MXPA96001269A

MXPA96001269A - Derivados de antraciclinona y su uso en amiloidosis

Info

Publication number: MXPA96001269A
Application number: MXPA/A/1996/001269A
Authority: MX
Inventors: Suarato Antonino; Caruso Michele; Bandiera Tiziano; Lansen Jacqueline; Ballinari Dario
Original assignee: Farmitalia Carlo Erba Srl
Priority date: 1994-08-08
Filing date: 1996-04-02
Publication date: 1998-10-30

Abstract

La presente invención proporciona el uso nuevo en el tratamiento de la amiloidosis con la antraciclinona de la fórmula (A) en la que R1, R2, R3, R4 y R5 son sustituyentes apropiados. Algunos compuestos de la fórmula A son nuevos. También se describen procesos para su preparación y composición farmacéutica que los contiene.

Description

DERIVADOS DE ANTRACICLINONA Y SU USO EN LA AMILOIDOSIS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con el tratamiento de la amiloidosis, con compuestos nuevos, con procesos para su preparación y con composiciones farmacéuticas que los contienen. La relación entre la amiloidosis, muerte celular y pérdida de la función del tejido parece ser de importancia de diferentes tipos de desórdenes que incluyen desórdenes neurodegenerativos. Por lo tanto, la prevención de la formación amiloidea y/o la inducción de la degradación amiloidea puede ser una herramienta terapéutica importante para todos los desórdenes patológicos asociados con la amiloidosis incluyendo amiloidosis AL y desórdenes neurodegenerativos del tipo de Alzheimer. Más particularmente, la presente invención proporciona el uso en la fabricación de un medicamento para utilizarse en el tratamiento de la amiloidosis de una antraciclinona de la fórmula & en la que R-^ representa: hidrógeno o hidroxi ; un grupo de la fórmula ORg en la cual Rg es alquilo de C-^-Cg, cicloalquilo de C5_g o CH2Ph con el anillo fenilo (Ph) sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, alquilo de -^Cg, alcoxi de C-^Cg y CF3 ; o un grupo de la fórmula OS02R7 en el cual R7 es alquilo de C-j_-Cg o Ph sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, tal como F, Cl o Br, y alquilo de C-^-Cg,- R2 representa hidrógeno, hidroxi, ORg , COOH o COORg, en el que Rg es como se definió en lo anterior; R3 representa hidrógeno, hidroxi o ORg como se definió en lo anterior; R4 representa hidrógeno, metilo o un grupo de la fórmula XCH2Rg, en el cual X es CO, CH2 , CHOH o un grupo de la fórmula en la cual m es 2 ó 3 y R8 es: hidrógeno o hidroxi; un grupo de la fórmula RgR10, en el cual: Rg y R10 son cada uno seleccionado independientemente de : (a) hidrógeno, (b) un grupo alquilo de C-^-Cg o alquenilo de C2-Cg sustituido opcionalmente con hidroxi, CN, COR11( COOR11# CONR11R12, 0(CH2)nNR11R12 (n es de 2 a 4) o NR11R12# en el cual R1:J_ y R12 son cada uno seleccionado independientemente de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-C12 o alquenilo de C2-C12 o fenilo sustituido opcionalmente por uno o más, por ejemplo 1, 2 6 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C-j^-Cg, alcoxi de C^Cg, F, Br, Cl, CF3, OH, NH o CN, (c) cicloalquilo de c3-6 sustituido opcionalmente con COR-j^, COOR^ o OH, en el que R11 es como se definió en lo anterior, (d) fenil (alquilo de -^-^ o alquenilo de C2-C4) sustituido opcionalmente en el anillo fenilo por uno o más, por ejemplo 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C1-C8, alcoxi de C1-Cg, F, Br, Cl , CF3 , OH, NH2 o CN, o (e) COR11# COOR1;L, CONR1:LR12, COCH2NR11R12 , CONR?:LCOOR12 o S02R12 , en el cual R-^ y R12 son como se definieron en lo anterior, o R9 y R10 juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman: (f) un anillo morfolino sustituido opcionalmente con alquilo de C-^ - ^ o alcoxi de C-j_-C4, (g) un anillo piperazino sustituido opcionalmente por alquilo de C-^-Cg, alquenilo de C2-C8 o fenilo sustituido opcionalmente por uno o más, por ejemplo 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C-^-Cg, alcoxi de ^-Cg, F, Br, Cl, CF3 , OH, H2 o CN, o (h) un anillo pirrolidino o piperidino o tetrahidropiridino sustituido opcionalmente por OH, NH2 , COOH, o C0NR11R12, en el que R1:L y R12 son como se definieron en lo anterior, alquilo de C-^-Cg, alquenilo de C2-Cg o fenilo sustituido opcionalmente por uno o más, por ejemplo 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C1" 6' alcoxi de ci" 6' F' Br' 1' F3' 0H' NH2 ° CN; un grupo de la fórmula ORg o SRg, en el cual Rg es como se definió en lo anterior; un grupo de la fórmula O-Ph, en el que el anillo fenilo (Ph) está sustituido opcionalmente por nitro, amino o NRgR10 como se definió en lo anterior; un grupo de la fórmula B en el que R13 representa hidrógeno, COR11( en el que R1;L es como se definió en lo anterior, o un residuo peptídico y R14 es halógeno o un grupo de la fórmula OS02R7, en el que R7 es como se definió en lo anterior; o - un grupo de la fórmula C o D: (C) (D) en el que E es un grupo de la fórmula COOR-^ o CONRgR10, en el cual Rg, R1Q y R11 son como se definieron en lo anterior; y R5 representa hidrógeno, hidroxi, un grupo de la fórmula ORg o NRgR10, en el que Rg, Rg y R10 son como se definieron en lo anterior, o un grupo de la fórmula F: ORß -O-CH—(CH2)pNRBR?o ( F ) en el que Rg, Rg y R^ son como se definieron en lo anterior y p es de 1 a 6; y sus sales farmacéuticamente aceptables. En otro aspecto de la invención se proporcionan antraciclinonas nuevas de la fórmula A como se definieron en lo anterior, con las condiciones siguientes: R5 no represente NRgR10, en el que Rg y R1Q son como se definieron en lo anterior bajo a) a c) o e) a h) cuando R-_ sea H, OH o OCH3 , R2 sea H, R3 sea OH y R4 sea un grupo de la fórmula XCH2OH o XCH , en el que X es como se definió en lo anterior; R5 no represente H o OH, cuando R1 sea H, OH o OCH3, R2 sea H, OH, COOCH3 y R4 sea un grupo de la fórmula XCH3 o XCH2OH, en el que X es como se definió en lo anterior; R4 no represente COCH2OR'g, en el que R'g sea fenilo, bencilo, alquilo de C-^-Cg o cicloalquilo de C5-C , cuando R-^ sea H o OH, R5 y R4 sean OH y R2 sea H; el compuesto de la fórmula A no sea uno de los derivados siguientes : 14- (N-morfolino) -daunomicinona; 14- (N-piperidino) -daunomicinona; 14-acetamido-daunomicinona; 14 -acetamido-4-desmetoxi-daunomicinona; 14- (N-morfolino) -carminomicinona; 14- (N-metil-N-piperazino) -daunomicinona; 14- (N-morfolino) carminomicinona; 14- (N-metil-N-piperazina) -carminomicinona. Cada grupo alquilo, alcoxi o alquenilo puede ser un grupo de cadena lineal o de cadena ramificada. Un grupo alquilo de C1-C12 es de preferencia un alquilo de C-j_-Cg, de mayor preferencia un grupo alquilo de C-^-C^ Un grupo alquilo de C-^C es de preferencia un grupo alquilo de C-L-C4- Un grupo alquilo de C-^Cg es de preferencia metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, t-butilo, sec-butilo o n-pentilo. Un grupo alquilo de c ~c4, es de preferencia metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, t-butilo o sec-butilo. Un grupo cicloalquilo de C3-Cg es de preferencia un grupo cicloalquilo de C5.g. Un grupo cicloalquilo es de preferencia ciclopentilo o ciciohexilo. Un grupo alquenilo de C2-C12 es de preferencia un grupo alquenilo de C2-C8, de mayor preferencia un grupo alquenilo de C2-C4. Un grupo alquenilo de C2-Cg es de preferencia un grupo alquenilo de C2-C4. Los grupos alquenilo preferidos son etenilo y propenilo. Un residuo peptidilo puede consistir hasta 6, por ejemplo de 1 a 4 residuos aminoácidos. Los residuos peptídicos adecuados se seleccionan de Gly, Ala, Phe, Leu, Gly-Phe, Leu-Gly, Val-Ala, Phe-Ala, Leu-Phe, Phe-Leu-Gly, Phe-Phe-Leu, Leu-Leu-Gly, Phe-Tyr-Ala, Phe-Gly-Phe, Phe-Leu-Gly-Phe, Gly-Phe-Leu-Gly, Gly-Phe-Leu-Gly. En la presente, R-^ es de preferencia hidrógeno o metoxi. R2 es de preferencia hidrógeno. R3 es de preferencia hidroxi. R4 es de preferencia un grupo de la fórmula XCH2Rg, en el cual X es CO, CH2 o un grupo de la fórmula: y Rg es hidrógeno, un grupo de la fórmula NRgR1Q, un grupo de la fórmula O-Ph, en el que el anillo Ph está sustituido opcionalmente por NRgR-^g, un grupo de la fórmula B o un grupo de la fórmula C, en el que Rg y R1Q son cada uno seleccionado independientemente de : (a' ) hidrógeno, (b1) alquilo de C]_-C4 sustituido opcionalmente por 0 (CH2)nNR11R12 o NR??Ri2» en e^ cSae n> Rn Y Ri2 son como se definieron en lo anterior, (d') bencilo sustituido opcionalmente en el anillo fenilo por uno o más, por ejemplo 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C^C^ alcoxi de C1-C4, F, Br, Cl, CF3, OH, NH2 o CN, o (e') COCF3 o COCH2NR1;LR1 , en el que R?:L y R12 son como se definieron en lo anterior, o R y R10 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman: (f) un anillo morfolino, (g1) un anillo piperazino sustituido opcionalmente por alquilo de C1-C4, o (h1) un anillo pirrolidino o piperidino o tetrahidropiridino, R13 en el grupo de la fórmula B es hidrógeno, R14 en el grupo de la fórmula B es I o OS02 (alquilo de C1-C4) y E en el grupo de la fórmula C es un grupo de la fórmula CONR'gR'10, en el que R' y R'-in junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo piperazino sustituido opcionalmente por alquilo de C^C^ De mayor preferencia R4 es un grupo de la fórmula o un grupo de la fórmula XCH2Rg, en el que X es CO o CH2 y Rg es hidrógeno, un grupo de la fórmula NRgR10, un grupo de la fórmula O-Ph, en el que el anillo Ph está sustituido opcionalmente por NH2 o NHCOCH2N (alquilo de C1-C4)2, un grupo de la fórmula B o un grupo de la fórmula C, en el que Rg y R10 son cada uno seleccionado independientemente de: (a") hidrógeno, (b") un grupo metilo o etilo sustituido opcionalmente por 0(CH2)nNH2 o NH2, en el que n es como se definió en lo anterior, (d") bencilo sustituido opcionalmente en el anillo fenilo por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C1"C4 Y alco?i de C-^-C^ o (e") COCF3 o COCH2N (alquilo de C1-C4)2, o Rg y R1Q junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman: (f") un anillo morfolino, (g" ) un anillo piperazino sustituido opcionalmente por alquilo de C1-C4, o (h") un anillo pirrolidino, piperidino o 1,2,3,6-tetrahidropiridino, R13 en el grupo de la fórmula g es hidrógeno, R14 en el grupo de la fórmula B es I o OS02 (alquilo de C-]_-C4) y E en el grupo de la fórmula C es un grupo de la fórmula CONR'gR'10, en el que R'g y R'io junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo piperazino sustituido opcionalmente por alquilo de C1-C4. Re es de preferencia hidrógeno, hidroxi o un grupo de la fórmula NRgR10 como se definió en lo anterior.

La presente invención proporciona las sales de aquellos compuestos de la fórmula A que tienen grupos de sales-formados, especialmente las sales de los compuestos que tienen un grupo carboxílico, un grupo básico (por ejemplo un grupo amino) ; las sales son especialmente sal fisiológicamente tolerable, por ejemplo sales de metal alcalino y de metal alcalinotérreo (por ejemplo sales de sodio, potasio, litio, calcio y magnesio) , sales amonio, sales con una amina orgánica apropiada o aminoácido (por ejemplo sales arginina, procaína) y las sales de adición formadas con ácidos orgánicos o inorgánicos adecuados, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido carboxílico y ácidos orgánicos sulfónicos (por ejemplo ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido p-toluensulfónico) . La presente invención abarca todos los estereoisómeros posibles, así como también sus mezclas racémicas o activas ópticamente. De preferencia R3 está en la configuración a, es decir siguiendo el plano del anillo. Los ejemplos específicos de los compuestos preferidos para el uso de la presente invención, son aquellos enlistados en lo siguiente: Al: 14- (N-morfolino) -daunomicinona R,-OCH3, Ra-H. R3-Rß-OH, R*-COCHaN P A2 : 14 - (N-piperidino) -daunomicinona A3 14 - (N-pirrolidino) -daunomicinona R1-OCH3, Ra-H, R3-R.-OH, A4 : 14 - [N- (N' -metil) -piperazino] -daunomicinona R^OCHj. RÍ-H. R3-Rs-OH. R4-COCH2N N-CH, A5: 14- (3' , 4' -dimetoxibencilamino) ] -daunomicinona RlS.OCH3, R2»H, R3.R5.OH, R4»COCH2NHCH2[C6H3(OCH3)2] A6 14-aminoetiloxietilamino-daunomicinona R1=OCH3, R2=H, R3.R5.OH, R4»C0CH2NH(CH2) 2°( H2> 2*^2 A7 14 -aminoetilamino-daunomicinona R1-0CH3 , R2»H, R3.R5.OH, R4-C0CH2NH (CH2 >2NH2 A8 : 14- (N-aminoetil-N-trifluoroacetilamino) - daunomicinona (CH2)2NH2 A9: 14- (N-aminoetiloxietil-N-trifluoroacetilamino) - daunomicinona R1.OCH3, R2«H, R4.COCH2N(CO F3> (CH2) 2° (CH2) 2NH2, A10 : 4-desmetoxi-14- (N-morfolino) -daunomicinona All : 4-desmetoxi-14- (N-piperidino) -daunomicinona R,-R?-H. R,-R«-OH. R,-COCH»N r> A12 : 4-desmetoxi-14- (N-pirrolidino) -daunomicinona RI-R2.H, R3-R5-OH, R4-CC?5H2N A13 : 4-desmetoxi-14-N- [ (N' -metil) -piperazino] daunomicinona A14 : 4-desmetoxi-14- (3 ' , ' -dimetoxibencilamino) - daunomicinona R1=R2=H, R3=R5=OH, R4.COCH2NHCH2 [C6H3(OCH3)2] A15 : 4-desmetoxi-14-aminoetiloxietilamino-daunomicinona RlSR2.H, R3.R5.OH, R4»COCH2NH(CH2) 20(CH2) 2NH2 Al6 : 4-desmetoxi-14- (N-aminoetiloxietil-N- trifluoroacetilamino) -daunomicinona R1=R2»H, R3.R5.OH, R4-COCH2N(COCF3) (CH2)20(CH2) 2NH2 A17: 7-desoxi-14- (N-morfolino) -daunomicinona R,-OCH3, Ra-R5-H. R3-OH, R« ?OCH2 O A18 : 7-desoxi-14- (N-piperidino) -daunomicinona R,-OCH3, R2-R6-H, R3-OH, Al9 : 7-desoxi-14- (N-pirrolidino) -daunomicinona R^OCHa, Ra-Rs-H, R3-OH, R4-COCH2N A20 : 7-desoxi-14- [N- (N' -metil) -piperazino] -daunomicinona R^CHj. Ra-R»-H. Ra-OH. RvCOCHjN N-CH» A21 : 7-desoxi -14- (3' ,4' -dimetoxibencilamino) - daunomicinona R1.0CH3, R2«R5»H, R3.OH, R4=C0CH2NHCH2 [CgH3 (OCH3) 2] A22 : 7-desoxi-14 -aminoetiloxietilamino-daunomicinona Rj-OC*^, R2-R5-H, R3-OH, R4.COCH2NH(CH2)2?(CH2)2NH2 A23 : 7-desoxi-14- (N-aminoetiloxietil-N- trifluoroacetilamino) -daunomicinona R^OCT^, R2«R5.H, R3-OH, R4»COCH2N(COCF3) (CH2) 20(CH2) 2NH2 A24 : 4-desmetoxi-7-desoxi-14- (N-morfolino) -daunomicinona R^Rg-Rs-H, R3-OH, R4-COCH2N O A25: 4-desmetoxi-7-desoxi-14- (N-piperidino) daunomi c inona A26 : 4-desmetoxi-7-desoxi-14- (N-pirrolidino) - daunomi c inona Rt-Rí-Rs-H, R3-OH, R-COCH2N A27: 4-desmetoxi-7-desoxi-14- [N- (N' -metil) -piperazino] daunomicinona A28 : 4-desmetoxi-7-desoxi-14- (3' ,4' - dimetoxibencilamino) -daunomicinona R^Rj. g-H, R3=OH, R4=COCH2NHCH2 tCgH3 (OCH3) 21 A29 : 4-desmetoxi-7-desoxi-14-aminoetiloxietilamino- daunomicinona R1-SR2.R5»H, R3.OH, R4.COCH2NH(CH2)20(CH2)2NH2 A30 : 7-desoxi-7- (N-morfolino) -daunomicinona R,-OCH3, R2-H. R3-OH, R4-COCH3, s-N O A31 : 7-desoxi-7- [bis (2' -hidroxietil) ] amino-daunomicinona R1=OCH3, R2»H, R3.OH, R4»C0CH3, 5. (CH2CH2OH) 2 A32 : 7-desoxi-7- (3 ', 4 ' -dimetoxibencilamino) ] -13 -desoxo- 13-etilen-dioxi-daunomicinona R1=OCH3, R2=H, R3.OH, R4»C (OCH2CH20) CH3 , R5=NHCH2C6H3(OCH3)2 A33 : 7-desoxi-7-bencilamino- 13 -desoxo-13 -etilendioxi- daunomicinona R-^OCH-j, R2»H, R3.OH, R4*C (OCH2CH20) CH3 , R5-NHCH2C6H5 A34 : 7-desoxi-7- (2' -hidroxietilamino) -13-desoxo-13- etilendioxi-daunomicinona R1»OCH3, R2=H, R3=OH, R4=C (OCH2CH20) CH3 , R5=NHCH2CH2OH A35 : 4-desmetoxi-7-desoxi-7- (3' ,4' -dimetoxibencilamino) - 13 -desoxo- 13 -etilendioxi -daunomicinona R1=R2=H, R3=OH, R4-C(OCH2CH20)CH3, R5=NHCH2C6H3 (OCH3) 2 A36 : 7-desoxi-7- (3 ' , 4 ' -dimetoxibencilamino) - daunomicinona R^OCHj, R2=H, R3-0H, R4-COCH3, R5.NHCH2CgH3 (OCH3) A37: 7-desoxi-7-bencilamino-daunomicinona R1.OCH3, R2>H, R3>OH, R4-COCH3, Rg.NHCHjCgHg A38 : 7-desoxi-7- (2' -hidroxietilamino) -daunomicinona R1.OCH3, R2»H, R3.OH, R^CCCB^, R5.NHCH2CH2OH A39 : 4-desmetoxi-7-desoxi-7- ( 3 ', 4 ' -dimetoxibencilamino) - daunomicinona R-j-l^-H, R3=OH, R4»COCH3, Rg.NHCHjCgHj (OCH3) 2 A40 : 7-desoxi-7-amino-13-desoxo-13-etilendioxi- daunomicinona R1.OCH3, R2-H, R3-OH, R4-C(OCH2CH20)CH3, R5*NH2 A41: 4-desmetoxi-7-desoxi-7-amino-13-desoxo-13- etilendioxi-daunomicinona R1=R2=H, R3.OH, R4.C(OCH CH20)CH3, Rg=NH A42: 7-desoxi-7-aminodaunomicinona A43 : 4-desmetoxi-7-desoxi-7-aminodaunomicinona R1=R2.H, R3.OH, R4«COCH3, R5.NH2 A44 : 13-desoxo-14- (N-morfolino) -daunomicinona Rn-OCHg, R2-H. R3-Rs-OH, 4-CH4CH8N A45 : 4 -desmetoxi- 13 -desoxo- 14 - (N-morfolino) daunomicinona R?-R2-H, R3-R5-OH, Rt-CHaCHaN A46 : 13-desoxo-14-aminoetiloxietilamino-daunomicinona R1.OCH3, R2«H, R3.R5.OH, R4-CH2CH2NH(CH2)20(CH2)2NH2 A47 : 7-desoxi-14-0- (3' -amino-4' -metansulfonil- 2' , 3' ,4' , 6' -tetradesoxi-L-lixohexopiranosil)- daunomicinona R1=0CH3, R2.R5.H, R3.OH, R4>COCH2Rg, en el que Rg es un grupo de la fórmula B, en el que R13.H y R14»OS02CH3 A48: 7-desoxi-14-0- (3' -amino-4' -yodo-2' ,3' ,4' , 6' - tetradesoxi-L-lixohexopiranosil) -daunomicinona R^OCH-j, R2=R5«H, R3.OH, R4.C0CH2Rg, en el que Rg es un grupo de la fórmula B, en el que R13=H y l14s A49 : 7 -desoxi -14 -O- [2' - (1" -piperazinil) - carboniltetrahidropiran-6 ' -il] -daunomicinona ,-OCHj, r Us-K, R,-OH. a.-C0CH,—O— f "V-CO-N NH A50 : 14- (p-aminofeniloxi) -daunomicinona R1.OCH3, R2=H, R3.R5.OH, R4=COCH 0-C8H4(pNH2) A51: 14- [p- (dimetilaminometilcarbonilamino) - feniloxi] daunomicinona R^OOE^, R2-H, R3.R5-OH, R4«COCH20- C6H4 [pNHCOCH2N(CH3) 21 A52 : 4-desmetoxi-14- (p-aminofeniloxi) -daunomicinona R1«R2"H, R3.R5.OH, R4-COCH20-CgH4( -NH2) A53 : 4-desmetoxi-14- [p- (dimetilaminometilcarbonilamino) feniloxi] -daunomicinona R1.R2.H, R3.R5.OH, R4.COCH20-CgH4[p-NHCOCH2N(CH3)2] A54 : 7-desoxi-14- (p-aminofeniloxi) -daunomicinona Rj^OCHj, R2.R5.H, R3.OH, R4.COCH20-CgH4 (p-NH2) A55 : 7-desoxi-14- [p- (dimetilaminometilcarbonilamino) - feniloxi] -daunomicinona RlSOCH3, R2»R5.H, R3=OH, R4.COCH20-CgH4 [p- NHCOCH2N(CH3)2] A56 : 7-desoxi-4-desmetoxi-14- (p-aminofeniloxi) - daunomicinona R?a.R2.R5»H, R3.OH, R4.COCH 0-C8H4(p-NH ) A57 : 7-desoxi-4-desmetoxi-14 [p- (dimetilaminometil- carbonilaminometil) feniloxi] -daunomicinona R1=«R2-.R53=H, R3.OH, R4-COCH20-C6H4[pNHCOCH2N(CH3)2] A58 : 14- [N-dietilamino] -daunomicinona R1«OCH3, R2.H, R3-R5-OH, R4.COCH2N(C2H5) 2 A59 : 13-dihidro-14- (N-morfolino) -daunomicinona R1=OCH3, R2.H, R3.R5=OH, R4=CHOHCH2N(CH2) 20 A60 : 7-desoxi-13-dihidro-14- (N-morfolino) -daunomicinona R^OCH^, R2.R5»H, R3-0H, R4.CH0HCH2N(CH2) 2° A61: 4-desmetoxi-7-desoxi-10-hidroxi-14- (N-morfolino) - daunomicinona R1.R5.H, R2=0H, R4.C0CH2N(CH2)20 A62 : 4-desmetoxi-4-hidroxi-7-desoxi-7- (N-morfolino) - daunomicinona R1«0H, R2"H, R-j-OH, R4-COCH3, R5.N(CH2>2° A63 : 4-desmetoxi-7, 9-didesoxi-14- (N-morfolino) - daunomicinona A64: 4-desmetoxi, 4-hidroxi, 14- (N-morfolino) - daunomicinona R^R^Rg.OH, R2=H, R4.COCH2N(CH2)20 Los compuestos de la fórmula A pueden prepararse, dependiendo de la naturaleza de los sustituyentes, a partir de las antraciclinonas conocidas, por modificaciones químicas apropiadas. Los procesos para preparar los compuestos de la fórmula A y sus sales farmacéuticamente aceptables son como sigue : (i) Un proceso preferido para la preparación de un compuesto de la fórmula A en la que R-^ es ORg, en el que Rg es como se definió en lo anterior, R2 es hidrógeno o COOCH3 , R3 es OH, R4 es alquilo de C-^ o C2 o COCH3 y R5 es hidrógeno, OH o OCOOC2H5, o su sal farmacéuticamente aceptable, que comprende : (1) proteger los grupos 6, 11 y si está presente, 7-hidroxi de un compuesto de la fórmula G en la que Rb representa hidrógeno o COOCH3 , Rc es alquilo de C-, o C2 o COCH3 y Re es hidrógeno o hidroxi, como un derivado de la fórmula Gl en la que R^ y Rc son como se definieron en previamente y R'e es hidrógeno o el grupo OCOOC2H5; (2) desmetilar tal derivado de la fórmula general Gl y hacer reaccionar el compuesto 4 -hidroxi resultante de la fórmula G2 en la que Rv,, Rc y R'e son como se definieron en lo anterior, con el haloderivado apropiado de fórmula RgHal, en la cual Rg es como se definió en lo anterior y Hal es halógeno, de preferencia yodo; (3) desbloquear los grupos 6 y 11-hidroxifenólicos del derivado 4-O-alquilo resultante, obteniendo un compuesto de la fórmula G3 en la que Rg, R^, Rc y R'e son como se definieron en lo anterior y, si se desea cuando R'e es 0C00C2H5, desbloquear el grupo 7-hidroxi del compuesto G3; y (4) si se desea, convertir el compuesto resultante de fórmula A en su sal farmacéuticamente aceptable. (ii) En otro ejemplo, un proceso preferido para la preparación de un compuesto de la fórmula A, en la que R-, representa un grupo de la fórmula 0S02R7 como se definió en lo anterior, R2 es hidroxi o COOCH3, R3 es OH, R4 es alquilo de C-L o C2 o C0CH3 y R5 es hidrógeno o hidroxi, o su sal farmacéuticamente aceptable, que comprende tratar una antraciclinona de la fórmula H en la que R^ es hidroxi o C00CH3 , Rc es alquilo de C-^ o C2 o C0CH3 y Re es hidrógeno o hidroxi, con el haloderivado apropiado de la fórmula HalS02R7 (Hal es halógeno, de preferencia un átomo de cloro) ; y si se desea, convertir el compuesto resultante de la fórmula A a su sal farmacéuticamente aceptable. (iii) En otro ejemplo, un proceso preferido para la preparación de compuestos de la fórmula A, en la que R3 es OH, R4 es C0CH3 y R? es un grupo de la fórmula NRgR10, en la que Rg y R1Q son como se definieron en lo anterior con la condición de que Rg o R10 no representen hidrógeno o un grupo de la fórmula COR-^ o COOR11 como se definieron en lo anterior o su sal farmacéuticamente aceptable, que comprende hacer reaccionar una aglicona de la fórmula K (K) en la que R-^ y R2 son como se definieron previamente, con el derivado amina apropiado de la fórmula NHRgR10, Rg y R10 son como se definieron en lo anterior; y si se desea, convertir el compuesto resultante de la fórmula A en su sal farmacéuticamente aceptable. (iv) En otro ejemplo, un proceso preferido para la preparación de compuestos de la fórmula A, en la que R3 es OH, R4 es COCH3 y R5 es un grupo de la fórmula NRgR10, en la que uno de Rg y R10 es un átomo de hidrógeno y el otro no representa hidrógeno o un grupo de la fórmula COR-^ o COORl:L como se definieron en lo anterior o su sal farmacéuticamente aceptable, que comprende: (1) proteger una aglicona de la fórmula K como se definió en lo anterior, como un derivado 13 -etilendioxi de la fórmula Kl en la que R-^ y R2 son como se definieron en lo anterior; (2) hacer reaccionar el derivado de la fórmula K¿ con el compuesto apropiado de la fórmula NHRgR1Q, Rg y R,Q son como se definieron en lo anterior; (3) desbloquear el grupo 13 -carbonilo del derivado 7-amino sustituido resultante de la fórmula K2 en la que R 1 ' l2 < y R 10 son como se definieron en lo anterior; y si se desea, convertir el compuesto de la fórmula A en su sal farmacéuticamente aceptable, tal como acidificar el compuesto A para obtener la sal de adición de ácido. (v) En otro ejemplo, un proceso preferido para la preparación de los compuestos de la fórmula A, en la que R3 es OH, R4 es COCH3 y R5 es NH2 o su sal farmacéuticamente aceptable, que comprende: (1) tratar un derivado de la fórmula K2, como se definió en lo anterior, en la cual NRgR1g representa 3',4'-dimetoxibencilamino con un agente oxidante; (2) desbloquear el grupo 13 -carbonilo del compuesto 7-amino sustituido resultante de la fórmula K en la que R-^ y R2 son como se definieron en lo anterior; y (3) si se desea, convertir el compuesto resultante de fórmula A en su sal farmacéuticamente aceptable tal como acidificando el compuesto A para obtener la sal de adición de ácido . (vi) En otro ejemplo, un proceso preferido para la preparación de compuestos de la fórmula A, en la que R3 es OH o H, R4 es COCH2NRgNR10 en la que Rg y R1Q son como se definieron en lo anterior con la condición de que no representen un grupo de fórmula COR-^ o COOR-^, y R5 es hidrógeno u OH, o su sal farmacéuticamente aceptable, que comprende : (1) convertir un compuesto de la fórmula L en la que R-^ R2 , R3 y Re son como se definieron en lo anterior, en el derivado 14 -bromo correspondiente de la fórmula Ll en la que R1# R2, R3 y Re son como se definieron en lo anterior; (2) hacer reaccionar el derivado 14 -bromo de la fórmula Ll con la amina apropiada de la fórmula NHRgR10, en la que Rg y R10 son como se definieron previamente con la condición de que no representen un grupo de la fórmula COR1;L o COOR1:L; y (3) si se desea, convertir el compuesto resultante de la fórmula A en su sal farmacéuticamente aceptable tal como acidificando el compuesto A para obtener la sal de adición de ácido. (vii) En otro ejemplo, un proceso preferido para la preparación de compuestos de la fórmula A., en la que R4 es un grupo de la fórmula COCH20-Ph en la que el anillo fenilo (Ph) está sustituido opcionalmente por nitro, amino o NRgR10 como se definió en lo anterior y R5 es hidrógeno o hidroxi o su sal farmacéuticamente aceptable, que comprende (1) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula Ll, como se definió en lo anterior, con un fenol sustituido opcionalmente como se definió en lo anterior, de preferencia nitrofenol, en la forma de una sal; y (2) si se desea, convertir el compuesto resultante de la fórmula A en su sal farmacéuticamente aceptable. (viii) En otro ejemplo, un proceso preferido para la preparación de los compuestos de la fórmula A, en la que R4 es un grupo de la fórmula XCH2Rg , en la que Rg representa un grupo de la fórmula C y D como se definió en lo anterior o su sal farmacéuticamente aceptable, que comprende hacer reaccionar una antraciclinona que lleva una cadena lateral hidroxilada en la posición 9, tal como C0CH20H o CH2CH20H, con un derivado de la fórmula C o D' < C ) ( D' ) (2) si se desea, hidrolizar el derivado éster resultante obteniendo así las antraciclinonas de la fórmula A que llevan un grupo carboxi en la porción acetal; y (3) si se desea, convertir el compuesto resultante de la fórmula A en su sal farmacéuticamente aceptable. (ix) En otro ejemplo, un proceso preferido para la preparación de los compuestos de la fórmula A en la que R4 es un grupo CH2CH2Rg, que comprende: (1) transformar un compuesto de la fórmula A, como se definió en lo anterior, en la que R4 es un grupo de la fórmula COCH2Rg en el derivado 13 -hidrazona correspondiente, de preferencia una 13- [ (4-fluoro) bencensulfonil] hidrazona; (2) reducir el derivado hidrazona mencionado en lo anterior utilizando un agente reductor en condiciones capaces de conservar la naturaleza del sistema quinona del compuesto de la fórmula A; y (3) si se desea, convertir el compuesto resultante de la fórmula A en la que R4 es un grupo CH2CH2Rg en su sal farmacéuticamente aceptable. Debe hacerse notar que, si se desea, los derivados de la fórmula A producidos de acuerdo con los procesos (i) , (ii) , (iii), (iv) , (v) , (vi), (vii), (viii) y (ix) pueden ser modificados adicionalmente en partes diferentes de la molécula combinando los procesos descritos en lo anterior o por medio de procedimientos sintéticos descritos para las antraciclinas o antraciclinonas (véase: F.Arcamone en "Doxorubicin" , Medicinal Chemistry Vol 17, Academic Press, 1981) o por medio de procedimientos sintéticos generales (véase: J.March, "Advanced Organic Reaction" Fourth Ed., J. iley & Sons, (1992) . Por ejemplo, los compuestos de la fórmula A en los que X es un grupo CO pueden ser convertidos a un compuesto de la fórmula A, en la que X es CHOH por reducción, por ejemplo con borohidruro de sodio. Un compuesto de la fórmula A en la que R^ es OH puede ser convertido al compuesto correspondiente que tiene R5=H por tratamiento con ditionito de sodio. Los compuestos de la fórmula A como se definen en (i) pueden prepararse como se describe en DE-A-2 , 750 , 812, por ejemplo haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula G como se definió en lo anterior con un exceso de cloruro de etoxicarbonilo, en piridina a temperatura ambiente durante 1 a 2 horas; luego tratar el derivado Gl protegido con bromuro de aluminio en solvente aprótico seco, de preferencia cloruro de metileno, a temperatura ambiente durante 3 a 6 horas; alquilar el derivado 4-hidroxi resultante de la fórmula G_¿ de preferencia con un derivado yodo de la fórmula Rgl, en un solvente aprótico tal como cloruro de metileno o cloroformo y en presencia de un agente de condensación, de preferencia óxido de plata a una temperatura de 40 a 60°C durante 6 a 24 horas; luego desbloquear los grupos hidroxi de un compuesto de la fórmula G3 eliminando primero los grupos protectores fenol por tratamiento con morfolina en solvente prótico polar tal como metanol, a temperatura ambiente, por ejemplo de 1 a 3 horas y luego hidrolizar, si está presente, el grupo 7-0-etoxicarbonilo con una solución muy diluida de hidróxido de sodio acuoso. Los compuestos de la fórmula A como se definen en (ii) pueden prepararse como se describió en la US-A-4,965,351, por ejemplo disolviendo un compuesto de la fórmula H, como se definió en lo anterior en un solvente apolar seco tal como cloruro de metileno y tratando con un compuesto de la fórmula HalS02R7 como se definió en lo anterior (Hal es halógeno) , de preferencia cloro, en presencia de una base orgánica tal como N,N-diisopropiletilenamina y una cantidad catalítica de 4-dimetilamino piridina, a una temperatura de 0 a 30°C, de preferencia a la temperatura ambiente, de unos pocos minutos a varias horas. Los compuestos de la fórmula A como se definen en (iii) pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula K como se definió en lo anterior con un derivado amino de la fórmula NHRgR10 como se definió en lo anterior en un solvente aprótico seco tal como cloruro de metileno anhidro, a una temperatura de 10 a 30°C durante pocas horas a varias horas; y si se desea, acidificar el producto resultante, de preferencia con cloruro de hidrógeno anhidro en metanol, para obtener la sal de adición de ácido. Los compuestos de la fórmula A como se definen en (iv) pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula K como se definió en lo anterior con etilenglicol en tolueno en presencia de un catalizador ácido, de preferencia ácido p-toluensulfónico, a la temperatura de reflujo durante 3 a 6 horas; luego hacer reaccionar el derivado Kl protegido con un compuesto de la fórmula NHRgR10 como se definió previamente en un solvente polar tal como piridina o tetrahidrofurano, de preferencia a temperatura ambiente durante uno a varios días; luego desbloquear el grupo carbonilo protegido tratando el derivado de la fórmula K2 con ácido trifluoroacético con pocas gotas de anisol, de preferencia a la temperatura ambiente de 30 minutos a dos horas; y si se desea, convertir el compuesto resultante en una sal de adición de ácido, de preferencia con cloruro de hidrógeno anhidro en metanol . Los compuestos de la fórmula A como se definen en (v) pueden prepararse, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula K2. como se definió en lo anterior en la cual NRgR1Q representa el residuo 3 , 4 -dimetoxibencilamino con la 2, 3-dicloro-5, 6-diciano-l, 4-benzoquinona (DDQ) en una mezcla de agua y cloruro de metileno a la temperatura ambiente durante un día; luego desbloquear el derivado resultante de la fórmula K¿, como se definió en lo anterior, con ácido trifluoroacético y anisol a la temperatura ambiente durante una hora; y si se desea, convertir el compuesto resultante en una sal de adición de ácido, de preferencia con cloruro de hidrógeno anhidro en metanol . Los compuestos de la fórmula A como se definen en (vi) pueden prepararse como se describe en la DE-A-2, 557, 537, por ejemplo haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula Ll, preparado del compuesto L de acuerdo a la DE-A-1, 917, 874 , con la amina apropiada de la fórmula NHRgR1Q son como se definieron previamente, con la condición de que Rg y R1Q no representen un grupo de la fórmula COR-j^ o COOR^ como se definió en lo anterior, en un solvente polar seco tal como acetona o dimetilformamida a la temperatura ambiente de aproximadamente 20 a 60°C, durante 4 a 24 horas, y si se desea, convertir el compuesto resultante en una sal de adición de ácido, de preferencia con cloruro de hidrógeno anhidro en metanol. Los compuestos de la fórmula A como se definió en (vii) pueden prepararse como se describen en la DE-A-1,917,874, por ejemplo haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula Ll, como se definió en lo anterior, con un derivado fenol como se definió previamente, en un solvente orgánico aprótico tal como acetona, en presencia de una base, de preferencia carbonato de potasio o carbonato de sodio a una temperatura de 20 a 60°C. Los compuestos de la fórmula A como se definen en (viii) pueden prepararse como se describe en la WO 92/10212 y en la WO 92/02255, por ejemplo haciendo reaccionar una antraciclinona como se definió en lo anterior con derivados de la fórmula CJ. o DJ_ en presencia del catalizador ácido, por ejemplo p-toluensulfonato de piridinio en solvente aprótico tal como cloruro de metileno a una temperatura de 10 a 30°C, de preferencia a la temperatura ambiente y de 3 a 24 horas; y si se desea, hidrolizar el derivado éster con hidróxido de sodio acuoso diluido. Los compuestos de la fórmula A como se definen en (ix) pueden prepararse como se describe en la GB-A-2238540, por ejemplo reduciendo el derivado 13- [ (4-fluoro) bencensulfonil] hidrazona de una antraciclinona de fórmula A como se definió en lo anterior con cianoborohidruro de sodio en solvente orgánico, tal como tolueno o dimetilformamida, a una temperatura de 25 a 80°C durante 6 a 24 horas. Algunos de loa materiales iniciales para la preparación de los compuestos de la fórmula A son conocidos. Otros pueden ser preparados en forma análoga a partir de los compuestos conocidos por medio de procedimientos conocidos. Por ejemplo, los siguientes compuestos son conocidos y pueden ser representados por la misma fórmula &: daunomicinona (R1=OCH3, R2-H, R3-R5=OH, R4=COCH3), adriamicinona (R1=OCH3, R2»H, R3=R4=OH, R5=COCH2OH) , 4-desmetoxidaunomicinona (R^Rj-H, R3=R5=OH, R4=COCH3) , carminomicinona: (Ra=OH, R2=H, R3=R5=OH, R4=COCH3) , ß-rodomicinona (R1=R2=R3=R5=OH, R4=CH2CH3) , £-rodomicinona (R1=R3=R5=OH, R2=COOCH3, R4=CH2CH3), los derivados 7-desoxi correspondientes (R5=H) (véase: F.Arca one en "Doxorubicin" Medicinal Chemistry, vol. 17, Academic Press 1981) o los derivados azúcar de la fórmula M tal como los aminoazúcares daunosamina, 3 -amino-2 , 3 , 6-tridesoxi-L-lyxo-hexopiranosa, (MI: RS=NH2, Rt=R?=OH, RU=H) (véase: J.Am.Chem. Soc., 86, 5334, 1964) o acosamina, 3-amino-2, 3, 6-tridesoxi-L-arabino-hexopiranosa, (M2: RS=NH2, Ru=R?=OH, Rt=H) (véase: J. Med. Chem., 18, 703, 1975) o los derivados l-cloro-3 , 4-di-trifluoroacetildaunosa inilo correspondientes (R?=Cl y Rg»NHCOCF3, Rt=OCOCF3) o los derivados l-cloro-3,4-ditrifluoroacetilacosaminilo (R?=Cl y Rg=NHCOCF3, Ru=OCOCF3) . Los compuestos de la presente invención están caracterizados por alta actividad inhibidora en la amiloidosis. El término amiloidosis indica diversas enfermedades, cuya característica común es la tendencia de proteínas particulares para polimerizarse y precipitar, como fibrillas insolubles en el espacio extracelular provocando daño estructural y funcional al órgano y tejidos. La clasificación de amiloide y amiloidosis se ha revisado recientemente en Bulletin of the World Health Organisation 71(1) :105 (1993) . Todos los diferentes tipos de amiloides comparten la misma organización ultraestructural en una hoja ß-plegada, antiparalela a pesar del hecho de que contienen una diversidad de subunidades de proteína que difieren ampliamente [véase: Glenner G.G., New England J.Med. 302 (23): 1283 81980)]. La amiloidosis AL es provocada por cadenas ligeras de inmunoglobulina monoclonales, peculiares las cuales forman fibrillas amiloides. Esas cadenas ligeras monoclonales son producidas por células plasmáticas monoclonales con un índice mitótico bajo, lo cual se toma en cuenta para su insensibilidad bien conocida para la quimioterapia. La malignidad de estas células consiste en su actividad protidosintética. El curso clínico de la enfermedad depende de la selectividad del órgano implicado; la prognosis puede ser extremadamente desfavorable en el caso de infiltración cardíaca (sobrevivencia media < 12 meses) o más benigna en el caso de la implicación del riñon (supervivencia media aproximada de 5 años) .

Considerando la insensibilidad relativa de los depósitos amiloidogénicos a la digestión proteolítica , una molécula que puede bloquear o disminuir la formación amiloide y aumentar la solubilidad de los depósitos amiloides existentes parece ser la única esperanza razonable para pacientes con amiloi-dosis AL . Además , ya que la organización supermolecular de las fibrillas amiloides es la misma para todos los tipos de amiloide , la disponibilidad de un fármaco que interfiera con la formación amiloide y aumente la solubilidad de los depósitos existentes , permitiendo la eliminación por me-canismos normales , sería de gran beneficio para todos los ti-pos de amiloidosis y en particular para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer . En efecto , la característica patológica principal de la Enfermedad de Alzheimer (,AD) , Síndrome de Down, Demencia pugilística y angiopatía amiloide Cerebral es el depósito amiloide en el parénquima cerebral y paredes de los vasos . Estos marcadores están asociados con pérdidas de célula neuronales en la corteza cerebral , regiones límbicas y núcleos subcorticales . Varios estudios han mostrado que el daño selectivo a diversos sistemas neuronales y pérdida de la sinapsis en la corteza frontal han estado correlacionadas con la disminución cognoscitiva . La patogénesis y base molecular de los procesos neurodegenerativos en AD no se conocen, pero el papel de ß-amiloide , depositado en al parínquema cerebral y las paredes de los vasos ha sido subrayada por un reporte reciente de su actividad neurotóxica in vi tro e in vivo (Yanker et al. Science, 245: 417, 1990. Kowall et al. PNAS, 88: 7247, 1991). Además, la segregación de AD familiar con mutación del gen de la proteína precursora amiloidea (APP) ha producido interés en la función patogenética potencial de ß-amiloide en AD [Mullan M. et al. TINS, 16(10): 392 (1993)]. La neurotoxicidad de ß-amiloide ha estado asociada con las propiedades fibrilogénicas de la proteína. Los estudios con péptidos sintéticos homólogos indican que las células del hipocampo fueron insensibles a la exposición a una solución ßl-42 recién preparada durante 24 h, mientras que su viabilidad disminuyó cuando las neuronas se expusieron a ßl-42 almacenada previamente en solución salina durante 2-4 días a 37°C para favorecer la agregación del péptido. La relación entre las fibrillas y la neurotoxicidad es soportada además por la evidencia reciente que muestra que la forma soluble de ß-amiloide se produce in vivo e in vi tro durante el metabolismo celular normal (Hass et al. Nature, 359, 322, 1993) y solamente cuando se agrega en formación congofílica se asocia con dendritas distróficas. Por otro lado, la formación "preamiloidea" no congofílica que contiene una molécula individual de ß-amiloide no estuvo asociada con la alteración neuronal (Tagliavini et al. Neurosci .Lett . 93: 191, 1988) .

La neurotoxicidad de ß-amiloide también ha sido confirmada utilizando un péptido homólogo al fragmento 25-35 de ß-amiloide (ß25-35) que retiene las propiedades de autoagregación del fragmento ßl42 ß-amiloide completo. La exposición crónica, pero no aguda de las neuronas del hipocampo a una concentración micromolar de ß25-35 indujo la muerte de neuronal por la activación de un mecanismo de muerte celular programado conocido como apoptosis (Forloni et al. NeuroReport, 4: 523, 1993). Aquí nuevamente, la neurotoxicidad estuvo asociada con la propiedad de autoagregación de ß25-35. Otro desorden neurodegenerativo tal como encefalopatía espongiforme (SE) está caracterizado por la muerte neuronal y depósito extracelular de amiloide, en este caso originado de la proteína Prion (PrP) . En analogía con la observación de que ß-amiloide es neurotóxico, los efectos de péptidos homólogos sintéticos para diferentes segmentos de PrP sobre la viabilidad de las neuronas de hipocampo de rata primarias, se han investigado. La aplicación crónica del péptido que corresponde a PrP 106-126 indujo la muerte neuronal por apoptosis, mientras que bajo las mismas condiciones todos los otros péptidos probados y la secuencia revuelta de PrP 106-126 no reducen la viabilidad celular (Forloni et al., Nature 362: 543). La PrP 106-126 resultó altamente fibrilogénica in vi tro y cuando se tiñó con rojo Congo, el agregado peptídico mostró birrefringencia verde indicadora de la conformación de las láminas ß características del amiloide. Los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados para fabricar medicamentos útiles para evitar o detener la progresión de enfermedades provocadas por proteínas amiloideas, tal como la amiloidosis AL, Enfermedad de Alzheimer o Síndrome de Down y similares. La presente invención también incluye, dentro de su alcance, composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos A como ingredientes activos, en asociación con portadores, excipientes u otros aditivos farmacéuticamente aceptables, si es necesario. Las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la fórmula A o sus sales, pueden ser preparadas en una forma convencional empleando portadores o diluyentes farmacéuticos, no tóxicos, convencionales en una diversidad de formas de dosificación y formas de administración. En particular, los compuestos de la fórmula A pueden ser administrados: A) oralmente, por ejemplo como tabletas, trociscos, grageas, suspensión acuosa o grasa, polvos o granulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones destinadas para el uso oral pueden ser preparadas de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste de agentes endulzantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservadores para proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y aceptables. Las tabletas que contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos los cuales son adecuados para la fabricación de tabletas. Esos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y desintegración, por ejemplo almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo almidón de maíz, gelatina o goma acacia y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio o ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden estar sin recubrir o pueden estar recubiertas por técnicas conocidas para retardar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y por lo tanto proporcionar una acción sostenida durante un período más prolongado. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo de tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. La formulación para el uso oral también puede estar presentada como cápsulas de gelatina dura, en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín o cápsulas de gelatina blanda en las que el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio graso, por ejemplo aceite de cacahuate, parafina líquida o aceite de oliva. Las suspensiones acuosas que contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas . Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma acacia; agentes de dispersión o humectantes pueden ser fosfátidos que se presentan en forma natural, por ejemplo lecitina o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietilensorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polioxietilensorbitan. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservadores, por ejemplo p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes, o uno o más agentes endulzantes, tal como sacarosa o sacarina. La suspensión grasa puede ser formulada suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuate, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones grasas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Los agentes endulzantes tales como aquellos establecidos en lo anterior y los agentes saborizantes pueden ser agregados para proporcionar una preparación oral agradable. Estas composiciones pueden ser conservadas por la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico. Los polvos y granulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa por la adición de agua proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservadores. Los agentes de dispersión o humectantes adecuados están ejemplificados por aquellos ya mencionados en lo anterior. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo agentes endulzantes y saborizantes. Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en la forma de emulsiones aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de cacahuate, o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida o mezclas de estos. Los agentes de emulsificación adecuados pueden ser gomas que se presentan en forma natural, por ejemplo goma acacia o goma de tragacanto, fosfátidos que se presentan en forma natural, por ejemplo soya, lecitina y esteres o esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitan y productos de condensación de los esteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de polioxietilensorbitan. La emulsión también puede contener agentes endulzantes y saborizantes. Los jarabes y elixires pueden ser formulados con agentes endulzantes, por ejemplo glicerol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones también pueden contener un agente demulcente, un agentes conservador y un agente saborizante y un agente colorante . B) Parenteralmente, ya sea subcutánea o intravenosa, intramuscular o intraesternalmente, o por técnicas de infusión, en la forma de suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables, estériles. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables, estériles. Estas suspensiones pueden ser formuladas de acuerdo con la técnica conocida utilizando aquellos agentes de dispersión o humectación adecuados y agentes de suspensión, los cuales han estado en lo anterior. La preparación inyectable estéril • también puede ser una solución o suspensión inyectable, estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable, no tóxico, como una solución en 1, 3 -butanodiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden ser empleados están el agua, la solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónica: Además, los aceites hidrogenados, estériles son empleados convencionalmente como un solvente o un medio de suspensión. Para este propósito, cualquiera de los aceites hidrogenados blandos pueden ser empleados convencionalmente incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico, encuentran uso en la preparación de inyectables . Aún otro objeto de la presente invención es el de proporcionar un método para controlar enfermedades por amiloidosis administrando una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos activos abarcados por la fórmula A en humanos que necesitan de tal tratamiento. Las dosis diarias están en el rango de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50 mg por kg de peso corporal, de acuerdo con la actividad del compuesto específico, la edad, peso y condiciones del paciente que va a ser tratado, el tipo y la severidad de la enfermedad y la frecµencia y vía de administración; de preferencia, los niveles de dosis diarias están en el rango de 5 mg a 2 g. La cantidad del ingrediente activo que puede estar combinado con los materiales portadores para producir una forma de dosis individual, variará dependiendo del huésped tratado y el modo de administración particular. Por ejemplo, una formulación destinada para la administración oral puede contener de 5 mg a 2 g del ingrediente activo formando un compuesto con una cantidad apropiada y conveniente del material portador, el cual puede variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 95 por ciento de la composición total. Las formas de unidad de dosis generalmente contendrán entre aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo. Los siguientes ejemplos ilustran la invención sin limitarla.

Ejemplo 1: Preparación de la 14- (N-morfolino) -daunomicinona (Al) La 14-bromodaunomicinona (Ll' : R1=OCH3, R2=H, R5=OH) (0.95 g, 2 mmoles), preparada como se describe en J. Org. Chem., 42,, 3653 (1977), se disuelve en cloruro de metileno seco (50 ml) , tratada con morfolina (0.34 g, 4 mmoles) y se mantiene a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de eso, el solvente se elimina bajo presión reducida y el producto sin purificar se somete a cromatografía instantánea en gel de sílice utilizando una mezcla de cloruro de metileno y acetona (90:10 por volumen) como eluyente para dar el compuesto del título Al que se convierte al clorhidrato correspondiente (0.8 g, rendimiento 77%) por la adición de una cantidad estequiométrica de cloruro de hidrógeno metanólico, seguido por precipitación con éter etílico. CCF en Kieselgel 254 (Merck) , sistema de elución cloruro de metileno/acetona (9:1 por volumen), Rg=0.5 FD-MS: m/e 483 [M] + RMN1H (200 MHz, DMSO-dg) S - 2.03 (dd, J-4.5, 14.2 Hz , 1H, H-8ax); 2.32 (d, J=14.2 Hz, 1H, H-8eq) ; 2.95 (d, J=18.5Hz, 1H, H-lOax); 3.17 (d, J.18.5 Hz, 1H, H-lOeq) ; 3.2, 3.5 (m, 4H, -CH2-N-CH2 - ) ; 3.7, 4.0 (m, 4H, -CH2-0-CH2 ) ; 4.02 (s, 3H, OCH3 ) ; 4.87 (m, 2H, CH2-14) ; 5.16 (m, 1H, H.-7) ; 5.70 (señal amplia, 1H, OH-7) ; 6.36 (s, 1H, OÜ-9); 7.68 (m, 1H, H"3); 7.93 Ira, 2H, H-l + H-2) ; 10.40 (señal amplia, 1H, N£[+) ; 13.29 (s, 1H OH-11) ; 14.01 (s, 1H, Ü-6).

EjempIQ 2: Prepara?jfn, d¿ l¿ 7-desoxi-7- (N-morfolino) -daunomicinona (A30) La 7-etoxicarbonil -daunomicinona (KJ_: R-^^OCHj, R2=H) (0.94 g, 2 mmoles), preparada como se describe en la DE-A-2 , 750 , 812 , se disuelve en una mezcla de cloruro de metileno (50 ml) , y metanol (5 ml) , agregados con morfolina (3 ml) y la mezcla se mantiene a temperatura ambiente durante 20 horas. Después de ello, el solvente se elimina bajo presión reducida y el material sin purificar se somete a cromatografía instantánea en gel de sílice utilizando una mezcla de cloruro de metileno y acetona (95:5 por volumen) como sistema de elución para dar el compuesto del título A3Q que se convierte en el clorhidrato correspondiente (0.5 g, rendimiento 53%) por la adición de la cantidad estequiométrica de cloruro de hidrógeno metanólico, seguido por precipitación con éter etílico. CCF en Kieselgel F254 (Merck) , sistema de elución cloruro de metileno/acetona (9:1 por volumen), Rj=0.58 FD-MS: m/e 467 [M] + RMN1H (200 MHz, CDCl3) ¿ : 1.77 (dd, J=3.3, 14.5 Hz , 1H, M-8ax); 2.32 (dd, J.2.0, 14.5 Hz, 1H, H-8eq) ; 2.40 (s, 3H, COCH3) ; 2.50, 3.00 (m, 4H, -CH2-N-CH2) ; 3.10, 3.20 (cAb, J.18.7 Hz , 2H, CH2-10); 3.64 (m, 4H, -CH2-0-CH2 - ) ; 4.08 (s, 3H, OCH3 ) ; 4.35 (dd. J.2.0, 3.3 Hz, 1H, H-7) ; 7.38 (d, J=8.3 Hz, 1H, H-3); 7.78 (dd, J-7.7, 8.3 Hz, 1H, H.-2); 8.02 (d, J=7.7 Hz, 1H, ü-1); 13.29 (s, 1H, Qü-ll) ; 14.11 (s, 1H, QÜ-6).

Ejemplo 3: Preparación de la 7-desoxi-7- (3 ', 4' -dimetoxibencilamino) -13 -desoxo-13 -etilendioxi-daunomicinona (A32) La 7-etoxicarbonil-daunomicinona (KJ.: 1.88 g, 4 mmoles) , preparada como se describió en lo anterior, se disuelve en tolueno (100 ml) , agregado con etilenglicol (3 ml) y p-toluensulfonato de piridinio (0.1 g) . La mezcla se lleva a reflujo durante 6 horas utilizando un aparato Dean-Stark para eliminar el agua. Después de eso, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se lava con carbonato ácido de sodio al 1%, acuoso y agua. La base orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente orgánico se elimina bajo presión reducida para dar el derivado 13-etilendioxo KJ. (0.92 g) . CCF en Kieselgel F254 (Merck) , sistema de elución cloruro de metileno/acetona (9:1 por volumen), FD-MS: m/e 518 [M] + El derivado 13-etilendioxo Kl (0.85 g, 1.64 mmoles) se disuelve en una mezcla de piridina (20 ml) y tetrahidrofurano seco (20 ml) , agregado con 3,4-dimetoxi-bencilamina (1 ml) y mantiene a temperatura ambiente durante dos días. Después de eso, la mezcla de reacción se diluye con cloruro de metileno (100 ml) y se lava con cloruro de hidrógeno acuoso ÍN, agua y carbonato ácido de sodio acuoso al 1%. La fase orgánica se separa y el solvente se elimina bajo presión reducida. El material sin purificar se somete a cromatografía instantánea en gel de sílice utilizando una mezcla de cloruro de metileno y acetona (95:5 por volumen) como el sistema de elución, para dar el compuesto del título A32 que se convierte al clorhidrato correspondiente por la adición de la cantidad estequiométrica de cloruro de hidrógeno metanólico seguido por precipitación con éter etílico . CCF en Kieselgel F254 (Merck) , sistema de elución cloruro de metileno/acetona (9:1 por volumen), Rg=0.8 FD-MS: m/e 607 [M] + RMN!H (200 MHz, CDCl3) (f : 1.49 (s, 3H, CH3); 1.62 (dd, J=4.0 , 14.2Hz, 1H, H-8ax) ; 2.45 (ddd, J.1.8, 1.8, 14.2Hz, 1H, H-8eq) ; 2.86 (d, J.19.1 Hz, 1H, H-lOax) ; 3.21 (dd, J»1.8, 19.1 Hz , 1H, H-lOeq) ; 3.85, 3.88 (2xs, 6H, OCH3 ) ; 4.06 (s, 7H, 4-0CH3 + -0-CH2-CH2-0- ); 4.44 (dd, J-1.8, 4.0 Hz, lH,_Ji-7); 6.8-6.9 (m, 3H, H-2' + H-5' + H.-6'); 7-34 (dd, J.1.0, 8.5 Hz , 1H, H-3); 7.75 (dd, J=7.8, 8.5 Hz , 1H, H-2); 8.01 (dd, J-10, 7.8 Hz, 1H, H-l) Ejemplo 4: Preparación de la 7-desoxi-7- (3' , 4' -dimetoxibencilamino) -daunomicinona (A 6) El compuesto A32 (0.3 g) preparado como se describe en el Ejemplo 3, se disuelve en ácido trifluoroacético (3 ml) y agregado con una gota de anisol. Después de una hora, la mezcla de reacción se diluye con cloruro de metileno, se lava con carbonato ácido de sodio, acuoso al 1%, se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente orgánico se elimina bajo presión reducida y el material sin purificar se somete a cromatografía instantánea en gel de sílice, utilizando una mezcla de cloruro de metileno y metanol (95:5 por volumen) como el sistema de elución, para dar la 7-desoxi-7- (3 ' , 4 ' -dimetoxibencilamino) -daunomicinona (A36) que se convierte al clorhidrato correspondiente por la adición de la cantidad estequiométrica de cloruro de hidrógeno metanólico seguido por precipitación con éter etílico. CCF en Kieselgel F254 (Merck) , sistema de elución cloruro de metileno/metanol (8:2 por volumen), FD-MS: m/e 547 [M] + RMN1H (200 MHz, DMSO-dg) S • 2.02 (dd, J-5.0. 14.4 Hz, 1H, H-8ax) ; 2.34 (s, 3H, COCÜ3) ; 2.48 (m, 1H, H-8eq) ; 2.98, 3.08 (cAb, J.19.0 Hz , 2H, CH2-10); 3.74, 3.78 (2xs, 6H, QCJi3 > ; 4.00 (s, 3H, 4-OCH3) ; 4.35 (m, 2H, NH-CH2-aril ) ; 4.59 (m, 1H, H-7) ; 6.80 (señal amplia, 1H, OH-9) ; 6.99 (d, J-ß.l Hz, 1H, H"5') ; 7.15 (d, J=8.1 Hz, 1H, H-6') ; 7.31 (s, 1H, H-2') ; 7.69 (m, 1H, H-3) ; 7.92 (m, 2H, H-l + H-2) ; 8.5, 8.9 (señal amplia, 2H, H2*) ; 12.99 (señal amplia, 1H, OH- 11) ; 13.94 (señal amplia, 1H, QH-6) .

Ejemplo 5: Preparación de la 7-desoxi-7-bencilamino-l3 -desoxo- 13 -etilendioxi-daunomicinona (A33) El derivado 13-etilendioxo Kl.' (0.85 g, 1.64 mmoles), preparado como se describió en el Ejemplo 3, se disuelve en una mezcla de cloruro de metileno (40 ml) y metanol (4 ml) , tratado con bencilamina (0.5 ml) y se mantiene a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de eso, el solvente se elimina bajo presión reducida y el material sin purificar se somete a cromatografía instantánea en gel de sílice utilizando una mezcla de cloruro de metileno y acetona (9:1 por volumen) como sistema de elución, para dar el compuesto del título A33 (0.55 g) que se convierte en el clorhidrato correspondiente por la adición de la cantidad estequiométrica de cloruro de hidrógeno metanólico, seguido por precipitación con éter etílico. CCF en Kieselgel F254 (Merck) , sistema de elución cloruro de metileno/acetona (9:1 por volumen), Rj»0.20 Ejemplo 6: Prepflra,?ign, dj¡ a 7-desoxi-7-bencilamino-daunomicinona (A¿1) El compuesto A33 , preparado como se describió en el Ejemplo 5, se trata con trifluoroacético como se describió en el Ejemplo 4, para dar la 7-desoxi-7-bencilamino-daunomicinona (A37) que se convirtió al clorhidrato correspondiente por la adición de la cantidad estequiométrica de cloruro de hidrógeno metanólico, seguido por precipitación con éter etílico. CCF en Kieselgel F254 (Merck) , sistema de elución cloruro de metileno/acetona (9:1 por volumen), FD-MS: m/e 487 [M] + RMNXH (200 MHz, CDCl3) Ó : 1.76 (dd, J=4.1, 14.4 Hz, 1H, H-8ax); 2.33 (ddd, J=1.7, 1.9, 14.4 Hz, 1H, H-8eq); 2.42 (s, 3H, C0CH3 ) ; 2.88 (d, J.18.8 Hz, 1H, H-lOax); 3.14 (dd, J-1.9, 18.8 Hz , 1H, jj-lOeq) ; 3.91, 4.08 (cAb, J-12.4 Hz , 2H, NH-CH2 -aril) ; 4.04 (s, 3H, 4-OCH3); 4.41 (dd, J-1.7, 4.1 Hz , 1H, H-7); 7.3-7.4 (m, 6H, C6H¿- + H-3) ; 7.72 (dd, J-7.8, 8.5 1H, H-2); 7.94 (dd, J.l.l, 7.8 Hz, 1H, a-l); 13.20 (señal amplia, 1H, QH-11) 13.40 (señal amplia, 1H, Qü-6) .

Ejemplo 7: Preparación de la 7-desoxi-7- ( 2 ' -hidroxietilamino) - 13 -desoxo-13 -etilendioxi -daunomicinona (Ail» El compuesto del título A34 se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, pero utilizando etanolamina. CCF en Kieselgel F254 (Merck) , sistema de elución cloruro de metileno/metanol (9:1 por volumen), Rj=0.2 RMNXH (200 MHz, CDCl3) ¿ : 1.45 (s, 3H, CH3); 1.57 (dd, J.4.1, 14.1 Hz , 1H, H-8ax) ; 2.37 (ddd, J=1.4, 1.4, 14.1 Hz, 1H, H-8eq) ; 2.80 (d, J=19.0 Hz, 1H, H-lOax) ; 3.03 (m, 2H, NH-CH2 -CH2-OH) ; 3.11 (dd, J.1.4, 19.0 Hz , 1H, H-lOeq); 3.6-4.0 (m, 2H, NH-CH2-CH2-OH) ; 3.99 (s, 3H, OCH3 ) ; 4.04 (s, 4H, -0-CH2-CH2 -O- ) ; 4.34 (m, 1H, H-7) ; 7.29 (d, J=7.7 Hz , 1H, H-3); 7.69 (dd, J-7.7, 7.7 Hz, 1H, H-2) ; 7.88 (d, J=7.7 Hz , 1H, H-l).

Ejemplo 8: Preparación de la 7-desoxi-7- (2 ' -hidroxietilamino) -daunomicinona (A38) El compuesto del título A38 se preparó a partir del compuesto A3 siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 4. CCF en Kieselgel F254 (Merck) , sistema de elución cloruro de metileno/metanol (9:1 por volumen), FD-MS: m/e 441 [M] + RMNÍH (200 MHz, CDCl3) f : 1.80 (dd, J.4.2, 14.4 Hz, 1H, H-8ax) ; 2.28 (ddd, J=1.8, 2.0, 14.4 Hz, 1H, H-8eq) ; 2.41 (s, 3H, COCH3 ) ; 2.96 (d, J.18.5 Hz, 1H, H-lOax) ; 3.03 (m, 2H, NH-CH2-CH2-OH) ; 3.20 (dd, J.1.8, 18.5 Hz, 1H, H-lOeq) ; 3.5-4.0 (m, 2H, NH-CH2-CH2-OH); 4.08 (s. 3H, OCH3 ) ; 4.45 (dd, J.2.0, 4.2 Hz, 1H, H-7); 7.39 (J=1.0, 8.5 Hz, 1H, H-3); 7.78 (J-7.7, 8.5 Hz , 1H, H-2); 8.03 (dd, J.1.0, 7.7 Hz, 1H, H-l).

Ejemplo 9: Preparación de la 7-desoxi-13-etilendioxi-7-amino-daunomicinona (A40) La 7-desoxi-7- (3 ' ,4 ' -dimetoxibencilamino) -13-desoxo-13-etilendioxi-daunomicinona (A32, 0.5 g) , preparada como se describe en el Ejemplo 3, se disuelve en una mezcla de cloruro de metileno (80 ml) y agua (4 ml) , agregada con 2, 3-dicloro-5, 6-diciano-l , 4 -benzoquinona (DDQ) y se mantiene a temperatura ambiente durante 24 horas. Entonces la mezcla de reacción se lava con carbonato ácido de sodio, acuoso al 1%. La fase orgánica se separa y el solvente se elimina bajo presión reducida para dar el compuesto del título A40 (0.3 g) . CCF en Kieselgel F254 (Merck) , sistema de elución cloruro de metileno/metanol (6:1 por volumen), Rf=0.25 Ejemplo 10: Preparación de la 7-desoxi-7-aminodaunomicinona (A42) El compuesto A4Q (0.2 g) preparado como se describió en el Ejemplo 9, se trata con trifluoroacético como se describió en el Ejemplo 4, para dar, después de la cromatografía instantánea en gel de sílice utilizando una mezcla de cloruro de metileno y metanol (95:5 por volumen), la 7-desoxi-7-aminodaunomicinona (A42, 0.14 g) que se convierte al clorhidrato correspondiente por la adición de la cantidad estequiométrica de cloruro de hidrógeno metanólico, seguido por precipitación con éter etílico. CCF en Kieselgel F254 (Merck) , sistema de elución cloruro de metileno/metanol (6:1 por volumen), Rg=0.33 FD-MS: m/e 397 [M] + RMNXH (200 MHz, DMSO-dg) : 1.79 (dd, J-5.3, 14.9 Hz, 1H, H,-8ax) ; 2.02 (d, J.14.9 Hz, 1H, H-8eq) ; 2.29 ( s . 3H, C0CÜ3 ) ; 2.76 (d, J=18.6 Hz, 1H, H-lOax) ; 2.89 (d, J-18.6 Hz, 1H, ¡¡-lOeq); 3.96 (s, 3H, 4-OCH3) ; 4.31 (d, J»5.3 Hz, 1H, H-7) ; 7.60 (m, 1H, H-l * H-2) ; 8.00 (señal amplia, 2H, NH ) • Ejemplo 11: Preparación <¿e j, 14,- ( - J erjdinQ) -daunomi.?jnQn.

(A2) La 14-bromodaunomicinona (Ll' : R-j_ = OCH3 , R2 = H, Rr = OH) (0.95 g, 2 mmoles), preparada como se describe en J. Org. Chem., 42., 3653 (1977) se disuelve en cloruro de metileno seco (50 ml) , se trata con piperidina (0.34 g, 4 mmoles) y se mantiene a temperatura ambiente durante 16 horas. Entonces el solvente se elimina bajo presión reducida y el producto crudo sin purificar se somete a cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con una mezcla de cloruro de metileno y metanol (96:4 por volumen) para dar el compuesto del título, que se convierte al clorhidrato de correspondiente (0.55g, rendimiento 53%) por la adición de la cantidad de estequiométrica de cloruro de hidrógeno metalónico, seguido por precipitación con éter etílico. CCF en Kieselgel F254 (Merck) , sistema de elución cloruro de metileno/metanol (9:1 por volumen), Rf = 0.5. FAB-EM: m/e 482 [M+H] + RMN-H (200 MHz, DMSO-dg) <S : 1.2 -1.9 ( , 6H, pipendina CH2-3 + CÜ^-4 + CÜ2-5); 1.97 (dd, J « 4.6, 14.1 Hz. 1H. H.-8ax); 2.30 (d, J = 14.1 Hz, 1H, I-8eq) ; 2.89 (d, J - 18.4 Hz, 1H, H-10ax); 3.0, 3.4 (m, 4H, piperidina CH2-1 + Cü2-6>; 3.13 (d, J = 18.4 Hz , 1H H-lOeq); 3.97 (s, 3H, OCJi3-4); 4.76 (m, 2H, Cü2-14); 5.10 (m, 1H, H-7) ; 5.60 (d, J=6.6 Hz. 1H. 0&-7); 6.39 (s, 1H, OH.-9); 7.64 (m, 1H, H-3); 7.90 (m, 2H, H-l + H-2); 9.7 (señal amplia, 1H, HN+) ; 13.23 (s, 1H, OH.-11); 13.95 (s, 1H, OH-6).

Ejemplo 12: Preparación de la 14- [N- (N' -metil) -piperazino) -daunomicinona (A4) El título del compuesto se prepara en forma análoga a la descrita en los ejemplos 1 y 2. CCF en Kieselgel F254 (Merck) , sistema de elución cloruro de metileno/metanol (8:2 por volumen), Rg = 0.36. FAB-EM: m/e 497 [M+H] + RMNXH (200 MHz, CDCl3) <$ : 2.14 (dd, J = 4.8, 14.5 Hz , 1H, H-8ax) ; 2.32 (s, 3H, NCH3) ; 2.36 (ddd, J = 2.0, 2.0, 14.5 Hz , 1H H-8eq); 2.4-2.7 (m, 8H hidrógenos de piperacina) ; 2.98 (d, J = 18.5 Hz , 1H, H-lOax) ; 3.17 (dd, J = 2.0, 18.5 Hz, 1H, H-lOeq); 3.60, 3.72 (dos dobletes, 16.7 Hz , 2H, CH2-14); 4.0 señal amplia, 1H, OH-7) ; 4.09 (s, 3H, OCJH3-4); 5.27 (dd, J=2.0, 4.8 Hz , 1H, H-7) ; 6.1 (señal amplia, 1H, OH-9); 7.39 (dd, J-l.l, 1H, H-7) ; 6.1 (señal amplia, 1H, OH- 9) ; 7.39 (dd, J = 1.1, 8.6Hz, 1H, H-3); 7.78 (dd, J - 7.7, 8.6 Hz , 1H, H'2); 8.02 (dd. J-l.l, 7.7 HZ, 1H, H-l); 13.31 (señal amplia, 1H, OH-1D; 13.97 (3, 1H, OH-6) .

Ej emplo 3 Prepa?a?j,fn, d a 14 - rN-diet i laminal -daunomicinona (A58) El título del compuesto se prepara en forma análoga a la descrita en los ejemplos 1 y 2. CCF en Kieselgel F254 (Merck) , sistema de elución cloruro de metileno/alcohol metílico (9:1 por volumen), R¿ = 0.45. FAB-EM: m/e 470 [M+H] + RMNXH (200 MHz, CDCl3) ¿ : 1.15 (t, J=7.2 Hz, 6H, N(CH2CH3); 2.14 (dd, J=4.8, 14.5Hz, 1H, H-8ax) ; 2.37 (ddd, J=2.0, 2.0, 14.5 Hz , 1H, H-8eq) ; 2.69 (m, 4H, N (CH2CH3)2); 2.97 (d, J=18.5 Hz, 1H, H-lOax) ; 3.21 (dd, J=2.0, 18.5 Hz , 1H, H-lOeq) ; 3.58, 3.73 (dos dobletes, J=15.4 Hz , 2H, CH2-14); 4.08 (s, 3H, 0CH3-4); 5.23 (dd, J=2.0, 4.8Hz, 1H, H-7) ; 7.38 (dd, J. 1.0, 8.3Hz, 1H, H-3); 7.76 (dd, J=7.7, 8.3Hz, 1H, H-2); 8.02 (dd, J-1.0, 7.7Hz, 1H, H-l); 13.3 (señal amplia, 1H, OH-11) ; 14.0 (señal amplia, 1H, OH- 6) .

Ejemplo 14: Preparación de la -desmetoxi-14 (N-morfolino) -daunomicinona (A10) El título del compuesto se prepara como se reportó en el ejemplo 1 a partir de la 4-desmetoxi-14 -bromodaunomicinona, la cual se obtuvo por bromación de la 4-desmetoxi-daunomicinona de acuerdo con el procedimiento descrito en J. Org. Chem., 42, 3653 (1977) para la daunomicinona . CCF en Kieselgel F254 (Merck) , sistema de elución cloruro de metileno/alcohol metílico (96:4 por volumen), Rg = 0.21. FAB-EM: m/e 454 [M+H] + RMN1!! (200 MHz, DMSO-dg) ¿' : 1.96 (dd, J.4.6, 14.3Hz, 1H, H-8ax); 2.16 (dd, J.2.0, 14.3 Hz, 1H, H-8eq); 2.44 (m, 4H, N (CH2CH2) 20) ; 2.92, 3.00 (dos doblete, J=18.7 Hz, 2H, CH2-10) ; 3.57 (m, 4H, N(CH2CH2) 20) ; 3.67, 3.72 (dos dobletes, J»18.9 Hz , 2H, CH2- 14); 5.03 (m, 1H, H-7) ; 5.4 (señal amplia, 1H, OH-7) ; 6.05 (s, 1H, OH- 9) ; 7.96 (m, 2H, H-2 + H-3); 8.26 (m, 2H, H-l + H- 4), 13.3 (señal amplia, 2H OH-6 + OH-11) Ejemplo 15: Preparación de la 4-desmetoxi-7-desoxi-14- (N-morfolino-daunomicinona (A24) El título del compuesto se prepara como se reportó en el ejemplo 1 a partir de la 4-desmetoxi-7-desoxi-14-bromodaunomicinona, la cual se obtuvo por bromación de la 4-desmetoxi-7-desoxi-daunomicinona de acuerdo con el procedimiento descrito en J. Org. Chem., 4_2., 3653 (1977) para la daunomicinona.

CCF en Kieselgel F254 (Merck) , sistema de elución cloruro de metileno/alcohol metílico (96:4 por volumen), Rf = 0.33. FAB-EM: m/e 438 [M+H] + RMN1H (200 MHz, CDCl3) tf : 1.9 - 2.0 (m, 2H CH2-8); 2.63 (m, 4H, N (CH2CH2 ) 20) ; 2.8-3.2 (m, 4H, CH2-7 + CH2-10); 3.46, 3.60 (dos dobletes, J.15.0 Hz, 2H, CH2-14) ; 3.78 (m, 4H, N (CH2CÜ2) 20) ; 7.82 (m, 2H, H-2 + H-3: 2.32, m, 2H, H-l + H-4); 13.44, 13.46 (dos dobletes OH- 6 + H-ll) Ejemplo 16: Preparación de la 7-desoxi-14- (N-morfolino-daunomicinona (A17) Una mezcla de la 14- (N-morfolino-daunomicinona (Al) (1.5 g, 3.3 moles) y 5% de paladio en carbón activado (300 mg) en 250 ml de dioxano, se agita bajo una presión de hidrógeno de 2 atmósferas durante una hora. Entonces el catalizador se filtra, el solvente se evapora bajo presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente cloruro de metileno/alcohol metílico, 96:4 por volumen). El compuesto del título se aisló (0.4g, 28%) como un polvo rojo que se convirtió al clorhidrato correspondiente por la adición de la cantidad estequiométrica de cloruro de hidrógeno metanólico seguido por precipitación por éter etílico. CCF en Kieselgel F254 (Merck) , sistema de elución cloruro de metileno/alcohol metílico (96:4 por volumen), Rf = 0.20. FAB-EM: m/e 468 [M+H] + RM^H (200 MHz, DMSO-d6) ¿ : 1.7 - 2.2 (m, 2H, CH2 - 8); -2.83 (m, 2H, CH2-7); 2.91 (m, 2H, CH2-10); 3.3, 3.8 (m, 8H, hidrógenos de morfolino) 3.96 (s, 3H, OCH3-4); 4.8 (m , 2H, CH2-14); 6.14 (señal amplia, OH-9) 7.65 (OCH3-4); 4.8 (m, 2H, CH2-14); 6.14 (señal amplia, OH-9) ; 7.65 ( , 1H, H-3) ; 7.91 (m, 2H, H"l + H-2) ; 10.4 (señal amplia, 1H, HN+) ; 13.34 (s, 1H, OH-11); 13.85 (S, 1H, OH-6) Ejemplo 17: Preparación de la 13 -dihidroxi-14- (N-morfolino-daunomicinona (A59) Se agregan en gotas bromuro de magnesio-eterato de etilo (2.24g, 8.68 mmoles) a una suspensión en agitación de la 14- (N-morfolino) -daunopuc mona (Ai.) (2.10g, 4.34 mmoles) en tetrahidrofurano (80 ml) bajo una atmósfera de argón. A la mezcla resultante, enfriada a -40°C, se agrega en porciones borohidruro de sodio (0.164g, 4.34 mmoles). Después de agitar a -40°C durante 1.5 horas la reacción se detiene por la adición en gotas de alcohol metílico (25 ml) . Los materiales volátiles se evaporan bajo presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente cloroformo/alcohol metílico, 94:6 por volumen) . El compuesto del título se aisló (1.39 g 66%) como un polvo rojo que se convirtió al clorhidrato correspondiente por la adición de la cantidad estequiométrica del cloruro de hidrógeno metanólico, seguido por precipitación con éter etílico. CCF en Kieselgel F254 (Merck) , sistema de elución cloruro de metileno/alcohol metílico (94:6 por volumen), Rf = 0.30. FAB-EM: m/e 486 [M+H] + RMNXH (200 MHz, DMSO-dg) : 1.7-2.2 (m, 2H CH2-8) 2.3 - 2.8 (m, 6H, CH2-14 + N(CH2CH2)20) ; 2.86 (m, 2H, CH2-10); 3.57 (m, 5H, N(CH2CH2)20+CH-13) ; 3.97 (s, 3H, OCH3-4); 4.81 (d, J, = 5.5 Hz, 1H, OH-13) ; 5.03 (m, 1H, H-7); 5.20 (m, 1H, OH- ); 5.6, 5.8 (señal amplia, 1H, OH-9); 7.5-8.0 (m, 3H, H-l+_H-2 + H-3); 13.3 (señal amplia, 1H, OH-11); 13.9 (señal amplia, 1H, OH-6) .

Ejempl IB: Preparación de la 7-desoxi-13-dihidroxi- 14 - .N-morfolino-daunomicinona (A6Q) Una solución de ditionito de sodio (2.15g, 1.23 mmoles) en agua (8ml) se agrega en gotas a una solución en agitación de la 13 -dihidro-14- (N-morfolino) -daunomicinona (0.240g, 0.494 mmoles), preparada como se describió en el ejemplo previo, en el dimetilformamida (16 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón. Después de agitar durante 1 hora a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vacía en agua (250 ml) y se extrae con acetato de etilo (6 x 25 ml) . Las capas se separan, la capa orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora para dar 300 mg de la materia prima, la cual se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente cloroformo/alcohol metílico 96:4 por volumen). El compuesto del título se aisló (116 mg, 50%) como un polvo rojo, que se convierte al clorhidrato correspondiente por la adición de la cantidad estioquiométrica de cloruro de hidrógeno metanólico seguido por precipitación con éter etílico. CCF en Kieselgel F254 (Merck) , sistema de elución cloruro de metileno/alcohol metílico (94:4 por volumen), Rf = 0.20. FAB-EM: m/e 470 [M+H] + RMNXH (400 MHz, DMSO-dg) ¿ : 1.56 ( , 1H, H"8ax) ; 1.82 (m, 1H, H-8eq) ; 2.38 (dd, J.7.7, 12.8 Hz, 1H, CH(H)-14); 2.63 (dd, J-3.7, 12.8 Hz, 1H, CH(H)-14); 2.45 (m, 4H, N(CÜ2CH)20); 2.6-2.9 (m, 4H, CJi2 -10+CH2-7) ; 3.53 (m, 4H, N(CH2CÜ)20); 3.53 (m, 1H, CH-13); 3.94 (s, 3H, 0CÜ3-4); 4.65 (d, J-5.1, Hz , 1H, OH-13); 3.94 (s, 3H, OCH3-4); 4.65 (d, J-5,1 , Hz, 1H, OH-13); 4.76 (señal amplia, 1H, OH-9) ; 7.58 (m, 1H, H3); 7.86 (m, 2H, H-l+H-2) ; 13.36 (s, 1H, OH-11) ; 13.88 (s, 1H, 0H"6); Ejemplo 19: Preparación de la 4-desmetoxi-7-desoxi-10-hidroxi-14- (N-morfolino-daunomicinona (A61) Una solución de tricloruro de rutenio hidratado (27mg, 0.1 mmoles) y periodato de sodio (0.48 g, 2.2 mmoles) en agua (3 ml) se agrega en gotas a una suspensión en agitación de la 4-desmetoxi-7-desoxi-9, 10-anhidro-daunomicinona, preparada como se describe en J. Org. Chem., 4Q, 2820 (1983), (0.5g, 1.5 mmoles) en acetato de etilo/acetonitrilo 1:1 (20 ml) a 0°C bajo una atmósfera de argón. Después de agitar durante 0.5 horas a 0°C, la mezcla de reacción se vacía en una solución acuosa de tiosulfato de sodio (20 ml) y se extrae con cloruro de metileno. Las capas se separan, la capa orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora para dar 300 mg de la materia prima, la cual se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente: cloroformo/alcohol metílico 50:0.2 por volumen) . Se aisló la 4-desmetoxi-7-desoxi-10-hidroxi-daunomicinona (194mg, 35% como un polvo rojo, p.f. 241-242°C (descomposición) . La 4-desmetoxi-7-desoxi-10-hidroxi-14-bromodauno-micinona se prepara a partir de la 4-desmetoxi-7-desoxi-10-hidroxi -daunomicinona siguiendo el procedimiento de bromación descrito en J. Org. Chem. 42., 3653, (1977) para la daunomicinona. Polvo rojo; p.f. 223-225°C (descomposición). De acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1, la 4 -desmetoxi-7-desoxi-10-hidroxi-14 -bro odaunomicinona se convierte al compuesto del título, el cual se aisla como un polvo rojo que se convierte al clorhidrato correspondiente por la adición de la cantidad estequiométrica del cloruro de hidrógeno metanólico seguido por precipitación con éter etílico. CCF en Kieselgel F254 (Merck) , sistema de elución cloruro de metileno/alcohol metílico (96:4 por volumen), R = 0.30. FAB-EM: m/e 453 [M+H] + RMN^-H (200 MHz, DMSO-dg) <$ : 1.8- 3.0 (m, 4H, CJ32-8 + CH2-7); 2.36 (m, 4H, N(CH2CH2)20) ; 3.47 (m, 4H, N (CH2Cü2 ) 20) ; 3.59 (s, 2H, CH2 -14); 4.90 (s, 1H, H-10); 5.60 (señales amplias, 1H, OH-10); 5.67 (s, 1H, H-9) ; 7.94 (m. 2H, H-2 + H-3); 8.27 (m, 2H, H-l +_H-4) ; 13.30 (señales amplias, 2H, OH-6 + OH- 11); Ejemplo 20: Preparación de la 4-desmetoxi-4-dihidroxi-7-desoxi-7 (N-morfolino) daunomicmona (A62) La 4-desmetoxi, 4 -hidroxi, 06,07-dietoxicarbonildaunomicinona (1.3 g, 2.5 mmoles), preparada a partir de la 6 , 7 , ll-trietoxicarbonildaunomicinona (Gl: RD=H, RC=C0CH3, R' c=0C00C2H5) como se describió en II Fármaco, Ed . SC, 35., 347 (1980), se disuelve en una mezcla de cloruro de metileno (40 ml) y metanol (40 ml) y se agrega 1 ml de morfolina. La mezcla se mantiene a temperatura ambiente durante 20 horas. El solvente se elimina bajo presión reducida y el material sin purificar se somete a cromatografía instantánea en gel de sílice utilizando una mezcla de cloruro de metileno y acetona (9:1 por volumen) como el sistema de elución para dar el compuesto del título que se convierte al clorhidrato correspondiente (0.3 g, rendimiento 25%) por adición de la cantidad estequiométrica de cloruro de hidrógeno metanólico, seguido por precipitación con éter etílico. CCF en Kieselgel F254 (Merck) , sistema de elución cloruro de metileno/alcohol metílico (9:1 por volumen), Rf = 0.8. FAB-EM: m/e 502 [M+H] + RMN^-H (200 MHz, DMSO-dg) & : 1.85 (m, 1H, H-ßax> 2.10 (m, 1H, OCH2CH(Hax) N) ; 2.20 (m, 1H, H"8eq) ; 2.32 (d, J-10.7 Hz , 1H, CH (H)-14); 2.40 (m, 2H, NCH2CH2OH) ; 2.68 (m, 1H, OCH2CH (fleq) N) ; 2.77, 2.86 (d, J-19.2 Hz, 1H, H-10ax); 2.83 (d, J-10.7 Hz , 1H, CH(H>-14); 3.07, 3.10 (d, J-19.2 Hz , 1H, fl-lOeq); 3.47 (m. 2H, NCH2CH2OH) ; 3.57 (m, 1H, NCH2CH (Hax) O) ; 3.90 (m, 1H. NCH2CH2(Hea)0) ; 3.97 (s, 3H, OCÜ3-4); 4.40 (m, 1H, CH20H> ; .00 (m, 1H, H-7) ; 5.23 (d, J=7.7 Hz , 1H, OH-7) ; 5.32, 5.34. 5.84, 5.93 (s, 2H, 0H-9 + OH-13); 7.63 (m, 1H, H-3); 7.87 (m, 2H, H-l + H-2) ; 13.31 (señales amplias, 1H, OH-ll); 13.97 (señales amplias, 1H, 0H-6) Ejemplo 21: Preparación de la 4 -desmetoxi-7 , 9-didesoxi-14- (N-morfolino) daunomicinona (A63) Preparación de la 4 -Dimetoxi-7 , 9-didesoxi-14 -bromodaunomicinona se preparó a partir de la 4-dimetoxi-7, 9-didesoxi-10-hidroxi-daunomicinona, preparada como se describió en Synt . Commun., 15., 1081 (1985), siguiendo el procedimiento de bromación descrito en J. Org. Chem. 4¿, 3653, (1977) para la daunomicinona. De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, la 4-desmetoxi-7 , 9-didesoxi-14 -bromodaunomic inona se convierte al compuesto del título, el cual se aisló como un polvo rojo que se convirtió al clorhidrato correspondiente por la adición de la cantidad estequiométrica de cloruro de hidrógeno metanólico seguido por precipitación con éter etílico. CCF en Kieselgel F254 (Merck) , sistema de elución cloruro de metileno/alcohol metílico (98:2 por volumen), Rf = 0.23. FAB-EM: m/e 422 [M+H] + RMN-H (200 MHz, piridina-d?) £ : 1.78 (m, 1H, H-8ax) ; 2.18 (m, 1H, H-8eq) ; 2.54 (m, 4H, N(CH2CH2)20) ; 2.70 (m, 1H, H-9) ; 2.9-3.3 (m, 4H, CH2-10 + CH2-7) ; 3.43 (m, 2H, CH2-14); 3.78 (m, 4H, N (CH2CJ¡2) 20) ; 7.75 (m, 2H, H-2 + H-3); 8.39 (m, 2H, H-l + H-4); 13.80 (señales amplias, 2H, OH-6 + OH-ll) Ejemplo 22: Preparación de la 4-desmetoxi.4 -hidroxi, 14- (N-morfolino) daunomicinona (A64) Una suspensión de la 4-desmetoxi, 4-hidroxidaunomicinona (1.4 g, 3.6 mmoles), preparada como se describe en J. Antibiotics, 3_i, 178 (1978) , en 20 ml de dioxano, se trata con 10.3 ml de una solución de bromo obtenida diluyendo 1 ml de bromo hasta 50 ml con dioxano. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante tres horas y la 4-desmetoxi, 4-hidroxi, 14-bromodaunomicinona resultante se precipita por la adición de 50 ml de éter de petróleo. El precipitado se filtra, se lava con éter de petróleo y se seca bajo vacío para dar 1.35 g (80% de rendimiento) el producto sin purificar que se utiliza como tal para la siguiente reacción. Una suspensión de 0.75 g (1.6 mmoles) de la 4-desmetoxi, 4-hidroxi, 14-bromo-daunomicinona y 50 ml de cloruro de metileno se tratan con 0.28 g (3.2 mmoles) de morfolina y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. Entonces el solvente se elimina bajo presión reducida y el producto sin purificar se somete a cromatografía instantánea en gel de sílice eluyendo con una mezcla de cloruro de metileno y metanol (95:5 por volumen) para dar el compuesto del título que se convierte al clorhidrato correspondiente (0.16 g, rendimiento 20%) por la adición de la cantidad estequiométrica de cloruro de hidrógeno metanólico seguido por precipitación con éter etílico. CCF en Kieselgel F254 (Merck) , sistema de elución cloruro de metileno/alcohol metílico (9:1 por volumen), Rf = 0.6. FAB-EM: m/e 470 [M+H] + RMNiH (400 MHz, DMSO-dg) ¿ : 2.01, (dd, J-4.7, 14.1 Hz, 1H H-8ax) ; 2.31 (dd, J.14.1 Hz, 1H, H-8eq) ; 2.92, 3.16 (dos dobletes, J.18.8 Hz , 2H, CH2-10) ; 3.1-3-3 (m, 4H, N (CH2CH2) 20) ; 3.7-4.0 (m, 4H, N(CH2CH2) 20) ; 4.80, 4.87 (dos dobletes, J- 18.8 Hz, 2H, CH2-14); 5.11 (m, 1H, H-7) ; 5.70 (señales amplias, 1H, 0H-7) ; 6.34 (S, 1H, OH- 9) ; 7.41 (m, 1H, H-3); 7.8-7.9 (m, 2H, H-l + H-2) ; 10.40 (señales amplias, 1H, HN+) ; 11.98 (s, 1H, OH-4); 12.80 (s, 1H, OH-6) ; 13.40 (s, 1H, OH-H); Pruebas biológicas Los derivados de la antraciclinona de la fórmula A, interfieren con la actividad de autoagregación del fragmento 25-35 ß-amiloide y el fragmento PrP 106-126 utilizando el análisis de difusión de luz. El ß25-35 (GSNKGAIIGLH) y PrP 106-126 (KTNMKHMAGAAAAGAWGGLG) se sintetizaron utilizando la química en fase sólida por un Applied Biosystems Instruments 430A y purificados por CLAP de fase inversa (Beckman Inst . mod 243) de acuerdo con Forloni et al., Nature 362: 543, 1993. La difusión de luz de las soluciones de péptidos se evalúa por expectrofluorimetría (Perkin Elmer LS 50B) , la excitación y emisión se verificaron a 600 nm. El fragmento 25-35 ß-amiloide y PrP 106-126 se disuelven a una concentración de 0.5 a l mg/ml (0.4-0.8 mM y 0.2-0.4 mM respectivamente) en una solución de amortiguador de fosfato de pH 5, 10 mM agregada espontáneamente en una hora. Los compuestos probados, disueltos a varias concentraciones (0.2-2 mM) en amortiguador Tris 5 mM pH 7.4, se agregan a las soluciones peptídicas en el momento de su preparación para evaluar el proceso de fibrilogénesis . Los compuestos preparados en los ejemplos 1-22, agregados a una concentración equimolar con un fragmento 25-35 ß-amiloide y PrP 106-126, mostraron la prevención completa de la agregación.

Neurotoxicidad Las células neuronales se obtienen de la corteza cerebral de ratas fetales en el día 17 embriónico y se cultivan en presencia de suero de ternera fetal (10%) como se describió por Forloni et al., (Mol. Brain Res. 16: 128, 1992) . La citotoxicidad intrínseca de los compuestos & se ha evaluado por la exposición repetida de las neuronas corticales a una concentración diferente de los compuestos en el rango de concentraciones nanomolares a micromolares. La muerte celular neuronal ha sido cuantificada por un método colorimétrico descrito por Moss ann et al., (J. Immunol .Meth. , 65, 55-63, 1983). Hasta la concentración de 10 µ todos los compuestos probados estuvieron desprovistos de cualquier efecto neurotóxico. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:

Claims

REIVINDICACIONES

1. El uso en la fabricación de un medicamento para utilizarse en el tratamiento de la amiloidosis de una antraciclinona de la fórmula A en la que R1 representa: hidrógeno o hidroxi ; - un grupo de la fórmula ORg en la cuál Rg es alquilo de C1-C8, cicloalquilo de C5_g o CH2Ph con el anillo fenilo (Ph) sustituido opcionalmente por 1, 2 6 3 sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, alquilo de C^Cg, alcoxi de C^C y CF3; o un grupo de la fórmula OS02R7 en el cual R7 es alquilo de C^Cg o Ph sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halógeno y alquilo de Cj^-Cg R2 representa hidrógeno, hidroxi, ORg, COOH o COORg, en el que Rg es como se definió en lo anterior; R3 representa hidrógeno, hidroxi o ORg como se definió en lo anterior; R4 representa hidrógeno, metilo o un grupo de la fórmula XCH2Rg, en el cual X es CO, CH2 , CHOH o un grupo de la fórmula en la cual m es 2 ó 3 y R8 es : hidrógeno o hidroxi; - un grupo de la fórmula NR9R10, en el cual: Rg y R1Q son cada uno seleccionado independientemente de: (a) hidrógeno, (b) un grupo alquilo de Cj_-Cg o alquenilo de c2"c6 sustituido opcionalmente con hidroxi, CN, COR-^, COOR11, CONR11R12, 0(CH2)nNR11R12 (n es de 2 a 4) o R^R^, en el cual R^ y R12 son cada uno seleccionado independientemente de hidrógeno, un grupo alquilo de C^-Cj^ o alquenilo de C2-C12 o fenilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de C-j_-Cg, alcoxi de C1-C6, F, Br, Cl, CF3 , OH, NH2 o CN, (c) cicloalquilo de C3-6 sustituido opcionalmente con COR11, C00R1:L o OH, en el que R11 es como se definió en lo anterior, (d) fenil (alquilo de 1-C4 o alquenilo de C2-C4) sustituido opcionalmente en el anillo fenilo por uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de C1-Cg, alcoxi de C1-C6, F, Br, Cl, CF3 , OH, NH2 o CN, o (e) COR1;L, COOR1:L, CONR11R12, COCH2NR11R12, CONR1:1_COOR12 o S02R12, en el cual R13_ y R12 son como se definieron en lo anterior, o R9 y R1Q juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman: (f) un anillo morfolino sustituido opcionalmente con alquilo de C1-C4 o alcoxi de C1-C4, (g) un anillo piperazino sustituido opcionalmente por alquilo de C^Cg, alquenilo de C2-C8 o fenilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de C^Cg, alcoxi de Cj^-Cg, F, Br, Cl, CF3, OH, NH2 o CN, o (h) un anillo pirrolidino o piperidino o tetrahidropiridino sustituido opcionalmente por OH, NH2, COOH, COOR-j^ o CONR11R12, en el que R11 y R12 son como se definieron en lo anterior, alquilo de C^Cg, alquenilo de C2-Cg o fenilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de C-^-Cg, alcoxi de C1-C6, F, Br, Cl, CF3, OH, NH2 o CN; un grupo de la fórmula ORg o SR , en el cual Rg es como se definió en lo anterior; un grupo de la fórmula O-Ph, en el que el anillo fenilo (Ph) está sustituido opcionalmente por nitro, amino o RgR10 como se definió en lo anterior; un grupo de la fórmula B en el que R13 representa hidrógeno, COR1]L, en el que R^ es como se definió en lo anterior, o un residuo peptidilo y R14 es halógeno o un grupo de la fórmula OS02R7, en el que R7 es como se definió en lo anterior; o un grupo de la fórmula C. o Q : (O <D> en el que E es un grupo de la fórmula COOR11 o CONRgR1Q, en el cual Rg, R1Q y R11 son como se definieron en lo anterior; y R5 representa hidrógeno, hidroxi, un grupo de la fórmula ORg o NRgR-_0, en el que R , Rg y R10 son como se definieron en lo anterior, o un grupo de la fórmula F: en el que Rg, y R10 son como se definieron en lo anterior y p es de 1 a 6; y sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en el que R^^ es hidrógeno o metoxi .

3. El uso de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, en el que R2 es hidrógeno.

4. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que R3 es hidroxi.

5. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R4 es un grupo de la fórmula XCH2Rg, en el cual X es CO, CH2 o un grupo de la fórmula: y Rg es hidrógeno, un grupo de la fórmula NRgR1Q, un grupo de la fórmula O-Ph, en el que el anillo Ph está sustituido opcionalmente por NRgR10, un grupo de la fórmula B o un grupo de la fórmula Q, en el que Rg y R10 son cada uno seleccionado independientemente de : (a') hidrógeno, (b' ) alquilo de C1-C4 sustituido opcionalmente por 0(CH2)nNRl:LR12 o NR11R12, en el que n, R11 y R12 son como se definieron en lo anterior, (d') bencilo sustituido opcionalmente en el anillo fenilo por uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de C1-C4,. alcoxi de C1-C4, F, Br, Cl, CF3, OH, NH2 o CN, o (e') COCF3 o COCH2NR11R12, en el que R?l y R12 son como se definieron en lo anterior, o Rg y R1Q junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman: (f) un anillo morfolino, (g1) un anillo piperazino sustituido opcionalmente por alquilo de C1-C4, o (h') un anillo pirrolidino o piperidino o tetrahidropiridino, R13 en el grupo de la fórmula B es hidrógeno, R14 en el grupo de la fórmula B es I o 0S02 (alquilo de Cj_-C4) y E en el grupo de la fórmula C es un grupo de la fórmula CONR'gR'10, en el que R' g y R' 10 Junto con e^ átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo piperazino sustituido opcionalmente por alquilo de C1-C4.

6. El uso de conformidad con la reivindicación 5, en el que R4 es un grupo de la fórmula o un grupo de la fórmula XCH2Rg, en el que X es CO o CH2 y Rg es hidrógeno, un grupo de la fórmula NRgR10, un grupo de la fórmula O-Ph, en el que el anillo Ph está sustituido opcionalmente por NH2 o NHCOCH2N (alquilo de C1-C4)2, un grupo de la fórmula £ o un grupo de la fórmula Q, en el que R y R1Q son cada uno seleccionado independientemente de: (a" ) hidrógeno, (b") un grupo metilo o etilo sustituido opcionalmente por 0(CH2)nNH2 o NH2, en el que n es como se definió en lo anterior, (d") bencilo sustituido opcionalmente en el anillo fenilo por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C-^-^ y alcoxi de C-]_-C4, o (e") COCF3 o COCH2N (alquilo de C1-C4)2, o Rg y R Q junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman : (f") un anillo morfolino, (g") un anillo piperazino sustituido opcionalmente por alquilo de C-j_-C4, o (h") un anillo pirrolidino, piperidino o 1,2,3,6-tetrahidropiridino, R13 en el grupo de la fórmula £ es hidrógeno, R14 en el grupo de la fórmula £ es I o OS02 (alquilo de 0-^^) y E en el grupo de la fórmula C. es un grupo de la fórmula CONR'gR'10, en el que R'g y R' Q junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo piperazino sustituido opcionalmente por alquilo de C^C^

7. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R5 es hidrógeno, hidroxi o un grupo de la fórmula NRgR10.

8. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el medicamento es para utilizarse en el tratamiento de la amiloidosis AL, enfermedad de Alzheimer o síndrome de Down.

9. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el medicamento está en forma de unidad de dosis que contiene de 5 a 500 mg del compuesto de la fórmula & o su sal farmacéuticamente aceptable.

10. Una antraciclina de la fórmula A, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada por las condiciones siguientes: - R5 no represente NRgR1Q, en el que Rg y R1Q son como se definieron en lo anterior bajo a) a c) o e) a h) cuando Ri sea H, OH o OCH3, R2 sea H, R3 sea OH y R4 sea un grupo de la fórmula XCH2OH o XCH3, en el que X es como se definió en la reivindicación 1; - R5 no represente H o OH, cuando R-^ sea H, OH o OCH3, R2 sea H, OH, COOCH3 y 4 sea un grupo de la fórmula XCH3 o XCH2OH, en el que X es como se definió en lo anterior; R4 no represente COCH2OR'g, en el que R'g sea fenilo, bencilo, alquilo de C^Cg o cicloalquilo de C5-C8, cuando R^^ sea H o OH, R5 y R4 sean OH y R2 sea H; el compuesto de la fórmula A no sea uno de los derivados siguientes: 14- (N-morfolino) -daunomicinona; 14- (N-piperidino) -daunomicinona; 14-acetamido-daunomicinona; 14-acetamido-4-desmetoxi-daunomicinona; 14- (N-morfolino) -carminomicinona,- 14- (N-metil-N-piperazino) -daunomicinona; 14- (N-morfolino) carminomicinona; 14- (N-metil-N-piperazina) -carminomicinona, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R-^ es hidrógeno o metoxi.

12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 10 ó 11, caracterizado porque R2 es hidrógeno.

13. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, caracterizado porque R3 es hidroxi .

14. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, caracterizado porque R4 eß un grupo de la fórmula XCH2Rg, en la cual X es CO, CH2 o un grupo de la fórmula : y Rg es hidrógeno, un grupo de la fórmula NRgR1Q, un grupo de la fórmula O-Ph, en el que el anillo Ph está sustituido opcionalmente por NRgR1Q, un grupo de la fórmula B o un grupo de la fórmula C, en el que Rg y R1Q son cada uno seleccionado independientemente de : (a1 ) hidrógeno, (b') alquilo de C-j_-C4 sustituido opcionalmente por O (CH2) nNRnRi2 ° NRllR12' en e^ (?ue n' Rll ^ R12 son como se definieron en la reivindicación 1, (d') bencilo sustituido opcionalmente en el anillo fenilo por uno o más, sustituyentes seleccionados de alquilo de C^C^ alcoxi de C-j^-Cs, F, Br, Cl, CF3, OH, NH2 o CN, o (e") COCF3 o COCHj R^R^, en el que R11 y R12 9on como se definieron en lo anterior, o R y Rig junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman: (f) un anillo morfolino, (g1) un anillo piperazino sustituido opcionalmente por alquilo de C1-C4, o (h') un anillo pirrolidino o piperidino o tetrahidropiridino, R13 en el grupo de la fórmula B es hidrógeno, R14 en el grupo de la fórmula B es I o 0S02 (alquilo de C-,-C4) y E en el grupo de la fórmula C es un grupo de la fórmula CONR'gR^Q, en el que R'g y R' Q junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo piperazino sustituido opcionalmente por alquilo de C-^-C^j.

15. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque R4 es un grupo de la fórmula o un grupo de la fórmula XCH2Rg, en el que X es CO o CH2 y RQ es hidrógeno, un grupo de la fórmula NRgR10, un grupo de la fórmula O-Ph, en el que el anillo Ph está sustituido opcionalmente por NH2 o NHCOCH2N (alquilo de C1-C4)2, un grupo de la fórmula B o un grupo de la fórmula C, en el que Rg y R10 son cada uno seleccionado independientemente de: (a") hidrógeno, (b") un grupo metilo o etilo sustituido opcionalmente por 0(CH2)nNH2 o NH2 , en el que n es como se definió en lo anterior, (d") bencilo sustituido opcionalmente en el anillo fenilo por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C-^ -C^ y alcoxi de C-^-C^ , O (e") COCF3 o COCH2 (alquilo de C1-C4)2, o Rg y R10 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman: (f") un anillo morfolino, (g") un anillo piperazino sustituido opcionalmente por alquilo de C1-C4, o (h") un anillo pirrolidino, piperidino o 1,2,3,6-tetrahidropiridino, R13 en el grupo de la fórmula B es hidrógeno, R14 en el grupo de la fórmula B es I o OS02 (alquilo de C1-C4) y E en el grupo de la fórmula C. es un grupo de la fórmula CONR'gR'-j^Q, en el que R'g y R' Q junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo piperazino sustituido opcionalmente por alquilo de C1-C4.

16. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 15, caracterizado porque R5 es hidrógeno, hidroxi o un grupo de la fórmula NRgR1Q.

17. Un proceso para preparar una antraciclinona de la fórmula A de conformidad con la reivindicación 10 o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, el cual proceso está caracterizado porque comprende preparar la antraciclinona de la fórmula A a partir de una antraciclinona conocida por medio de una modificación química apropiada y, si se desea, convertir la antraciclinona resultante de la fórmula A en una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

18. Un proceso para la preparación de una antraciclinona de la fórmula A de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R-^ es un grupo de la fórmula ORg, R2 es hidrógeno o COOCH3 , R3 es OH, R4 es alquilo de ^ o C2 o COCH3 y R5 es hidrógeno, hidroxi o OCOOC2H5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el proceso está caracterizado porque comprende: (1) proteger los grupos 6, 11 y si está presente, 7-hidroxi de un compuesto de la fórmula G en la que R^ representa hidrógeno o COOCH3 , Rc es alquilo de C-, o C2 o COCH3 y Re es hidrógeno o hidroxi, como un derivado de la fórmula Gl en la que R^ y Rc son como se definieron en previamente y R'c es hidrógeno o el grupo OCOOC2H5; (2) desmetilar tal derivado de la fórmula general Gl y hacer reaccionar el compuesto 4 -hidroxi resultante de la fórmula G2 en la que R^, Rc y R'e son como se definieron en lo anterior, con un compuesto de a fórmula RgHal, en la cual Rg es como se definió en la reivindicación 1 y Hal es halógeno; (3) desbloquear los grupos 6 y 11-hidroxifenólicos del derivado 4-O-alquilo resultante, obteniendo un compuesto de la fórmula G3 en la que Rg, R^, Rc y R'e son como se definieron en lo anterior y, si se desea cuando R'e es OCOOC2H5, desbloquear el grupo 7-hidroxi del compuesto (£2; y (4) si se desea, convertir el compuesto resultante de fórmula A en su sal farmacéuticamente aceptable.

19. Un proceso para la preparación de una antraciclinona de la fórmula A., de conformidad con la reivindicación 10, en el que R^ es un grupo de la fórmula OS02R7, R2 es hidroxi o COOCH3, 3 es OH, R4 es alquilo de 1 o C2 o C0CH3 y R5 es hidrógeno o hidroxi, o su sal farmacéuticamente aceptable, el cual proceso está caracterizado porque comprende tratar una antraciclinona de la fórmula H en la que R^ es hidroxi o COOCH3 , Rc es alquilo de C-^ o C2 o COCH3 y Re es hidrógeno o hidroxi, con un compuesto de la fórmula HalS02R7, en la que Hal es halógeno, y si se desea, convertir el compuesto resultante de la fórmula A a su sal farmacéuticamente aceptable. 2o .

Un proceso para la preparación de una antraciclinona de la fórmula A, de conformidad con la reivindicación 10, en la que R3 es OH, R4 es COCH3 y R5 es un grupo de la fórmula NRgR10, en la que Rg y R1Q son como se definieron en la reivindicación 1, con la condición de que Rg o R,0 no representen hidrógeno o un grupo de la fórmula COR^ o COOR-^ como se definieron en la reivindicación 1, o su sal farmacéuticamente aceptable, el cual proceso está caracterizado porque comprende hacer reaccionar una aglicona de la fórmula K en la que R-^ y R2 son como se definieron en la reivindicación 10, con una amina de la fórmula NHRgR10, en la que Rg y R1Q son como se definieron en lo anterior; y si se desea, convertir el compuesto resultante de la fórmula A en su sal farmacéuticamente aceptable.

21. Un proceso preferido para la preparación de una antraciclinona de la fórmula A, de conformidad con la reivindicación 10, en la que R3 es OH, R4 es C0CH3 y R5 es un grupo de la fórmula NRgR10, en la que Rg y R10 son como se definieron en la reivindicación 1, con la condición de que uno de Rg y R1Q sea hidrógeno y el otro no representa hidrógeno o un grupo de la fórmula COR^ o COOR^ como se definieron en la reivindicación 1, o su sal farmacéuticamente aceptable, el cual proceso está caracterizado porque comprende: (1) proteger una aglicona de la fórmula K como se definió en la reivindicación 20 como un derivado 13-etilendioxi de la fórmula Ki en la que R-^ y R2 son como se definieron en la reivindicación 10; (2) hacer reaccionar el derivado de la fórmula Kl con una amina de la fórmula NHRgR1Q, en el que Rg y R1Q son como se definieron en lo anterior; (3) desbloquear el grupo 13 -carbonilo del derivado 7-amino sustituido resultante de la fórmula K2 en la que R1# R2, Rg y R1Q son como se definieron en lo anterior; y (4) si se desea, convertir el compuesto de la fórmula A en su sal farmacéuticamente aceptable.

22. Un proceso para la preparación de una antraciclinona de la fórmula A, de conformidad con la reivindicación 10, en la que R3 es OH, R4 es C0CH3 y R5 es NH2 o su sal farmacéuticamente aceptable, el cual proceso está caracterizado porque comprende: (1) tratar un derivado de la fórmula K2, como se definió en la reivindicación 21, en la cual NRgR1Q representa 3 ' ,4 ' -dimetoxibencilamino con un agente oxidante; (2) desbloquear el grupo 13-carbonilo del derivado 7 -amino sustituido resultante de la fórmula K3 en la que R-¡_ y R2 son como se definieron en la reivindicación 10; y (3) si se desea, convertir el compuesto resultante de fórmula A en su sal farmacéuticamente aceptable.

23. Un proceso para la preparación de una antraciclinona de la fórmula A, de conformidad con la reivindicación 10, en la que R3 es OH o H, R4 es COCH2NRgNR10 en la que Rg y R10 son como se definieron en la reivindicación 1 excepto que no representen un grupo de fórmula COR1;]_ ° COOR11, y R5 es hidrógeno o hidroxi, o su sal farmacéuticamente aceptable, el cual proceso está caracterizado porque comprende: (1) convertir un compuesto de la fórmula L en la que R1# R2 , R3 son como se definieron en la reivindicación 10 y Re es hidrógeno o hidroxi, en el derivado 14-bromo correspondiente de la fórmula Ll en la que R^, R2, R3 y Re son como se definieron en lo anterior; (2) hacer reaccionar el derivado 14 -bromo de la fórmula Ll con una amina de la fórmula NHRgR10, en la que Rg y R1Q son como se definieron en lo anterior; y (3) si se desea, convertir el compuesto resultante de la fórmula A en su sal farmacéuticamente aceptable.

24. Un proceso para la preparación de una antraciclinona de la fórmula A, de conformidad con la reivindicación 10, en la que R3 es OH, R4 es un grupo de la fórmula COCH20-Ph en la que el anillo fenilo (Ph) está sustituido opcionalmente por nitro, amino o NRgR1Q, en el que Rg y R1Q son como se definieron en la reivindicación 1, y R5 es hidrógeno o hidroxi o su sal farmacéuticamente aceptable, el cual proceso está caracterizado porque comprende: (1) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula Ll. como se definió en la reivindicación 23, con fenol sustituido opcionalmente como se definió en lo anterior, y (2) si se desea, convertir el compuesto resultante de la fórmula A en su sal farmacéuticamente aceptable.

25. Un proceso para la preparación de una antraciclinona de la fórmula &, de conformidad con la reivindicación 10, en la que R4 es un grupo de la fórmula XCH2Rg, en la que Rg es un grupo de la fórmula C y ß, o su sal farmacéuticamente aceptable, ei cual proceso está caracterizado porque comprende hacer reaccionar una antraciclinona que lleva una cadena lateral hidroxilada en la posición 9, con un derivado de la fórmula C o D' (2) si se desea, hidrolizar el derivado de éster resultante, y (3) si se desea, convertir el compuesto resultante de la fórmula A en su sal farmacéuticamente aceptable.

26. Un proceso para la preparación de una antraciclinona de la fórmula A, de conformidad con la reivindicación 10, en la que R4 es un grupo de la fórmula CH2CH2Rg, en la que Rg es como se definió en la reivindicación 1, o su sal farmacéuticamente aceptable, el cual proceso está caracterizado porque comprende: (1) transformar un compuesto de la fórmula A, como se definió en la reivindicación 10, en la que R4 es un grupo de la fórmula COCH2Rg, en el cual Rg es como se definió en lo anterior en el derivado 13 -hidrazona correspondiente; (2) reducir el derivado hidrazona utilizando un agente reductor en condiciones capaces de conservar la naturaleza del sistema quinona del compuesto de la fórmula A; y (3) si se desea, convertir el compuesto resultante de la fórmula A en la que R4 es un grupo CH2CH2Rg en su sal farmacéuticamente aceptable.

27. Una composición farmacéutica la cual está caracterizada porque comprende un ingrediente activo, una antraciclinona de la fórmula A de conformidad con la reivindicación 10 o su sal farmacéuticamente aceptable en una mezcla con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable .

28. Una antraciclinona de la fórmula A de conformidad con la reivindicación 10 o su sal farmacéuticamente aceptable para utilizarse en el tratamiento de la amiloidosis.

29. El uso de una antraciclinona de la fórmula A de conformidad con la reivindicación 1 en el tratamiento de la amiloidosis.