FI106714B

FI106714B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2,5-diokso-2,5-dihydro-1H-bents[b]atsepiiniyhdisteiden valmistamiseksi

Info

Publication number: FI106714B
Application number: FI945807A
Authority: FI
Inventors: Gregory David Harris; Marc Jerome Chapdelaine; Paul Francis Jackson
Original assignee: Zeneca Ltd
Priority date: 1992-06-10
Filing date: 1994-12-09
Publication date: 2001-03-30
Also published as: FI945807A0; WO1993025534A1; US5492905A; JPH09502157A; AU672799B2; NO944781D0; US5654295A; HUT71404A; FI20002725A; RU94046322A; US5712272A; EP0644878B1; ATE205480T1; EP0644878A1; FI945807A; AU4343693A; ES2161718T3; DE69330754T2; PT644878E; NO944781L

Description

106714

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2,5-diokso-2,5-dihydro-lH-bents[b]atsepiiniyhdisteiden valmistamiseksi

Tämä keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti 5 käyttökelpoisten 2,5-diokso-2,5-dihydro-lH-bents[b]atse-piiniyhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava I

*' ° R8 10 jJ XX /~~NR6R7

R< H O

jossa R1, R2 ja R4 ovat vetyjä; 15 R3 on vety tai halogeeni; R6 ja R7 ovat toisistaan riippumatta vety, C^.g-al-kyyli, C2_6-alkenyyli, C3.7-sykloalkyyli, C3.7-sykloalkyyli-C^.g-alkyyli, fenyyli, fenyyli-C1.6-alkyyli, imidatsolyyli-C^g-alkyyli tai CH2Y, jossa Y on (CHOH)nCH2OH tai (CH2)mRc, 20 jolloin m on 0 - 5, n on 1 - 5 ja R° on C^g-alkoksikar-bonyyli tai NRdR®, jossa Rd ja Re ovat toisistaan riippumat-ta vety tai Ci.g-alkyyli, tai R6 ja R7 yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, muodostavat heterosyklisen renkaan, • · : .·. 25 joka on pyrrolo, piperidinyyli, 4-morfolinyyli, piperatsi- • · « “V nyyli, 4-fenoksipiperidino tai perhydroatsepinyyli ja joka heterosyklinen rengas voi olla substituoitu 0-2 substi- • · · *·1 ’ tuentilla, joista kukin voi olla fenyyli tai fenyyli-Cj^- alkyyli; ♦ ♦♦ ·...1 30 R8 on vety tai C^.g-alkyyli; ··· jolloin kukin fenyyli- tai imidatsolyyliosa voi .·. : olla substituoitu 0-2 substituentilla, joista kukin voi • · · olla halogeeni, syaani, hydroksi, karboksi, nitro, Ci.g-al- • · . kyyli, C-^g-alkoksi, C2.6-alkenyyli, fenyyli, fenyyli-C^- • · • · · • · · • · · 2 106714 alkyyli, fenoksi, fenyyli-C-^-alkoksi tai C^-alkoksikar-bonyyli, mutta poislukien kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R1 - R4 ja R8 on vety ja R6 ja R7 ovat kumpikin vety, R6 5 ja R7 yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, muodostavat 5- tai 6-jäsenisen renkaan tai Rs on vety ja R7 on CH2Y, jossa Y on (CH2)mRc ja R° on NRdRe, jossa Rd ja R® ovat C^-alkyyli, ja kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 - R4, R6 ja R7 ovat kukin vety ja R8 on metyyli; ja 10 niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.

Nämä bents[b]atsepiiniyhdisteet ovat hyödyllisiä neurologisten sairauksien hoidossa yleisesti nisäkkäissä, kuten ihmisessä. Spesifisemmin ilmaisten kyseiset yhdis-15 teet ovat hyödyllisiä hoidettaessa halvauksia ja/tai muita neurodegeneratiivisia häiriötiloja, kuten hypoglykemia, CP-aivovaurio, ohimenevä aivoiskemiakohtaus, pe-rinataaliasfyksia, epilepsia, psykoosi, Huntingtonin korea, amyotrofinen lateraaliskleroosi, Alzheimerin tauti, 20 Parkinsonin tauti, olivo-pontoserebellaariatrofia, viruksen aikaansaama neurodegeneraatio, kuten immuunikadossa ja siihen liittyvässä dementiassa, hapenpuutetta joka johtuu 9 esimerkiksi hukkumisesta, selkäytimen ja aivojen vauriota, • « · ulkoisista neurotoksiineista johtuvaa myrkytystä, ja kroo- « · « l\"' 25 nista kipua, estettäessä huumeesta ja alkoholista vieroit- ♦ · · '**.* tumisesta johtuvia oireita, ja estettäessä opiaattikipu- *** lääkkeitä kohtaan syntyvää toleranssia ja riippuvuutta.

« · ♦

Erityisesti kyseiset uudet bents[b]atsepiiniyhdisteet ovat hyödyllisiä vähennettäessä neurodegeneraatiota, jonka voi • · · 30 aiheuttaa esimerkiksi halvaus, ja tähän liittyvää toimin- • · · nallista häiriötä, joka voi olla sen tuloksena. Keksinnön s] i mukaisesti saatavaa yhdistettä käyttävä hoito voi olla pa- • · · ] ! rantavaa tai terapeuttista, kuten silloin kun yhdistettä • « . annetaan iskeemisen tapahtuman jälkeen tämän tapahtuman « « 35 vaikutusten lieventämiseksi. Hoito voi olla myös profylak- « « · 3 106714 tista tai tulevaisuutta koskevaa, niin että yhdistettä annetaan kun on odotettavissa mahdollinen iskeeminen tapahtuma, esimerkiksi potilaassa joka on taipuvainen saamaan halvauksen.

5 Tiedetään, että iskeemiset tapahtumat voivat lau kaista dramaattisen lisääntymisen eksitoivien aminohappojen, glutamaatin ja aspartaatin, solunulkoisissa kon-sentraatioissa, mikä voi puolestaan saada aikaan pitkittyneen hermoston kiihottumisen, mikä johtaa massiiviseen 10 kalsiumin virtaukseen solunulkoisista kohdista solunsisäi-siin kohtiin aivojen hermosoluissa. Niinpä voidaan saada aikaan kalsiumin yliannostus, joka johtaa tapahtumasarjaan, joka johtaa solun kataboliaan ja lopulta saa aikaan solun kuoleman. N-metyyli-D-aspartaatti (NMDA) -reseptori-15 kompleksilla uskotaan olevan merkittävä rooli siinä tapahtumasarjassa, joka johtaa solun nekroosiin iskeemisen tapahtuman jälkeen.

Tämän keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet voivat olla hyödyllisiä monissa erilaisissa neurodegeneratii-20 visissa häiriöissä, koska ne toimivat eksitoivien aminohappojen antagonisteina. Ne voivat tehdä niin epäsuorasti, moduloimalla allosteerisesti glutamaatin sitoutumiskohtaa, .·*·; spesifisesti toimimalla strykniinille epäherkän glysiini- • · · reseptorin antagonisteina NMDA-reseptorikompleksin pinnal- • « « ! 25 la. Ne voivat myös tehdä niin suoraan sitoutumalla itse « « · “.* glutamaattikohtaan NMDA-reseptorikompleksissa.

• · · • · ·5 3 -amino-4 -metyy1i-2,5-diokso-2,5-dihydro-1H-bent s- • · · ’·' [b] atsepiini esitetään artikkelissa J. Org. Chem., 40., (1975), 3874-3877. Kokoku-patentti nro Sho. 49-28754, jul- • · · 30 kaistu 29. heinäkuuta 1974, viittaa tiettyihin bents [b]-atsepiineihin, jotka sisältävät aminoryhmän tai dialkyy- ,·[ ; Iillä substituoidun aminoalkyyliaminoryhmän, tai 3-substi- « · · ' ! tuentin, johon viitataan ilmaisulla "syklinen aminoryhmä, < · . joka koostuu 5- tai 6-jäsenisestä renkaasta". Bents[b]at- « · ν,ί 35 sepiineihin, jotka sisältävät hydroksi- tai alkoksiryhmän « < « « 4 « 4 · 4 106714 3-asemassa ja jotka ovat substituoimattomia 4-asemassa, viitataan julkaistussa PCT-hakemuksessa nro WO 92/11854; UK 1 34 0 334; Can J. Chem., 52 (4) . 610-615, Mol. Pharmacol., 41161, 1130-41, ja J. Het. Chem., 26, (1989), 793.

5 Vaikka emme halua sitoutua teoriaan, uskotaan että tämän keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet voivat olla sinänsä aktiivisia lääkkeinä ja/tai ne on mahdollista muuttaa 3-hydroksijohdannaiseksi in vivo, joka 3-hydroksi-johdannainen on aktiivinen sinänsä, ja näin ne toimivat 10 esilääkkeinä.

Tässä patenttijulkaisussa termi "aikyyli" käsittää sekä suoraketjuiset että haarautuneet radikaalit, mutta on ymmärrettävä että viittaukset yksittäisiin radikaaleihin kuten "propyyli" käsittävät vain suoraketjuisen ("normaa-15 Iin") radikaalin, ja haarautuneisiin ketjuisomeereihin kuten "isopropyyli" viitataan spesifisesti.

"Halogeeni" tässä yleisesti käytettynä tarkoittaa fluoria, klooria, bromia tai jodia.

Ammattimiehet ymmärtävät, että monet tässä esitetyt 20 yhdisteet voivat olla olemassa ja ne voidaan piirtää erilaisina tautomeerisina muotoina, ja ymmärretään, että kaikki viittaukset mihin tahansa erityiseen rakenteeseen käsittävät näiden erilaiset tautomeeriset muodot.

<11 .V. Erityisiin C^g-alkyylin merkityksiin sisältyvät 25 esimerkiksi metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyy- « · 4 *’*.* li, isobutyyli, pentyyli, isopentyyli, neopentyyli, hek- ·«» ***j syyli ja isoheksyyli.

♦ ♦ ♦ *♦* Erityisiin R6:n tai R7:n merkityksiin fenyyli-C^g- alkyylinä sisältyvät esimerkiksi bentsyyli', 1-fenyylietyy- ♦ · · ·...· 30 li ja 2-fenyylietyyli.

Erityisiin R6:n ja R :n merkityksiin C^-alkenyylinä ,·] · kuuluvat esimerkiksi vinyyli, allyyli, but-2-enyyli, but- • ♦ ♦ ' ! 3-enyyli ja 2-metyyli-2-propenyyli.

« i t « « « « < < t • « « « I · « · • » 5 106714

Erityisiin R6:n ja R7:n merkityksiin C3_7-sykloalkyy-linä kuuluvat esimerkiksi syklopropyyli, syklobutyyli, syklopentyyli ja sykloheksyyli.

Erityisiin R6:n ja R7:n merkityksiin C3.7-sykloalkyy-5 li-Ci.g-alkyylinä kuuluvat esimerkiksi syklopropyyl ime tyyli, syklobutyylimetyyli, syklopentyylimetyyli, 2-(syklopropyyli) etyyli ja sykloheksyylimetyyli.

Erityisiin Rc: n merkityksiin C-^g-alkoksikarbonyylinä kuuluvat esimerkiksi metoksikarbonyyli, etoksikarbonyyli, 10 propoksikarbonyyli, isopropoksikarbonyyli, butoksikarbo- nyyli, isobutyylikarbonyyli ja tert-butoksikarbonyyli.

Erityisempiin merkityksiin fenyyliosille (fenyyli-tai fenyyli-C1.6-alkyyliosalle R6:ssa tai R7:ssä, joissa on 0-2 substituenttia, sisältyvät fenyyli, 2-, 3- ja 4-ha-15 logeenifenyyli, 2-, 3- ja 4-hydroksifenyyli, 2-, 3- ja 4-syaanifenyyli, 2-, 3- ja 4-nitrofenyyli, 2-, 3- ja 4-me-tyylifenyyli, 2-, 3- ja 4-etyylifenyyli, 2-, 3- ja 3-pro-pyylifenyyli, 2-, 3- ja 4-metoksifenyyli, 2-, 3- ja 4- etoksifenyyli, 2-, 3- ja 4-propoksifenyyli, 2,4-dihalo- 20 geenifenyyli, 2,3-dihalogeenifenyyli, 3,4-dibentsyylioksi- fenyyli ja 4-metoksikarbonyylifenyyli.

Erityisempiin C^g-alkyylin merkityksiin sisältyvät « .*·*. metyyli, etyyli ja propyyli.

Erityisempiin R3:n merkityksiin halogeenina sisälty- i t « 25 vät fluori, kloori ja bromi, erityisesti kloori.

« i < “V On yleensä edullista, että R8 on vety tai metyyli.

··» ·;;] On yleensä edullista, että R3 on halogeeni (kuten '·* * kloori) .

On yleensä edullista, että R6 on vety, C^.g-alkyyli, « · · •,,,ί 3 0 fenyyli, f enyyl i-C^.g-alkyyli ja CH2Y, jossa Y on (CHOH) nCH2OH ja (CH2)mRc, jolloin m on 0 - 5, n on 1 - 5 ja [ . Rc on C1.6-alkoksikarbonyyli) ; ja R7 on vety tai C-^g-alkyyli; tai R6 ja R7, yhdessä sen typpiatomin kanssa johon ne ovat , ' kiinnittyneet, muodostavat kaavan I yhteydessä mainitun • « 35 heterosyklisen renkaan, joka voi olla substituoitu 0-2 * « · - « · » · 6 106714 substituentilla, jotka voivat olla fenyyli tai fenyyli-Cj^.4-alkyyli, jolloin kukin fenyyli- tai imidatsolyyliosa voi olla substituoitu 0-2 substituentilla, joista kukin voi olla halogeeni, hydroksi, karboksi, nitro, C^-alkyyli, cx_ 5 6-alkoksi, C2_6-alkenyyli, fenyyli, fenyyli-Cj^-alkyyli, f enoksi, f enyyli-Cj^-alkoksi tai C^-alkoksikarbonyyli.

Erityisiin -NR6R7:n merkityksiin sisältyvät esimerkiksi amino, metyyliamino, dimetyyliamino, dietyyliamino, fenetyyliamino, 4-morfolino, allyyliamino, a-metyylibent-10 syyliamino, t-butoksikarbonyylimetyyliamino, 1-perhydro- atsepinyyli, 1-pyrrolidinyyli, anilino, pyrrolo, 4-fenyy-lipiperatsin-l-yyli, 4-bentsyylipiperatsin-l-yyli, piperi-dino, 2-(N,N-dietyyliamino)etyyliamino, glukamino, bent-syyliamino, syklopropyylimetyyliamino, 3,4-dibentsyyliok-15 sifenetyyliamino, 2-(4-imidatsolyyli)etyyliamino, N,N- bis(2-hydroksietyyli)amino, ja N-(2-hydroksietyyli)amino.

Erityisen mielenkiintoisiin kaavan I mukaisiin yhdisteisiin kuuluvat ne yhdisteet, jotka on kuvattu tähän kuuluvissa esimerkeissä, ja niiden farmaseuttisesti hyväk-20 syttävät suolat, erityisesti yhdisteet, jotka on kuvattu esimerkeissä 1,5,15, 18, 19 ja 32, ja niiden farmaseut- ··1·. tisesti hyväksyttävät suolat.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien, terapeut- :Vj tisesti käyttökelpoisten, kaavan I mukaisten yhdisteiden • · : .·. 25 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmis- ,·. tamiseksi on tunnusomaista, että

*111^ a) yhdiste, jolla on kaava II

• · · T u R1 .···. r2 JL )^/ : 30 li ίΓ u ii JL sX ΛΟR5 ··· p3 l

H I

r4 h o jossa R5 on alkyyliryhmä, saatetaan reagoimaan amiinin V.: 35 kanssa, jolla on kaava R6R7NH; < ( t 1 « « « ’ 106714 b) niiden kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R8 on vety, saatetaan kaavan II mukainen yhdiste, jossa R8 on halogeeni, reagoimaan kaavan R6R7NH mukaisen amiinin kanssa; 5 c) niiden kaavan I mukaisten yhdisteiden valmista miseksi, joissa R8 on C-^g-alkyyli, saatetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R8 on halogeeni, reagoimaan soveliaan katalysaattorin läsnäollessa kaavan R8'SnL3 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa L on sopiva ligandi ja R8' on C-^-alkyy-10 li; tai d) niiden kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa -NR6R7 on pyrroloryhmä, saatetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R6 ja R7 ovat molemmat vety, reagoimaan 2,5-dialkoksitetrahydrofuraanin kanssa, ja 15 tämän jälkeen, jos tarvitaan farmaseuttisesti hy väksyttävä suola, saatetaan kaavan I mukainen yhdiste reagoimaan hapon kanssa, joka antaa fysiologisesti hyväksyttävän anionin, tai saatetaan kaavan I mukainen yhdiste reagoimaan emäksen kanssa, joka antaa fysiologisesti hy-20 väksyttävän kationin.

Edellä esitettyihin menetelmiin sisältyvät proses-; ’·· sit tunnetaan kemian alalla rakenteellisesti analogisten yhdisteiden valmistuksesta ja niitä havainnollistavat ku- • « « vaukset, joissa geneeristen radikaalien merkitykset on an- : .·. 25 nettu edellä, ellei toisin ilmaista.

« « « « · · ·

Menetelmällä a) kaavan I mukaiset yhdisteet valmis-tetaan saattamalla kaavan II mukainen yhdiste, jossa R5 on « · · * alkyyliryhmä, reagoimaan kaavan R6R7NH mukaisen amiinin kanssa.

··· < · 30 Sopiviin alkyyliryhmien merkityksiin sisältyvät • · · „i.: C^.g-alkyyli, kuten metyyli tai etyyli. Reaktio suoritetaan i yleensä lämpötilassa noin 0 °C - noin 150 °C, ja reaktio « f voidaan suorittaa käyttämällä puhdasta amiinia reaktantti- t « • na ja liuottimena, tai haluttaessa reaktio voidaan suorit- v.* 35 taa käyttämällä liuotinta, kuten kaavan R50H mukaista alko- « · 106714 holia (esim. metanoli) tai sellaista liuotinta kuin dime-tyyliformamidi. Erityisenä esimerkkinä soveliaista reaktio-olosuhteista, kaavan II mukainen yhdiste voidaan kuumentaa kaavan R6R7NH mukaisen amiinin kanssa noin 80 °C:n 5 lämpötilassa käyttämällä kaavan R6R7NH mukaista amiinia liuottimena tai noin 80 °C:n lämpötilassa dimetyyliforma-midin ollessa liuotin, tai palautusjäähdytyksessä me-tanolin ollessa liuotin.

Menetelmällä b) ne kaavan I mukaiset yhdisteet, 10 joissa R8 on vety, valmistetaan saattamalla kaavan II mukainen yhdiste, jossa R8 on halogeeni, reagoiman kaavan R6R7NH mukaisen amiinin kanssa.

Soveliaisiin R8:n merkityksiin, kun kaavan II mukaista yhdistettä käytetään lähtömateriaalina, kuuluvat 15 esimerkiksi jodi ja bromi, jolloin jodi on edullinen merkitys. Reaktio suoritetaan yleensä puhtaassa amiinissa lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan ja reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilan välillä. Joissakin tapauksissa voi olla suotavaa suorittaa reaktio paineastiassa kuumen-20 taen, esimerkiksi sellaiseen lämpötilaan kuten 60 °C.

Menetelmällä c) ne kaavan I mukaiset yhdisteet, 4 : joissa R8 on C^g-alkyyli, valmistetaan saattamalla kaavan I mukainen yhdiste, jossa R8 on halogeeni, reagoimaan kaa-van R8'SnL3 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa L on sopiva li- | .25 gandi ja R8" on C^-alkyyli, soveliaan katalysaattorin läs- < « · · .·. näollessa.

".Il Soveliaisiin L:n arvoihin kuuluvat esimerkiksi C, e-

4 ♦ « J- V

« · · * alkyyli, jolloin butyyli on edullinen. Soveliaisiin kata- lysaattoreihin kuuluvat esimerkiksi palladium(II)kata- t · *···* 30 lysaattorit, kuten trans-dibentsyylipalladiumkloridikata- ...* lysaattorit. Erityisen sovelias katalysaattori on trans- φ bentsyyli(kloori)bis(trifenyylifosfiini)palladium(II) . Reaktio suoritetaan yleensä inertissä hiilivetyliuottimes-sa, kuten tolueeni, lämpötilassa, joka on noin huoneenläm-35 pötilan ja reaktioseoksen palautus jäähdytyslämpötilan vä-

Iissä, edullisesti reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilassa.

9 106714

Menetelmällä d) ne kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa -NR6R7 on pyrroloryhmä, valmistetaan saattamalla kaavan I mukainen yhdiste, jossa R6 ja R7 ovat kumpikin vety, reagoimaan 2,5-dialkoksitetrahydrofuraanin kanssa.

5 Soveliaisiin dialkoksitetrahydrofuraaneihin kuulu vat esimerkiksi 2,5-dimetoksitetrahydrofuraanit. Reaktio suoritetaan yleensä sellaisessa liuottimessa kuin jää-etikka, ja lämpötilassa, joka on noin huoneenlämpötilan ja reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilan välissä, ja 10 edullisesti reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilassa.

Kaavan II mukainen yhdiste, jossa R8 on H, voidaan valmistaa saattamalla vastaava, alkyylienolieetteri, jolla on kaava III

R1 O

15 TT|

R4 O

20 reagoimaan natriumatsidin kanssa puhtaassa trifluorime- taanisulfonihapossa tai väkevässä rikkihapossa (Schmidtin reaktio) , lämpötilassa joka on noin 0 °C - noin huoneen-lämpötila. Trifluorimetaanisulfonihappo on edullinen ta- « i « .‘. pauksissa, joissa R3 on halogeeni. Schmidtin reaktion hei- c t : 25 pottamiseksi R5 on edullisesti metyyli tai etyyli.

« < « "V Kaavan III mukainen metyylienolieetteri voidaan *!** valmistaa saattamalla vastaava hydroksinaftokinoni, jolla 4 · t

• on kaava IV

R1 0

: 30 r2 1 U

YYiL

OH

R4 0 • · ·.·.· 35 reagoimaan vastaavan alkoholin kanssa, jolla on kaava R50H, kuten metanoli tai etanoli, soveliaan hapon läsnäollessa, 10 106714 kuten vedetön vetykloridi. Kaavan IV mukaisia hydroksinaf-tokinoneja voidaan valmistaa hapettamalla vastaava tetra-ioni, jolla on kaava V tai Va 5 R"1 15¾)

R4 O

10 15 R4

Hapettaminen voidaan saada aikaan mukavasti yhden astian prosessina soveliaassa liuottimessa, kuten tert-butanoii, ja soveliaan emäksen läsnäollessa, kuten kalium-tert-bu-toksidi, niin että reaktioseoksen läpi kuplitetaan happea. 20 Edullisessa menetelmässä kaavan IV mukainen hydroksinafto-kinoni voidaan hapettaa vastaavaksi kaavan V mukaiseksi . tetraloniksi kuplittamalla happea kaliumbis (trimetyy- lisilyyli)amidin dimetyyliformamidiliuoksen läpi, lisää-mällä hydroksinaftokinoni ja jatkamalla hapen kuplittamis- < c : <, 25 ta reaktioseoksen läpi, kunnes hapetus on täydellinen.

» < r Tämä menetelmä kuvataan vaihtoehtoisessa menettelyssä, VV. joka kuvataan esimerkin 1(c) toisessa osassa. Ammattimie-< · « * het ymmärtävät myös, että yhden astian menetelmästä voidaan soveltaa sopivia vaiheittaisia tai moniastiaisia me- « ·· 30 netelmiä.

* · ·

Monia kaavan V ja/tai Va mukaisia tetraloneja, jot- : ka ovat sopivia keksinnössä käytettäviksi, on joko saata- • · vissa kaupallisesti tai ne voidaan valmistaa sinänsä tun-. netulla tavalla. Esimerkiksi kaavan V mukainen 1-tetraloni .·.· 35 voidaan valmistaa syklisoimalla vastaava happo, jolla on t

kaava VI

11 106714 -^XV"

5 R4 O

happaraissa olosuhteissa, esimerkiksi polyfosforihapolla ja käyttämällä kuumentamista. Kaavan Va mukainen 2-tetraloni voidaan valmistaa sijoittamalla etyleeni vastaavaan fenyy-10 lietikkahappokloridiin, jolla on kaava Via R1 R2 yS ci via 15 „3 R4 mitä seuraa syklisointi, Rosowskyn ym. yleisen menetelmän mukaisesti, J. Org. Chem., 23, 4288 (1968).

Kaavan VI mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa 20 pelkistämällä vastaava ketoni, esimerkiksi pelkistämällä yhdiste, jolla on kaavan VII

4 »

«I

!··. R1 O

‘iö r’yVS

42 « -V V°H

R4 o • · · < · · • 1 sinänsä tunnetulla tavalla, esim. Wolffin-Kishnerin pel kistyksellä karbonyyliryhmien pelkistämiseksi hydratsiinia • # · 30 ja emästä käyttäen.

• · ·

Kaavan Via mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa

.·. : muuttamalla bentsyylialkoholi, jolla on kaava VIII

• · · • · R1

Rlyk VI11 a » R4 12 106714 jossa X on OH, vastaavaksi bentsyylikloridiksi, jolla on kaava VIII, jossa X on Cl, (esim. saattamalla reagoimaan sovelias reak-tantti, kuten tionyylikloridi) , mitä seuraa näin muodoste-5 tun bentsyylikloridin saattaminen reagoimaan soveliaan alkalimetallisyanidin kanssa (esim. natriumsyanidi), jolloin saadaan aikaan kloridin syrjäytyminen syanidilla ja näin muodostuu vastaava bentsyylisyanidi, jolla on kaava VIII, jossa X on CN. Kaava Via mukainen happo voidaan valio mistaa sinänsä tunnetulla tavalla hydrolysoimalla bentsyy-lisyanidi happamissa olosuhteissa.

Vaihtoehtoisesti kaavan Via mukaisia happoja voidaan muodostaa bromaamalla tolueeni, jolla on kaava VIII, jossa X=H, vastaavan bentsyylibromidin muodostamiseksi 15 (X=Br), mitä seuraa syanidilla syrjäyttäminen kuten edellä on kuvattu, jolloin muodostuu happo, jolla on kaava Via.

On huomattava, että monet kaavan III mukaiset eno-lieetterit voidaan myös valmistaa niiden suuntaviivojen mukaisesti, jotka on esitetty yleisesti artikkeleissa S.T. 20 Perri ym. , Org. Syn., 69., 220, ja J.M. Heerding ja H.W. Moore, J. Org. Chem. , 56., 4048-4050 (1991). Synteesi esi-. tetään yleisesti havainnollisesti kaaviossa I seuraavasti: « · lit 4 4 4 « « 4 4 4 4 4· · • ♦ · · 4 4·· « ·· 4 · « 4 · · 4 · · « · « ·· 4 · · < · < · · • · • · • · · 4 · * I 4 I 4 1 • «444 13 106714

Kaavio I

5 ία 12 14 o or5 10 Η Δ, ksyleeni

V

15 R1 O R1 Ο . R1 °Η ^CH;OH ^FcC13 (|Τ| R3Ail^OCH7^AAA>R5 r^AA^orb o o oh 20 is m . Kaavion I mukaisesti litium-orgaaninen yhdiste 10.

voidaan saattaa reagoimaan semiskvaraatin tai semiskva- •V. raattihapon kanssa, yhdiste 12, jolloin muodostuu 4-(di- « · : ,·, 25 substituoitu aryyli)-3-alkoksi-4-hydroksi-2-syklobutenoni • i « V 14. On huomattava, että semiskvaraattiyhdiste 12. voidaan “I! valmistaa helposti, kuten Heerding ja Moore edellä osoit- • · · • tavat, käsittelemällä dialkyyliskvaraatti (kuten dietyyli-, di-isopropyyli- tai dibutyyliskvaraatti, jotka kaikki 30 ovat kaupallisesti saatavilla Aldrichilta) , sopivalla pel- « ·· kistävällä aineella, kuten litium-tri-tert-butoksialu- .·. : miniumhydridi, mitä seuraa näin saadun välituotteen 13.

• ·· « · hydrolyysi suolahapon vesiliuoksella. Yhdiste 14 voidaan « · • vuorostaan muuttaa hydrokinoniksi 16. kuumentamalla sopi- :.V 35 vassa liuottimessa, kuten ksyleenissä. Hydrokinoni 16. voi- daan sitten hapettaa (esim. ferrikloridilla) vastaavaksi 14 106714 naftokinoniksi 18.. Jos on välttämätöntä valmistella Schmidtin reaktion suorittamista naftokinonilla, nafto-kinoni 18 voidaan transesteröidä, esimerkiksi suolahapon metanoliliuoksella, jolloin saadaan metoksinaftokinoni 20. 5 jolla on kaava III.

Jos lähtömateriaalit eivät ole kaupallisesti saatavilla, ne voidaan valmistaa menetelmillä, jotka valitaan standardinomaisista, orgaanisen kemian tekniikoista, tekniikoista, jotka ovat analogisia tunnettujen, rakenteelli-10 sesti samanlaisten yhdisteiden synteesille, tai tekniikoista, jotka ovat analogisia edellä kuvatulle menetelmälle tai esimerkeissä kuvatuille menetelmille.

Tämän keksinnön mukaisesti saatavista kaavan I mukaisesta yhdisteistä voidaan muodostaa farmaseuttisesti 15 hyväksyttäviä suoloja sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi saattamalla riittävän emäksinen kaavan I mukainen yhdiste reagoimaan sopivan hapon kanssa, jolloin saadaan fysiologisesti hyväksyttävä anioni, tai saattamalla riittävän hapan kaavan I mukainen yhdiste reagoimaan sopivan 20 emäksen kanssa, jolloin saadaan fysiologisesti hyväksyttävä kationi.

4 : ’·· Käytettäessä terapeuttisesti, esimerkiksi halvauk- ·"*: sen jälkeen, tämän keksinnön mukaisesti saatava • · · bents tb] atsepiini annetaan yleensä sopivana farmaseuttise- • · :25 na koostumuksena, joka käsittää tämän keksinnön mukaisesti • « · 4 4 · · saatavan bents [b] atsepiinin yhdessä farmaseuttisesti hy-väksyt tavan laimennusaineen tai kantajan kanssa, joka • · · * koostumus sovitetaan tietylle valitulle antoreitille. Täl laiset koostumukset voidaan valmistaa käyttämällä ta-30 vanomaisia menetelmiä ja apuaineita ja sideaineita ja ne f « · voivat olla monissa eri annosmuodoissa. Ne voivat olla esimerkiksi tablettien, kapseleiden, liuosten tai suspen- « · sioiden muodossa suun kautta antamista varten, peräpuikkojen muodossa peräsuolen kautta antamista varten, ja ste- * · « 35 rillien liuosten tai suspensioiden muodossa laskimon- 4 *·*’· sisäistä tai lihaksensisäistä injektiota tai infuusiota varten.

„ 106714 lb

Seuraavat esittävät havainnollisesti edustavia farmaseuttisia annosmuotoja, jotka sisältävät kaavan I mukaisen yhdisteen, esimerkiksi sellaisen, joka on esitetty havainnollisesti missä tahansa esimerkissä (tästä lähin 5 siihen viitataan nimellä "yhdiste X"), terapeuttista tai profylaktista käyttöä varten ihmisissä: a) Tabletti mg/tabletti

Yhdiste X 50,0 10 Mannitoii, USP 233,75

Karboksyylimetyyliselluloosan natriumsuola 6,0

Maissitärkkelys 15,0

Hydroksipropyy1imetyy1ise1luloosa 15 (HPMC), USP 2,25

Magnesiumstearaatti 3,0 b) Kapseli

Yhdiste X 10,0 20 Mannitoli, USP 488,5

Karboksyylimetyyliselluloosan a < natriumsuola 15,0

Magnesiumstearaatti 1,5 a a · « « • « a a « a a a .* .·. 25 c) Injektio a « a a a a · #·# Steriili vesiliuos laskimonsisäistä antamista var- ten voidaan valmistaa liuottamalla "yhdiste X" tislattuun aa· < a a * veteen, joka sisältää hydroksipropyylimetyyliselluloosaa (0,5 painoprosenttia) ja Tween 80 .-aa (0,1 painoprosent- 30 tia) . Niinpä voidaan valmistaa esimerkiksi vesiliuos, joi- a a a la on seuraava koostumus: • a · a a a • aa

Yhdiste X 3,5 g/1 • · • Hydroksipropyylimetyyliselluloosa :.V 35 (HPMC), USP 1,0 g/1 • · 16 106714

Tween 80 5,0 g/1 (polyoksietyleenisorbitaanimono-oleaatti) 5 Edellä mainitut formulaatiot voidaan valmistaa si nänsä tunnetulla tavalla. Tabletit voidaan enteropäällys-tää tavanomaisilla keinoilla, esimerkiksi siten että tehdään selluloosa-asetaattiftalaattipäällyste. Injektoitavissa olevat liuokset voidaan valmistaa käyttämällä tyy-10 pillisiä parenteraalisten tuotteiden valmistusmenetelmiä, esimerkiksi käyttämällä tarvittaessa sonikointia "yhdisteen X" liukenemisen helpottamiseksi.

Tämän keksinnön mukaisesti saatavan yhdisteen annettava annos vaihtelee väistämättä alalla hyvin tunnettu-15 jen periaatteiden mukaisesti, joissa otetaan huomioon an-toreitti, iskeemisen sairauden vakavuus ja potilaan koko ja ikä. Yleensä kaavan I mukainen yhdiste annetaan lämminveriselle eläimelle (kuten ihmiselle), niin että saadaan aikaan tehokas annos, esimerkiksi laskimonsisäinen annos 20 välillä noin 0,1 - noin 10 mg painokiloa kohti.

Ammattimiehille on ilmeistä, että tämän keksinnön mukaisesti saatava yhdiste voidaan antaa yhdessä muiden ·“: terapeuttisten tai profylaktisten aineiden ja/tai lääkkei- « · · den kanssa, jotka eivät ole sen kanssa lääketieteellisesti • · : 25 yhteensopimattomia.

4 · · **V Kuten edellä mainittiin, tämän keksinnön mukaisesti *1« saatavat yhdisteet (ja niiden farmaseuttisesti soveliaat < · » * suolat) ovat hyödyllisiä kun hoidetaan neurologisia sairauksia nisäkkäissä, kuten ihmisessä.

4 «· 30 Kaavan I mukaisten yhdisteiden toiminnat antagonis- 4 «« ...· teinä NMDA-reseptorikompleksin glysiinireseptorissa voi- .·. : daan osoittaa standardinomaisilla testeillä, kuten [3H] - « · · • · glysiinin sidontamääritys, toiminnallisilla määrityksillä « · • in vitro, kuten testit, joilla voidaan määrittää glutamaa- 1 • · tin aikaansaamat supistukset marsun sykkyräsuolessa, ja 17 106714 testauksilla in vivo kuten iskemia, jonka saa aikaan yhteisen päänvaltimon tukkeutuminen hyppymyyrämallissa. Tämän keksinnön mukaisesti saatavien yhdisteiden edulliset farmakologiset ominaisuudet voidaan osoittaa käyttämällä 5 yhtä tai useampaa näistä menetelmistä.

[3H]-glysiinin sidontamäärityksessä neuronaaliset synaptiset membraanit valmistetaan aikuisista (noin 250 g) koiraspuolisista Sprague-Dawley-rotista. Tuoreeltaan dis-sektoidut aivokuoret ja hippocampukset homogenisoidaan 10 0,32-molaarisessa sakkaroosissa (110 mg/1). Synaptosomit eristetään sentrifugoimalla (1000 g, 10 min), supernatant-ti ajetaan sakaksi (20 000 g, 20 min) ja resuspensoidaan kahdesti tislattuun veteen. Suspensio sentrifugoidaan 20 minuutin ajan 8 000 g:n kiihtyvyydessä. Tuloksena oleva 15 supernatantti ja nahanvärinen kerros pestään kahdesti (48 000 g, 10 minuuttia, resuspensointi kahdesti deionisoituun veteen). Lopullinen sakka pakastetaan nopeasti (kuivajää/-etanolihaude) kahdesti deionisoidussa vedessä ja varastoidaan -70 °C:n lämpötilaan.

20 Koepäivänä sulatetut synaptiset membraanit homo genisoidaan Brinkmann Pölytron (tavaramerkki, Brinkmann Instruments, Westbury, N.Y.) -kudoshomogenisaattorilla :'**· 50-millimolaarisessa tris (hydroksimetyyli)-aminometaani- « « · sitraatissa, pH 7,1. Membraaneja inkuboidaan 0,04-prosent- • · : .·. 25 tisessa Sufact-AMPS X100 (tavaramerkki, Pierce, Rockford, • · · **V IL) -puskurissa 20 minuuttia 37 °C:n lämpötilassa ja pes- “II tään kuusi kertaa sentrifugoimalla (48 000 g, 10 min) ja * resuspensoidaan puskuriin. Lopullinen sakka homogenisoidaan pitoisuuteen 200 mg märkäpainoa/ml puskuria sidonta- « ·· 30 määritystä varten.

« ·· [3H] -glysiinin sitoutumista varten N-metyyli-D-as- : partaattireseptoriin 20-nanomolaarinen [3H] -glysiini (40 - • ·· 60 Ci/mmol, New England Nuclear, Boston, MA) inkuboidaan « · . membraanien kanssa, jotka on suspensoitu 50-millimolaari- * t 1 « · seen tris (hydroksimetyyli) aminometaanisitraattipuskuriin, 18 106714 pH 7,1, 30 minuutin ajan 4 °C:n lämpötilassa. 1-millimo-laarista glysiiniä käytetään määrittämään epäspesifinen sitoutuminen. Sitoutunut [3H]glysiini eristetään vapaasta käyttämällä Brandel (Biomedical Research and Development 5 Laboratories, Gaithersburg, MD) -solunkeräyslaitetta, jolla tehdään alipainesuodatus lasikuitusuodattimilla (Whatman GF/B, Brandelilta, Gaithersburg, MD) , jotka oli etukäteen liuotettu 0,025-prosenttisessa polyetyleeni-imii-nissä. Lasikuitusuodattimien pinnalle jääneet näytteet 10 huuhdotaan kolme kertaa yhteensä 2,5 ml :11a jääkylmää puskuria. Radioaktiivisuus arvioidaan nestetuikelaskennalla. IC50-arvot hankitaan tulosten logit-log-muunnoksen pienimmän neliösumman regressiosta.

Havainnollistamisen vuoksi, esimerkissä 12 kuvattu 15 kaavan I mukainen yhdiste antoi IC50-arvoksi noin 4,7 x 10"5 M, ja esimerkissä 19 kuvattu kaavan I mukainen yhdiste antoi IC50-arvoksi noin 4,3 x 10'5 M.

Glutamaatin aikaansaamien marsun sykkyräsuolen supistusten suhteen menetelmät ovat aikaisemmin kuvattujen 20 kaltaisia (Luzzi ym., Br. J. Pharmacol., 95, 1271-1277 (1989). Pitkittäinen lihas ja siihen liittyvä suolen li-. haksen punos poistetaan ja sijoitetaan hapetettuun, modi- fioituun Krebsin-Henseleitin liuokseen (118 mM NaCl, 4,7 • · ·

,\\ mM KC1, 2,5 mM CaCl2, 1,2 mM KH2P04, 25 mM NaHC03 ja 11 mM

• · : 25 glukoosi) . Kudokset jännitetään lasisauvojen pinnalle • ♦ ♦ ’V elinhauteissa 0,5 g:n lepojännityksellä. Sen jälkeen kun *’** on tehty aluksi depolarisaatio 80-millimolaarisella kaliu- • · · * millä, jotta saataisiin poistettua mahdollinen magnesiumin aikaansaama NMDA-reseptorikanavakompleksin salpaus, nyt- M· « | 30 kähdysvasteet saadaan aikaan 100-mikromolaansella gluta- • · · maatilla. Mitataan isometriset mekaaniset vasteet. Kudok-: siä tasapainotetaan ainakin 2 tuntia ennen yhdisteiden lisäystä.

. Tehdään annosvastekäyrä tuntemattoman vaikutuksesta t ·

Iff· 1 • · glutamaatin aikaansaamien supistusten suuruuteen. Gluta- 19 106714 maatin aikaansaamia supistuksia tehdään 20 minuutin välein, niin että testiyhdiste annetaan 5 minuuttia ennen glutamaattia. Supistumisen suuruus kullakin tuntemattoman annoksella ilmaistaan suhteessa kontrolliin, kolmanteen 5 supistukseen jonka saa aikaan pelkkä 100-mikromolaarinen glutamaatti samassa kudoshauteessa. IC50 saadaan aikaan tulosten logit-log-muunnoksen pienimmän neliösumman regressiosta.

Sen jälkeen kun on tehty viimeinen supistus annos-10 vastekäyrälle, hauteeseen lisätään 10 minuutiksi 100-mikromolaarinen glysiini aikaisemman glutamaatin lisäyksen jälkeen. 10 minuuttia myöhemmin testiyhdisteen arvioitu IC50 - IC70-annos lisätään, ja 10 minuuttia myöhemmin glutamaattia käytetään supistumisen aikaansaamiseksi. "Glysii-15 nipalautuminen" on glysiinin kyky kilpailla tuntemattoman kanssa ja estää inhibitio, joka aikaisemmin nähtiin tuntemattoman annoksella.

Kun tehdään in vivo testi iskeemistä hyppymyyrää käyttävällä mallilla, aikuisia naaraspuolisia Mongolian 20 hyppymyyriä (50 - 70 g) nukutetaan 2 - 3-prosenttisella halotaanilla. Bilateraaliset yhteiset päänvaltimot niskas-. sa paljastetaan ja tukitaan mikroaneurysmipuristimilla.

10 minuutin jälkeen (ellei toisin mainita) puristimet

«M

• V. poistetaan ja veren virtaus yhteisten päänvaltimoiden läpi • · : .·. 25 palautetaan ja iho ommellaan kiinni. Testiyhdisteitä an- M» · ,·, netaan vatsaontelon sisäisesti seka ennen tukkimista että sen jälkeen, esimerkiksi 45 minuuttia ennen yhteisten ( · i • · · * päänvaltimoiden tukkimista ja 5 minuuttia sen jälkeen. Valeoperoidut eläimet käsitellään samalla tavalla, paitsi » t 3 0 että valtimoita ei puristeta yhteen. Kirjataan ylös kar- « · · keat käyttäytymishavainnot motorisen aktiivisuuden ohella « : 2 tunnin ajan ensimmäisenä päivänä (24 h) tukkimisen jäi- • · keen. 4 päivän jälkeen kohteet uhrataan (pään katkaisu) , c « . aivot poistetaan, kestävöidään, leikellään ja värjätään * · V.: 35 hematoksyliini/eosiinilla ja kresyylivioletilla.

i · 20 1 0 6 7 1 4

Aivoleikkeet arvioidaan hippocampuksen neurologisia vaurioita silmälläpitäen seuraavalla arviointiasteikolla: 0 = vahingoittumaton, normaali 1 = vähäinen vaurio (25 prosenttiin asti) - rajoit-5 tunut CAl/subiculumin raja 2 = keskisuuri vaurio (50 prosenttiin asti) - ilmeinen vaurio, rajoittunut alle puoleen CAI-kentästä 3 = merkittävä vaurio (75 prosenttiin asti) - sisältää yli puolet CAl-kentästä 10 4 = vaurio, joka ulottuu CAI-kentän yli

Tulokset voidaan ilmaista neurologisen suojauksen prosenttiosuutena, jonka tietty annos ja antotapa antoi.

Leikkeet (7 mikrometriä) arvioidaan kustakin aivosta. Toisinaan voidaan huomata epäsymmetristä vauriota ja 15 annettu luku on kahden puolen keskimääräinen arvio. Keskimääräinen aivovaurion arviopistemäärä kullekin ryhmälle merkitään muistiin ja lääkkeellä hoidetun ryhmän vauriolu-kuja verrataan vehikkelillä hoidettuun ryhmään käyttämällä Wilcoxconin-Rankin summatestiä.

20 Havainnollistamisen vuoksi, esimerkissä 12 jäljem pänä kuvattu kaavan I mukainen yhdiste antoi noin 62-pro- . senttisen neurologisen suojan (valeoperoituun kontrolliin verrattuna) , kun sitä annettiin kahdesti, 20 mg/painokilo, «ia • V. vatsaontelon sisäisesti (ip) edellä mainitulla antotaval- a a : .·. 25 la; esimerkissä 19 kuvattu kaavan I mukainen yhdiste antoi • a a [·, noin 8 0-prosenttisen neurologisen suojan kun sitä annet- tiin kahdesti, 2 0 mg/painokilo (ip) , ja esimerkissä 6 ku- • · · * vattu kaavan I mukainen yhdiste antoi noin 43-prosenttisen neurologisen suojan kun sitä annettiin kahdesti, * **· 30 20 mg/painokilo (ip) .

r * **

Nyt keksintöä havainnollistetaan seuraavilla ei-rajoittavilla esimerkeillä, joissa, ellei toisin ilmaista: * » i) lämpötilat annetaan Celsius-asteina (°C) , ope- * « raatiot suoritettiin huoneenlämmössä, se on: lämpötilassa \V 35 välillä 18 - 25 °C, t • * 21 106714 ii) orgaaniset liuokset kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, liuottimen haihdutus suoritettiin käyttämällä pyöröhaihduttajaa alipaineessa (600 - 4000 pascalia; 4,5 - 30 mM Hg), jolloin hauteen lämpötila oli 5 jopa 60 °C, iii) kromatografia tarkoittaa flash-kromatografiaa piidioksidigeelissä, ohutkerroskromatografia (TLC) suoritettiin piidioksidigeelilevyillä, iv) yleensä reaktioiden kulkua seurattiin TLC:llä 10 ja reaktioajat annetaan vain havainnollistamismielessä, v) sulamispisteitä ei ole korjattu ja (haj .) tarkoittaa hajoamista, annetut sulamispisteet ovat ne jotka saatiin materiaaleilla, jotka oli valmistettu kuvatulla tavalla, polymorfismi voi johtaa siihen, että joissakin 15 valmisteissa on eristetty materiaaleja joilla on eri sulamispisteet , vi) lopputuotteilla oli tyydyttävät protoniydinmag-neettiset resonanssi (NMR) -spektrit, vii) saannot annetaan vain havainnollistamismie-20 lessä ja ne eivät ole välttämättä niitä, jotka voidaan hankkia huolellisella menetelmänkehityksellä; valmistukset *. toistettiin jos tarvittiin enemmän materiaalia, .··*. viii) kun NMR-tulokset on annettu, ne ovat delta- arvojen muodossa tärkeimpiä diagnostisia protoneja silmäl- • * · .* ! 25 läpitäen, ja ne on annettu miljoonasosina (ppm) suhteessa **·.* sisäisenä standardina olevaan tetrametyylisilaaniin (TMS) , • · · ja määritys tehtiin 300 MHz:n taajuudella käyttämällä per-* deuteriodimetyylisul f oksidia (DMSO-d6) liuottimena; käyte tään tavanomaisia signaalimuotojen lyhenteitä, kytkentä- ··· ' : 30 vakiot (J) annetaan hertseinä, ··· ' *’v: ix) kemiallisilla symboleilla on tavanomaiset mer- ··· / . kityksensä; käytetään SI-yksiköitä ja -symboleja, * ; x) alipaineet annetaan absoluuttisina paineina,

Pascaleina (Pa); ylipaineet annetaan manometripaineina, 35 bareina, 22 106714 xi) liuotinten suhteet annetaan termeinä tilavuus :-tilavuus (v/v), ja xii) massaspektrit (MS) ajettiin elektronin energialla 70 elektronivolttia kemiallisen ionisaation (CI) 5 tilassa käyttämällä suoraa näytteensyöttökohtiota (exposure probe); missä osoitettuun ionisaatioon vaikutti elektroni -impakti (EI) tai nopea-atomipommitus (FAB), annetaan m/z-arvot, yleensä vain ne ionit ilmaistaan, jotka ovat kantaionin massan osoituksena.

10 Esimerkki 1 3-amino-8-kloro-2,5-diokso-2,5-dihydro-lH-bents[b]- atsepiini 8-kloro-3-metoksi-2,5-diokso-2,5-dihydro-lH-bents-[b]atsepiini (0,4 g) käsiteltiin 80 ml:11a nestemäistä 15 vedetöntä ammoniakkia, joka oli jäähdytetty -78 °C:n lämpötilaan. Seos suljettiin tiiviisti paineastiaan ja lämmitettiin 26 °C:n lämpötilaan 22,5 tunniksi. Ylimääräinen ammoniakki haihdutettiin, jolloin saatiin kiinteä aine. Kiinteä aine jälleenkiteytettiin 5 ml:sta kuumaa dimetyy-20 liformamidia ja vettä; kiteyttäminen pantiin alkuun jäähdyttämällä liuosta jäähauteessa. Kiinteä aine suodatet-tiin, pestiin (vesi) ja kuivattiin alipaineessa (100 °C, < .··, 15 Pa) , jolloin saatiin otsikon yhdiste (0,274 g), sp.

344,5 - 346,4 °C (haj .) , NMR: 11,47 (s, 1), 8,10 (d, 1, 25 J = 8,7), 7,53 (d, 1, J = 2,0), 7,27 (dd, 1, J = 8,7, :*V 2,0), 7,1 (leveä s, 2, NH2) , 6,23 (s, 1).

• · · ”! Analyysi C10H7ClN2O2 : lie :

Laskettu: C, 53,95; H, 3,17; N, 12,58;

Havaittu: C, 53,80; H, 3,34; N, 12,89.

• · · 30 Välituote 8-kloro-3-metoksi-2,5-diokso-2,5-dihydro- * *: ΙΗ-bents[b]atsepiini valmistettiin seuraavasti.

♦ · · a. 4-(4-klorofenyyli)voihappo. 3-(4-klorobentsoyy- « · · * ! li)-propionihappo (49,94 g) liuotettiin trietyleeniglyko- . * liin (320 ml) . Sekoitettuun liuokseen lisättiin kalium- * · : 35 hydroksidi (44,5 g), jota seurasi 98-prosenttinen hydrat- « • « 23 106714 siinihydraatti (29,0 g). Seos kuumennettiin palautusjääh-dytykseen (142 °C) 2 tunnin ajaksi. Vesi ja hydratsiini-hydraatti tislattiin ilmakehän paineessa; astian lämpötila nousi 195 - 200 °C:seen. Sen jälkeen kun seos oli ollut 5 0,5 tuntia 195 - 200 °C:n lämpötilassa, se jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja laimennettiin vedellä (320 ml). Vesiliuos kaadettiin 6-normaaliseen suolahappoon (200 ml) ja laimennettiin vielä 200 ml :11a jäävettä. Seisottamisen aikana muodostui kiinteä aine, joka suodatettiin, pestiin 10 (vedellä) ja kuivattiin alipaineessa (25 °C, 15 Pa), jolloin saatiin happo kiinteänä valkoisena aineena (43,61 g).

b. 7-kloro-l-tetraloni. 4-(4-klorofenyyli)voihappo (26,62 g) lisättiin 150 g:aan kuumaa polyfosforihappoa (90 °C), seosta pidettiin 90 - 95 °C:n lämpötilassa 0,33 15 tuntia. Huoneenlämpöön jäähdytyksen jälkeen reaktioseos lisättiin 400 ml:aan jääkylmää sekoitettua vettä. Liuoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan, ja tuloksena oleva sakka suodatettiin, pestiin (vedellä) ja ilmakuivattiin, jolloin saatiin vaaleankeltainen kiinteä aine (22,3 g) . 20 Kiinteä aine jälleenkiteytettiin tolueenista (50 ml) -10 °C:n lämpötilassa. Kiteet kerättiin ja pestiin kylmäl-lä tolueenilla ja sitten heksaaneilla, jolloin tetraloni .···, saatiin vaaleankeltaisina kiteinä (18,18 g), sp. 100,3 - « · .v. 101,1 °c.

• · · 25 c. 7-kloro-2-hydroksi-l, 4-naftokinoni. 7-kloro-l- • · · **·.* tetraloni (27,56 g) liuotettiin 445 mlraan kuivaa tert- ··« ···· butanolia ja lisättiin yhden tunnin aikana liuokseen, jos- • · · *.* * sa oli juuri sublimoitua kalium-tert-butoksidia (102,7 g) tert-butanolissa (1,15 1), ja joka oli kyllästetty hapel- • · · ί,,,ϊ 30 la. Happea kuplitettiin liuoksen läpi kaksi tuntia addi- tion lopettamisen jälkeen. Seos kaadettiin sekoitettuun, / . jääkylmään 2-normaaliseen suolahappoon (1,9 1) ja uutet- * · · '· ! tiin dietyylieetterillä. Eetteriuutokset haihdutettiin, . * jolloin saatiin keltainen kiinteä aine, joka trituroitiin 35 etyyliasetaatilla. Kiinteä aine suodatettiin, pestiin (ve- • · 24 106714 della) ja kuivattiin alipaineessa (25 °C, 15 Pa) . Osa keltaista kiinteää ainetta (10,5 g) otettiin sitten kuumaan etyyliasetaattiin (0,5 1), ja liuos konsentroitiin 50 ml:ksi. Kiteytys pantiin alkuun jäähdyttämällä liuosta 5 jäähauteessa. Kiinteä aine suodatettiin, pestiin (kylmällä etyyliasetaatilla ja heksaanilla) ja kuivattiin alipaineessa (25 °C, 15 Pa) , jolloin saatiin keltaisia levyjä (7,10 g), sp. 215 - 216,5 °C.

Välituote 7-kloro-2-hydroksi-l,4-naftokinoni voi-10 daan vaihtoehtoisesti valmistaa 7-kloro-l-tetralonista käyttämällä seuraavaa menetelmää.

1 litran nelikaulainen kolvi, joka oli varustettu lämpömittarilla, keskikarkealla sintterillä varustetulla kaasun sisäänjohtoputkella, johon oli kytketty takaisin-15 virtauksen estävä loukku, 250 ml:n additiosuppilolla, ja magneettisekoituksella, ladattiin kuivalla dimetyyliform-amidilla (75 ml) ja 0,5-molaarisella kaliumbis(trimetyy-lisilyyli)amidilla (KHMDS) tolueenissa (222 ml, 111 mmol). Sekoitettu vaaleankeltainen liuos jäähdytettiin 5 °C:n 20 lämpötilaan, kaasumaisen hapen tuominen aloitettiin nopeudella 70 - 100 ml/minuutti, ja 7-kloro-l-tetraloni (10 g), joka oli liuotettu kuivaan dimetyyliformamidiin (125 ml) lisättiin tipoittain sellaisella nopeudella, että reaktio- « · · lämpötila pysyi 15 °C:een alapuolella ulkoisen jäähaude- « · t 25 jäähdytyksen avulla. Additio vaati noin 30 minuuttia. Ha- • · · pen additiota jatkettiin, kunnes lähtömateriaali oli kulu- • · · •••j tettu (noin 1,5 tuntia) TLC:n perusteella (ajoliuos 3:1 • · · ’·* kloroformi rmetanoli) ; näytteet TLC-täplitystä varten val mistettiin happamoittamalla useita tippoja reaktioseosta ♦ * · 30 noin pH-arvoon 1 2-normaalisella suolahapolla ja uuttamal- 'e>>: la etyyliasetaatilla. Reaktioajan kuluessa seos muuttui : asteittain väriltään kirkkaanpunaiseksi, ja punainen kiin- • ·« ! teä aine alkoi erottua. Reaktioajan lopussa seoksesta tar- . kistettiin peroksidien läsnäolo käyttämällä entsyymi (per- V,·’ 35 oksidaasi) -katalysoitua redoksi-indikaattoritestipaperia.

* « 106714

Seos sammutettiin jääkylmällä 4-normaalisella suolahapolla (250 ml) , ja tuloksena olevaa keltaista seosta sekoitettiin 30 minuutin ajan. Kirkkaan keltainen tuote suodatettiin ja suodatinkakku pestiin eetterillä ja kuivattiin, 5 jolloin saatiin naftokinoni (5,47 g). Suodos sijoitettiin erotussuppiloon ja orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös trituroitiin eetterillä. Lisää tuotetta erottui ja se suodatettiin ja kuivattiin (1,14 g).

10 d. 7-kloro-2-metoksi-l,4-naftokinoni. 7-kloro-2- hydroksi-1,4-naftokinoni (0,73 g) lisättiin 4-prosentti-seen (w/w) vetykloridiin metanolissa (14 ml) . Liuos kuumennettiin palautus jäähdytykseen 0,5 tunniksi. Huoneenlämpötilaan jäähdytettäessä muodostui sakka, joka suodatet- 15 tiin, pestiin (metanoli) ja kuivattiin alipaineessa (25 °c, 15 Pa) , jolloin saatiin oranssi kiinteä aine (0,72 g), 250 MHz NMR: 8,10 (d, 1, J = 2,2), 8,04 (d, 1, J = 8,3), 7,71 (dd, 1, J = 8,3, 2,2), 6,19 (s, 1), 3,92 (s, 3) .

20 e. 8-kloro-3-metoksi-2,5-diokso-2,5-dihydro-lH- bents[b]atsepiini. 7-kloro-2-metoksi-l,4-naftokinoni ,|«€t (0,71 g) lisättiin väkevään rikkihappoon (4,1 ml), joka oli jäähdytetty jäähauteessa. Kylmää punaista liuosta se- • « .V, koitettiin typen alla ja natriumatsidi (0,23 g) lisättiin.

« « < 25 Reaktioseosta pidettiin jäähauteessa 0,33 tunnin ajan ja * t t ’**.* sitten sen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan 18 tunnik- ··· •••j si. Reaktioseosta jäähdytettiin jäähauteessa ja lisättiin • · · *·* * vielä annos natriumatsidia (0,21 g) . 0,33 tunnin kuluttua seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan 20 tunniksi.

• ,.,ί 30 Seos jäähdytettiin jäähauteessa ja natriumatsidi (0,21 g) lisättiin; seosta pidettiin jäähauteessa 0,33 tunnin ajan / . ja sitten huoneenlämpötilassa 68 tunnin ajan. Reaktioseos * ♦ · * ! kaadettiin sitten jääkylmään kyllästettyyn natriumbikar- « « « « 4 . * bonaatin vesiliuokseen (200 ml). Tuloksena oleva sakka 35 suodatettiin, pestiin (vedellä) ja kuivattiin alipaineessa « · 26 106714 (25 °C, 15 Pa), jolloin saatiin tumma kiinteä aine. Kiinteä aine jälleenkiteytettiin dimetyyliformamidista (3 ml) ja vedestä (1 ml), jolloin saatiin bents[b]atsepiini valkoisena kiinteänä aineena (0,2 g); 250 MHz NMR: 11,39 (s, 5 1, NH), 7,93 (d, 1, J = 8,8), 7,47 (d, 1, J = 1,7), 7,28 (dd, 1, J = 8,8, 1,7), 6,35 (s, 1), 3,80 (s, 3).

8-kloro-3-metoksi-2,5-diokso-2,5-dihydro-lH-bents-[b]atsepiini voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa 7-kloro-2-metoksi-1,4-naftokinonista käyttämällä seuraavaa menetel-10 mää.

7-kloro-2-metoksi-l,4-naftokinoni (14,74 g) lisättiin trifluorimetaanisulfonihappoon (153 ml) , joka oli jäähdytetty jäähauteessa, ja natriumatsidi (4,74 g) lisättiin. Reaktioseosta pidettiin jäähauteessa 0,33 tuntia, 15 sitten sen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja sitä pidettiin näin 90 tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin uudelleen jäähauteessa ja lisättiin vielä annos natriumat-sidia (2,15 g) . 0,08 tunnin kuluttua seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan 19 tunnin ajan. Reaktioseos 20 kaadettiin sitten jääkylmään natriumbikarbonaatin vesi- liuokseen (2,3 1). Tuloksena oleva sakka suodatettiin, pestiin (vedellä) ja kuivattiin alipaineessa (25 °C, 15 i .···. Pa) , jolloin saatiin kullanruskea kiinteä aine (13,83 g).

« I

I « «

Kiinteä aine jälleenkiteytettiin kuumasta dimetyyliform- • i « ! 25 amidista (300 ml) ja kuivattiin alipaineessa (25 °C, 15 * · · “*.* Pa) , jolloin saatiin bents [b] atsepiini vaalean kullanrus- ·· * keana kiinteänä aineena (8,12 g); sp. 340 - 342 °C (haj.) .

'·* * Analyysi Ci:LH8C!lN03: lie :

Laskettu: C, 55,60; H, 3,39; N, 5,89; 30 Havaittu: C, 55,35; H, 3,38; N, 6,07.

' Esimerkki 2 • · · t·] . 3-amino-2,5-diokso-2,5-dihydro-lH-bents[b]atse- « t · piini.

. ' 2,5-dihydro-2,5-diokso-3-metoksi-lH-bents[b]atse- • « !t!t! 35 piini (0,4 g) käsiteltiin 80 ml :11a nestemäistä vedetöntä « · 27 106714 ammoniakkia, joka oli jäähdytetty -78 °C:n lämpötilaan. Seos suljettiin tiiviisti paineastiaan ja lämmitettiin 23 °C:n lämpötilaan 18 tunniksi. Ylimääräinen ammoniakki haihdutettiin, jolloin saatiin kiinteä aine. Kiinteä aine 5 liuotettiin kuumaan metanoliin (120 ml), liuos suodatettiin ja haihdutettiin 60 ml:ksi ja kiteytys pantiin alkuun jäähdyttämällä liuosta jäähauteessa. Kiinteä aine suodatettiin, pestiin (kylmä metanoli) ja kuivattiin alipaineessa (25 °C, 15 Pa) , jolloin saatiin otsikon yhdiste 10 (0,28 g), sp. 295,2 - 296,5 °C (haj.); NMR: 11,38 (s, 1, NH), 8,09 (dd, 1, J = 8,2, 1,6), 7,54 (m, 1), 7,44 (dd, 1, J = 8,2, 1,6), 7,21 (m, 1), 6,23 (s, 1).

Analyysi ^ιοΗ8Ν202 : lie:

Laskettu: C, 63,82; H, 4,28; N, 14,89; 15 Havaittu: C, 63,80; H, 4,41; N, 14,87.

Lähtöyhdiste, 3-metoksi-bents[b]atsepiini-välituote voidaan valmistaa GB-patenttihakemuksessa 1 340 334 kuvatulla tavalla.

Esimerkit: 3-5 20 Käyttämällä menetelmää, joka on samanlainen kuin esimerkissä 1 kuvattu, seuraavat kaavan I mukaiset yhdis-teet, joissa R1, R2, R4 ja R8 ovat kukin vety ja R3:lla ja .*··. ryhmällä NR6R7 on osoitetut arvot, valmistettiin vastaavis- ta kaavan II mukaisista yhdisteistä, joissa R5 on metyyli, • · · .* ! 25 ja vaadittavasta amiinista, ja poikkeukset on mainittu.

!*V Esimerkki 3 ♦ ♦♦ •••j R3 = kloori, NR6R7 = metyyliamino • · · *·* * Annettiin reagoida yhden päivän ajan. Jälleenkitey- tettiin metanolista, jolloin saatiin otsikon mukainen yh-30 diste; NMR: 5,74 (s, 1); MS: m/z = 237 (M + 1).

‘ Analyysi C1:LH9C1N202: lie: / . Laskettu: C, 55,83; H, 3,83; N, 11,84;

Havaittu: C, 55,81; H, 3,85; N, 11,89.

* · 4 · · « 2 I · · 3 « · 28 1 0 6 7 1 4

Esimerkki 4 R3 = vety, NR6R7 = metyyliamino

Annettiin reagoida 12 tunnin ajan. Jälleenkiteytet-tiin metanolista, jolloin saatiin otsikon mukainen yhdis-5 te; NMR: 5,75 (s, 1); MS: m/z = 203 (M + 1).

Analyysi C^H^N^ : lie :

Laskettu: C, 65,33; H, 4,98; N, 13,85;

Havaittu: C, 65,18; H, 4,87; N, 13,78.

Esimerkki 5 10 R3 = kloori, NReR7 = dimetyyliamino

Annettiin reagoida 4 päivän ajan. Jälleenkiteytet-tiin dimetyyliformamidista ja vedestä, jolloin saatiin otsikon mukainen yhdiste; NMR: 6,66 (s, 1); MS: m/z = 251 (M + 1) . Analyysi C12H11C1N202: lie : 15 Laskettu: C, 57,50; H, 4,42; N, 11,17;

Havaittu: C, 57,27; H, 4,46; N, 11,01.

Esimerkki 6 8-kloro-2,5-diokso-3-fenetyyliamino-2,5-dihydro-lH-bents[b]atsepiini 20 8-kloro-3-metoksi-2,5-diokso-2,5-dihydro-lH-bents- [b]atsepiini (0,5 g) käsiteltiin 5 ml :11a fenetyyliamiinia \ ja seos kuumennettiin 80 °C:n lämpötilaan 1 tunnin ajaksi.

.···. Reaktioseos suodatettiin ja kiinteä aine jälleenkiteytet- !'! tiin 5 ml:sta kuumaa dimetyyliformamidia ja vettä. Kiinteä i « « 25 aine suodatettiin, pestiin (vesi) ja kylmäkuivattiin **·^ (100 °C, 15 Pa) , jolloin saatiin otsikon mukainen yhdiste •-i* (0,329 g); sp. 284,4 - 286,9 °C; NMR: 5,89 (s, 1); MS: ··» V ** m/z = 327 (M + 1) .

Analyysi C18H15C1N202 · 0,2 H2Olle: :***: 30 Laskettu: C, 65,44; H, 4,70; N, 8,48; *·« «*’*· Havaittu: C, 65,42; H, 4,72; N, 8,62.

« · · .* , Esimerkit 7-18 « · · ' *| Käyttämällä menetelmää, joka oli samanlainen kuin esimerkissä 6 kuvattu, seuraavat kaavan I mukaiset yhdis-35 teet, joissa R1, R2, R4 ja R8 ovat kukin vety, R3 on kloori « « • · 29 106714 ja ryhmällä NRSR7 on osoitettu arvo, valmistettiin 8-kloro-3-metoksi-2,5-diokso-2,5-dihydro-lH-bents[b]atsepiinista ja vaadittavasta amiinista, ja poikkeukset on mainittu. Esimerkki 7 5 NR6R7 = morfolino Jälleenkiteytettiin dimetyyliformamidista ja vedestä; NMR: 6,00 (s, 1); MS: m/z = 293 (M + 1).

Analyysi C14H13C1N203 · 0,2 H20:lle:

Laskettu: C, 56,75; H, 4,56; N, 9,45; 10 Havaittu: C, 56,87; H, 4,40; N, 9,63.

Esimerkki 8 NR6R7 = allyyliamino

Kuumennettiin 80 °C:n lämpötilaan 2 tunniksi ja jälleenkiteytettiin dimetyyliformamidista ja vedestä; 15 NMR: 5,79 (s, 1); MS: m/z = 263 (M + 1).

Analyysi C13H14C1N202 · 0,2 H20:lle:

Laskettu: C, 58,63; H, 4,31; N, 10,52;

Havaittu: C, 58,68; H, 4,28; N, 10,53.

Esimerkki 9 20 NR6R7 = (S)-a-metyylibentsyyliamino

Kuumennettiin 80 °C:n lämpötilaan 1 päiväksi ja jälleenkiteytettiin etyyliasetaatista; NMR: 5,67 (s, 1); .···. MS: m/z = 327 (M + 1) .

« ·

Analyysi C18H15C1N202 · 0,4 H20:lle: • · « .1 25 Laskettu: C, 64,73; H, 4,76; N, 8,38; • € « :1Y Havaittu: C, 64,73; H, 4,63; N, 8,38.

··· ·♦· Esimerkki 10 ·«· < · · _1 _ *·1 1 NR R = tert-butoksikarbonyylimetyyliamino

Kuumennettiin 80 °C:n lämpötilaan 11 tunniksi ja 30 jälleenkiteytettiin dimetyyliformamidista; NMR: 5,73 •Vj (s, 1); MS: m/z = 337 (M + 1) .

··· . Analyysi C16H17C1N204 : lie: ** 1: Laskettu: C, 57,06; H, 5,09; N, 8,32;

Havaittu: C, 56,79; H, 5,07; N, 8,31.

35 « · » 106714 30

Esimerkki 11 NR6R7 = 1-perhydroatsepinyyli

Kuumennettiin 80 °C:n lämpötilaan 3 tunniksi ja jälleenkiteytettiin dimetyyliformamidista ja vedestä; 5 NMR: 5,67 (s, 1); MS: m/z = 305 (M + 1) .

Analyysi C16H17C1N202: lie :

Laskettu: C, 63,05; H, 5,62; N, 9,19;

Havaittu: C, 62,98; H, 5,64; N, 9,13.

Esimerkki 12 10 NR6R7 = 1-pyrrolidinyyli

Kuumennettiin 85 °C:n lämpötilaan 5 tunniksi ja jälleenkiteytettiin dimetyyliformamidista ja vedestä; NMR: 5,60 (s, 1); MS: m/z = 277 (M + 1).

Analyysi C14H13C1N202:lie: 15 Laskettu: C, 60,77; H, 4,73; N, 10,12;

Havaittu: C, 60,67; H, 4,80; N, 10,11.

Esimerkki 13 NR6R7 = anilino

Kuumennettiin 150 °C:n lämpötilaan 1 päiväksi ja 20 jälleenkiteytettiin dimetyyliformamidista ja vedestä; NMR: 6,24 (s, 1); MS: m/z = 299 (M + 1) .

Analyysi C16H17C1N202:lie:

Laskettu: C, 64,33; H, 3,71; N, 9,38; • · .v. Havaittu: C, 61,89; H, 3,71; N, 9,01.

• » i • ’I 2 5 Esimerkki 14 • · · t 1 · "V NR6R7 = 4-fenyylipiperatsin-l-yyli • · · ***j Kuumennettiin 80 °C:n lämpötilaan 1 päiväksi ja « · · '·’ 1 jälleenkiteytettiin dimetyyliformamidista ja vedestä; NMR: 6,04 (s, 1); MS: m/z = 368 (M + 1) .

« « « 3 0 Analyysi C20H18ClN3O2 .0,2 H20:lle:

Laskettu: C, 64,67; H, 4,99; N, 11,31; .·) ; Havaittu: C, 64,71; H, 5,00; N, 11,53.

« · · • · • · f « » * i · • · 31 106714

Esimerkki 15 NR6R7 = 4-bentsyylipiperatsin-l-yyli

Kuumennettiin 80 °C:n lämpötilaan 10,5 tunniksi ja jälleenkiteytettiin dimetyyliformamidista ja vedestä; 5 NMR: 5,98 (s, 1); MS: m/z = 382 (M + 1).

Analyysi C21H20ClN3O2 .0,1 H20:lle:

Laskettu: C, 65,71; H, 5,78; N, 10,95;

Havaittu: C, 65,40; H, 5,43; N, 10,85.

Esimerkki 16 10 NR6R7 = piperidino

Kuumennettiin 80 °C:n lämpötilaan 1,5 tunniksi ja jälleenkiteytettiin etanolista ja vedestä; NMR: 5,93 (S, 1); MS: m/z = 291 (M + 1).

Analyysi C15H15C1N302 . 0,5 H20:lle: 15 Laskettu: C, 60,10; H, 5,38; N, 9,34;

Havaittu: C, 60,08; H, 5,31; N, 9,28.

Esimerkki 17 NR6R7 = (R) -a-metyylibentsyyliamino

Kuumennettiin 100 °C:n lämpötilaan 1 päiväksi ja 20 jälleenkiteytettiin etanolista: NMR: 5,67 (s, 1); MS: m/z = 327 (M + 1).

Analyysi C18H15C1N302 . 0,2 H20:lle: .*··. Laskettu: C, 65,43; H, 4,70; N, 8,48; * · .V. Havaittu: C, 65,50; H, 4,50; N, 8,46.

• · · .‘I 2 5 Esimerkki 18 I · t ***.’ NR6R7 = 2-(Ν,Ν-dimetyyliamino) etyyliamino ··· “ •••j Kuumennettiin 80 °C:n lämpötilaan 1 tunniksi ja • · · *·' jälleenkiteytettiin etanolista; NMR: 5,86 (s, 1); MS: m/z = 294 (M + 1).

30 Analyysi C14H16C1N302: lie:

Laskettu: C, 57,24; H, 5,49; N, 14,30; t.| . Havaittu: C, 56,96; H, 5,49; N, 14,20.

« t · 1' * • 9 ·

I t I

< a · a t « • · 32 106714

Esimerkki 19 8-kloro-3-(D-glukamino)-2,5-diokso-2,5-dihydro-lH-bents[b]atsepiini 8-kloro-3-raetoksi-2,5-diokso-2,5-dihydro-lH-bents-5 [b]atsepiinin (0,5 g) sekoitettuun liuokseen dimetyyli- formamidissa (15 ml) lisättiin D-glukamiinia (1,9 g). Seos kuumennettiin 80 °C:n lämpötilaan 1 tunniksi, jäähdytettiin 24 °C:n lämpötilaan ja suodatettiin. Kiinteä aine jälleenkiteytettiin 150 ml:sta kuumaa etanolia ja vettä, 10 suodatettiin, pestiin (vedellä) ja kuivattiin alipaineessa (100 °C. 15 Pa), jolloin saatiin otsikon mukainen yhdiste (0,254 g); sp. 270 - 270,2 °C; NMR: 5,90 (s, 1); MS: m/z = 387 (M + 1).

Analyysi C16H19C1N207: lie: 15 Laskettu: C, 49,69; H, 4,95; N, 7,24;

Havaittu: C, 49,30; H, 4,91; N, 7,17.

Esimerkki 20 (Ei keksinnön mukainen) 8-kloro~2,5-diokso-3-(4-fenoksipiperidino)-2,5-di-hydroksi-lH-bents[b]atsepiini 20 Käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimerkissä 19 on kuvattu, paitsi että D-glukamiini korvattiin 4-fe-noksipiperidiinillä ja epäpuhdas materiaali puhdistettiin kromatografiällä, ajoliuoksena heksaanit:etyyliasetaatti, jolloin saatiin otsikon mukainen yhdiste: NMR: 6,02 25 (s, 1); MS: m/z = 383 (M + 1).

Analyysi C21H19C1N203 · 0,2 H20:lle:

Laskettu: C, 65,27; H, 5,06; N, 7,25;

Havaittu: C, 65,12; H, 5,12; N, 7,15.

Esimerkki 21 3 0 3-bentsyyliamino-8-kloro-2,5-diokso-2,5-dihydro-lH- bents[b]atsepiini 8-kloro-3-metoksi-2,5-diokso-2,5-dihydro-lH-bents-[b]atsepiinin (0,5 g) sekoitettuun liuokseen metanolissa (15 ml) lisättiin bentsyyliamiinia (0,3 ml). Seos kuumen-35 nettiin palautusjäähdytykseen 24 tunniksi. Liuotin haih- 33 106714 dutettiin, jolloin saatiin kiinteä aine. Kiinteä aine jäl-leenkiteytettiin dimetyyliformamidista (5 ml) ja vedestä, pestiin (vedellä) ja kuivattiin alipaineessa (100 °C. 15 Pa) , jolloin saatiin otsikon mukainen yhdiste (0,181 g); 5 sp. 309,1 - 313,9 °C; NMR: 5,73 (s, 1); MS: m/z = 313 (M + 1) .

Analyysi C17H13C1N202: lie:

Laskettu: C, 65,29; H, 4,19; N, 8,96;

Havaittu: C, 65,02; H, 3,96; N, 8,61.

10 Esimerkit 22 - 24 Käyttämällä samanlaista menetelmää kuin esimerkissä 21 on kuvattu, seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R1, R2, R4 ja R8 ovat kukin vety, R3 on kloori ja ryhmällä NR6R7 on osoitettu arvo, valmistettiin 8-kloro-15 2,5-diokso-3-metoksi-2,5-dihydro-lH-bents[b]atsepiinista ja tarvittavasta amiinista, ja poikkeukset on osoitettu. Esimerkki 22 NR6R7 = syklopropyylimetyyliamino

Kuumennettiin 65 °C:n lämpötilaan 4,5 tunniksi ja 20 jälleenkiteytettiin dimetyyliformamidista ja vedestä; NMR: 5,88 (s, 1): MS: m/z = 277 (M + 1).

\ Analyysi C14H13C1N202: lie : ,'···, Laskettu: C, 60,77; H, 4,73; N, 10,12; VI' Havaittu: C, 60,62; H, 4,89; N, 10,13.

25 Esimerkki 23 • · · ’·· * NRSR7 = 3,4-dibentsyylioksifenetyyliamino ··· ··♦: Kuumennettiin 65 °C:n lämpötilaan trietyyliamiinin ··· V* (0,3 ml) läsnäollessa 1,5 päiväksi ja jälleenkiteytettiin dimetyyliformamidista ja vedestä; NMR: 5,89 (s, 1): MS: 30 m/z = 539 (M + 1) .

«·· ·*-··. Analyysi C32H21C1N204: lie : «·· .· . Laskettu: C, 71,30; H, 5,05; N, 5,20; • · · *· *j Havaittu: C, 70,87; H, 5,13; N, 5,33.

• · • · • · · • · · • · • ·

Esimerkki 24 34 106714 NR6R7 = 2-(4-imidatsolyyli) etyyliamino

Kuumennettiin 65 °C:n lämpötilaan trietyyliamiinin (7,6 ml) läsnäollessa 1,5 päiväksi ja jälleenkiteytettiin 5 dimetyyliformamidista ja vedestä; NMR: 5,87 (s, 1): MS: m/z = 317 (M + 1).

Analyysi C15H13C1N402: lie:

Laskettu: C, 56,70; H, 4,44; N, 17,63;

Havaittu: C, 56,72; H, 4,28; N, 17,49.

10 Esimerkki 25 3-(D-glukamino)-2,5-diokso-2,5-dihydro-1H-bents[b]-atsepiini Käyttämällä samanlaista menetelmää kuin on kuvattu esimerkissä 21, paitsi että bentsyyliamiini korvattiin 15 D-glukamiinilla, ja siinä käytetty 8-kloro-2,5-diokso-3- metoksi-2,5-dihydro-lH-bents[b] atsepiini korvattiin 3-me-toksi-2,5-diokso-2,5-dihydro-lH-bents[b]atsepiinilla, ja puhdistettiin jälleenkiteyttämällä etanolista ja vedestä, valmistettiin otsikon mukainen yhdiste: NMR: 5,90 (s, 1); 20 MS: m/z = 353 (M + 1) .

Analyysi: C16H20N2O7:lie: \tm Laskettu: C, 54,54; H, 5,72; N, 7,95; ,···, Havaittu: C, 54,51; h, 5,74; n, 7,89.

Esimerkki 26 • · i • · « 25 3-anilino-2,5-diokso-2,5-dihydro-lH-bents [b] atse- • « · :*:e: piini 3 -metoksi-2,5-diokso-2,5-dihydro-lH-bents [b] atse- ·*· V : piinia (1,0 g) ja aniliinia (10 ml) kuumennettiin palau tus jäähdytyksessä 5 tunniksi ja laimennettiin vedellä. 30 Suolahappo (2 N) lisättiin ja seos uutettiin etyyliasetaa- ·”*: tiliä. Orgaaniset uutokset pestiin (happo, suolavesi), • · · . kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin kiinteä aine • · » * *j joka kuivattiin kromatografiällä, ajoliuoksena etyyliase taatti :tolueeni (1:4). Jälleenkiteytys etyyliasetaatista • · · · « « · · • · 35 106714 antoi otsikon yhdisteen (0,405 g); sp. 227 - 228 °C: NMR: 6,28 (s, 1); MS(EI): m/z = 264 (M).

Analyysi C16H12N202 · 0,1 H20:lle:

Laskettu: C, 72,22; H, 4,62; N, 10,53; 5 Havaittu: C, 72,32; H, 4,68; N, 10,65.

Esimerkki 27 3-bentsyyliamino-2,5-diokso-2,5-dihydro-lH-bents- [b]atsepiini Käyttämällä menetelmää, joka oli samanlainen kuin 10 esimerkissä 26 on kuvattu, paitsi että siinä käytetty ani-liini korvattiin bentsyyliamiinilla, valmistettiin otsikon mukainen yhdiste; NMR: 5,73 (s, 1); MS (EI): m/z = 278 (M) .

Analyysi C17H14N202: lie : 15 Laskettu: C, 73,37; H, 5,07; N, 10,01;

Havaittu: C, 73,37; H, 5,22; N, 9,78.

Esimerkki 28 3-[Ν,Ν-bis(2-hydroksietyyli)amino]-2,5-diokso-2,5-dihydro-lH-bents[b]atsepiini 20 3-metoksi-2,5-diokso-2,5-dihydro-1H-bents[b]atse piini (1,0 g) käsiteltiin dietanoliamiinilla (10 ml) ja seos kuumennettiin 140 °C:n lämpötilaan 2 tunniksi. Seos « .···. laimennettiin vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Yh- distetyt orgaaniset uutokset pestiin suolavedellä, kuivat- • · m ,1 2 25 tiin ja haihdutettiin. Kiinteä aine jälleenkiteytettiin • « » ·1·/ etanolista, jolloin saatiin otsikon mukainen yhdiste ···:2 (53 mg); sp. 204 - 205 °C; NMR: 5,90 (s, 1); MS: m/z = 277 ·1· ; (M + 1) .

Analyysi C14H16N04 : lie : :3: 30 Laskettu: C, 60,80; H, 5,84; N, 10,14; ··· ·’-2: Havaittu: C, 61,29; H, 5,29; N, 11,74.

M· • ♦ • · · • · ♦ • . · • · 2 • · • · · • · · 3 • · 35 106714

Esimerkki 29 3- [N- (2-hydroksietyyli) amino] -2,5-diokso-2,5-dihyd-ro-lH-bents[b]atsepiini 3-metoksi-2,5-diokso-2,5-dihydro-lH-bents[b] atse-5 piinin liuokseen (1,0 g) metanolissa (20 ml) lisättiin etanoliamiinia (0,36 g). Seosta kuumennettiin palautus-jäähdytyksessä, kunnes muodostui sakka. Reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, suodatettiin, ja tuloksena oleva kiinteä aine jälleenkiteytettiin etanolista, jolloin 10 saatiin otsikon mukainen yhdiste (0,72 g); sp. 207 °C; NMR: 5,91 (s, 1); MS(EI): m/z = 232 (M).

Analyysi C12H12N203 · 0,2 H20:lle:

Laskettu: C, 61,11; H, 5,30; N, 11,88;

Havaittu: C, 61,13; H, 5,20; N, 11,72.

15 Esimerkki 30 3-tert-butoksikarbonyylimetyyliamino-2,5-diokso- 2,5-dihydro-lH-bents[b]atsepiini Käyttämällä menetelmää, joka oli samanlainen kuin esimerkissä 29 kuvattu, paitsi että siinä käytetty etano-20 liamiini korvattiin 3 -1ert-butoks ikarbonvylimetyyliami i-nilla, valmistettiin otsikon mukainen yhdiste; NMR: 5,73 (s, 1); MS: m/z = 303 (M + 1).

• · * t .···. Analyysi C16H18N204 · 0,1 H20:lle: «

Laskettu: C, 63,19; H, 6,03; N, 9,21; /*:* 25 Havaittu: C, 62,97; H, 5,94; N, 9,20.

* « · ’·· * Esimerkki 31 ·« · ·” 8-kloro“3-dietyyliamino-2,5-dihydro-2,5-diokso-lH- • · « « · · *.* * bents [b] atsepiini 8-kloro-4-jodi-3-metoksi-2,5-diokso-2,5-dihydro-lH- • ·· ί>β<ί 30 bents [b] atsepiinia (0,4 g) käsiteltiin dietyyliamiinilla *'**; (20 ml) . Seos suljettiin tiiviisti paineastiaan ja kuumen- « ·· . nettiin 60 °C:n lämpötilaan 17 tunnin ajaksi. Reaktioseos « · · « # · * * konsentroitiin ruskeaksi kiinteäksi aineeksi, joka jäl leenkiteytettiin kuumasta etyyliasetaatista. Kiinteä aine :^J ; 35 suodatettiin, pestiin ja kuivattiin ilmassa, jolloin saa- « * 37 106714 tiin otsikon yhdiste keltaisena kiinteänä aineena; NMR: 5,70 (s, 1); MS: m/z = 279 (M + 1).

Esimerkki 32 8*-kloro-2,5-diokso-3-pyrrolo-2,5-dihydro-lH-bents-5 [b]atsepiini 3-amino-8-kloro-2,5-diokso-2,5-dihydro-lH-bentstb]-atsepiinin (0,5 g) liuokseen jääetikassa (5 ml) lisättiin tipoittain 2,5-dimetoksitetrahydrofuraania (0,3 ml) 10 minuutin aikana. Seosta kuumennettiin palautusjäähdytyk-10 sessä 12 tunnin ajan. Reaktioseos suodatettiin ja kiinteä aine jälleenkiteytettiin dimetyyliformamidista ja vedestä, jolloin saatiin otsikon mukainen yhdiste; sp. 250,3 - 250,7 0C; NMR: 6,24 (s, 1); MS: m/z = 273 (M + 1). Analyysi C14H9C1N202 : sta: 15 Laskettu: C, 61,66; H, 3,33; N, 10,27;

Havaittu: C, 62,04; H, 3,54; N, 9,85.

Esimerkki 33 8-kloro-3-dimetyyliamino-4-metyyli-2,5-diokso-2,5-dihydro-lH-bents[b]atsepiini 20 8-kloro-3-metoksi-4-metyyli-2,5-diokso-2,5-dihydro- ΙΗ-bents[b]atsepiini (0,4 g) käsiteltiin 100 ml :11a neste- mäistä dimetyyliamiinia, joka oli jäähdytetty -78 °C:n ,··«. lämpötilaan. Seos suljettiin tiiviisti paineastiaan ja t"*g lämmitettiin 26 °C:n lämpötilaan 72 tunniksi. Ylimääräinen « « · ; 25 dimetyyliamiini haihdutettiin, jolloin saatiin öljy, joka « * · ***#· liuotettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaa- ··* «*·ϊ niset uutokset yhdistettiin ja konsentroitiin ruskeaksi '.· * öljyksi. Öljy kiteytettiin eetteriä käyttämällä, jolloin saatiin keltainen kiinteä aine. Kiinteä aine puhdistettiin ί ji 30 kromatografiällä, ajoliuoksena etyyliasetaattirheksaani ·'-**: (1:1), jolloin saatiin otsikon mukainen yhdiste; NMR: 2,95 « · · . (s, 6); 2,28 (s, 3); MS: m/z = 265 (M + 1) .

1 « I

* ) Välituote 8-kloro-3-metoksi-4-metyyli-2,5-diokso- « « · · * 2,5-dihydro-lH-bents [b] atsepiini valmistettiin esimerkissä :Y: 35 42 kuvatulla tavalla.

* I

t

* I

Esimerkki 34 106714 8-kloro-3-metoksi-4-metyyli-2,5-diokso-2,5-dihydro- lH-bents[b]atsepiini

Trifuryylifosfiini (72 mg) lisättiin tris(dibentsy-5 lideeniasetoni)dipalladium(0):n (72 mg) tolueeniliuokseen (150 ml), 25 °C:n lämpötilassa. Alkuperäinen punainen väri vaihtui keltaiseksi 15 minuutin sekoituksen jälkeen. 8-kloro-4-jodi-3-metoksi-2,5-diokso-2,5-dihydro-lH-bents-[b]atsepiini (3,5 g) lisättiin keltaiseen liuokseen, jota 10 seurasi tetrametyylitina (1,5 ml). Seos kuumennettiin palautus j äähdytyksessä ja 5 tunnin kuluttua jäähdytettiin 30 °C:n lämpötilaan, ja palladiumkatalysaattori ja trifuryylifosfiini lisättiin yhtäsuurina määrinä (70 mg) . Seosta kuumennettiin uudestaan palautusjäähdytyksessä 17 tun-15 nin ajan. Vielä kaksi katalysaattorin lisäystä tarvittiin ennen kuin reaktio oli täydellinen. Reaktioseoksen väri tummeni vihreänmustaksi. Reaktioseos suodatettiin ja suo-dos käsiteltiin 1-molaarisella kaliumfluoridin vesiliuoksella (60 ml). Liuos suodatettiin piimaakakun läpi ja ker-20 rokset erotettiin. Orgaaninen kerros oli haihtunut kiinteäksi aineeksi, joka puhdistettiin kromatografiällä, ajo-liuoksena etyyliasetaattirheksaani (3:2), jolloin saatiin t i rt ... keltainen kiinteä aine, joka jälleenkiteytettiin kuumasta « < “I tolueenista, jolloin saatiin 8-kloro-3-metoksi-4-metyyli- «ia l**!1 25 2,5-diokso-2,5-dihydro-lH-bents [b] atsepiini keltaisena !»! ί kiinteänä aineena; NMR: 3,81 (s, 3), 2,04 (s, 3), MS: ,.ΙΓ m/z = 252 (M + 1) .

« ·· < · · « · · ··· < · < · « ·· < ·· « · « ·· t • · « · 1 « ·· • · • · • · • · · * · · • · ma • ·

Claims

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2,5- diokso-2,5-dihydro-lH-bents[b]atsepiiniyhdisteiden valmis- 5 tamiseksi, joilla on kaava I 39 106714 1' V/' J| X NRaR^ ίο R’ pj«i H O jossa R1, R2 ja R4 ovat vetyjä; R3 on vety tai halogeeni;

15 R6 ja R7 ovat toisistaan riippumatta vety, C^.g-al- kyyli, C2.6-alkenyyli, C3.7-sykloalkyyli, C3.7-sykloalkyyli-C^s-alkyyli, fenyyli, fenyyli-C^g-alkyyli, imidatsolyyli-Ci.g-alkyyli tai CH2Y, jossa Y on (CHOH)nCH2OH tai (CH2)mRc, jolloin m on 0 - 5, n on 1 - 5 ja Rc on Cx.g-alkoksikar-2 0 bonyyli tai NRdRe, jossa Rd ja Re ovat toisistaan riippumatta vety tai Ci.g-alkyyli, tai Rs ja R7 yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, muodostavat heterosyklisen renkaan, joka on pyrrolo, piperidinyyli, 4-morfolinyyli, piperatsi-- 25 nyyli, 4-fenoksipiperidino tai perhydroatsepinyyli ja joka i.i i ' heterosyklinen rengas voi olla substituoitu 0-2 substi- ,.Ii* tuentilla, joista kukin voi olla fenyyli tai fenyyli-C·,^- ; alkyyli; R8 on vety tai Ci.g-alkyyli; :***: 30 jolloin kukin fenyyli- tai imidatsolyyliosa voi * · · .*·*. olla substituoitu 0-2 substituentilla, joista kukin voi • · · olla halogeeni, syaani, hydroksi, karboksi, nitro, C^g-al- « · ♦ '·” kyyli, C^g-alkoksi, C2.6-alkenyyli, fenyyli, fenyyli-C^- * * alkyyli, f enoksi, f enyyli-C-^-alkoksi tai C^g-alkoksikar- :Y: 35 bonyyli, • · 40 106714 mutta poislukien kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R1 - R4 ja R8 on vety ja R6 ja R7 ovat kumpikin vety, R6 ja R7 yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, muodostavat 5- tai 6-jäsenisen renkaan tai R6 on 5 vety ja R7 on CH2Y, jossa Y on (CH2)mRc ja Rc on NRdRe, jossa Rd ja Re ovat C^-alkyyli, ja kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 - R4, R6 ja R7 ovat kukin vety ja R8 on metyyli; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että: 10 a) yhdiste, jolla on kaava II ?' u f>8 r» 1 (|| 5 11 r^oR5

15 R4 H O jossa Rs on alkyyliryhmä, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jolla on kaava RSR7NH; b) niiden kaavan I mukaisten yhdisteiden valmista-20 miseksi, joissa R8 on vety, saatetaan kaavan II mukainen yhdiste, jossa R8 on halogeeni, reagoimaan kaavan R6R7NH mu- < ; '· kaisen amiinin kanssa; c) niiden kaavan I mukaisten yhdisteiden valmista- ;Y: miseksi, joissa R8 on C-^g-alkyyli, saatetaan kaavan I mu- j 25 kainen yhdiste, jossa R8 on halogeeni, reagoimaan soveliaan i * · ♦ katalysaattorin läsnäollessa kaavan R8'SnL3 mukaisen yhdisti*. teen kanssa, jossa L on sopiva ligandi ja R8' on CYg-alkyy- li; tai ... d) niiden kaavan I mukaisten yhdisteiden valmista- *···* 30 miseksi, joissa -NR6R7 on pyrroloryhmä, saatetaan kaavan I ..♦* mukainen yhdiste, jossa R6 ja R7 ovat molemmat vety, rea- ;*·.· goimaan 2,5-dialkoksitetrahydrofuraanin kanssa, ja « * tämän jälkeen, jos tarvitaan farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, saatetaan kaavan I mukainen yhdiste rea- < 4 I 35 goimaan hapon kanssa, joka antaa fysiologisesti hyväksyt- * 4 · « * t « 41 106714 tävän anionin, tai saatetaan kaavan I mukainen yhdiste reagoimaan emäksen kanssa, joka antaa fysiologisesti hyväksyttävän kationin.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-5 n e t t u siitä, että valmistetaan 3-amino-8-kloori-2,5- diokso-2,5-dihydro-lH-bents[b]atsepiini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 8-kloori-3-dimetyy- 10 liamino-2,5-diokso-2,5-dihydro-lH-bents[b]atsepiini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3-(4-bentsyylipiperat-sin-l-yyli)-8-kloori-2,5-diokso-2,5-dihydro-lH-bents[b]at- 15 sepiini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 8-kloori-3-(D-glukami-no)-2,5-diokso-2,5-dihydro-lH-bents[b]atsepiini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan 8-kloori-3-(2-[N,N-di-:'· metyyliamino)etyyli]amino)-2,5-diokso-2,5-dihydro-1H- :***: bents [b] atsepiini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttä- vä suola. • · : 25

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- t · · · n e t t u siitä, että valmistetaan 8-kloori-3-(4-fenoksi- ♦ piperidino)-2,5-diokso-2,5-dihydro-ΙΗ-bents[b]atsepiini « · · tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. 1 2 Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, c · '···* 30 tunnettu siitä, että valmistetaan 8-kloori-3-die- • · · ...* tyyliamino-2,5-diokso-2,5-dihydro-lH-bents[b]atsepiini ;\j tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. • · 2 Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, < · tunnettu siitä, että valmistetaan 8-kloori-3-pyr-'·*·* 35 rolo-2,5-diokso-2,5-dihydro-ΙΗ-bents [b] atsepiini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. 42 1 0 6 7 1 4