JP2560370B2 - プロドラッグ化合物 - Google Patents
プロドラッグ化合物Info
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- prodrug
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は医薬品の新規なプロドラッグ化合物に関す
るものである。
るものである。
［従来の技術］ 生体内における薬物の徐放化を目的として種々の分子
内修飾を行なったいわゆるプロドラッグが検討されてお
り、例えば抗腫瘍剤であるマイトマイシンＣ についてスペーサー［−CO−］を介してコレステロール
と結合したマイトマイシンＣ誘導体であるコレステリル
オキシカルボニルマイトマイシンＣ の合成が試みられている［ケミカル・アンド・ファーマ
シューティカル・ブレチン（Chem.Pharm.Bull.）31（1
1）4083−4090（1983）］。
内修飾を行なったいわゆるプロドラッグが検討されてお
り、例えば抗腫瘍剤であるマイトマイシンＣ についてスペーサー［−CO−］を介してコレステロール
と結合したマイトマイシンＣ誘導体であるコレステリル
オキシカルボニルマイトマイシンＣ の合成が試みられている［ケミカル・アンド・ファーマ
シューティカル・ブレチン（Chem.Pharm.Bull.）31（1
1）4083−4090（1983）］。
［発明が解決しようとする問題点］ 上記のマイトマイシンＣの誘導体では、化学的および
酸素的加水分解に対するマイトマイシンＣとコレステロ
ールの結合の安定性のために親化合物であるマイトマイ
シンＣにほとんど変換できないという問題点があった。
酸素的加水分解に対するマイトマイシンＣとコレステロ
ールの結合の安定性のために親化合物であるマイトマイ
シンＣにほとんど変換できないという問題点があった。
［問題点を解決するための手段］ この発明の発明者らは上記のような問題点を克服する
目的で鋭意研究した結果、分子中に基NHを有する医薬
化合物たとえばマイトマイシンＣをステロイド化合物と
種々の新規なスペーサーを介して結合させた誘導体を合
成することにより、このプロドラッグが血中で親化合物
である医薬化合物たとえばマイトマイシンＣに徐々に変
換されることを見出した。
目的で鋭意研究した結果、分子中に基NHを有する医薬
化合物たとえばマイトマイシンＣをステロイド化合物と
種々の新規なスペーサーを介して結合させた誘導体を合
成することにより、このプロドラッグが血中で親化合物
である医薬化合物たとえばマイトマイシンＣに徐々に変
換されることを見出した。
この発明のプロドラッグ化合物は新規であり、一般式 （式中、Ａは分子中に基NHを有する医薬化合物の残
基、Ｒはステロイド化合物の残基、ｌは０または１〜３
の整数、ｍおよびｎは０または１をそれぞれ意味する。
但しｌが０の場合ｎは１である。） で示される。
基、Ｒはステロイド化合物の残基、ｌは０または１〜３
の整数、ｍおよびｎは０または１をそれぞれ意味する。
但しｌが０の場合ｎは１である。） で示される。
プロドラッグ化合物［Ｉ］において、Ａで表わされる
「分子中に基NHを有する医薬化合物の残基」における
医薬化合物としては、例えばマイトマイシンＣ、ナイト
ロジェンマスタード、FR900482物質（４−ホルミル−6,
9−ジヒドロキシ−14−オキサ−1,11−ジアザテトラシ
クロ−［7.4.1.02,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−トリ
エン−８−イルメチルカルバメート）、等の抗腫瘍剤が
挙げられる。医薬化合物の残基とは、医薬化合物の分子
中の基NHから水素原子を除いた残基を意味する。
「分子中に基NHを有する医薬化合物の残基」における
医薬化合物としては、例えばマイトマイシンＣ、ナイト
ロジェンマスタード、FR900482物質（４−ホルミル−6,
9−ジヒドロキシ−14−オキサ−1,11−ジアザテトラシ
クロ−［7.4.1.02,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−トリ
エン−８−イルメチルカルバメート）、等の抗腫瘍剤が
挙げられる。医薬化合物の残基とは、医薬化合物の分子
中の基NHから水素原子を除いた残基を意味する。
また、ステロイド化合物の残基としては、コレステロ
ール、コレスタノール、ラノステロール、エルゴステロ
ール、リトコール酸等のステロイド化合物の３位のヒド
ロキシ基から水素原子を除いた基が挙げられる。
ール、コレスタノール、ラノステロール、エルゴステロ
ール、リトコール酸等のステロイド化合物の３位のヒド
ロキシ基から水素原子を除いた基が挙げられる。
この発明のプロドラッグ化合物［Ｉ］およびその塩類
は下記の方法により製造することができる。
は下記の方法により製造することができる。
（式中、Ａ、Ｒ、ｌ、ｍおよびｎはそれぞれ前記と同じ
意味） すなわち、プロドラッグ化合物［Ｉ］およびその塩類
は化合物［II］もしくはそのカルボキシ基における反応
性誘導体またはそれらの塩類に化合物［III］またはそ
の塩類を作用させることによって製造することができ
る。
意味） すなわち、プロドラッグ化合物［Ｉ］およびその塩類
は化合物［II］もしくはそのカルボキシ基における反応
性誘導体またはそれらの塩類に化合物［III］またはそ
の塩類を作用させることによって製造することができ
る。
化合物［Ｉ］、［II］および［III］の好適な塩とし
ては、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタン
スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホ
ン酸塩等の有機酸塩または塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、燐酸塩等の無機酸塩のような酸付加塩；ナトリウム
塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の金
属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチ
ルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩等の有機アミン
塩等が挙げられる。
ては、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタン
スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホ
ン酸塩等の有機酸塩または塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、燐酸塩等の無機酸塩のような酸付加塩；ナトリウム
塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の金
属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチ
ルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩等の有機アミン
塩等が挙げられる。
化合物［II］のカルボキシル基における好適な反応性
誘導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化ア
ミド、活性化エステル等が挙げられる。その好適な例と
しては、酸塩化物、酸アジド、ジアルキル燐酸、フェニ
ル燐酸、ハロゲン化燐酸等の置換された燐酸、ピバリン
酸、ペンタン酸、等の脂肪族カルボン酸、または安息香
酸等の芳香族カルボン酸のような酸との混合酸無水物；
対称酸無水物；イミダゾール、４−置換イミダゾール、
ジメチルピラゾール、トリアゾールまたはテトラゾール
との活性化アミド；シアノメチルエステル、メトキシメ
チルエステル等の活性化エステル、N,N−ジメチルヒド
ロキシアミン、１−ヒドロキシ−２−（1H）−ピリド
ン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフ
タルイミド、１−ヒドロキシ−６−クロロ−1H−ベンゾ
トリアゾール等のＮ−ヒドロキシ化合物とのエステル等
が挙げられる。これらの反応性誘導体は使用すべき化合
物［II］の種類に応じてそれらの中から任意に選択する
ことができる。
誘導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化ア
ミド、活性化エステル等が挙げられる。その好適な例と
しては、酸塩化物、酸アジド、ジアルキル燐酸、フェニ
ル燐酸、ハロゲン化燐酸等の置換された燐酸、ピバリン
酸、ペンタン酸、等の脂肪族カルボン酸、または安息香
酸等の芳香族カルボン酸のような酸との混合酸無水物；
対称酸無水物；イミダゾール、４−置換イミダゾール、
ジメチルピラゾール、トリアゾールまたはテトラゾール
との活性化アミド；シアノメチルエステル、メトキシメ
チルエステル等の活性化エステル、N,N−ジメチルヒド
ロキシアミン、１−ヒドロキシ−２−（1H）−ピリド
ン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフ
タルイミド、１−ヒドロキシ−６−クロロ−1H−ベンゾ
トリアゾール等のＮ−ヒドロキシ化合物とのエステル等
が挙げられる。これらの反応性誘導体は使用すべき化合
物［II］の種類に応じてそれらの中から任意に選択する
ことができる。
反応は通常、水、メタノール、エタノール、アセト
ン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化
メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エ
チル、N,N′−ジメチルホルムアミド、ピリジンのよう
な慣用の溶媒中で行なわれるが、反応に悪影響を及ぼさ
ない溶媒であれば、その他のいかなる溶媒中でも行なう
ことができる。これらの慣用の溶媒は水と混合して使用
してもよい。
ン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化
メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エ
チル、N,N′−ジメチルホルムアミド、ピリジンのよう
な慣用の溶媒中で行なわれるが、反応に悪影響を及ぼさ
ない溶媒であれば、その他のいかなる溶媒中でも行なう
ことができる。これらの慣用の溶媒は水と混合して使用
してもよい。
化合物［II］を遊離酸の形または塩の形で反応に使用
する場合、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド;N
−シクロヘキシル−Ｎ′−モルホリノエチルカルボジイ
ミド;N−シクロヘキシル−Ｎ′−（４−ジエチルアミノ
シクロヘキシル）カルボジイミド;N,N′−ジエチルカル
ボジイミド、N,N′−ジイソプロピルカルボジイミド;1
−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミド塩酸塩;1−エチル−３−（３−ジメチル）カル
ボジイミド塩酸塩、N,N−カルボニルビス（２−メチル
イミダゾール）；亜燐酸トリアルキル；ポリ燐酸エチ
ル；オキシ塩化燐（塩化ホスホリル）；塩化チオニル、
塩化オキザリル;2−エチル−７−ヒドロキシベンズイソ
オキサゾリウム塩;1−（ｐ−クロロベンゼンスルホニル
オキシ）−６−クロロ−1H−ベンゾトリアゾール；ジメ
チルホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲン、オキシ塩
化燐等との反応によって生成するいわゆるビルスマイヤ
ー試薬等のような慣用の縮合剤の存在下に反応を行なう
のが好ましい。
する場合、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド;N
−シクロヘキシル−Ｎ′−モルホリノエチルカルボジイ
ミド;N−シクロヘキシル−Ｎ′−（４−ジエチルアミノ
シクロヘキシル）カルボジイミド;N,N′−ジエチルカル
ボジイミド、N,N′−ジイソプロピルカルボジイミド;1
−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミド塩酸塩;1−エチル−３−（３−ジメチル）カル
ボジイミド塩酸塩、N,N−カルボニルビス（２−メチル
イミダゾール）；亜燐酸トリアルキル；ポリ燐酸エチ
ル；オキシ塩化燐（塩化ホスホリル）；塩化チオニル、
塩化オキザリル;2−エチル−７−ヒドロキシベンズイソ
オキサゾリウム塩;1−（ｐ−クロロベンゼンスルホニル
オキシ）−６−クロロ−1H−ベンゾトリアゾール；ジメ
チルホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲン、オキシ塩
化燐等との反応によって生成するいわゆるビルスマイヤ
ー試薬等のような慣用の縮合剤の存在下に反応を行なう
のが好ましい。
この反応はまた、アルカリ金属炭酸水素塩、トリ（低
級）アルキルアミン（例えば、トリメチルアミン、トリ
エチルアミン等）、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキルモ
ルホリン、N,N−ジ（低級）アルキルベンジルアミン等
のような無機塩基または有機塩基の存在下に行なっても
よい。反応温度は特に限定されず、通常は冷却下または
常温で反応が行なわれる。
級）アルキルアミン（例えば、トリメチルアミン、トリ
エチルアミン等）、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキルモ
ルホリン、N,N−ジ（低級）アルキルベンジルアミン等
のような無機塩基または有機塩基の存在下に行なっても
よい。反応温度は特に限定されず、通常は冷却下または
常温で反応が行なわれる。
目的化合物［Ｉ］ならびに原料化合物［II］および
［III］に分子内の不斉炭素原子、二重結合等に基づく
１個以上の光学異性体や幾可異性体のような立体異性体
が含まれる場合、化合物［Ｉ］、［II］および［III］
のそのような異性体ならびにそれらの混合物はすべてこ
の発明の範囲内に包含されるものとする。
［III］に分子内の不斉炭素原子、二重結合等に基づく
１個以上の光学異性体や幾可異性体のような立体異性体
が含まれる場合、化合物［Ｉ］、［II］および［III］
のそのような異性体ならびにそれらの混合物はすべてこ
の発明の範囲内に包含されるものとする。
この発明のプロドラッグ化合物［Ｉ］およびその塩類
は、血液中でマイトマイシンＣ、FR900482物質あるいは
ナイトロジェンマスタード等の親化合物にそれぞれ変換
され、これらの親化合物はいずれも抗腫瘍作用を有し、
各種の癌（例えば、胃癌、肺癌、肺腺癌、肝癌、直腸
癌、膵臓癌、乳癌、子宮癌等）、白血病（例えばリンパ
性白血病、骨髄性白血病等）等の治療に有用である。
は、血液中でマイトマイシンＣ、FR900482物質あるいは
ナイトロジェンマスタード等の親化合物にそれぞれ変換
され、これらの親化合物はいずれも抗腫瘍作用を有し、
各種の癌（例えば、胃癌、肺癌、肺腺癌、肝癌、直腸
癌、膵臓癌、乳癌、子宮癌等）、白血病（例えばリンパ
性白血病、骨髄性白血病等）等の治療に有用である。
この発明のプロドラッグ化合物［Ｉ］は常法により、
可溶化製剤、エマルジョン製剤、リポソーム製剤等とし
た後、例えば注射投与（例えば静脈注射、筋肉内注射、
腫瘍内注射等）、経口投与、直腸投与等により生体内に
投与される。そして、血液中で徐々に親化合物（例えば
マイトマイシンＣ、FR900482物質あるいはナイトロジェ
ンマスタード等）に変換され、親化合物自体を投与した
場合に比べて、長時間親化合物の血中濃度を持続するこ
とができる。
可溶化製剤、エマルジョン製剤、リポソーム製剤等とし
た後、例えば注射投与（例えば静脈注射、筋肉内注射、
腫瘍内注射等）、経口投与、直腸投与等により生体内に
投与される。そして、血液中で徐々に親化合物（例えば
マイトマイシンＣ、FR900482物質あるいはナイトロジェ
ンマスタード等）に変換され、親化合物自体を投与した
場合に比べて、長時間親化合物の血中濃度を持続するこ
とができる。
この発明のプロドラッグ化合物［Ｉ］およびその塩類
は通常1mg〜1000mgの単位投与量で１日１〜４回投与さ
れるが、投与量は親化合物の種類、患者の年齢、体重、
症状、投与方法、他の抗腫瘍剤との併用等により適宜増
減される。また、注射投与の場合には、上記投与量を例
えば週１〜２回あるいは１〜３週間以上の間隔で投与し
てもよい。
は通常1mg〜1000mgの単位投与量で１日１〜４回投与さ
れるが、投与量は親化合物の種類、患者の年齢、体重、
症状、投与方法、他の抗腫瘍剤との併用等により適宜増
減される。また、注射投与の場合には、上記投与量を例
えば週１〜２回あるいは１〜３週間以上の間隔で投与し
てもよい。
［発明の効果］ 以下、本発明の効果を試験例により説明する。
親化合物への変換試験 ラットおよびヒトの各血清（4.5ml、37℃）に後記実
施例１で得られたマイトマイシンＣプロドラッグのエタ
ノール溶液0.5mlを添加後、経時的にサンプリングし、
サンプル中のプロドラッグ濃度を高速液体クロマトグラ
フィーにより定量した。
施例１で得られたマイトマイシンＣプロドラッグのエタ
ノール溶液0.5mlを添加後、経時的にサンプリングし、
サンプル中のプロドラッグ濃度を高速液体クロマトグラ
フィーにより定量した。
種々の血清中におけるプロドラッグから親化合物への
変換半減期（t 1/2）を各時点のプロドラッグの残存量
より算出した。
変換半減期（t 1/2）を各時点のプロドラッグの残存量
より算出した。
試験結果 表１に種々の血清中におけるプロドラッグから親化合
物への変換半減期（t 1/2）を示す。
物への変換半減期（t 1/2）を示す。
上記の試験結果から、この発明のプロドラッグがin v
itroの血液中で徐々に親化合物に変換されることがわか
る。
itroの血液中で徐々に親化合物に変換されることがわか
る。
［実施例］ 以下、製造例および実施例により、この発明をさらに
詳細に説明する。
詳細に説明する。
製造例１ Ｐ−アミノメチル安息香酸（303mg）のテトラヒドロ
フラン（5ml）および水（20ml）混液中に炭酸水素ナト
リウム（168mg）を加える。テトラヒドロフラン（20m
l）とクロロ義酸コレステロール（898mg）をその溶液に
０℃で加え、混合物を３時間撹拌する。反応性混合物を
減圧下に濃縮し、残渣に1N塩酸（30ml）およびクロロホ
ルム（30ml）を加える。有機層を分離し、水洗し、硫酸
マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去して粗結晶を得、
それをエタノールで洗浄し、濾取してＮ−（コレスト−
５−エン−３β−オキシカルボニル）−４−アミノメチ
ル安息香酸（500mg）を白色固体として得る。
フラン（5ml）および水（20ml）混液中に炭酸水素ナト
リウム（168mg）を加える。テトラヒドロフラン（20m
l）とクロロ義酸コレステロール（898mg）をその溶液に
０℃で加え、混合物を３時間撹拌する。反応性混合物を
減圧下に濃縮し、残渣に1N塩酸（30ml）およびクロロホ
ルム（30ml）を加える。有機層を分離し、水洗し、硫酸
マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去して粗結晶を得、
それをエタノールで洗浄し、濾取してＮ−（コレスト−
５−エン−３β−オキシカルボニル）−４−アミノメチ
ル安息香酸（500mg）を白色固体として得る。
融点175〜177℃（分解） 製造例２ 製造例１と同様にして以下の化合物を得る。
Ｎ−（コレスト−５−エン−３β−オキシカルボニ
ル）−４−アミノフェニル酢酸 融点170〜172℃（分解） 製造例３ コレステロール（1.0g）のクロロホルム溶液（25ml）
にトリエチルアミン（1.32g）および無水コハク酸（1.2
g）を加え、混合物を撹拌しながら３時間還流する。水
を添加した後、有機層を分離し、水洗し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶媒を留去して粗結晶を得、それをイ
ソプロピルエーテルから再結晶して３−（コレスト−５
−エン−３β−オキシカルボニル）プロピオン酸（0.69
g）を得る。
ル）−４−アミノフェニル酢酸 融点170〜172℃（分解） 製造例３ コレステロール（1.0g）のクロロホルム溶液（25ml）
にトリエチルアミン（1.32g）および無水コハク酸（1.2
g）を加え、混合物を撹拌しながら３時間還流する。水
を添加した後、有機層を分離し、水洗し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶媒を留去して粗結晶を得、それをイ
ソプロピルエーテルから再結晶して３−（コレスト−５
−エン−３β−オキシカルボニル）プロピオン酸（0.69
g）を得る。
融点178〜180℃ 製造例４ 製造例３と同様にして、以下の化合物を得る。
４−（コレスト−５−エン−３β−オキシカルボニ
ル）酪酸 融点170〜172℃ 実施例１ Ｎ−（コレスト−５−エン−３β−オキシカルボニ
ル）−４−アミノメチル安息香酸（84mg）、１−エチル
−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
塩酸塩（57mg）およびトリエチルアミン（30mg）をマイ
トマイシンＣ（50mg）のテトラヒドロフラン（20ml）お
よびクロロホルム（3ml）混液中に加え、混合物を室温
で２日間撹拌する。溶媒を留去した後、残渣をクロロホ
ルムに溶解し、シリカゲルカラムに付す。クロロホルム
とメタノールの混液で溶出して、［1aS−（1aα,8β,8a
α,8bα）］−６−アミノ−８−カルバモイルオキシメ
チル−Ｎ′−［Ｎ−（コレスト−５−エン−３β−オキ
シカルボニル）−４−アミノメチルベンゾイル］−1,1
a,2,8,8a,8b−ヘキサヒドロ−8a−メトキシ−５−メチ
ルアジリジノ［２′,3′:3,4］ピロロ［1,2−ａ］イン
ドール−4,7−ジオン（62mg）を暗紫色固体として得
る。
ル）酪酸 融点170〜172℃ 実施例１ Ｎ−（コレスト−５−エン−３β−オキシカルボニ
ル）−４−アミノメチル安息香酸（84mg）、１−エチル
−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
塩酸塩（57mg）およびトリエチルアミン（30mg）をマイ
トマイシンＣ（50mg）のテトラヒドロフラン（20ml）お
よびクロロホルム（3ml）混液中に加え、混合物を室温
で２日間撹拌する。溶媒を留去した後、残渣をクロロホ
ルムに溶解し、シリカゲルカラムに付す。クロロホルム
とメタノールの混液で溶出して、［1aS−（1aα,8β,8a
α,8bα）］−６−アミノ−８−カルバモイルオキシメ
チル−Ｎ′−［Ｎ−（コレスト−５−エン−３β−オキ
シカルボニル）−４−アミノメチルベンゾイル］−1,1
a,2,8,8a,8b−ヘキサヒドロ−8a−メトキシ−５−メチ
ルアジリジノ［２′,3′:3,4］ピロロ［1,2−ａ］イン
ドール−4,7−ジオン（62mg）を暗紫色固体として得
る。
融点:151〜154℃（分解） FAB−MSm/z:882（Ｍ＋２）1 H−NMR（CDCl2）:7.83（2H,d,J＝8.1Hz）,7.34（2H,d,
J＝8.1Hz）,5.39（1H,br d,J＝4.4Hz）,5.08−4.95（1
H,m）,4.91−4.64（4H,m）,4.40（2H,br d,J＝5.6Hz）,
4.13（1H,dd,J＝10.9,10.9Hz）,3.82−3.69（2H,m）,3.
62（1H,dd,J＝1.6,13.4Hz）,3.26（3H,s）,3.25−3.20
（1H,m）,1.81（3H,s）,0.68（3H,s） 実施例２ 実施例１と同様にして、以下の化合物を得る。
J＝8.1Hz）,5.39（1H,br d,J＝4.4Hz）,5.08−4.95（1
H,m）,4.91−4.64（4H,m）,4.40（2H,br d,J＝5.6Hz）,
4.13（1H,dd,J＝10.9,10.9Hz）,3.82−3.69（2H,m）,3.
62（1H,dd,J＝1.6,13.4Hz）,3.26（3H,s）,3.25−3.20
（1H,m）,1.81（3H,s）,0.68（3H,s） 実施例２ 実施例１と同様にして、以下の化合物を得る。
（１）［1aS−（1aα,8β,8aα,8bα）］−６−アミノ
−８−カルバモイルオキシメチル−Ｎ′−［Ｎ−コレス
ト−５−エン−３β−オキシカルボニル）−４−アミノ
フェニルアセチル］−1,1a,2,8,8a,8b−ヘキサヒドロ−
8a−メトキシ−５−メチルアジリジノ［２′,3′:3,4］
ピロロ［1,2−ａ］インドール−4,7−ジオン 融点:170〜172℃（分解） FAB−MSm/z:882（Ｍ＋２）1 H−NMR（CDCl3）:7.29（2H,d,J＝8.3Hz）,7.10（2H,d,
J＝8.3Hz）,6.59（1H,s）,5.41（1H,br d,J＝5.2Hz）,
4.86（1H,dd,J＝4.7,10.5Hz）,4.15（1H,d,J＝13.6H
z）,4.06（1H,dd,J＝10.7,10.7Hz）,3.68−3.59（3H,
m）,3.50（1H,d,J＝4.4Hz）,3.34（1H,dd,J＝1.6,13.2H
z）,3.17（3H,s）,3.02（1H,d,J＝4.5Hz）,1.80（3H,
s）,0.69（3H,s） （２）［1aS−（1aα,8β,8aα,8bα）］−６−アミノ
−８−カルバモイルオキシメチル−Ｎ′−［３−（コレ
スト−５−エン−３β−オキシカルボニル）プロピオニ
ル］−1,1a,2,8,8a,8b−ヘキサヒドロ−8a−メトキシ−
５−メチルアジリジノ［２′,3′:3,4］ピロロ［1,2−
ａ］インドール−4,7−ジオン 融点:89〜91℃ FAB−MSm/z:805（Ｍ＋２）1 H−NMR（CDCl3）:5.36（1H,br d,J＝4.6Hz）,4.87（1
H,dd,J＝4.6,10.8Hz）,4.45（1H,d,J＝13.7Hz）,4.06
（1H,dd,J＝11.1,11.1Hz）,3.69（1H,dd,J＝4.6,11.2H
z）,3.62−3,50（2H,m）,3.21（3H,s）,2.78−2.42（4
H,m）,1.78（3H,s）,0.67（3H,s） （３）［1aS−（1aα,8β,8aα,8bα）］−６−アミノ
−８−カルバモイルオキシメチル−Ｎ′−［４−（コレ
スト−５−エン−３β−オキシカルボニル）ブチリル］
−1,1a,2,8,8a,8b−ヘキサヒドロ−8a−メトキシ−５−
メチルアジリジノ［２′,3′:3,4］ピロロ［1,2−ａ］
インドール−4,7−ジオン 融点:82〜84℃ FAB−MSm/z:819（Ｍ＋２）
−８−カルバモイルオキシメチル−Ｎ′−［Ｎ−コレス
ト−５−エン−３β−オキシカルボニル）−４−アミノ
フェニルアセチル］−1,1a,2,8,8a,8b−ヘキサヒドロ−
8a−メトキシ−５−メチルアジリジノ［２′,3′:3,4］
ピロロ［1,2−ａ］インドール−4,7−ジオン 融点:170〜172℃（分解） FAB−MSm/z:882（Ｍ＋２）1 H−NMR（CDCl3）:7.29（2H,d,J＝8.3Hz）,7.10（2H,d,
J＝8.3Hz）,6.59（1H,s）,5.41（1H,br d,J＝5.2Hz）,
4.86（1H,dd,J＝4.7,10.5Hz）,4.15（1H,d,J＝13.6H
z）,4.06（1H,dd,J＝10.7,10.7Hz）,3.68−3.59（3H,
m）,3.50（1H,d,J＝4.4Hz）,3.34（1H,dd,J＝1.6,13.2H
z）,3.17（3H,s）,3.02（1H,d,J＝4.5Hz）,1.80（3H,
s）,0.69（3H,s） （２）［1aS−（1aα,8β,8aα,8bα）］−６−アミノ
−８−カルバモイルオキシメチル−Ｎ′−［３−（コレ
スト−５−エン−３β−オキシカルボニル）プロピオニ
ル］−1,1a,2,8,8a,8b−ヘキサヒドロ−8a−メトキシ−
５−メチルアジリジノ［２′,3′:3,4］ピロロ［1,2−
ａ］インドール−4,7−ジオン 融点:89〜91℃ FAB−MSm/z:805（Ｍ＋２）1 H−NMR（CDCl3）:5.36（1H,br d,J＝4.6Hz）,4.87（1
H,dd,J＝4.6,10.8Hz）,4.45（1H,d,J＝13.7Hz）,4.06
（1H,dd,J＝11.1,11.1Hz）,3.69（1H,dd,J＝4.6,11.2H
z）,3.62−3,50（2H,m）,3.21（3H,s）,2.78−2.42（4
H,m）,1.78（3H,s）,0.67（3H,s） （３）［1aS−（1aα,8β,8aα,8bα）］−６−アミノ
−８−カルバモイルオキシメチル−Ｎ′−［４−（コレ
スト−５−エン−３β−オキシカルボニル）ブチリル］
−1,1a,2,8,8a,8b−ヘキサヒドロ−8a−メトキシ−５−
メチルアジリジノ［２′,3′:3,4］ピロロ［1,2−ａ］
インドール−4,7−ジオン 融点:82〜84℃ FAB−MSm/z:819（Ｍ＋２）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｊ 43/00 Ｃ０７Ｊ 43/00
Claims (3)
- 【請求項１】一般式 （式中、Ａは分子中に基NHを有する医薬化合物の残
基、Ｒはステロイド化合物の残基、ｌは０または１〜３
の整数、ｍおよびｎは０または１をそれぞれ意味する。
但しｌが０の場合ｎは１である。） で示されるプロドラッグ化合物およびその塩類。 - 【請求項２】ステロイド化合物がコレステロールである
特許請求の範囲第１項に記載のプロドラッグ化合物およ
びその塩類。 - 【請求項３】医薬化合物がマイトマイシンＣである特許
請求の範囲第１項または第２項に記載のプロドラッグ化
合物およびその塩類。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62335646A JP2560370B2 (ja) | 1987-12-28 | 1987-12-28 | プロドラッグ化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62335646A JP2560370B2 (ja) | 1987-12-28 | 1987-12-28 | プロドラッグ化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01175993A JPH01175993A (ja) | 1989-07-12 |
| JP2560370B2 true JP2560370B2 (ja) | 1996-12-04 |
Family
ID=18290929
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62335646A Expired - Lifetime JP2560370B2 (ja) | 1987-12-28 | 1987-12-28 | プロドラッグ化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2560370B2 (ja) |
-
1987
- 1987-12-28 JP JP62335646A patent/JP2560370B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH01175993A (ja) | 1989-07-12 |
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