JPH11510500A - アザ−アントラサイクリノン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式１[式中、Ｘ₁及びＸ₂は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＨ、又はＣＨ₂であり、Ｘ₃はＣＨ₂、ＣＯ、ＣＨＯＨ、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）（式中、ｎ＝２又は３である）、及びＣ＝Ｎ（Ｒ₉）（式中、Ｒ₉はヒドロキシ又はアミノ−アリールである）であり、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、及びＲ₈は、水素、ハロゲン又は有機残基である]の化合物は、アミロイド症の治療に有用である。これらの製造方法及びこれらを含む医薬組成物も記載される。

Description

【発明の詳細な説明】 アザ−アントラサイクリノン誘導体 本発明は、新規アザ−アントラサイクリノン(aza-anthracyclinone)誘導体、 アミロイド症の治療へのこれらの使用、これらの調製方法、及びこれらを含む医 薬組成物に関する。 アミロイド症、細胞死、及び組織機能の喪失の間の関係は、神経変性障害を含 む種々の型の障害への関連であるようである。従ってアミロイド形成の予防及び ／又はアミロイドの減成の誘発は、ＡＬアミロイド症及びアルツハイマー型の神 経変性障害を含むアミロイド症に関連したすべての病理学的障害のための重要な 治療手段になりうる。 本発明は、新規アザ−アントラサイクリノン、及びアミロイド症の治療におけ るこれらの使用を提供する。この新規化合物は、アントラキノン系と縮合した架 橋複素環の存在を特徴としている。 この新種の分子は、アントラザリノン(anthrazalinone)と命名され、アントラ ザロン(anthrazalone)として示されている親化合物は、８−アザ−アントラサイ クリノンと関連していると考えてもよい： アントラザロン より詳しくは、本発明は次の式１： [式中、 − Ｘ₁及びＸ₂は独立して： Ｃ＝Ｏ、 Ｃ＝ＮＨ、及び ＣＨ₂ から選ばれ； − Ｘ₃は： ＣＨ₂、 Ｃ＝Ｏ、 ＣＨＯＨ、 （ここにおいて、ｎ＝２又は３である）、及び Ｃ＝Ｎ（Ｒ₉）（ここにおいてＲ₉は、ヒドロキシ又はアミノ−アリールである ） から選ばれ； − Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は独立して： 水素、 ヒドロキシル、 Ｃ_{1 〜16}アルキル、 Ｃ_{1 〜16}アルコキシル、 Ｃ_{3 〜8}シクロアルコキシル、 ハロゲン、 非置換であるか、あるいはアシル、トリフルオロアシル、アラルキル又はアリ ール基によって一置換又は二置換されてもよいアミノ、及び ＯＳＯ₂（Ｒ₁₀）（ここにおいてＲ₁₀はアルキル又はアリールである） から選ばれ； − Ｒ₅及びＲ₈は独立して： 水素、 ヒドロキシル、 Ｃ_{1 〜16}アルコキシル、 ハロゲン、 非置換であるか、あるいはアシル、トリフルオロアシル、アラルキル又はアリ ール基によって一置換又は二置換されてもよいアミノ、及び ＯＳＯ₂（Ｒ₁₀）（ここにおいてＲ₁₀は前記と同じである） から選ばれ； − Ｒ₆は： 水素、 Ｒ_B−ＣＨ₂−[ここにおいてＲ_Bはアリール又はヘテロシクリル(heterocyclyl) 基、又は式Ｒ_C−ＣＨ＝ＣＨ＝（ここにおいてＲ_Cは水素又はＣ_{1 〜5}アルキルであ る）の基である]、 Ｃ_{1 〜16}アルキル、 Ｃ_{2 〜8}アルケニル、 Ｃ_{3 〜8}シクロアルキル、 式−Ｃ（Ｒ₁₁）＝Ｏ（ここにおいてＲ₁₁は： 水素、 Ｃ_{1 〜16}アルキル、 Ｃ_{3 〜8}シクロアルキル、 ヒドロキシアルキル、ヘテロシクリル、アリール、 アラルオキシアルキル、 アシルオキシアルキルから選ばれる）のアシル、及び 天然アミノ酸（例えばグリシン、システイン、フェニルアラニン若しくはロイ シン）又は合成アミノ酸の残基、又はジ−若しくはトリ−ペプチド（例えばＧｌ ｙ−Ｇｌｙ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ、Ｇｌｙ−Ｌｅｕ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ若しく はＧｌｙ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ）の残基、 から選ばれ；及び − Ｒ₇は： 水素、 メチル、 ＣＨ₂ＯＨ、 ＣＨ₂Ｏ−Ｒ₁₂[ここにおいてＲ₁₂は、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基であ るか、又は 式： （ここにおいてＲ₁₃はアミノ又はアミノアシルであり、Ｒ₁₄及びＲ₁₅はどちらも 水素であるか、又はＲ₁₄及びＲ₁₅のうちの１つは水素であり、Ｒ₁₄及びＲ₁₅のう ちのもう１つはヒドロキシ又はアルコキシ又はハロゲンであるか、又は前記で定 義したＯＳＯ₂（Ｒ₁₀）基である）のサッカリドである]、 ＣＨ₂−Ｏ−Ｐｈ−（アミノ）（ここにおいてアミノは非置換であるか、ある いはアルキル、アシル、トリフルオロアシル、 アラルキル又はアリール基によって一置換又は二置換されてもよい）、及び ＣＨ₂−アミノ（ここにおいてアミノは、アルキル、アシル、トリフルオロア シル、アラルキル又はアリール基によって一置換又は二置換されているか、ある いはアミノは、複素環内にあり、例えば場合によってＣ_{1 〜16}アルキル、Ｃ_{1 〜16} アルキルオキシ又はアリールオキシで置換されているピペリジノ、ピロリジノ、 又はモルホリノ環内にある）、 から選ばれる]、 のアントラザリノン誘導体、又は医薬的に許容しうるその塩を提供する。 式１の好ましい化合物は、下記のような化合物である。すなわち、 式中： − Ｘ₁及びＸ₂は独立して： Ｃ＝Ｏ、及び Ｃ＝ＮＨ、 から選ばれ； − Ｘ₃は： ＣＨ₂、 Ｃ＝Ｏ、 ＣＨＯＨ、及び Ｃ＝Ｎ（Ｒ₉）（ここにおいてＲ₉は、ヒドロキシ又はアミノ−アリールである ） から選ばれ； − Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は独立して： 水素、 ヒドロキシル、 Ｃ_{1 〜4}アルコキシル、 Ｃ_{3 〜8}シクロアルコキシル、 Ｏ−メシル（Ｏ−ＳＯ₂ＣＨ₃）、 アミノ、及び アミノベンジル から選ばれ； − Ｒ₅及びＲ₈は独立して： 水素、 ヒドロキシル、 Ｃ_{1 〜4}アルコキシル、 ハロゲン、 アミノ、 アミノ−ベンジル、及び アミノ−トリフルオロアセチル から選ばれ； − Ｒ₆は： 水素、 Ｒ_B−ＣＨ₂（ここにおいてＲ_Bは前記と同じである）、 Ｃ_{1 〜10}アルキル、 Ｃ_{2 〜6}アルケニル、 式−Ｃ（Ｒ₁₂）＝Ｏ（ここにおいてＲ₁₂は： Ｃ_{1 〜10}アルキル、 ヒドロキシアルキル、ヘテロシクリル、アリール、 アラルオキシアルキル、 アシルオキシアルキル、 から選ばれる）のアシル、及び 天然アミノ酸（例えばグリシン、システイン、フェニルアラニン、ロイシン） 又は合成アミノ酸の残基、又はジ−若しくはトリ−ペプチド（例えばＧｌｙ−Ｇ ｌｙ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ、 Ｇｌｙ−Ｌｅｕ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ、又はＧｌｙ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ）の残 基、 から選ばれ；及び − Ｒ₇は： 水素、 メチル、 ＣＨ₂ＯＨ、 ＣＨ₂Ｏ−Ｒ₁₂[ここにおいてＲ₁₂は、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基であ るか、又は （ここにおいてＲ₁₃はアミノ又はアミノトリフルオロアセチル、又はアミノアセ チルであり、Ｒ₁₅は水素であり、Ｒ₁₄はヒドロキシ又はヨウ素又はＯ−メシルで ある）のサッカリドである]、 ＣＨ₂−Ｏ−Ｐｈ−ＮＨ−ＣＯＲ（ここにおいてＲはアルキル、アラルキル又は アリールである）、 ＣＨ₂−アミノ（ここにおいてアミノは、複素環内にあり、例えば場合によって Ｃ_{1 〜10}アルキル、Ｃ_{1 〜5}アルキルオキシ又はアリールオキシで置換されている ピペリジノ、ピロリジノ、モルホリノ又はジヒドロピリジノ環内にある）、 から選ばれるものである。 式１のさらに好ましい化合物は次のような化合物である。すなわち、 式中： − Ｘ₁及びＸ₂は独立して： Ｃ＝Ｏ、及び Ｃ＝ＮＨ、 から選ばれ： − Ｘ₃は： ＣＨ₂、 Ｃ＝Ｏ、及び ＣＨＯＨ から選ばれ； − Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は独立して： 水素、 ヒドロキシル、 メチル、 メトキシ、 Ｏ−メシレート、 アミノ、 アミノベンジル、 フッ素、及び 塩素、 から選ばれ； − Ｒ₅及びＲ₈は独立して： 水素、 ヒドロキシル、 メトキシ、 エトキシ、 アミノ、及び アミノ−トリフルオロアセチル から選ばれ； − Ｒ₆は： 水素、 ベンジル、 アリル、 ３，４−ジメトキシベンジル、 ピリジンメチル、 （Ｎ−メチル−ジヒドロピリジン）−メチル、 ニコチル、 グリシル、及び イソロイシル から選ばれ； − Ｒ₇は： 水素、 メチル、 ＣＨ₂ＯＨ、 ＣＨ₂Ｏ−Ｒ₁₂[ここにおいてＲ₁₂は、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基であ るか、又は 式： （ここにおいてＲ₁₃はアミノ又はアミノトリフルオロアセチル、又はアミノアセ チルであり、Ｒ₁₅は水素であり、Ｒ₁₄はヨウ素である）のサッカリドである]、 及び ＣＨ₂−アミノ（ここにおいてアミノは、モルホリノ環内にある）、 から選ばれるものである。 式１のさらに好ましい化合物は次のものである。すなわち、 式中： − Ｘ₁及びＸ₂はどちらもＣ＝Ｏであり； − Ｘ₃はＣ＝Ｏであり； − Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は各々ハロゲンであり、Ｒ₄は水素、ヒドロキシ又はメト キシであり； − Ｒ₅及びＲ₈は、独立して、水素、ヒドロキシル、メトキシ及びアミノから 選ばれ； − Ｒ₆は、水素、ピリジンメチル、（Ｎ−メチル−ジヒドロピリジン）−メ チル、ニコチル、グリシル、及びイソロイシルから選ばれ、及び − Ｒ₇はメチルである、 ものである。 「アルキル」基は一般にＣ₁〜Ｃ₁₆アルキル基である。Ｃ₁〜Ｃ₁₆アルキル基に は、直鎖及び枝分かれ鎖アルキル基が含まれる。好ましくはＣ₁〜Ｃ₁₆アルキル 基は、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキル基、例えばヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オク チル、ノニル、デシル、ウンデシル、及びドデシル基、又はこれらの枝分かれ鎖 異性体である。 好ましくはＣ₁〜Ｃ₁₂アルキル基は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基又はＣ₁〜Ｃ₅アルキ ル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、 イソブチル、又はペンチル基、あるいはこれらの枝分かれ鎖異性体である。上で 考察されたアルキル基は、１つ又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく、 置換基は、例えばハロ置換基、例えばフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素、ＣＦ₃ 、アルコキシ置換基、アリール置換基、アルキル−アリール置換基、ハロアリー ル置換基、シクロアルキル置換基、又はアルキルシクロアルキル置換基である。 ここで用いられている「アルケニル」という用語には、８個までの炭素を含む 直鎖及び枝分かれ鎖基が含まれる。例えばアリル、ブテニル、ヘキセニル、オク テニルである。 ここで用いられている「シクロアルキル」という用語は、炭 素数３〜８、好ましくは３〜５のシクロアルキル基を意味する。 例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘプ チル、及びシクロオクチルが挙げられる。 ヘテロシクリル基は、３〜６員、例えば３、４、５、又は６員の、飽和又は不 飽和ヘテロシクリル環であり、これはＯ、Ｓ及びＮから選ばれる少なくとも１つ のヘテロ原子を含んでおり、これは場合によっては５〜６員の飽和又は不飽和の 第二ヘテロシクリル基又は前記シクロアルキル基又は下記アリール基と縮合して いるものである。 ヘテロシクリル基の例として、次のものがある。すなわち、ピロリル、イミダ ゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾ リル、チエニル、ピリジニル、ジヒドロピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニ ル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラニル、ピリダジニル、フラニル、ピラゾリ ル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、チオピラニル、ベンゾ チエニル、ベンゾチアゾリル、又はベンゾオキサゾリル基である。 このような基は、ヒドロキシ、第一級又は第二級アミノ、又は第三級アミノ基 で置換されていてもよく、第二級及び第三級 アミノ基上の基は例えば、Ｃ₁〜Ｃ₁₂直鎖又は枝分かれアルキル基、フェニル、 ベンジル、アルコキシ、フェノキシ、又はベンジルオキシ基、又はハロゲン原子 である。 ここで用いられている「アリール」基という用語には、環部分に６〜１０個の 炭素を有する単環式又は二環式芳香族基が含まれる。例えばフェニル、ナフチル 、置換フェニル又は置換ナフチルであり、ここにおいてフェニルあるいはナフチ ルのどちらかにある置換基は例えばＣ_{1 〜6}アルキル、ハロゲン、又はＣ_{1 〜6}アル コキシであってもよい。 ここで用いられている「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又は ヨウ素を意味する。 ここで用いられている「アラルキル」という用語は、前記のようなアリール置 換基を有する前記のようなアルキル基のことである。例えばベンジル、３，４− ジメトキシベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、及びトリフェニルメチル である。 ここで用いられている「アロイル」という用語は、式−ＣＯＡｒ（ここにおい てＡｒは前記のような「アリール」基を示す）の基のことである。 ここで用いられている「アルコキシ」又は「アリールオキシ」 という用語は、酸素原子と結合した前記のようなアルキル又はアラルキル基の任 意のものを含んでいる。 ここで用いられている「アルコキシアルキル」という用語は、前記のような任 意のアルコキシと結合した前記のような任意のアルキル基を意味する。例えばエ トキシプロピルである。 ここで用いられている「アリールオキシアルキル」という用語は、前記のよう なアリールへ１個の酸素原子によって結合している前記のような任意のアルキル 基を意味する。例えばフェノキシエチルである。 ここで用いられている「アラルオキシアルキル」という用語は、前記のような アルキルへ１個の酸素原子によって結合している前記のようなアラルキルを意味 する。例えばベンジルオキシエチルである。 ここで用いられている「アシルオキシアルキル」という用語は、前記のような アルキル基へ１個の酸素原子によって結合しているＣ_{1 〜10}アシル基を意味する 。例えばアセトキシメチルである。 ここで用いられている「ヒドロキシアルキル」という用語は、ヒドロキシル基 へ結合している前記のようなアルキル基を意味 する。例えばヒドロキシエチルである。アシル基は、一般にはＣ₁〜Ｃ₁₀アシル 基、例えばＣ₁〜Ｃ₆アシル基、例えばメタノイル、エタノイル、ｎ−プロパノイ ル、ｉ−プロパノイル、ｎ−ブタノイル、ｔ−ブタノイル、ｓｅｃ−ブタノイル 、ペンタノイル、又はヘキサノイル基である。 本発明には、式（Ｉ）の化合物のあらゆる可能性のある異性体、及びこれらの 混合物、例えばジアステレオ異性体混合物、及びラセミ混合物も含まれる。従っ て、７位及び９位における立体中心は、Ｒ又はＳ配置にあってもよい（あるいは 両方の配置にあってもよい。すなわち立体異性体の混合物が存在する）。同様に サッカリドのグリコシド結合は、α又はβ配置にあってもよい（あるいは両方の 配置にあってもよい。すなわち立体異性体の混合物が存在する）。本発明はまた 、塩形成基を有する、式１の化合物の塩をも提供する。特にカルボン酸基又は塩 基基（例えばアミノ基）を有する化合物の塩である。 本発明には、式１のアントラザリノン誘導体の塩も含まれる。塩は、一般に生 理学的に許容しうる、あるいは医薬的に許容しうる塩、例えばアルカリ金属及び アルカリ土類金属塩（例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、及 びマグネシ ウム塩）、アンモニウム塩、及び適切な有機アミン又はアミノ酸との塩（例えば アルギニン、プロカイン塩）、及び適切な有機又は無機酸、例えば塩酸、硫酸、 カルボン酸、及びスルホン有機酸（例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエ ンスルホン酸）と共に形成された付加塩である。 式１（式中Ｒ₆はＲ_B−ＣＨ₂基を表わす）の化合物は次のようにして調製する ことができる： （ａ）式２： （式中、Ｘ₁、Ｘ₂、及びＲ₁〜Ｒ₇は前記と同じであり、Ｗは脱離基を表わす）の 化合物と、式： Ｈ₂Ｎ−ＣＨ₂−Ｒ_B （式中Ｒ_Bは前記と同じである）のアミンとを反応させて、式Ｉ（式中Ｒ₆はＲ_B −ＣＨ₂−を表わす）の化合物を得； （ｂ）所望であれば、このようにして得られた式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ） の別の化合物に転換し；及び／又は （ｃ）所望であれば、式（Ｉ）の化合物を医薬的に許容しうるその塩に転換す ること。 適切な基Ｗには、Ｏ−サッカリド、例えばＯ−ダウノサミニル(Ｏ-daunosamin yl)誘導体、Ｏ−アシル、例えばＯ−トリフルオロアセチル、又はＯ−（ｐ−ニ トロベンゾイル）、又はＯ−エトキシ−カルボニル、Ｏ−アセタール、例えばＯ −ＴＨＰがある。式ＮＨ₂−ＣＨ₂−Ｒ_Bの好ましいアミンには、アルキルアリー ルアミン、例えばベンジルアミン、３，４−ジメトキシベンジルアミン又はピリ ジンメチルアミン等がある。 式２の化合物を、一般に前記のような式Ｈ₂Ｎ−ＣＨ₂Ｒ_Bのアミンと反応させ る。アミンは一般に、１〜１０倍過剰で存在する。反応は、相溶性有機溶媒、例 えば塩化メチレン又はピリジン中で行なわれてもよい。有機塩基、例えばピリジ ンが存在してもよい。反応は６〜４８時間、一般に−１０℃〜室温（すなわち約 ２０℃）で行なわれてもよい。 好ましくは式Ｈ₂Ｎ−ＣＨ₂Ｒ_Bで示される４倍過剰のアミンが用いられる。溶 媒は最も一般的にはピリジンである。好まし い反応条件は、１２〜２４時間の室温である。 この反応は、アントラサイクリン及びアントラサイクリノンの化学の分野では 新規であることは強調されるべきである。 アントラザリノン誘導体（ここにおいてＲ₆は水素を表わす）は、例えば対応 するＮ−ＣＨ₂Ｒ’_B誘導体（ここにおいてＲ’_Bは、３，４−ジメトキシフェニ ル又はビニル基である）の脱保護によって調製してもよい。脱保護は一般に、酸 化、例えば５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＱＱ）での処理により 実施される。この反応は適切な溶媒の存在下に実施してもよい。好ましくはＤＤ Ｑ当量が用いられる。好ましくは溶媒は、塩化メチレンと水との混合物（一般に 容積比２０：１）である。反応は一般に室温で１〜６時間実施される。 式１のアントラザリノン誘導体はさらに、標準的化学手順を用いて、種々の８ −Ｎ−置換誘導体へ官能基化されてもよい。 例えば式１の８−Ｎ−アルキル、−アルケニル、−シクロアルキルアントラザ リノンは好ましくは、式１（ここにおいてＲ₆は水素を表わす）の化合物と、式 Ｒ₆−Ｘ（ここにおいてＲ₆はＣ₁〜Ｃ₁₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₈アルケニル、又はＣ₃ 〜Ｃ₈シクロアルキルであり、Ｘは脱離基、例えばハロゲン、Ｏ−ＳＯ₂ ＣＨ₃、Ｏ−ＳＯ₂ＣＦ₃、又はＯ−ＳＯ₂−Ｃ₆Ｈ₄ＣＨ₃である）の基と反応させ て調製する。好ましくはＸはハロゲンである。さらに好ましくはＸはヨウ素であ る。適切な溶媒が存在してもよい。好ましくは２〜２０倍過剰のＲ₆−Ｘを用い る。好ましくは反応は、有機溶媒、例えば塩化メチレン又はジメチルホルムアミ ド中で実施される。反応は一般に、４０〜８０℃で４〜２４時間実施される。 式１の８−Ｎ−アシル−アントラザリノンは、好ましくは式１（ここにおいて Ｒ₆は水素を表わす）の化合物と、式Ｒ₁₁−ＣＯ−Ｈａｌ又は（Ｒ₁₁ＣＯ）₂Ｏ[ ここにおいてＲ₁₁は前記と同じであり、Ｈａｌはハロゲン、好ましくは塩素であ る]のアシル誘導体とを反応させて調製する。好ましくは２〜２０倍過剰のアシ ル誘導体を用いる。一般に溶媒が存在する。例えば有機溶媒、例えば塩化メチレ ン又はジメチルホルムアミドである。好ましくは反応は、−１０〜４０℃で１〜 ２４時間実施される。 さらにもう１つの例において、式１のＮ−アシル−アントラザリノンは、式１ （ここにおいてＲ₆は水素を表わす）のアントラザリノンと、式Ｒ₁₁−ＣＯＯＨ の酸誘導体とを、縮合剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、又は２−エ トキシ− １−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノン（ＥＥＤＱ）の存在下におい て、無水有機溶媒中で反応させて調製してもよい。１〜４倍過剰の酸が好ましい 。好ましくは乾燥有機溶媒はジメチルホルムアミドである。一般にＥＥＤＱ当量 を用いる。反応は一般に室温で１５時間実施される。 式Ｉ（ここにおいてＲ₆はアミノ酸又はジ−若しくはトリペプチドの残基であ る）の化合物は、ペプチド化学において知られている縮合条件に従って、同様に 調製されてもよい。 同様にＣ−１３−カルボニル基は、Ｃ−１３−ジヒドロに還元されるか、又は ヒドラゾンに官能基化され、ついで、アントラサイクリンの化学によって既に知 られている手順を用いて還元されて、Ｃ−１３−デオキソ誘導体を生じるように してもよい。 例えば式１のＣ−１３−ジヒドロ誘導体を調製するために、式１（Ｘ₃＝ＣＯ ）のアントラザリノンを、有機溶媒中で−１０℃〜室温において５〜３０分間還 元剤と反応させる。 好ましい条件には、前記のような式１のアグリコンを乾燥塩化メチレンに溶解 させること、及びこれを室温で５分間ホウ水素化テトラブチルアンモニウムの５ 〜１０倍過剰量で処理する ことが含まれる。 式２の化合物は、天然源から得ることができる。あるいは既知のアントラサイ クリン又はアントラサイクリノンから出発する既知合成方法に従って調製するこ ともできる。 例えば糖がダウノサミニルである７−Ｏ−サッカリドは、天然源、例えばダウ ノルビシンに由来するものであってもよく、あるいはこの天然源の合成的修飾に よって調製することもできる。 Ｃ−７位において官能基化されたその他のアグリコンは、よく知られた手順に よって調製することができる。 例えば式２の７−Ｏ−ＴＨＰ誘導体（ＷがＯ−ＴＨＰである化合物）は、式３ ： のアグリコンとジヒドロピランとを、有機溶媒中において、酸性触媒の存在下、 室温で１〜４時間反応させることにより、容易に調製することができる。 好ましくは式３の化合物を塩化メチレン中に溶解し、室温で２時間、触媒量の ｐ−トルエンスルホン酸の存在下において、ジヒドロピラン４当量と反応させる 。７−Ｏ−ＴＰＨ誘導体は、反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗 浄し、ついで減圧下に溶媒を除去して回収する。 式２の７−Ｏ−アシル誘導体は、有機溶媒中で塩基の存在下、−１０〜室温で １〜６時間、式３の化合物と、適切なカルボン酸、酸無水物又は塩化アシルとを 反応させて調製する。 例えば式２の７−Ｏ−アシル誘導体（Ｗ＝Ｏ−ＣＯＣＨ₃）は、有機溶媒、例 えば塩化メチレン中で、有機塩基例えばピリジンの存在下において、式３の化合 物と、無水酢酸とを反応させて調製する。 化合物は、無極性溶媒、例えばヘキサン中で粗物質を沈殿させて回収する。 式１の化合物の調製のための出発材料のいくつかは公知であり、その他の出発 材料は、既知の手順を用いて、既知のアントラ サイクリン又はアントラサイクリノンから出発して、同様な方法で調製できる。 例えば次のアントラサイクリンは公知であり、同じ式２によって表わすことが できる。すなわち： ダウノルビシン（２ａ：Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｒ₃＝Ｈ、Ｒ₄＝ＯＣＨ₃、Ｒ₅＝Ｒ₈＝ＯＨ 、Ｘ₁＝Ｘ₂＝ＣＯ、Ｒ₇＝ＣＨ₃、Ｌ＝Ｏ−ダウノサミニル）、ドキソルビシン（２ｂ ：Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｒ₃＝Ｈ、Ｒ₄＝ＯＣＨ₃、Ｒ₅＝Ｒ₈＝ＯＨ、Ｘ₁＝Ｘ₂＝ＣＯ、 Ｒ₇＝ＣＨ₂ＯＨ、Ｌ＝Ｏ−ダウノサミニル）、４−デメトキシダウノルビシン（２ｃ ：Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｒ₃＝Ｒ₄＝Ｈ、Ｒ₅＝Ｒ₈＝ＯＨ、Ｘ₁＝Ｘ₂＝ＣＯ、Ｒ₇＝ＣＨ₃ 、Ｌ＝Ｏ−ダウノサミニル）、１１−デオキシダウノルビシン（２ｄ：Ｒ₁＝Ｒ₂ ＝Ｒ₃＝Ｈ、Ｒ₄＝ＯＣＨ₃、Ｒ₅＝ＯＨ、Ｒ₈＝Ｈ、Ｘ₁＝Ｘ₂＝ＣＯ、Ｒ₇＝ＣＨ₃ 、Ｌ＝Ｏ−ダウノサミニル）、１１−アミノダウノルビシン（２ｅ：Ｒ₁＝Ｒ₂＝ Ｒ₃＝Ｈ、Ｒ₄＝ＯＣＨ₃、Ｒ₅＝ＯＨ、Ｒ₈＝ＮＨ₂、Ｘ₁＝Ｘ₂＝ＣＯ、Ｒ₇＝ＣＨ₃ 、Ｌ＝Ｏ−ダウノサミニル）、６−デオキシダウノルビシン（２ｆ：Ｒ₁＝Ｒ₂＝ Ｒ₃＝Ｈ、Ｒ₄＝ＯＣＨ₃、Ｒ₅＝Ｈ、Ｒ₈＝ＯＨ、Ｘ₁＝Ｘ₂＝ＣＯ、Ｒ₇＝ＣＨ₃、 Ｌ＝Ｏ−ダウノサミニル）、６− アミノダウノルビシン（２ｇ：Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｒ₃＝Ｈ）Ｒ₄＝ＯＣＨ₃、Ｒ₅＝ＯＨ、 Ｒ₈＝ＮＨ₂、Ｘ₁＝Ｘ₂＝ＣＯ、Ｒ₇＝ＣＨ₃、Ｌ＝Ｏ−ダウノサミニル）、４−ア ミノダウノルビシン（２ｈ：Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｒ₃＝Ｈ、Ｒ₄＝ＮＨ₂、Ｒ₅＝Ｒ₈＝ＯＨ 、Ｘ₁＝Ｘ₂＝ＣＯ、Ｒ₇＝ＣＨ₃、Ｌ＝Ｏ−ダウノサミニル）、９−デアセチル− ９−ホルミル−Ｎ−トリフルオロアセチルダウノルビシン（２ｉ：Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｒ₃ ＝Ｈ、Ｒ₄＝ＯＣＨ₃、Ｒ₅＝Ｒ₈＝ＯＨ、Ｘ₁＝Ｘ₂＝ＣＯ、Ｒ₇＝Ｈ、Ｌ＝Ｏ−（ Ｎ−トリフルオロアセチル−ダウノサミニル）である。 同様に式２の７−Ｏ−誘導体もいくつか知られている。例えば７−Ｏ−エトキ シカルボニルダウノマイシノン（２ｊ：Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｒ₃＝Ｈ、Ｒ₄＝ＯＣＨ₃、Ｒ₅ ＝Ｒ₈＝ＯＨ、Ｘ₁＝Ｘ₂＝ＣＯ、Ｒ₇＝ＣＨ₃、Ｌ＝Ｏ−ＣＯＯＣ₂Ｈ₅）、７−Ｏ −（テトラヒドロピラニル）−ダウノマイシノン（２ｋ：Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｒ₃＝Ｈ、 Ｒ₄＝ＯＣＨ₃、Ｒ₅＝Ｒ₈＝ＯＨ、Ｘ₁＝Ｘ₂＝ＣＯ、Ｒ₇＝ＣＨ₃、Ｌ＝Ｏ−ＴＨＰ ）、７−Ｏ−アセチルダウノマイシノン（２ｌ：Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｒ₃＝Ｈ、Ｒ₄＝ＯＣ Ｈ₃、Ｒ₅＝Ｒ₈＝ＯＨ、Ｘ₁＝Ｘ₂＝ＣＯ、Ｒ₇＝ＣＨ₃、Ｌ＝Ｏ−ＣＯＣＨ₃）であ る。 本発明の化合物は、アミロイド症に対する高い阻害活性を特徴とする。従って 本発明はさらに、前記のように定義された式Ｉの化合物、又は医薬的に許容しう るその塩のアミロイド症の治療における使用を提供する。 従ってヒト又は動物、例えば哺乳類を、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に許容 しうるその塩の投与から成る方法によって治療することができる。 アミロイド症という用語は、特別なタンパク質が、不溶性原線維として凝集及 び沈殿して細胞外空間へ入り込み、器官及び組織に対して構造的及び機能的損傷 を引起こす傾向があるという共通の特徴を有する様々な病気のことを示す。アミ ロイド及びアミロイド症の分類は、世界保健機関の報告書７１（１）：１０５頁 （１９９３年）において最近改訂された。 種々の型のアミロイドはすべて、逆平行β−プリーツシートにおいて、同じ超 微細構造組織を共有している。但しこれらは差異の幅が広い多様なタンパク質サ ブユニットを含んでいる[Ｇｌｅｎｎｅｒ Ｇ．Ｇ．，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊ．Ｍｅｄ．３０２（２３）：１２８３ ８１９８０参照]。ＡＬアミロイド 症は、特殊な単クローン性免疫グロブリン軽鎖によ って引起こされ、この軽鎖は、アミロイド原線維を形成する。これらの単クロー ン性軽鎖は、低い有糸分裂指数を有する単クローン性プラズマ細胞によって生じ 、この低い有糸分裂指数は、化学療法へのよく知られたこれらの不感受性の原因 である。これらの細胞が悪性であるのは、これらのタンパク合成活性(protidosy nthetic activity)から来る。 病気の臨床経過は、関わる器官がどう選ばれるかによる。心臓浸潤の場合、予 後は極端に悪く（平均生存率＜１２ヶ月）、あるいは腎臓に関わっている場合に はもう少し良性であることもある（平均生存率約５年）。アミロイド沈着物がタ ンパク質分解消化に対して相対的に不感受性であることを考慮すると、アミロイ ド形成を遮断するかあるいは遅延させ、既存のアミロイド沈着物の溶解性を増す ことができる分子が、ＡＬアミロイド症患者にとってもっともな唯一の希望のよ うに思われる。さらにはアミロイド原線維の超分子組織はすべての型のアミロイ ドに関して同じであるので、アミロイド形成を妨げ、既存の沈着物の溶解性を増 加させる薬品を入手できることは、正常なメカニズムによるクリアランスを可能 にするので、あらゆる型のアミロイド症に対して、特にアルツハイマー病の治療 に対して 大きな利益になるであろう。 実際、アルツハイマー病（ＡＤ）、ダウン症候群、拳闘家痴呆、及び大脳アミ ロイド脈管障害の主な病理学的特徴は、大脳実質及び血管壁におけるアミロイド の沈着である。これらのマーカーは、大脳皮質、縁部、及び皮質下核におけるニ ューロン細胞の喪失と関連している。 いくつかの研究から、様々なニューロン系への選択的損傷及び前頭皮質におけ るシナプス喪失は、認識低下と関連していることが証明されている。ＡＤにおけ る病理発生及び神経変性プロセスの分子的素地は、まだ知られていないが、大脳 実質及び血管壁に沈着したβ−アミロイドの役割は、試験管内及び生体内におけ るその神経毒性活性についての最近の報告によって強調されている（Ｙａｎｋｅ ｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４５：４１７、１９９０年；Ｋｏｗａｌｌら、ＰＮＡ Ｓ、８８：７２４７、１９９１年）。 さらにはアミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）遺伝子の突然変異を伴なう家族 性ＡＤの分離は、ＡＤにおけるβ−アミロイドの潜在的病理発生機能において関 心を呼び起こした［ＭｕｌｌａｎＭ．ら、ＴＩＮＳ、１６（１０）：３９２（１ ９９３年）］。 β−アミロイドの神経毒性は、タンパク質の原線維発生特性と関連していた。 同族合成ペプチドにおける研究では、海馬細胞は新鮮なβ１−４２溶液への２ ４時間暴露にも感受性がなく、一方ペプチド凝集を促進するためにニューロンが ３７℃で２〜４日間、予め塩水に貯蔵されたＡβ１−４２に暴露された場合に、 これらの生存能力が減少したことが示されている。原線維と神経毒性との関係は 、さらに次のような最近得られた証拠によって裏付けられる。すなわちこの証拠 は、β−アミロイドの可溶形態が、正常な細胞代謝中に生体内及び試験管内で生 じること（Ｈａｓｓら、Ｎａｔｕｒｅ、３５９、３２２、１９９３年）、及びこ れが親コンゴ性(congophilic)形成において凝集する時にのみ、ジストロフィ性 神経突起と関連していたことを示すものである。他方では、β−アミロイドの非 親コンゴ性「プレアミロイド」形成は、ニューロン変化と関連がなかった（Ｔａ ｇｌｉａｖｉｎｉら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．９３：１９１、１９８８年 ）。β−アミロイドの神経毒性も、ペプチド相同性β−アミロイド断片２５−３ ５（β２５−３５）を用いて確認され、この断片は、完全なβ−アミロイド断片 β１−４２の自己凝集性を保持 しているものである。 海馬ニューロンのミクロモル濃度β２５−３５への慢性的であって急性ではな い暴露は、アポトーシスとして知られている、プログラムされた細胞死のメカニ ズムの活性化によってニューロン死を誘発した（Ｆｏｒｌｏｎｉら、Ｎｅｕｒｏ Ｒｅｐｏｒｔ、４：５２３、１９９３年）。ここでもなお、神経毒性は、β２５ −３５の自己凝集性と関連があった。 その他の神経変性障害、例えば海綿様脳症（ＳＥ）は、ニューロン死及び細胞 外アミロイド沈着を特徴とし、この場合これは、プリオン（ＰｒＰ）タンパク質 から発生するものである。β−アミロイドは神経毒性があるという観察事項と同 様に、ＰｒＰの種々のセグメントに対する相同性合成ペプチドの、第一次ラット 海馬ニューロンの生存能力への効果が調査されてきた。ＰｒＰ１０６−１２６に 対応するペプチドの慢性的適用は、アポトーシスによるニューロン死を誘発した 。一方、同じ条件下において、その他のあらゆるペプチドがテストされたが、Ｐ ｒＰ１０６−１２６のスクランブル配列(scrambled sequence)は細胞生存能力を 減少させなかった（Ｆｏｒｌｏｎｉら、Ｎａｔｕｒｅ、３６２：５４３）。Ｐｒ Ｐ１０６−１２６は、 試験管内において高度に原線維発生的であるという結果になり、コンゴレッドで 染色された場合、ペプチド凝集体は、アミロイドに特徴的なβ−シート配置を示 すグリーンの複屈折を示した。 本発明の化合物は、アミロイドタンパク質によって引起こされる病気、例えば ＡＬアミロイド症、アルツハイマー又はダウン症候群の進行を防ぐか、又は阻止 するのに有用な薬品の製造に使用することができる。 本発明の化合物について、標準的手順に従って、ＰＣ１２細胞培養物に対する これらの化合物に固有の細胞毒性に関してテストを行なった。これらの化合物は 全部、１０ｍＭの濃度まで細胞毒性がないことが分った。 本発明はまた、式（Ｉ）の１つ又はそれ以上の化合物を活性成分として、製薬 的に許容しうるキャリヤー、賦形剤、又は必要であればその他の添加剤と共に含 む医薬組成物をもその範囲内に含んでいる。 式１の化合物又はその塩を含む医薬組成物は、慣用の方法において、慣用の非 毒性製薬キャリヤー又は希釈剤を、多様な投与形態及び投与方法で用いることに よって調製することができる。 特に式１の化合物は下記のように投与することができる： Ａ）経口投与：例えばタブレット、口内錠、飴錠剤、水性又は油性懸濁液、分 散性粉末又は顆粒、エマルション、ハード又はソフトカプセル、あるいはシロッ プ又はエリキシル。 経口使用を目的とする組成物は、医薬組成物の製造に関して当技術分野で既知 のあらゆる方法に従って調製することができ、このような組成物は、薬剤として エレガントで口当たりのよい製品を提供するために、甘味料、香味料、着色剤、 及び保存料から成る群から選ばれる１つ又はそれ以上の薬剤を含んでいてもよい 。 タブレットは、非毒性の製薬的に許容しうる賦形剤と混合された活性成分を含 んでいる。これらの賦形剤はタブレットの製造に適しているものである。これら の賦形剤は、例えば不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラ クトース、燐酸カルシウム又は燐酸ナトリウムであってもよい。顆粒化剤及び崩 壊剤は、例えばコーンスターチ又はアルギン酸であり、結合剤は、例えばコーン スターチ、ゼラチン又はアラビアゴムであり、潤滑剤は、例えばステアリン酸マ グネシウム、ステアリン酸、又はタルクである。タブレットは被覆されていなく て もよく、あるいはタブレットは、胃腸管内での崩壊及び吸収を遅らせるために、 既知の技術によって被覆されていてもよく、これによって長時間に亙って持続作 用を与えることができる。例えば遅延物質、例えばモノステアリン酸グリセリル 又はジステアリン酸グリセリルを用いてもよい。 経口使用のための調合物はまた、ハードゼラチンカプセルという形状であって もよい。このカプセルにおいては、活性成分は不活性固体希釈剤、例えば炭酸カ ルシウム、燐酸カルシウム、又はカオリンと混合されている。あるいはソフトゼ ラチンカプセルであってもよく、このカプセルでは活性成分が水又は油性媒質、 例えばピーナッツオイル、液体パラフィン、又はオリーブ油と混合されている。 水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合された活性物質を含んで いる。 このような賦形剤は、懸濁剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース 、メチルセルロース、ヒドロキシ、プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナト リウム、ポリビニルピロリドン・トラガガントゴム及びアラビアゴムであり、分 散剤又は湿潤剤は天然ホスファチド、例えばレシチン、又はアルキレンオキシド と脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレン ステアレート、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、 例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと、脂肪酸 及びヘキシトールから生じた部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエ チレンソルビトールモノオレエート、あるいはエチレンオキシドと、脂肪酸及び 無水ヘキシトールから生じた部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエ チレンソルビタンモノオレエートである。前記水性懸濁液はまた、１つ又はそれ 以上の保存剤、例えばエチル又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、１ つ又はそれ以上の着色剤、１つ又はそれ以上の香味料、あるいは１つ又はそれ以 上の甘味料、例えばスクロース又はサッカリンを含んでいてもよい。油性懸濁液 は、活性成分を、植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ごま油、又はやし油中 に、あるいは鉱油、例えば液体パラフィン中に懸濁させて調合してもよい。油性 懸濁液は、増粘剤、例えばみつろう、硬パラフィン、あるいはセチルアルコール を含んでいてもよい。口当たりのよい経口製品を提供するために、例えば前記の ような甘味料及び香味料が添加されてもよい。これらの組成物の保存は、酸化防 止剤、例えばアスコルビン酸の添加によって行なってもよい。水の添 加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、 懸濁剤、及び１つ又はそれ以上の保存剤と混合された活性成分を提供する。適切 な分散剤又は湿潤剤、及び懸濁剤の例は、既に上に挙げられている。これ以外に 賦形剤、例えば甘味料、香味料も含まれていてもよい。 本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルション形態であってもよい。油相 は植物油、例えばオリーブ油又は落花生油であってもよく、あるいは鉱油例えば 液体パラフィン、又はこれらの混合物であってもよい。適切な乳化剤は、天然ゴ ム、例えばアラビアゴム、またはトラガカントゴム、天然ホスファチド、例えば 大豆、レシチン、及び脂肪酸と無水ヘキシトールから生じるエステル又は部分エ ステル、例えばソルビタンモノオレエートであってもよく、前記部分エステルと エチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオ レエートであってもよい。エマルションはまた、甘味料及び香味料を含んでいて もよい。シロップ及びエリキシルは、甘味料、例えばグリセロール、ソルビトー ル、又はスクロースと共に調合されてもよい。このような調合物はまた、刺激緩 和剤、保存剤、香味料及び、着色剤を含んでいてもよい。 Ｂ）非経口的投与：皮下又は静脈内又は筋肉内、あるいは胸骨内、あるいは注 入技術のどれかによって、滅菌注射用水性又は油性懸濁液形態で投与される。医 薬組成物は、滅菌注射用水性又は油性懸濁液形態であってもよい。 この懸濁液は、前記のような湿潤剤及び懸濁剤の適切な分散を利用して、既知 の技術に従って調合されてもよい。滅菌注射用調合物はまた、非毒性の非経口的 に許容しうる希釈剤又は溶媒、例えば１，３−ブタンジオール中の滅菌注射用溶 液又は懸濁液であってもよい。使用可能な許容しうるビヒクル及び溶媒としては 、水、リンゲル液、及び塩化ナトリウム等張溶液がある。さらに滅菌不揮発性油 は、従来から、溶媒又は懸濁媒質として用いられる。 この目的のために、通常、あらゆる刺激の少ない不揮発性油、例えば合成モノ −又はジ−グリセリドを用いることができる。さらに脂肪酸、例えばオレイン酸 は、注射用製品の製造に用いられる。 本発明はまた、アミロイド症の制御方法、及び／又はアミロイドタンパク質に よって引起こされる病気の進行を妨げるか、又は阻止する方法を提供する。この 方法は、式１の１つ又は それ以上の化合物を治療学的有効量で、このような治療を必要としているヒト又 は動物、例えば哺乳類に投与することから成る。 １日の用量は、特定の化合物の活性、治療を受ける被験者の年齢、体重、及び 状況、病気の種類及び重症度、及び投与回数及び投与経路に従って、体重１ｋｇ あたり約０．１〜５０ｍｇである。好ましくは１日の用量レベルは、５ｍｇ〜２ ｇである。単回投与形態にするためにキャリヤー物質と組み合わせることができ る活性成分の量は、治療を受ける対象者及び個々の投与方法によって様々であろ う。例えば経口用の調合物は、適切で都合のよい量のキャリヤー物質と混合され た活性剤を５ｍｇ〜２ｇ含んでいてもよく、キャリヤー物質は、組成物全体の約 ５〜９５％の様々なものであってもよい。用量単位形態は一般に、活性成分を約 ５ｍｇ〜約５００ｍｇ含んでいるものとする。 下記実施例は本発明を例証するものであって、限定するものではない。実施例１ ８−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−アントラザロン（１ａ）の調製 ダウノルビシン（２ａ、１．５８ｇ、３ｍｍｏｌ）を、乾燥ピリジン（２０ｍ ｌ）中に溶解し、３，４−ジメトキシベンジルアミン（２ｇ、１２ｍｍｏｌ）を 加え、１６時間室温に維持した。その後、反応混合物に、水性１Ｎ ＨＣｌ（４ ００ｍｌ）を添加し、塩化メチレン（２００ｍｌ）で抽出した。有機相を水（２ ×２００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下小さい容積に濃 縮し、溶離系としてトルエン・アセトン混合物（９：１容積比）を用いてシリカ ゲルでフラッシュクロマトグラフィーを実施すると、掲題の化合物１ａ（１ｇ） が生じた。ＴＬＣ：キーゼルゲル（Kieselgel）プレートＦ₂₅₄（メルク社）、溶 離系：塩化メチレン、アセトン（９５：５容積比）、Ｒ_f＝０．５６ ＦＡＢ−ＭＳ（＋）：ｍ／ｚ ５３０ ［ＭＨ］⁺；３８０［Ｍ−ＣＨ₂（Ｃ₆ Ｈ₃）（ＯＣＨ₃）₂＋２Ｈ］⁺； ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ： １．４３（ｓ、３Ｈ、ＣＨ ₃）；２．３４（ｄ、Ｊ＝１７．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｃ Ｈ （Ｈ）−１２）；２．６６、２．７７（２つのダブレット、Ｊ＝１９．４Ｈｚ 、２Ｈ、ＣＨ ₂−１０）；２．８１（ｄｄ、Ｊ＝７．３、１７．５Ｈｚ、１Ｈ、 ＣＨ（Ｈ）−１２）；３．２４、３．７９（２つのダブレット、Ｊ＝１２．８Ｈ ｚ、２Ｈ、Ｎ−ＣＨ ₂−Ｐｈ）；３．８５、３．８６（２×ｓ、６Ｈ、２×ＯＣ Ｈ ₃ ）；４．０８（ｓ、３Ｈ、４−ＯＣＨ ₃）；４．７７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、 １Ｈ、Ｈ−７）；６．６−６．８（ｍ、３Ｈ、芳香族水素）；７．３８（ｄ、Ｊ ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−３）；７．７７（ｄｄ、Ｊ＝７．６、７．８Ｈｚ、１ Ｈ、Ｈ−２）；８．０３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−１）；１３．２２（ ｓ、１Ｈ、ＯＨ−１１）；１３．５０ （ｓ、１Ｈ、ＯＨ−６）。実施例２ アントラザロン（１ｂ）の調製 ８−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−アントラザロン（１ａ）０．５ｇ 、１ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（２０ｍｌ）と水（１ｍｌ）との混合物中に溶 解し、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ、 ０．２５ｇ、１ｍｍｏｌ）で、室温において処理した。４時間後、反応混合物を 水性５％炭酸水素ナトリウム（３×１００ｍｌ）で洗浄し、ついで水で洗浄した 。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去すると、掲題の 化合物１ｂ（０．３５ｇ）が生じた。これを、メタノール性無水塩化水素で処理 して、対応する塩酸塩誘導体に転換した。 ＴＬＣ：キーゼルゲルプレートＦ₂₅₄（メルク社）、溶離系：塩化メチレン、 アセトン（９０：１０容積比）、Ｒ_f＝０．２６ ＦＤ−ＭＳ：３８０ ［ＭＨ］⁺；３６２［Ｍ−ＮＨ₃］⁺； ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ： １．４５（ｓ、３Ｈ、ＣＨ ₃）；２．４３（ｄ、Ｊ＝１７．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｃ Ｈ （Ｈ）−１２）；２．７６、２．８４（２つのダブレット、Ｊ＝１９．２Ｈｚ 、２Ｈ、ＣＨ ₂−１０）；２．８６（ｄｄ、Ｊ＝７．３、１７．５Ｈｚ、１Ｈ、 ＣＨ（Ｈ）−１２）；４．０８（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ ₃）；５．１４（ｄ、Ｊ＝７ ．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−７）；７．３７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−３）； ７．７６（ｄｄ、Ｊ＝７．７、８．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−２）：８．０１（ｄ、Ｊ ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−１）；１３．１４（ｓ、１Ｈ、ＯＨ−１１）；１３． ６０（ｓ、１Ｈ、ＯＨ−６）。実施例３： ８−Ｎ−（ピリジンメチル）−アントラザロン（１ｃ）の調製 掲題の化合物１ｃを、ダウノルビシン（２ａ、１．５８ｇ、 ３ｍｍｏｌ）と、４−アミノメチルピリジン（１．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）から、 実施例１に記載されたのと同じ手順に従って調製した。 収量：０．９５ｇ。ＴＬＣ：キーゼルゲルプレートＦ₂₅₄（メルク社）、溶離 系：塩化メチレン、アセトン（８０：２０容積比）、Ｒ_f＝０．４ ＦＡＢ−ＭＳ（＋）：ｍ／ｚ ４７１ ［ＭＨ］⁺；３８０［Ｍ−ＣＨ₂（Ｃ₅ Ｈ₄Ｎ）＋２Ｈ］⁺； ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ： １．３９（ｓ、３Ｈ、ＣＨ ₃）；２．５０（ｄ、Ｊ＝１７．９Ｈｚ、１Ｈ、Ｃ Ｈ （Ｈ）−１２）；２．７８（ｓ、２Ｈ、ＣＨ ₂−１０）；２．９６（ｄｄ、Ｊ ＝７．３、１７．９Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ（Ｈ）−１２）；３．７０、４．０７（２ つのダブレット、Ｊ＝１６．７Ｈｚ、２Ｈ、Ｎ⁺−ＣＨ ₂−Ｐｙｒｉｄ．）；４． ０７（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ ₃）；４．７６（ｄ、Ｊ＝７．３ Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−７）；７．４０（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−３）；７． ７９（ｄｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−２）；７．８９（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ 、２Ｈ、ピリジン水素）；８．０２（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−１）；８ ．７０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ、ピリジン水素）；１３．１４（ｓ、１Ｈ、ＯＨ −１１）；１３．４５（ｓ、１Ｈ、ＯＨ−６）。実施例４： ４−デメトキシ−８−Ｎ−（ピリジンメチル）−アントラザロン（１ｄ）の調製 掲題の化合物１ｄを、４−デメトキシ−ダウノルビシン（２３、１．３８ｇ、 ３ｍｍｏｌ）と、４−アミノメチルピリジン（１．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）から、 実施例１に記載されたのと同じ手順に従って調製した。収量：０．８７ｇ。ＴＬ Ｃ：キーゼルゲルプレートＦ₂₅₄（メルク社）、溶離系：塩化メチレン、アセト ン（８０：２０容積比）、Ｒ_f＝０．４６ ＦＡＢ−ＭＳ（＋）：ｍ／ｚ ４４１ ［ＭＨ］⁺；３５０［Ｍ−ＣＨ₂（Ｃ₅ Ｈ₄Ｎ）＋２Ｈ］⁺； ¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ： １．４１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ ₃）；２．４６（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｃ Ｈ （Ｈ）−１２）；２．７３（ｍ、２Ｈ、ＣＨ ₂−１０）；２．８９（ｄｄ、Ｊ ＝７．０、１７．６Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ（Ｈ）−１２）；３．３７、３．８５（２ つのダブレット、Ｊ＝１４．６Ｈｚ、２Ｈ、Ｎ−ＣＨ ₂−Ｐｙｒｉｄ．）；２． ７３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−７）；７．２４（ｍ、２Ｈ、ピリジン水 素 ）；７．８０（ｍ、２Ｈ、Ｈ−２＋Ｈ−３）；８．２８（ｍ、２Ｈ、Ｈ−１＋Ｈ −４）；８．５４（２Ｈ、ピリジン水素）；１３．０５、１３．１６（２×ｓ 、２Ｈ、ＯＨ−６＋ＯＨ−１１）。実施例５： ８−Ｎ−ベンジル−アントラザロン（１ｅ）の調製 掲題の化合物１ｅを、ダウノルビシン（２ａ、１．５８ｇ、 ３ｍｍｏｌ）と、ベンジルアミン（１．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）から、実施例１に 記載されたのと同じ手順に従って調製した。 収量：１ｇ。ＴＬＣ：キーゼルゲルプレートＦ₂₅₄（メルク社）、溶離系：塩 化メチレン、アセトン（９０：１０容積比）、Ｒ_f＝０．７ ＦＡＢ−ＭＳ（＋）：ｍ／ｚ ４７０ ［ＭＨ］⁺；３２０［Ｍ−ＣＨ₂（Ｃ₆ Ｈ₅）＋２Ｈ］⁺； ¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ： １．４２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ ₃）；２．３７（ｄ、Ｊ＝１７．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｃ Ｈ （Ｈ）−１２）；２．６８、２．７６（２つのダブレット、Ｊ＝１９．６Ｈｚ 、２Ｈ、ＣＨ ₂−１０）；２．８１（ｄｄ、Ｊ＝７．０、１７．４Ｈｚ、１Ｈ、 ＣＨ（Ｈ）−１２）；３．３０、３．８４（２つのダブレット、Ｊ＝１３．２Ｈ ｚ、２Ｈ、Ｎ−ＣＨ₂ −Ｐｈ）；４．０７（ｓ、３Ｈ、４−ＯＣＨ ₃）；４．７４ （ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−７）；７．２−７．３（ｍ、５Ｈ、フェニル 水素 ）；７．３８（ｄｄ、Ｊ＝１．０、８．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−３）；７．７７ （ｄｄ、Ｊ＝７．７、８．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−２）；８．０２（ｄｄ、Ｊ＝１． ０、７．７Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−１）；１３．２２、１３．４２ （２×ｓ、２Ｈ、ＯＨ−６＋ＯＨ−１１）。実施例６： ４−デメトキシ−８−Ｎ−ベンジル−アントラザロン（１ｆの調製 掲題の化合物１ｆを、４−デメトキシ−ダウノルビシン（２ｃ、１．３８ｇ、 ３ｍｍｏｌ）と、ベンジルアミン（１．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）から、実施例１に 記載されたのと同じ手順に従って調製した。収量：０．９ｇ。ＴＬＣ：キーゼル ゲルプレートＦ₂₅₄（メルク社）、溶離系：塩化メチレン、アセトン（８０：２ ０容積比）、Ｒ_f＝０．８４ ＦＡＢ−ＭＳ（＋）：ｍ／ｚ ４４０ ［ＭＨ］⁺；２９０［Ｍ−ＣＨ₂（Ｃ₆ Ｈ₅）＋２Ｈ］⁺； ¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ： １．４４（ｓ、３Ｈ、ＣＨ ₃）；２．３８（ｄ、Ｊ＝１７．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｃ Ｈ （Ｈ）−１２）；２．７０、２．７８（２つ のダブレット、Ｊ＝１９．７Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ ₂−１０）；２．８５（ｄｄ、７ ．２、１７．４Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ（Ｈ）−１２）；３．３１、３．８７（２つの ダブレット、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、２Ｈ、Ｎ−ＣＨ ₂−Ｐｈ）；４．７４（ｄ、Ｊ ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−７）；７．２−７．３（ｍ、５Ｈ、フェニル水素）； ７．８３（ｍ、２Ｈ、Ｈ−２＋Ｈ−３）；８．３３（ｍ、２Ｈ、Ｈ−１＋Ｈ−４ ）；１３．１、１３．２（２×ｓ、２Ｈ、ＯＨ−６＋ＯＨ−１１）。実施例７： ４−デメトキシ−８−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−アントラザロン（ １ｇ）の調製 掲題の化合物１ｇを、４−デメトキシ−ダウノルビシン（２ｃ、１．３８ｇ、 ３ｍｍｏｌ）と、３，４−ジメトキシベンジルアミン（２ｇ、１２ｍｍｏｌ）か ら、実施例１に記載されたのと同じ手順に従って調製した。収量：１ｇ。 ＴＬＣ：キーゼルゲルプレートＦ₂₅₄（メルク社）、溶離系：塩化メチレン、 アセトン（９５：５容積比）、Ｒ_f＝０．６５ ＦＡＢ−ＭＳ（＋）：ｍ／ｚ ５００ ［ＭＨ］⁺；３５０［Ｍ−ＣＨ₂（Ｃ₆ Ｈ₃）（ＯＣＨ₃）₂＋２Ｈ］⁺；実施例８： ４−デメトキシ−アントラザロン（１ｈ）の調製 ４−デメトキシ−８−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−アントラザロン （１ｇ、０．５ｇ、１ｍｍｏｌ）を、実施例２に記載されているようにＤＤＱの 存在下において、掲題の化合物１ｈに転換した。収量：０．４ｇ。 ＴＬＣ：キーゼルゲルプレートＦ₂₅４（メルク社）、溶離系：塩化メチレン、 アセトン（９５：５容積比）、Ｒ_f＝０．３４ ＦＤ−ＭＳ：３５０ ［ＭＨ］^{+ 1}ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ）ＣＤＣｌ₃）δ： １．４６（ｓ、３Ｈ、ＣＨ ₃）；２．４５（、Ｊ＝１７．７ Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ（Ｈ）−１２）；２．８１、２．８６（２つのダブレット、Ｊ ＝１９．４Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ ₂−１０）；２．８７（ｄｄ、Ｊ＝７．０、１７． ７Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ（Ｈ）−１２）；５．１４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ −７）；７．８３（ｍ、２Ｈ、Ｈ−２＋Ｈ−３）；８．３３（ｍ、２Ｈ、Ｈ−１ ＋Ｈ−４）；１３．１８、１３．２５（２×ｓ、２Ｈ、ＯＨ−６＋ＯＨ−１１） 。実施例９： ８−Ｎ−アリル−アントラザロン（１ｉ）の調製 掲題の化合物１ｉを、ダウノルビシン（２ａ、１．５８ｇ、３ｍｍｏｌ）と、 アリルアミン（０．９ｇ、１２ｍｍｏｌ）とを、実施例１に記載されているよう に反応させて調製した。溶離系として、塩化メチレンとアセトンとの混合物（９ ８：２容積比）を用いて、粗物質に対して、シリカゲルでのフラッシュ クロマトグラフィーを実施すると、純粋な１ｉが生じた（０．８５ｇ）。 ＴＬＣ：キーゼルゲルプレートＦ₂₅₄（メルク社）、溶離系：塩化メチレン、 Ｒ_f＝０．１ ¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ： １．３７（ｓ、３Ｈ、ＣＨ ₃）：２．４１（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｃ Ｈ （Ｈ）−１２）；２．６４（ｍ、２Ｈ、ＣＨ ₂−１０）；２．８８（ｄｄ、Ｊ ＝７．２、１７．６Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ（Ｈ）−１２）；２．８−３．４（ｍ、２ Ｈ、ＣＨ ₂ＣＨ＝ＣＨ₂）；４．０４（ｓ、３Ｈ、４−ＣＨ ₃）；５．０−５．２ （ｍ、２Ｈ、ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ ₂）；５．９０（ｍ、１Ｈ、ＣＨ₂ ＣＨ＝ＣＨ₂）； ７．３７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−３）；７．７５（ｄｄ、Ｊ＝７．６ 、８．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−２）；８．００（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−１ ）；１３．０、１３．５（２×ｓ、２Ｈ、ＯＨ−６＋ＯＨ−１１）。実施例１０ ８−Ｎ−ベンジル−１３−ジヒドロ−アントラザロン（１ｊ）の調製 実施例５に記載されているように調製された８−Ｎ−ベンジルアントラザロン （１ｅ、０．７５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、無水塩化メチレン（２０９ｍｌ）中 に溶解し、ホウ水素化テトラブチルアンモニウム（１．６ｇ）で室温において５ 分間処理した。その後、反応混合物を水性１Ｎ 塩酸に注ぎ、塩化メチレンで抽 出した。有機相を分離し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を 減圧下除去し、溶離系としてトルエンとアセトンとの混合物（９：１容積比）を 用いて、粗物質に対して、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを実施 すると、掲題の化合物１ｊ（０．６５ｇ）が生じた。 ＴＬＣ：キーゼルゲルプレートＦ₂₅₄（メルク社）、溶離系：塩化メチレン、 アセトン（９０：１０容積比）、Ｒ_f＝０．４ １ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ： １．４２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ ₃）；１．５１（ｍ、１Ｈ、ＣＨ（Ｈ）−１２）； ２．６（ｍ、２Ｈ、ＣＨ（Ｈ）−１２＋ＣＨ（Ｈ）−１０）；３．０６（ｄ、Ｊ ＝１９．６Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ（Ｈ）−１０）；３．２１、３．７９（２つのダブ レット、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ、Ｎ−ＣＨ ₂−ＰＨ）；４．０８（ｓ、３Ｈ、 Ｏ−ＣＨ ₃）；４．２０（ｍ、１Ｈ、Ｈ−９）；４．３４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ 、１Ｈ、Ｈ−７）；７．１−７．３（ｍ、５Ｈ、フェニル水素）；７．３７（ｄ ｄ、Ｊ＝１．０、８．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−３）；７．７６（ｄｄ、Ｊ＝７．７、 ８．８Ｈｚ）１Ｈ、Ｈ−２）；８．０２（ｄｄ、Ｊ＝１．０、７．７Ｈｚ、１Ｈ 、Ｈ−１）；１３．２４、１３．５１（２×ｓ、２Ｈ、ＯＨ−６、ＯＨ−１１） 。実施例１１： ８−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−１３−ジヒドロ−アントラザロン（ １ｋ）の調製 ８−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−アントラザロン（５００ｍｇ、１ ．１ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に溶解し、ＭｇＢｒ₂・ ＯＥｔ₂（１．１３ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を撹拌下に添加した。混合物を−５０ ℃で冷却し、ＮａＢＨ₄（８４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を１０分間少量づつ添加 した。メタノール（２ｍｌ）を添加し、反応混合物をさらに１時間撹拌した。ア セトン（２ｍｌ）を添加し、混合物を蓚酸の冷却水溶液（水１００ｍｌ中１００ ｍｇ）中に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出した。有機相を分離し、水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、塩化メチレン、メタノ ール、酢酸の混合物（３０：２：１容積比）を溶離系として用いて、粗物質に対 して、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを実施すると、単一異性体 生成物３２０ｍｇを生じた。ＴＬＣ：キーゼルゲルプレートＦ₂₅₄(メルク社)、 溶離系：塩化メチレン、メタノール、酢酸（３０：２：１容積比）、Ｒ_f＝０． ５ ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５３２ ［Ｍ＋Ｈ］⁺；ｍ／ｚ ３８２［Ｍ＋２Ｈ− ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₃（ＯＣＨ₃）₂］⁺； ¹Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）ｄ： １．５７（ｍ、１Ｈ、Ｈ−８）；１．７０（ｓ、３Ｈ、ＣＨ ₃）；２．７４（ ｍ、１Ｈ、Ｈ−８）；２．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１９．０Ｈｚ、Ｈ−１０）；３ ．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１９．０Ｈｚ、Ｈ−１０）；３．６４（ｓ、３Ｈ、ＯＣ Ｈ ₃ ）；３．７４（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ ₃）；３．８４（ｍ、１Ｈ、ＣＨ（Ｈ）−Ｐ ｈ）；３．９９（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ ₃）；４．３３（ｍ、１Ｈ、Ｈ−９）；４． ４２（ｍ、１Ｈ、ＣＨ（Ｈ）−Ｐｈ）；４．５３（ｍ、１Ｈ、Ｈ−７）；５．９ ５（ｓ、１Ｈ、ＯＨ−９）；６．７７（ｍ、１Ｈ、芳香族水素）；６．９２（ｍ 、１Ｈ、芳香族水素）；６．９４（ｍ、１Ｈ、芳香族水素）；７．６９（ｍ、１ Ｈ、芳香族水素）；７．９４（ｍ、２Ｈ、芳香族水素）；１１．０９（広幅シグ ナル、１Ｈ、ＮＨ ⁺）、１３．０３（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）；１３．５６（ｓ、１Ｈ 、ＯＨ）。実施例１２： ８−Ｎ−（ピリジンメチル）−１３−アントラザロンオキシム（１１）の調製 ８−Ｎ−（ピリジンメチル）−１３−アントラザロン（１ｃ、２１０ｍｇ、０ ．５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中に溶解し、水０．２５ｍｌ中に溶解 したヒドロキシルアミン塩酸塩（５９．５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）と酢酸ナト リウム三水和物（６６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とで処理した。反応混合物を、２ 時間、撹拌下に還流し、水中に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出した。有機相を分 離し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下に除去し、溶離系として塩化メチレンとアセトンとの混合物（８ ：２容積比）を用いて、粗物質に対して、シリカゲルでのフラッシュクロマトグ ラフィーを実施すると、オキシム混合物１２０ｍｇを生じた。 ＴＬＣ：キーゼルゲルプレートＦ₂₅₄（メルク社）、溶離系：塩化メチレン及 びアセトン（８：２容積比）、Ｒ_f＝０．４４及び０．３６ ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４８６ ［Ｍ＋Ｈ］⁺；ｍ／ｚ ４７０［Ｍ＋Ｈ−Ｏ ］⁺；ｍ／ｚ ４６８［Ｍ＋Ｈ−Ｈ₂Ｏ］⁺； ¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）ｄ： １．４０（ｓ、３Ｈ、ＣＨ ₃）；２．５２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１ ７．２Ｈｚ、Ｈ−８ａ）；２．５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１８．８Ｈｚ、Ｈ−１０） ；２．８９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．２及び６．８Ｈｚ、Ｈ−８ｂ）；２．９７ （ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１８．８Ｈｚ、Ｈ−１０）；３．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１８． ０Ｈｚ、ＣＨ（Ｈ）−Ｐｈ）；３．９６（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ ₃）；４．２２（ｄ 、１Ｈ、Ｊ＝１８．０Ｈｚ、ＣＨ（Ｈ）−Ｐｈ）；４．５２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６ ．８Ｈｚ、Ｈ−７）；７．６５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．８及び２．９Ｈｚ、Ｈ− ３）；７．９１（ｍ、２Ｈ、Ｈ−１＋Ｈ−２）；７．９５（ｍ、２Ｈ、Ｈ−３’ ＋Ｈ−５’）；８．７８（ｍ、２Ｈ、Ｈ−２’＋Ｈ−６’）；１０．７７（ｓ、 １Ｈ、＝Ｎ−ＯＨ）；１３．０９（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）；１３．５３（ｓ、１Ｈ、 ＯＨ）。生物学的試験 式１のアントラザリノン誘導体は、光散乱分析を利用することにより、β−ア ミロイド断片２５−３５及びＰｒＰ断片１０６−１２６の自己凝集活性を妨げる 。 β２５−３５（ＧＳＮＫＧＡＩＩＧＬＨ）及びＰｒＰ１０６−１２６（ＫＴＮ ＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧ）は、４３０Ａ アプライド・バイオシ ステムズ・インストルメンツ (Applied Biosystems Instruments)による固相化学を用いて合成され、逆相ＨＰ ＬＣ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｉｎｓｔ．ｍｏｄ２４３）によって、Ｆｏｒｌｏｎｉら 、Ｎａｔｕｒｅ３６２：５４３、１９９３年に従って精製された。 ペプチド溶液の光散乱は、分光蛍光分析（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＬＳ ５０Ｂ）によって評価された。励起及び発光は６００ｎｍでモニターされた。 β−アミロイド断片２５−３５及びＰｒＰ１０６−１２６を、燐酸塩緩衝液ｐ Ｈ５、１０ｍＭ溶液中に、０．５〜１ｍｇ／ｍｌ（各々０．４〜０．８ｍＭ及び ０．２〜０．４ｍＭ）の濃度で溶解した。これらは、１時間以内に自然に凝集す る。 ８−Ｎ−ピリジンメチレン−アントラザロン（１ｃ）を、トリス緩衝液５ｍＭ 、ｐＨ７．４中にいくつかの濃度（０．２〜２ｍＭ）で溶解し、これを調製して すぐにペプチド溶液へ添加し、原線維発生のプロセスを評価した。 化合物１ｃを、β−アミロイド断片２５−３５及びＰｒＰ１０６−１２６と等 モル濃度で添加すると、この化合物は凝集の完全な防止を示した。チオフラビンＴ検定 凍結乾燥ペプチドを、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に７．０７ｍｇ／ ｍｌの濃度で溶解して、Ａ β２５−３５ペプチドのストック溶液を調製した。 この溶液のアリコートを、５０ｍＭ燐酸塩緩衝液ｐＨ５中に溶解して最終ペプ チド濃度１００ｍＭを得、２４時間２５℃で、最終容積１１３ｍｌ中に３０ｍＭ のテスト化合物を入れて、又はこれを入れずに、インキュベーションを行なった 。これらの化合物は予めＤＭＳＯ中に３．３９ｍＭの濃度で溶解された。インキ ュベーション混合物における最終ＤＭＳＯ百分率（ｖ／ｖ）は３％よりも低かっ た。 蛍光測定は、Ｎａｉｋｉら、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１７７、２４４、１ ９８９年及びＨ．ＬｅＶｉｎｅ ＩＩＩ、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．２、４０４ 、１９９３年によって記載されているようにして実施した。要約すれば、インキ ュベーションされた試料は、最終容積１．５ｍｌ中に４７ｍＭチオフラビンＴ（ ＴｈＴ）を含む、５０ｍＭクエン酸ナトリウム緩衝液ｐＨ５中のペプチド濃度８ ｍｇ／ｍｌに希釈された。蛍光は、４２０ｎｍでの励起及び４９０ｎｍでの発光 によって、コント ロン(Kontron)蛍光分光光度計で測定された。４７ｍＭ ＴｈＴのバックグラウ ンド蛍光を差引いた後で、平均値が計算された。 結果は相対蛍光として表わされている。すなわち単独でインキュベートされた Ａ β２５−３５ペプチド（対照）の蛍光の百分率である。表１は、これらの化 合物のいくつかの結果を表わしている。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 バンデイエラ，テイツイアーノ イタリー国、イ−27050・ガンボーロ、コ ルソ・ビツトリオ・エマヌエレ、44 (72)発明者 ランセン，ジヤクリーヌ イタリー国、イ−20028・サン・ビツトー レ・オロナ、ビア・ジ・ウンガレツテイ、 17 (72)発明者 スアラート，アントニーノ イタリー国、イ−20158・ミラン、ビア・ デツリ・インブリアーニ、39

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： [式中 − Ｘ₁及びＸ₂は独立して： Ｃ＝Ｏ、 Ｃ＝ＮＨ、及び ＣＨ₂ から選ばれ； − Ｘ₃は： ＣＨ₂、 Ｃ＝Ｏ、 ＣＨＯＨ、 （ここにおいて、ｎ＝２又は３である）、及び Ｃ＝Ｎ（Ｒ₉）（ここにおいてＲ₉は、ヒドロキシ又はアミノ−アリールである ） から選ばれ； − Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は独立して： 水素、 ヒドロキシル、 Ｃ_{1 〜16}アルキル、 Ｃ_{1 〜16}アルコキシル、 Ｃ_{3 〜8}シクロアルコキシル、 ハロゲン、 非置換であるかあるいはアシル、トリフルオロアシル、アラルキル又はアリー ル基によって一置換又は二置換されてもよいアミノ、及び ＯＳＯ₂（Ｒ₁₀）（ここにおいてＲ₁₀はアルキル又はアリールである） から選ばれ； − Ｒ₅及びＲ₈は独立して： 水素、 ヒドロキシル、 Ｃ_{1 〜16}アルコキシル、 ハロゲン、 非置換であるかあるいはアシル、トリフルオロアシル、アラルキル又はアリー ル基によって一置換又は二置換されてもよいアミノ、及び ＯＳＯ₂（Ｒ₁₀）（ここにおいてＲ₁₀は前記定義と同じである） から選ばれ； − Ｒ₆は： 水素、 Ｒ_B−ＣＨ₂−[ここにおいてＲ_Bはアリール又はヘテロシクリル基、又は式Ｒ_C −ＣＨ＝ＣＨ−（ここにおいてＲ_Cは水素又はＣ_{1 〜5}アルキルである）の基であ る]、 Ｃ_{1 〜16}アルキル、 Ｃ_{2 〜8}アルケニル、 Ｃ_{3 〜8}シクロアルキル、 式−Ｃ（Ｒ₁₁）＝Ｏ（ここにおいてＲ₁₁は： 水素、 Ｃ_{1 〜16}アルキル、 Ｃ_{3 〜8}シクロアルキル、 ヒドロキシアルキル、ヘテロシクリル、アリール、 アラルオキシアルキル、 アシルオキシアルキル、 から選ばれる）のアシル、及び 天然アミノ酸若しくは合成アミノ酸の残基、又はジ−若しくはトリ−ペプチド の残基、 から選ばれ；及び − Ｒ₇は： 水素、 メチル、 ＣＨ₂ＯＨ、 ＣＨ₂Ｏ−Ｒ₁₂[ここにおいてＲ₁₂は、テトラヒドロピラニ ル（ＴＨＰ）基であるか、又は 式： （ここにおいてＲ₁₃はアミノ又はアミノアシルであり、Ｒ₁₄及びＲ₁₅はどちらも 水素であるか、あるいはＲ₁₄及びＲ₁₅のうちの１つは水素であり、Ｒ₁4及びＲ₁₅ のうちのもう１つはヒドロキシ又はアルコキシ又はハロゲン又は前記で定義した ＯＳＯ₂（Ｒ₁₀）基である）のサッカリドである]、 ＣＨ₂−Ｏ−Ｐｈ−（アミノ）（ここにおいてアミノは非置換であるか、ある いはアルキル、アシル、トリフルオロアシル、アラルキル又はアリール基によっ て一置換又は二置換されてもよい）、及び ＣＨ₂−アミノ（ここにおいてアミノは、アルキル、アシル、トリフルオロア シル、アラルキル又はアリール基によって一置換又は二置換されているか、ある いはこのアミノは、場合によってＣ_{1 〜16}アルキル、Ｃ_{1 〜16}アルキルオキシ又は アリールオキシで置換されている複素環内にある）、 から選ばれる]、 の化合物、又は医薬的に許容しうるその塩。 ２．式中： − Ｘ₁及びＸ₂は独立して： Ｃ＝Ｏ、及び Ｃ＝ＮＨ、 から選ばれ； − Ｘ₃は： ＣＨ₂、 Ｃ＝Ｏ、 ＣＨＯＨ、及び Ｃ＝Ｎ（Ｒ₉）（ここにおいてＲ₉は、ヒドロキシ又はアミノ−アリールである ） から選ばれ； − Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は独立して： 水素、 ヒドロキシル、 Ｃ_{1 〜4}アルコキシル、 Ｃ_{3 〜8}シクロアルコキシル、 Ｏ−メシル（Ｏ−ＳＯ₂ＣＨ₃）、 アミノ、及び アミノベンジル から選ばれ； − Ｒ₅及びＲ₈は独立して： 水素、 ヒドロキシル、 Ｃ_{1 〜4}アルコキシル、 ハロゲン、 アミノ、及び アミノ−ベンジル、 から選ばれ； − Ｒ₅及びＲ₈は独立して： 水素、 ヒドロキシル、 Ｃ_{1 〜4}アルコキシル、 ハロゲン、 アミン、 アミノ−ベンジル、及び アミノ−トリフルオロアセチル、 から選ばれ； Ｒ₆は： 水素、 Ｒ_B−ＣＨ₂（ここにおいてＲ_Bは請求項１の定義と同じである）、 Ｃ_{1 〜10}アルキル、 Ｃ_{2 〜6}アルケニル、 式−Ｃ（Ｒ₁₁）＝Ｏ（ここにおいてＲ₁₁は： Ｃ_{1 〜10}アルキル、 ヒドロキシアルキル、ヘテロシクリル、アリール、 アラルオキシアルキル、 アシルオキシアルキルから成る群から選ばれる）のアシル、及び 天然アミノ酸若しくは合成アミノ酸の残基、又はジ−若しくはトリ−ペプチド の残基 から選ばれ；及び − Ｒ₇は： 水素、 メチル、 ＣＨ₂ＯＨ、 ＣＨ₂Ｏ−Ｒ₁₂[ここにおいてＲ₁₂は、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基であ るか、又は 式： （ここにおいてＲ₁₃はアミノ又はアミノトリフルオロアセチル又はアミノアセチ ルであり、Ｒ₁₅は水素であり、Ｒ₁₄はヒドロキシ又はヨウ素又はＯ−メシルであ る）のサッカリドである]、 ＣＨ₂−Ｏ−Ｐｈ−ＮＨ−ＣＯＲ（ここにおいてＲは、アルキル、アラルキル 、又はアリール基である）；及び ＣＨ₂−アミノ（ここにおいてアミノは、場合によってＣ_{1 〜10}アルキル、Ｃ_{1 〜5} アルキルオキシ又はアリールオキシで換されている複素環内にある）、 から選ばれる、 請求項１に記載の化合物、又は医薬的に許容しうるその塩。 ３．式中： − Ｘ₁及びＸ₂は独立して： Ｃ＝Ｏ、及び Ｃ＝ＮＨ、 から選ばれ； − Ｘ₃は： ＣＨ₂、 Ｃ＝Ｏ、及び ＣＨＯＨ、 から選ばれ； − Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は独立して： 水素、 ヒドロキシル、 メチル、 メトキシ、 Ｏ−メシレート、 アミノ、 アミノベンジル、 フッ素、及び 塩素、 から選ばれ； − Ｒ₅及びＲ₈は独立して： 水素、 ヒドロキシル、 メトキシ、 エトキシ、 アミノ、及び アミノ−トリフルオロアセチル、 から選ばれ； − Ｒ₆は： 水素、 ベンジル、 アリル、 ３，４−ジメトキシベンジル、 ピリジンメチル、 （Ｎ−メチル−ジヒドロピリジン）−メチル、 ニコチル、 グリシル、及び イソロイシル、 から選ばれ；及び − Ｒ₇は： 水素、 メチル、 ＣＨ₂ＯＨ、 ＣＨ₂Ｏ−Ｒ₁₂[ここにおいてＲ₁₂は、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基であ るか、又は 式： （ここにおいてＲ₁₃はアミノ又はアミノトリフルオロアセチル又はアミノアセ チルであり、Ｒ₁₅は水素であり、Ｒ₁₄はヨウ素である）のサッカリドである]、 及び ＣＨ₂−アミノ（ここにおいてアミノは、モルホリノ環内にある）、 から選ばれる、 請求項１に記載の化合物、又は医薬的に許容しうるその塩。 ４．式中： − Ｘ₁及びＸ₂はどちらもＣ＝Ｏであり； − Ｘ₃はＣ＝Ｏであり； − Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は各々水素であり、Ｒ₄は水素、ヒドロキシ、又はメトキ シであり； − Ｒ₅及びＲ₈は独立して、水素、ヒドロキシル、メトキシ及びアミノから選 ばれ； − Ｒ₆は水素、ピリジンメチル、（Ｎ−メチル−ジヒドロピリジン）−メチ ル、ニコチル、グリシル、及びイソロイシルから選ばれ、及び − Ｒ₇はメチルである、 請求項１に記載の化合物、又は医薬的に許容しうるその塩。 ５．（ａ）式２： （式中、Ｘ₁、Ｘ₂、及びＲ₁〜Ｒ₇は請求項１と同じであり、 Ｗは脱離基を表わす）の化合物と、式： Ｈ₂Ｎ−ＣＨ₂−Ｒ_B （式中Ｒ_Bは請求項１と同じである）のアミンとを反応させて、式Ｉ（式中Ｒ₆は Ｒ_B−ＣＨ₂−を表わす）の化合物を得； （ｂ）所望であれば、このようにして得られた式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ） の別の化合物に転換し；及び／又は （ｃ）所望であれば、式（Ｉ）の化合物を医薬的に許容しうるその塩に転換す ること、 を包む、請求項１に記載された式Ｉの化合物の製造方法。 ６．活性成分として、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式１の化合物又は医 薬的に許容しうるその塩を、医薬的に許容しうるキャリヤー又は希釈剤と混合し て含んでいる医薬組成物。 ７．アミロイド症治療において使用するための、請求項１〜４のいずれか一項に 記載の式１の化合物又は医薬的に許容しうるその塩。 ８．ＡＬアミロイド症、アルツハイマー病又はダウン症候群の治療において使用 するための、請求項１〜４のいずれ か一項に記載の式１の化合物又は医薬的に許容しうるその塩。