UA51838C2 - Похідні аміноантрациклінону та фармацевтична композиція - Google Patents
Похідні аміноантрациклінону та фармацевтична композиція Download PDFInfo
- Publication number
- UA51838C2 UA51838C2 UA2000105718A UA00105718A UA51838C2 UA 51838 C2 UA51838 C2 UA 51838C2 UA 2000105718 A UA2000105718 A UA 2000105718A UA 00105718 A UA00105718 A UA 00105718A UA 51838 C2 UA51838 C2 UA 51838C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- hydroxy
- formula
- hydrogen
- compound
- tetrahydropyridine
- Prior art date
Links
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 title abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 77
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 38
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 38
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 5
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims abstract 10
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims abstract 3
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- FVCOIAYSJZGECG-UHFFFAOYSA-N diethylhydroxylamine Chemical compound CCN(O)CC FVCOIAYSJZGECG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 22
- -1 hydroxy, diethylamino, piperidino Chemical group 0.000 abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- YOFDHOWPGULAQF-MQJDWESPSA-N (7s,9s)-9-acetyl-6,7,9,11-tetrahydroxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound C1[C@@](O)(C(C)=O)C[C@H](O)C2=C1C(O)=C1C(=O)C(C=CC=C3OC)=C3C(=O)C1=C2O YOFDHOWPGULAQF-MQJDWESPSA-N 0.000 description 12
- YOFDHOWPGULAQF-UHFFFAOYSA-N Daunomycin-Aglycone Natural products C1C(O)(C(C)=O)CC(O)C2=C1C(O)=C1C(=O)C(C=CC=C3OC)=C3C(=O)C1=C2O YOFDHOWPGULAQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 12
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 12
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 description 10
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 8
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 6
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 6
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 6
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 5
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 102000001049 Amyloid Human genes 0.000 description 4
- 108010094108 Amyloid Proteins 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 4
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 4
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 3
- 102000009091 Amyloidogenic Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010048112 Amyloidogenic Proteins Proteins 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 3
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYDJGVROLWFENK-YBTHPKLGSA-N (7s,9s)-9-acetyl-4,6,7,9,11-pentahydroxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC=C2C(=O)C2=C1C(O)=C1[C@@H](O)C[C@@](C(=O)C)(O)CC1=C2O XYDJGVROLWFENK-YBTHPKLGSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 206010002023 Amyloidoses Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000029797 Prion Human genes 0.000 description 2
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 description 2
- 208000024777 Prion disease Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 2
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- JBZMHBHXHFZSMN-CWKPULSASA-N (7s,9s)-9-(2-bromoacetyl)-6,7,9,11-tetrahydroxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound C1[C@@](O)(C(=O)CBr)C[C@H](O)C2=C1C(O)=C1C(=O)C(C=CC=C3OC)=C3C(=O)C1=C2O JBZMHBHXHFZSMN-CWKPULSASA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1,2-di(propan-2-yl)pyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CC(C)N1C(C(C)C)=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 3-piperideine Chemical compound C1CC=CCN1 FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004902 Softening Agent Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000230 acceptable toxicity Toxicity 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000006800 cellular catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N glycerol 1,2-dioctadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- CBCIHIVRDWLAME-UHFFFAOYSA-N hexanitrodiphenylamine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+](=O)[O-])=CC([N+]([O-])=O)=C1NC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O CBCIHIVRDWLAME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N o-hydroxybenzoic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C1=CC=CC=C1O GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 208000022256 primary systemic amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229940083466 soybean lecithin Drugs 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Похідні аміноантрациклінону, їх фармацевтично прийнятні солі, що застосовують для лікування амілоїдозу, а також фармацевтична композиція на їх основі.
Description
Опис винаходу
Даний винахід відноситься до похідним антрациклінону, до їх застосування в лікуванні амілоїдозу, до 2 способів їх отримання і до фармацевтичних композицій, що містять ці похідні.
Попередня патентна міжнародна заявка УУО 96/04895 цих же заявників відноситься до застосування в цей час похідних антрациклінону в лікуванні амілоїдозу, до декількох нових сполук, до способів їх отримання і до фармацевтичних композицій, що містять ці похідні.
Несподівано заявниками було виявлено, що присутність специфічного гетероциклічного залишку в скелеті 70 молекули антрациклінону приводить до поліпшеної активності цього класу сполук як інгібіторів процесу агрегації амілоїдних пептидів.
Даний винахід відноситься до похідних антрациклінону формули 1, в х М 14 000;
Й 7 т, о НО В, 1 де К: являє собою водень, гідрокси, с групу формули ОК-, де К7 означає С4-Се-алкіл, Со-Св-алкеніл; о
ЕК» являє собою водень, гідрокси, діетиламін, піперидин, тетрагідропіридин або морфолін; (ге) або Кз, взятий окремо, означає водень або гідрокси; і с
ЕК, і К5, взяті окремо, незалежно означають водень, гідрокси або взяті разом з вуглецевим атомом, означають карбонільну групу; с або Кз і Ку разом взяті, означають групу формули, «- ши о о Іс) р:
Кк; а де Ка і Ко являють собою С.-Св-алкіл, і К5 означає водень; «
Ке являє собою 2 с водень або фенільну групу, необов'язково заміщену метилом, метокси або галогеном, і до їх фармацевтичне прийнятної ;» солі.
Переважними сполуками формули 1 є такі, де К: являє собою; водень, г гідрокси або метокси; - ЕК» являє собою о водень, гідрокси або і морфолін с Ез являє собою гідрокси;
Ку, взятий окремо, означає гідрокси;
Кв, взятий окремо, означає водень або 5Б ЕК, і КБ, взяті разом з атомом вуглецю, означають карбонільну групу;
Ке означає водень, або їх фармацевтично прийнятна сіль. (Ф) Термін, що використовується в даному тексті Си и-Св-алкіл'" включає в себе як лінійні, так і розгалужені ка ланцюги з алкільних груп або фрагментів, таких, наприклад як метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, трет-бутил, пентил, гексил і, у випадку пентилу або гексилу, розгалужені ланцюги з їх ізомерів. 60 Термін, що використовується в даному тексті С и1-Св-алкеніл" включає в себе як лінійні, так і розгалужені ланцюги з радикалів, що складаються з аж до 6 вуглеців, таких, наприклад, як вініл, аліл, бутеніл, пентеніл і гексеніл.
Термін, що використовується в даному тексті "галоген" означає фтор, хлор, бром або йод.
Цей винахід також включає в себе всі можливі ізомери сполук формули 1 і їх суміші, наприклад 65 діастереоізомерні суміші і рацемічні суміші. Таким чином, стереоцентр у положення 9 і можливі стереоцентри у положень 7 і 13 можуть мати (К)-конфігурацію або (5)-конфігурацію, або обидві конфігурації, тобто має місце суміш стереоізомерів.
Данний винахід також відноситься до солей сполук формули 71. Солі є фізіологічно задовільними або фармацевтично прийнятними солями, утвореними з участю відповідних неорганічних або органічних кислот.
Прикладами неорганічних кислот є, наприклад, соляна і сірчана кислота, в той час як, органічними кислотами можуть бути моно-, ди- і трикарбонові кислоти, наприклад, оцтова, трифтороцтова, винна або лимонна кислота, і сульфокислоти, наприклад, метансульфокислота або п-толуолсульфокислота.
Сполуки формули 1, в якій К., Кз, Ку, Кв, і Ке є такими, як визначено вище, і Ко є воднем або гідрокси, можуть бути отримані за допомогою наступних процедур: 70 (а) взаємодії сполуки формули 2, о но о 2
Вг 980;
Кк, 0 но Кк. в якій Ку і Кз є такими, як визначено вище, і К» є воднем або гідрокси, із сполукою формули 3;
З ноя в (Б) перетворення сполуки формули 71, як визначено вище, в іншу сполуку формули 1 за допомогою відповідних хімічних реакцій, таких, наприклад, як реакції відновлення, заміщення або конденсацій.
Сполуки формули 1, отримані згідно з процедурами а) і Б), можуть бути перетворені в їх фармацевтично прийнятні солі. с
Сполуки формули 1, в якій К/, Кз і Ке є такими, як визначено вище, Ко являє собою водень або гідрокси і К4 г) і Кв, взяті разом, означають карбонільну групу, отримують згідно з процедурою а) шляхом взаємодії сполуки формули 2 із сполукою формули З у відповідному органічному розчиннику, наприклад, дихлорметані, хлороформі, ацетоні, діоксані або диметилформаміді при температурі, що коливається від -107С до кімнатної температури, і протягом періоду від б до 48 годин. Органічна основа, така як діетиламін або со етилдиізопропіламін, може бути присутньою в реакційному середовищі. Переважні умови реакції передбачають с використання еквімолярних кількостей сполуки 2 і З і етилдиізопропіламіну в дихлорметані при кімнатній температурі протягом періоду від 6 до 24 годин. со
Сполуки формули 2, в якій К. і Кз є такими, як визначено вище, і Ко являє собою водень або гідрокси, можуть с п бути отримані шляхом бромування сполуки формули 4, о но о 4 в чо; 4 ес 50 Кк, оно Кк. 8 ц В якій Ку і Кз є такими, як визначено вище, і Ко являє собою водень або гідрокси, аналогічно відомим "» процедурам, описаним в літературі (див., наприклад, Т.Н.Зтйй еї аї, У.Огд.Спет. 1977, мої. 42, р.3653).
Сполуки формули 4, в якій К. і Кз є такими, як визначено вище, і Ко являє собою водень або гідрокси, можуть бути отримані, в залежності від природи заступників, починаючи від відомих антрациклінів, шляхом відповідних ос хімічних модифікацій (див. Б.Агсатопе іп ОЮохогарісіп Апііїсапсег Апіїріоїс5, Медіса! Спетізігу, серія з монографій, мої. 17, Асадетіс Ргезвз, 1981).
Згідно з процедурою б), сполуки формули 1, як визначено вище, можна перетворити в іншу сполуку формули (ее) 1 за допомогою відповідних методів синтезу, описаних для антрациклінів або антрациклінонів (див.: Е.Агсатопе іп ЮОохогарісіп Апіісапсег Апііріоїйсв, Медіса! Спетівігу, серія монографій, мої. 17, Асадетіс Ргезв, 1981)або о за допомогою стандартних методів синтезу (див.: У.Магсп, Адмапседй Огдапіс Спетівігу, ІМ Еда., У. ММпеу апа (Че Бопв, 1992).
Як приклад, сполука формули 1, в якій К.4 К», Кз і Ке є такими, як визначено вище, і Ку, і Ко, разом взяті, означають карбонільну групу, може бути перетворена в сполуку формули 1, в якій К. К»о, Кз і Кб є такими, як визначено вище, Ку являє собою гідрокси і К 5 означає водень, шляхом відновлення боргідридом натрію або ціаноборгідридом натрію.
Ф, В іншому прикладі сполука формули 1, в якій К. К» і Ке є такими, як визначено вище, ко і або Ко» являє собою гідрокси і Ку. і Ко, взяті разом, означають карбонільну групу, або К» і Ку являють собою гідрокси і К5 означає водень, во може бути перетворена в сполуку формули 1, в якій К. Кз і Ке є такими, як визначено вище, і або Ко являє собою водень і К, і Б5, взяті разом, означають карбонільну групу, або Ку являє собою гідрокси і К» і К5 означають водень, шляхом обробки дитіонітом натрію.
В наступному прикладі сполука формули 1, в якої Ку і Ке є такими, як визначено вище, і К» і К5 являють собою водень і Кз і К; означають гідрокси, може бути перетворена в сполуку формули 1, в якій Кі Кв є 65 такими, як визначено вище, і К». і К5 являють собою водень і К з і Ку, представлені разом, означають групу формули:
0.6 ра
Кк; Кк, 95 в якій Ка і Ко є такими, як визначено вище, шляхом конденсації із сполукою формули К вСОК»о або КС (ОСНЗЮК», де Ка і Ко є такими, як визначено вище, наприклад, ацетоном або 2,2-диметоксипропаном, в присутності кислого каталізатора.
В наступному прикладі сполука формули 1, в якій К/, Кз і Ке є такими, як визначено вище, Кі і Кб, взяті разом, означають карбонільну групу і Ко означає діетиламін, піперидин, тетрагідропіридин або морфолін, може то бути отримана шляхом взаємодії сполуки формули 1, в якій К/, Кз і Ке є такими, як визначено вище, гі означає гідрокси, КК; і Коб взяті разом, означають карбонільну групу, з етиловим ефіром хлорвугільної кислоти з отриманням проміжної сполуки формули 5, о осож о Фі в
М
90902 п, 0 осо
Осо в якій К 4, Кз і Кв є такими, як визначено вище, аналогічно процедурі, описаній в літературі (див.:
Ї.Вегпагае еї аЇ. | Раптасо Еа.5с. 1979, моІЇ. 34, р. 884), з подальшим заміщенням за допомогою надлишку діетиламіну, піперидину, тетрагідропіридину або морфоліну.
Сполуки формули 1, отримані згідно з процедурами а) і В), можуть бути перетворені в їх фармацевтичне сч прийнятні солі шляхом розчинення вільної основи у відповідному органічному розчиннику, як, наприклад, Го) дихлорметані, метанолі, етанолі або діоксані і додання розчину фармацевтичне прийнятної неорганічної або органічної кислоти в метанолі, етанолі або діоксані. Отриману сіль сполуки 1 витягують шляхом упарювання або концентрування сольового розчину, або цю сіль осаджують шляхом додання діетилового ефіру до сольового розчину. со
Сполуки даного винаходу можна застосовувати в лікуванні амілоїдозів, оскільки вони відрізняються високою Гео) інгібіторною активністю по відношенню до процесу утворення амілоїдних відкладень за рахунок амілоїдних білків і здатні викликати деградацію амілоїдних відкладення, які вже є. 09
Термін амілоїдози вказує на групу захворювань, загальною характеристикою яких є присутність амілоїдних -- відкладень у позаклітинному просторі. Амілоїдні білки є білками, які вичвлчють, схильність до агрегації і осадженню М вигляді амілоїду. Білки, які осаджуються як амілоїд, являють собою як нормальні білки або форми о їх процесингу, так і мутовані білки, в яких один або більш амінокислотних залишків, що знаходяться в певних положеннях послідовності нормального білка, заміняються на іншу амінокислоту. Амілоїдні відкладення складаються з нерозчинних фібрил, які також називаються амілоїдними фібрилами. Амілоїдні фібрили « дю викликають клітинну деградацію і пошкодження органу, що, в свою чергу, приводить до різних патологій, що -о залежать від порушених тканин і органів. с Основою для активності сполук даного винаходу у випадках різних типів амілоїдозу є спільність :з» ультраструктурної організації амілоїдних фібрил, незважаючи на той факт, що вони можуть бути утворені з ряду дуже відмінних білків (див.: (зІеппег (5.0., Мем Епдіапа у. Мед. 1980, мої. 302, р. 1283 апа р. 1333).
Сполуки даного винаходу відрізняються прийнятною токсичністю і можуть бути використані для приготування сл 75 лікарських засобів, здатних попередити, подавити або уповільнити утворення амілоїдних відкладень, утворених різними амілоїдними білками, або викликати їх деградацію. Тому сполуки даного винаходу можуть бути - використані в профілактиці і в лікуванні різних типів амілоїдних захворювань, таких, наприклад, як системні бо амілоїдози і амілоїдози периферичної і центральної нервової системи. Амілоїдози центральної нервової системи включають в себе, наприклад, хворобу Альцгеймера, синдром Дауна, губчасті енцефалопатії, наприклад, такі як (95) 50 хвороба Крейтцфельд-Якоба і тому подібне. со У випадку хвороби Альцгеймера виявлений в амілоїдних відкладення білок називається амілоїдним р-білком, або В-амілоїдним білком, і його звичайно позначають як АВ-білок. Термін АВ-білок охоплює білки різної довжини. В амілоїдних відкладеннях мозку звичайно виявляють АВ-білки, які складаються з 39-43 амінокислот. Нейродегенеративні розлади, такі як губчасті енцефалопатії, характеризуються позаклітинним відкладенням амілоїду, утвореного з білка, названого білком пріону (Ргр). (Ф; Сполуки, описані в даному винаході, перешкоджають агрегації мономерного пептиду АВ-1-40, яка
ГІ стимулюється обсіменінням амілоїдних фібрил АВ-1-40. Активність сполук була визначена згідно з процедурою, описаною нижче. во Основний розчин пептидного мономера АВ-1-40 отримували шляхом розчинення пептиду в диметилсульфоксиді в концентрації 33,3Змг/мл. Далі основний розчин розбавляли в 11,5 рази диметил сульфоксидом. Потім цей розчин розбавляли 10ММ фосфатним буфером, рН 7,4, що містить 150мММ хлориду натрію, для отримання випробуваного розчину.
В епендорфову пробірку, що містить 47мкл розчину пептидного мономера АВ-1-40, додавали Змкл 830мМмкМ-го б5 Водного розчину випробуваної сполуки, в яких знаходиться 66,4МкМ заздалегідь оброблених ультразвуком фібрил АВ-1-40 (що визначено за змістом мономера АВ-1-40) отриманий розчин містив 20мМкМ мономера
АВ-1-40, 5О0мМкМ випробуваної сполуки і 4мМкМ (що визначено за змістом мономера АВ-1-40) заздалегідь утворених, оброблених ультразвуком, фібрил АВ-1-40. Агрегація протікала протягом 2 годин при 37"С. Потім суспензію центрифугували при 15000 об/хв протягом 15 хвилин при ї4"С, супернатант збирали, і зміст мономера
АВ-1-40 оцінювали з допомогою ВЕРХ.
Активність деяких представницьких сполук представлена в таблиці 1. Активність виражена в процентах інгібування агрегації 20мкМ розчину мономера АВ-1-40, яка стимулюється заздалегідь обробленими ультразвуком фібрилами в кількості 4мкМ, що визначається по змісту мономера АВ-1-40.
Іа АТЗ
Ік 52
Як показано у вказаній вище таблиці, сполуки формули 1 даного винаходу відрізняються кращою активністю в порівнянні із сполуками, описаними цими ж заявниками в попередній міжнародній патентній заявці РСТ У/О 96/0489. Як порівняння, заявники випробовували сполуки А17 з їх патентної міжнародної заявки РСТ УМО 96/04895 (7-деокси-14-(4-морфолініл)-дауноміцинон), який здійснював інгібування тільки на 11,4965.
Даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить сполуку формули 1 або її фармацевтичне прийнятну сіль в якості активного інгредієнта, в поєднанні з фармацевтичне прийнятним носієм, наповнювачем або, за потребою, з іншими добавками.
Також винахід відноситься до сполуки формули 1, як сказано вище, або до її фармацевтично прийнятної солі для застосування в лікуванні людини або тварини. Крім того, даний винахід відноситься до застосування сполукийд «М формули 1 або її фармацевтично прийнятної солі у виробництві лікарського засобу для лікування амілоїдних (5) захворювань.
Фармацевтичні композиції, що містять сполуку формули 1 або її солі, можуть бути отримані стандартним шляхом з використанням стандартних нетоксичних фармацевтичних носіїв або розріджувачів в різних дозованих формах і за допомогою різних способів введення. (ее)
Зокрема, сполуки формули 1 можуть бути введені с
А) перорально, наприклад, у вигляді таблеток, пастилок, коржиків, водної або масляної суспензії, дисперсних порошків або гранул, емульсій, твердих і м'яких капсул або сиропів або еліксирів. Призначені для (ее) перорального використання композиції можуть бути отримані будь-яким методом, відомим в даній області для - виробництва фармацевтичних композицій, і подібні композиції можуть містити один або більше агентів, вибраних з групи, що складається з підсолоджувачів, ароматизаторів, барвників і консервантів, щоб препарати мали ІФ) фармацевтично елегантний вигляд і були смачними.
Таблетки містять активний інгредієнт в суміші з нетоксичними фармацевтичне прийнятними наповнювачами, які є придатними для виробництва таблеток. Цими наповнювачами можуть бути наприклад, інертні розріджувачі, « такі наприклад, як карбонат кальцію, карбонат натрію, лактоза, фосфат кальцію або фосфат натрію; гранулюючі і дезінтегруючі агенти, наприклад, маїсовий крохмаль або альгінова кислота; зв'язуючі агенти, наприклад, - с маїсовий крохмаль, желатин або гуміарабік, і змазки, наприклад, стеарат магнію або стеаринова кислота або и тальк. Таблетки можуть бути непокритими оболонкою, або їх можна покривати оболонкою по відомій технології, ,» щоб затримати руйнування і абсорбцію в шлунково-кишковому тракті і тим самим забезпечити пролонговану дію протягом тривалого періоду. Наприклад, моностеарат гліцерину і дистеарат гліцерину можуть бути використані як матеріал, затримуючий час руйнування. 1 Композиція для перорального застосування також може бути представлена у вигляді твердих желатинових - капсул, в яких активний інгредієнт змішаний з інертним твердим розріджувачем, наприклад, карбонатом кальцію, фосфатом кальцію або каоліном, або у вигляді м'яких желатинових капсул, в яких активний інгредієнт змішаний з (ог) водою або масляною середою, наприклад, арахісовим маслом, рідким парафіном або оливковим маслом. Водні сю 50 суспензії містять активні матеріали в суміші з наповнювачами, придатними для виробництва водних суспензій.
Такими наповнювачами є суспендуючі агенти, наприклад, натрій-карбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза,
ІЧ е) гідроксиметилцелюлоза, пропілметилцелюлоза, альгінат натрію, полівінілпіролідон, трагант і аравійська камедь; диспергуючими або змочувальними агентами можуть бути природні фосфатиди, наприклад, лецитин або продукти конденсації спиртоокису з жирними кислотами, наприклад, стеарат поліоксиетилену, або продукти конденсації окислу етилену з аліфатичними спиртами з довгим ланцюгом, наприклад, о гептадекаетиленоксицетанол, або продукти конденсації окислу етилену з неповним ефіром багатоатомного спирту, отриманими з жирних кислот і гекситу, як наприклад, моноолеат поліоксиетиленсорбіту, або продукти їмо) конденсації окислу етилену з неповним ефіром багатоатомного спирту, отриманими з жирних кислот і ангідридів гекситу, наприклад, моноолеат поліоксиетиленсорбітану. 6о0 Вищезгадані водні суспензії також можуть містити один консервант або більше, наприклад, етил або н-пропіл - п-гідроксибензоат, один барвник або більше, один ароматизатор або більше, один підсолоджувач або більше, такий, наприклад, як сахароза або сахарин. Масляні суспензії можуть бути приготовані шляхом суспендування активного інгредієнта в рослинному маслі, наприклад, арахісовому маслі, оливковій олії, кунжутній олії або кокосовому маслі, або в мінеральному маслі, такому, наприклад, як рідкий парафін. Масляні суспензії можуть 65 містити згущувач, наприклад, бджолиний віск, твердий парафін або цетиловий спирт. Підсолоджувачі, такі як перераховані вище, і ароматизатори можуть бути додані для приготування смачного препарату.
Ці композиції можуть бути захищені шляхом додання антиоксиданту, такого, наприклад, як аскорбінова кислота. Дисперсні порошки і гранули, придатні для приготування водної суспензії шляхом додання води, дозволяють змішувати активний інгредієнт з диспергуючим або змочувальним агентом, суспендуючим агентом і
З одним консервантом або більше. Придатними диспергуючими або змочувальними агентами і суспендуючими агентами є такі, які вже були згадані вище. Додаткові наповнювачі, наприклад, підсолоджувачі і ароматизатори, також можуть бути присутніми.
Фармацевтичні композиції згідно з винаходом також можуть бути у вигляді емульсій масла у воді. Масляною фазою може бути рослинне масло, наприклад, оливкова олія або арахісове масло, або мінеральне масло, 7/о наприклад, рідкий парафін, або їх суміші.
Придатними емульгаторами можуть бути природні камеді, наприклад, аравійська камедь або трагант, природні фосфатиди, наприклад, лецитин з соєвих бобів, і ефір або неповний ефір багатоатомного спирту, отриманий з жирних кислот і ангідридів гекситу, наприклад, моноолеат сорбітану, і продукти .конденсації вищезгаданого неповного ефіру багатоатомного спирту з окислом етилену, наприклад, моноолеат поліоксиетиленсорбітану. Також емульсія може містити підсолоджувачі і ароматизатори. Сиропи і еліксири можуть бути приготовані з підсолоджувачами, наприклад, гліцерином, сорбітом або сахарозою. Крім того, подібні композиції можуть містити пом'якшувальні агенти, консерванти і ароматизатори і барвники.
В) Парентерально або підшкірне, або внутрішньовенне або внутрішньом'язово або внутрішньогрудинно, або за допомогою інфузії у вигляді стерильної, ін'єкованої водної або масляної суспензії. Фармацевтичні
Композиції можуть бути у вигляді стерильних водних або масляних суспензій.
Ці суспензії можуть бути приготовані відомим в даній області способом з використанням таких придатних диспергуючих або змочувальних агентів і суспендуючих агентів, які були описані вище. Також стерильним ін'єкованим препаратом може бути стерильний ін'єкований розчин або суспензія в нетоксичному, прийнятному для парентерального введення, розріджувачі або розчиннику, наприклад, у вигляді розчину в 1,3-бутандіолі. До сч прийнятних розріджувачів і розчинників, які можуть бути використані, відносяться вода, розчин Рінгера і ізотонічний розчин хлориду натрію. Крім того, стерильні нелеткі масла звичайно використовують в якості середи і) для розчинення або суспендування.
З цією метою звичайно використовують будь-які м'які нелеткі масла, включаючи синтетичні моно- або дигліцериди. Крім того, жирні кислоти, такі як олеїнова кислота, знаходять використання в приготуванні со
Зо ін'єкованих препаратів.
Крім того, даний винахід відноситься до способу лікування людини або тварини, наприклад, ссавця, що і, страждає від амілоїдної дистрофії або схильного до неї, який містить в собі введення людині або тварині со нетоксичної і терапевтично ефективної кількості сполуки формули 1 або її фармацевтичне прийнятної солі.
Стандартна щоденна доза складає приблизно від 0,1 до БОмг на кг ваги тіла, відповідно до активності (87 специфічної сполуки, віку, ваги і стану суб'єкта, який приймає лікування, типу і важкості захворювання, і ю частоти і способу введення; переважно, коли щоденні дози знаходяться в інтервалі від 5мг до 2г. Кількість активного інгредієнта, який можна комбінувати з носіями з отриманням стандартної лікарської форми, буде змінюватися в залежності від господаря, який приймає лікування, і способу введення. Наприклад, композиція, призначена для перорального введення, може містити від 5мг до 2г активного агента, змішаного з відповідною і « придатною кількістю носія, яка може варіювати приблизно від 5 до 9595 від загальної композиції. шщ с Стандартні лікарські форми звичайно містять приблизно від 5мг до 50Омг активного інгредієнта.
Наступні приклади ілюструють винахід без його обмежень. ;» Прийняті абревіатура, що використовуються в прикладах даного винаходу:
ММК - ядерний магнітний резонанс (ЯМР),
МНа - мегагерц, с На - герц, в - синглет, - а - дублет,
Го! Ї - триплет, т - мультиплет. і Приклад 1 с 14-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-1-ил)дауноміцинон (Та) о по о; г й:
М шов?
Ф) ї о) йо оно оон
До суспензії 8,11г. (0,01699)моль 14-бромдауноміцинону (отриманого як описано в Т.Н.Зтій еї аї, 60 9.Ога.Спет. 1977, моІ. 42, р. 3653) в 510мл дихлорметану додавали М,М-диізопропілетиламін (3,49мл, 0,02039моль) і 1,2,3,6-тетрагідропіридин (1,8мл, 0,02039моль). Реакційну суміш перемішували б годин при кімнатній температурі. Потім реакційну суміш розбавляли дихлорметаном, промивали водою і органічний шар висушували над безводним сульфатом натрію. Розчинник упарювали при зниженому тиску, і продукт витягували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи суміш хлороформу і метанолу 98: 2 (по 65 об'єму) в якості елюенту. Сирий продукт розтирали в порошок з діетиловим ефіром, фільтрували і промивали діетиловим ефіром з отриманням 5,30г (6595 виходу) сполуки Та, вказаної в заголовку, т. пл. 177 - 18070 (з розкладанням).
ЕВ8І-М5, т/2: 480 (МАНІ
ТН - ЯМР (400 МН, СОСІ»), 5: 2,15 (да, ю0-4,7, 14,5 НІ, 1Н, Н-вах); 2,26 (т, 2Н, СНо-3 тетрагідропіидин); 2,37 (ада, 9-21, 2,1,14,5 Н?, 1Н, Н-веад); 2,73 (т, 2Н, СНо-2 тетрагідропіридин); 2,97 (а, 9-18,4 Н7, 1Н, Н-ІОах); 3,15 (т, 2Н, СНо-6 тетрагідропіридин); 3,19 (аа, 9У-2,І, 18,4 Но, ІН, Н-1Оед); 3,61, 3,78 (два дублети, .-15,8 Но, 2Н, СНо-14); 4,07 (8, ЗН, ОСН»У); 5,25 (аа, 9-21, 4,7 НЯ, 1Н, Н-7); 5,65, 5,80 (два мультиплети, 2Н, СНАСН тетрагідропіридин); 70 7,38 (да, 9-08, 8,5 Но, тн, Н-3); 7,76 (аа, 9У-7,7, 8,5 Но, 1Н, Н-2); 8,02 (аа, 9-08, 7,7 Ня, МН, Н-1); 13,30,13,97 (широкі сигнали, 2Н, ОН-6б ї- ОН-11).
Сполуку Та перетворювали в її хлористоводневу сіль згідно з наступною процедурою. Розчин 1,08г Та в 20мл дихлорметану обробляли при перемішуванні за допомогою 1,25мл 2М НОСІЇ в ізопропанолі. Потім додавали по краплях діетиловий ефір і перемішування продовжували протягом 15 хвилин. Осаджену сіль фільтрували, 75 промивали діетиловим ефіром і висушували під вакуумом при З0"С з отриманням 1,13г твердого продукту червоного кольору, т. пл. 188 - 19072 (з розкладанням).
Приклад 2 13 -дигідро-14-( 1,2,3,6-тетрагідропіридин-1 -ил)дауноміцинон (16) о но он 5
М че ро) о но Он сч
До розчину сполуки Та (1,8г, 0,00375моль) в Збмл метанолу додавали Збмл розчину оцтової кислоти в о метанолі (приготованого розбавленням Змл крижаної оцтової кислоти з 5Омл метанолу) і розчин ціаноборгідриду натрію (1,17г, О0,0187бмоль) в 18мл метанолу. Реакційну суміш перемішували З години при кімнатній температурі.
Другу порцію ціаноборгідриду натрію (0,6г, 0,00938моль) додавали і реакційну суміш перемішували 2 години; після закінчення цього часу додавали третю порцію ціаноборгідриду натрію (0,3г, 0,00469моль) і реакційну (2,0) суміш перемішували протягом ще 1 години. Реакційну суміш додавали до 8,82г бікарбонату натрію і розчинник со упарювали при зниженому тиску. Залишок разом з 1л води екстрагували дихлорметаном. Органічні екстракти об'єднували, висушували над безводним сульфатом натрію і упарювали при зниженому тиску. Залишок 09 розтирали в порошок з діетиловим ефіром і фільтрували з отриманням 1,52г сирого 10. Частину сирого продукту «- (0,3г) очищали з допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи суміш хлороформу і метанолу (47 : З по об'єму) в якості елюенту, і отримували 0,13г чистого 716 у вигляді суміші Іс) діастереоізомерів, т. пл. 105 - 1077С (з розкладанням).
Е8І-М5, т/2: 482 МАНІ"
ТН - ЯМР (400 МН2, ОМ8О-дв), 5: « 1,80 (4, 90-44, 14,4 НІ, 1Н, Н-вах); 1,96 (Т, 2Н, СН»-8, другий діастереоізомер); 2,09 (т, 2Н, СНо-3 тетрагідропіридин, обидва діастереоізомери); 2,10 (т, 1Н, Н-вед), 2,5-3,0 (т, 8Н, СНо-10 ї- СНо-14 ї- СНо-2 і в с СНо-6 тетрагідропіридин обох діастереоізомерів); 3,56 (аа, 9-4,7, 7,6 Но, 1Н, СН-13); 3,6 (аа, 9-5,6 Не, 1Н, "» СНн-13 другий діастереоізомер); 3,96 (в, ЗН, ОСНу3 обидва діастереоізомери); 4,99 (т, 1ТН, Н-7 обидва " діастереоізомери); 5,65 (т, 2Н, СНАСН тетрагідропіридин); 7,61 (т, 1Н, Н-3); 7,86 (т, 2Н, Н-1 -і - Н-2); ОН-6
Ї ОН-11 не видні. Діючи так, як описано в. прикладі 1, сполуку, назва якої вказана в заголовку, перетворювали вії хлористоводневу сіль, т. пл. 175 - 1777С (з розкладанням). о Приклад З - (135)-7-деокси-13-дигідро-14-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-1-ил)дауноміцинон (1с) і со (13К)-7-деокси-13-дигідро-14-( 1,2,3,6-тетрагідропіридин-1 -л)дауноміцинон (Ід) 20 о но он З о но он З і т
М М нив? сниеовос
Я о но о о но
Ф, , тс 1а о До розчину 715 (5,9г, 0,01225моль) в 100мл диметилформаміду в атмосфері азоту додавали при перемішуванні по краплях дитіоніт натрію (6,26г, 0,030бмоль) в 5бОмл води. Реакційну суміш перемішували 2 60 години при кімнатній температурі, вливали в 1,5л води і екстрагували хлороформом. Органічний шар промивали розсолом, висушували над безводним сульфатом натрію і упарювали при зниженому тиску. Залишок розділяли з допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи суміш хлороформу і метанолу (47 : З по об'єму) в якості елюенту. Після першої хроматографії була отримана чиста фракція менш полярного ізомеру 1с в кількості 0,69г, т. пл. 215 - 2187С (з розкладанням). бо ЕЗ8І-М8, т/г: 466 ІМЕНІ"
ТН - ЯМР (400 Мне, СОСІ 3), 8: 1,60 (т, 1Н, Н-вах); 2,20 (т, 2Н, СНо-3 тетрагідропіридин); 2,28 (т, 1Н, Н-вед); 2,58, 2,85 (т, 2Н, СНо-190); 2,60, 2,85 (т, 2Н, СНо-2 тетрагідропіридин); 2,67, 2,85 (т, 2Н, СНОо-14); 2,85, 3,00 (т, 2Н, СНо-7); 3,00, 3,22 (т, 2Н, СНоО-6 тетрагідропіридин); 3,66 (ад, 9-3,8, 9,8 Нл, ІН, СН-13); 4,07 (в, ЗН, ОСН»); 5,65, 5,75 (два мультиплети, 2Н, СНАСН тетрагідропіридин); 7,35 (а, 9-8,6 Но, 1Н, Н-3); 7,74 (аа, 0-7,7, 8,6 Н7, 1Н, Н-2); 8,02 (а, 9-7,7 НІ, 1Н, Н-1); 13,55, 13,87 (два синглети, 2Н, ОН-б ї- ОН-11). Діючи так, як описано в прикладі 1, сполуку, назва якої вказана в заголовку, перетворювали в її хлористоводневу сіль, т. пл. 248 - 25170 (з розкладанням). Фракції, збагачені іншим ізомером, об'єднували і розділяли колонковою хроматографією з 70 отриманням чистої фракції більш полярного ізомеру Іа в кількості О,1г, т. пл. 194 - 1967С (з розкладанням).
ЕВІ-МЗт/:: 466 (МАНІ 7Н-ЯМР (400 МНаг, СОСІЗз), 5: 1,70 (т, 2Н, 2Н, Н-в8ах); 1,92 (т, 1Н, Н-веяд); 2,18 (т, 2Н, СНо-3 тетрагідропіридин); 2,6-2,8 (т, 4Н, СНо-2 тетрагідропіридин - СН;-14); 2,9-, 3,2 (т, 6Н, СНоО-10 ї- СіНЬ-7 ї- СНо-6 тетрагідропіридин); З,74 (аа, 9-51, 9,0 19. Но, 1Н, СН-13); 4,08 (в, ЗН, ОСН»); 5,65, 5,75 (два мультиплеть, 2Н, СНАСН тетрагідропіридин); 7,36 (й, 9-7,7
На, тн, н-з); 7,75 (аа, 9-7,7, 7,7 Ня, 1Н, Н-2); 8,04 (а, 90-7,7 НІ, 1Н, Н-1); 13,52,13,90 (два синглеть, 2Н,
ОоН-6 ї- ОН-11). Діючи так, як описано в прикладі 1, сполуку, назва якої вказана в заголовку, перетворювали в її хлористоводневу сіль, т пл. » 27076.
Приклад 4 9,13 -ізопропілиденкеталь(135)-7-деокси-13-дигідро-14-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-1 -ил) дауноміцинону (Те) ек о но ОО
ОХ о що ою
До розчину 1с (0,24г, 0,00051моль) в Умл диметилформаміду додавали 25мл 2,2-диметоксипропану і 0,в8мл г) трифторметансульфонової кислоти. Реакційну суміш нагрівали при температурі 907С протягом З годин, потім со додавали другу порцію 2,2-диметоксипропану (1Омл) і трифторметансульфонової кислоти (0,4мл) і реакційну суміш нагрівали протягом ще двох годин. Реакційну суміш виливали в 500мл насиченого розчину бікарбонату со натрію і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою, висушували над безводним сульфатом «- натрію і упарювали при зниженому тиску. Залишок хроматографували на силікагелі, використовуючи суміш хлороформу і метанолу (50 : 1 по об'єму) в якості елюенту, і отримували 0,14г (5395 вихід) вказаної в т) заголовку сполуки 1е, т. пл. 183 - 18572 (з розкладанням).
Е8І-М5 т/г: 506 МАНІ"
ТН - ЯМР (400МНа, СОСІЗз), 5: « 1,98, 1,42 (два синглети, 6Н, С(СН»); 1.90 (т, 2Н, СН»-8); 2,14 (т, 2Н, СНо-3 тетрагідропіридин); 2,51, 2,75 З (т, 2Н, СН»-2 тетрапдропіридин); 2,62, 2,75 (т, 2Н, СНо-14); 2,70, 3,00 (т, 2Н, СНзі-10); 2,9-3,2 (т, 4Н, СНо-7 ж с СНо-6 тетрагідропіридин); 4,07 (в, ЗН, ОСН»5); 4,15 (ай, -4,7, 6,8 Н7, 71Н, СН-13); 5,60, 5,70 (два
Із» мультиплети, 2Н, СНАСН тетрагідропіридин); 7,35 (а, 9-8,6 Ні, 1Н, Н-3); 7,74 (аа, 3-7,7, 8,6 Нл, 1Н, Н-2); 8,03 (а, 9-7, 7 Но, 1Н, Н-1); 13,54, 13,85 (два синглети, 2Н, ОН-6 4 ОН-11).
Приклад 5 сл 45 9,13-ізопропілиденкеталь(13К)-7-деокси-13-дигідро-14-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-1-ил) дауноміцинону (І) хх - о но Ей С (ее) : в ССС
ІЧ е) рукав) о но
Починаючи від початкової сполуки Ід і діючи так, як описано в прикладі 4, отримували сполуку Її, назва 22 якої вказана в заголовку, з виходом 4590, т. пл. 133-1357С (з розкладанням).
ГФ) Е8І-М5 т/г: 506 МАНІ" юю 7Н-ЯМР (400МНа, СОСІЗз), 5: 1,39, 1,46 (два синглети, 6Н, С(СН»)»); 1,50 (т, 1Н, СН(Н)-8); 2,05 (т, 1Н, СН(Н)-8); 2,18 (т, 2Н, СНо-3 во тетрагідропіридин); 2,5-3,2 (т, 8Н, СНо-14 ї- СНо-2 тетрагідропіридин ї- СНо-6 тетрагідропіридин ї СНо-7); 2,90 (т, 2Н, СНо-10); 4,07 (в, ЗН, ОСН»У); 4,24 (аа, о0-4,7, 7,3 Но, 1Н, СН-13); 5,65, 5,72 (два мультиплети, 2Н,
СНАСН тетрагідропіридин); 7,35 (й, 9-8,1 Нл, 1Н, Н-3); 7,74 (аа, о0-7,7, 8,1 НІ, 1Н, Н-2); 8,03 (а, ю0-7,7 Не, 1Н, Н-1); 13,50,13,88 (два синглети, 2Н, ОН-6 ї- ОН-11).
Приклад 6 б 7-деокси-14-( 1,2,3,6-тетрагідропіридин-1 -ил)дауноміцинон (19)
о но в) й
М
От ро, о но
До розчину Іа (0,5г, О,001моль) в вмл диметилформаміду в атмосфері азоту при перемішуванні додавали по краплях дитіоніт натрію (0,53г, О0,02бмоль) в 4мл води. Реакційну суміш перемішували З години при кімнатній 70 температурі виливали в 7ОО0мл води і екстрагували хлороформом. Органічний шар промивали розсолом, висушували над безводним сульфатом натрію і упарювали при зниженому тиску. Залишок розділяли колонковою хроматографією на силікагелі, використовуючи суміш хлороформу і метанолу (48 : 2 по об'єму) в якості елюенту, і отримували 0,21г (43905 вихід) сполуки Ід, вказаної в заголовку, т. пл. 196 - 19872 (з розкладанням).
Е8І-М5 ті/: 464 МАНІ"
ТН - ЯМР (400МНАа, СОСІ»з), 5: 2,00 (т, 2Н, СН»о-8); 2,25 (т, 2Н, СНо-3 тетрагідропіридин); 2,75 (т, 2Н, СН»-2 тетрагідропіридин); 2,9-3,1 (т, 2Н, СН»е-7); 3,05 (т, 2Н, СНео-10); 3,18 (т, 2Н, СН»-6 тетрагідропіридин); 3,53, 3,68 (два дублети, 9У-14,5 Н?7, 2Н, СНо-14); 4,08 (в, ЗН, ОСН»); 5,65, 5,80 (два мультиплети, 2Н, СНАСН тетрагідропіридин); 7,36 (а, 1-8,5
На, 1Н, н-3); 7,75 (аа, 0-7,7, 8,5 Но, 1Н, Н-2); 8,03 (а, 90-7,7 Но, 1Н, Н-1); 13,48, 13,86 (два синглети, 2Н,
ОН-6 ї- ОН-11). Діючи так, як описано в прикладі 1, сполуку, назва якої вказана в заголовку, перетворювали в її хлористоводневу сіль.
Приклад 7 ех о но о щу сч ог й он о но он 4-деметил-14-( 1,2,3,6-тетрагідропіридин-1 -ил)дауноміцинон (1) 09
Вказану в заголовку сполуку отримували так, як описано в прикладі 1, починаючи від початкової сполуки со 4-деметил-14-бромдауноміцинону, яка була отримана шляхом бромування 4-деметилдауноміцинону, згідно з описаною в літературі процедурою (див: Т.Н.Зптійй еї а)., 9У.Огд.Спет. 1977, моІЇ. 42, р. 3653). 09 4 -деметилдауноміцинон отримували так, як описано в б.Савзвіпеїі еї а/!., У. Апііріоїісв 1978, мої. 31, р. 178. ч-
Е8І-М5 ті/: 466 (МАНІ ю
ТН - ЯМР (400 МН2, ОМ50О-ав), 5: 2,0-2,2 (т, 2Н, СН»о-8); 2,08 (т, 2Н, СНо-3 тетрагідропіридин); 2,57(т, 2Н, СН»-2 тетрагідропіридин); 2,9-3,1 (т, 4Н, СНО-10 ї- СНо-бтетрагідропіридин); 3,75, 3,81 (два дублети, уУ-18,8 Но, 2Н, СНо-14); 5,04 (т, 1Н, Н-7); 5,61, 5,68 (два мультиплети, 2Н, СНАСН тетрагідропіридин); 6,10 (широкий сигнал, 2Н, ОН-7 ї- ОН-9); 7,39 (т, « 20 1Н, Н-3); 7,80 (т, 2Н, Н-1 ж Н-2); 11,9, 12,8 (широкі сигнали, 2Н, ОН-11 ї- ОН-4); 14,40 (широкий сигнал, 1Н, з
ОН-6). Діючи так, як описано в прикладі 1, сполуку, назва якої вказана в заголовку, перетворювали в її с хлористоводневу сіль. :з» Приклад 8 (95)-4-деметокси-7-деокси-14-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-1 -ил)дауноміцинон (1) 15 о но о 7е с Їм ев; со 20 о но о Вказану в заголовку сполуку отримували так, як описано в прикладі 1, починаючи від початкової сполуки со (95)-4-деметокси-7-деокси-14-бромдауноміцинону, яка була отримана бромуванням (95)-4-деметокси-7-деокси-дауноміцинону згідно з описаною в літературі процедурою (див.: Т.Н.Зтійй еї аї.,
У.Ога.Спет. 1977, мої. 42, р. 3653). Вказана в заголовку сполука має т.пл. 150 - 1537С (з розкладанням).
Е8І-М5 ті/: 434 МАНІ" 17-ЯМР (400 МНае, СОСІ»), 8:
Ф) 2,00 (т, 2Н, СН»о-8); 2,25 (т, 2Н, СНо-3 тетрагідропіридин); 2,74 (т, 2Н, СН»-2 тетрагідропіридин); 2,9-3,1 ко (т, 2Н, СНо-7); 3,03 (т, 2Н, СНо-10); 3,15 (т, 2Н, СН»-6 тетрагідропіридин); 3,49, 3,65 (два дублети, 2Н, 3-14,6 Но, 2Н, СНО-14); 5,65, 5,80 (два мультиплети, 2Н, СНАСН тетрагідропіридин); 7,80 (т, 2Н, Н-2 Н-3); во 8,33 (т, 2Н, Н-1 ж Н-4); 13,48 (5, 2Н, ОН-б ї- ОН-11). Діючи так, як описано в прикладі 1, вказану в заголовку сполуку перетворювали в її хлористоводневу сіль.
Приклад 9 (9К)-4-деметокси-7-деокси-14-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-1-ил)дауноміцинон(11)) б5 о по (о) ех
М м
У о но
Вказану в заголовку сполуку отримували так, як описано в прикладі 1, починаючи від початкової сполуки (9К)-4-деметокси-7-деокси-14-бромдауноміцинону, яка була отримана бромуванням 70. (9К)-4-деметокси-7-деокси-дауноміцинону згідно з описаною в літературі процедурою (див.: Т.Н.Зтій еї аї.,
У.Ога.Спет. 1977, мої. 42, р. 3653). Початкова сполука (9К)-4-деметокси-7-деокси-дауноміцинон була отримана по методу, описаному в С.М. УУопа еї аі!.. Сап. 9У.Спет. 1971, мої. 49, р. 2712.
Е8І-М5 ті/: 434 МАНІ"
ТН - ЯМР (400 МНа, СОСІ»), 5: 2,00 (т, 2Н, СН»-8); 2,25 (т, 2Н, СН»о-Зтетрагідропіридин); 2,74 (т, 2Н, СНо-2 тетрагідропіридин); 2,9-3,1 (т, 2Н, СН»о-7); 3,03 (т, 2Н, СНо-10); 3,15 (т, 2Н, СНо-6 тетрагідропіридин); 3,49, 3,65 (два дублети, 2Н, у-14,6 НІ, 2Н, СНо-14); 5,65, 5,80 (два мультиплети, 2Н, СНАСН тетрагідропіридин); 7,80 (т, 2Н, Н-2 ж Н-3); 8,33 (т, 2Н, Н-1 к- Н-4); 13,48(5, 2Н, ОН-6 ї- ОН-11).
Діючи так, як описано в прикладі 1, вказану в заголовку сполуку перетворювали в її хлористоводневу сіль.
Приклад 10 7-деокси-7-(4-морфолініл)-14-( 1,2,3,6-тетрагідропіридин-1 -ил)дауноміцинон (1К) о но о С во су о он о ло оно м
С є о
До розчину сполуки Та (1г,їі- 0,00208моль) і триетиламіну (Змл, 0,0208моль) в ббмл дихлорметану при і) перемішуванні і охолоджуванні до 0"С в бані з льодом додавали по краплях етиловий ефір хлорвугільної со кислоти (1,52мл, 0,01589моль) в 1Омл дихлорметану. Реакційну суміш перемішували 2 години при кімнатній температурі, потім розбавляли дихлорметаном, промивали водою і висушували над безводним сульфатом - натрію. Отриманий розчин упарювали при зниженому тиску з отриманням 1,65г залишку жовтого кольору сирого ю 6,7,11-триетоксикарбоніл-14-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-1-ил)удауноміцинону, який використали як такий в наступній стадії. Сирий 6,7,11-триетоксикарбоніл-14-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-1-ил)дауноміцинон перемішували 15 хвилин в 1Омл морфоліну. Реакційну суміш розбавляли хлороформом і промивали водою і потім буфером рн 7. Органічний шар висушували над безводним сульфатом натрію, упарювали при зниженому тиску і продукт « 70 Витягували з допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи суміш хлороформу і метанолу пв) с (48 : 2 по об'єму) в якості елюенту. Вказану в заголовку сполуку 1К (0,28г) отримували із загальним виходом 2490, т. пл. 137 - 13870. ;» Е8І-М5 т/:: 549 МАНІ" 17-ЯМР (400 МН2г, СОС), 8: 1,83 (аа, 9-3,4, 14,5 НІ, ІН, СН(Н)-8); 2,25 (т, 2Н, СНо-3 тетрагідропіридин); 2,36 (да, 9-2,6, 14,5 Н?7, 1Н, (9! СН(Н)-8); 2,50, 3,00 (два мультиплети, 4Н, М (СН»)» (СН»)»о); 2,70 (т, 2Н, СН»-2 тетрагідропіридин); 3,15 (т, -3з 2Н, СНо-6 тетрагідропіридин); 3,19 (в, 2Н, СНо-10); 3,65 (т, 4Н, М (СНо)» (СНо)»0); 3,82, 3,99 (два дублети, 919,4 НІ, 2Н, СНо-14); 4,09 (в, ЗН, ОСН»У); 4,35 (аа, 9-26, 3,4 НІ, 1Н, Н-7); 5,65, 5,78 (два мультиплети, (ос) 2Н, СНАСН тетрагідропіридин); 7,40 (а, 9-7,7 Нл, 1Н, Н-3); 7,79 (аа, о--7,7 Не, ІН, Н-2); 8,04 (а, 90-57,7 Не,
ІН, Н-Ї); 13,30, 14,12 (широкі сигнали, 2Н, ОН-6 ї- ОН-11).
Мамі Діючи так, як описано в прикладі 1, вказану в заголовку сполуку перетворювали в її хлористоводневу сіль. (Че Приклад 11
Таблетки, що містять наступні інгредієнти, можуть бути отримані стандартним способом:
Інгредієнт На таблетку
Сполука 1 25,0мг (Ф. Лактоза 125,О0мг ке Маїсовий крохмаль 75,0мг
Тальк А Омг 6о Стеарат магнію 1,0мг
Загальна вага 230,Омг
Приклад 12
Капсули, що містять наступні інгредієнти, можуть бути отримані стандартним способом: 65 Інгредієнт На таблетку
Сполука 1 БО Омг
Лактоза 165,Омг
Маїсовий крохмаль 20,Омг
Тальк Б,.Омг
Вага капсули 240,Омг
Claims (1)
1. Сполука формули 1 в 1 о но ве в й: 5 4 5 зе М 14 те 4 7
Кк. о но в, в якій КЕ; являє собою водень, гідрокси, с групу формули ОК», в якій К7 означає С.і-Св-алкіл, Со-Св-алкеніл; ЕК» являє собою о водень, гідрокси, діетиламін, піперидин, тетрагідропіридин або морфолін; і або Кз, взятий окремо, означає водень або о гідрокси, і Ку і Ко, взяті окремо, незалежно означають водень, гідрокси або, взяті разом з вуглецевим атомом, означають карбонільну групу; о або Кз і Ку, взяті разом, означають групу формули о шу шо - ра Іс) Кк, Ка в якій Рв і Ко являють собою С.-Срв-алкіл і К5 означає водень; « Ке являє собою водень або З с фенільну групу, необов'язково заміщену метилом, метокси або галогеном, "» і її фармацевтично прийнятна сіль.
" 2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що К; являє собою водень, гідрокси або іні метокси; - ЕК» являє собою водень, гідрокси або Со морфолін; о 70 Вз являє собою гідрокси; Ку, взятий окремо, означає гідрокси; со Кв, взятий окремо, означає водень або КЕ, і Кв, взяті разом з вуглецевим атомом, означають карбонільну групу; Ке означає водень, 52 і її фармацевтично прийнятна сіль. Ф! З. Сполука за п. 1, яка є 14-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-1-іл)удауноміциноном або його фармацевтично прийнятною сіллю.
о 4. Фармацевтична композиція, яка містить як активний інгредієнт сполуку формули 1, як визначено в будь-якому з пп. 1-3, або її фармацевтично прийнятну сіль, в ефективній кількості в суміші з фармацевтично 60 прийнятним носієм або розріджувачем. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2002, М 12, 15.12.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9805080.0A GB9805080D0 (en) | 1998-03-10 | 1998-03-10 | Amino anthracyclinone derivatives |
| PCT/EP1999/001300 WO1999046254A2 (en) | 1998-03-10 | 1999-02-25 | Amino anthracyclinone derivatives and their use in the treatment of amyloidosis |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA51838C2 true UA51838C2 (uk) | 2002-12-16 |
Family
ID=10828304
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2000105718A UA51838C2 (uk) | 1998-03-10 | 1999-02-25 | Похідні аміноантрациклінону та фармацевтична композиція |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6268362B1 (uk) |
| EP (1) | EP1062206B1 (uk) |
| JP (1) | JP2002506066A (uk) |
| KR (1) | KR100603798B1 (uk) |
| CN (1) | CN1113867C (uk) |
| AR (1) | AR019831A1 (uk) |
| AT (1) | ATE264302T1 (uk) |
| AU (1) | AU755754B2 (uk) |
| BR (1) | BR9908057A (uk) |
| CA (1) | CA2321834A1 (uk) |
| DE (1) | DE69916438D1 (uk) |
| EA (1) | EA003333B1 (uk) |
| GB (1) | GB9805080D0 (uk) |
| HU (1) | HUP0101046A3 (uk) |
| ID (1) | ID26084A (uk) |
| IL (1) | IL137677A (uk) |
| NO (1) | NO317260B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ506945A (uk) |
| PL (1) | PL193245B1 (uk) |
| TW (1) | TW528751B (uk) |
| UA (1) | UA51838C2 (uk) |
| WO (1) | WO1999046254A2 (uk) |
| ZA (1) | ZA991839B (uk) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ITRM20110264A1 (it) * | 2011-05-27 | 2012-11-28 | Univ Degli Studi Milano | Nuovi composti triciclici glicofusi, procedimento per la loro produzione e loro impiego quali ligandi dei peptidi ss amiloidi (ass). |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL110289A (en) | 1993-08-06 | 1998-01-04 | Policlinico San Matteo Istitut | Pharmaceutical preparations containing 4-iodo-4-deoxydoxorubicin for the treatment of amyloidosis |
| GB9416007D0 (en) | 1994-08-08 | 1994-09-28 | Erba Carlo Spa | Anthracyclinone derivatives |
| GB9516349D0 (en) | 1995-08-09 | 1995-10-11 | Pharmacia Spa | Aza-anthracyclinone derivatives |
| GB9613433D0 (en) | 1996-06-26 | 1996-08-28 | Pharmacia Spa | Fluoro labelled anthracyclinone and anthracycline derivatives |
-
1998
- 1998-03-10 GB GBGB9805080.0A patent/GB9805080D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-02-11 TW TW088102135A patent/TW528751B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-02-25 IL IL13767799A patent/IL137677A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-02-25 EP EP99910304A patent/EP1062206B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-25 CA CA002321834A patent/CA2321834A1/en not_active Abandoned
- 1999-02-25 PL PL344086A patent/PL193245B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-02-25 HU HU0101046A patent/HUP0101046A3/hu unknown
- 1999-02-25 JP JP2000535634A patent/JP2002506066A/ja not_active Withdrawn
- 1999-02-25 EA EA200000922A patent/EA003333B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-02-25 NZ NZ506945A patent/NZ506945A/en unknown
- 1999-02-25 ID IDW20001707A patent/ID26084A/id unknown
- 1999-02-25 CN CN99803596A patent/CN1113867C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-25 BR BR9908057-5A patent/BR9908057A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-02-25 WO PCT/EP1999/001300 patent/WO1999046254A2/en not_active Application Discontinuation
- 1999-02-25 AT AT99910304T patent/ATE264302T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-02-25 UA UA2000105718A patent/UA51838C2/uk unknown
- 1999-02-25 AU AU29308/99A patent/AU755754B2/en not_active Ceased
- 1999-02-25 US US09/622,921 patent/US6268362B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-25 DE DE69916438T patent/DE69916438D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-25 KR KR1020007009971A patent/KR100603798B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-03-08 ZA ZA9901839A patent/ZA991839B/xx unknown
- 1999-03-08 AR ARP990100974A patent/AR019831A1/es unknown
-
2000
- 2000-09-04 NO NO20004406A patent/NO317260B1/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA991839B (en) | 1999-12-22 |
| EA200000922A1 (ru) | 2001-04-23 |
| KR20010041737A (ko) | 2001-05-25 |
| NO317260B1 (no) | 2004-09-27 |
| EP1062206B1 (en) | 2004-04-14 |
| CN1113867C (zh) | 2003-07-09 |
| NO20004406L (no) | 2000-10-30 |
| NO20004406D0 (no) | 2000-09-04 |
| US6268362B1 (en) | 2001-07-31 |
| ID26084A (id) | 2000-11-23 |
| JP2002506066A (ja) | 2002-02-26 |
| WO1999046254A3 (en) | 1999-10-21 |
| ATE264302T1 (de) | 2004-04-15 |
| GB9805080D0 (en) | 1998-05-06 |
| AU755754B2 (en) | 2002-12-19 |
| HUP0101046A2 (hu) | 2001-08-28 |
| IL137677A (en) | 2005-08-31 |
| CN1291977A (zh) | 2001-04-18 |
| DE69916438D1 (de) | 2004-05-19 |
| AU2930899A (en) | 1999-09-27 |
| PL193245B1 (pl) | 2007-01-31 |
| EA003333B1 (ru) | 2003-04-24 |
| HUP0101046A3 (en) | 2002-12-28 |
| TW528751B (en) | 2003-04-21 |
| EP1062206A2 (en) | 2000-12-27 |
| NZ506945A (en) | 2002-06-28 |
| IL137677A0 (en) | 2001-10-31 |
| BR9908057A (pt) | 2000-10-31 |
| CA2321834A1 (en) | 1999-09-16 |
| WO1999046254A2 (en) | 1999-09-16 |
| AR019831A1 (es) | 2002-03-20 |
| KR100603798B1 (ko) | 2006-07-25 |
| PL344086A1 (en) | 2001-09-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2633085B2 (ja) | アミド官能基を有するインドリン誘導体、それらの調製、およびそれらが内在する医薬組成物 | |
| KR20200118062A (ko) | 피리돈 유도체, 이의 입체 이성질체 및 항인플루엔자 바이러스 약물로서의 응용 | |
| WO2006001318A1 (ja) | スルホンアミド化合物 | |
| JPH05320162A (ja) | ペプチド性キヌクリジン | |
| SU1115668A3 (ru) | Способ получени производных пролина | |
| EP4387608A1 (en) | Prodrugs and derivatives of psilocin and uses thereof | |
| MX2008008717A (es) | Derivados de sulindaco, utilizacion de los mismos y preparacion de los mismos. | |
| RU2167661C2 (ru) | Производные антрациклинона и их использование при амилоидозе | |
| US20030236247A1 (en) | N-sulfonylurea apoptosis promoters | |
| RU2133741C1 (ru) | Производные n-замещенных гексагидроазепинов и фармацевтическая композиция на их основе | |
| WO2001021583A1 (fr) | Derives d'acide hydroxamique, procede de production desdits derives et medicaments contenant lesdits derives comme principe actif | |
| EP1487811B1 (en) | N-sulfonylurea apoptosis promoters | |
| JPH09505321A (ja) | アンスラサイクリン誘導体 | |
| JPS5824581A (ja) | ２―オキソピリド―３―イル又はピペリジン―３―イルインドールの新誘導体及びそれらの塩、これらの製造法並びにそれらを含有する薬剤組成物 | |
| AU742881B2 (en) | Bisaryl compounds and cancer remedies containing the same | |
| UA51838C2 (uk) | Похідні аміноантрациклінону та фармацевтична композиція | |
| CS274446B2 (en) | Method of 1-acyl-3-/4-/2-pyrimidinyl/-1-piperazinyl/propanes production | |
| US4123531A (en) | Anti-convulsant N-ethanolamine diphenyl acetamides | |
| UA57063C2 (uk) | Похідні іміноазаантрациклінону та фармацевтична композиція на їх основі | |
| JPH11510500A (ja) | アザ−アントラサイクリノン誘導体 | |
| MXPA00008462A (en) | Amino anthracyclinone derivatives | |
| EP1070712A1 (en) | Nitrogen-containing heterocyclic compounds having antiplatelet aggregation effect and medicinal use thereof | |
| EP1062212B1 (en) | Heterocyclyl anthracyclinone derivatives | |
| CZ20003240A3 (cs) | Aminoanthracyklinonové deriváty a jejich použití při léčbě amyloidózy | |
| JP4011780B2 (ja) | ジヒドロキノリン誘導体 |