JPH09505321A - アンスラサイクリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、アミロイド症の治療に使用する薬剤の製造における式Ａ（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＸは適切な置換基である）のアンスラサイクリンの使用を提供する。式Ａの新規化合物、その製造方法及び該化合物を含む医薬組成物も記載する。

Description

【発明の詳細な説明】 アンスラサイクリン誘導体 本発明はアミロイド症の治療、該治療のための新規化合物、その製造方法及び 該化合物を含む医薬組成物に関する。 アミロイド症と細胞死滅と組織機能損失との関係は、神経変性疾患を含む様々 な種類の疾患と関連するように思える。従って、アミロイド形成の予防及び／又 はアミロイド分解の誘発は、アミロイド症に関連する全ての病的疾患（ＡＬアミ ロイド症及びアルツハイマー型神経変性疾患を含む）の重要な治療手段となり得 る。 特に本発明は、アミロイド症の治療に使用する薬剤の製造における、式Ａ： のアンスラサイクリン及びその医薬的に許容可能な塩の使用を提供し、前記式中 、Ｒ₁は、 −水素又はヒドロキシ； −式ＯＲ₄（Ｒ₄はＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₅−Ｃ₆シクロアルキル又はＣＨ₂Ｐｈで あり、フェニル（Ｐｈ）環は任意 にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ及びＣＦ₃の中から 選択された１個、２個又は３個の置換基で置換されている）の基；又は −式ＯＳＯ₂Ｒ₅（Ｒ₅はＣ₁−Ｃ₆アルキル又は任意にＦ、ＣｌもしくはＢｒのよ うなハロゲン及びＣ₁−Ｃ₆アルキルの中から選択された１個、２個もしくは３個 の置換基で置換されたＰｈである）の基 を示し； Ｒ₂は水素、ヒドロキシ又はＯＲ₄（Ｒ₄は先に定義した通りである）を示し； Ｒ₃は水素、メチル又は式ＹＣＨ₂Ｒ₆［ＹはＣＯ、ＣＨ₂、ＣＨＯＨ又は式： （式中ｍは２又は３である）の基であり、Ｒ₆は、 −水素又はヒドロキシ； −式ＮＲ₇Ｒ₈｛Ｒ₇及びＲ₈はそれぞれ独立して ａ）水素、 ｂ）任意にヒドロキシ、ＣＮ、ＣＯＲ₉、ＣＯＯＲ₉、ＣＯ ＮＲ₉Ｒ₁₀、Ｏ（ＣＨ₂）_nＮＲ₉Ｒ₁₀（ｎは２〜４である）又はＮＲ₉Ｒ₁₀（Ｒ₉及 びＲ₁₀はそれぞれ独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルケニル又は 任意にＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ₃、ＯＨ 、ＮＨ₂もしくはＣＮの中から選択された１個以上、例えば１個、２個もしくは ３個の置換基で置換されたフェニルの中から選択される）で置換されたＣ₁−Ｃ₆ アルキル又はＣ₂−Ｃ₆アルケニル基、 ｃ）任意にＣＯＲ₉、ＣＯＯＲ₉又はＯＨ（Ｒ₉は先に定義した通りである）で置 換されたＣ₃−Ｃ₆シクロアルキル、 ｄ）フェニル環が任意に、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｆ、Ｂｒ、 Ｃｌ、ＣＦ₃、ＯＨ、ＮＨ₂又はＣＮの中から選択された１個以上、例えば１個、 ２個又は３個の置換基で置換されたフェニルＣ₁−Ｃ₄アルキル又はフェニルＣ₂ −Ｃ₄アルケニル、及び ｅ）ＣＯＲ₉、ＣＯＯＲ₉、ＣＯＮＲ₉Ｒ₁₀、ＣＯＣＨ₂ＮＲ₉Ｒ₁₀、ＣＯＮＲ₉ＣＯ ＯＲ₁₀又はＳＯ₂Ｒ₉（Ｒ₉及びＲ₁₀は先に定義した通りである） の中から選択されるか又はＲ₇及びＲ₈は窒素と一緒になって、 ｆ）任意にＣ₁−Ｃ₄アルキル又はＣ₁−Ｃ₄アルコキシで置換されたモルホリノ環 、 ｇ）Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル又は任意にＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁ −Ｃ₆アルコキシ，Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ₃、ＯＨ、ＮＨ₂もしくはＣＮの中から 選択された１個以上、例えば１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェ ニルで任意に置換されたピペラジノ環、 ｈ）ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ₉又はＣＯＮＲ₉Ｒ₁₀（Ｒ₉及びＲ₁₀は先に 定義した通りである）、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル又は任意にＣ₁ −Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ₃、ＯＨ、ＮＨ₂も しくはＣＮの中から選択された１個以上、例えば１個、２個もしくは３個の置換 基で置換されたフェニルで任意に置換されたピロリジノ、ピペリジノ又はテトラ ヒドロピリジノ環 を形成する｝の基； −式ＯＲ₄又はＳＲ₄（Ｒ₄は先に定義した通りである）の基； −式Ｏ−Ｐｈ(フェニル（Ｐｈ）環は任意にニトロ、アミノ又は先に定義したよ うなＮＲ₇Ｒ₈で置換されている)の 基；又は −式Ｂ又はＣ： （式中、Ｄは式ＣＯＯＲ₉又はＣＯＮＲ₇Ｒ₈の基であり、ここでＲ₇、Ｒ₈及びＲ₉ は先に定義した通りである）の基である］の基を示し； Ｘは式Ｘ１又はＸ２： ［式中、 −Ｒ₁₁及びＲ₁₂は共に水素であるか又はＲ₁₁及びＲ₁₂の一方が水素で、他方がＦ 、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり； −Ｒ₁₃は水素、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、アミノ、ＮＨＣＯＣＦ₃、Ｎ ＝Ｃ（Ｃ₆Ｈ₅）₂、ＮＨＣＯＲ₉、 ＮＨＣＯＮＲ₇Ｒ₈又は式ＥもしくはＦ： （式中、Ｒ₇、Ｒ₈及びＲ₉は先に定義した通りであり、ｐは０又は１である）の 基を示し； −Ｒ₁₄及びＲ₁₅は水素を示すか又はＲ₁₄及びＲ₁₅の一方が水素で他方がＯＨ、Ｆ 、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又は式ＯＳＯ₂Ｒ₅（Ｒ₅は先に定義した通りである）の基を示 し； −Ｒ₁₆はＣＨ₂ＯＨ又は先に定義したようなＲ₁₃であり； −Ｒ₁₇はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又は式ＯＳＯ₂Ｒ₅（Ｒ₅は先に定義した通りである ）の基を示す］の糖残基を示すが、但し式Ａの化合物は４′−ヨード−４′−デ オキシドキソルビシン（Ｒ₁＝ＯＣＨ₃、Ｒ₂＝ＯＨ、Ｒ₃＝ＣＯＣＨ₂ＯＨ、Ｘ＝ Ｘ₁、Ｒ₁₁＝Ｒ₁₂＝Ｒ₁₅＝Ｈ、Ｒ₁₃＝ＮＨ₂及びＲ₁₄＝Ｉ）でないものとする。 本発明の別の態様で、先に定義したような式Ａ［式中、 −Ｒ₃が式ＹＣＨ₃、ＣＯＣＨ₂ＮＲ′₇Ｒ′₈、ＣＯＣＨ₂Ｒ′₄又はＹＣＨ₂ＯＨ（ Ｙは先に定義した通りであり、Ｒ′₄はフェニル、ベンジル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル 又はＣ₅−Ｃ₆シクロアルキルであり、Ｒ′₇Ｒ′₈はそれぞれ独立して水素、Ｃ₁ −Ｃ₁₂アルカノイルであるか又は一緒になってモルホリノ、ピペラジノ又はピペ リジノ残基を形成する）の基のときに、Ｘ１はＲ₁₄及びＲ₁₅が共に水素原子であ るか又はＲ₁₄及びＲ₁₅の一方がヒドロキシでＲ₁₃がアミノである残基を示さず； −Ｒ₁がメトキシで、Ｒ₂がヒドロキシで、Ｒ₃がＣＯＣＨ₂ＯＨを示すときに、Ｘ １はＲ₁₁及びＲ₁₂が共に水素原子でＲ₁₃がアミノでＲ₁₄がヨウ素である残基を示 さない］ で表される新規アンスラサイクリンを提供する。 各アルキル、アルコキシ又はアルケニル基は直鎖基であっても分枝鎖基であっ てもよい。 Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル基は好ましくはＣ₁−Ｃ₆アルキル基である。Ｃ₁−Ｃ₆アル キル基は好ましくはＣ₁−Ｃ₄アルキル基である。Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基は好ましく はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ− ブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｎ−ペンチルである。Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基は好まし くはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル又 はｓｅｃ−ブチルである。 Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル基は好ましくはＣ₅−Ｃ₆シクロアルキル基である。Ｃ₅ −Ｃ₆シクロアルキル基は好ましくはシクロペンチル又はシクロヘキシルである 。 ペプチジル残基は６個以下、例えば１〜４個のアミノ酸残基を含み得る。適切 な残基はＧｌｙ、Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ、Ｌｅｕ−Ｇｌｙ、 Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ａｌａ、Ｌｅｕ−Ｐｈｅ、Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ、 Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ、Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ、Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ａｌａ、 Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ、Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ− Ｌｅｕ−Ｇｌｙ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙである。 本発明では、Ｒ₁は好ましくは水素又はメトキシである。Ｒ₂は好ましくはヒド ロキシである。Ｒ₃は好ましくは式ＹＣＨ₂Ｒ₆［ＹはＣＯ又は式： の基であり、 Ｒ₆は −水素又はヒドロキシ； −式ＮＲ₇Ｒ₈（Ｒ₇及びＲ₈は独立して ａ′）水素、 ｂ′）Ｃ1−Ｃ4アルキル、 ｃ′）フェニル環が任意に１個又は２個のメトキシ基で置換されたフェニルＣ₁ −Ｃ₂アルキル、及び ｄ′）ＣＯＣＨ₂ＮＲ₉Ｒ₁₀（Ｒ₉及びＲ₁₀はメチル基である） の中から選択されるか又はＲ₇とＲ₈は一緒になって ｅ′）モルホリノ環、又は ｆ′）ピペラジノ環、 ｇ′）テトラヒドロビリジノ環 を形成する）の基； −式Ｏ−Ｐｈ（フェニル（Ｐｈ）環は任意に先に定義したようなＮＲ₇Ｒ₈で置換 されている）の基、又は −式： （式中、Ｄは式ＣＯＮＲ₇Ｒ₈の基であり、ここでＮＲ₇Ｒ₈は先に定義した通りで ある）の基 である］の基であり、Ｘは式Ｘ１： （式中、 −Ｒ₁₁及びＲ₁₂は水素を示すか又はＲ₁₁及びＲ₁₂の一方が水素で、他方がＩであ り； −Ｒ₁₃はアミノ、ＮＨＣＯＣＦ₃、Ｎ＝Ｃ（Ｃ₆Ｈ₅）₂又は式： の基であり； −Ｒ₁₄及びＲ₁₅は水素を示すか又はＲ₁₄及びＲ₁₅の一方が水素で、他方がＯＨ、 Ｉ又はＯＳＯ₂ＣＨ₃である）の糖残基を示す。 本発明は、塩を形成する基を有する式Ａの化合物の塩、特にカルボン酸基、塩 基性基（例えばアミノ基）を有する化合物の塩を提供する。 塩は特に生理学的に許容可能な塩、例えばアルカリ金属塩及びアルカリ土類金 属塩（例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム及びマグネシウム塩 ）、アンモニウム塩、適切な有機アミン又はアミノ酸との塩（例えばアルギニン 、プロカイン塩）、並びに適切な有機又は無機酸とで生成された付加塩［例えば 塩酸、硫酸、カルボン酸及びスルホン有機酸（例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、 ｐ−トルエンスルホン酸）］である。 本発明は全ての可能な立体異性体及びそのラセミ体又は光学活性混合物を包含 する。 本発明の好ましい化合物の特定例を以下に示す： Ａ１：１４−Ｎ−（モルホリノ）−３′−Ｎ−トリフルオロアセチル−４′−ヨ ードダウノマイシン Ａ２：１４−Ｎ−（３，４−ジメトキベンジルアミノ）−３′−Ｎ−トリフルオ ロアセチル−４′−ヨードダウノマイシン Ａ３：１４−Ｏ−［２−（１−ピペラジニル）カルボニルテトラヒドロピラン− ６−イル］−３′−Ｎ−トリフルオロアセチル−４′−ヨードダウノマイシン Ａ４：１４−［ｐ−（ジメチルアミノカルボニルアミノ）−フェニルオキシ］− ３′−Ｎ−トリフルオロアセチル−４′−ヨードダウノマイシン Ａ５：１３−デオキソ−１３−エチレンジオキシ−１４−Ｎ−（モルホリノ）− ３′−Ｎ−トリフルオロアセチル−４′−ヨードダウノマイシン Ａ６：１３−デオキソ−１３−エチレンジオキシ−１４−［ｐ−ジメチルアミノ カルボニルアミノ）フェニルオキシ］−３′−Ｎ−トリフルオロアセチル−４′ −ヨードダウノマイシン Ａ７：１３−ジヒドロ−１４−Ｎ−（モルホリノ）−３′−Ｎ−トリフルオロア セチル−４′−ヨードダウノマイシン Ａ８：１４−Ｎ−（モルホリノ）−３′−Ｎ−フタロイル−４′−ヨードダウノ マイシン Ａ９：１４−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジルアミノ）−３′−Ｎ−フタロイ ル−４′−ヨードダウノマイシン Ａ１０：１４−Ｏ−［２−（１−ピペラジニル）カルボニルテトラヒドロピラン −６−イル］−３′−Ｎ−フタロイル−４′−ヨードダウノマイシン Ａ１１：１４−Ｎ−（モルホリノ）−３′−Ｎ−トリフルオロアセチル−４′− メタンスルホネートダウノマイシン Ａ１２：１４−Ｏ−［２−（１−ピペラジニル）カルボニルテトラヒドロピラン −６−イル］−３′−Ｎ−トリフルオロアセチル−４′−メタンスルホネートダ ウノマイシン Ａ１３：１４−［ｐ−（ジメチルアミノカルボニルアミノ） フェニルオキシ−３′−Ｎ−トリフルオロアセチル−４′−メタンスルホネート ダウノマイシン Ａ１４：１４−Ｎ−（モルホリノ）−３′−Ｎ−フタロイル−４′−メタンスル ホネートダウノマイシン Ａ１５：３′−Ｎ−ジフェニルメチレン−４′−エピダウノルビシン Ａ１６：３′−Ｎ−ジフェニルメチレン−４′−ヨードドキソルビシン Ａ１７：１４−Ｎ−（モルホリノ）−３′−Ｎ−ジフェニルメチレン−４′−ヨ ードダウノマイシン Ａ１８：４−デメトキシ−２′−ヨードダウノルビシン 式Ａの化合物は、置換基の種類によっては既知のアンスラサイクリンを出発材 料として、分子のアグリコンもしくは糖部分又はこれら両方の部分を適切に化学 修飾して、又はアンスラサイクリノンを糖と結合して製造することができる。 式Ａの化合物及びその医薬的に許容可能な塩の製造方法を以下に示す： （ｉ）式Ａ［式中、Ｒ₃は式ＣＯＣＨ₂ＮＲ₇Ｒ₈の基であり、ここでＲ₇及びＲ₈は 先に定義した通りであるが、但しＲ₇及びＲ₈は基ＣＯＲ₉、ＣＯＮＲ₉Ｒ₁₀、ＣＯ ＮＲ₉ＣＯＯＲ₁₀又はＳＯ₂Ｒ₉（Ｒ₉及びＲ₁₀は先に定義した通 りである）を示さないものとする］の化合物の好ましい製造方法は、 １）式Ｇ： （式中、Ｒ₆は水素であり、Ｒ₁、Ｒ₂及びＸは先に定義した通りであり、但しＧ 中にアルケニル残基は存在せず、糖残基ＸではＸの他の置換基の一つがヒドロキ シのときにＲ₁₃はヒドロキシを示さないものとする）の化合物を対応する１４− ブロモ誘導体に変換し、次いで （２）得られた式Ｈ： （式中、Ｒ₁、Ｒ₂及びＸは先に定義した通りである）のブ ロモ誘導体を式ＮＨＲ₇Ｒ₈（Ｒ₇及びＲ₈は先に定義した通りであるが、但しＲ₇ 及びＲ₈は先に定義したような基ＣＯＲ₉、ＣＯＮＲ₉Ｒ₁₀、ＣＯＮＲ₉ＣＯＯＲ₁₀ 又はＳＯ₂Ｒ₉を示さないものとする）の適切なアミンと反応させ、所望とあれば 得られた式Ａの化合物をその医薬的に許容可能な塩に変換することからなる。 （ii）他の実施態様では、（ｉ）で定義したような式Ａ(式中Ｒ₇及びＲ₈の一方 又は両方は水素原子を示す)の１４−アミノ誘導体を式ＨａｌＣＯＲ₉又はＨａｌ ＳＯ₂Ｒ₉（ここでＨａｌはハロゲンであり、Ｒ₉は先に定義した、通りである） のアシル誘導体と反応させ、所望とあれば得られた式Ａの化合物をその医薬的に 許容可能な塩に変換することによって、上記（ｉ）で定義した式Ａの化合物を更 に式Ａ（Ｒ₇及びＲ₈の一方又は両方は式ＣＯＲ₉又はＳＯ₂Ｒ₉の基を示し、ここ でＲ₉は先に定義した通りである）の他のアンスラサイクリンに変換することが できる。 (iii)他の実施態様では、式Ａ（式中Ｒ₃は先に定義したような式Ｂ又はＣの基で あるが、但し糖残基ＸのＲ₁置換基は第一ヒドロキシ基を示さないものとする） の化合物の好ましい製造方法は、 （１）式Ｇ（式中Ｒ₆はヒドロキシであり、Ｒ₁及びＸは先に定義した通りである ）で表される化合物を式Ｂ１又はＣ１： （式中Ｄは先に定義した通りである）の化合物と反応させ、所望とあれば保護し たヒドロキシ基を脱保護し、所望とあれば得られた式Ａの化合物をその医薬的に 許容可能な塩に変換することからなる。 他の実施態様では、式Ａ（式中Ｒ₃はＣＨＯＨＣＨ₂Ｒ₆である）の化合物の好 ましい製造方法は、式Ａ（式中Ｒ₃はＣＯＣＨ₂Ｒ₆を示し、ここでＲ₆は先に定義 した通りであるが、但しＡには付加的なケトン基は存在しないものとする）の化 合物を還元し、所望とあれば得られた式Ａの化合物をその医薬的に許容可能な塩 に変換することからなる。 （ｖ）他の実施態様では、式Ａ（式中Ｒ₃は式ＣＨ₂ＣＨ₂Ｒ₆の基である）の化 合物の好ましい製造方法は、 （１）式Ａ（式中Ｒ₃はＣＯＣＨ₂Ｒ₆であるが、但しＡに は付加的なケトン基は存在しないものとする）の化合物を１３−（置換）ベンゼ ンスルホニルヒドラゾン、好ましくは１３−（ｐ−フルオロ）ベンゼンスルホニ ルヒドラゾンに変換し、次いで （２）これをグリコシド結合を保持し得る条件下で還元し、所望とあれば得られ た式Ａの化合物をその医薬的に許容可能な塩に変換する ことからなる。 (vi)他の実施態様では、式Ａ（式中Ｒ₁₁及びＲ₁₂は共に水素原子である）の化 合物の製造方法は、 （１）式Ｋ： （式中、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は先に定義した通りであるが、但しＲ₁、Ｒ₂及びＲ₃は 遊離した第一又は第二ヒドロキシ基を有する基を示さないものとする）のアグリ コンを式Ｌ１又はＬ２： ［式中、Ｒ₁₈はハロゲン原子（例えば塩素原子）のような適切な離脱基又は活性 化エステル残基（例えばＯＣＯＣＦ₃もしくはＯＣＯ（ＰＮＯ₂Ｃ₆Ｈ₅）を示し、 Ｒ₁₉及びＲ₂₀は水素原子であり、Ｒ₂₁は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、エステル残 基（例えばＯＣＯＣＦ₃もしくはＯＣＯ（ｐＮＯ₂Ｃ₆Ｈ₅））又はＮＨＣＯＣＦ₃ 基であり、Ｒ₂₂及びＲ₂₃は共に水素であるか又はＲ₂₂及びＲ₂₃の一方が水素で他 方がエステル残基（例えばＯＣＯＣＦ₃もしくはＯＣＯ（ＰＮＯ₂Ｃ₆Ｈ₅））又は ＮＨＣＯＣＦ₃基であり、Ｒ₂₄はＣＨ₂ＯＣＯＣＦ₃であるか又は先に定義したＲ_{2 1} と同一の意味を有し、Ｒ₂₅はＯＣＯＣＦ₃又はＯＣＯ（ｐＮＯ₂Ｃ₆Ｈ₅）を示す ］の糖誘導体と縮合し、次いで (vi)アミノ基及びヒドロキシ基を脱保護し、所望とあれば得られた式Ａの化合物 をその医薬的に許容可能な塩に変換することからなる。 (vii)他の実施態様では、式Ａ（式中Ｒ₁₃はＥ又はＦであ る）の化合物の好ましい製造方法は、 （１）単一の第一アミノ基を有する先に定義したような式Ａのアンスラサイクリ ンを式Ｅ１又はＦ１： （式中、Ｒ₇は先に定義した通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子を示し、Ｒ₁₇は アルコキシ残基、好ましくはエトキシである）のハロ−アシル誘導体と反応させ 、所望とあれば、 （２）得られたモノ−アミノ−アシル誘導体を塩基で処理して式Ｅ又はＦの基を 生成し、所望とあれば得られた式Ａの化合物をその医薬的に許容可能な塩に変換 することからなる。 (ｉ)で定義したような式Ａの化合物は、ドイツ特許出願公開第２，５５７，５ ３７号に記載の方法で、例えばドイツ特許出願公開第１，１９７，８７４号に記 載の方法で化合物Ｇから製造した先に定義したような式Ｈの化合物を、 アセトン又はジメチルホルムアミドのような乾燥極性溶媒中で、式ＮＨＲ₇Ｒ₈（ Ｒ₇及びＲ₈は先に定義した通りであるが、但しＲ₇及びＲ₈は先に定義したような 式ＣＯＲ₉、ＣＯＮＲ₉Ｒ₁₀、ＣＯＮＲ₉ＣＯＯＲ₁₀又はＳＯ₂Ｒ₉の基を示さない ものとする）で表される１〜１．２当量の適切なアミンと約０〜３０℃の温度、 好ましくは室温で４〜２４時間反応させ、所望とあれば得られた式Ａの化合物を メタノール中無水塩化水素でその医薬的に許容可能な塩に変換することによって 製造され得る。 (ii)で定義したような式Ａの化合物は、アセトン又はジメチルホルムアミドの ような乾燥極性溶媒中で、(ｉ)で定義した式Ａの化合物を式ＨａｌＣＯＲ₉又は ＨａｌＳＯ₂Ｒ₉（Ｈａｌはハロゲンであり、Ｒ₉は先に定義した通りである）の アシル誘導体と約０〜３０℃の温度、好ましくは室温で４〜２４時間反応させる ことにより製造され得る。 (iii)で定義したような式Ａの化合物は、ＷＯ９２／１０２１２号及びＷＯ９ ２／０２２５５号に記載の方法で、例えば酸触媒（例えばｐ−トルエンスルホン 酸ピリジニウム）の存在下、非プロトン性溶媒（例えば塩化メチレン）中で、(i ii)（１）で定義したようなアンスラサイクリン を式Ｂ１又はＣ１の誘導体と１０〜３０℃の温度、好ましくは室温で３〜２４時 間反応させ、所望とあれば得られた式Ａの化合物を好ましくはメタノール中無水 塩化水素により又はエステル誘導体を希薄水酸化ナトリウム水溶液で加水分解し て医薬的に許容可能な塩に変換することにより製造され得る。 (iv)で定義したような式Ａの化合物は、(iv)で定義したような式Ａのアンスラ サイクリンを化合物の種類によって水中もしくは１種以上の有機溶媒中で還元し て又は微生物還元手段により製造され得る。例えば、Ｇａｚ．Ｃｈｉｍ．Ｉｔａ ｌ．，１１４，１８５（１９８４）に記載の方法で、水溶性アンスラサイクリン をホウ水素化ナトリウムのような還元剤の存在下、ｐＨ８〜９、好ましくはｐＨ ８．５の水中、０℃〜室温の温度で１〜１０分間還元する。水不溶性アンスラサ イクリンを乾燥テトラヒドロフランのような無水非プロトン性有機溶媒に溶解し 、−５０℃に冷却し、１．５当量のマグネシウムブロマイドエテレート及び１． ５当量のホウ水素化ナトリウムで５〜３０分間処理し、次いでメタノールを滴下 することが好ましい。塩化メチレンで抽出し、水洗して反応混合物から先に定義 したような 式Ａの１３−ジヒドロ誘導体を回収する。例えばＧａｚ．Ｃｈｉｍ．Ｉｔａｌ． ，１１４，１８５（１９８４）に記載のようにＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｐｅ ｕｃｅｔｉｕｓ のブロックした突然変異体を使用して、(iv)で定義したようなア ンスラサイクリンの微生物還元を実施してもよい。 （ｖ）で定義したような式Ａの化合物は、英国特許出願公開第２２３８５４０ 号に記載の方法で、例えば(ｖ)(１)で定義したような式Ａのアンスラサイクリン の１３−[(４−フルオロ)ベンゼンスルホニル]ヒドラゾン誘導体をトルエン又は ジメチルホルムアミドのような有機溶媒中、シアノホウ水素化ナトリウムにより ２５〜８０℃の温度で６〜２４時間還元することにより製造され得る。 (vi)で定義したような式Ａの化合物は、ドイツ特許出願公開第２，５２５，６ ３３号に記載のように、先に定義したような式Ｋのアンスラサイクリノンを、乾 燥塩化メチレンのような乾燥非極性溶媒中、縮合剤、例えば酸化第二水銀、臭化 第二水銀及びモレキュラーシーブの存在下で先に定義したような式Ｌ１又はＬ２ のハロ糖誘導体とケーニングークノール反応により縮合させることにより製造さ れ得る。代替手順は、ベルギー特許出願公開第８４２，９３０ 号に記載のように、乾燥塩化メチレンのような乾燥非極性溶媒中、エチルエーテ ルに溶解したトリフルオロメタンスルホン酸銀を用いて、式Ｋのアンスラサイク リノンを先に定義したような式Ｌ１又はＬ２のハロ糖誘導体と０〜２５℃の温度 で１〜６時間縮合させることからなる。 (vii)で定義したような式Ａの化合物は、単一の第一アミノ基を有するアンス ラサイクリンを、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドのような有機溶 媒中、先に定義したような式Ｅ１又はＦ１のハロ誘導体と０℃〜室温で１〜２４ 時間反応させることにより製造され得る。モノ−アシル誘導体を更にテトラブチ ルアンモニウムフルオライドのような縮合剤で処理すると環式アシルアンスラサ イクリンが得られる。 式Ａの他のアンスラサイクリンは、公知の化合物を出発材料として公知の手順 により同様に製造され得る。 例えば、以下の化合物が公知であり、同じ式Ａ（Ｘは式Ｘ１の糖を示す）で表 され得る： ダウノルビシン（Ａ１９：Ｒ₁＝ＯＣＨ₃，Ｒ₂＝ＯＨ，Ｒ₃＝ＣＯＣＨ₃，Ｒ₁₁＝ Ｒ₁₂＝Ｒ₁₅＝Ｈ，Ｒ₁₃＝ＮＨ₂，Ｒ₁₄＝ＯＨ）、ドキソルビシン（Ａ２０：Ｒ₁＝ ＯＣＨ₃， Ｒ₂＝ＯＨ，Ｒ₃＝ＣＯＣＨ₂ＯＨ，Ｒ₁₁＝Ｒ₁₂＝Ｒ₁₅＝Ｈ，Ｒ₁₃＝ＮＨ₂，Ｒ₁₄＝ ＯＨ）、４−デメトキシダウノルビシン（Ａ２１：Ｒ₁＝Ｈ，Ｒ₂＝ＯＨ，Ｒ₃＝ ＣＯＣＨ₃，Ｒ₁₁＝Ｒ₁₂＝Ｒ₁₅＝Ｈ，Ｒ₁₃＝ＮＨ₂，Ｒ₁₄＝ＯＨ）、４−デメトキ シドキソルビシン（Ａ２２：Ｒ₁＝Ｈ，Ｒ₂＝ＯＨ，Ｒ₃＝ＣＯＣＨ₂ＯＨ，Ｒ₁₁＝ Ｒ₁₂＝Ｒ₁₅＝Ｈ，Ｒ₁₃＝ＮＨ₂，Ｒ₁₄＝ＯＨ）、４′−エピダウノルビシン（Ａ ２３：Ｒ₁＝ＯＣＨ₃，Ｒ₂＝ＯＨ，Ｒ₃＝ＣＯＣＨ₃，Ｒ₁₁＝Ｒ₁₂＝Ｒ₁₄＝Ｈ，Ｒ_{1 3} ＝ＮＨ₂，Ｒ₁₅＝ＯＨ）、４′−エピドキソルビシン（Ａ２４：Ｒ₁＝ＯＣＨ₃， Ｒ₂＝ＯＨ，Ｒ₃＝ＣＯＣＨ₂ＯＨ，Ｒ₁₁＝Ｒ₁₂＝Ｒ₁₄＝Ｈ，Ｒ₁₃＝ＮＨ₂，Ｒ₁₅＝ ＯＨ）、４′−デオキシダウノルビシン（Ａ２５：Ｒ₁＝ＯＣＨ₃，Ｒ₂＝ＯＨ， Ｒ₃＝ＣＯＣＨ₃，Ｒ₁₁＝Ｒ₁₂＝Ｒ₁₄＝Ｒ₁₅＝Ｈ，Ｒ₁₃＝ＮＨ₂）、４′−デオキ シドキソルビシン（Ａ２６：Ｒ₁＝ＯＣＨ₃，Ｒ₂＝ＯＨ，Ｒ₃＝ＣＯＣＨ₂ＯＨ， Ｒ₁₁＝Ｒ₁₂＝Ｒ₁₄＝Ｒ₁₅＝Ｈ，Ｒ₁₃＝ＮＨ₂）、４′−ヨードダウノルビシン（ Ａ２７：Ｒ₁＝ＯＣＨ₃，Ｒ₂＝ＯＨ，Ｒ₃＝ＣＯＣＨ₃，Ｒ₁₁＝Ｒ₁₂＝Ｒ₁₅＝Ｈ， Ｒ₁₃＝ＮＨ₂，Ｒ₁₄＝Ｉ）、４′−ヨードドキソルビシン（Ａ２８：Ｒ₁＝Ｏ ＣＨ₃，Ｒ₂＝ＯＨ，Ｒ₃＝ＣＯＣＨ₂ＯＨ，Ｒ₁₁＝Ｒ₁₂＝Ｒ₁₅＝Ｈ，Ｒ₁₃＝ＮＨ₂ ，Ｒ₁₄＝Ｉ）、９−デオキシダウノルビシン（Ａ２９：Ｒ₁＝ＯＣＨ₃，Ｒ₂＝Ｈ ，Ｒ₃＝ＣＯＣＨ₃，Ｒ₁₁＝Ｒ₁₂＝Ｒ₁₅＝Ｈ，Ｒ₁₃＝ＮＨ₂，Ｒ₁₄＝ＯＨ）、９− デオキシドキソルビシン（Ａ３０：Ｒ₁＝ＯＣＨ₃，Ｒ₂＝Ｈ，Ｒ₃＝ＣＯＣＨ₂Ｏ Ｈ，Ｒ₁₁＝Ｒ₁₂＝Ｒ₁₅＝Ｈ，Ｒ₁₃＝ＮＨ₂，Ｒ₁₄＝ＯＨ）、９−デアセチルダウ ノルビシン（Ａ３１：Ｒ₁＝ＯＣＨ₃，Ｒ₂＝ＯＨ，Ｒ₃＝Ｈ，Ｒ₁₁＝Ｒ₁₂＝Ｒ₁₅＝ Ｈ，Ｒ₁₃＝ＮＨ₂，Ｒ₁₄＝ＯＨ）、９−デアセチル−９−デオキシダウノルビシ ン（Ａ３２：Ｒ₁＝ＯＣＨ₃，Ｒ₂＝Ｒ₃＝Ｈ，Ｒ₁₁＝Ｒ₁₂＝Ｒ₁₅＝Ｈ，Ｒ₁₃＝ＮＨ₂ ，Ｒ₁₄＝ＯＨ）、９−デアセチル−９−ヒドロキシメチレンダウノルビシン（ Ａ３３：Ｒ₁＝ＯＣＨ₃，Ｒ₂＝ＣＨ₂ＯＨ，Ｒ₃＝Ｈ，Ｒ₁₁＝Ｒ₁₂＝Ｒ₁₅＝Ｈ，Ｒ_{1 3} ＝ＮＨ₂，Ｒ₁₄＝ＯＨ）、１３−ジヒドロダウノルビシン（Ａ３４：Ｒ₁＝ＯＣ Ｈ₃，Ｒ₂＝ＯＨ，Ｒ₃＝ＣＨＯＨＣＨ₃，Ｒ₁₁＝Ｒ₁₂＝Ｒ₁₅＝Ｈ，Ｒ₁₃＝ＮＨ₂， Ｒ₁₄＝ＯＨ）、１３−ジヒドロドキソルビシン（Ａ３５：Ｒ₁＝ＯＣＨ₃，Ｒ₂＝ ＯＨ，Ｒ₃＝ＣＨＯＨＣＨ₂ＯＨ，Ｒ₁₁＝Ｒ₁₂＝Ｒ₁₅＝Ｈ，Ｒ₁₃＝ＮＨ₂， Ｒ₁₄＝ＯＨ）、１３−ジヒドロ−４−デメトキシダウノルビシン（Ａ３６：Ｒ₁ ＝Ｈ，Ｒ₂＝ＯＨ，Ｒ₃＝ＣＨＯＨＣＨ₃，Ｒ₁₁＝Ｒ₁₂＝Ｒ₁₅＝Ｈ，Ｒ₁₃＝ＮＨ₂， Ｒ₁₄＝ＯＨ）、１３−ジヒドロ−４′−エピダウノルビシン（Ａ３７：Ｒ₁＝Ｏ ＣＨ₃，Ｒ₂＝ＯＨ，Ｒ₃＝ＣＨＯＨＣＨ₃，Ｒ₁₁＝Ｒ₁₂＝Ｒ₁₄＝Ｈ，Ｒ₁₃＝ＮＨ₂ ，Ｒ₁₅＝ＯＨ）、１３−ジヒドロ−４′−エピドキソルビシン（Ａ３８：Ｒ₁＝ ＯＣＨ₃，Ｒ₂＝ＯＨ，Ｒ₃＝ＣＨＯＨＣＨ₂ＯＨ，Ｒ₁₁＝Ｒ₁₂＝Ｒ₁₄＝Ｈ，Ｒ₁₃＝ ＮＨ₂，Ｒ₁₅＝ＯＨ）、１３−ジヒドロ−４′−ヨードドキソルビシン（Ａ３９ ：Ｒ₁＝ＯＣＨ₃，Ｒ₂＝ＯＨ，Ｒ₃＝ＣＨＯＨＣＨ₂ＯＨ，Ｒ₁₁＝Ｒ₁₂＝Ｒ₁₅＝Ｈ ，Ｒ₁₃＝ＮＨ₂，Ｒ₁₃₄＝Ｉ）、１３−デオキソダウノルビシン（Ａ４０：Ｒ₁＝ ＯＣＨ₃，Ｒ₂＝ＯＨ，Ｒ₃＝ＣＨ₂ＣＨ₃，Ｒ₁₁＝Ｒ₁₂＝Ｒ₁₅＝Ｈ，Ｒ₁₃＝ＮＨ₂， Ｒ₁₄＝ＯＨ）、Ｎ−トリフルオロアセチルダウノルビシン（Ａ４１：Ｒ₁＝ＯＣ Ｈ₃，Ｒ₂＝ＯＨ，Ｒ₃＝ＣＯＣＨ₃，Ｒ₁₁＝Ｒ₁₂＝Ｒ₁₅＝Ｈ，Ｒ₁₃＝ＮＨＣＯＣＦ₃ ，Ｒ₁₄＝ＯＨ）、Ｎ−トリフルオロアセチルドキソルビシン（Ａ４２：Ｒ₁＝Ｏ ＣＨ₃，Ｒ₂＝ＯＨ，Ｒ₃＝ＣＯＣＨ₂ＯＨ，Ｒ₁₁＝Ｒ₁₂＝Ｒ₁₅＝Ｈ，Ｒ₁₃＝ＮＨＣ ＯＣＦ₃，Ｒ₁₄＝ＯＨ）、Ｎ−トリフルオロアセチル−４−デメトキシダウノル ビシン（Ａ４３：Ｒ₁＝Ｈ，Ｒ₂＝ＯＨ，Ｒ₃＝ＣＯＣＨ₃，Ｒ₁₁＝Ｒ₁₂＝Ｒ₁₅＝Ｈ ，Ｒ₁₃＝ＮＨＣＯＣＦ₃，Ｒ₁₄＝ＯＨ）、Ｎ−トリフルオロアセチル−４′−エ ピダウノルビシン（Ａ４４：Ｒ₁＝ＯＣＨ₃，Ｒ₂＝ＯＨ，Ｒ₃＝ＣＯＣＨ₃，Ｒ₁₁ ＝Ｒ₁₂＝Ｒ₁₄＝Ｈ，Ｒ₁₃＝ＮＨＣＯＣＦ₃，Ｒ₁₅＝ＯＨ）、Ｎ−トリフルオロア セチル−４′−ヨードダウノルビシン（Ａ４５：Ｒ₁＝ＯＣＨ₃，Ｒ₂＝ＯＨ，Ｒ₃ ＝ＣＯＣＨ₃，Ｒ₁₁＝Ｒ₁₂＝Ｒ₁₅＝Ｈ，Ｒ₁₃＝ＮＨＣＯＣＦ₃，Ｒ₁₄＝Ｉ）（Ｆ． Ａｒｃａｍｏｎｅ「Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ」Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉ ｓｔｒｙ，１７巻，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ １９８１を参照されたい） 、又は４′−デオキシ−４′−メタンスルホネートダウノルビシン（Ａ４６：Ｒ₁ ＝ＯＣＨ₃，Ｒ₂＝ＯＨ，Ｒ₃＝ＣＯＣＨ₃，Ｒ₁₁＝Ｒ₁₂＝Ｒ₁₅＝Ｈ，Ｒ₁₃＝ＮＨ₂ ，Ｒ₁₄＝ＯＳＯ₂ＣＨ₃）、４′−デオキシ−４′−メタンスルホネートドキソル ビシン（Ａ４７：Ｒ₁＝ＯＣＨ₃，Ｒ₂＝ＯＨ，Ｒ₃＝ＣＯＣＨ₂ＯＨ，Ｒ₁₁＝Ｒ₁₂ ＝Ｒ₁₅＝Ｈ，Ｒ₁₃＝ＮＨ₂，Ｒ₁₄＝ＯＳＯ₂ＣＨ₃）（ＷＯ９５／１６６９３号を 参照 されたい）。前述のアンスラサイクリンの数種、特に４′−エピドキソルビシン も本発明の範囲内の好ましい化合物である。 (vi)に記載したような式Ａのアンスラサイクリンの製造に使用される数種のア グリコンも公知であり、先に定義したような式Ｋで表すことができ、例えばダウ ノマイシノン（Ｋ１：Ｒ₁＝ＯＣＨ₃，Ｒ₂＝ＯＨ，Ｒ₃＝ＣＯＣＨ₃）、アドリア マイシノン（Ｋ２：Ｒ₁＝ＯＣＨ₃，Ｒ₂＝ＯＨ，Ｒ₃＝ＣＯＣＨ₂ＯＨ）、４−デ メトキシダウノマイシノン（Ｋ３：Ｒ₁＝Ｈ，Ｒ₂＝ＯＨ，Ｒ₃＝ＣＯＣＨ₃）が挙 げられる。(vi)に記載したような式Ａのアンスラサイクリンの製造に使用される 数種の糖も公知であり、式Ｍ： で表すことができ、例えばアミノ糖ダウノサミン、３−アミノ−２，３，６−ト リデオキシ−Ｌ−リキソヘキソピラノース（Ｍ１：Ｒ₁₈＝ＯＨ，Ｒ₁₉＝Ｒ₂₀＝Ｒ₂₃ ＝Ｈ，Ｒ₂₁＝ＮＨ₂，Ｒ₂₂＝ＯＨ）（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓ ｏｃ．，８６，５３３４，１９６４を参照されたい）又はアコサミン、３−アミ ノ−２，３，６−トリデオキシ−Ｌ−アラビノヘキソピラノース（Ｍ２：Ｒ₁₈＝ ＯＨ，Ｒ₁₉＝Ｒ₂₀＝Ｒ₂₂＝Ｈ，Ｒ₂₁＝ＮＨ₂，Ｒ₂₃＝ＯＨ）（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈ ｅｍ．，１８，７０３，１９７５を参照されたい）又は対応する１−クロロ−３ ，４−ジトリフルオロアセチルダウノサミニル誘導体（Ｍ３：Ｒ₁₈＝Ｃｌ，Ｒ₁₉ ＝Ｒ₂₀＝Ｒ₂₃＝Ｈ，Ｒ₂₁＝ＮＨＣＯＣＦ₃，Ｒ₂₂＝ＯＣＯＣＦ₃）又は１−クロロ −３，４−ジトリフルオロアセチルアコサミニル誘導体（Ｍ３：Ｒ₁₈＝Ｃｌ，Ｒ₁₉ ＝Ｒ₂₀＝Ｒ₂₂＝Ｈ，Ｒ₂₁＝ＮＨＣＯＣＦ₃，Ｒ₂₃＝ＯＣＯＣＦ₃）又はＬ−フコ ース（Ｍ４：Ｒ₁₈＝Ｒ₁₉＝Ｒ₂₁＝Ｒ₂₂＝ＯＨ，Ｒ₂₀＝Ｒ₂₃＝Ｈ）及びＬ−ラムノ ース（Ｍ５：Ｒ₁₈＝Ｒ₂₀＝Ｒ₂₁＝Ｒ₂₃＝ＯＨ，Ｒ₁₉＝Ｒ₂₂＝Ｈ）のようなデアミ ノ糖が挙げられる。 本発明の化合物は、アミロイド症に対する阻害活性が高いことを特徴とする。 アミロイド症という用語は、特定タンパク質が重合して、不溶性原線維として 細胞外空間内に沈殿して器官や組織に構造的及び機能的損傷を生ずる傾向を共通 の特徴とする 種々の疾病を指す。アミロイドとアミロイド症との分類は最近Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ ７１ （１）：１０５（１９９３）で見直された。 あらゆる様々な種類のアミロイドは多様に異なるタンパク質サブユニットを含 んでいるという事実にもかかわらず、逆平行βプリーツシートで同一の超構造機 構を共有している［Ｇｌｅｎｎeｒ Ｇ．Ｇ．，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊ． Ｍｅｄ．３０２（２３）：１２８３（１９８０）を参照されたい］。ＡＬアミロ イド症は、アミロイド原線維を形成する特異モノクローナル免疫グロブリン軽鎖 によって引き起こされる。これらのモノクローナル軽鎖は、分裂指数が低いため に化学療法に対する感受性がないことがよく知られているモノクローナル血漿細 胞によって産生される。これらの細胞の悪性度は細胞のタンパク質合成活性に依 存する。 疾病の臨床過程は関与する器官の選択に依存する。予後は心臓浸潤の症例（平 均余命は１２ケ月未満）では極めて好ましくなく、腎疾患の症例（平均余命は約 ５年間）ではより良好であり得る。アミロイド形成（ａｍｙｌｏｉｄｏ ｇｅｎｉｃ）デポジットのタンパク質分解消化に対する相対的な非感受性を考慮 すると、アミロイドの形成を阻止又は遅延させて、既存のアミロイドデポジット の溶解度を増加させ得る分子がＡＬアミロイド症患者で唯一妥当に期待できるよ うに思える。更には、アミロイド原線維の超分子機構は全ての種類のアミロイド と同一なので、アミロイド形成を妨げて、既存のデポジットの溶解度を増加させ て正常機構によるクリアランスが可能となる薬剤が利用できれば、あらゆるタイ プのアミロイド症、特にアルツハイマー病の治療に非常に有益となり得る。 実際、アルツハイマー病（ＡＤ）、ダウン症候群、拳闘家痴呆及び大脳アミロ イド血管症の主な病理学的特徴は大脳実質や血管壁へのアミロイド蓄積である。 これらのマーカーは大脳皮質、縁部及び皮質下核でのニューロン細胞損失と関連 する。幾つかの研究で、種々のニューロン系への選択的損傷や前頭皮質のシナプ ス損失が認識的減退と相関関係にあることが判明した。エイズの神経変性過程の 病因や分子ベースは判明していないが、脳実質や血管壁に蓄積したβ−アミロイ ドの役割はｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏ神経毒性活性に関する最近の報 告で協調されてい る（Ｙａｎｋｅｒ等，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４５：４１７，１９９０．Ｋｏｗａｌ ｌ等，ＰＮＡＳ，８８：７２４７，１９９１）。更には、アミロイド前駆体タン パク質（ＡＰＰ）遺伝子の突然変異による家族性ＡＤの分離はＡＤでのβ−アミ ロイドの潜在的病因機能で関心を集めた［Ｍｕｌｌａｎ Ｍ．等，ＴＩＮＳ，１ ６（１０）：３９２（１９９３）］。 β−アミロイドの神経毒性はタンパク質の原線維形成特性と関連していた。相 同な合成ペプチドに関する研究は、海馬細胞を新しいβ１−２４溶液に２４時間 暴露しても非感受性であるが、ニューロンを予め食塩水中に保存したβ１−４２ に３７℃で２〜４日間暴露すると生存度が低下して、ペプチド凝集を助長するこ とを示している。原線維と神経毒性との関係は、可溶性形態のβ−アミロイドが 正常な細胞代謝中（Ｈａｓｓ等，Ｎａｔｕｒｅ，３５９，３２２，１９９３）及 びコンゴフィリック（ｃｏｎｇｏｐｈｉｌｉｃ）形成での凝集物が異栄養症ｎｅ ｖｒｉｔｅｓと関連していたときにのみｉｎ ｖｉｖｏ及びｉｎ ｖｉｔｒｏ生 成されることを示す最近の証拠によって更に裏付けられている。他方では、単一 のβ−アミロイド分子を含む非 コンゴフィリック「プレアミロイド」形成はニューロン変性とは無関係であった （Ｔａｇｌｉａｖｉｎｉ等，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．９３：１９１，１９ ８８）。 β−アミロイドの神経毒性は更に、完全β−アミロイドフラグメントβ１４２ の自己凝集特性を保持するペプチド相同β−アミロイドフラグメント２５−３５ （β２５−３５）を用いて立証された。 海馬ニューロンをμＭ濃度のβ２５−３５ニューロンに短期間ではなく長期間 暴露すると、アポプトシス（ａｐｏｐｔｏｓｉｓ）として公知のプログラミング された細胞死滅のメカニズムの活性化によってニューロンが死滅した（Ｆｏｒｌ ｏｎｉ等，ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ，４：５２３，１９９３）。この場合も神経 毒性はβ２５−３５の自己凝集特性と関連していた。 海綿様脳症（ＳＥ）のような他の神経変性疾患は、プリオン（ＰｒＰ）タンパ ク質を原因とするこの症例では、ニューロン死滅及びアミロイドの細胞外蓄積を 特徴とする。β−アミロイドが神経毒性であるという観察から類推して，ＰｒＰ の種々のセグメントと相同な合成ペプチドが一次ラット海馬ニューロンの生存度 に及ぼす作用を調べた。Ｐｒ Ｐ１０６−１２６に対応するペプチドを長期間適用するとアポプトシスによって ニューロンが死滅したが、同一条件下で、他の全ての被試験ペプチド及びＰｒＰ １０６−１２６のごちゃまぜになった（ｓｃｒａｍｂｌｅｄ）配列では生存度は 低下しなかった（Ｆｏｒｌｏｎｉ等，Ｎａｔｕｒｅ ３６２：５４３）。ＰｒＰ １０６−１２６ではｉｎ ｖｉｔｒｏ原線維形成度が高くなり、コンゴレッド で染色すると、ペプチド凝集物は、アミロイドに特徴的なβシートコンホーメン ションを表す緑のビインフランジェンス（ｂｉｉｆｒａｎｇｅｎｃｅ）を示した 。 本発明の化合物を使用して、アミロイドタンパク質によって引き起こされる疾 病（例えばＡＬアミロイド症、アルツハイマー又はダウン症候群等）の進行を防 止又は阻止するのに有用な医薬品を製造することができる。 本発明は更に、１種以上の式Ａの化合物又はその医薬的に許容可能な塩を活性 成分として、必要とあれば医薬的に許容可能なキャリヤー、賦形剤又は他の添加 剤と共に含んでなる医薬組成物を包含する。 式Ａの化合物又はその塩を含む医薬組成物は、慣用的な無毒医薬キャリヤー又 は希釈剤を種々の剤形及び投与方法 で用いて従来の方法により製造することができる。 特に式Ａの化合物は以下の形態で投与することができる： Ａ）経口、例えば錠剤、トローチ剤、薬用錠剤、水性又は油性懸濁液、分散性粉 剤又は顆粒剤、エマルジョン、硬質又は軟質カプセル剤、又はシロップ剤、又は エリキシル剤。経口用組成物は、医薬組成物の製造について当業界で公知の方法 に従って製造され得る。このような組成物は、医薬的に優れた口に合う薬剤を提 供するために甘味剤、着香剤、着色剤及び保存剤からなる群の中から選択された １種以上の添加物を含み得る。 錠剤は、錠剤の製造に適した医薬的に許容可能な無毒賦形剤と混合した活性成 分を含んでいる。これらの賦形剤は例えば、不活性希釈剤（例えば炭酸カルシウ ム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム）、 顆粒化及び崩壊剤（例えばトウモロコシデンプン又はアルギン酸）、結合剤（例 えばトウモロコシデンプン、ゼラチン又はアカシア）及び滑沢剤（例えばステア リン酸マグネシウム又はステアリン酸又はタルク）であり得る。錠剤はコーティ ングしなくてもよいし、公知の技術でコー ティングして分解や胃腸管への吸収を遅らせて、より長期間の持効作用をもたら してもよい。例えばグリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレート のような遅効性物質を使用することができる。経口用処方物は更に、活性成分を 不活性固体希釈剤（例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン）と 混合した硬質ゼラチンカプセル剤の形態であってもよいし、活性成分を水又は油 媒質（例えばピーナツ油、液体パラフィン又はオリーブ油）と混合した軟質ゼラ チンカプセル剤の形態であってもよい。水性懸濁液は活性物質を水性懸濁液の製 造に適した賦形剤と混合して含んでいる。 このような賦形剤は懸濁剤（例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、 メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウ ム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、及びアカシアゴム）である。分 散剤又は湿潤剤は天然ホスファチド（例えばレシチン）又は酸化アルキレンと脂 肪酸との縮合生成物（例えばステアリン酸ポリオキシエチレン）又は酸化エチレ ンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えばヘプタデカエチレンオキシセ タノール）又は酸化エチレンと脂肪酸及 びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えばポリオキシ エチレンソルビトールモノオレエート）又は酸化エチレンと脂肪酸及びヘキシト ール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えばポリオキシエチ レンソルビタンモノオレエート）であり得る。前記水性懸濁液は更に１種以上の 保存料（例えばエチルもしくはｎ−プロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエート）、 １種以上の着色剤、１種以上の着香剤、又は１種以上の甘味剤（例えばスクロー スもしくはサッカリン）を含み得る。油性懸濁液は、活性成分を植物油（例えば ピーナツ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油）又は鉱油（例えば液体パラフ ィン）中に懸濁させることによって製造することができる。油性懸濁液は増粘剤 （例えばみつろう、硬質パラフィン又はセチルアルコール）を含み得る。前述し たような甘味剤や着香剤を添加して、口に合う経口製剤にしてもよい。これらの 組成物は、アスコルビン酸のような自動酸化剤を添加して保存することができる 。水を添加して水性懸濁液を製造するのに適した分散性粉剤及び顆粒剤では、活 性剤を分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種以上の保存剤と混合する。適切な分散 剤又は湿潤剤及び懸濁剤は既に上述 した。付加的な賦形剤（例えば甘味剤、着香剤及び添加剤）が存在してもよい。 本発明の医薬組成物は水中油滴型エマルジョンの形態であってもよい。油性相 は植物油（例えばオリーブ油又はピーナツ油）であっても鉱油（例えば液体パラ フィン）であってもこれらの混合物であってもよい。 適切な乳化剤は天然ゴム（例えばアカシアゴム又はトラガカントゴム）、天然 ホスファチド（例えば大豆、レシチン）、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘 導されるエステル又は部分エステル（例えばソルビタンモオオレエート）並びに 前記部分エステルと酸化エチレンとの縮合生成物（例えばポリオキシエチレンソ ルビタンモノオレエート）であり得る。エマルジョンが更に甘味剤や着香剤を含 んでいてもよい。シロップ剤やエリキシル剤を甘味剤（例えばグリセロール、ソ ルビトール又はスクロース）と共に処方してもよい。このような処方物が更に粘 滑剤、保存剤、着香剤及び着色剤を含んでいてもよい。 Ｂ）非経口の場合、滅菌水性又は油性懸濁液注射剤の形態で皮下、静脈内、筋 肉内、胸骨内又は注入技術により投与する。医薬組成物は滅菌水性又は油性懸濁 液注射剤の形 態であり得る。 これらの懸濁液は、前述した適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて公知 の技術に従って処方され得る。滅菌注射剤は更に非経口投与で許容可能な無毒希 釈剤又は溶媒（例えば１，３−ブタンジオール溶液）中の滅菌溶液又は懸濁液注 射剤であってもよい。使用できる許容可能なベヒクルや溶媒としては水、リンゲ ル溶液及び等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。更には、滅菌固定油が溶媒又 は懸濁媒質として従来通り使用される。 この目的のために、任意の無刺激固定油（合成モノ及びジグリセリドを含む） が従来通り使用され得る。更には、オレイン酸のような脂肪酸が注射剤の製造に 使用される。 本発明の別の目的は、治療を必要とするヒトに式Ａで表される１種以上の活性 化合物を治療有効量投与することからなるアミロイド症疾患の抑制方法を提供す ることである。 １日用量は特定化合物の活性、治療すべき被験者の年齢、体重及び症状、疾病 の種類及び重症度、並びに投与の頻度及び経路に応じて約０．１〜約５０ｍｇ／ ｋｇ体重の範囲内である。１日用量は好ましくは５ｍｇ〜２ｇである。単一剤形 を製造するためにキャリヤー材料と組み合わせるこ とのできる活性成分の量は治療を施す宿主や特定の投与方法に応じて変動する。 例えば経口用処方物は５ｍｇ〜２ｇの活性成分を、全組成物の約５〜約９５％に 相当し得る適切で好都合な量のキャリヤー材料と共に含み得る。単位剤形は一般 に約５ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含んでいる。 以下の実施例で本発明を非制限的に説明する。実施例１ ：１４−Ｎ−（モルホリノ）−３′−Ｎ−トリフルオロアセチル−４′ −ヨードダウノマイシン（Ａ１）の製造 ４′−ヨードダウノルビシン塩酸塩（Ａ２７，１．３４ｇ，２ｍｍｏｌ）を米 国特許第４，４３８，１０５号に記載のようにジオキサン（３０ｍｌ）とメタノ ール（２０ｍｌ）の混合物に溶解して、クロロホルム（２ｍｌ）中１０％臭素溶 液にて０℃で処理した。１時間後、この反応混合物をエチルエーテル（２００ｍ ｌ）と共に添加し、沈殿物を収集し、エチルエーテル（１００ｍｌ）で洗浄し、 無水テトラヒドロフラン（８０ｍｌ）で再度溶解し、モルホリン（０．２５ｍｌ ）で室温にて一晩処理した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮して容量を少な くし、塩化メチレン で希釈し、０℃で冷却し、無水トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）の塩化メチレン（１ ０ｍｌ）溶液で処理した。３０分後、反応混合物を５％炭酸水素ナトリウム水溶 液で、次いで水で２度洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、塩化メチレン／メタ ノール（９０：１０ｖ／ｖ）を溶離系として用いるシリカゲルのフラッシュクロ マトグラフィーにかけて表題化合物Ａ１を得た。これに理論量の塩化水素を添加 し、次いでエチルエーテルで沈殿させて対応する塩酸塩に変換した。収量：０． ９ｇ。 Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ Ｆ₂₅₄（Ｍｅｒｃｋ）でのＴＬＣ、溶離系：塩化メチレン ／メタノール（９０：１０ｖ／ｖ）Ｒ_f＝０．５。 ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｅ ８１６［Ｍ］⁺ 実施例２ ：１３−ジヒドロ−１４−Ｎ−（モルホリノ）−３′−Ｎ−トリフルオ ロアセチル−４′−ヨードダウノマイシン（Ａ７）の製造 実施例１に記載の方法で製造した遊離塩基形態の１４−Ｎ−（モルホリノ）− ３′−Ｎ−トリフルオロアセチル−４′−ヨードダウノマイシン（Ａ１，０．４ ｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）で溶解 し、マグネシウムブロマイドエーテレート（０．７ｇ）と共に添加した。窒素下 、室温で１０分後、この混合物を−５０℃に冷却し、ホウ水素化ナトリウム（５ ０ｍｇ）と共に添加し、次いで無水メタノール（２×２ｍｌ）で５分間処理した 。その後、アセトン（５ｍｌ）を添加した。反応混合物を０℃にし、０．１塩酸 水溶液で抽出した。水相を０．１水酸化ナトリウムでｐＨ８．５にし、塩化メチ レンで抽出すると表題化合物Ａ２が得られた。これに理論量の塩化水素を添加し 、次いでエチルエーテルで沈殿させて対応する塩酸塩を得た。 収量：０．３ｇ。 Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ Ｆ₂₅₄（Ｍｅｒｃｋ）でのＴＬＣ、溶離系：塩化メチレン ／メタノール（９０：１０ｖ／ｖ）Ｒ_f＝０．３。 ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｅ ８１８［Ｍ］⁺ 実施例３ ：１４−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジルアミノ）−３′−Ｎ−トリ フルオロアセチル−４′−ヨードダウノマイシン（Ａ２）の製造 実施例１に記載した方法で１４−ブロモ−４′−ヨードダウノマイシン（０． ６５ｇ，１ｍｍｏｌ）を３，４−ジ メトキシベンジルアミン（０．３ｇ，２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（ ５０ｍｌ）と反応させて表題化合物Ａ２を製造した。収量０．３ｇ。Ｋｉｅｓｅ ｌｇｅｌ Ｆ₂₅₄（Ｍｅｒｃｋ）でのＴＬＣ、溶離系：塩化メチレン／メタノー ル（９０：１０ｖ／ｖ）Ｒ_f＝０．４５。 ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｅ ７９７［Ｍ］⁺ 実施例４ ：１４−Ｎ−（モルホリノ）−３′−Ｎ−フタロイル−４′−ヨードダ ウノマイシン（Ａ８）の製造 実施例１に記載した方法で製造した１４−Ｎ−（モルホリノ）−４′−ヨード ダウノマイシン（０．７ｇ，１ｍｍｏｌ）を塩化フタロイル（０．４ｇ，２ｍｍ ｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）と０℃で４時間反応させた。この 混合物を塩化メチレン（１００ｍｌ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液及び 水で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、未 精製材料を、塩化メチレンとアセトンの混合物（９５：５ｖ／ｖ）を溶離系とし て使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグフィーにかけて表題化合物Ａ８（ ０．５ｇ）を得た。Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ Ｆ₂₅₄（Ｍｅｒｃｋ）でのＴＬＣ、溶 離系：塩化メチレン／メタノール（９０：１０ｖ／ｖ） Ｒ_f＝０．２５。 ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｅ ８５１［Ｍ］⁺ 実施例５ ：３′−Ｎ−ジフェニルメチレン−４′−ヨードドキソルビシン（Ａ１ ６）の製造 ヨードドキソルビシン塩酸塩（Ａ２７，０．６５ｇ，１ｍｍｏｌ）をテトラヒ ドロフラン（５０ｍｌ）に溶解し、ベンゾフェノンイミン（０．３６ｇ，２ｍｍ ｏｌ）で処理した。この混合物を室温で一晩保持し、次いで溶媒を減圧下で除去 し、未精製材料をシリカゲルのフラッシュクロマトグフィーにかけて表題化合物Ａ１６ （０．６ｇ）を得た。Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ Ｆ₂₅₄（Ｍｅｒｃｋ）でのＴ ＬＣ、溶離系：塩化メチレン／アセトン（９５：５ｖ／ｖ）Ｒ_f＝０．５５。 ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｅ ８１６［Ｍ］⁺ 実施例６ ：１４−Ｎ−（モルホリノ）−３′−Ｎ−ジフェニルメチレン−４′− ヨードダウノルビシン（Ａ１７）の製造 実施例１に記載した方法で製造した１４−Ｎ−（モルホリノ）−４′−ヨード ダウノマイシン(０．７ｇ，１ｍｍｏｌ)を実施例５に記載のようにベンゾフェノ ンイミン(０． ３６ｇ，２ｍｍｏｌ)と反応させて、表題化合物Ａ１７（０．６５ｇ）を得た。 Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ Ｆ₂₅₄（Ｍｅｒｃｋ）でのＴＬＣ、溶離系：塩化メチレン ／アセトン（９５：５ｖ／ｖ）Ｒ_f＝０．４０。 ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｅ ８８５［Ｍ］⁺ 生物学的試験 光散乱分析を用いると、式Ａのアンスラサイクリン誘導体はβ−アミロイドフ ラグメント２５−３５及びＰｒＰフラグメント１０６−１２６の自己凝集活性を 妨げる。 ４３０Ａ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ により固相化学法を用いてβ２５−３５（ＧＳＮＫＧＡＩＩＧＬＨ）及びＰｒＰ １０６−１２６（ＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧ）を合成し、 Ｆｏｒｌｏｎｉ等，Ｎａｔｕｒｅ ３６２：５４３，１９９３に従って逆相ＨＰ ＬＣ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｉｎｓｔ．ｍｏｄ ２４３）で精製した。 ペプチド溶液の光散乱を分光蛍光法（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＬＳ ５０ Ｂ）で評価し、励起及び発光を６００ｎｍで監視した。β−アミロイドフラグメ ント２５−３５及びＰｒＰ １０６−１２６を０．５〜１ｍｇ／ｍｌ(そ れぞれ０．４〜０．８ｍＭ及び０．２〜０．４ｍＭ)の濃度で１０ｍＭリン酸緩 衝溶液（ｐＨ５）に溶解すると、１時間以内で自然に凝集した。 製造時のペプチド溶液に、トリス緩衝液５ｍＭ（ｐＨ７．４）に低濃度（０． ２〜２ｍＭ）で溶解した１３−ジヒドロ−４′−ヨードドキソルビシン（Ａ３９ ）を添加して、原線維形成プロセスを評価した。 β−アミロイドフラグメント２５−３５及びＰｒＰ １０６−１２６で化合物 Ａ３９を等モル濃度で添加すると凝集が完全に妨げられた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，Ｂ Ｒ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，Ｎ Ｚ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 バリナーリ，ダリオ イタリー国、20097・サン・ドナート・ミ ラネーゼ（ミラン）、ビア・チ・ヤノツツ イ・８ (72)発明者 ランセン，ジヤクリーネ イタリー国、20028・サン・ビツトーレ・ オローナ（ミラン）、ビア・ジ・ウンガレ ツテイ・17

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．アミロイド症の治療に使用する薬剤の製造における、式Ａ： のアンスラサイクリン及びその医薬的に許容可能な塩の使用であって、前記式中 、Ｒ₁は、 −水素又はヒドロキシ； −式ＯＲ₄（Ｒ₄はＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₅−Ｃ₆シクロアルキル又はＣＨ₂Ｐｈで あり、フェニル（Ｐｈ）環は任意にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁− Ｃ₆アルコキシ及びＣＦ₃の中から選択された１個、２個又は３個の置換基で置換 されている）の基；又は −式ＯＳＯ₂Ｒ₅（Ｒ₅はＣ₁−Ｃ₆アルキル又は任意にＦ、ＣｌもしくはＢｒのよ うなハロゲン及びＣ₁−Ｃ₆アルキルの中から選択された１個、２個もしくは３個 の置換基で置換されたＰｈである）の基 を示し； Ｒ₂は水素、ヒドロキシ又は先に定義したようなＯＲ₄を示し； Ｒ₃は水素、メチル又は式ＹＣＨ₂Ｒ₆［ＹはＣＯ、ＣＨ₂、ＣＨＯＨ又は式： （式中ｍは２又は３である）の基であり、Ｒ₆は、 −水素又はヒドロキシ； −式ＮＲ₇Ｒ₈｛Ｒ₇及びＲ₈はそれぞれ独立して ａ）水素、 ｂ）任意にヒドロキシ、ＣＮ、ＣＯＲ₉、ＣＯＯＲ₉、ＣＯＮＲ₉Ｒ₁₀、Ｏ（ＣＨ₂ ）_nＮＲ₉Ｒ₁₀（ｎは２〜４である）又はＮＲ₉Ｒ₁₀（Ｒ₉及びＲ₁₀はそれぞれ独立 して水素、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルケニル又は任意にＣ₁−Ｃ₆アルキ ル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ₃、ＯＨ、ＮＲ₂もしくはＣＮの 中から選択された１個以上の置換基で置換されたフェニルの中から選択される） で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル又はＣ₂−Ｃ₆アルケニル基、 ｃ）任意にＣＯＲ₉、ＣＯＯＲ₉又はＯＨ（Ｒ₉は先に定義した通りである）で置 換されたＣ₃−Ｃ₆シクロアルキル、 ｄ）フェニル環が任意に、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｆ、Ｂｒ、 Ｃｌ、ＣＦ₃、ＯＨ、ＮＨ₂又はＣＮの中から選択された１個以上の置換基で置換 されたフェニルＣ₁−Ｃ₄アルキル又はフェニルＣ₂−Ｃ₄アルケニル、及び ｅ）ＣＯＲ₉、ＣＯＯＲ₉、ＣＯＮＲ₉Ｒ₁₀、ＣＯＣＨ₂ＮＲ₉Ｒ₁₀、ＣＯＮＲ₉ＣＯ ＯＲ₁₀又はＳＯ₂Ｒ₉（Ｒ₉及びＲ₁₀は先に定義した通りである） の中から選択されるか又はＲ₇及びＲ₈は窒素と一緒になって、 ｆ）任意にＣ₁−Ｃ₄アルキル又はＣ₁−Ｃ₄アルコキシで置換されたモルホリノ環 、 ｇ）Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル又は任意にＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁ −Ｃ₆アルコキシ，Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ₃、ＯＨ、ＮＨ₂もしくはＣＮの中から 選択された１個以上の置換基で置換されたフェニルで任意に置換されたピペラジ ノ環、 ｈ）ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ₉又はＣＯＮＲ₉Ｒ₁₀ （Ｒ₉及びＲ₁₀は先に定義した通りである）、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆ア ルケニル又は任意にＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、 ＣＦ₃、ＯＨ、ＮＨ₂もしくはＣＮの中から選択された１個以上の置換基で置換さ れたフェニルで任意に置換されたピロリジノ、ピペリジノ又はテトラヒドロビリ ジノ環 を形成する｝の基； −式ＯＲ₄又はＳＲ₄（Ｒ₄は先に定義した通りである）の基； −式Ｏ−Ｐｈ(フェニル（Ｐｈ）環は任意にニトロ、アミノ又は先に定義したよ うなＮＲ₇Ｒ₈で置換されている)の基；又は −式Ｂ又はＣ： （式中、Ｄは式ＣＯＯＲ₉又はＣＯＮＲ₇Ｒ₈の基であり、ここでＲ₇、Ｒ₈及びＲ₉ は先に定義した通りである）の基である］の基を示し； Ｘは式Ｘ１又はＸ２： ［式中、 −Ｒ₁₁及びＲ₁₂は共に水素であるか又はＲ₁₁及びＲ₁₂の一方が水素で、他方がＦ 、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり； −Ｒ₁₃は水素、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、アミノ、ＮＨＣＯＣＦ₃、Ｎ ＝Ｃ（Ｃ₆Ｈ₅）₂、ＮＨＣＯＲ₉、ＮＨＣＯＮＲ₇Ｒ₈又は式ＥもしくはＦ： （式中、Ｒ₇、Ｒ₈及びＲ₉は先に定義した通りであり、ｐは０又は１である）の 基を示し； −Ｒ₁₄及びＲ₁₅は水素を示すか又はＲ₁₄及びＲ₁₅の一 方が水素で他方がＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又は式ＯＳＯ₂Ｒ₅（Ｒ₅は先に定義 した通りである）の基を示し； −Ｒ₁₆はＣＨ₂ＯＨ又は先に定義したようなＲ₁₃であり； −Ｒ₁₇はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又は式ＯＳＯ₂Ｒ₅（Ｒ₅は先に定義した通りである ）の基を示す］の糖残基を示すが、但し式Ａの化合物は４′−ヨード−４′−デ オキシドキソルビシンでないものとする前記使用。 ２．薬剤がＡＬアミロイド症、アルツハイマー病又はダウン症候群の治療に使用 される請求項１に記載の使用。 ３．薬剤が、５〜５００ｍｇの式Ａの化合物又はその医薬的に許容可能な塩を含 む単位剤形である請求項１又は２に記載の使用。 ４．−Ｒ₃が式ＹＣＨ₃、ＣＯＣＨ₂ＮＲ′₇Ｒ′₈、ＣＯＣＨ₂Ｒ′₄又はＹＣＨ₂Ｏ Ｈ（Ｙは請求項１に定義した通りであり、Ｒ′₄はフェニル、ベンジル、Ｃ_1-6ア ルキル又はＣ_5-6シクロアルキルであり、Ｒ′₇及びＲ′₈はそれぞれ独立して水 素、Ｃ_1-12アルカノイルであるか又は一緒になってモルホリノ、ピペラジノ又は ピペリジノ残基を形成する）の基のときに、Ｘ１はＲ₁₄及びＲ₁₅が共に水素 原子であるか又はＲ₁₄及びＲ₁₅の一方がヒドロキシでＲ₁₃がアミノである残基を 示さず； −Ｒ₁がメトキシで、Ｒ₂がヒドロキシで、Ｒ₃がＣＯＣＨ₂ＯＨを示すときに、Ｘ １はＲ₁₁及びＲ₁₂が共に水素原子でＲ₁₃がアミノでＲ₁₄がヨウ素である残基を示 さないことを特徴とする請求項１に定義したような式Ａのアンスラサイクリン。 ５．既知のアンスラサイクリンを出発材料として、適切な化学修飾により又はア ンスラサイクリノンと糖との結合によって式Ａのアンスラサイクリンを製造し、 所望とあれば得られた式Ａのアンスラサイクリンをその医薬的に許容可能な塩に 変換することからなる請求項４に定義したような式Ａのアンスラサイクリン又は その医薬的に許容可能な塩の製造方法。 ６．請求項４に定義したような式Ａ［式中、Ｒ₃は式ＣＯＣＨ₂ＮＲ₇Ｒ₈の基であ り、ここでＲ₇及びＲ₈は請求項４に定義した通りであるが、但しＲ₇及びＲ₈は基 ＣＯＲ₉、ＣＯＮＲ₉Ｒ₁₀、ＣＯＮＲ₉ＣＯＯＲ₁₀又はＳＯ₂Ｒ₉（Ｒ₉及びＲ₁₀は請 求項４に定義した通りである）を示さないものとする］のアンスラサイクリンの 製造方法であって、 １）式Ｇ： (式中、Ｒ₆は水素であり、Ｒ₁、Ｒ₂及びＸは先に定義した通りであり、但しＧ中 にアルケニル残基は存在せず、糖残基ＸではＸの他の置換基の一つがヒドロキシ のときにＲ₁₃はヒドロキシを示さないものとする)の化合物を対応する１４−ブ ロモ誘導体に変換し、次いで （２）得られた式Ｈ： （式中、Ｒ₁、Ｒ₂及びＸは先に定義した通りである）のブロモ誘導体を式ＮＨＲ₇ Ｒ₈（Ｒ₇及びＲ₈は先に定義した通りであるが、但しＲ₇及びＲ₈は先に定義した ような基Ｃ ＯＲ₉、ＣＯＮＲ₉Ｒ₁₀、ＣＯＮＲ₉ＣＯＯＲ₁₀又はＳＯ₂Ｒ₉を示さないものとす る）の適切なアミンと反応させ、所望とあれば得られた式Ａの化合物をその医薬 的に許容可能な塩に変換する ことからなる前記方法。 ７．請求項６に定義したような式Ａ（Ｒ₇及びＲ₈の一方又は両方は水素原子を示 す）の１４−アミノ誘導体を式ＨａｌＣＯＲ₉又はＨａｌＳＯ₂Ｒ₉（ここでＨａ ｌはハロゲンであり、Ｒ₉は請求項４に定義した通りである）のアシル誘導体と 反応させ、所望とあれば得られた式Ａの化合物をその医薬的に許容可能な塩に変 換することからなる請求項４に定義したような式Ａ（式中Ｒ₇及びＲ₈の一方又は 両方は式ＣＯＲ₉又はＳＯ₂Ｒ₉の基を示し、ここでＲ₉は請求項４に定義した通り である）のアンスラサイクリンの製造方法。 ８．請求項４に定義したような式Ａ（式中Ｒ₃は請求項４に定義したような式Ｂ 又はＣの基であるが、但し糖残基ＸのＲ₁置換基は第一ヒドロキシ基を示さない ものとする）のアンスラサイクリンの製造方法であって、 １）式Ｇ（式中Ｒ₆はヒドロキシであり、Ｒ₁及びＸは請求 項４に定義した通りである）で表される化合物を式Ｂ１又はＣ１： （式中Ｄは請求項４に定義した通りである）の化合物と反応させ、所望とあれば 保護したヒドロキシ基を脱保護し、所望とあれば得られた式Ａの化合物をその医 薬的に許容可能な塩に変換する ことからなる前記方法。 ９．式Ａ（式中Ｒ₃はＣＯＣＨ₂Ｒ₆を示し、ここでＲ₆は請求項４に定義した通り であるが、但しＡには付加的なケトン基は存在しないものとする）の化合物を還 元し、所望とあれば得られた式Ａの化合物をその医薬的に許容可能な塩に変換す ることからなる請求項４に定義したような式Ａ（式中Ｒ₃はＣＨＯＨＣＨ₂Ｒ₆で ある）のアンスラサイクリンの製造方法。 １０．（１）式Ａ（式中Ｒ₃はＣＯＣＨ₂Ｒ₆であるが、但しＡには付加的なケト ン基は存在しないものとする）の化 合物を１３−（置換）ベンゼンスルホニルヒドラゾン、好ましくは１３−（ｐ− フルオロ）ベンゼンスルホニルヒドラゾンに変換し、次いで （２）これをグリコシド結合を保持し得る条件下で還元し、所望とあれば得られ た式Ａの化合物をその医薬的に許容可能な塩に変換する ことからなる請求項４に定義したような式Ａ（式中Ｒ₃は式ＣＨ₂ＣＨ₂Ｒ₆の基で ある）のアンスラサイクリンの製造方法。 １１．１）式Ｋ： （式中、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は請求項４に定義した通りであるが、但しＲ₁、Ｒ₂及 びＲ₃は遊離した第一又は第二ヒドロキシ基を有する基を示さないものとする） のアグリコンを式Ｌ１又はＬ２： ［式中、Ｒ₁₈は適切な離脱基又は活性化エステル残基を示し、Ｒ₁₉及びＲ₂₀は水 素原子であり、Ｒ₂₁は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ又はエステル残基であり、Ｒ₂₂ 及びＲ₂₃は共に水素であるか又はＲ₂₂及びＲ₂₃の一方が水素で他方がエステル残 基又はＮＨＣＯＣＦ₃基であり、Ｒ₂₄はＣＨ₂ＯＣＯＣＦ₃であるか又は先に定義 したＲ₂₁と同一の意味を有し、Ｒ₂₅はＯＣＯＣＦ₃又はＯＣＯ（ｐＮＯ₂Ｃ₆Ｈ₅） を示す］の糖誘導体と縮合し、次いで (vi)アミノ及びヒドロキシ基を脱保護し、所望とあれば得られた式Ａの化合物を その医薬的に許容可能な塩に変換する ことからなる請求項４に定義したような式Ａ(式中Ｒ₁₁及びＲ₁₂は共に水素原子 である)のアンスラサイクリンの製造方法。 １２．１）１個の第一アミノ基を有する式Ａのアンスラサイクリンを式Ｅ１又は Ｆ１： （式中、Ｒ₇は請求項４に定義した通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子を示し、 Ｒ₁₇はアルコキシ残基である）のハロ−アシル誘導体と反応させ、所望とあれば 、 ２）得られたモノ−アミノ−アシル誘導体を塩基で処理して式Ｅ又はＦの基を生 成し、 ３）所望とあれば得られた化合物をその医薬的に許容可能な塩に変換する ことからなる請求項４に定義したような式Ａ（式中Ｒ₁₃はＥ又はＦである）のア ンスラサイクリンの製造方法。 １３．請求項４に定義したような式Ａのアンスラサイクリン又はその医薬的に許 容可能な塩を活性成分として、医薬的に許容可能なキャリヤー又は希釈剤と混合 してなる医薬組成物。 １４．アミロイド症の治療に使用する請求項４に定義したような式Ａのアンスラ サイクリン又はその医薬的に許容可 能な塩。