PL185305B1 - Pochodne aza-antracyklinonowe - Google Patents
Pochodne aza-antracyklinonoweInfo
- Publication number
- PL185305B1 PL185305B1 PL96324892A PL32489296A PL185305B1 PL 185305 B1 PL185305 B1 PL 185305B1 PL 96324892 A PL96324892 A PL 96324892A PL 32489296 A PL32489296 A PL 32489296A PL 185305 B1 PL185305 B1 PL 185305B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- hydrogen
- group
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 70
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 26
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000005001 aminoaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 26
- -1 hydroxy, methoxy Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 16
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 8
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- UKPBWLDHWHLVFV-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3,4-dihydro-2h-pyridine Chemical compound CN1CCCC=C1 UKPBWLDHWHLVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000023761 AL amyloidosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005531 Immunoglobulin Light-chain Amyloidosis Diseases 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 3
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010044688 Trisomy 21 Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 claims description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 20
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 12
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 12
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 12
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 11
- 102000029797 Prion Human genes 0.000 description 10
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 6
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 6
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 5
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 5
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 5
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 5
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000009091 Amyloidogenic Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010048112 Amyloidogenic Proteins Proteins 0.000 description 3
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 3
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 3
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 3
- 230000003941 amyloidogenesis Effects 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- IQFVPQOLBLOTPF-HKXUKFGYSA-L congo red Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=CC2=C(N)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3)C3=CC=C(C=C3)/N=N/C3=C(C4=CC=CC=C4C(=C3)S([O-])(=O)=O)N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 IQFVPQOLBLOTPF-HKXUKFGYSA-L 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 3
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- DNXUGBMARDFRGG-UHFFFAOYSA-N 3,6-dioxocyclohexa-1,4-diene-1,2-dicarbonitrile Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C#N)=C1C#N DNXUGBMARDFRGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 2
- 101710137189 Amyloid-beta A4 protein Proteins 0.000 description 2
- 101710151993 Amyloid-beta precursor protein Proteins 0.000 description 2
- 102100022704 Amyloid-beta precursor protein Human genes 0.000 description 2
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 2
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 208000024777 Prion disease Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N amyloid-beta polypeptide 42 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N 0.000 description 2
- 229940053200 antiepileptics fatty acid derivative Drugs 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000434 field desorption mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004295 hippocampal neuron Anatomy 0.000 description 2
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=NC=C1 TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- JADVWWSKYZXRGX-UHFFFAOYSA-M thioflavine T Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=[N+](C)C2=CC=C(C)C=C2S1 JADVWWSKYZXRGX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- DIVNUTGTTIRPQA-UHFFFAOYSA-N (3,4-dimethoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1OC DIVNUTGTTIRPQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N (3R,4S,5R,6R)-6-(hydroxymethyl)-4-(8-quinolin-6-yloxyoctoxy)oxane-2,3,5-triol Chemical compound OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](C(O1)O)O)OCCCCCCCCOC=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)O PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N 0.000 description 1
- ZCLQMQOBRBUQOR-GRRPPOEGSA-N (7S,9S)-9-acetyl-7-[(2R,4S,5S,6S)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9-dihydroxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 ZCLQMQOBRBUQOR-GRRPPOEGSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAVHMEQFYYBAPR-ITWZMISCSA-N (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1-phenyl-2-propan-2-ylpyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound CC(C)C1=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=CN1C1=CC=CC=C1 VAVHMEQFYYBAPR-ITWZMISCSA-N 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- ZCLQMQOBRBUQOR-UHFFFAOYSA-N 11-deoxydaunorubicin Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=CC=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 ZCLQMQOBRBUQOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical class N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005145 Cerebral amyloid angiopathy Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000013463 Immunoglobulin Light Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010065825 Immunoglobulin Light Chains Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZAFIFBJBFDMTP-UHFFFAOYSA-N N-[(4-bromophenyl)methyl]-2-[4-(2-phenylethylsulfamoyl)phenoxy]acetamide Chemical compound Brc1ccc(CNC(=O)COc2ccc(cc2)S(=O)(=O)NCCc2ccccc2)cc1 CZAFIFBJBFDMTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002067 Protein Subunits Human genes 0.000 description 1
- 108010001267 Protein Subunits Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000006991 amyloid degrading activity Effects 0.000 description 1
- 230000003942 amyloidogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N anthraquinone Natural products CCC(=O)c1c(O)c2C(=O)C3C(C=CC=C3O)C(=O)c2cc1CC(=O)OC PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004056 anthraquinones Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 210000004227 basal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000006727 cell loss Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000006999 cognitive decline Effects 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000006232 ethoxy propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)CO FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000002197 limbic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000002241 neurite Anatomy 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 231100000065 noncytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002020 noncytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQDVHJGNIFVBLG-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UQDVHJGNIFVBLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000006919 peptide aggregation Effects 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000005204 segregation Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229940083466 soybean lecithin Drugs 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical group S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005033 thiopyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne aza-antracyklinonowe, ich stosowanie w leczeniu skrobiawicy, sposoby ich wytwarzania oraz kompozycje farmaceutyczne zawierające te pochodne.
Związek skrobiawicy ze śmiercią komórek i utrata funkcji tkanek wydaje się być istotnym w różnego rodzaju zaburzeniach, w tym neurodegeneratywnych. Dlatego też zapobieganie powstawaniu amyloidu i/lub indukcja degradacji amyloidu może być ważnym narzędziem terapeutycznym we wszystkich zaburzeniach patologicznych związanych ze skrobiawicą, w tym skrobiawicą AL oraz zaburzeniami neurodegeneratywnymi typu Alzheimera.
Przedmiotem wynalazku sąnowe aza-antracyklinony i ich stosowanie w leczeniu skrobiawicy. Cechą charakterystyczną nowych związków jest obecność mostkowanego pierścienia heterocyklicznego, skondensowanego z układem antrachinonowym.
Nowa klasa cząsteczek nazwana jest związkami antrazalinonowymi, a związek macierzysty, nazwany antrazalonem, można uważać za pokrewny związkom 8-aza-antracyklinonowym.
antrazolon
185 305
Przedmiotem wynalazku jest pochodna antrazalinonowa o wzorze 1:
w którym:
- X, oraz X2 oba oznaczają C=O;
- X2 wybiera się spośród grup: ch2,
C=O,
CHOH,
C=N(R9), gdzie R oznacza grupę hydroksy lub aminoarylową;
- R,, R2 oraz R3 każdy oznacza atom wodoru; a R4 oznacza atom wodoru lub grupę C116alkoksylową;
- R5 oraz Rg wybiera się niezależnie spośród: atomu wodoru, grupy hydroksylowej;
- R6 wybiera się spośród: atomów wodoru, grupy Rb-CH2-, gdzie RB oznacza grupę arylową lub heterocyklilową,
C2-8alkenylowej,
C3-8cykloalkilowej; oraz
- R7 wybiera się spośród: atomów wodoru, grupy metylowej;
lub jej dopuszczalne farmaceutycznie sole.
Korzystnymi związkami o wzorze 1 są te, w których:
- X, oraz X2 oba oznaczają C=O;
- X3 wybiera się spośród grup:
CH2,
C=O,
CHOH oraz
C=N(Rg), gdzie Rg oznacza grupę hydroksy lub aminoarylową;
- R,, R2 oraz R3 każdy oznacza atom wodoru; a R4 oznacza atom wodoru lub grupę C, ,4alkoksylową;
- R5 oraz R8 wybiera się niezależnie spośród: atomu wodoru, grupy hydroksylowej;
- R6 wybiera się spośród: atomów wodoru;
grupy RB-CH2-, gdzie Rb zdefiniowano wyżej, grupy C2-6alkenylowej; oraz
- R7 wybiera się spośród atomów wodoru, grupy metylowej;
Szczególnie korzystnymi związkami o wzorze 1 są związki, w których:
- X, oraz X2 oba oznaczają C=O,
185 305
- X3 wybiera się spośród grup: ch2,
C=O,
CHOH;
- R,, R2 oraz R3 każdy oznacza atom wodoru; a R4 oznacza atom wodoru lub grupę metoksylową;
- R5 oraz R8 wybiera się niezależnie spośród: atomu wodoru, grupy hydroksylowej;
- R6 wybiera się spośród: atomów wodoru, grupy benzylowej, allilowej,
3,4-dimetoksybenzylowej, pirydynometylowej, (N-metylo-dihydropirydyno)-metylowej, nikotylowej; oraz
- R7 wybiera się spośród atomów wodoru, grupy metylowej.
Najkorzystniejszymi związkami o wzorze 1 są te związki, w których:
- X, oraz Χ2 oba oznaczają C=O;
- Χ3 oznacza C=O;
- R,, R2 oraz R3 każdy oznacza atom wodoru; a R4 oznacza atom wodoru lub grupę metoksylowąj
- R5 oraz R8 każdy niezależnie wybiera się spośród atomów wodoru, grupy hydroksylowej, metoksylowej lub aminowej;
- Rg wybiera się spośród atomów wodoru, grupy pirydynometylowej, (N-metylodihydropirydyno)-metylowej, nikotylowej, glicylowej i izoleucylowej; oraz
- R7 oznacza grupę metylową.
Grupa „alkilowa” jest z reguły grupą CrC,6alkilową.
Grupa C,-C16alkilowa zawiera grupy alkilowe zarówno o łańcuchach prostych jak i rozgałęzionych.
Korzystnie grupą G-C^alkilowąjest grupa G-C^alkilowa taka jak heksylową, izoheksylowa, heptylowa, oktylowa, nonylowa, decylowa, undecylowa i dodecylowa lub ich izomery o łańcuchach rozgałęzionych.
Korzystnie grupąC, -C^alkilowąjest grupa CpCgalkilowa lub Ci-C3alkilowa, takajak metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa; t-butylowa; izobutylowa lub pentylowa; lub ich izomery o łańcuchach rozgałęzionych. Omawiane powyżej grupy alkilowe mogą być podstawione jednym lub wieloma podstawnikami; na przykład podstawnikiem chlorowcowym, takim jak fluor, chlor, brom lub jod, grupa CF3, podstawnikiem alkoksylowym, arylowym, alkiloarylowym, chlorowcoarylowym, cykloalkilowym lub alkilocykloalkilowym.
Stosowany tutaj termin „alkenyl” oznacza podstawniki zarówno o łańcuchach prostych, jak i rozgałęzionych, zawierających do 8 atomów węgla lub przykładowo grupę allilową, butenylową, heksenylową, oktenylową.
Termin „cykloalkil” oznacza grupę cykloalkilową, zawierającą 3 do 8 atomów węgla, korzystnie od 3 do 5 atomów węgla. Przykładami są grupy cyklopropylową, cyklopentylowa, cyklopentylometylowa, cykloheptylowa i cyklooktylowa.
Grupę heterocyklilową stanowi nasycony lub nienasycony pierścień heterocyklilowy 3 do 6 członowy, na przykład 3,4,5 lub 6 członowy, zawierający przynajmniej jeden heteroatom wybrany spośród atomów O, S i N, który jest ewentualnie skondensowany z drugą 5 do 6 członową, nasyconą lub nienasyconą grupą heterocyklilową lub z wymienioną grupą cykloalkilową lub arylowa,
185 305 zdefiniowań aponiżej. Przykładami grup heterocyklilowych są grupa pirolilowa, imidazolilowa, triazolilowa, tetrazolilowa, oksazolilowa, tiazolilowa, tiadiazolilowa, tienylowa, pirydynylowa, dihydropirydynylowa, piperydynylowa, piperazynylowa, pirazynylowa, pirymidynylowa, piranylowa, pirydazynylowa, furanylowa, pirazolilowa, izotiazolilowa, izoksazolilowa, morfolinylowa, tiopiranylowa, benzotienylowa, benzotiazolilowa lub grupa benzoksazolilowa.
Grupy te mogą być podstawione grupami hydroksylowymi, aminowymi pierwszo-, drugolub trzeciorzędowymi, gdzie podstawnikami w grupach aminowych drugo- i trzeciorzędowych są, na przykład grupy Cj-C12alkilowe o łańcuchach prostych lub rozgałęzionych, grupy fenylowe, benzylowe, alkoksylowe, fenoksylowe lub benzyloksylowe albo atomy chlorowca.
Stosowany tutaj termin „aryl” oznacza aromatyczne grupy zarówno monocykliczne lub bicykliczne, zawierające od 6 do 10 atomów węgla w części pierścieniowej, takie jak grupa fenylowa, naftylowa, podstawiona fenylowa lub podstawiona naftylowa; gdzie podstawnikiem albo na grupie fenylowej albo na naftylowej może być na przykład grupa CrC6alkilowa, atom chlorowca lub grupa CrC6alkoksylowa.
Stosowany tutaj termin „chlorowiec” oznacza atomy fluoru, chloru, bromu i jodu.
Termin „aryloalkilo” oznacza grupy alkilowe, zdefiniowane uprzednio, mające zdefiniowany powyżej podstawnik arylowy, na przykład benzylowy, 3,4-dimetoksybenzylowy, fenyloetylowy, difenylometylowy i trifenylometylowy.
Termin „aroilo” oznacza grupę o wzorze -COAr, gdzie Ar oznacza grupę „arylową”, zdefiniowaną uprzednio.
Termin „alkoksy” lub „aryloksy” obejmuje każdą z powyższych grup alkilowych lub aryloalkilowych przyłączonych do atomu tlenu.
Termin „alkoksyalkilo”, oznacza każdą z uprzednio zdefiniowanych grup alkilowych, przyłączoną do dowolnej grupy alkoksylowej, zdefiniowanej uprzednio, na przykład grupę etoksypropylową.
Termin „aryloksyalkilo” oznacza każdą z uprzednio zdefiniowanych grup alkilowych, przyłączonych przez atom tlenu do grupy arylowej, zdefiniowanej powyżej, na przykład grupę fenoksyetylową.
Termin „araloksyalkilo” oznacza uprzednio zdefiniowaną grupę aryloalkilową, przyłączoną przez atom tlenu do zdefiniowanej powyżej grupy alkilowej, na przykład grupę benzyloksyetylową.
Termin „acyloksyalkilo” oznacza grupę CrC|()acylową, przyłączoną przez atom tlenu do grupy alkilowej, zdefiniowanej powyżej, na przykład grupę acetoksymetylową.
Termin „hydroksyalkilo” oznacza zdefiniowanąuprzednio grupę alkilową, przyłączoną do grupy hydroksylowej, na przykład grupę hydroksyetylową.
Grupą acylową jest typowo grupa C(-Cwacylowa, na przykład grupa C(-C6acylowa, taka jak metanoilowa, etanoilowa, n-propanoilowa, i-propanoilowa, n-butanoilowa, sec-butanoilowa, pentanoilowa lub heksanoilowa.
Wynalazek obejmuje również wszystkie możliwe izomery związków o wzorze (1) i ich mieszaniny, na przykład mieszaniny diastereoizomeryczne i racemiczne. Tak więc, optycznie aktywne centra w pozycjach 7 i 9 mogą być w konfiguracji R lub S (lub obu; tj. mamy do czynienia z mieszaninąstereoizomerów). Podobnie wiązanie glikozydowe w cukrze może być w konfiguracji α lub β (lub obu, tj. mamy do czynienia z mieszaniną stereoizomerów). Przedmiotem wynalazku są również sole tych związków o wzorze 1, które mają podstawniki tworzące sole, zwłaszcza sole związków mających grupę karboksylową lub zasadową (np. grupę aminową). Typowo solami są tolerowalne fizjologicznie lub dopuszczalne farmaceutycznie sole, na przykład sole metali alkalicznych i ziem alkalicznych (np. sodu, potasu, litu, wapnia i magnezu), sole amoniowe i sole z odpowiednią aminą organiczną, lub aminokwasem (np. argininą, prokainą) oraz sole addycyjne, utworzone z odpowiednimi kwasami organicznymi lub nieorganicznymi, na przykład kwasem solnym, siarkowym, kwasami karboksylowymi i sulfonowymi (np. octowym, trifluorooctowym, p-toluenosulfonowym).
Związki o wzorze 1, w którym R oznacza grupę RB-CH2, wytworzyć można przez: a) reakcję związku o wzorze 2
185 305
R. Rą W
5 gdzie X,, X2 oraz R, do R7 mają, znaczenia podane powyżej, a W oznacza grupę opuszczającą, z aminą o wzorze
H2N-CHi-Rb gdzie Rb zdefiniowano powyżej; z utworzeniem związku o wzorze 1, gdzie Rg oznacza Rb-CH2-;
(b) jeżeli trzeba, przekształcając tak otrzymany związek o wzorze (1) w inny związek o wzorze (1); i/lub (c) jeżeli trzeba, przekształcając związek o wzorze (1) w jego dopuszczalną farmaceutycznie sól.
Odpowiednimi grupami W sąO-sacharydy, takie jak pochodne O-daunozaminylowe, grupy O-acylowe, jak na przykład O-trifluoroacetylowa lub O-(p-nitrobenzoilowa) lub O-etoksykarbonylowa, grupy O-acetalowe, jak O-THP. Korzystnymi aminami o wzorze NH2-CH2-RB są aminy alkiloarylowe, na przykład benzyloamina, 3,4-dimetoksybenzyloamina lub pirydynometyloamina.
Związek o wzorze 2 typowo poddaje się reakcji z aminą o wzorze H2N-CH2RB, podanym powyżej. Amina jest z reguły obecna w 1 do 10-krotnym nadmiarze. Reakcja może przebiegać w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak chlorek metylenu lub pirydyna. Obecna może być zasada organiczna, taka jak pirydyna. Reakcję prowadzić można przez czas od 6 do 48 godzin, typowo w temperaturze od -10°C do pokojowej (tj. około 20°C). Korzystnie stosuje się czterokrotny nadmiar aminy o wzorze H2N-CH2RB. Najbardziej typowym rozpuszczalnikiem jest pirydyna. Korzystnymi warunkami reakcji są temperatura pokojowa przez czas od 12 do 24 godzin.
Należy podkreślić, że reakcja ta jest nową w dziedzinie chemii związków antracyklinowych i antracyklinonowych.
Pochodne antrazalinonowe, w których R6 oznacza atom wodoru, wytwarzać można, na przykład przez odblokowanie odpowiedniej pochodnej N-CH2R'b, gdzie R'b oznacza grupę
3,4-dimetoksyfenylowąlub winylową. Odblokowanie uzyskuje się typowo przez utlenianie, na przykład przez traktowanie 5,6-dicyjano-1,4-benzochinonem (DQQ). Reakcję prowadzić można w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika. Korzystnie stosuje się równoważnikową ilość DDQ. Korzystnie rozpuszczalnik jest mieszaniną chlorku metylenu i wody (typowo w stosunku objętościowym 20:1). Reakcję prowadzi się typowo w temperaturze pokojowej przez czas od 1 do 6 godzin.
Pochodne antrazalinonowe o wzorze 1 można dalej przekształcać do 8-N-podstawionych pochodnych za pomocą standardowych procedur chemicznych. Na przykład korzystnie wytwarza się 8-N-alkilo, -alkenylo, -cykloalkilo antrazalinony o wzorze 1 w reakcji związku o wzorze 1, w którym R6 oznacza atom wodoru, z grupą o wzorze Rg-X5 gdzie R6 oznacza grupę C2-C8alkenylową lub CR-C^cykloalkilową, a X oznacza grupę opuszczającą, taka jak atom chlorowca, O-SO2CH3, O-SO2CF3 lub O-SO2-C6H4CH3. Korzystnie, gdy X oznacza atom chlorowca. Korzystniej, gdy X oznacza atom jodu. Obecnym może być odpowiedni rozpuszczalnik. Korzystnie stosuje się 2 do 20-krotny nadmiar R6-X. Korzystnie reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym, takim jak chlorek metylenu lub dimetyloformamid. Reakcję typowo prowadzi się w temperaturze od 40 do 80°C, przez od 4 do 24 godzin.
185 305
Również grupę C-13-karbonylową można redukować do grupy C-13-dihydro lub przekształcić w hydrazon i następnie redukować z uzyskaniem pochodnych C-13-dezokso, stosując procedury znane z chemii związków antracyklinowych. Na przykład, w celu wytworzenia pochodnych C-13-dihydro o wzorze 1, poddaje się reakcji antrazalinon o wzorze 1 (X3=CO) z czynnikiem redukującym w rozpuszczalniku organicznym w temperaturze od -10°C do pokojowej przez 5 do 30 minut.
Korzystne warunki obejmują rozpuszczenie aglikonu o wzorze 1 zdefiniowanego uprzednio w suchym chlorku metylenu i traktowaniu go 5 do 10-krotnym nadmiarem borowodorku tetrabutyloamoniowego w temperaturze pokojowej przez 5 minut.
Związki o wzorze 1 dostępne są z surowców naturalnych lub można wytwarzać je z wykorzystaniem znanych metod syntezy, wychodząc ze znanych antracyklin lub antracyklinonów. Na przykład, 7-O-sacharyd, w którym cukier oznacza daunozaminyl, otrzymać można z surowca naturalnego, takiegojak daunorubicyna lub wytworzyć można za pomocą syntetycznego jej modyfikowania.
Inne aglikony, funkcjonalizowane w pozycji C-7 wytworzyć można za pomocą dobrze znanych procedur.
Na przykład: pochodne 7-O-THP związku o wzorze 2 (związki, w których W oznacza O-THP) wytwarza się łatwo w reakcji aglikonu o wzorze 3:
z dihydropiranem w rozpuszczalniku organicznym i w obecności katalizatora kwasowego, w temperaturze pokojowej przez 1 do 4 godzin.
Korzystnie związek o wzorze 3 rozpuszcza się w chlorku metylenu i reaguje z 4 równoważnikami dihydropiranu w obecności katalitycznej ilości kwasu p-toluenosulfonowego w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Pochodną 7-O-THP odzyskuje się przez płukanie mieszaniny reakcyjnej wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu i wodą, po czym usuwa się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem.
7-0-Acylowe pochodne związku o wzorze 2 wytwarza się w reakcji związku o wzorze 3 z odpowiednim kwasem karboksylowym, bezwodnikiem kwasowym lub chlorkiem kwasowym w rozpuszczalniku organicznym w obecności zasady, w temperaturze od -10°C do pokojowej przez 1 do 6 godzin.
Na przykład pochodną 7-O-acetylową o wzorze 2 (W=O-COCH3) wytwarza się w reakcji związku o wzorze 3 z bezwodnikiem octowym w rozpuszczalniku organicznym, takimjak chlorek metylenu w obecności zasady organicznej, takiej jak pirydyna.
Związek odzyskuje się przez wytrącanie surowego produktu w rozpuszczalniku apolamym, takim jak heksan.
Niektóre z substancji wyjściowych do wytwarzania związków o wzorze 1 są znane, inne można analogicznie wytworzyć, wychodząc ze znanych związków antracyklinowych lub antracyklinonowych, z zastosowaniem znanych procedur. Na przykład następujące znane związki antracyklinowe można przedstawić tym samym wzorem 2:
daunorubicyna (2a: R,=R2=R3=Tł, R4=OCH3, R5=R8=OH, X,=X2=CO, R7=CH3, L=O-daunozaminyl), doksorubicyna (2b: R,=R2=R3=H; R4=OCH3, R5=R8=OH, X1=X2=CO, R7=CH2OH, L=O-daunozaminyl),
185 305
4-demetoksydaunorubicyna (2c: R,=R2=R3=R4=H, R5=R8=OH, X,=X2=CO, R7=CH3, L=O-daunozaminyl),
11-dezoksy daunorubicyna (2d: R,=R2=R3=H, R4=OCH3, R5=OH, R8=H, X,=X2=CO, R7=CH3, L=O-daunozaminyl),
11-aminodaunorubicyna (2e: Ri=R2=R3=H, R4=OCH3, R5=OH, R8=NH2, X,=X2=CO, R7=CH3, L=O-daunozaminyl),
6-dezoksydaunorubicyna (2f: Rf=R2=R3=H, R4=OCH3, R5=H, R8=OH, X1=X2=CO, R7=CH3, L=O-daunozaminyl),
6-aminodaunorubicyna (2g: R1=R2=R3=H; R4=OCH3, R5=OH; R8=NH2, X1=X2=CO, R7=CH3, L=O-daunozaminyl),
4-aminodaunorubicyna (2h: R1=R2=R3=H, R4=NH2, R5=R8=OH, X1=X2=CO, R7=CH3, L=O-daunozaminyl),
9-deacetylo-9-formylo-N-trifluoroacetylodaunorubicyna (2i: R1=R2=R3=H, R4=OCH3, R5=R8=OH, X1=X2=CO; R7=H, L=O-(N-trifiuoroacetylodaunozaminyl).
Znane są również niektóre 7-O-pochodne o wzorze 2, na przykład 7-O-etoksykarbonylodaunomycynon (2j : R1=R2=R3=H, R4=OCH3, R5=R8=OH, X1=X2=CO; R7=CH3, L=O-CoOC2H5), 7-O-(tetrahydropiranylo)daunomycynon (2k: R1=R2=R3=H, R4=oCh3, R5=R8-OH, X1=X2=CO, R7-CH3, L=O-THP), 7-O-acetylodaunomycynon (21: R1=R2=R3=H, R4=OCH3, R5=R8=OH, X1=X2=CO, R7=CH3, L=O-COCH3).
Związki według wynalazku charakteryzują się wysoką aktywnością inhibitorową w stosunku do skrobiawicy. Dlatego przedmiotem wynalazku jest stosowanie zdefiniowanych powyżej związków o wzorze 1 lub ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli w traktowaniu skrobiawicy.
Tak więc traktować można człowieka lub zwierzę, np. ssaka, sposobem, polegającym na podaniu mu związku o wzorze (1) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Termin skrobiawica obejmuje różne schorzenia, których wspólną cechąjest tendencja pewnych protein do agregacji i wytrącania się w postaci nierozpuszczalnych włókien w przestrzeni zewnątrzkomórkowej, co powoduje uszkodzenie struktury i funkcji organu i tkanek. Klasyfikacja amyloidów i skrobiawicy była ostatnio dyskutowana w Bulletin of the World Health Organisation 71(1): 105 (1993).
Wszystkie różne typy amyloidów posiadaj ątę samąultrastrukturalnąorganizację antyrównoległych β-płytek; niezależnie od tego, że składają się z różnych bardzo zróżnicowanych podjednostek białkowych [patrz: Glenner G.G., New England J. Med. 302(23): 128-38 1980)]. Skrobiawica AL wywoływana jest przez szczególne monoklonalne lekkie łańcuchy immunoglobuliny, tworzące włókna amyloidowe. Te monoklonalne lekkie łańcuchy produkowane sąprzez monoklonalne komórki plazmatyczne z niskim współczynnikiem mitotycznym, który odpowiada za ich dobrze znanąodpomość na chemioterapię. Złośliwość tych komórek polega na ich aktywności w syntezie białek.
Kliniczny przebieg choroby zależy od selektywności zaatakowanego organu; prognoza może być skrajnie niekorzystna w przypadku naciekania serca (mediana przeżycia< 12 miesięcy) lub bardziej łagodna w przypadku zaatakowania nerek (mediana przeżycia około 5 lat). Biorąc pod uwagę względną oporność złogów amyloidogenicznych na trawienie proteolityczne, wydaje się, że dla pacjentów ze skrobiawicą AL jedyną rozsądną nadziejąjest molekuła, która może zablokować lub spowolnić tworzenie amyloidu i zwiększyć rozpuszczalność istniejących złogów amyloidowych. Ponadto, ponieważ supermolekulama organizacja włókien amyloidowych jest identyczna dla wszystkich typów skrobiawicy, dostępność leku, który oddziałuje na powstawanie amyloidu i zwiększa rozpuszczalność istniejących złogów, zezwalając na oczyszczenie za pomocą normalnych mechanizmów, może być bardzo korzystna dla wszystkich rodzajów skrobiawicy, a zwłaszcza w traktowaniu choroby Alzheimera.
I rzeczywiście, główną patologiczną cechą choroby Alzheimera (AD), zespołu Downa, otępienia pugilistycznego i amyloidowej angiopatii mózgowej jest osadzanie amyloidu w miąższu mózgu i ścianach naczyń. Znaczniki te związane sąz zanikiem komórek nerwowych w korze mózgowej, obszarach limbicznych i w jądrach podkorowych. W kilku pracach wykazano, że selektywne
185 305 uszkodzenie różnych systemów neuronowych i zanik połączeń synaptycznych w przedniej części kory mózgowej związany jest z obniżeniem zdolności pojmowania. Patogeneza i podstawy molekularne neurodegeneratywnych procesów w chorobie Alzheimera nie są znane, ale rola β-amyloidu osadzonego w miąższu mózgu i ścianach komórek była pokazana w ostatnim raporcie dotyczącym jego aktywności neurotoksycznej w badaniach in vitro i in vivo (Yanker i in. Science, 245: 417,1990; Kowali i in. PNAS, 88: 7247,1991). Ponadto segregacja znanej AD za pomocą genu amyloidowego prekursora protein (APP) spowodowała wzrost zainteresowania potencjalnąpatogenetycznąrolą P-amyloidu w AD [Mullan M. i in. TINS, 16(10): 392 (1993)]. Neurotoksyczność β-amyloidu wiązana jest z fibrylogenicznymi właściwościami proteiny. Badania homologicznych peptydów syntetycznych wskazują, że komórki hipokampa były niewrażliwe na działanie świeżego roztworu β1-42 przez 24 godziny, podczas gdy ich żywotność obniżyła się, gdy neurony poddano działaniu A β1 -42, przechowywanego uprzednio w roztworze soli fizjologicznej przez 2-4 dni w 37°C w celu ułatwienia agregacji peptydów. Związek między włóknami i neurotoksycznościąjest dalej potwierdzony przez ostatnie doniesienia wskazujące, że rozpuszczalna postać β-amyloidu wytwarzana jest in vivo i in vitro podczas normalnego metabolizmu komórek (Hass i in. Nature, 359,322,1993) i tylko wtedy, gdy agreguje on w strukturach wybarwiających się czerwienią Kongo wiązana jest z dystrofią neurytów. Z drugiej strony nie wybarwiające się czerwienią Kongo, „preamyloidalne” tworzenie p-amyloidu nie było wiązane ze zmianami neuronów. (Tagliavini i in. Neurosci. Lett. 93: 191, 1988).
Neurotoksyczność β-amyloidu była również potwierdzona z zastosowaniem homologowego peptydowego fragmentu β-amyloidowego 25-35 (β25-35), który zachowywał samoagregujące właściwości całkowitego fragmentu β-amyloidu β1-42.
Chroniczne, ale nie ostre poddanie neuronów hipokampa działaniu mikromolowych stężeń P25-35 indukowało śmierć neuronów w wyniku aktywacji mechanizmu programowanej śmierci komórek, znanego jako apoptoza (Forloni i in. NeuroReport, 4:523; 1993). I znów neurotoksyczność wiązana była z właściwością samoagregacji p25-35.
Inne zaburzenia neurodegeneratywne, takie jak encefalopatia gąbczasta (SE) charakteryzują się śmiercią neuronów i zewnątrzkomórkowymi złogami amyloidu, w tym przypadku pochodzącymi od proteiny Prion (PrP). Analogicznie do obserwacji neurotoksyczności β-amyloidu, badano wpływ syntetycznych peptydów, homologicznych z różnymi segmentami PrP na żywotność pierwszorzędowych neuronów hipokampa szczurów. Chroniczne podawanie peptydu odpowiadającego PrP 106-126 indukowało śmierć neuronów przez apoptozę, podczas gdy w tych samych warunkach wszystkie inne badane peptydy oraz rozbita sekwencja PrP 106-126 nie zmniejszały żywotności komórek (Forloni i in., Nature 362:543). PrP jest wysoce fibrylogenne in vitro i agregat peptydowy wybarwiony czerwienią Kongo wykazuje zieloną dwójłomność optyczną, wskazującą na β-płytkową konformację, charakterystyczną dla amyloidu.
Związki według wynalazku stosować można do wytworzenia lekarstw użytecznych w zapobieganiu lub zatrzymywaniu postępu chorób spowodowanych proteinami amyloidowymi, takich jak skrobiawica , AL, choroba Alzheimera lub zespół Downa.
Związki według wynalazku badano według standardowych procedur pod względem ich właściwej cytotoksyczności na kulturach komórek PC 12.
Stwierdzono, że wszystkie związki nie są cytotoksyczne do stężenia 10 mM.
Wynalazek obejmuje również swoim zakresem kompozycje farmaceutyczne zawierające jeden lub więcej związków o wzorze (1) jako składniki aktywne, w połączeniu z dopuszczalnymi farmaceutycznie nośnikami, zarobkami lub innymi dodatkami, w zależności od potrzeb.
Kompozycje farmaceutyczne zawierające związek o wzorze 1 lub jego sole, wytworzyć można w sposób konwencjonalny z wykorzystaniem typowych nietoksycznych nośników lub rozcieńczaczy farmaceutycznych w różnych postaciach dawek i drogach podawania.
W szczególności związki o wzorze 1 podawane być mogą:
185 305
A) doustnie, na przykład w pdstaci tabletekb kcdkc^ków, kaWylek do ss arna, aawiesin wodnych lub oleistych, proszków zawiesinowych lub granulek, emulsji, kapsułek twardych lub miękkich albo syropów lub eliksirów.
Kompozycje przeznaczone do stosowania doustnego wytwarzać można według każdej z metod znanych fachowcom w dziedzinie wytwarzania kompozycji farmaceutycznych i kompozycje te mogą zawierać jeden lub więcej środków wybranych spośród środków słodzących, smakowych, barwiących i konserwujących, w celu uzyskania preparatów farmaceutycznie eleganckich i smacznych.
Tabletki zawierają składnik aktywny w domieszce z nietoksycznymi dopuszczalnymi farmaceutycznie zarobkami, odpowiednimi do wytwarzania tabletek. Zarobkami tymi mogą być na przykład, bierne rozcieńczacze, takie jak węglan wapnia, węglan sodu, laktoza, fosforan wapnia lub fosforan sodu; środki granulujące i rozpraszające, na przykład skrobia kukurydziana lub kwas alginowy; środki wiążące, na przykład skrobia kukurydziana, żelatyna lub guma arabska oraz środki smarujące, na przykład stearynian magnezu lub kwas stearynowy lub talk. Tabletki mogą być niepokryCe lub pokryte znanymi technikami, w celu opóźnienia dezintegracji i absorpcji w drogach pokarmowych, dając w ten sposób przedłużone w czasie działanie. Np przykład, jako opóźniający materiał można stosować menestekrynikn gliceryny lub distearynión gliceryny.
Preparaty do doustnego stosowania mogą występować w postaci twardych kapsułek żelatynowych, gdzie składnik aktywny zmieszany jest z biernym stałym rozcieńczaczem, na przykład węglanem wapnia, fosforanem wapnia lub kaolinem, albo w postaci miękkich kapsułek żelatynowych, gdzie składnik aktywny zmieszany jest z wodą lub olejem, na przykład olejem z orzeszków ziemnych, ciekłą parafiną lub oliwą z oliwek. Zawiesiny wodne zawierają składniki aktywne w domieszce z zarobkami odpowiednimi do wytwarzania zawiesin wodnych.
Zarobkami takimi są środki zawieszające, na przykład karboksymptylocplulozk sodowa, metyloceluloza, hydroksyeropylomeCyloceluloza, k^inikn sodu, poliwinylopirolidon, guma trpgakanCowa i guma arabska; środkami dyspergującymi lub zwilżającymi mogą być występujące naturalnie fosfótydy, na przykład lecytyna lub produkty kondensacji tlenku alkilenu z kwasami tłuszczowymi, na przykład stearynian poliokseetylpnowy lub produkty kondensacji tlenku etylenu z alkoholami alifatycznymi o długich łańcuchach; np przykład heetkdekaρtylenoksycetanel lub produkty kondensacji tlenku etylenu z częściowymi estrami, pochodnymi kwasów tłuszczowych i heksytolu, takie jak monoeleinian eelioksyptylpnosorbiColu lub produkty kondensacji tlenku etylenu z częściowymi estrami, pochodnymi kwasów tłuszczowych i bezwodników heksyCelu, na przykład monooleinian polioksyeCylenosorbiCknu. Wymienione zawiesiny zawierać mogą również jeden lub więcej środków konserwujących, na przykład p-hydroksybpnzeρsan etylu lub n-propylu, jeden lub więcej środków barwiących, jeden lub więcej środków smakowych albo jeden lub więcej środków słodzących, takich jak sacharoza lub sacharyna. Zawiesiny olejowe wytwarzać można przez zawieszenie środka aktywnego w oleju roślinnym, na przykład oleju arachidowym, oliwie z oliwek, oleju sezamowym lub oleju kokosowym albo w oleju mineralnym, takim jak ciekła parafina. Zawiesiny olejowe mogą zawierać środek zagęszczający, np przykład wosk pszczeli, parafinę stałą lub alkohol cetylowy. W celu uzyskania smacznego preparatu doustnego dodać można środki słodzące, takie jak wymieniono powyżej oraz środki smakowe. Kompozycje te można konserwować przez dodanie erseciwutleniacza, takiego jak kwas askorbinowy. Proszki zawiesinowe oraz granulki odpowiednie do wytwarzania zawiesiny wodnej przez dodanie wody zawierają składnik aktywny w domieszce ze środkiem dyspergującym lub zwilżającym. Przydatne środki dyspergujące lub zwilżające i środki zawieszające sązebrózewane przez środki wymienione wyżej.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą także mieć postać emulsji olej-w-wodzie. Fazę olejową może stanowić olej roślinny, np przykład oliwa lub olej arachidowy, albo olej mineralny, np przykład ciekła parafina, albo ich mieszaniny. Przydatne środki emulgujące mogą stanowić występujące w przyrodzie gumy, na przykład guma arabska lub guma tragakantowp, występujące w przyrodzie fosfótydy, na przykład lecytyna sojowa, i estry lub częściowe estry pochodzące z kwasów tłuszczowych i bezwodników heksytolu, na przykład meaeelpiaian sorbitknu
185 305 oraz produkty kondensacji wspomnianych częściowych estrów z tlenkiem etylenu, na przykład monooleinian polioksyetylenosorbitanu. Emulsja może również zawierać środki słodzące i zapachowe. Syropy i eliksiry mogą być przygotowywane ze środkami słodzącymi, na przykład glicerolem, sorbitem lub sacharozą. Takie preparaty mogą również zawierać środek łagodzący, środek konserwujący oraz środki zapachowe i barwiące.
B) pozaj elitowe, albo podskórnie albo dolinie lyb domięśniowo, albo ś ródmostkowo, lub technikami wlewu, w postaci sterylnej zawiesiny wodnej lub olejowej. Kompozycj e farmaceutyczne mogą mieć postać jałowych wodnych lub olejowych zawiesin do zastrzyków.
Taka zawiesina może być przygotowana zgodnie ze stanem techniki, przy użyciu wymienionych wyżej środków dyspergujących lub zwilżających i zawieszających. Jałowym preparatem do zastrzyków może również być sterylny roztwór lub zawiesina do zastrzyków w nietoksycznym, dopuszczalnym do stosowania pozajelitowego rozcieńczalniku lub rozpuszczalniku, na przykład w postaci roztworu w 1,3-butanukiolu. Pośród dopuszczalnych nośników i rozpuszczalników, które mogąbyć stosowane, są woda, roztwór Ringera i izotoniczny roztwór chlorku sodu. Dodatkowo stosuje się zwykle sterylne zestalone oleje jako rozpuszczalnik lub medium zawieszające. Do tego celu stosować można zwykle każdy niedrażniący zestalony olej; w tym syntetyczne mono- lub diglicerydy. Dodatkowo, w preparatyce zastrzyków znajdują zastosowanie kwasy tłuszczowe, takie jak kwas oleinowy.
Wynalazek podaje również sposób zwalczania skrobiawicy i/lub zapobiegania lub zatrzymywania postępu chorób spowodowanych proteinami amyluiduwymi, który to sposób polega na podaniu człowiekowi lub zwierzęciu, np. ssakowi, wymagającemu takiego traktowania; skutecznej terapeutycznie ilości jednego lub więcej związków o wzorze 1.
Dawki dzienne są w zakresie od około 0,1 do około 50 mg na kg wagi ciała, w zależności od aktywności konkretnego związku, wieku, wagi i stanu podmiotu traktowania; typu i ostrości choroby oraz częstości i drogi podawania; korzystnie poziomy dawek dziennych sąw zakresie od 5 mg do 2 g. Ilość składnika aktywnego, który może być połączony z nośnikami z wytworzeniem postaci pojedynczej dawki będzie się zmieniać, w zależności od pacjenta i konkretnego sposobu podawania: Na przykład, preparat mający być podany doustnie może zawierać od 5 mg do 2 g składnika aktywnego w połączeniu z odpowiednią i wygodną ilością nośnika; która może wahać się w granicach od około 5 do około 95 procent całkowitej ilości kompozycji. Postacie dawek jednostkowych z reguły zawierać będą między od okułu 5 mg do około 500 mg składnika aktywnego.
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek nie ograniczając go.
Przykład 1:
Wytwarzanie 8-N-(3,4-dimetuksydenzylu)-antrazalonu (1a).
Rozpuszcza się daunurubicynę (2a, 1,58 g, 3 mmol) w suchej pirydynie (20 ml), dodaje 3,4-dimetuksybenzyloaminę (2 g, 12 mmol) i utrzymuje w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Następnie dodaje się 1 N HC1 (400 ml) i ekstrahuje chlorkiem metylenu (200 ml). Fazę organiczną płucze się wodą (2x200 ml), suszy nad bezwodnym siarczanem sodu, zatęża do małej objętości pod zmniejszonym ciśnieniem i poddaje chromatografii szybkiej na silikażelu, stosując mieszaninę toluenu i acetonu (9:1 objętościowo) jako system eluujący, uzyskując związek tytułowy la (1 g): TLC na płytce Kieselgel F254 (Merck), system eluujący: chlorek metylenu: aceton (95:5 objętościowo) Rf=0,56
FAB-MS(+): m/z 530 [MH]+; 380 [M-CH^H^ (OC^)2 + 2H]+;
185 305
'HNMR (400 MHz, CDCI3) 5:
1,43 (s, 3H, CH3); 2,34 (d, J=17,5 Hz, 1H, CH(H)-12); 2,66,2,77 (dwa dublety, J=19,4 Hz, 2H, CH2-1O); 2,81 (dd, J=7,3,17,5 Hz, 1H, CH(H)-12); 3,24, 3,79 (dwa dublety, J=12,8 Hz, 2H, N-CH2-Ph); 3,85, 3,86 (2xs, 6H, 2xOCH3); 4,08 (s, 3H, 4-OCH3); 4,77 (d, J=7,3 Hz, 1H, H-7); 6,6-6,8 (m, 3H, wodory aromatyczne); 7,38 (d, J=7,6 Hz, 1H, H-3); 7,77 (dd, J=7,6,7,8 Hz, 1H, H-2); 8,03 (d, J=7,8 Hz, 1H, H-1); 13,22 (s, 1H, OH-11); 13,50 (s, 1H, OH-6).
Przykład 2:
Wytwarzanie antrazalonu (1b).
Rozpuszcza się 8-N-(3,4-dimetoksybenzylo)-antrazalon (la, 0,5 g, 1 mmol) w mieszaninie chlorku metylenu (20 ml) i wody (1 ml), i traktuje 2,3-dichloro-5,6-dicyjano-1,4-benzochinonem (DDQ, 0,25 g, 1 mmol) w temperaturze pokojowej. Po 4 godzinach mieszaninę reakcyjną płucze się wodnym 5% roztworem kwaśnego węglanu sodu (3x100 ml), następnie wodą. Fazę organiczną suszy się nad bezwodnym siarczanem sodu, po czym usuwa się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując związek tytułowy 1b (0,35 g), który przekształca się w odpowiednią pochodną sól chlorowodorkową traktując metanolowym bezwodnym chlorowodorem.
TLC na płytce Kieselgel F254 (Merck); system eluujący: chlorek metylenu:aceton (90:10 objętościowo) Rf=0,26 FD-MS: 380 [MH]+; 362 [M-NH3]+;
'HNMR (400 MHz, CDCl3) δ:
1,45 (s, 3H, CH3); 2,43 (d, J=17,5 Hz, 1H, CH(H)-12); 2,76,2,84 (dwa dublety, J=19,2 Hz, 2H, CH2-10); 2,86 (dd, J=7,3, 17,5 Hz, 1H, CH(H)-12); 4,0 8 (s, 3H, OCH3); 5,14 (d, >9,3 Hz, 2H, H-7); 7,37 (d, J=8,5 Hz, 1H, H-3); 7,76 (dd, 3^=71^^ 8,5 Hz, 1H, H-2); 8,01 (d, J=7,7 Hz, 1H, ^4); 13,14 (s, 1H, OH-11); 1H,60 (s, 1H, OH-6).
Pnykład 3
Wytwarzanie 8-N-(pirydynometylo)-antrazalonu (1c)
Wytwarza się związek tytułowy 1c z daunorubicyny (2a, 1,58 g, 3 mmol) i 4-aminometylopirydyny (1,2 g, 12 mmol) według tej samej procedury, co opisana w przykładzie 1. Wydajność 0,95 g.
185 305
TLC na płytce Kieselgel F254 (Merck), system eluujący: chlorek metylenu:aceton (80:20 objętościowo) R1=0,4
FAB-MS(+): m/z 471 [MH]+; 380 [M-CH2(C5H4N) + 2H]+;
iHNMR (400 MHz, CDCR) δ:
1,35 (s, 3H, CH3); 2,50 (d, J=17,9 Hz, 1H, CH(H)-12); 2,78 (s, 2H, CHr10); 2,96 (dd, J=7,3, 17,9 Hz, 1H, CH(H)-12); 3,70, 4,07 (dwa dublety, J=l6,7 Hz, 2H, N-CH2-pirydynowy); 4,07 (s, 3H, OCH3); 4,76 (d, J=7,3 Hz, 1H, H-7); 7,40 (d, J=7,3 Hz, 1H, H-3); 7,79 (dd, J=7,3 Hz, 1H, H-2); 7,89 (d, J-6,0 Hz, 2H, wodory pirydynowe); 8,02 (d, J=7,7 Hz, 1H, H-l); 8,70 (d, J=6,0 Hz, 2H, wodory pirydynowe); 13,14 (s, 1H, OH-11); 13,45 (s, 1H, OH-6).
Przykład 4:
Wytwarzanie 4-demetoksy-8-N-(pirydynometylo)-antrazalonu (ld)
Wytwarza się związek tytułowy ld z 4-demetoksydaunorubicyny (23, 1,38 g, 3 mmol) i 4-aminometylopirydyny (1,2 g, 12 mmol) według tej samej procedury, co opisana w przykładzie 1. Wydajność 0,87 g.
TLC na płytce Kieselgel F254 (Merck), system eluujący: chlorekmetylenu:aceton (80:20 objętościowo) Rf=0,46
FAB-MS(+): m/z 441 [MH]+; 350 [M-CH2 (C5H4N) + 2H]+;
1HNMR (200 MHz, CDCI3) δ:
1,41 (s, 3H, CH3); 2,46 (d, J=17,6 Hz, 1H, CH(H)-12); 2,73 (m, 2H, CH2-10); 2,89 (dd, J=7,0, 17,69 Hz, 1H, CH(H)-12); 3,37, 3,85 (dwa dublety, J=14,6 Hz, 2H, N-C^-pirydynowe); 2,73 (d, J-7,0Hz, 1H,H-7); 7,24 (m, 2H, wodory pirydynowe); 7,80 (m, 2H,H-2 + H-3); 8,28 (m, 2H, H-l + H-4); 8,54 (2H, wodory pirydynowe); 13,05, 13,06 (2xs, 2H, OH-6 + OH-11).
Przykład 5:
Wytwarzanie 8-N-benzyloantrazalonu (le)
Wytwarza się związek tytułowy le z daunorubicyny (2a, 1,58 g, 3 mmol) i benzyloaminy (1,2 g, 12 mmol) według tej samej procedury, co opisana w przykładzie 1. Wydajność 1 g. TLC na płytce Kieselgel F254 (Merck); system eluujący: chlorek metylenu:aceton (90:10 objętościowo) Rf=0,7
185 305
FAB-MS(+): m/z 470 [MH]+; 320 [M-C^C,^) + 2H]+;
'HNMR (200 MHz, CDCR) 5:
1,42 (s, 3H, CH3); 2,37 (d, J=17,4 Hz, 1H, CH(H)-12); 2,68,2,76 (dwa dublety, J=19,6 Hz, 2H, CH2-10); 2,81 (dd, J=7,0, 17,4 Hz,1H, CH(H)-12); 3,30, 3,84 (dwa dublety, J=13,2 Hz, 2H, N-CH2-Ph); 4,07 (s, 3H, 4-OCH3); 4,74 (d, J=7,0 Hz, 1H, H-7); 7,2-7,3 (m, 5H, wodory fenylowe); 7,38 (dd, J=1,^, 7,7 Hz, 1H, H-1); 7,77 (dd, J=7,7, 8,4 Hz, 1H, H-2); 8,02 (d, J=1,0,7,7 Hz, 1H, H-1); 13,22, 13,42 (2xs, 2H, OH-6 + OH-11).
Przykład 6:
Wytwarzanie 4-dęmętoksy-8-N-bęnzyloantrazalonu (1f)
Wytwarza się związek tytułowy 1f z 4-demetoksydaunorubicyny (2c, 1,38 g, 3 mmol) i benzyloaminy (1,2 g, 12 mmol) według tej samej procedury, co opisana w przykładzie 1. Wydajność 0,9 g.
TLC na płytce Kieselgel F254 (Merck), system eluujący: chlorek metylenu^ceton (80:20 objętościowo) R/=0,84
FAB-MS(+): m/z 440 [MH]+; 290 [M-CH2(C6'H5) + 2H]+;
‘HNMR (200 MHz, CDO3) δ:
1,44 (s, 3H, CH3); 2,38 (d, J=17,4 Hz, 1H, CH(H)-12); 2,70,2,78 (dwa dublety, J=19,7 Hz, 2H, CH2-10); 2,85 (dd, J=7,2,17,4 Hz, 1H, CH(H)-12); 3,31,3,87 (dwa dublety, J=13,0 Hz, 2H, N-CH2-Ph); 4,74 (d, J=7,2 Hz, 1H, H-7); 7,2-7,3 (m, 5H, wodory fenylowe); 7,83 (m, 2H, H-2 + + H-3); 8,33 (m, 2H, H-1 + H-4); 13,1, 13,2 (2xs, 2H, OH-6 + OH-11).
Przykład 7:
Wytwarzanie 4-demętoksy-8-N-(3,4-dimetoksybęnzylo)antrazalonu (1g)
Wytwarza się związek tytułowy 1 g poddając reakcji 4-demętoksy-daunorubicynę (2c, 1,38 g, 3mmol)z3,4-dimetoksybęnzyloaminą(2g, 12 mmoł)jak opisano w przykładzie ‘.Wydajność 1 g.
TLC na płytce Kieselgel F254 (Merck), system eluujący: chlorek metylenu:aceton (95:5 objętościowo) Rf=0,65
FAB-MS(+): m/z 500 [MH]+; 350 [M-CH^Ha) (OCH3)2 + 2H]+;
Przykład 8:
Wytwarzanie 4-demetoksyantrazalonu (1h)
185 305
Przekształca się4-demetoksy-8-N-(3,4-dimetoksybenzylo)-anttazalon(lg, 0,5 g, 1 mmol) w związek tytułowy 1h, w obecności DDQ, jak opisano w przykładzie 2. Wydajność 0,4 g.
TLC na płytce Kieselgel F254 (Merck), system eluujący: chlorek metylenu:aceton (95:5 objętościowo) Rf=0,34
FD-MS(+): 350 [MH]+;
'HNMR (200 MHz, CDCl3) 5:
1,46 (s, 3H, C H3); C,H3 (d, J= ld,7 Hz, 1H, ^H 2,12, ,,86 (dwa dublety Hz,
2H, CH2-10); 2,87 (dd, >7,0,17,7 Hz, 1H,CH(H)-12);5,94(Z,J=7,0Hz, 1H,H-7);7,83 (m,2H, H-2 + H-3); 8,33 (m, 2H, H-1 + H-4); 13,18, 13,25 (2xs, 2H, OH-6 + OH-11).
Przykład 9:
Wytwarzanie 8-N-alliloentrazalonu (1i)
Wytwarza się związek tytułowy li poddając reakcji daunorubicynę (2a, 1,58 g, 3 mmol) z elllloamlną(0,9 g, 12 mmol) jak opisano w przykładzie 1. Surowy materiał poddaje się chromatografii szybkiej na silikażelu, stosującjako eluent mieszaninę chlorku metylenu i acetonu (98:2 objętnściown-, co daje czysty związek li (0,85 g).
TLC na płytce Kieselgel F254 (Merck); system eluujący: chlorek metylenu, Rf=0,1 'HNMR (200 MHz, CDCl3) δ:
1,37 (s, 3H, CH3); 2,41 (d, J=17,6 Hz, 1H, CH(H)-12); 2,64 (m, 2H, CHr10); 2,88 (dd, J=7,2, 17,6 Hz, 1H, CH(H)-12); 2,8-3,4 (m, 2H, C^CHhCH,); 4,04 (s, 3H, 4-OCH3); 5,0-5,2 (m, 2H, CH2CH=CH2); 5,90 (m, 1H, CH2CH=CH2); 7,37 (d, J=8,4 Hz, 1H, H-3); 7,75 (dd, J=7,6, 8,4 Hz, 1H, H-2); 8,00 (d, J=7,6 Hz, 1H, H-1); 13,0,13,5 (2xs, 2H, OH-6 + OH-11).
Przykład 10:
Wytwarzanie 8-N-benaylo-13-dihydroαntrazαlnnu (1j)
Rozpuszcza się w bezwodnym chlorku metylenu 6-N-benz9loantraaalnn (1e, 0,75 g, 1,5 mmol), wytworzony jak opisano w przykładzie 5, i traktuje borowodorkiem czterobutylnamoniow9m (1,6 g) w temperaturze pokojowej przez 5 minut. Następnie mieszaninę reakcyjną wylewa się na wodny roztwór 1N kwasu solnego i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Rozdziela się fazę organiczną, płucze wodą i suszy nad bezwodnym siarczanem sodu. Usuwa się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, a surowy produkt poddaje chromatografii szybkiej na silikażelu, stosując jako eluent mieszaninę toluenu i acetonu (9:1 objętościowo), uzyskując związek tytułowy 1j (0,65 g).
TLC na płytce Kieselgel F254 (Merck); system eluujący: chlorek metylenu i aceton (90:10 objętościowo), Rf=0,4.
'HNMR (200 MHz, CDCy δ:
1,42 (s, 3H, CH3); 1,51 (m, 1H, CH(H)-12); 2,6 (m, 2H, CH(H)-12 + CH(H)-10); 3,06 (d, J=19,6 Hz, 1H, CH(H)-10); 3,21, 3,79 (dwa dublety, J=12,9 Hz, 2H, N-CHrPh); 4,08 (s, 3H,
185 305
OCH3); 4,20 (m, 1H, H-9); 4,34 (d, J=7,2 Hz, 1H, H-7); 7,1-7,3 (m, 5H, wodory fenylowe); 7,37 (dd, J=1,0, 8,8 Hz, 1H; H-3); 7,76 (dd, J=7,7, 8,8 Hz, 1H, H-2); 8,02 (dd, J=1,0,7,7 Hz, 1H, H-1); 13,24, 13,51 (2xs, 2H, OH-6, OH-11).
Przykład 11:
Wytwarzanie 8-N-(3,4-di-metoksybenoylo) 13-dihykroantraz.alonu (1k)
Rozpuszcza się w atmosferze argonu w THF (20 ml) 8-N-(3,4-kimetoksydenzylu)antrazalon(500mg, 1,1 mmol), po czym dodaje się mieszając MgBr2*OEt2 (1,13 g,4,4 mmol). Mieszaninę schładza się w -50°C i dodaje małymi porcjami przez 10 minut NaBH4 (84 mg, 2,2 mmol). Dodaje się metanol (2 ml) i mieszaninę reakcyjną miesza się jeszcze przez godzinę. Dodaje się aceton (2 ml) i mieszaninę wlewa się do schłodzonego wodnego roztworu kwasu szczawiowego (100 mg w 100 ml wody) i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Fazę organiczną oddziela się, płucze wodą, i suszy nad bezwodnym siarczanem sodu. Usuwa się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i surowy produkt poddaje się chromatografii szybkiej na silikażelu, stosując mieszaninę chlorku metylenu, metanolu i kwasu octowego (30:2:1 objętościowo) jako eluent, co daje 320 mg produktu w postaci pojedynczego izomeru.
tLc na płytce Kieselgel F254 (Merck); system eluujący: chlorek metylenu:metanol:kwas octowy (30:2:1 objętościowo) Rf=0,5
FAB-MS(+): m/z 532 [M+H]+; m/z 382 [M+2H - CH2C6H3(OCH3)2]+ 'HNMR (600 MHz, DMSO-d6): δ:
1,57 (m, 1H, H-8); 1,70 (s, 3H, CH3); 2,74 (m, 1H, H-8); 2,98 (d, 1H, J=19,4 Hz, H-10); 3,40 (d, 1^, >19,0 Hz, H-10); 3,64 (55,3H, OCH33; 3,74 (s, 3H, OCH33; 3,84 (m, 1H, CH(H)-Ph); 4,53 (m, 1H, H-7); 5,95 (s, 1H, oH-9); 6,77 (m, 1H, wodory aromatyczne); 6,92 (m, 1H, wodory aromatyczne); 6,94 (m, 1H, wodory aromatyczne); 7,69 (m, 1H, wodory aromatyczne); 7,94 (m, 2H), wodory aromatyczne); 11,09 (szerokie pasmo, 1H, nH+); 13,03 (s, 1H, OH); 13,56 (s, 1H, OH).
Przykład 12:
Wytwarzanie oksymu 8-N-(óirykynometylo)-13-antrazalonu-(1Γ).
Rozpuszcza się w EtOH (10 ml) 8-N-(pirydynometylo)- 13-antraz^ilon (1 c, 210 mg, 0,5 mmol) i traktuje chlorowodorkiem hydroksyloaminy (59 mg, 0,85 mmol) i trójwodzianem octanu sodu (66 mg, 0, 5 mmol) rozpuszczonym w 0,25 ml wody. Mieszaninę reakcyjną podgrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną mieszając przez 2 godziny, wylewa do wody i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Fazę organiczną oddziela się, płucze wodą i suszy nad bezwodnym siarczanem sodu. Usuwa się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i surowy produkt poddaje się chromatografii szybkiej na silikażelu, stosując jako eluent mieszaninę chlorku metylenu i acetonu (8:2: objętościowo), co daje 120 mg mieszaniny oksymów.
185 305
TLC na płytce Kieselgel F254 (Merck); system eluujący: chlorek metylenu i aceton (8:2 objętościowo) Rf=0,44 i 0,36 FAB-MS(+): m/z 486 [M+H]+m/z 470 (M+2H 0]+; m/z 468 [M+H - H2O]+ 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:
1,40 (s, 3H, CH3), 2,52 (d, 1H, J=17,2 Hz, H-8a); 2,57 (d, 1H, J=18,8 Hz, H-10); 2,89 (dd, J=17,2 i 6,8 Hz, H-8b); 2,97 (d, 1H, J=18,8 Hz, H-10); 3,63 (d, 1H, J-18,0 Hz, CH(H)-Ph); 3,96 (s, 3H, OCH3); 4,22 (d, 1H, J=18,0 Hz, CH(H)-Ph); 4,52 (d, 1H, J=6,8 Hz, H-7); 7,65 (dd, 1H, J=6,8 i 2,9 Hz, H-3); 7,91 (m, 2H, H-1 + H-2); 7,95 (m, 2H, H-3' + H-50; 8,78 (m, 2H; H-2'+H-6'); 10,77 (s, 1 H; =N-OH); 13,09 (s, 1H, OH), 13,53 (s, 1H, OH).
Test biologiczny
Analizuje się oddziaływanie pochodnych antrazalinonowych o wzorze 1 z aktywnością samoagregacji fragmentów 25-35 β-amyloidu i fragmentów 106-126 PrP, stosując analizę rozpraszania światła. Syntetyzuje się P-25-35 (GSNKGAIIGLH) oraz PrP 106-126 (KTNMKHMAGAAAGAWGGLG) stosując chemię fazy stałej z wykorzystaniem urządzenia 430A Applied Biosystems Instruments i oczyszcza stosując HPLC z fazami odwróconymi (Beckman Inst. model 243); według procedury opisanej w pracy Forloni i in., Nature 362: 543, 1993.
Rozpraszanie światła na roztworach peptydu ocenia się spektrofluorymetrycznie (Perkin Elmer LS 50B); pobudzenie i emisja badane były przy długości fali 600 nm. Fragmenty β-amyloidu 25-35 i PrP 106-126 rozpuszcza się w stężeniach od 0,5 do 1 mg/ml (odpowiednio, 0,4-0,8 mM oraz 0,2-0,4 mM) w roztworze buforu fosforanowego o pH 5, 10 mM agregują spontanicznie w ciągu godziny.
W celu oszacowania procesu tworzenia włókien do roztworów peptydowych dodaje się 8-N-pirydynometylenoantrazalon (1c); rozpuszczony w kilku stężeniach (0,2-2 mM) w buforze TRIS, 5-mM, pH 7,4. Związek lc dodany do roztworu fragmentu 25-35 β-amyloidu i 106-126 PrP w równoważnikowym stężeniu wykazuje całkowite zablokowanie agregacji.
Test tioflawinowy T
Roztwory wyjściowe peptydu P-25-35 wytwarza się rozpuszczając liofilizowany peptyd w dimetylosulfotlenku (DMSO) do stężenia 7,07 mg/ml.
Próbki tych roztworów rozpuszcza się w 50 mM buforze fosforanowym pH 5, tak by otrzymać końcowe stężenie peptydu 100 mM, po czym inkubuje przez 24 godziny w 25°C w obecności lub bez 30 mM związku testowego w końcowej objętości 113 ml. Związki testowe rozpuszcza się uprzednio w DMSO do stężenia 3,39 mM; końcowe stężenie procentowe (objętościowo) DMSO w mieszaninie inkubacyjnej było mniejsze niż 3%.
Pomiary fluorescencji prowadzi się jak opisano w Naiki i in., Anal. Biochem. 177, 244, 1989, oraz M. LeVine III; Protein Sci. 2; 404,1993. W skrócie, inkubowane próbki rozcieńcza się do stężenia peptydu 8 mg/ml buforowym roztworem 50 mM cytrynianu sodu pH 5, zawierającym 47 mM tioflawiny T (ThT) do końcowej objętości 1,5 ml. Pomiary fluorescencji wykonuje się w spektrofotometrze fluorescencyjnym Kontron i wartości uśrednia się po odjęciu fluorescencji tła 47 mM Thm.
Wyniki przedstawia się jako fuorescencję względną; tj. procentową fuorescencję względem peptydu β-25-35 inkubowanego bez dodatków (kontrola). Tabela 1 przedstawia wyniki pomiarów dla kilku związków.
Tabela 1
| Związek | Fluorescencja względna |
| 1b | 40,26 |
| lc | 6,82 |
| 1k | 15,70 |
| 1 | 1,99 |
185 305
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.
Cena 4,00 zł.
Claims (14)
- Zastrzeżenia patentowe1. Związek o wzorze 1RR,R.R.R.RR '5 którym:- X, oraz X2 oba oznaczają C=0;- Χ3 wybiera się spośród grup: ch2,C=O,CHOH, koksylową;C=N(R9), gdzie Rę oznacza grupę hydroksy lub aminoarylową;- R,,R2 oraz R3 każdy oznacza atom wodoru; a R4 oznacza atom wodoru lub grupę C,.16al koksylową;- R5 oraz R8 wybiera się niezależnie spośród:- atomu wodoru,- grupy hydroksylowej;- R6 wybiera się spośród:atomów wodoru, grupy Rb-CH2-, gdzie RB oznacza grupę arylową lub heterocyklilową,C2_8alkenylowej,C3-8cykloalkilowej; oraz- R7 wybiera się spośród:- atomów wodoru,- grupy metylowej;lub jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.
- 2. Związek według zastrz. 1, w którym:- X, oraz Χ2 oba oznaczają C=O;- Χ3 wybiera się spośród grup:CH2, c=o,CHOH orazC=N(Rę), gdzie Rę oznacza grupę hydroksy lub aminoarylową;-R,, R2 oraz R3 każdy oznacza atom wodoru; a R4 oznacza atom wodom lutb grupę C,_4al- R5 oraz R8 wybiera się niezależnie spośród: atomu wodoru, grupy hydroksylowej;- R6 wybiera się spośród:atomów wodoru;grupy RB-CH2-, gdzie Rb zdefiniowano w zastrz. 1, grupy C2~6alkenylowej; oraz- R7 wybiera się spośród185 305 atomów wodoru, grupy metylowej;lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
- 3. Związek według zastrz. 1, w którym:- X, oraz X2 oba oznaczają C=O,- Χ3 wybiera się spośród grup:CH2,C=O,CHOH;- R,, R2 oraz R3 każdy oznacza atom wodoru; a R4 oznacza atom wodoru lub grupę metoksylową;- R5 oraz Rg wybiera się niezależnie spośród: atomu wodoru, grupy hydroksylowej;- R6 wybiera się spośród: atomów wodoru, grupy benzylowej, allilowej,3,4-dimetoksybenzylowej, pirydynometylowej, (N-metylo-dihydropirydyno)-metylowej, nikotylowej; oraz- R7 wybiera się spośród atomów wodoru, grupy metylowej;lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
- 4. Związek według zastrz. 1, w którym:- X, oraz Χ2 oba oznaczają C=O;- Χ3 oznacza C=O;- R1, R2 oraz R3 każdy oznacza atom wodoru; a R4 oznacza atom wodoru lub grupę metoksylową;- R5 oraz R8 każdy niezależnie wybiera się spośród atomów wodoru, grupy hydroksylowej, metoksylowej lub aminowej;- R6 wybiera się spośród atomów wodoru, grupy pirydynometylowej, (N-metylodihydropirydyno)-metylowej, nikotylowej, glicylowej i izoleucylowej; oraz- R7 oznacza grupę metylową;lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
- 5. Sposób wytwarzania związku o wzorze 1 według zastrz. 1, znamienny tym, że:a) poddaje się reakcji związek o wzorze 2:gdzie Χ1, Χ2 oraz R1 do R7 zdefiniowano w zastrz. 1 oraz W oznacza grupę opuszczającą, z aminą o wzorzeH2N-CH2-RB gdzie Rb ma znaczenie podane w zastrz. 1, z wytworzeniem związku o wzorze 1, gdzie IR oznacza grupę RB-CH2-;185 305b) jeżeli trzeba, przekształca się tak otrzymany związek o wzorze (1) w inny związek o wzorze (1); i/lubc) jeżeli trzeba, przekształca się związek o wzorze (1) w jego dopuszczalną farmaceutycznie sól.
- 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że etap (a) prowadzi się w 1-10-krotnym nadmiarze aminy, w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, w obecności zasady organicznej przez czas od 6 do 48 godzin, w temperaturze od -10°C do pokojowej.
- 7. Sposób według zastrz. 5 albo 6, znamienny tym, że w etapie (b) przekształca się związek o wzorze (1), gdzie IR, oznacza grupę RB-CH2- w związek o wzorze 1, w którym R6 oznacza atom wodoru.
- 8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że przekształcenie prowadzi się przez utlenienie, a Rb oznacza grupę 3,4-dimetoksyfenylowąlub winylową.
- 9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że utlenienie prowadzi się zapomocą2,3-dichloro-5,6-dicyjano-1,4-benzochinonu, a Rb oznacza grupę 3,4-dimetoksyfenylową.
- 10. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że przekształca się związek o wzorze (1), w którym R6 oznacza atom wodoru w związek o wzorze 1, gdzie R6 oznacza grupę C2.8alkenylową lub C3_8cykloalkilową.
- 11. Sposób według zastrz. 5,6,7 albo 10, znamienny tym, że w etapie (b) prowadzi się redukcję związku o wzorze (1), w którym X2 oznacza C=0, z wytworzeniem związku o wzorze 1, gdzie X3 oznacza CHOH lub CH2.
- 12. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera jako składnik aktywny związek o wzorze 1, jak zdefiniowano w każdym z zastrz. 1-4 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w domieszce z dopuszczalnym farmaceutycznie nośnikiem lub rozcieńczaczem.
- 13. Związek o wzorze 1 według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, do stosowania w leczeniu skrobiawicy.
- 14. Związek o wzorze 1 według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, do stosowania w leczeniu skrobiawicy AL, choroby Alzheimera lub zespołu Downa.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9516349.9A GB9516349D0 (en) | 1995-08-09 | 1995-08-09 | Aza-anthracyclinone derivatives |
| PCT/EP1996/003237 WO1997006165A1 (en) | 1995-08-09 | 1996-07-23 | Aza-anthracyclinone derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL324892A1 PL324892A1 (en) | 1998-06-22 |
| PL185305B1 true PL185305B1 (pl) | 2003-04-30 |
Family
ID=10779013
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96324892A PL185305B1 (pl) | 1995-08-09 | 1996-07-23 | Pochodne aza-antracyklinonowe |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5985887A (pl) |
| EP (1) | EP0843675B1 (pl) |
| JP (1) | JPH11510500A (pl) |
| KR (1) | KR100449580B1 (pl) |
| CN (1) | CN1063178C (pl) |
| AR (1) | AR010200A1 (pl) |
| AT (1) | ATE225347T1 (pl) |
| CA (1) | CA2227984C (pl) |
| DE (1) | DE69624122T2 (pl) |
| DK (1) | DK0843675T3 (pl) |
| ES (1) | ES2184885T3 (pl) |
| GB (1) | GB9516349D0 (pl) |
| IL (1) | IL123000A (pl) |
| NO (1) | NO317825B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ315609A (pl) |
| PL (1) | PL185305B1 (pl) |
| PT (1) | PT843675E (pl) |
| RU (1) | RU2159245C2 (pl) |
| TW (1) | TW327170B (pl) |
| UA (1) | UA48983C2 (pl) |
| WO (1) | WO1997006165A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA966665B (pl) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9701628D0 (en) * | 1997-01-27 | 1997-03-19 | Pharmacia & Upjohn Spa | Imino-aza-anthracyclinone derivatives |
| GB9805082D0 (en) * | 1998-03-10 | 1998-05-06 | Pharmacia & Upjohn Spa | Heterocyclyl anthracyclinone derivatives |
| GB9805080D0 (en) | 1998-03-10 | 1998-05-06 | Pharmacia & Upjohn Spa | Amino anthracyclinone derivatives |
| US7053191B2 (en) * | 2003-05-21 | 2006-05-30 | Solux Corporation | Method of preparing 4-R-substituted 4-demethoxydaunorubicin |
| US8357785B2 (en) * | 2008-01-08 | 2013-01-22 | Solux Corporation | Method of aralkylation of 4′-hydroxyl group of anthracylins |
| US8846882B2 (en) | 2011-04-29 | 2014-09-30 | Synbias Pharma Ag | Method of producing 4-demethoxydaunorubicin |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL110289A (en) * | 1993-08-06 | 1998-01-04 | Policlinico San Matteo Istitut | Pharmaceutical preparations containing 4-iodo-4-deoxydoxorubicin for the treatment of amyloidosis |
| GB9416007D0 (en) * | 1994-08-08 | 1994-09-28 | Erba Carlo Spa | Anthracyclinone derivatives |
| GB9418260D0 (en) * | 1994-09-09 | 1994-10-26 | Erba Carlo Spa | Anthracycline derivatives |
-
1995
- 1995-08-09 GB GBGB9516349.9A patent/GB9516349D0/en active Pending
-
1996
- 1996-07-23 RU RU98103795/04A patent/RU2159245C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-07-23 DK DK96927580T patent/DK0843675T3/da active
- 1996-07-23 PL PL96324892A patent/PL185305B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-07-23 NZ NZ315609A patent/NZ315609A/xx unknown
- 1996-07-23 WO PCT/EP1996/003237 patent/WO1997006165A1/en not_active Ceased
- 1996-07-23 CN CN96196586A patent/CN1063178C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-23 IL IL12300096A patent/IL123000A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-23 ES ES96927580T patent/ES2184885T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-23 DE DE69624122T patent/DE69624122T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-23 CA CA002227984A patent/CA2227984C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-23 JP JP9508066A patent/JPH11510500A/ja not_active Withdrawn
- 1996-07-23 PT PT96927580T patent/PT843675E/pt unknown
- 1996-07-23 EP EP96927580A patent/EP0843675B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-23 AT AT96927580T patent/ATE225347T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-07-23 KR KR10-1998-0700943A patent/KR100449580B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-23 US US09/000,496 patent/US5985887A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-23 UA UA98031098A patent/UA48983C2/uk unknown
- 1996-07-27 TW TW085109190A patent/TW327170B/zh active
- 1996-08-06 ZA ZA966665A patent/ZA966665B/xx unknown
- 1996-08-07 AR ARP960103903A patent/AR010200A1/es active IP Right Grant
-
1998
- 1998-02-06 NO NO19980518A patent/NO317825B1/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1194646A (zh) | 1998-09-30 |
| DK0843675T3 (da) | 2003-02-10 |
| NZ315609A (en) | 1999-11-29 |
| KR19990036275A (ko) | 1999-05-25 |
| ATE225347T1 (de) | 2002-10-15 |
| ES2184885T3 (es) | 2003-04-16 |
| US5985887A (en) | 1999-11-16 |
| JPH11510500A (ja) | 1999-09-14 |
| NO980518L (no) | 1998-03-31 |
| EP0843675B1 (en) | 2002-10-02 |
| IL123000A (en) | 2000-10-31 |
| EP0843675A1 (en) | 1998-05-27 |
| NO980518D0 (no) | 1998-02-06 |
| GB9516349D0 (en) | 1995-10-11 |
| DE69624122D1 (de) | 2002-11-07 |
| KR100449580B1 (ko) | 2004-12-03 |
| PL324892A1 (en) | 1998-06-22 |
| NO317825B1 (no) | 2004-12-13 |
| TW327170B (en) | 1998-02-21 |
| DE69624122T2 (de) | 2003-03-20 |
| IL123000A0 (en) | 1998-08-16 |
| RU2159245C2 (ru) | 2000-11-20 |
| AR010200A1 (es) | 2000-06-07 |
| AU6735996A (en) | 1997-03-05 |
| WO1997006165A1 (en) | 1997-02-20 |
| PT843675E (pt) | 2002-12-31 |
| MX9801045A (es) | 1998-10-31 |
| CA2227984A1 (en) | 1997-02-20 |
| ZA966665B (en) | 1997-05-12 |
| CA2227984C (en) | 2006-07-11 |
| UA48983C2 (uk) | 2002-09-16 |
| CN1063178C (zh) | 2001-03-14 |
| AU712411B2 (en) | 1999-11-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5731313A (en) | Use of anthracyclinone derivatives in amyloidosis | |
| WO1996004895A9 (en) | Anthracyclinone derivatives and their use in amyloidosis | |
| US5744454A (en) | Anthracycline derivatives | |
| PL185305B1 (pl) | Pochodne aza-antracyklinonowe | |
| US6194422B1 (en) | Anthracycline derivatives | |
| AU726935B2 (en) | Fluoro labelled anthracyclinone and anthracycline derivatives | |
| AU712411C (en) | Aza-anthracyclinone derivatives | |
| MXPA98001045A (es) | Derivados de aza-antraciclinona | |
| AU755754B2 (en) | Amino anthracyclinone derivatives and their use in the treatment of amyloidosis | |
| MXPA99006881A (en) | Imino-aza-anthracyclinone derivatives for the treatment of amyloidosis |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20070723 |