライン(3×100mL)により洗浄した。すべての揮発性物質の除去後に、残留物を酢酸エチル/ヘキサン(v/v=1/10)中で30分間撹拌した。次いで、濾過により黄色固体として生成物(28g、収率=92%)を得て、さらなる精製無しに次のステップへと使用した。LRMS m/z 259.0 [M+H]+.
2-アミノ-6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-4-オール(163-7)。0℃で、三臭化ホウ素(21.1mL、222mmol、5当量)を、シリンジ経由でジクロロメタン(300mL)中の6-ブロモ-4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2-アミン(11.5g、20mmol)の懸濁物の中へゆっくり添加した。次いで反応混合物を25℃へ温まらせ、16時間撹拌した。完了をTLCによってモニタリングした後に、メタノール(50mL)を0℃でゆっくり添加して、反応をクエンチした。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液をpH=6まで添加した。懸濁物を濾過し、濾液を酢酸エチル(3×200mL)により抽出した。固体及び有機層を合わせ、すべての揮発性物質を真空下で除去した。次いで残留物を、酢酸エチル/ヘキサン(v/v=1/10、200mL)中で30分間撹拌した。濾過後に、生成物(10.5g、収率=97%)を黄色固体として得て、さらなる精製無しに次のステップへと使用した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 8.72 (s, 2H), 7.49 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 1.0 Hz, 1H). LRMS m/z 245.0 [M+H]+.
6-ブロモ-4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン(163-8)。0℃で、tert-ブチルジフェニルクロロシラン(1.9mL、7.3mmol、1当量)を、2-アミノ-6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-4-オール(1.8g、7.3mmol)及びイミダゾール(1.98g、29.2mmol、4当量)のジメチルホルムアミド(10mL)溶液の中へ添加した。次いで反応混合物を25℃へ温まらせ、2時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(30mL)及び水(30mL)で分配し、次いで有機層をブライン(3×10mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥させた。反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン(v/v)=1/4)によって精製して、黄色固体の生成物(2.48g、収率=70%)を得た。LRMS m/z 483.0 [M+H]+.
2-ジ-tert-ブトキシカルボニルアミノ-6-ブロモ-4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ベンゾ[d]チアゾール(163-9)。0℃で、ジクロロメタン(20mL)中の6-ブロモ-4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン(2.6g、5.4mmol)、トリエチルアミン(1.5mL、10.8mmol、2当量)及び4-ジメチルアミノピリジン(33mg、0.27mmol、0.05当量)の溶液を、激しい撹拌下で、ジ-tert-ツチル(tutyl)ジカルボナート(2.36g、10.8mmol、2当量)のジクロロメタン(20mL)溶液に滴加した。次いで反応混合物を25℃へ温まらせ、1時間撹拌した。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン(v/v)=1/10)により精製した。黄色固体として生成物(3g、収率=81%)を得た。LRMS m/z 683.2 [M+H]+.
2-(ジ-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-6-(3-ヒドロキシプロプ-1-イン-1-イル)ベンゾ[d]チアゾール(163-10)。25℃で、ヨウ化銅(I)(210mg、1.1mmol、0.10当量)を、トリエチルアミン(15mL)中の2-ジ-tert-ブトキシカルボニルアミノ-6-ブロモ-4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ベンゾ[d]チアゾール(3.6g、5.3mmol)、プロプ-2-イン-1-オール(1.5mL、26.5mmol、5当量)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.27g、1.1mmol、0.10当量)の混合物へ添加した。次いで反応混合物を80℃へ加熱し、この温度で4時間撹拌した。完了をTLCによってモニタリングした後に、反応混合物をセライトの上で濾過し、酢酸エチル(10mL)及び水(10mL)で分配した。有機層をブライン(3×5mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥させた。反応混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン(v/v)=1/4)によって精製して、黄色固体の生成物(2.43g、収率=70%)を得た。LRMS m/z 659.2 [M+H]+.
3-(2-((ジ-tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)プロプ-2-イン-1-イルメタンスルホネート(163-11)。0℃で、ジイソプロピルエチルアミン(198uL、1.2mmol、1.1当量)を、2-(ジ-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-6-(3-ヒドロキシプロプ-1-イン-1-イル)ベンゾ[d]チアゾール(700mg、1.06mmol)のジクロロメタン(8mL)溶液へ添加した。次いで、メチルスルホニルクロリド(93uL、1.2mmol、1.1当量)のジクロロメタン(2mL)溶液を、反応混合物の中へゆっくり添加した。反応混合物を25℃へ温まらせ、この温度で1時間撹拌した。完了をTLCによってモニタリングした後に、すべての揮発性物質を除去して残留物を得た。黄色ゴムとして粗生成物(700mg、収率=90%)を得て、さらなる精製無しに次のステップへと使用した。
6-(3-((1H-インドール-7-イル)アミノ)プロプ-1-イン-1-イル)-4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン(163-13)。25℃で、トリフルオロ酢酸(1mL)を、ジクロロメタン(5mL)中のtert-ブチル7-((3-(2-((ジ-tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)プロプ-2-イン-1-イル)アミノ)-1H-インドール-1-カルボキシレート(150mg、0.17mmol)の溶液の中へ添加した。次いで反応混合物を16時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加して、反応混合物を中和した。次いで反応混合物を酢酸エチル(20mL)及び水(20mL)で分配した。有機層をブライン(3×10mL)により洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥させた。灰白色固体として生成物(70mg、収率=71%)を得た。LRMS m/z 573.2 [M+H]+.
6-(3-((1H-インドール-7-イル)アミノ)プロプ-1-イン-1-イル)-2-アミノベンゾ[d]チアゾール-4-オール(163)。6-(3-((1H-インドール-7-イル)アミノ)プロプ-1-イン-1-イル)-4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン(70mg、0.12mmol)を、アンモニアのメタノール溶液(メタノール中で7M、2mL)中で溶解した。次いで反応混合物を25℃で16時間撹拌した。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン=1/10)によって精製した。灰白色固体として生成物(15mg、収率=37%)を得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 7.39 (s, 2H), 7.25 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.40 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.36-6.32 (m, 1H), 5.69 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 5.8 Hz, 2H). 13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ 165.66 (s), 147.14 (s), 142.00 (s), 133.64 (s), 132.14 (s), 127.81 (s), 125.50 (s), 123.64 (s), 119.88 (s), 115.03 (s), 114.55 (s), 109.61 (s), 101.57 (s), 101.44 (s), 85.99 (s), 82.85 (s), 33.24 (s). HRMS (ESI) m/z計算値: C18H15N4OS [M+H]+335.0961;実測値,335.0965.
スキーム3。N-(3-((3-(2-アミノ-4-ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール-6-イル)プロプ-2-イン-1-イル)アミノ)ベンジル)エテンスルホンアミド199
2,4-ジブロモ-6-メトキシアニリン(199-3)。5℃で、ジクロロメタン(120mL)中の臭素(9.8mL、192.5mmol、1.1当量)の溶液を、激しい撹拌下で、4-ブロモ-2-メトキシアニリン(35.35g、175mmol)のジクロロメタン溶液(240mL)へゆっくり添加した。反応混合物をこの温度で2時間維持した。完了をTLCによってモニタリングした後に、反応混合物を氷水の中へ注ぎ、酢酸エチル(3×200mL)により抽出した。有機層を合わせ、ブライン(3×50mL)により洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥させた。次いで反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン(v/v)=5/95)によって精製した。赤色液体として生成物(40.3g、収率=82%)を得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.20 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.86 (s, 3H). LRMS m/z 280.0 [M+H]+.
1-(2,4-ジブロモ-6-メトキシフェニル)チオ尿素(199-4、199-5)。0℃で、塩化ベンゾイル(11.8mL、102.1mmol、1.1当量)を、アセトン(150mL)中のチオシアン酸アンモニウム(7.76g、102.1mmol、1.1当量)の懸濁物の中へゆっくり添加した。反応混合物を25℃へ温まらせ、1時間撹拌した。次いで、2,4-ジブロモ-6-メトキシアニリン(26g、92.8mmol)を添加し、反応混合物をもう1時間撹拌した。完了をTLCによってモニタリングした後に、水(150mL)を添加し、反応混合物をもう15分間撹拌した。形成された沈殿物を濾過し、水(3×50mL)により洗浄して、淡黄色固体を得た。次いで固体を、水酸化ナトリウム(14.85g、150mLの水中で371.2mmol)の水溶液の中へ添加した。次いでもたらされた反応混合物を80℃で3時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濃HCl(水溶液)をpH=1まで添加した。その後に、水酸化アンモニウム(30%w/w、水溶液)をpH=10まで添加し、混合物を10℃で30分間撹拌した。沈殿物を濾過し、水(25mL)により洗浄して、粗化合物を得た。粗生成物を風乾し、黄色固体(30.4g、収率=96%)を得て、さらなる精製無しに次のステップへと使用した。LRMS m/z 338.9 [M+H]+.
6-ブロモ-4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2-アミン(199-6)。0℃で、1-(2,4-ジブロモ-6-メトキシフェニル)チオ尿素(20g、59mmol)を、1-メチル-2-ピロリジノン(100mL)中の水素化ナトリウム(4.72g、118mmol、2当量)の撹拌された懸濁物へ添加した。次いで反応混合物を150℃へ加熱し、10分間撹拌した。完了をTLCによってモニタリングした後に、反応混合物を氷浴中で冷却した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加して、反応混合物を中和した。反応混合物を酢酸エチル(3×500mL)により抽出した。有機層をブライン(3×100mL)により洗浄した。すべての揮発性物質の除去後に、残留物を酢酸エチル/ヘキサン(v/v=1/10)中で30分間撹拌した。次いで、濾過により黄色固体として生成物(28g、収率=92%)を得て、さらなる精製無しに次のステップへと使用した。LRMS m/z 259.0 [M+H]+.
2-アミノ-6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-4-オール(199-7)。0℃で、三臭化ホウ素(21.1mL、222mmol、5当量)を、シリンジ経由でジクロロメタン(300mL)中の6-ブロモ-4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2-アミン(11.5g、20mmol)の懸濁物の中へゆっくり添加した。次いで反応混合物を25℃へ温まらせ、16時間撹拌した。完了をTLCによってモニタリングした後に、メタノール(50mL)を0℃でゆっくり添加して、反応をクエンチした。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液をpH=6まで添加した。懸濁物を濾過し、濾液を酢酸エチル(3×200mL)により抽出した。固体及び有機層を合わせ、すべての揮発性物質を真空下で除去した。次いで残留物を、酢酸エチル/ヘキサン(v/v=1/10、200mL)中で30分間撹拌した。濾過後に、生成物(10.5g、収率=97%)を黄色固体として得て、さらなる精製無しに次のステップへと使用した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 8.72 (s, 2H), 7.49 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 1.0 Hz, 1H). LRMS m/z 245.0 [M+H]+.
6-ブロモ-4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン(199-8)。0℃で、tert-ブチルジフェニルクロロシラン(1.9mL、7.3mmol、1当量)を、2-アミノ-6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-4-オール(1.8g、7.3mmol)及びイミダゾール(1.98g、29.2mmol、4当量)のジメチルホルムアミド(10mL)溶液の中へ添加した。次いで反応混合物を25℃へ温まらせ、2時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(30mL)及び水(30mL)で分配し、次いで有機層をブライン(3×10mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥させた。反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン(v/v)=1/4)によって精製して、黄色固体の生成物(2.48g、収率=70%)を得た。LRMS m/z 483.0 [M+H]+.
2-ジ-tert-ブトキシカルボニルアミノ-6-ブロモ-4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ベンゾ[d]チアゾール(199-9)。0℃で、ジクロロメタン(20mL)中の6-ブロモ-4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン(2.6g、5.4mmol)、トリエチルアミン(1.5mL、10.8mmol、2当量)及び4-ジメチルアミノピリジン(33mg、0.27mmol、0.05当量)の溶液を、激しい撹拌下で、ジ-tert-ツチル(tutyl)ジカルボナート(2.36g、10.8mmol、2当量)のジクロロメタン(20mL)溶液に滴加した。次いで反応混合物を25℃へ温まらせ、1時間撹拌した。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン(v/v)=1/10)により精製した。黄色固体として生成物(3g、収率=81%)を得た。LRMS m/z 683.2 [M+H]+.
2-(ジ-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-6-(3-ヒドロキシプロプ-1-イン-1-イル)ベンゾ[d]チアゾール(199-10)。25℃で、ヨウ化銅(I)(210mg、1.1mmol、0.10当量)を、トリエチルアミン(15mL)中の2-ジ-tert-ブトキシカルボニルアミノ-6-ブロモ-4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ベンゾ[d]チアゾール(3.6g、5.3mmol)、プロプ-2-イン-1-オール(1.5mL、26.5mmol、5当量)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.27g、1.1mmol、0.10当量)の混合物へ添加した。次いで反応混合物を80℃へ加熱し、この温度で4時間撹拌した。完了をTLCによってモニタリングした後に、反応混合物をセライトの上で濾過し、酢酸エチル(10mL)及び水(10mL)で分配した。有機層をブライン(3×5mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥させた。反応混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン(v/v)=1/4)によって精製して、黄色固体の生成物(2.43g、収率=70%)を得た。LRMS m/z 659.2 [M+H]+.
3-(2-((ジ-tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)プロプ-2-イン-1-イルメタンスルホネート(199-11)。0℃で、ジイソプロピルエチルアミン(198uL、1.2mmol、1.1当量)を、2-(ジ-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-6-(3-ヒドロキシプロプ-1-イン-1-イル)ベンゾ[d]チアゾール(700mg、1.06mmol)のジクロロメタン(8mL)溶液へ添加した。次いで、メチルスルホニルクロリド(93uL、1.2mmol、1.1当量)のジクロロメタン(2mL)溶液を、反応混合物の中へゆっくり添加した。反応混合物を25℃へ温まらせ、この温度で1時間撹拌した。完了をTLCによってモニタリングした後に、すべての揮発性物質を除去して残留物を得た。黄色ゴムとして粗生成物(700mg、収率=90%)を得て、さらなる精製無しに次のステップへと使用した。
スキーム4。N-(4-(3-((3-((3-(2-アミノ-4-ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール-6-イル)プロプ-2-イン-1-イル)アミノ)フェニル)アミノ)-3-オキソプロピル)フェニル)アクリルアミド197
tert-ブチル(3-(3-(4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)フェニル)プロパンアミド)フェニル)カルバメート(197-2)。6mLのDCM中の3-(4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)フェニル)プロパン酸(359mg、1.2mmol)の溶液へ、HATU(383mg、1mmol)、DIPEA(536μL、2.5mmol)及びtert-ブチル(3-アミノフェニル)カルバメート(208mg、1mmol)を添加した。室温で12時間の撹拌した後に、LC-MSから完全な変換が示された。混合物を水により希釈し、濃縮し、DCMにより3回抽出し、生成物をDCM~DCM/MeOH 20:1のシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって直接精製し、冷蔵庫中で固体になる無色油を得た。特性評価無しに使用した。LC-MS m/z 490.2 [M+H]+
tert-ブチル(3-(3-(4-アミノフェニル)プロパンアミド)フェニル)カルバメート(197-3)。LC-MSが完全な変換を示すまで、MeOH中の0.03Mのtert-ブチル(3-(3-(4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)フェニル)プロパンアミド)フェニル)カルバメート溶液を、10%のPd/C触媒を備えた系(1mL/分間)を介して60℃、2barで駆出した。溶液を濃縮し、化合物を得られたままで、特性評価無しに使用した。LC-MS m/z 355.2 [M+H]+
tert-ブチル(3-(3-(4-アクリルアミドフェニル)プロパンアミド)フェニル)カルバメート(197-4)。塩化アクリロイル(0.16mL、2mmol、2当量)を、窒素雰囲気下の0℃で、蒸留水(0.5mL)及びアセトン(2mL)中の炭酸カリウム(0.28g、2mmol、2当量)の撹拌懸濁物へ添加し、次いでtert-ブチル(3-(3-(4-アミノフェニル)プロパンアミド)フェニル)カルバメート(粗製物、アセトン(1mL)中で最大1mmol)を、混合物の中へ滴加した。懸濁物を0℃で撹拌し、TLCによってモニタリングした。濾過後に、混合物を減さ圧下で濃縮し、EtOAcにより抽出した。有機層をMgSO4の上で乾燥させ、濃縮し、白色固体を得た。得られたままで使用した。LC-MS m/z 410.2 [M+H]+
N-(4-(3-((3-アミノフェニル)アミノ)-3-オキソプロピル)フェニル)アクリルアミド(197-5)。粗製tert-ブチル(3-(3-(4-アクリルアミドフェニル)プロパンアミド)フェニル)カルバメートを無水DCM(9ml)中で溶解し、溶液を0℃へ冷却した。TFA(3mL)を添加し、混合物を3時間撹拌したままにした。混合物を蒸発させ、MeOH中のアンモニアにより注意深く中和し、生成物をDCM~DCM/MeOH 12:1のシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって直接的に精製し、白色結晶固体を得た。最後の3ステップについて収量210mg、0.68mmol、68%。1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.02 -6.97 (m, 2H), 6.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.44 - 6.38 (m, 2H), 6.34 (dd, J = 16.9, 1.5 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 10.0, 1.4 Hz, 1H), 2.96 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.6 Hz, 2H). 13C NMR (151 MHz, MeOD) δ 173.5, 166.1, 149.3, 140.4, 138.5, 137.9, 132.5, 130.3, 129.8, 127.6, 121.6, 112.7, 111.4, 108.6, 39.8, 32.3.
tert-ブチル(6-(3-((3-(3-(4-アクリルアミドフェニル)プロパンアミド)フェニル)アミノ)プロプ-1-イン-1-イル)-4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバメート(197-6)。粗製199-11(モノ-Boc化合物及びジ-Boc化合物の混合物、およそ0.08mmol)を、MeCN(2mL)中で溶解した。N-(3-アミノベンジル)エテンスルホンアミド(51mg、0.24mmol)を添加し、混合物を室温で72時間撹拌したままにした。LC-MSは、痕跡のみの出発材料を示した。生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(DCM~DCM/MeOH 20:1)によって直接精製した。得られた化合物を特性評価無しに脱保護した。
スキーム5。N-(3-((3-(2-アミノ-4-ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール-6-イル)プロプ-2-イン-1-イル)アミノ)ベンジル)アクリルアミド237
N-(3-アミノベンジル)アクリルアミド(237-2)。粗製tert-ブチル(3-(アクリルアミドメチル)フェニル)カルバメートを無水DCM(6ml)中で溶解し、溶液を0℃へ冷却した。TFA(2mL)を添加し、混合物を4時間撹拌したままにした。混合物を蒸発させ、MeOH中の7Nのアンモニアにより注意深く中和し、生成物をDCM~DCM/EtOAc 1:9のシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって直接精製し、白色固体を得た。2ステップについて収量190mg、1.18mmol、83%。LRMS m/z 177.1 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, MeOD)δ 7.05 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.63 - 6.60 (m, 2H), 6.31 - 6.20 (m, 2H), 5.66 (dd, J = 9.4, 2.6 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H). 13C NMR (151 MHz, MeOD) δ 168.0, 149.0, 140.5, 132.1, 130.3, 126.7, 118.4, 115.7, 115.5, 44.3.
2,4-ジブロモ-6-メトキシアニリン(237-3)。4-ブロモ-2-メトキシアニリン(25g;124mmol)をDCM(375mL)中で溶解し、0℃へ冷却した。DCM(50mL)中の臭素(6.4mL、124mmol)を滴加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水及び飽和Na2CO3溶液により洗浄し、生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(Hex~Hex/EtOAc 15:1)によって直接単離し、冷蔵庫中で固体になる橙色油を得た。収量28.36g、101.29mmol、82%。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.20 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.86 (s, 3H). LRMS m/z 280.0 [M+H]+.
N-((2,4-ジブロモ-6-メトキシフェニル)カルバモチオイル)ベンズアミド(237-4)。塩化ベンゾイル(12.36mL、106.35mmol)及びチオシアン酸アンモニウム(8.47g、111.42mmol)を、余剰の無水アセトン(250mL)中で溶解し、混合物を1時間撹拌したままにした。その後に、2,4-ジブロモ-6-メトキシアニリン(28.36g、101.29mmol)を添加し、撹拌を2時間継続した。水(350mL)をゆっくり添加した。沈殿物を濾過し、水及びヘキサン/エーテル1:1の混合物により洗浄した。得られた白色固体を、追加の精製及び特性評価無しに使用した。LRMS m/z 442.9 [M+H]+.
1-(2,4-ジブロモ-6-メトキシフェニル)チオ尿素(237-5)。粗製N-((2,4-ジブロモ-6-メトキシフェニル)カルバモチオイル)ベンズアミドを、NaOH(140mLの水中で10g)の溶液へ添加した。もたらされた反応混合物を3時間の80℃で撹拌した。反応混合物を冷却し、濃HClをpH=1までゆっくり添加した。その後に、濃NH3水溶液をpH=10まで添加し、混合物を10℃で30分間撹拌した。沈殿物を濾過し、水及びヘキサン/エーテル1:1の混合物により洗浄し、白色固体を得た。2ステップについて収量31.93g、98mmol、97%。LRMS m/z 338.9 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 8.89 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.70-7.70 (br s, 2H), 3.80 (s, 3H). 13C NMR (150 MHz, DMSO-d6): δ 171.3, 157.7, 131.1, 128.1, 127.3, 126.0, 115.1, 56.5.
6-ブロモ-4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2-アミン(237-6)。NMP(140mL)中のNaH(鉱物油中で60%、5.88g、147mmol)の撹拌された懸濁物へ、1-(2,4-ジブロモ-6-メトキシフェニル)チオ尿素(31.93g、98mmol)を、0℃でゆっくり添加した。反応混合物を160℃まで2時間加熱した。反応混合物を氷浴中で冷却した。水を添加し、混合物をEtOAcにより3回抽出した。合わせた有機物をブラインにより2回洗浄し、濃縮した。固体をエーテル/ヘキサン混合物中で懸濁し、濾過し、クリーム状固体を得た。NMRからおよそ50%の脱メチル化が示された。得られたままのものを完全な脱メチル化のために使用した。収量14.07g、およそ52.7mmol、72%。LRMS m/z 259.0 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 7.48 (br s + s, 3H), 6.96 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H). 13C NMR (150 MHz, DMSO-d6): δ 165.8, 150.1, 141.4, 133.2, 115.7, 112.3, 111.4, 56.1.
2-アミノ-6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-4-オール(237-7)。0℃へ冷却された無水DCM(600mL)中の部分的に脱メチル化された6-ブロモ-4-メトキシ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン(14.07g、およそ52.7mmol)の溶液へ、三臭化ホウ素(25.5mL、5当量)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。LC-MSから完全な変換が示された。反応混合物を0℃へ冷却し、メタノール(250mL)によりゆっくりクエンチした。混合物はおよそ100~200mLへ濃縮し、NaHCO3の飽和水溶液により中和した。EtOAcによる抽出(3回)後に、生成物を濃縮し、Hex/EtOAc 20:1の混合物中で懸濁し、15分間撹拌し、濾過し、灰白色固体を得た。収量10.59g。濾液を濃縮し、Hex/エーテル15:1の混合物中で懸濁した。第2のバッチを収集した。総収量12.46g、51.06mmol、97%。LRMS m/z 245.0 [M+H]+.1H NMR (600 MHz, MeOD)δ 7.21 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H). 13C NMR (151 MHz, MeOD) δ 168.1, 149.4, 141.2, 134.5, 115.8, 115.4, 114.9.
6-ブロモ-4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン(237-8)。DMF(30mL)中のTBDPSCl(8.07mL、31mmol)溶液を、アルゴン下の0℃で、無水DMF(145mL)中のアルコール(7.4g、28.9mmol 8.1mmol)、イミダゾール(4.08g、60mmol)の溶液へ滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水によって希釈し、EtOAcにより3回抽出した。合わせた有機物を水及びブラインにより洗浄し、MgSO4の上で乾燥させた。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(Hex~Hex/EtOAc 4:1)によって精製し、白色固体を得た。収量11.28g、23.41mmol、81%。LRMS m/z 483.1 [M+H]+.1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.78 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 4H), 7.47 - 7.43 (m, 2H), 7.39 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 7.23 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.72 (br s, 2H), 1.19 (s, 9H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 164.8, 146.9, 143.2, 135.7, 134.0, 133.0, 130.2, 127.9, 119.9, 116.5, 114.0, 27.1, 20.0.
2-ジ-tert-ブトキシカルボニルアミノ-6-ブロモ-4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ベンゾ[d]チアゾール(237-9)。6-ブロモ-4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン(7.1g、14.7mmol)を無水DCM(70mL)中で溶解した。混合物を0℃へ冷却し、TEA(6.15mL、44.2mmol)及びDMAP(90mg、0.74mmol)及びBoc無水物(9.64g、44.2mmol)を添加した。混合物を室温へ温まらせ、一晩撹拌した。混合物を濃縮し、生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(緩い勾配のHex~Hex/EtOAc 10:1)によって単離し、白色固体を得た。収量7.3g、10.69mmol、73%。LRMS m/z 683.2 [M+H]+.1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.77 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 4H), 7.47 - 7.42 (m, 2H), 7.42 - 7.37 (m, J = 12.7, 4.4 Hz, 5H), 6.49 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 1.60 (s, 18H), 1.16 (s, 9H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 156.4, 149.5, 149.0, 141.0, 136.0, 135.8, 132.5, 130.3, 128.0, 119.7, 116.6, 116.3, 85.5, 28.0, 26.8, 19.9.
2-(ジ-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-6-(3-ヒドロキシプロプ-1-イン-1-イル)ベンゾ[d]チアゾール(237-10)。25℃で、CuI(305mg、1.6mmol、0.15当量)を、TEA(105mL)中の出発材料(7.3g、10.69mmol)、プロプ-2-イン-1-オール(3.05mL、53mmol、5当量)及びPd(PPh3)4(1.85g、1.6mmol、0.15当量)の混合物へ添加した。次いで反応混合物を80℃へ加熱し、この温度で4時間撹拌した。混合物を水により希釈し、セライト層を介して濾過し、EtOAcにより抽出した。生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(DCM~DCM/EtOAc 6:1)によって直接単離し、白色固体を得た。収量4.53g、6.88mmol、64%。LRMS m/z 659.2 [M+H]+.1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.78 - 7.75 (m, 4H), 7.42 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.38 - 7.34 (m, 5H), 6.48 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 1.60 (s, 18H), 1.14 (s, 9H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 157.4, 149.5, 148.2, 142.3, 135.8, 134.9, 132.7, 130.1, 127.9, 119.2, 118.5, 117.6, 86.8, 85.6, 85.5, 51.7, 28.0, 26.8, 19.9.
3-(2-((ジ-tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)プロプ-2-イン-1-イルメタンスルホネート(237-11)。出発材料のDCM溶液(53mg;0.08mmol/1mL)へ、DIPEA(15μL;0.085mmol)を添加した。反応混合物を0℃へ冷却し、DCM(0.2mL)中の塩化メシル(7.5μL、0.085mmol)を滴加した。反応物を0℃で1時間撹拌したままにした。LC-MSから完全な変換が示された。反応物を水によりクエンチし、NH4Cl水溶液を添加し、混合物をEtOAcにより3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4により乾燥させ、室温で濃縮した。得られた粗製メシレートを精製及び特性評価無しに直ちに使用した。LRMS m/z 737.2 [M+H]+.
tert-ブチル(6-(3-((3-(アクリルアミドメチル)フェニル)アミノ)プロプ-1-イン-1-イル)-4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバメート(237-12)。粗製メシレート(推定0.08mmol)をMeCN(0.5mL)中で溶解した。N-(3-アミノベンジル)アクリルアミド(42mg、0.32mmol)を添加し、混合物を室温で72時間撹拌したままにした。LC-MSは、生成物及び痕跡のみの出発材料を示した。生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(DCM~DCM/EtOAc 10:1)によって直接精製し、特性評価無しに脱保護した。LRMS m/z 717.3 [M+H]+.1つのBoc基は精製の間に部分的に失われた。化合物名及びLRMSはモノ-Boc化合物に対応する。
スキーム6。N-(3-(3-(2-アミノ-4-ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール-6-イル)プロプ-2-イン-1-イル)ベンジル)エテンスルホンアミド288
3-(3-(トリメチルシリル)プロプ-2-イン-1-イル)ベンズアルデヒド(288-2)。無水アセトニトリル(20mL)中の3-(ブロモメチル)ベンズアルデヒド(1g、5mmol)、ヨウ化銅(I)(950mg、5mmol、1当量)、炭酸セシウム(1.8g、5.5mmol、1.1当量)及びヨウ化テトラブチルアンモニウム(1.85g、5mmol、1当量))の溶液へ、(トリメチルシリル)アセチレン(2.11mL、15mmol、3当量)を添加した。混合物を75℃で24時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)によりクエンチし、酢酸エチル(3×20mL)により抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/4)によって精製した。無色液体として生成物(900mg、収率=83%)を得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.03 - 9.99 (m, 1H), 7.88 - 7.85 (m, 1H), 7.82 - 7.78 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.61 - 7.56 (m, 1H), 3.85 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 0.19 - 0.15 (m, 1H).
(3-(3-(トリメチルシリル)プロプ-2-イン-1-イル)フェニル)メタノール(288-3)。水素化ホウ素ナトリウム(676mg、17.78mmol、4当量)を、288-2(960mg、4.44mmol)のメタノール(20mL)溶液へ添加し、もたらされた混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)によりクエンチし、次いで酢酸エチル(50mL)及び水(50mL)で分配した。有機層をブライン(20mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥させ、次いで真空下で濃縮した。黄色液体として粗生成物(960mg、収率=99%)を得て、さらなる精製無しに次のステップへと使用した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.30 - 7.25 (m, 2H), 7.18 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.14 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 0.15 (s, 9H).
(3-(プロプ-2-イン-1-イル)フェニル)メタノール(288-4)。288-3(960mg、4.4mmol)をメタノール(75mL)中で溶解した。フッ化カリウム(2.55g、44mmol、10当量)を添加し、反応物を45℃で24時間撹拌した。室温へ冷却した後に、反応物を水(100mL)及び酢酸エチル(100mL)の添加によってクエンチした。水層を酢酸エチル(3×50mL)により抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムの上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。無色液体としてもたらされた粗生成物(600mg、収率=93%)を得て、さらなる精製無しに次のステップへと使用した。
2-ジ-tert-ブトキシカルボニルアミノ-(4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-6-(3-(3-((N-(2,4-ジメトキシベンジル)ビニルスルホンアミド)メチル)フェニル)プロプ-1-イン-1-イル)ベンゾ[d]チアゾール(288-6)。0℃で、288-1(120mg、0.16mmol)、288-5(41mg、0.16mmol、1当量)及びトリフェニルホスフィン(63mg、0.24mmol、1.5当量)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液へ、DIAD(47uL、0.24mmol、1.5当量)を添加した。次いで反応混合物を25℃へ温まらせ、16時間撹拌した。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/4)によって精製した。白色固体として生成物(80mg、収率=51%)を得た。LRMS m/z 988.4 [M+H]+.
N-(3-(3-(2-アミノ-4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)プロプ-2-イン-1-イル)ベンジル)エテンスルホンアミド(288-7)。0℃で、トリフルオロ酢酸(1mL)を、ジクロロメタン(2mL)中の288-6(80mg、0.08mmol)の溶液の中へゆっくり添加した。次いで反応混合物を25℃へ温まらせ、2時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加して、反応混合物を中和した。ジクロロメタン(5mL)を添加し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(3×5mL)により洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥させた。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/2)によって精製した。無色ゴムとして生成物(20mg、収率=31%)を得た。LRMS m/z 638.2 [M+H]+.
N-(3-(3-(2-アミノ-4-ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール-6-イル)プロプ-2-イン-1-イル)ベンジル)エタンスルホンアミド(288)。0℃で、TBAF(45uL、テトラヒドロフラン中で1M、0.045mmol、1.5当量)を、テトラヒドロフラン(2mL)中の288-7(20mg、0.03mmol)の溶液の中へ添加した。次いで反応混合物を氷浴中で1時間撹拌した。メタノール(2mL)を添加し、反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/2)によって精製した。淡黄色固体として生成物(8mg、収率=64%)を得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 7.82 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 4H), 7.22 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 6.68 (dd, J = 16.2, 9.7 Hz, 2H), 6.04 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H).
参照文献
以下の参照文献(そのうちのいくつかは上で引用される)は、それらの全体を参照することによって本明細書に援用される。
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Claims (8)
- 式(IIb)の構造を有している化合物:
またはその塩
(式中、Xは、NHであり;
R2は、H、アルキル、置換されたアルキル、アルケン、アルキン、置換されたアルケン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド、炭素環、芳香族環、置換された芳香族環、ヘテロ環式芳香族環、置換されたヘテロ環式芳香族環、及び置換されたかまたは非置換のヘテロ環式非芳香族環から選択され;
R4は、H、アルキル、置換されたアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アミド、シアノ、スルホニル、及びホスフィンオキシドから選択され;
R5は、H、アルキル、置換されたアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド、炭素環、芳香族環、置換された芳香族環、ヘテロ環式芳香族環、置換されたヘテロ環式芳香族環、及び置換されたかまたは非置換のヘテロ環式非芳香族環から選択され;
Zは、NH、S、O、CH2または非存在であり;
Aは、非置換であるかまたは置換された、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロ環であり;
Lは、1つもしくは複数のヘテロ原子及び/または1つもしくは複数の二重結合もしくは三重結合を随意に含む、1~8員の脂肪族炭素リンカーであり;Lは、存在または非存在であってもよく;
Yは、プロペナール、3-ブテン-2-オン、アクリルアミド、ビニルスルホンアミド、プロピンアミド、プロペン酸エチル、プロペナンアミド(propenanamide)、プロペンニトリル、およびニトロエチレンから選択され;Yは、存在または非存在であってもよく;
R7は、H、D、F、OH、NH2、CH3である)
を含む医薬組成物。 - 式(IIc)の構造を有している化合物:
またはその塩
(式中、Xは、NHであり;
R2は、H、アルキル、置換されたアルキル、アルケン、置換されたアルケン、アルキン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド、炭素環、芳香族環、置換された芳香族環、ヘテロ環式芳香族環、置換されたヘテロ環式芳香族環、及び置換されたかまたは非置換のヘテロ環式非芳香族環から選択され;
R4は、H、アルキル、置換されたアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アミド、シアノ、スルホニル、及びホスフィンオキシドから選択され;
R5は、H、アルキル、置換されたアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド、炭素環、芳香族環、置換された芳香族環、ヘテロ環式芳香族環、置換されたヘテロ環式芳香族環、及び置換されたかまたは非置換のヘテロ環式非芳香族環から選択され;
Zは、NH、S、O、CH2または非存在であり;
R8は、H、アルキル、置換されたアルキル、アルケン、置換されたアルケン、アルキン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド、炭素環、芳香族環、置換された芳香族環、ヘテロ環式芳香族環、置換されたヘテロ環式芳香族環、及び置換されたかまたは非置換のヘテロ環式非芳香族環から選択され;
Lは、1つもしくは複数のヘテロ原子及び/または1つもしくは複数の二重結合もしくは三重結合を随意に含む、1~8員の脂肪族炭素リンカーであり;
Yは、プロペナール、3-ブテン-2-オン、アクリルアミド、ビニルスルホンアミド、プロピンアミド、プロペン酸エチル、プロペナンアミド(propenanamide)、プロペンニトリル、およびニトロエチレンから選択され;
R7は、H、D、F、OH、NH2、CH3である)
を含む医薬組成物。 - 式(IId)の構造を有している化合物:
またはその塩
(式中、Xは、NHであり;
R2は、H、アルキル、置換されたアルキル、アルケン、置換されたアルケン、アルキン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド、炭素環、芳香族環、置換された芳香族環、ヘテロ環式芳香族環、置換されたヘテロ環式芳香族環、及び置換されたかまたは非置換のヘテロ環式非芳香族環から選択され;
R4は、H、アルキル、置換されたアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アミド、シアノ、スルホニル、及びホスフィンオキシドから選択され;
R5は、H、アルキル、置換されたアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド、炭素環、芳香族環、置換された芳香族環、ヘテロ環式芳香族環、置換されたヘテロ環式芳香族環、及び置換されたかまたは非置換のヘテロ環式非芳香族環から選択され;
Zは、NH、S、O、CH2または非存在であり;
Aは、非置換であるかまたは置換された、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロ環であり;
Lは、非存在であるか、または1つもしくは複数のヘテロ原子及び/または1つもしくは複数の二重結合もしくは三重結合を随意に含む、1~8員の脂肪族炭素リンカーであり;Eは、非置換であるかまたは置換された、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロ環であり;
Yは、プロペナール、3-ブテン-2-オン、アクリルアミド、ビニルスルホンアミド、プロピンアミド、プロペン酸エチル、プロペナンアミド(propenanamide)、プロペンニトリル、およびニトロエチレンから選択され;
R7は、H、D、F、OH、NH2、CH3である)
を含む医薬組成物。 - 式(IIe)の構造を有している化合物:
またはその塩
(式中、Xは、NHであり;
R2は、H、アルキル、置換されたアルキル、アルケン、置換されたアルケン、アルキン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド、炭素環、芳香族環、置換された芳香族環、ヘテロ環式芳香族環、置換されたヘテロ環式芳香族環、及び置換されたかまたは非置換のヘテロ環式非芳香族環から選択され;
R4は、H、アルキル、置換されたアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アミド、シアノ、スルホニル、及びホスフィンオキシドから選択され;
R5は、H、アルキル、置換されたアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、シアノ、スルホニル、ホスフィンオキシド、炭素環、芳香族環、置換された芳香族環、ヘテロ環式芳香族環、置換されたヘテロ環式芳香族環、及び置換されたかまたは非置換のヘテロ環式非芳香族環から選択され;
Zは、NH、S、O、CH2または非存在であり;
Lは、1つもしくは複数のヘテロ原子及び/または1つもしくは複数の二重結合もしくは三重結合を随意に含む、1~8員の脂肪族炭素リンカーであり;
Aは、非置換であるかまたは置換された、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロ環であり;
Yは、プロペナール、3-ブテン-2-オン、アクリルアミド、ビニルスルホンアミド、プロピンアミド、プロペン酸エチル、プロペナンアミド(propenanamide)、プロペンニトリル、およびニトロエチレンから選択され;
R7は、H、D、F、OH、NH2、CH3である)
を含む医薬組成物。 - 前記化合物が以下の化合物から選択される、請求項1~4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 疾患の治療のための請求項1~5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記疾患ががんである、請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記がんが急性白血病または乳癌である、請求項7に記載の医薬組成物。
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