WO2021033766A1 - ビタミンｄ活性を有するリトコール酸誘導体 - Google Patents

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WO2021033766A1
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salt
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綾 棚谷
千咲 吉岡
綾菜 吉原
影近　弘之
弘幸 増野
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国立大学法人お茶の水女子大学
国立大学法人 東京医科歯科大学
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane

Definitions

  • the present invention relates to a lithocholic acid derivative having vitamin D activity.
  • the present invention further relates to pharmaceuticals, vitamin D receptor activators and prophylactic and / or therapeutic agents for vitamin D receptor related diseases, including the above lithocholic acid derivatives.
  • Vitamin D regulates the expression of specific genes by binding 1 ⁇ , 25-dihydroxyvitamin D3, which is a metabolic activator, to the vitamin D receptor (VDR). By controlling the expression of this gene, vitamin D plays important physiological actions such as maintenance of calcium concentration in blood, bone formation, immune function, and regulation of cell differentiation / proliferation. So far, a large number of VDC ligands have been developed for the purpose of developing therapeutic agents for osteoporosis, psoriasis, cancer and the like, and some of them have been clinically applied as pharmaceuticals. Many of the existing VDC ligands have a secosteroid skeleton similar to the natural 1 ⁇ , 25-dihydroxyvitamin D3.
  • the secosteroid skeleton is useful for the development of highly active derivatives, it generally has low chemical stability, requires complicated synthesis, and has limited various pharmaceutical applicability of vitamin D action. Therefore, the development of a VDC ligand having a non-secosteroid type skeleton is desired, but there are few reports of such a non-secosteroid type VDC ligand.
  • lithocholic acid is an endogenous ligand for VDC, but the DDR affinity of lithocholic acid is very weak, and its physiological significance is unknown.
  • Patent Document 1 describes that lithocholic acid propionate, which is a lithocholic acid derivative, can activate VDC, and Non-Patent Document 1 describes lithocholic acid acetate and lithocholic acid propionate.
  • Patent Document 2 describes a lithocholic acid derivative having high vitamin D3 activity.
  • lithocholic acid derivatives having vitamin D3 activity Although there are reports of lithocholic acid derivatives having vitamin D3 activity, existing lithocholic acid derivatives have weak affinity for vitamin D3 receptors, and vitamin D3 activity is not sufficient.
  • the lithocholic acid derivative described in Patent Document 2 has high vitamin D3 activity, but has a drawback that it rapidly disappears from the blood in terms of pharmacokinetics.
  • the present invention is a problem to be solved to provide a novel lithocholic acid derivative having sufficient vitamin D3 activity. Further, the present invention is an object to be solved to provide a medicine containing the above-mentioned lithocholic acid derivative, a vitamin D receptor activator, and a prophylactic and / or therapeutic agent for a vitamin D receptor-related disease.
  • the present inventors have made a lithocholic acid derivative having a hydroxyalkyl group at the 3-position, a derivative in which an amide bond is introduced into the side chain at the 17-position, and a side chain at the 17-position.
  • the derivative into which a hydroxyl group has been introduced has excellent vitamin D3 activity, and have completed the invention.
  • R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms.
  • N represents an integer of 1 to 3.
  • Z or -CH (OH)-(Y) m- CH (OH) R 3.
  • Z is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 8 carbon atoms, or a hydroxyl group.
  • R 3 , R 4 and R 5 independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms.
  • the alkyl groups having 1 to 8 carbon atoms indicated by Z, R 3 , R 4 and R 5 are carboxyl groups. Alternatively, it may have a substituent selected from the hydroxyl groups.
  • R 3 is a hydrogen atom A compound according to [4] or [5], a salt thereof, or a prodrug thereof.
  • [7] The compound according to any one of [1] to [6], a salt thereof, or a prodrug thereof, wherein R 1 and R 2 are methyl.
  • [8] The compound according to any one of [1] to [7], a salt thereof, or a prodrug thereof, wherein n is 1.
  • a drug comprising the compound according to any one of [1] to [9], a salt thereof, or a prodrug thereof.
  • a vitamin D receptor activator comprising the compound according to any one of [1] to [9], a salt thereof, or a prodrug thereof.
  • a prophylactic and / or therapeutic agent for a vitamin D receptor-related disease which comprises the compound according to any one of [1] to [9], a salt thereof, or a prodrug thereof.
  • a method for activating a vitamin D receptor which comprises administering the compound according to any one of [1] to [9], a salt thereof, or a prodrug thereof to a mammal including a human.
  • Prevention and / or prevention of vitamin D receptor-related diseases which comprises administering the compound according to any one of [1] to [9], a salt thereof, or a prodrug thereof to mammals including humans.
  • Method for treatment [15] The compound according to any one of [1] to [9], a salt thereof, or a prodrug thereof for use in activation of a vitamin D receptor.
  • the compound of the present invention is a novel lithocholic acid derivative having sufficient vitamin D3 activity.
  • the compound of the present invention is useful as a drug such as a vitamin D receptor activator and a preventive and / or therapeutic agent for vitamin D receptor-related diseases.
  • the compound of the present invention does not have a secosteroid skeleton, it generally has higher chemical stability than a compound having a secosteroid skeleton.
  • FIG. 1 shows a dose-action curve of differentiation-inducing action on HL-60 cells.
  • FIG. 2 shows a dose-action curve of differentiation-inducing action on HL-60 cells.
  • FIG. 3 shows a dose-action curve of differentiation-inducing action on HL-60 cells.
  • FIG. 4 shows a dose-action curve of differentiation-inducing action on HL-60 cells.
  • R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms.
  • n represents an integer from 1 to 3.
  • Z represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 8 carbon atoms, or a hydroxyl group
  • R 3 , R 4 and R 5 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms.
  • the alkyl groups having 1 to 8 carbon atoms indicated by Z, R 3 , R 4 and R 5 may have a substituent selected from a carboxyl group or a hydroxyl group.
  • the compound of the present invention does not have a carboxyl group in the side chain at the 17th position, it is expected that the problem of rapid excretion in pharmacokinetics will be solved.
  • the alkyl group having 1 to 8 carbon atoms in the present specification may be linear, branched, cyclic, or a combination thereof.
  • the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is not particularly limited, but is limited to methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, cyclopropylmethyl group, n-butyl group, sec-butyl group, tert-butyl group and cyclobutyl.
  • a group, a cyclobutylmethyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group and the like can be mentioned.
  • a methyl group and an ethyl group can be preferably mentioned, and a methyl group is particularly preferable.
  • the alkoxyl group having 1 to 8 carbon atoms in the present specification may be linear, branched, cyclic, or a combination thereof.
  • the alkoxyl group having 1 to 8 carbon atoms is not particularly limited, but is not particularly limited, but is a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, a cyclopropylmethyloxy group, an n-butoxy group, a sec-butoxy group, a tert-butoxy group. , Cyclobutyloxy group, cyclobutylmethoxy group, cyclopentyloxy group, cyclohexyloxy group and the like. Among them, methoxy group and ethoxy group can be preferably mentioned, and methoxy group is particularly preferable.
  • the alkyl moiety in the carboxyalkyl group having 1 to 8 carbon atoms in the present specification may be linear, branched, cyclic, or a combination thereof, and may be a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, or an isopropyl. It is a divalent group obtained by removing one hydrogen atom from a group, a cyclopropylmethyl group, an n-butyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, a cyclobutyl group, a cyclobutylmethyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group.
  • Z represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 8 carbon atoms, or a hydroxyl group.
  • Z is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, or an alkoxyl group having 1 to 8 carbon atoms.
  • X indicates -CH (OH)-(Y) m- CH (OH) R 3 (the definitions of Y, m, and R 3 in the formula are as described above).
  • the compound of the present invention is represented by the following general formula (III).
  • m represents an integer from 0 to 3, preferably 0 or 1.
  • R 3 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, and is preferably a hydrogen atom or a methyl group.
  • the alkyl groups having 1 to 8 carbon atoms indicated by Z, R 3 , R 4 and R 5 may have a substituent selected from a carboxyl group or a hydroxyl group, or may not have the above-mentioned substituent. You may.
  • the alkyl group has a carboxyl group, a carboxyalkyl group having 1 to 8 carbon atoms is preferable.
  • R 1 and R 2 may be independently the same group or different groups, but are preferably the same group. It is particularly preferable that both R 1 and R 2 are methyl or ethyl groups.
  • n represents an integer from 1 to 3, preferably 1 or 2, and more preferably 1.
  • the compound represented by the general formula (I) may have one or more asymmetric carbons, but any optically active substance based on the asymmetric carbons, stereoisomers such as diastereoisomers, and steric compounds. Any mixture of isomers, racemates, etc. are included within the scope of the present invention.
  • the compound represented by the general formula (I) may exist in the form of a salt such as an acid addition salt or a base addition salt, but these are also included in the scope of the present invention.
  • the acid addition salt include mineral salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate and nitrate, p-toluene sulfonate, methane sulfonate, oxalate, tartrate, maleate and the like.
  • the base addition salt include metal salts such as sodium salt, potassium salt, magnesium salt and calcium salt, and organic amine salts such as ammonium salt, triethylamine salt and ethanolamine salt. Can be mentioned.
  • amino acid salts such as glycine salts are also included in the scope of the present invention.
  • the compound represented by the general formula (I) may be a prodrug. After being administered to a living body, a prodrug becomes a pharmaceutically active compound by the action of an enzyme or metabolic hydrolysis.
  • the prodrug may be an acid derivative known to those skilled in the art, for example, an ester produced by reacting a compound represented by the general formula (I) with a suitable alcohol, represented by the general formula (I). Examples of the amide produced by the reaction of the compound with an appropriate amine and the reduced form of the carbosyl group include 24-alcohols and the like are not particularly limited.
  • the compound represented by the general formula (I), a salt thereof and a prodrug thereof may exist in the form of an adduct (hydrate or solvate) with water or various solvents, but these adducts are also present. It is within the scope of the present invention.
  • the solvent in the solvate include methanol, ethanol, acetonitrile and the like, but are not particularly limited.
  • the adduct (hydrate or solvate) may be a single substance or a mixture of a plurality of types.
  • the synthesis of compound 1 is not particularly limited, but can be carried out according to the method described in Example 1 described later.
  • compound 18 can be produced by using lithocholic acid as a starting material and converting the side chain at the 17-position of lithocholic acid by the following steps.
  • Compound 9 is obtained by reacting lithocholic acid with acetyl chloride.
  • Compound 10 is obtained by reacting compound 9 with benzyl-2,2,2-trichloroacetoimidate.
  • Compound 11 is obtained by reacting compound 10 with lithium aluminum hydride.
  • Compound 12 is obtained by reacting compound 11 with pyridinium chlorochromate.
  • Compound 13 is obtained by reacting compound 12 with vinyl magnesium bromide.
  • Compound (24R) -14 and compound (24S) -15 are obtained by reacting compound 13 with vinyl acetate.
  • Compound (24S) -14 is obtained by reacting compound (24S) -15 with an aqueous potassium carbonate solution.
  • Compound (24R) -16 or compound (24S) -16 is produced by reacting compound (24R) -14 or compound (24S) -14 with borane and then with aqueous sodium hydroxide solution and hydrogen peroxide solution, respectively. obtain.
  • Compound (24R) -17 or compound (24S) -17 is obtained by reacting compound (24R) -16 or compound (24S) -16 with palladium hydroxide and hydrogen, respectively.
  • Compound (24R) -17 or compound (24S) -17 is reacted with paratoluenesulfonic acid monohydrate and acetonedimethylacetal to obtain compound (24R) -18 or compound (24S) -18, respectively.
  • compound 1 can be produced by converting the side chain at the 3-position by the following steps.
  • Compound (24R) -19 or compound (24S) -19 is obtained by reacting compound (24R) -18 or compound (24S) -18 with tosyl lolide, respectively.
  • Compound (24R) -20 or compound (24S) -20 is obtained by reacting compound (24R) -19 or compound (24S) -19 with sodium cyanide.
  • Compound (24R) -21 or compound (24S) -21 is obtained by reacting compound (24R) -20 or compound (24S) -20 with diisobutylaluminum hydride.
  • Compound (24R) -22 or compound (24S) -22 is obtained by reacting compound (24R) -21 or compound (24S) -21 with potassium carbonate.
  • Compound (24R) -23 or compound (24S) -23 is obtained by reacting compound (24R) -22 or compound (24S) -22 with sodium borate.
  • Compound (24R) -24 or compound (24S) -24 is obtained by reacting compound (24R) -23 or compound (24S) -23 with tosyl lolide.
  • Compound (24R) -25 or compound (24S) -25 is obtained by reacting compound (24R) -24 or compound (24S) -24 with sodium cyanide.
  • Compound (24R) -26 or compound (24S) -26 is obtained by reacting compound (24R) -25 or compound (24S) -25 with methyllithium.
  • Compound (24R) -27 or compound (24S) -27 is obtained by reacting compound (24R) -26 or compound (24S) -26 with methyllithium.
  • Compound (24R) -1 or compound (24S) -1 is obtained by reacting compound (24R) -27 or compound (24S) -27 with p-toluenesulfonic acid monohydrate.
  • compound (24R, 25S) -2 can be synthesized by the following steps.
  • Compound (24R) -28 is obtained by reacting 3-chloroperoxybenzoic acid with compound (24R) -14 and then with 2-methyl-2-butene.
  • Compound (24R, 25R) -29 and compound (24R, 25S) -29 are obtained by reacting compound (24R) -28 with magnesium iodide and further reacting AIBN with tributyltin hydride.
  • Compound (24R, 25S) -30 is obtained by reacting compound (24R, 25S) -29 with palladium hydrogenated.
  • Compound (24R, 25S) -31 is obtained by reacting compound (24R, 25S) -30 with 2,2-dimethoxypropane and p-toluenesulfonic acid-H 2 O.
  • Compound (24R, 25S) -31 is reacted with p-toluenesulfonyl chloride to give compound (24R, 25S) -32.
  • Compound (24R, 25S) -33 is obtained by reacting compound (24R, 25S) -32 with sodium cyanide.
  • Compound (24R, 25S) -34 is obtained by reacting compound (24R, 25S) -33 with DIBAL.
  • Compound (24R, 25S) -35 is obtained by reacting compound (24R, 25S) -34 with potassium carbonate.
  • Compound (24R, 25S) -36 is obtained by reacting compound (24R, 25S) -35 with sodium borohydride.
  • Compound (24R, 25S) -37 is obtained by reacting (24R, 25S) -36 with p-toluenesulfonyl chloride.
  • Compound (24R, 25S) -38 is obtained by reacting compound (24R, 25S) -37 with sodium cyanide.
  • Compound (24R, 25S) -38 is reacted with methyllithium and then with ammonium chloride to give compound (24R, 25S) -39.
  • Compound (24R, 25S) -39 is reacted with methyllithium and then with ammonium chloride to give compound (24R, 25S) -40.
  • Compound (24R, 25S) -2 is obtained by reacting compound (24R, 25S) -40 with p-toluenesulfonic acid.
  • Compound 3 is obtained by reacting compound 41 with ethyl chloroformate and then with O-methylhydroxylamine hydrochloride.
  • Compound 42 is obtained by reacting compound 41 with acetyl chloride.
  • Compound 4 is obtained by reacting compound 42 with methylamine.
  • Compound 5 is obtained by reacting compound 42 with ammonia.
  • Compound 43 is obtained by reacting compound 41 with O-benzylhydroxylammonium hydrochloride, N, N-diisopropylethylamine, 1-hydroxybenzotriazole monohydrate, and N, N'-dicyclohexylcarbodiimide.
  • Compound 6 is obtained by reacting compound 43 with palladium carbon.
  • Compound 44 is obtained by reacting compound 41 with glycine methyl hydrochloride, N-methylmorpholine and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride.
  • Compound 7 is obtained by reacting compound 44 with an aqueous sodium hydroxide solution.
  • Compound 45 is obtained by reacting compound 41 with ⁇ -alanine methyl ester hydrochloride, N-methylmorpholine and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride.
  • Compound 8 is obtained by reacting compound 45 with an aqueous sodium hydroxide solution.
  • the compound of the present invention can bind to the vitamin D receptor (VDR) and activate VDC.
  • VDR vitamin D receptor
  • the binding and activation of vitamin D receptor (VDR) by the compounds of the present invention can be verified by testing the cell differentiation-inducing effect on human acute promyelocytic leukemia cell HL-60. .. As described in Test Example 1 described later, the assay for inducing cell differentiation is described in "4.3.1. Assay of HL-60 cell differentiation-inducing" of Fujii et al. Bioorg. Med. Chem. 22 (2014) 5891-5901. It can be performed by a method according to the method described in "activity".
  • the compound represented by the formula (I) of the present invention has an action of activating VDC. Therefore, a drug containing the compound of the present invention represented by the formula (I), a salt thereof, or a prodrug thereof as an active ingredient is useful as a vitamin D receptor activator or a vitamin D agonist.
  • the compound of the present invention represented by the formula (I), a salt thereof, or a prodrug thereof can be used as a prophylactic and / or therapeutic agent for vitamin D receptor-related diseases.
  • Vitamin D receptor-related diseases include, for example, crust, osteomalacia, osteoporosis, bone diseases based on kidney damage, hypothyroidism, skin diseases such as psoriasis, and cancer (leukemia, breast cancer, prostate cancer, etc.) Colorectal cancer, pancreatic cancer, etc.), autoimmune diseases (chronic rheumatoid arthritis, systemic lupus elitematosis, etc.), infectious diseases (tuberculosis, etc.), non-alcoholic steatohepatitis, non-alcoholic steatohepatitis, etc. However, it is not particularly limited.
  • the active ingredient of the drug of the present invention the vitamin D receptor activator and the prophylactic and / or therapeutic agent for vitamin D receptor-related diseases, a compound represented by the general formula (I), a salt thereof, or a prodrug thereof may be used.
  • a compound represented by the general formula (I), a salt thereof, or a prodrug thereof may be used.
  • the pharmaceutical, vitamin D receptor activator and vitamin D receptor-related disease prophylaxis and / or therapeutic agent of the present invention the above active ingredient may be administered as it is, but in general, the above active ingredient and the above active ingredient It is desirable to dispense and administer a pharmaceutical composition containing one or more pharmaceutical additives.
  • the route of administration of the drug of the present invention, the vitamin D receptor activator, and the preventive and / or therapeutic agent for vitamin D receptor-related diseases is not particularly limited. It may be administered orally or parenterally. Parenteral administration includes, but is not limited to, intravenous, intramuscular, subcutaneous or intradermal injection, rectal administration, transmucosal administration and the like.
  • Examples of the pharmaceutical composition suitable for oral administration include tablets, capsules, powders, fine granules, granules, liquids, syrups and the like.
  • Examples of pharmaceutical compositions suitable for parenteral administration include injections, infusions, suppositories, inhalants, nasal drops, transdermal absorbents, ointments, creams, patches and the like.
  • Additives for formulation include, for example, excipients, disintegrants or disintegrants, binders, lubricants, coatings, dyes, diluents, bases, solubilizers or solubilizers, isotonic agents, etc.
  • a pH adjuster, a stabilizer, a propellant, a pressure-sensitive adhesive and the like can be used, and an appropriate one can be selected and used according to the form of the pharmaceutical composition.
  • Excipients such as glucose, lactose, D-mannitol, starch, or crystalline cellulose that can be used in the preparation of formulations for oral administration; such as carboxymethyl cellulose, starch, or carboxymethyl cellulose calcium.
  • Disintegrants or disintegrant aids binders such as hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, or gelatin; lubricants such as magnesium stearate or talc; coatings such as hydroxypropylmethyl cellulose, sucrose, polyethylene glycol or titanium oxide Agents: Bases such as vaseline, liquid paraffin, polyethylene glycol, gelatin, kaolin, glycerin, purified water, or hard fat can be used.
  • Preparation additives that can be used in the preparation of preparations for injection or infusion include dissolved water for injection, physiological saline, propylene glycol, surfactants and the like that can constitute aqueous or time-dissolving injections.
  • the medicament, the vitamin D receptor activator and the preventive and / or therapeutic agent for vitamin D receptor-related diseases of the present invention can be administered to mammals such as humans.
  • the dose of the drug, vitamin D receptor activator and vitamin D receptor-related disease prophylaxis and / or therapeutic agent of the present invention is appropriately determined according to conditions such as the age, sex, weight, symptoms, and administration route of the patient. Although it should be increased or decreased, generally, the amount of the active ingredient per day for an adult is in the range of about 10 ⁇ g / kg to 5000 mg / kg, preferably in the range of about 100 ⁇ g / kg to 1000 mg / kg. ..
  • the drug having the above dose may be administered once a day, or may be administered in several divided doses (for example, about 2 to 4 doses).
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention, a salt thereof or a prodrug thereof can also be used as an experimental reagent.
  • the vitamin D receptor can be activated by treating a cell, tissue, organ or individual animal having a vitamin D receptor with a compound represented by the general formula (I) of the present invention, a salt thereof or a prodrug thereof. it can.
  • Examples of cells having a vitamin D receptor include cells derived from kidney, intestinal mucosa, bone marrow, bone, mammary gland, skin, nerve, and the like, but are not particularly limited.
  • recombinant cells obtained by introducing the vitamin D receptor gene into the established animal cells can also be used.
  • tissues and organs having vitamin D receptors include kidneys, intestinal mucosa, bone marrow, lymphoid tissues, bones, mammary glands, skin, nerves, and the like, but are not particularly limited.
  • Examples of the individual animal include mice, rats, hamsters, rabbits, chickens and the like, but are not particularly limited.
  • Vitamin D receptor activation can be confirmed by measuring the induction of expression of a VDC target gene (eg, CYP24, etc.), but is not particularly limited.
  • Test Example 1 Cell differentiation induction test in HL-60 cells (1) Regarding compound (24R) -1 and compound (24S) -1 of Example 1, the cell differentiation-inducing effect on human acute promyelocytic leukemia cell HL-60 was examined. Active vitamin D 3 was used for comparison.
  • the assay for inducing cell differentiation is carried out in the same manner as described in "4.3.1. Assay of HL-60 cell differentiation-inducing activity" of Fujii et al. Bioorg. Med. Chem. 22 (2014) 5891-5901. It was. Specifically, it is as follows.
  • HL-60 cells were cultured in RPMI-1640 medium supplemented with 5% FBS (fetal bovine serum), penicillin G and streptomycin at 37 ° C. and 5% CO 2 .
  • Cells were diluted to 8.0 ⁇ 10 4 cells / mL in RPMI-1640 (5% FBS) , an ethanol solution of the test compound was added to a final concentration of 10 -10 ⁇ 10 -5 M.
  • Control cells were treated with the same amount of ethanol only. 1 ⁇ , 25-dihydroxyvitamin D3 was assayed simultaneously as a positive control. Cells were incubated at 37 ° C. and 5% CO 2 for 4 days.
  • the proportion of differentiated cells was measured by measuring the reducing ability of nitroblue tetrazolium (NBT).
  • NBT nitroblue tetrazolium
  • Cells contained the same amount of phosphate buffered saline containing RPMI-1640 (5% FBS) and NBT (0.2%) and 12-O-tetradecanoylformol 13-acetate (TPA; 200 ng / mL). Incubated in saline (PBS) at 37 ° C. for 20 minutes. The proportion of cells containing dark indigo formazan was measured in a minimum of 200 cells. The percentage of differentiated cells calculated from the NBT reducing ability is shown in FIG.
  • the compound (24R) -1 and the compound (24S) -1 of Example 1 of the present invention have a high differentiation-inducing effect on HL-60 cells as in the active vitamin D 3.
  • Test Example 2 Cell differentiation induction test in HL-60 cells (2) Human acute promyelocytic leukemia cells with respect to Compound (24R, 25R) -2, Compound (24R, 25S) -2, Compound (24S, 25R) -2, and Compound (24S, 25S) -2 of Example 2. The effect of inducing cell differentiation on HL-60 was investigated. The method was based on Test Example 1. Active vitamin D 3 was used for comparison. The results are shown in FIGS. 2 and 3.
  • Test Example 3 Cell differentiation induction test in HL-60 cells (3) The cell differentiation-inducing effect on human acute promyelocytic leukemia cell HL-60 was examined with respect to Compound 3, Compound 4, and Compound 5 of Example 3. The method was based on Test Example 1. Active vitamin D 3 was used for comparison. The results are shown in FIG.
  • Compound 3, Compound 4, and Compound 5 of Example 3 of the present invention have a high effect of inducing differentiation on HL-60 cells, similar to active vitamin D 3.

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Abstract

本発明の課題は、十分なビタミンＤ３活性を有する新規なリトコール酸誘導体を提供することである。本発明によれば、下記一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、又はそのプロドラッグが提供される。（式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、水素原子又は炭素数１から８のアルキル基を示す。ｎは１から３の整数を示す。Ｘは、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－Ｚ、又は－ＣＨ（ＯＨ）－（Ｙ）ｍ－ＣＨ（ＯＨ）Ｒ３を示す。Ｚは、水素原子、炭素数１から８のアルキル基、炭素数１から８のアルコキシル基、またはヒドロキシル基を示し、Ｙは、－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）－、－Ｃ（＝Ｏ）－、又は－Ｃ（＝ＣＨ２）－を示し、ｍは０から３の整数を示す。Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、水素原子又は炭素数１から８のアルキル基を示す。Ｚ、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が示す炭素数１から８のアルキル基は、カルボキシル基又はヒドロキシル基から選択される置換基を有していてもよい。）

Description

ビタミンＤ活性を有するリトコール酸誘導体
　本発明は、ビタミンＤ活性を有するリトコール酸誘導体に関する。本発明はさらに、上記リトコール酸誘導体を含む、医薬、ビタミンＤ受容体活性化剤並びにビタミンＤ受容体関連疾患の予防及び／又は治療剤に関する。
　ビタミンＤは、代謝活性化体である１α，２５－ジヒドロキシビタミンＤ３がビタミンＤ受容体（ＶＤＲ）に結合し、特異的遺伝子の発現を制御する。この遺伝子の発現の制御により、ビタミンＤは、血中のカルシウム濃度維持、骨形成、免疫機能、細胞の分化・増殖制御などの重要な生理作用を担っている。これまでに、骨粗鬆症、乾癬及びがんなどの治療薬の開発を目的として、多数のＶＤＲリガンドが開発され、そのうちの幾つかは医薬品として臨床応用されている。既存のＶＤＲリガンドの多くは、天然型の１α，２５－ジヒドロキシビタミンＤ３と同様にセコステロイド骨格を有している。セコステロイド骨格は、高活性を有する誘導体の開発には有用であるが、一般に化学的安定性が低く、煩雑な合成を要し、ビタミンＤ作用の多様な医薬応用性が限られている。そのため、非セコステロイド型の骨格を有するＶＤＲリガンドの開発が望まれているが、そのような非セコステロイド型ＶＤＲリガンドの報告は少ない。
　リトコール酸が、ＶＤＲの内因性リガンドであることが見いだされているが、リトコール酸のＶＤＲ親和性は非常に弱く、生理的意義は不明である。特許文献１には、リトコール酸誘導体であるリトコール酸プロピオネートがＶＤＲを活性化できることが記載され、非特許文献１には、リトコール酸アセテート及びリトコール酸プロピオネートが記載されている。　特許文献２には、高いビタミンＤ３活性を有するリトコール酸誘導体が記載されている。
特許第５２８３０４３号公報 国際公開ＷＯ２０１７／１３１１４４号公報
Masuno et al, Journal of Lipid Research, Volume 54, 2013, pages 2206-2213
　ビタミンＤ３活性を有するリトコール酸誘導体の報告はあるが、既存のリトコール酸誘導体はビタミンＤ３受容体に対する親和性が弱く、ビタミンＤ３活性は十分ではないものであった。特許文献２に記載のリトコール酸誘導体は高いビタミンＤ３活性を有しているが、体内動態において、血中から迅速に消失するという欠点があった。
　本発明は、十分なビタミンＤ３活性を有する新規なリトコール酸誘導体を提供することを解決すべき課題とする。さらに本発明は、並びに上記リトコール酸誘導体を含む医薬、ビタミンＤ受容体活性化剤並びにビタミンＤ受容体関連疾患の予防及び／又は治療剤を提供することを解決すべき課題とする。
　本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討した結果、３位にヒドロキシアルキル基を有するリトコール酸誘導体において、１７位の側鎖にアミド結合を導入した誘導体、並びに１７位の側鎖にヒドロキシル基を導入した誘導体が、優れたビタミンＤ３活性を有することを見出し、発明を完成するに至った。
　本発明によれば、以下の発明が提供される。
［１］　下記一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、又はそのプロドラッグ。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 （式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、水素原子又は炭素数１から８のアルキル基を示す。ｎは１から３の整数を示す。Ｘは、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－Ｚ、又は－ＣＨ（ＯＨ）－（Ｙ）ｍ－ＣＨ（ＯＨ）Ｒ３を示す。Ｚは、水素原子、炭素数１から８のアルキル基、炭素数１から８のアルコキシル基、またはヒドロキシル基を示し、Ｙは、－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）－、－Ｃ（＝Ｏ）－、又は－Ｃ（＝ＣＨ２）－を示し、ｍは０から３の整数を示す。Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、水素原子又は炭素数１から８のアルキル基を示す。Ｚ、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が示す炭素数１から８のアルキル基は、カルボキシル基又はヒドロキシル基から選択される置換基を有していてもよい。）
［２］　Ｘが、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－Ｚ（式中、Ｚの定義は、［１］と同義である）を示す、［１］に記載の化合物、その塩、又はそのプロドラッグ。
［３］　Ｚが、水素原子、炭素数１から８のアルキル基、又は炭素数１から８のアルコキシル基である、［２］に記載の化合物、その塩、又はそのプロドラッグ。
［４］　Ｘが、－ＣＨ（ＯＨ）－（Ｙ）ｍ－ＣＨ（ＯＨ）Ｒ３（式中、Ｙ、ｍ、及びＲ３の定義は、［１］と同義である）を示す、［１］に記載の化合物、その塩、又はそのプロドラッグ。
［５］　Ｙが－ＣＨ２－である、［４］に記載の化合物、その塩、又はそのプロドラッグ。
［６］　Ｒ３が水素原子である、［４］又は［５］に記載の化合物、その塩、又はそのプロドラッグ。
［７］　Ｒ１及びＲ２がメチルである、［１］から［６］の何れか一に記載の化合物、その塩、又はそのプロドラッグ。
［８］　ｎが１である、［１］から［７］の何れか一に記載の化合物、その塩、又はそのプロドラッグ。
［９］　下記の何れかの化合物、その塩、又はそのプロドラッグ。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 ［１０］　［１］から［９］の何れか一に記載の化合物、その塩、又はそのプロドラッグを含む医薬。
［１１］　［１］から［９］の何れか一に記載の化合物、その塩、又はそのプロドラッグを含む、ビタミンＤ受容体活性化剤。
［１２］　［１］から［９］の何れか一に記載の化合物、その塩、又はそのプロドラッグを含む、ビタミンＤ受容体関連疾患の予防及び／又は治療剤。
　本発明によればさらに以下の発明が提供される。
［１３］　［１］から［９］の何れか一に記載の化合物、その塩、又はそのプロドラッグをヒトを含む哺乳動物に投与することを含む、ビタミンＤ受容体を活性化する方法。
［１４］　［１］から［９］の何れか一に記載の化合物、その塩、又はそのプロドラッグをヒトを含む哺乳動物に投与することを含む、ビタミンＤ受容体関連疾患の予防及び／又は治療のための方法。
［１５］　ビタミンＤ受容体の活性化において使用するための、［１］から［９］の何れか一に記載の化合物、その塩、又はそのプロドラッグ。
［１６］　ビタミンＤ受容体関連疾患の予防及び／又は治療において使用するための、［１］から［９］の何れか一に記載の化合物、その塩、又はそのプロドラッグ。
［１７］　医薬の製造のための、［１］から［９］の何れか一に記載の化合物、その塩、又はそのプロドラッグの使用。
［１８］　ビタミンＤ受容体活性化剤の製造のための、［１］から［９］の何れか一に記載の化合物、その塩、又はそのプロドラッグの使用。
［１９］　ビタミンＤ受容体関連疾患の予防及び／又は治療剤の製造のための、［１］から［９］の何れか一に記載の化合物、その塩、又はそのプロドラッグの使用。
　本発明の化合物は、十分なビタミンＤ３活性を有する新規なリトコール酸誘導体である。本発明の化合物は、ビタミンＤ受容体活性化剤、並びにビタミンＤ受容体関連疾患の予防及び／又は治療剤等の医薬として有用である。また、本発明の化合物は、セコステロイド骨格を有さないことから、セコステロイド骨格を有する化合物より一般に化学的安定性が高い。
図１は、ＨＬ－６０細胞に対する分化誘導作用の用量作用曲線を示す。 図２は、ＨＬ－６０細胞に対する分化誘導作用の用量作用曲線を示す。 図３は、ＨＬ－６０細胞に対する分化誘導作用の用量作用曲線を示す。 図４は、ＨＬ－６０細胞に対する分化誘導作用の用量作用曲線を示す。
　以下、本発明について更に具体的に説明する。
　本発明の化合物は、下記一般式（Ｉ）で示される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、水素原子又は炭素数１から８のアルキル基を示す。ｎは１から３の整数を示す。Ｘは、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－Ｚ、又は－ＣＨ（ＯＨ）－（Ｙ）ｍ－ＣＨ（ＯＨ）Ｒ３を示す。Ｚは、水素原子、炭素数１から８のアルキル基、炭素数１から８のアルコキシル基、またはヒドロキシル基を示し、Ｙは、－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）－、－Ｃ（＝Ｏ）－、又は－Ｃ（＝ＣＨ２）－を示し、ｍは０から３の整数を示す。Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、水素原子又は炭素数１から８のアルキル基を示す。Ｚ、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が示す炭素数１から８のアルキル基は、カルボキシル基又はヒドロキシル基から選択される置換基を有していてもよい。）
　本発明の化合物は、１７位の側鎖にカルボキシル基を有さないことから、体内動態において迅速に排泄されてしまうという問題が解消されることが想定される。
　本明細書における炭素数１から８のアルキル基は、直鎖状、分枝鎖状、環状、又はこれらの組み合わせのいずれでもよい。炭素数１から６のアルキル基は、特に制限されないが、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、ｎ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、シクロブチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などを挙げることができ、中でも、メチル基、エチル基を好ましく挙げることができ、メチル基が特に好ましい。
　本明細書における炭素数１から８のアルコキシル基は、直鎖状、分枝鎖状、環状、又はこれらの組み合わせのいずれでもよい。炭素数１から８のアルコキシル基は、特に制限されないが、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロピルメチルオキシ基、ｎ－ブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などを挙げることができ、中でも、メトキシ基、エトキシ基を好ましく挙げることができ、メトキシ基が特に好ましい。
　本明細書における炭素数１から８のカルボキシアルキル基におけるアルキル部分は、直鎖状、分枝鎖状、環状、又はこれらの組み合わせのいずれでもよく、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、ｎ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、シクロブチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基から水素原子を一つ除いた２価の基である。
　本発明において、Ｘが、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－Ｚ（式中、Ｚの定義は、上記の通りである）を示す場合、本発明の化合物は、下記一般式（II）で示される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　Ｚは、水素原子、炭素数１から８のアルキル基、炭素数１から８のアルコキシル基、またはヒドロキシル基を示す。好ましくは、Ｚは、水素原子、炭素数１から８のアルキル基、又は炭素数１から８のアルコキシル基である。
　本発明において、Ｘが、Ｘが、－ＣＨ（ＯＨ）－（Ｙ）ｍ－ＣＨ（ＯＨ）Ｒ３（式中、Ｙ、ｍ、及びＲ３の定義は、上記の通りである）を示す場合、本発明の化合物は、下記一般式（III）で示される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　Ｙは、－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）－、－Ｃ（＝Ｏ）－、又は－Ｃ（＝ＣＨ２）－を示し、好ましくは－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）－であり、より好ましくは－ＣＨ２－である。
　ｍは０から３の整数を示し、好ましくは０又は１である。
　Ｒ３は、水素原子又は炭素数１から８のアルキル基を示し、好ましくは水素原子又はメチル基である。
　Ｚ、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が示す炭素数１から８のアルキル基は、カルボキシル基又はヒドロキシル基から選択される置換基を有していてもよいし、上記置換基を有していなくてもよい。アルキル基がカルボキシル基を有する場合は、炭素数１から８のカルボキシアルキル基が好ましい。
　Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、同一の基でも異なる基でもよいが、同一の基であることが好ましい。Ｒ１及びＲ２がともにメチル基又はエチル基であることが特に好ましい。
　ｎは１から３の整数を示し、好ましくは１又は２であり、より好ましくは１である。
　本発明の化合物の具体例としては、以下の化合物を挙げることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　一般式（Ｉ）で示される化合物は、１個又は２個以上の不斉炭素を有する場合があるが、不斉炭素に基づく任意の光学活性体、ジアステレオ異性体などの立体異性体、立体異性体の任意の混合物、ラセミ体などはいずれも本発明の範囲に包含される。
　一般式（Ｉ）で示される化合物は、酸付加塩又は塩基付加塩などの塩の形態で存在する場合もあるが、それらも本発明の範囲に包含される。酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩などの鉱酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩などの有機酸塩を挙げることができ、塩基付加塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などの金属塩、アンモニウム塩、トリエチルアミン塩、エタノールアミン塩などの有機アミン塩などを挙げることができる。これらのほか、グリシン塩などのアミノ酸塩なども本発明の範囲に包含される。
　一般式（Ｉ）で示される化合物は、プロドラッグにしてもよい。プロドラッグは、生体に投与された後、酵素の作用や代謝的加水分解などにより、医薬的に活性な化合物になる。プロドラッグは、当業者に知られている酸誘導体であればよく、例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物と適当なアルコールとの反応によって製造されるエステル、一般式（Ｉ）で示される化合物と適当なアミンとの反応によって製造されるアミド、カルボシル基の還元型として、２４－アルコール体などが挙げられるが特に限定されない。
　一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩及びそのプロドラッグは、水あるいは各種溶媒との付加物（水和物又は溶媒和物）の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明の範囲内のものである。溶媒和物における溶媒としては、メタノール、エタノール、アセトニトリル等を挙げることができるが、特に限定されない。付加物（水和物又は溶媒和物）は、単独のものでもよいし、複数種の混合物でもよい。
　一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩及びそのプロドラッグの任意の結晶形も本発明の範囲内のものである。
　一般式（Ｉ）に包含される代表的な化合物の製造方法を本明細書の実施例に詳細かつ具体的に記載した。当業者は、実施例に記載された具体的製造方法を参照しつつ、原料化合物、反応条件、試薬などを適宜選択し、必要に応じてこれらの方法に適宜の修飾ないし改変を加えることにより、一般式（Ｉ）に包含される化合物を製造することが可能である。
　化合物1の合成は、特に限定されないが、後記の実施例１に記載の方法に準じて行うことができる。
　実施例１においては、リトコール酸を出発原料として、リトコール酸の17位の側鎖を以下の工程により変換することにより、化合物18を製造することができる。リトコール酸を塩化アセチルと反応させることにより化合物9 を得る。化合物9をベンジル-2,2,2-トリクロロアセトイミダート と反応させることにより化合物10 を得る。化合物10を水素化アルミニウムリチウムと反応させることにより化合物11を得る。化合物11をクロロクロム酸ピリジニウムと反応させることにより化合物12を得る。化合物12を臭化ビニルマグネシウム と反応させることにより化合物13を得る。化合物13を酢酸ビニルと反応させることにより化合物(24R)-14と化合物(24S)-15を得る。化合物(24S)-15 を炭酸カリウム水溶液と反応させることにより化合物(24S)-14を得る。
　化合物(24R)-14又は化合物(24S)-14をボランと反応させ、次いで水酸化ナトリウム水溶液および過酸化水素水と反応させることにより、化合物(24R)-16 又は化合物(24S)-16をそれぞれ得る。化合物(24R)-16 又は化合物(24S)-16を、水酸化パラジウム 及び水素と反応させることにより化合物(24R)-17 又は化合物(24S)-17をそれぞれ得る。化合物(24R)-17 又は化合物(24S)-17 を、パラトルエンスルホン酸一水和物及びアセトンジメチルアセタールと反応させることにより、化合物(24R)-18 又は化合物(24S)-18をそれぞれ得る。
　続いで、化合物18を出発原料として、3位の側鎖を以下の工程による変換することにより、化合物1を製造することができる。化合物(24R)-18又は化合物(24S)-18にトシルクロリドを反応させることにより、化合物(24R)-19又は化合物(24S)-19をそれぞれ得る。化合物(24R)-19又は化合物(24S)-19にシアン化ナトリウムを反応させることにより、化合物(24R)-20 又は化合物(24S)-20を得る。
化合物(24R)-20又は化合物(24S)-20に水素化ジイソブチルアルミニウムを反応させることにより、化合物(24R)-21 又は化合物(24S)-21を得る。化合物(24R)-21又は化合物(24S)-21に炭酸カリウムを反応させることにより、化合物(24R)-22又は化合物(24S)-22を得る。化合物(24R)-22又は化合物(24S)-22にホウ酸ナトリウムを反応させることにより、化合物(24R)-23 又は化合物(24S)-23を得る。化合物(24R)-23又は化合物(24S)-23にトシルクロリドを反応させることにより、化合物(24R)-24又は化合物(24S)-24を得る。化合物(24R)-24又は化合物(24S)-24にシアン化ナトリウムを反応させることにより、化合物(24R)-25 又は化合物(24S)-25を得る。化合物(24R)-25又は化合物(24S)-25にメチルリチウムを反応させることにより、化合物(24R)-26 又は化合物(24S)-26を得る。化合物(24R)-26又は化合物(24S)-26にメチルリチウムを反応させることにより、化合物(24R)-27 又は化合物(24S)-27を得る。化合物(24R)-27又は化合物(24S)-27にパラトルエンスルホン酸一水和物を反応させることにより、化合物(24R)-1 又は化合物(24S)-1を得る。
　化合物(24R,25R)-2、化合物(24R,25S)-2、化合物(24S,25R)-2、及び化合物(24S,25S)-2の合成は、特に限定されないが、後記の実施例２に記載の方法に準じて行うことができる。
　例えば、化合物(24R、25S)-2は以下の工程により合成できる。3-クロロペルオキシ安息香酸と化合物（24R）-14とを反応させ、次いで2-メチル-2-ブテンと反応させることにより化合物(24R)-28を得る。化合物(24R)-28にヨウ化マグネシウムを反応させ、さらにAIBNおよび水素化トリブチルスズを反応させることにより化合物(24R、25R)-29および化合物(24R、25S)-29を得る。化合物(24R、25S)-29に水素化パラジウムを反応させることにより化合物(24R、25S)-30を得る。化合物(24R,25S)-30に2,2‐ジメトキシプロパンとp‐トルエンスルホン酸‐H2 Oを反応させることにより、化合物(24R、25S)-31を得る。化合物(24R、25S)-31にp‐トルエンスルホニルクロリドを反応させることにより、化合物(24R、25S)-32を得る。化合物(24R,25S)‐32にシアン化ナトリウムを反応させることにより化合物(24R、25S)-33を得る。化合物(24R、25S)-33にDIBALを反応させることにより化合物(24R、25S)-34を得る。化合物(24R、25S)-34に炭酸カリウムを反応させることにより、化合物(24R、25S)-35を得る。化合物(24R、25S)-35に水素化ホウ素ナトリウムを反応させることにより化合物(24R、25S)-36を得る。(24R、25S)-36にp‐トルエンスルホニルクロリドを反応させることにより、化合物(24R、25S)-37を得る。化合物(24R、25S)-37にシアン化ナトリウムを反応させることにより、化合物(24R、25S)-38を得る。化合物(24R、25S)-38に、メチルリチウムを反応させ、次いで塩化アンモニウムと反応させることにより化合物(24R、25S)-39を得る。化合物(24R、25S)-39に、メチルリチウムを反応させ、次いで塩化アンモニウムと反応させることにより、化合物(24R、25S)-40を得る。化合物(24R、25S)-40にp-トルエンスルホン酸を反応させることにより、化合物(24R、25S)-2を得る。
　化合物3乃至8の合成は、特に限定されないが、後記の実施例３に記載の方法に準じて行うことができる。実施例３においては、化合物41(国際公開ＷＯ２０１７／１３１１４４号公報に記載の化合物2)を出発原料として使用した。
　化合物41にクロロギ酸エチルを反応させ、次いでO-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩 を反応させることにより化合物3を得る。
　化合物41に塩化アセチルを反応させることにより化合物42 を得る。化合物42 にメチルアミンを反応させることにより化合物4を得る。化合物42にアンモニアを反応させることにより化合物5を得る。
　化合物41 にO-ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物、及びN,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド を反応させることにより化合物43 を得る。化合物43にパラジウム炭素を反応させることにより化合物6を得る。
　化合物41に、グリシンメチル塩酸塩 、N-メチルモルホリン及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 を反応させることにより化合物44を得る。化合物44に、水酸化ナトリウム水溶液を反応させることにより化合物7を得る。
　化合物41に、β-アラニンメチルエステル塩酸塩 、N-メチルモルホリン及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩を反応させることにより化合物45を得る。化合物45 に水酸化ナトリウム水溶液を反応させることにより化合物8を得る。
　本発明の化合物は、ビタミンＤ受容体（ＶＤＲ）に結合し、ＶＤＲを活性化することができる。本発明の化合物がビタミンＤ受容体（ＶＤＲ）に結合し、それを活性化することは、ヒト急性前骨髄球性白血病細胞HL-60に対する細胞分化誘導作用を検定することにより検証することができる。細胞分化誘導の検定アッセイは、後記する試験例１に記載の通り、 Fujii et al. Bioorg. Med. Chem. 22 (2014) 5891-5901の「4.3.1. Assay of HL-60 cell differentiation-inducing activity」に記載の方法に準じた方法により行うことができる。
　上記の通り、本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、ＶＤＲを活性化する作用を有する。従って、式（Ｉ）で示される本発明の化合物、その塩、又はそのプロドラッグを有効成分として含む医薬は、ビタミンＤ受容体活性化剤、又はビタミンＤ作用剤として有用である。式（Ｉ）で示される本発明の化合物、その塩、又はそのプロドラッグは、ビタミンＤ受容体関連疾患の予防及び／又は治療剤として用いることができる。ビタミンＤ受容体関連疾患としては、例えば、くる病、骨軟化症、骨粗鬆症、腎臓障害に基づく骨疾患や副甲状腺機能低下症、乾癬などの皮膚疾患、がん（白血病、乳がん、前立腺がん、大腸がん、膵臓がんなど）、自己免疫性疾患（慢性関節リウマチ、全身性ループスエリテマトーシスなど）、感染症（結核など）、非アルコール性脂肪肝炎、非アルコール性脂肪肝疾患などが挙げられるが、特に限定されない。
　本発明の医薬、ビタミンＤ受容体活性化剤及びビタミンＤ受容体関連疾患の予防及び／又は治療剤の有効成分としては、一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、又はそのプロドラッグを用いることができる。本発明の医薬、ビタミンＤ受容体活性化剤及びビタミンＤ受容体関連疾患の予防及び／又は治療剤としては、上記有効成分をそのまま投与してもよいが、一般的には、上記有効成分と１種又は２種以上の製剤用添加物を含む医薬組成物を調剤して投与することが望ましい。
　本発明の医薬、ビタミンＤ受容体活性化剤及びビタミンＤ受容体関連疾患の予防及び／又は治療剤の投与経路は特に限定されず。経口投与でも非経口投与でもよい。非経口投与としては、静脈内、筋肉内、皮下又は皮内等への注射、直腸内投与、経粘膜投与などが挙げられるが特に限定されない。
　経口投与に適する医薬用組成物としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、及びシロップ剤等を挙げることができる。
　非経口投与に適する医薬組成物としては、例えば、注射剤、点滴剤、坐剤、吸入剤、点鼻剤、経皮吸収剤、軟膏剤、クリーム剤、及び貼付剤等を挙げることができる。
　製剤用添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、噴射剤、及び粘着剤等を用いることができ、医薬組成物の形態に応じて適宜のものを選択して使用することが可能である。
　経口投与用の製剤の調製に用いることができる製剤用添加物として、例えば、ブドウ糖、乳糖、D-マンニトール、デンプン、又は結晶セルロース等の賦形剤；カルボキシメチルセルロース、デンプン、又はカルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤又は崩壊補助剤；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はゼラチン等の結合剤；ステアリン酸マグネシウム又はタルク等の滑沢剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、白糖、ポリエチレングリコール又は酸化チタン等のコーティング剤；ワセリン、流動パラフィン、ポリエチレングリコール、ゼラチン、カオリン、グリセリン、精製水、又はハードファット等の基剤を用いることができる。
　注射あるいは点滴用の製剤の調製に用いることができる製剤用添加物としては、注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコール、界面活性剤等の水性あるいは用時溶解型注射剤を構成しうる溶解剤又は溶解補助剤；ブドウ糖、塩化ナトリウム、D-マンニトール、グリセリン等の等張化剤；無機酸、有機酸、無機塩基又は有機塩基等のpH調節剤等の製剤用添加物を用いることができる。
　本発明の医薬、ビタミンＤ受容体活性化剤及びビタミンＤ受容体関連疾患の予防及び／又は治療剤はヒトなどの哺乳動物に投与することができる。
　本発明の医薬、ビタミンＤ受容体活性化剤及びビタミンＤ受容体関連疾患の予防及び／又は治療剤の投与量は患者の年齢、性別、体重、症状、及び投与経路などの条件に応じて適宜増減されるべきであるが、一般的には、成人一日あたりの有効成分の量として１０μg／ｋｇから５０００ｍｇ／ｋｇ程度の範囲であり、好ましくは１００μｇ／ｋｇから１０００ｍｇ／ｋｇ程度の範囲である。上記投与量の薬剤は一日一回に投与してもよいし、数回（例えば、２～４回程度）に分けて投与してもよい。
　また、本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩又はそのプロドラッグは、実験用試薬として用いることもできる。ビタミンＤ受容体を有する細胞、組織、器官又は動物個体を本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩又はそのプロドラッグで処理することによって、ビタミンＤ受容体を活性化させることができる。ビタミンＤ受容体を有する細胞としては、腎臓、腸管粘膜、骨髄、骨、乳腺、皮膚、神経由来の細胞などを挙げることができるが、特に限定されない。また、株化された動物細胞にビタミンＤ受容体遺伝子を導入することにより得られる組換え細胞を用いることもできる。ビタミンＤ受容体を有する組織及び器官としては、腎臓、腸管粘膜、骨髄、リンパ組織、骨、乳腺、皮膚、神経などを挙げることができるが、特に限定されない。動物個体としては、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ニワトリなどを挙げることができるが、特に限定されない。ビタミンＤ受容体の活性化は、ＶＤＲ標的遺伝子（例えば、CYP24など）の発現誘導を測定することにより、確認することができるが特に限定されない。
　以下の実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明は実施例によって限定されることはない。
　略号は以下を意味する。
ＤＭＦ：　Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
＜実施例１＞
［合成スキーム]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
[実験操作]
・化合物9の合成
　超脱水メタノール (790.0ml) にリトコール酸 (15.8981g, 42.22mmol) を加えたのち、アルゴン置換をして０℃に冷却した。塩化アセチル (3.3ml, 46.24mmol, 1.1eq) を加えて室温で2時間攪拌した。その後０℃に冷却、水を加えてクエンチし吸引ろ過で沈殿物を得た。これを酢酸エチルに溶かしエバポレーターおよび検体乾燥で溶媒留去することで白色結晶の化合物9 (17.6951g, 45.30mmol, quant.) を得た。
化合物9 : 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.63 (s, 3H), 0.90-1.96 (m, 32H), 2.17-2.37 (m, 2H), 3.61-3.64 (m, 1H) 3.66 (s, 3H).  13C-NMR (150 MHz, CDCl3) δ 14.80, 71.81, 56.39, 55.62, 51.46, 42.64, 41.98, 40.31, 40.05, 36.34, 35.74, 35.30, 35.24, 34.48, 30.97, 30.90, 30.44, 28.12, 27.09, 26.32, 24.13, 23.30, 20.73, 18.18, 11.96.
・化合物10の合成
　1,4-ジオキサン (215.0ml) に化合物9 (16.1853g, 41.44mmol) とベンジル-2,2,2-トリクロロアセトイミダート (15.5ml, 83.48mmol, 2.0eq) を加え、0℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸 (3.3ml, 37.60mmol, 0.9eq) を加えて室温で1時間攪拌した。0℃に冷却して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで脱水しエバポレーターおよび検体乾燥により溶媒を留去しクルードを得た。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー (AcOEt : n-hexane = 1 : 20) で精製することで、白色固体の化合物10 (13.6371g, 28.37mmol, 68%) を得た。
化合物10 : 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.63 (s, 3H), 0.90-1.97 (m, 32H), 2.17-2.37 (m, 2H), 3.31-3.38 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 4.55 (s, 2H), 7.24-7.36 (m, 5H).  13C-NMR (150 MHz, CDCl3) δ 138.89, 128.40, 127.67, 127.44, 78.41, 69.78, 56.31, 55.66, 51.69, 42.60, 41.92, 40.06, 39.99, 35.67, 35.34, 35.22, 34.82, 33.02, 30.94, 30.85, 29.76, 28.21, 27.21, 27.04, 26.30, 24.18, 23.39, 20.69, 18.20, 11.99.
・化合物11の合成
　水素化アルミニウムリチウム (1.6098g, 42.42mmol, 1.2eq.) に簡易蒸留したテトラヒドロフラン (25.0ml) を加えアルゴン置換したのち0℃に冷却した。簡易蒸留したテトラヒドロフラン (110.0ml) に溶かした化合物10 (16.9402g, 35.24mmol) を加え室温で1時間攪拌した。水でクエンチし酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで脱水した。エバポレーターおよび検体乾燥で溶媒留去することで無色透明オイル状の化合物11 (17.3941g, 38.42mmol, quant.) を得た。
化合物11 : 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.63 (s, 3H), 0.90-1.97 (m, 34H), 3.31-3.38 (m, 1H), 3.61 (dd, J=11.4, 5.2, 2H), 4.56 (s, 2H), 7.25-7.36 (m, 5H).  13C-NMR (150 MHz, CDCl3) δ 139.06, 128.31, 127.57, 127.34, 78.55, 69.81, 63.60, 56.41, 56.06, 42.63, 42.06, 40.22, 40.11, 35.77, 35.56, 35.31, 34.85, 33.15, 31.73, 29.36, 28.28, 27.27, 27.13, 26.34, 24.18, 23.36, 20.75, 18.57, 11.99.
・化合物12の合成
　クロロクロム酸ピリジニウム (13.4142g, 62.23mmol, 1.6eq) と超脱水ジクロロメタン(150.0m) 、セライト（3.0g程度）を２口ナスフラスコに入れアルゴン置換したのち0℃に冷却した。超脱水ジクロロメタン (100.0ml) に溶かした化合物11 (17.2717g, 38.15mmol) を加え、室温で8時間攪拌した。シリカゲルでセライトろ過を行い、エバポレーターおよび検体乾燥で溶媒を留去し、薄橙色オイル状のクルードを得た。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（AcOEt : n-hexane = 1 : 10）で精製し、無色透明オイル状の化合物12 (11.4500g, 25.40mmol, 67%) を得た。
化合物12 : 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.63 (s, 3H), 0.90-1.97 (m, 32H), 2.33-2.45 (m, 2H), 3.31-3.38 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 7.25-7.36 (m, 5H), 9.76 (t, J=2.0, 1H).  13C-NMR (150 MHz, CDCl3) δ 203.45, 139.10, 128.37, 127.62, 127.40, 78.58, 69.87, 56.43, 55.90, 42.73, 42.08, 40.92, 40.25, 40.12, 35.81, 35.35, 35.34, 34.89, 33.19, 28.27, 27.92, 27.29, 27.19, 26.37, 24.21, 23.39, 20.78, 18.35, 12.05.
・化合物13の合成
　簡易蒸留したテトラヒドロフラン (120.0ml) に溶かした化合物12 (11.4590g, 25.42mmol) を乾燥した２口ナスフラスコに入れ、アルゴン置換したのち0℃に冷却した。ここに臭化ビニルマグネシウム (14%, ca.1mol/L, 39.0ml, 39.00mmol, 1.5eq.) を加えて0℃で2時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで脱水したのち、エバポレーターおよび検体乾燥で溶媒を留去して、薄黄色オイル状のクルードを得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー (AcOEt : n-hexane = 1 : 10 、 CH2Cl2: n-hexane : MeOH = 100 : 20 : 0.5) で精製することで無色透明オイル状の化合物13 (6.1758g, 12.90mmol, 51%) を得た。
化合物13 : 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.63 (s, 3H), 0.90-1.97 (m, 34H), 3.34-3.40 (m, 1H), 4.02-4.09 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 5.10 (dm, J=10.5, 1H), 5.22 (dt, J=17.6, 1.2, 1H), 5.86 (m, 1H), 7.25-7.34 (m, 5H).  13C-NMR (150 MHz, CDCl3) δ 141.34, 141.19, 139.05, 128.29, 127.54, 127.31, 114.72, 114.45, 78.53, 73.88, 73.60, 69.79, 56.38, 55.92, 42.60, 42.04, 40.20, 40.08, 35.76, 35.57, 35.54, 35.29, 34.83, 33.44, 33.42, 33.14, 31.34, 31.27, 28.24, 28.21, 27.25, 27.11, 26.32, 24.15, 23.34, 20.73, 18.57, 11.96. 
・化合物(24R)-14と(24S)-15の合成
　化合物13 (4.5616g, 9.5280mmol) を脱水イソプロピルエーテル(228.0ml) に溶かし、ここに酢酸ビニル (0.882ml, 9.5280mmol, 1.0eq.) と粉末状のモレキュラーシーブス (4A, 190.98mg) 、リパーゼ (CAL_B, 1.5556g) を加え密閉して室温で17時間攪拌した。濾過した後にエバポレーターおよび検体乾燥で溶媒を留去することでクルードを得た。シリカゲルクロマトグラフィー (AcOEt : n-hexane = 1 : 4) で精製する事で、白色固体状の化合物(24R)-14 (2.2486g, 4.6967mmol, 49%, 99%d.e.以上) と黄色オイル状の化合物(24S)-15 (2.4658g, 4.7526mmol, 50%, 98%d.e.) を得た。
化合物(24R)-14 : 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.64 (s, 3H), 0.89-1.97 (m, 34H), 3.34-3.40 (m, 1H), 4.02-4.09 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 5.10 (dd, J=10.6, 1.2, 1H), 5.22 (dt, J=17.2, 1.2, 1H), 5.869 (ddd, J=17.2, 10.5, 6.4, 1H), 7.25-7.36 (m, 5H).  13C-NMR (150 MHz, CDCl3) δ 141.36, 139.07, 128.31, 127.57, 127.33, 114.48, 78.54, 73.63, 69.81, 56.40, 55.94, 42.62, 42.06, 40.22, 40.10, 35.78, 35.56, 35.31, 34.85, 33.46, 33.16, 31.29, 28.26, 27.27, 27.13, 26.34, 24.17, 23.36, 20.75, 18.60, 11.98. 
化合物(24S)-15 : 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.63 (s, 3H), 0.90-1.96 (m, 35H), 2.06 (s, 3H), 3.32-3.43 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 5.16 (dd, d=9.6, 1.2, 1H), 5.16 (m, 1H), 5.23 (d, J=17.6, 1H), 5.759 (ddd, J=17.2, 10.6, 6.6, 1H), 7.25-7.36 (m, 5H).  13C-NMR (150 MHz, CDCl3) δ 170.42, 139.06, 136.51, 128.33, 127.58, 127.35, 116.77, 78.56, 75.46, 69.84, 56.40, 55.87, 42.63, 42.06, 40.22, 40.10, 35.78, 35.40, 35.32, 34.86, 33.16, 30.99, 30.53, 28.18, 27.27, 27.15, 26.35, 24.17, 23.36, 21.31, 20.75, 18.52, 11.99.
・化合物(24S)-14の合成
　化合物(24S)-15 (2.4639g, 4.7490mmol) を超脱水メタノール (588.0ml) に溶かし、炭酸カリウム水溶液 (約36%, 50ml) を滴下し室温で5時間攪拌した。水でクエンチしエバポレーターで溶媒を留去した後、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで脱水しエバポレーターおよび検体乾燥で溶媒を留去する事で薄黄色オイル状のクルードを得た。シリカゲルクロマトグラフィー (AcOEt : n-hexane = 1 : 4) で精製する事で無色透明オイル状の化合物(24S)-14 (2.0922g, 4.3700mmol, 92%) を得た。
化合物(24S)-14 : 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.63 (s, 3H), 0.89-1.97 (m, 34H), 3.34-3.40 (m, 1H), 4.01-4.07 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 5.11 (dt, J=10.4, 1.2, 1H), 5.22 (dt, J=16.8, 1.2, 1H), 5.858 (ddd, J=17.2, 10.4, 6.4, 1H), 7.25-7.36(m, 5H).  13C-NMR (150 MHz, CDCl3) δ 141.20, 139.06, 128.31, 127.57, 127.34, 114.74, 78.54, 73.89, 69.81, 56.40, 55.93, 42.62, 42.05, 40.21, 40.10, 35.77, 35.58, 35.30, 34.84, 33.43, 33.15, 31.36, 28.23, 27.27, 27.13, 26.34, 24.17, 23.36, 20.74, 18.58, 11.97.
・化合物(24R)-16の合成
　化合物(24R)-14 (2.0743g, 4.333mmol) を簡易蒸留したテトラヒドロフラン (39.0ml) に溶かしアルゴン置換したのち0℃に冷却した。ボラン (テトラヒドロフラン溶液, ca.0.9M, 13.0ml, 11.70mmol, 2.7eq.) を加え室温で2時間撹拌した。その後0℃に冷却しアルゴン置換を外してから水酸化ナトリウム水溶液 (2M, 10.0ml) および過酸化水素水 (30%, 10.0ml) を加え再び室温で30分撹拌した。水でクエンチし酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで脱水しエバポレーターおよび検体乾燥で溶媒留去することで白色固体のクルードを得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー (AcOEt : hexane = 1 : 1) で精製することで白色固体状の化合物(24R)-16 (1.3576g, 2.733mmol, 63%) を得た。
化合物(24R)-16 : 1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 0.63 (s, 3H), 0.88-2.00 (m, 36H), 2.15 (d, J=3.6, 1H), 2.27 (t, J=5.2, 1H), 3.32-3.42 (m, 1H), 3.78-3.96 (m, 3H), 4.56 (s, 2H), 7.25-7.38 (m, 5H).  13C-NMR (150 MHz, CDCl3) δ 139.06, 128.32, 127.57, 127.35, 78.55, 72.92, 69.82, 62.06, 56.40, 55.94, 42.64, 42.05, 40.22, 40.10, 38.32, 35.78, 35.59, 35.31, 34.85, 34.23, 33.15, 31.44, 28.32, 27.27, 27.14, 26.34, 24.18, 23.36, 20.75, 18.60, 12.00.
・化合物(24S)-16の合成
　化合物(24S)-14 (2.0445g, 4.270mmol) を簡易蒸留したテトラヒドロフラン (38.0ml) に溶かしアルゴン置換したのち0℃に冷却した。ボラン (テトラヒドロフラン溶液, ca.0.9M, 11.5ml, 10.35mmol, 2.4eq.) を加え室温で3時間撹拌した。その後0℃に冷却しアルゴン置換を外してから水酸化ナトリウム水溶液 (2M, 10.0ml) および過酸化水素水 (30%, 10.0ml) を加え再び室温で30分撹拌した。水でクエンチし酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで脱水しエバポレーターおよび検体乾燥で溶媒留去することで白色固体のクルードを得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー (AcOEt : hexane = 1 : 2) で精製することで白色固体の化合物(24S)-16 (1.4033g, 2.825mmol, 66%) を得た。
化合物(24S)-16 : 1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 0.63 (s, 3H), 0.88-2.00 (m, 36H), 2.20 (d, J=3.6, 1H), 2.29 (t, J=4.8, 1H), 3.32-3.42 (m, 1H), 3.77-3.95 (m, 3H), 4.56 (s, 2H), 7.25-7.38 (m, 5H).  13C-NMR (150 MHz, CDCl3) δ 139.06, 128.32, 127.57, 127.35, 78.55, 73.31, 69.82, 62.07, 56.40, 55.91, 42.63, 42.06, 40.22, 40.11, 37.98, 35.78, 35.73, 35.31, 34.85, 34.29, 33.16, 31.61, 28.27, 27.27, 27.14, 26.35, 24.17, 23.36, 20.75, 18.63, 11.99.
・化合物(24R)-17の合成
　化合物(24R)-16 (1.3882g, 2.794mmol) を簡易蒸留したテトラヒドロフラン (27.0ml) に溶かし水酸化パラジウム (240.0mg) を加えた。水素置換し室温で2時間撹拌したのちセライトで濾過、エバポレーターおよび検体乾燥で溶媒を留去することで白色粉末状の化合物(24R)-17 (1.1184g, 2.750mmol, 98%) を得た。
化合物(24R)-17: 1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 0.64 (s, 3H), 0.90-2.00 (m, 37H), 2.17 (br, 1H), 2.26 (br, 1H), 3.56-3.67 (m, 1H), 3.79-3.95 (m, 3H).  13C-NMR (150 MHz, CDCl3) δ 72.88, 71.83, 62.03, 56.42, 55.95, 42.62, 42.00, 40.33, 40.09, 38.32, 36.36, 35.76, 35.56, 35.26, 34.50, 34.20, 31.44, 30.46, 28.30, 27.12, 26.36, 24.16, 23.32, 20.75, 18.59, 11.99. 
・化合物(24S)-17の合成
　化合物(24S)-16 (1.4293g, 2.877mmol) を簡易蒸留したテトラヒドロフラン (27.0ml) に溶かし水酸化パラジウム (246.7mg) を加えた。水素置換をしたのち室温で2時間半撹拌したのち、再び水酸化パラジウム (60.0mg) を加え水素置換を行い1時間室温で撹拌した。セライトで濾過、エバポレーターおよび検体乾燥で溶媒を留去することで白色粉末状の化合物(24S)-17 (1.1936g, 2.935mmol, quant.) を得た。
化合物(24S)-17 : 1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 0.64 (s, 3H), 0.90-2.00 (m, 37H), 2.23 (br, 1H), 2.29 (br, 1H), 3.59-3.69 (m, 1H), 3.79-3.95 (m, 3H).  13C-NMR (150 MHz, CDCl3) δ 73.29, 71.87, 62.07, 56.46, 55.95, 42.65, 42.03, 40.37, 40.13, 38.00, 36.39, 35.79, 35.74, 35.29, 34.53, 34.30, 31.63, 30.49, 28.28, 27.16, 26.39, 24.18, 23.36, 20.78, 18.66, 12.01.
・化合物(24R)-18の合成
　化合物(24R)-17 (1.1366g, 2.795mmol) を脱水N,N-ジメチルホルムアミド(26.0ml) に溶かしアルゴン置換したのち、N,N-ジメチルホルムアミド (4.0ml) に溶かしたパラトルエンスルホン酸一水和物 (158.0mg, 0.8306mmol, 0.3eq.) とアセトンジメチルアセタール (3.6ml, 29.38mmol, 10.5eq.) を加え室温で2時間半撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチしクロロホルムで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで脱水したのちエバポレーターにかけた。残留DMFを留去し、エバポレーターと検体乾燥で再度溶媒を留去することで白色固体状のクルードを得た。シリカゲルクロマトグラフィー (AcOEt : hexane = 1 : 2) で精製することで白色固体状の化合物(24R)-18(1.1260g, 2.521mmol, 90% in 2 steps) を得た。
化合物(24R)-18: 1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 0.64 (s, 3H), 0.89-2.00 (m, 42H), 3.58-3.68 (m, 1H), 3.74-3.85 (m, 2H), 3.95 (td, J=12.0, 2.8, 1H).  13C-NMR (150 MHz, CDCl3) δ 98.10, 71.86, 69.17, 60.05, 56.46, 55.92, 42.62, 42.03, 40.35, 40.10, 36.38, 35.79, 35.45, 35.28, 34.52, 32.87, 31.32, 30.66, 30.49, 30.02, 28.23, 27.15, 26.39, 24.18, 23.34, 20.76, 19.22, 18.57, 11.98.
・化合物(24S)-18の合成
　化合物(24S)-17(1.2867g, 3.164mmol) を脱水N,N-ジメチルホルムアミド(24.0ml) に溶かしアルゴン置換したのち、N,N-ジメチルホルムアミド (6.0ml) に溶かしたパラトルエンスルホン酸一水和物 (181.6mg, 0.9547mmol, 0.3eq.) とアセトンジメチルアセタール (3.9ml, 31.83mmol, 10eq.) を加え室温で2時間40分撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチしクロロホルムで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで脱水したのちエバポレーターにかけた。残留DMFを留去し、エバポレーターと検体乾燥で再度溶媒を留去することで薄黄色固体状のクルードを得た。シリカゲルクロマトグラフィー (AcOEt : hexane = 1 : 2) で精製することで白色固体状の化合物(24S)-18(1.2832g, 2.873mmol, 99% in 2 steps) を得た。
化合物(24S)-18: 1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 0.64 (s, 3H), 0.90-2.00 (m, 42H), 3.59-3.68 (m, 1H), 3.74-3.85 (m, 2H), 3.95 (td, J=12.0, 3.2, 1H).  13C-NMR (150 MHz, CDCl3) δ 98.08, 71.86, 69.64, 60.02, 56.46, 55.91, 42.62, 42.02, 40.35, 40.12, 36.38, 35.79, 35.62, 35.28, 34.52, 32.87, 31.12, 30.85, 30.49, 30.02, 28.22, 27.15, 26.38, 24.17, 23.35, 20.76, 19.24, 18.55, 11.99.
・化合物(24R)-19の合成
　化合物(24R)-18 (1.2111g, 2.711mmol) を脱水ピリジン (15.0ml) に溶かし0℃に冷却した。脱水ピリジン  (3.0ml) に溶かしたトシルクロリド (1.8136g, 9.513mmol, 3.5eq.) を加え0℃で1時間撹拌した。さらに室温で22時間撹拌し、水でクエンチ、酢酸エチルで抽出した。2M 塩酸と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水、エバポレーターおよび検体乾燥で溶媒を留去することで薄黄色オイル状のクルードを得た。シリカゲルクロマトグラフィー (AcOEt : hexane = 1 : 6) で精製することで白色粉末状の化合物(24R)-19 (1.4875g, 2.475mmol, 91%) を得た。
化合物(24R)-19 : 1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 0.62 (s, 3H), 0.87-2.04 (m, 42H), 2.44 (s, 3H), 3.72-3.85 (m, 2H), 3.95 (td, J=12.0, 2.8, 1H), 4.40-4.50 (m, 1H), 7.33 (d, J=8.0, 2H), 7.79 (d, J=8.4, 2H).  13C-NMR (150 MHz, CDCl3) δ 144.32, 134.62, 129.71, 127.56, 98.09, 83.26, 69.15, 60.05, 56.36, 55.89, 42.58, 42.06, 40.26, 39.98, 35.64, 35.44, 34.95, 34.29, 33.02, 32.88, 31.31, 30.64, 30.02, 28.19, 27.47, 26.79, 26.15, 24.12, 23.08, 21.63, 20.70, 19.22, 18.56, 11.96. 
・化合物(24S)-19の合成
　化合物(24S)-18 (1.3255 g, 2.967mmol) を脱水ピリジン (15.0ml) に溶かし0℃に冷却した。脱水ピリジン  (3.0ml) に溶かしたトシルクロリド (2.0020g, 10.50mmol, 3.5eq.) を加え0℃で1時間撹拌した。さらに室温で23時間撹拌し、水でクエンチ、酢酸エチルで抽出した。2M 塩酸と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水、エバポレーターおよび検体乾燥で溶媒を留去することで薄黄色オイル状のクルードを得た。シリカゲルクロマトグラフィー (AcOEt : hexane = 1 : 6) で精製することで白色粉末状の化合物(24S)-19 (1.4489g, 2.411mmol, 81%) を得た。
化合物(24S)-19 : 1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 0.62 (s, 3H), 0.87-2.04 (m, 42H), 2.44 (s, 3H), 3.72-3.85 (m, 2H), 3.95 (td, J=12.0, 3.2, 1H), 4.40-4.50 (m, 1H), 7.33 (d, J=8.0, 2H), 7.79 (d, J=8.4, 2H).  13C-NMR (150 MHz, CDCl3) δ 144.32, 134.61, 129.71, 127.56, 98.08, 83.26, 69.63, 60.01, 56.36, 55.88, 42.58, 42.06, 40.26, 39.99, 35.63, 35.61, 34.95, 34.28, 33.02, 32.88, 31.12, 30.84, 30.01, 28.18, 27.46, 26.78, 26.15, 24.11, 23.08, 21.63, 20.71, 19.23, 18.54, 11.97.
・化合物(24R)-20の合成
　化合物(24R)-19 (1.5818g, 2.632mmol) を脱水ジメチルスルホキシド (44.0ml) に溶かし、シアン化ナトリウム (618.8mg, 12.63mmol, 4.8eq.) を加え80.5℃で油浴で6時間撹拌した。室温に戻し水でクエンチし、酢酸エチルで抽出、水と飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで脱水し、エバポレーターおよび検体乾燥で溶媒を留去することで黄色オイル状のクルードを得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー (AcOEt : hexane = 1 : 15) で精製することで白色固体状の化合物(24R)-20 (604.0mg, 1.325mmol, 50%) を得た。
化合物(24R)-20 : 1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 0.64 (s, 3H), 0.88-2.10 (m, 42H), 3.00 (br, 1H), 3.73-3.85 (m, 2H), 3.950 (td, J=12.0, 3.2, 1H).  13C-NMR (150 MHz, CDCl3) δ 122.68, 98.09, 69.15, 60.04, 56.51, 55.87, 42.62, 40.30, 40.06, 39.26, 35.64, 35.35, 35.08, 32.77, 32.62, 31.32, 30.64, 30.02, 28.63, 28.17, 27.93, 26.55, 26.31, 24.12, 23.70, 23.14, 20.83, 19.22, 18.58, 11.99.
・化合物(24S)-20の合成
　化合物(24S)-19 (1.4993g, 2.495mmol) を脱水ジメチルスルホキシド (40.0ml) に溶かし、シアン化ナトリウム (579.5mg, 11.82mmol, 4.7eq.) を加え80.5℃で油浴で6時間撹拌した。室温に戻し水でクエンチし、酢酸エチルで抽出、水と飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで脱水し、エバポレーターおよび検体乾燥で溶媒を留去することで黄色オイル状のクルードを得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー (AcOEt : hexane = 1 : 15) で精製することで白色固体状の化合物(24S)-20 (550.7mg, 1.208mmol, 48%) を得た。
化合物(24S)-20 : 1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 0.64 (s, 3H), 0.88-2.10 (m, 42H), 3.00 (br, 1H), 3.73-3.85 (m, 2H), 3.95 (td, J=12.0, 3.2, 1H).  13C-NMR (150 MHz, CDCl3) δ 122.65, 98.07, 69.59, 59.97, 56.48, 55.82, 42.60, 40.27, 40.05, 39.24, 35.62, 35.47, 35.06, 32.72, 32.60, 31.08, 30.76, 29.99, 28.61, 28.13, 27.91, 26.52, 26.29, 24.10, 23.68, 23.12, 20.81, 19.21, 18.55, 11.98.
・化合物(24R)-21の合成
　脱水トルエン (22.0ml) に化合物(24R)-20 (611.5mg, 1.342mmol) を溶かしアルゴン置換したのち-78℃ (アセトン/ドライアイス) で冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム (トルエン溶液, 1.5M, 3.8ml, 5.700mmol, 4.2eq.) を加え-78℃で1時間50分攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし酢酸エチルで抽出、水と飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで脱水しエバポレーターおよび検体乾燥で溶媒を留去することで化合物(24R)-21を含むクルード (605.0mg) を得た。
化合物(24R)-21 : 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.64 (s, 3H), 0.82-0.95 (m, 7H), 1.02-2.10 (m, 35H), 2.46 (br, 1H), 3.73-3.85 (m, 2H), 3.95 (td, J=12.0, 3.2, 1H), 9.72 (s, 1H).  13C-NMR (150 MHz, CDCl3) δ 206.54, 98.12, 69.19, 60.06, 56.57, 55.93, 47.07, 42.66, 40.12, 39.98, 39.59, 35.58, 35.40, 34.90, 33.47, 32.82, 31.34, 30.68, 30.03, 28.22, 26.91, 26.07, 24.99, 24.17, 23.85, 20.84, 19.60, 19.24, 18.60, 12.01.
・化合物(24S)-21の合成
　脱水トルエン (20.0ml) に化合物(24S)-20 (575.7mg, 1.263mmol) を溶かしアルゴン置換したのち-78℃ (アセトン/ドライアイス) で冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム (トルエン溶液, 1.5M, 1.9ml, 2.850mmol, 2.3eq.) を加え-78℃で1時間20分攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチしクロロホルムで抽出、水と飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで脱水しエバポレーターおよび検体乾燥で溶媒を留去することで化合物(24S)-21を含むクルード (600.1mg) を得た。
化合物(24S)-21 : 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.64 (s, 3H), 0.82-0.95 (m, 7H), 1.00-2.10 (m, 35H), 2.45 (br, 1H), 3.73-3.85 (m, 2H), 3.95 (td, J=12.0, 3.2, 1H), 9.72 (s, 1H).  13C-NMR (150 MHz, CDCl3) δ 206.53, 98.10, 69.64, 60.02, 56.56, 55.90, 47.07, 42.66, 40.14, 39.97, 39.58, 35.57, 35.55, 34.89, 33.47, 32.79, 31.12, 30.82, 30.03, 28.20, 26.90, 26.07, 24.99, 24.16, 23.85, 20.84, 19.60, 19.25, 18.60, 12.01. 
・化合物(24R)-22の合成
　化合物(24R)-21を含むクルード (692.6mg, 1.510mmol) を簡易蒸留したテトラヒドロフラン (20.0ml) と脱水メタノール (20.0ml) の混合溶媒に溶かし炭酸カリウム (395.4mg, 2.861mmol, 1.9eq.) を加え室温で23時間半攪拌した。水でクエンチし溶媒を留去したのちクロロホルムで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで脱水した。エバポレーターおよび検体乾燥で溶媒を留去し、白色粉末状のクルードを得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー (CH2Cl2 : n-hexane : MeOH = 200 : 60 : 1) で精製することで無色透明オイル状の化合物(24R)-22 (119.5mg, 0.2605mmol, 19% in 2 steps) を得た。
化合物(24R)-22 : 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.64 (s, 3H), 0.88-2.00 (m, 42H), 2.27 (dt, J=12.4, 3.2, 1H), 3.73-3.85 (m, 2H), 3.95 (td, J=12.0, 3.2, 1H), 9.64 (d, J=1.6, 1H).  13C-NMR (150 MHz, CDCl3) δ 205.14, 98.11, 69.17, 60.07, 56.37, 55.95, 51.33, 42.63, 42.58, 40.32, 40.02, 36.08, 35.75, 35.48, 35.12, 32.92, 31.34, 30.68, 30.03, 28.23, 27.18, 26.30, 24.17, 23.83, 20.78, 19.24, 18.58, 12.00. 
・化合物(24S)-22の合成
　化合物(24S)-21を含むクルード (583.1mg, 1.271mmol) を簡易蒸留したテトラヒドロフラン (15.0ml) と脱水メタノール (15.0ml) に溶かし炭酸カリウム (338.9mg, 2.452mmol, 1.9eq.) を加え室温で18時間攪拌した。水でクエンチし溶媒を留去したのちクロロホルムで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで脱水した。エバポレーターおよび検体乾燥で溶媒を留去し、白色粉末状のクルードを得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー (CH2Cl2 : n-hexane : MeOH = 200 : 60 : 1) で精製することで無色透明オイル状の化合物(24S)-22 (166.9mg, 0.3638mmol, 29% in 2 steps) を得た。
化合物(24S)-22 : 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.64 (s, 3H), 0.88-2.00 (m, 42H), 2.28 (dt, J=11.8, 3.2, 1H), 3.73-3.85 (m, 2H), 3.95 (td, J=12.0, 3.2, 1H), 9.64 (d, J=1.6, 1H).  13C-NMR (150 MHz, CDCl3) δ 205.15, 98.10, 69.65, 60.03, 56.37, 55.94, 51.33, 42.62, 42.57, 40.32, 40.03, 36.08, 35.75, 35.64, 35.12, 32.91, 31.14, 30.86, 30.03, 28.21, 27.17, 26.29, 24.16, 23.82, 20.78, 19.25, 18.56, 12.00. 
・化合物(24R)-23の合成
　化合物(24R)-22 (123.5mg, 0.2692mmol) を脱水メタノール (15.0ml) に溶かし0℃に冷却した。ホウ酸ナトリウム (30.8mg, 0.8142mmol, 3.0eq.) を加え0℃で1時間攪拌した。水でクエンチしたのち溶媒を留去し、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで脱水した。エバポレーターおよび検体乾燥で乾燥させることで化合物(24R)-23 (116.2mg, 0.2522mmol, 94%) を得た。
化合物(24R)-23 : 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.64 (s, 3H), 0.88-1.60 (m, 39H), 1.80-2.00 (m, 4H), 3.48 (d, J=5.2, 2H), 3.73-3.85 (m, 2H), 3.95 (td, J=12.0, 3.2, 1H).  13C-NMR (150 MHz, CDCl3) δ 98.12, 69.18, 68.84, 60.07, 56.48, 55.98, 42.98, 42.66, 41.32, 40.48, 40.13, 36.71, 35.83, 35.46, 35.32, 32.90, 31.35, 30.69, 30.09, 30.03, 28.24, 27.41, 26.44, 24.20, 24.11, 23.99, 20.80, 19.24, 18.60, 12.01.
・化合物(24S)-23の合成
　化合物(24S)-22 (212.9mg, 0.4641 mmol) を脱水メタノール (18.0ml) に溶かし0℃に冷却した。ホウ酸ナトリウム (53.0mg, 1.401mmol, 3.0eq.) を加え0℃で1時間攪拌した。水でクエンチしたのち溶媒を留去し、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで脱水した。エバポレーターおよび検体乾燥で乾燥させることで白色固体状の化合物(24S)-23 (157.0mg, 0.3408mmol, 73%) を得た。
化合物(24S)-23 : 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.64 (s, 3H), 0.90-1.60 (m, 39H), 1.80-2.00 (m, 4H), 3.48 (d, J=4.8, 2H), 3.73-3.85 (m, 2H), 3.95 (td, J=12.0, 3.2, 1H).  13C-NMR (150 MHz, CDCl3) δ 98.09, 69.64, 68.84, 60.02, 56.47, 55.94, 42.97, 42.64, 41.31, 40.47, 40.14, 36.70, 35.82, 35.59, 35.31, 32.86, 31.13, 30.86, 30.08, 30.02, 28.22, 27.40, 26.43, 24.18, 24.10, 23.98, 20.80, 19.25, 18.58, 12.01.
・化合物(24R)-24の合成
　化合物(24R)-23 (115.4mg, 0.2505mmol) を脱水ピリジン (7.0ml) に溶かし0℃に冷却した。脱水ピリジン (3.0ml) に溶かしたトシルクロリド (195.2mg, 1.024mmol, 4.1eq.) を加え0℃で30分攪拌したのち、室温で17時間攪拌した。水でクエンチし酢酸エチルで抽出、水と2M塩酸、および飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで脱水した。エバポレーターおよび検体乾燥で乾燥させることでクルードを得た。シリカゲルクロマトグラフィー (AcOEt : n-hexane = 1 : 4) で精製することで無色透明オイル状の化合物(24R)-24 (132.0mg, 0.2147mmol, 86%) を得た。
化合物(24R)-24 : 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.62 (s, 3H), 0.85-2.00 (m, 43H), 2.45 (s, 3H), 3.72-3.87 (m, 4H), 3.95 (td, J=12.0, 3.2, 1H), 7.35 (d, J=8.4, 2H), 7.79 (d, J=8.8, 2H).  13C-NMR (150 MHz, CDCl3) δ 144.58, 133.09, 129.78, 127.88, 98.11, 75.51, 69.17, 60.06, 56.41, 55.97, 42.68, 42.62, 40.41, 40.05, 38.08, 36.27, 35.75, 35.44, 35.07, 32.90, 31.34, 30.68, 30.03, 29.57, 28.22, 27.17, 26.31, 24.17, 23.84, 23.75, 21.65, 20.74, 19.23, 18.59, 11.99.
・化合物(24S)-24の合成
　化合物(24S)-23 (157.0mg, 0.3408mmol) を脱水ピリジン (9.0ml) に溶かし0℃に冷却した。脱水ピリジン (2.0ml) に溶かしたトシルクロリド (261.9mg, 1.374mmol, 4.0eq.) を加え0℃で30分攪拌したのち、室温で11時間20分攪拌した。水でクエンチし酢酸エチルで抽出、水と2M塩酸、および飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで脱水した。エバポレーターおよび検体乾燥で乾燥させることでクルードを得た。シリカゲルクロマトグラフィー (AcOEt : n-hexane = 1 : 4) で精製することで無色透明オイル状の化合物(24S)-24 (189.5mg, 0.3082mmol, 90%) を得た。
化合物(24S)-24 : 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.62 (s, 3H), 0.85-2.00 (m, 43H), 2.45 (s, 3H), 3.72-3.87 (m, 4H), 3.95 (td, J= J=12.0, 3.2, 1H), 7.35 (d, J=7.6, 2H), 7.79 (d, J=8.4, 2H).  13C-NMR (150 MHz, CDCl3) δ 144.58, 133.10, 129.78, 127.89, 98.10, 75.51, 69.64, 60.03, 56.41, 55.94, 42.69, 42.63, 40.41, 40.07, 38.08, 36.28, 35.75, 35.60, 35.08, 32.88, 31.14, 30.86, 30.04, 29.58, 28.21, 27.18, 26.32, 24.17, 23.85, 23.75, 21.66, 20.76, 19.25, 18.58, 12.00.
・化合物(24R)-25の合成
　化合物(24R)-24 (148.3mg, 0.2412mmol) を脱水ジメチルスルホキシド (9.0ml) に溶かし、シアン化ナトリウム (61.2mg, 1.249mmol, 5.2eq.) を加え80℃で3時間攪拌した。室温に戻したのち水でクエンチ、クロロホルムで抽出、水と飽和食塩水で洗浄、Na2SO4で脱水した。エバポレーターと検体乾燥で溶媒を留去することでクルードを得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー (AcOEt : n-hexane = 1 : 10) で精製することで白色固体状の化合物(24R)-25 (85.0mg, 0.1810mmol, 75%) を得た。
化合物(24R)-25 : 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.64 (s, 3H), 0.89-2.00 (m, 43H), 2.27 (d, J=6.4, 2H),  3.73-3.85 (m, 2H), 3.95 (td, J=12.0, 3.2, 1H).  13C-NMR (150 MHz, CDCl3) δ 119.08, 98.13, 69.19, 60.08, 56.44, 55.97, 43.05, 42.66, 40.54, 40.07, 36.60, 35.80, 35.65, 35.48, 34.81, 33.08, 32.93, 31.36, 30.70, 30.05, 28.24, 27.20, 27.15, 26.38, 24.70, 24.19, 23.80, 20.81, 19.26, 18.62, 12.03.
・化合物(24S)-25の合成
　化合物(24S)-24 (200.6mg, 0.3262mmol) を脱水ジメチルスルホキシド (11.0ml) に溶かし、シアン化ナトリウム (81.1mg, 1.655mmol, 5.0eq.) を加え80℃で3時間攪拌した。室温に戻したのち水でクエンチ、クロロホルムで抽出、水と飽和食塩水で洗浄、Na2SO4で脱水した。エバポレーターと検体乾燥で溶媒を留去することでクルードを得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー (AcOEt : n-hexane = 1 : 10) で精製することで白色固体状の化合物(24S)-25 (143.6mg, 0.3057mmol, 94%) を得た。
化合物(24S)-25 : 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.64 (s, 3H), 0.89-2.00 (m, 43H), 2.27 (d, J=6.4, 2H),  3.73-3.85 (m, 2H), 3.95 (td, J=12.0, 3.2, 1H).  13C-NMR (150 MHz, CDCl3) δ 119.07, 98.12, 69.66, 60.05, 56.43, 55.93, 43.04, 42.65, 40.54, 40.08, 36.59, 35.79, 35.63, 34.81, 33.06, 32.90, 31.16, 30.87, 30.05, 28.23, 27.19, 27.15, 26.38, 24.70, 24.18, 23.80, 20.81, 19.27, 18.60, 12.03. 
・化合物(24R)-26の合成
　化合物(24R)-25 (88.8mg, 0.1890mmol) を簡易蒸留したジエチルエーテル (15.0ml) に溶かしアルゴン置換したのち0℃に冷却した。メチルリチウム (ジエチルエーテル溶液, 1.16M, 0.75ml, 0.8700mmol, 4.6eq.) を加え0℃で2時間攪拌したのち、飽和塩化アンモニウム水溶液 (6.0ml) を滴下し40分攪拌した。28%アンモニア水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで脱水した。エバポレーターおよび検体乾燥で溶媒を留去することでクルードを得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー (CH2Cl2 : n-hexane : MeOH = 80 : 80 : 1) で精製することで化合物(24R)-26 (68.0mg, 0.1397mmol, 74％) を得た。
化合物(24R)-26 : 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.63 (s, 3H), 0.89-1.62 (m, 38H), 1.73-2.00 (m, 5H), 2.13 (s, 3H), 2.33 (d, J=6.8, 2H),  3.73-3.85 (m, 2H), 3.95 (td, J=12.0, 3.2, 1H).  13C-NMR (150 MHz, CDCl3) δ 209.35, 98.12, 69.20, 60.08, 56.56, 55.97, 51.59, 43.18, 42.66, 40.51, 40.16, 36.97, 35.81, 35.44, 34.87, 34.81, 33.65, 32.88, 31.35, 30.70, 30.57, 30.05, 28.25, 27.73, 27.26, 26.44, 24.20, 23.93, 20.78, 19.25, 18.61, 12.02. 
・化合物(24S)-26の合成
　化合物(24S)-25 (150.2mg, 0.3197mmol) を簡易蒸留したジエチルエーテル (20.0ml) に溶かしアルゴン置換したのち0℃に冷却した。メチルリチウム (ジエチルエーテル溶液, 1.16M, 1.30ml, 1.508mmol, 4.7eq.) を加え0℃で1時間40分攪拌したのち、飽和塩化アンモニウム水溶液 (14.0ml) を滴下し50分攪拌した。28%アンモニア水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで脱水した。エバポレーターおよび真空ポンプで溶媒を留去することでクルードを得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー (CH2Cl2 : n-hexane : MeOH = 80 : 80 : 1) で精製することで化合物(24S)-26 (13.6mg, 0.02794mmol, 8.7％) を得た。
化合物(24S)-26 : 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.63 (s, 3H), 0.89-1.60 (m, 38H), 1.73-1.98 (m, 5H), 2.12 (s, 3H), 2.33 (d, J=7.2, 2H), 3.73-3.85 (m, 2H), 3.95 (td, J=12.0, 3.2, 1H).  13C-NMR (150 MHz, CDCl3) δ 209.38, 98.11, 69.66, 60.04, 56.55, 55.93, 51.59, 43.18, 42.66, 40.51, 40.18, 36.97, 35.80, 35.58, 34.87, 34.82, 33.64, 32.83, 31.14, 30.85, 30.56, 30.04, 28.23, 27.73, 27.26, 26.44, 24.19, 23.93, 20.79, 19.26, 18.60, 12.02. 
・化合物(24R)-27の合成
　化合物(24R)-26 (66.0mg, 0.1356mmol) を簡易蒸留したジエチルエーテル (9.0ml) に溶かしアルゴン置換したのち-72℃に冷却した。メチルリチウム (ジエチルエーテル溶液, 1.16M, 0.75ml, 0.8700mmol, 6.4eq.) を加えたのち3時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、室温に戻し、エバポレーターで溶媒を留去した。クロロホルムで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで脱水し、エバポレーターおよび検体乾燥で溶媒を留去することでクルードを得た。シリカゲルクロマトグラフィー (AcOEt : n-hexane = 1 : 5) で精製することで無色透明オイル状の化合物(24R)-27 (60.4mg, 0.1201mmol, 86%) を得た。
化合物(24R)-27 : 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.63 (s, 3H), 0.88-1.60 (m, 42H) 1.72-2.00 (m, 4H), 1.22 (s, 6H), 3.73-3.85 (m, 2H), 3.95 (td, J=12.0, 3.2, 1H).  13C-NMR (150 MHz, CDCl3) δ 98.14, 71.71, 69.21, 60.09, 56.57, 56.00, 51.26, 43.61, 42.69, 40.51, 40.20, 37.40, 35.94, 35.86, 35.48, 35.02, 34.73, 32.91, 31.37, 30.72, 30.05, 30.04, 30.01, 29.81, 28.28, 27.47, 26.52, 24.23, 24.02, 20.81, 19.26, 18.63, 12.04.
・化合物(24S)-27の合成
　化合物(24S)-26 (53.3mg, 0.1095mmol) を簡易蒸留したジエチルエーテル (7.0ml) に溶かしアルゴン置換したのち-72℃に冷却した。メチルリチウム (ジエチルエーテル溶液, 1.16M, 0.70ml, 0.8120mmol, 7.4eq.) を加えたのち2時間40分攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチしたのち室温に戻し、エバポレーターで溶媒を留去した。クロロホルムで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで脱水し、エバポレーターおよび検体乾燥で溶媒を留去することでクルードを得た。シリカゲルクロマトグラフィー (AcOEt : n-hexane = 1 : 5) で精製することで無色透明オイル状の化合物(24S)-27 (37.8mg, 007518mmol, 69%) を得た。
化合物(24S)-27 : 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.63 (s, 3H), 0.88-1.60 (m, 42H) 1.72-2.00 (m, 4H), 1.22 (s, 6H), 3.73-3.85 (m, 2H), 3.95 (td, J=12.0, 3.2, 1H).  13C-NMR (150 MHz, CDCl3) δ 98.12, 71.71, 69.67, 60.05, 56.56, 55.96, 51.26, 43.60, 42.68, 40.51, 40.21, 37.47, 35.94, 35.86, 35.62, 35.02, 34.73, 32.88, 31.15, 30.88, 30.05, 30.04, 30.01, 29.80, 28.26, 27.46, 26.52, 24.22, 24.01, 20.82, 19.27, 18.61, 12.04.
・化合物(24R)-1の合成
　化合物(24R)-27 (61.1mg, 0.1215mmol) を脱水メタノール (6.0ml) に溶かし、ここに脱水メタノール (1.5ml) に溶かしたパラトルエンスルホン酸一水和物 (14.0mg, 0.07360mmol, 0.6eq.) を加えアルゴン置換した。室温で2時間20分攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチしエバポレーターで溶媒を留去した。クロロホルムで抽出し飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで脱水し、エバポレーターおよび検体乾燥で溶媒を留去することで白色固体状のクルードを得た。クロロホルムで再結晶を行うことで白色固体状の化合物(24R)-1 (47.5mg, 0.1026mmol, 84%) を得た。
化合物(24R)-1  : 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.64 (s, 3H), 0.78-2.00 (m, 46H), 1.22 (s, 6H), 2.19 (d, J=4.4, 1H), 2.28 (dd, J=5.8, 4.2 1H), 3.79-3.95 (m, 3H).  13C-NMR (150 MHz, CDCl3) δ 72.95, 71.71, 62.08, 56.56, 56.05, 51.27, 43.60, 42.71, 40.51, 40.21, 38.37, 37.47, 35.94, 35.85, 35.63, 35.01, 34.72, 34.26, 31.53, 30.05, 30.00, 29.81, 28.36, 27.45, 26.50, 24.22, 24.01, 20.82, 18.66, 12.06.
・化合物(24S)-1の合成
　化合物(24S)-27 (35.8mg, 0.07120mmol) を脱水メタノール (4.5ml) に溶かし、ここに脱水メタノール (1.5ml) に溶かしたパラトルエンスルホン酸一水和物 (8.4mg, 0.04460mmol, 0.6eq.) を加えアルゴン置換した。室温で1時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチしエバポレーターで溶媒を留去した。クロロホルムで抽出し飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで脱水し、エバポレーターおよび検体乾燥で溶媒を留去することで白色固体状のクルードを得た。クロロホルムで再結晶を行うことで白色固体状の化合物(24S)-1 (27.0mg, 0.05835mmol, 82%) を得た。
化合物(24S)-1 : 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.64 (s, 3H), 0.90-2.00 (m, 46H), 1.22 (s, 6H), 2.22 (d, J=4.0, 1H), 2.23 (dd, J=4.2, 1H), 3.79-3.95 (m, 3H).  13C-NMR (150 MHz, CDCl3) δ 73.31, 71.71, 62.08, 56.56, 56.01, 51.26, 43.59, 42.70, 40.52, 40.21, 38.01, 37.46, 35.94, 35.84, 35.75, 35.01, 34.71, 34.31, 31.66, 30.04, 30.00, 29.81, 28.32, 27.44, 26.50, 24.21, 24.01, 20.82, 18.70, 12.05. 
＜実施例２＞
[合成スキーム]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
[実験操作]
・化合物(24R)-28の合成
　乾燥CH2 Cl2(45.0ml)中の3-クロロペルオキシ安息香酸(70%、6.1877g、25.10mmol、4.5当量)を、乾燥CH2Cl2(25.0ml)中の化合物(24R)-14 (2.6673g、5.5713mmol)の溶液に添加した。反応混合物を0℃で16時間撹拌し、次いで2-メチル-2-ブテン(2.4ml、22.66mmol、4.1当量)を添加した。室温で1時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、CH2 Cl2で抽出した。有機層を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液、2M水酸化ナトリウム水溶液、水で洗浄後、Na2 SO4で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(AcOEt : n-ヘキサン=1:3)により精製して、化合物(24R)-28 (2.3589g、4.7678mmol、24R,25R : 24R,25S = 3 : 2、86%)を白色固体として得た。
化合物(24R)-28 : 1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ 0.64(s, 3H), 0.88-2.00(m, 35H), 2.70-2.76(m, 1H), 2.80-2.84(m, 1H), 2.96-3.04(m, 1H), 3.30-3.40(m, 1.6H), 3.76-3.82(m, 0.4H), 4.56(s, 2H), 7.25-7.38(m, 5H).13 C-NMR (150 MHz, CDCl3)δ 139.10, 128.36, 127.60, 127.38, 78.58, 71.92, 69.85, 68.70, 56.44, 55.93, 55.89, 55.42, 54.58, 45.20, 43.47, 42.68, 42.09, 40.25, 40.14, 35.81, 35.59, 35.51, 35.35, 34.89, 33.19, 31.28, 31.25, 30.87, 29.80, 28.31, 27.30, 27.17, 26.38, 24.20, 23.39, 20.79, 18.55, 12.03; HRMS calcd for OODNaOOOB(M + Na)+517.3658, found 517.3643.
・化合物(24R、25R)-29および(24R、25S)-29の合成
　ヨウ化マグネシウム(1.5973g、5.7434mmol、1.2当量)の乾燥Et2 O(16.0ml)溶液を、冷却した化合物(24R)-28 (2.3589g、4.7678mmol)の乾燥トルエン(80.0ml)溶液に-60℃のAr中で加えた。-55～59℃で1時間激しく撹拌した後、室温に加温した。乾燥トルエン(12.0ml)中のAIBN(278.7mg、1.6972mmol、0.36当量)および水素化トリブチルスズ(1.2ml、4.4609mmol、0.94当量)を反応混合物に加え、70℃で2時間撹拌した。反応混合物に水素化トリブチルスズ(0.25ml、0.9294mmol、0.19当量)を加え、70℃で0.5時間撹拌した。溶液を真空中で除去した後、残渣を、乾燥炭酸カリウム(10重量%)を含有するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって濾過して、スズ化合物を除去した。濾液を減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(AcOEt : n-ヘキサン=1:1)により精製して、化合物(24R、25R)-29(33%)および(24R、25S)-29 (22%)を得た。
化合物(24R、25R)-29: 1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ 0.64(s, 3H), 0.88-2.00(m, 38H), 2.10(d, J=4.8, 1H), 3.27-3.42(m, 2H), 3.57-3.65(m, 1H), 4.56(s, 2H), 7.25-7.38(m, 5H).13C-NMR (150 MHz, CDCl3)δ 139.06, 128.32, 127.57, 127.35, 78.55, 76.52, 71.00, 69.82, 56.40, 56.02, 42.66, 42.06, 40.22, 40.12, 35.78, 35.57, 35.31, 34.85, 33.15, 31.45, 29.73, 28.32, 27.27, 27.14, 26.35, 24.18, 23.36, 20.75, 19.47, 18.47, 12.01; HRMS calcd for OODNaOOOB(M + Na)+519.3814, found 519.3797.
化合物(24R、25S)-29： 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,64 (s, 3H), 0.88-2.00 (m, 39H), 3.32-3.42 (m, 1H), 3.55-3.62 (m, 1H), 3.75-3.85 (m, 1H),  4.56 (s, 2H), 7.25-7.38 (m, 5H).  13C-NMR (150 MHz, CDCl3) δ 139.07, 128.32, 127.57, 127.34, 78.55, 75.20, 70.46, 69.81, 56.39, 55.95, 42.65, 42.06, 40.22, 40.10, 35.78, 35.58, 35.31, 34.86, 33.15, 31.96, 28.33, 28.06, 27.27, 27.14, 26.35, 24.18, 23.36, 20.75, 18.53, 16.73, 12.00; HRMS calcd for C33H52NaO3 (M + Na)+ 519.3814, found 519.3796.
・化合物(24R、25S)-30の合成
　水素化パラジウム(95.3mg)を、蒸留THF(8.0ml)中の(24R、25S)-29 (490.4mg、0.9872mmol)の溶液に添加した。室温でH2の下で2時間撹拌し、セライトで濾過し、次いで減圧除去した。化合物(24R、25S)-30を含む粗生成物(465.9mg)を白色固体として得た。
化合物(24R、25S)-30: 1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ 0,65(s, 3H), 0.90-2.00(m, 40H), 3.55-3.67(m, 2H), 3.75-3.85(m, 1H).13 C-NMR (150 MHz, CDCl3)δ 75.23, 71.89, 70.49, 56.46, 56.00, 42.68, 42.05, 40.38, 40.14, 36.41, 35.81, 35.61, 35.31, 34.55, 32.01, 30.52, 28.35, 28.06, 27.17, 26.41, 24.21, 23.37, 20.79, 18.57, 16.76, 12.04; HRMS calcd for OODNaOOOB(M + Na)+429.3345, found 429.3334.
・化合物(24R、25S)-31の合成
　DMF (5.0ml)および2,2‐ジメトキシプロパン(1.15ml,9.3855mmol,8.2eq.)中のp‐トルエンスルホン酸‐H2 O(69.0mg,0.3627mmol,0.3eq.)を、化合物(24R、25S)-30 (462.9mg,1.1383mmol)のDMF(10.0ml)溶液に室温で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、反応混合物を飽和NaHCOOOA水溶液でクエンチし、溶液を減圧除去した。残渣をCHCl3で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2 SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(AcOEt : n-ヘキサン=1:2)により精製して、化合物(24R、25S)-31 (432.7mg、0.9686mmol、2ステップで98%)を白色固体として得た。
化合物(24R、25S)-31 : 1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ 0.64(s, 3H), 0.90-2.00(m, 44H), 3.58-3.68(m, 1H), 3.95-4.03(m, 1H), 4.23(quin., J=6.4, 1H). 13 C-NMR(150 MHz, CDCl3)δ 107.19, 78.62, 73.82, 71.89, 56.47, 55.94, 42.67, 42.06, 40.39, 40.14, 36.43, 35.92, 35.82, 35.32, 34.56, 32.18, 30.53, 28.66, 28.31, 27.18, 26.41, 26.27, 25.94, 24.22, 23.38, 20.80, 18.60, 15.55, 12.02; HRMS calcd for OOENaOOOB(M + Na)+469.3658, found 469.3641.
・化合物(24R、25S)-32の合成
　乾燥ピリジン(1.0ml)中のp‐トルエンスルホニルクロリド(308.7mg,1.619mmol,3.6当量)を、化合物(24R、25S)-31 (202.5mg,0.4533mmol)の乾燥ピリジン(4.0ml)溶液に0℃で添加した。混合物を0℃で1時間、次いで室温で17.5時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、AcOEtで抽出した。有機相を2M塩酸およびブラインで洗浄し、Na2 SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(AcOEt : n-ヘキサン=1:4)により精製して、化合物(24R、25S)-32 (230.4mg、0.3834mmol、86%)を無色油状物として得た。
化合物(24R、25S)-32 : 1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ 0.62(s, 3H), 0.87-2.04(m, 43H), 2.44(s, 3H), 3.95-4.03(m, 1H), 4.23(quin., J=6.4, 1H), 4.40-4.50(m, 1H), 7.326(d, J=8.0, 2H), 7.79(d, J=8.4, 2H).13 C-NMR (150 MHz, CDCl3)δ 144.30, 134.74, 129.71, 127.57, 107.18, 83.25, 78.59, 73.80, 56.38, 55.93, 42.64, 42.11, 40.31, 40.02, 35.88, 35.68, 35.00, 34.32, 33.07, 32.17, 28.63, 28.26, 27.53, 26.82, 26.29, 26.17, 25.92, 24.16, 23.10, 21.63, 20.75, 18.58, 15.53, 11.99; HRMS calcd for OODNaOOOBS(M + Na)+623.3746, found 623.3741.
・化合物(24R、25S)-33の合成
　シアン化ナトリウム(194.3mg,3.9645mmol,5.0当量)を化合物(24R、25S)-32 (476.1mg,0.7923mmol)の乾燥DMSO(10.0ml)溶液に加え、80.5℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで水でクエンチし、AcOEtで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2 SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(AcOEt : n-ヘキサン=1:15)により精製して、化合物(24R、25S)-33 (139.2mg、0.3054mmol、39%)を無色油状物として得た。
化合物(24R、25S)-33 : 1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ 0.65(s, 3H), 0.90-2.10(m, 43H), 3.00(br. 1H), 3.95-4.03(m, 1H), 4.23(quin., J=6.4, 1H). 13 C-NMR(150 MHz, CDCl3)δ 122.72, 107.20, 78.62, 73.80, 56.52, 55.96, 42.67, 40.32, 40.10, 39.30, 35.89, 35.67, 35.11, 32.66, 32.18, 28.65, 28.28, 27.97, 26.57, 26.32, 26.25, 25.93, 24.17, 23.73, 23.18, 20.87, 18.60, 15.52, 12.03; HRMS calcd for OOENNaOOOB(M + Na)+478.3661, found 478.3654.
・化合物(24R、25S)-34の合成
　トルエン溶液(1.5mol/L,0.20ml,0.3000mmol,2.2当量)中のDIBALを、化合物(24R、25S)-33 (62.3mg,0.1367mmol)の乾燥トルエン(7.0ml)中の冷却溶液にAr下-68℃で添加し、-68℃で1.5時間撹拌した。反応液を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、CHCl3で抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物(24R、25S)-34 (60.4mg)を含む粗生成物を白色固体として得た。
化合物(24R、25S)-34 : 1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ 0.64(s, 3H), 0.82-2.08(m, 43H), 2.43-2.48(m. 1H), 3.95-4.00(m, 1H), 4.23(quin., J=6.4, 1H), 9.71(s, 1H).13 C-NMR (150MHz, CDCl3)δ 206.55, 107.19, 78.64, 73.81, 56.57, 55.97, 47.09, 42.69, 40.15, 39.99, 39.61, 35.91, 35.59, 34.91, 33.49, 32.20, 28.65, 28.31, 26.92, 26.26, 26.07, 25.94, 25.01, 24.20, 23.86, 20.87, 19.61, 18.61, 15.53, 12.03; HRMS calcd for OODNaOOOB(M + Na)+481.3658, found 481.3639.
・化合物(24R、25S)-35の合成
　炭酸カリウム(51.0mg、0.3690mmol、2.6当量)を、蒸留THF(3.0ml)を含有する乾燥メタノール(3.0ml)中の粗化合物(24R、25S)-34 (65.3mg、0.1412mmol)の溶液に添加し、室温で13時間撹拌した。水でクエンチし、減圧下で除去した後、残渣をCHCl3で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、フィルタリングし、濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(CH2 Cl2 : n-ヘキサン: MeOH =200:100:1)で精製して、化合物(24R、25S)-35 (33.0mg、0.07194mmol、2ステップで53%)を無色油状物として得た。
化合物(24R、25S)-35 : 1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ 0.65(s, 3H), 0.90-2.00(m, 43H), 2.23-2.33(m, 1H), 3.95-4.03(m, 1H), 4.23(quin., J=6.4, 1H), 9.64(d, J=1.2, 1H).13C-NMR (150MHz, CDCl3)δ 205.11, 107.19, 78.61, 73.81, 56.37, 55.93, 51.33, 42.65, 42.58, 40.33, 40.03, 36.08, 35.92, 35.76, 35.12, 32.18, 28.65, 28.29, 27.18, 26.31, 26.29, 25.93, 24.19, 23.83, 20.80, 18.59, 15.54, 12.01; HRMS calcd for OODNaOOOB(M + Na)+481.3658, found 481.3647.
・化合物(24R、25S)-36の合成
　水素化ホウ素ナトリウム(8.2mg、0.2168mmol、3.1当量)を、化合物(24R、25S)-35 (31.7mg、0.06910mmol)の乾燥メタノール(4.0ml)溶液に0℃で加え、1時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、溶液を真空中で除去した後、残渣をAcOEtで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2 SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物(24R、25S)-36(31.6mg、0.06858mmol、99%)を得た。
化合物(24R、25S)-36 : 1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ 0.65(s, 3H), 0.91-1.65(m, 41H), 1.75-2.00(m, 4H), 3.48(d, J=6.0, 2H), 3.95-4.03(m, 1H), 4.23(quin., J=6.4, 1H). 13C-NMR(150MHz, CDCl3)δ 107.19, 78.65, 73.81, 68.87, 56.48, 55.96, 42.99, 42.68, 41,33, 40.48, 40.15, 36.73, 35.93, 35.84, 35.33, 32.22, 30.10, 28.65, 28.32, 27.41, 26.44, 26.28, 25.94, 24.22, 24.13, 24.00, 20.83, 18.62, 15.54, 12.03; HRMS calcd for OOENaOOOB(M + Na)+483.3814, found 483.3807.
・化合物(24R、25S)-37の合成
　乾燥ピリジン(1.0ml)中のp‐トルエンスルホニルクロリド(99.8mg,0.5235mmol,4.0当量)を、0℃で乾燥ピリジン(3.0ml)中の化合物(24R、25S)-36 (60.0mg,0.1302mmol)の冷却溶液に加えた。混合物を0℃で30m撹拌し、次いで室温で2.5時間撹拌した。p-トルエンスルホニルクロリド(47.3mg、0.2481mmol、1.9当量)を、冷却した混合物に0℃で添加した。混合物を0℃で30分撹拌し、次いで室温で16時間撹拌した。p-トルエンスルホニルクロリド(95.1mg、0.4988mmol、3.8当量)を、冷却した混合物に0℃で添加した。混合物を0℃で30分、次いで室温で30分撹拌した。乾燥ピリジン(0.4ml)を混合溶液に添加し、次いで2時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、AcOEtで抽出した。有機層を水、2M塩酸溶液およびブラインで洗浄し、Na2 SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカエル(AcOEt : n-ヘキサン=1:4)でのクロマトグラフィーにより精製して、化合物(24R、25S)-37 (73.6mg、0.1197mmol、92%)を無色油状物として得た。
化合物(24R、25S)-37 : 1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ 0.63(s, 3H), 0.85-2.00(m, 44H), 2.45(s, 3H), 3.84(d, J=6.8, 2H), 3.95-4.03(m, 1H), 4.23(quin., J=6.4, 1H), 7.35(d, J=8.0, 2H), 7.79(d, J=8.4, 2H).13 C-NMR (150 MHz, CDCl3)δ 144.60, 133.11, 129.80, 127.90, 107.20, 78.64, 75.54, 73.81, 56.41, 55.95, 42.70, 42.65, 40.42, 40.07, 38.10, 36.30, 35.92, 35.76, 35.09, 32.21, 29.58, 28.65, 28.29, 27.18, 26.31, 26.28, 25.93, 24.19, 23.85, 23.77, 21.67, 20.77, 18.60, 15.54, 12.01; HRMS calcd for OODNaOOOBS(M + Na)+637.3903, found 637.3890.
・化合物(24R、25S)-38の合成
　シアン化ナトリウム(33.1mg,0.6754mmol,4.9当量)を化合物(24R、25S)-37 (84.8mg,0.1379mmol)の乾燥DMSO(6.0ml)溶液に加え、80℃で2時間10分撹拌した。室温まで冷却した後、水でクエンチし、CHCl3で抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(AcOEt : n-ヘキサン=1:8)により精製して、化合物(24R、25S)-38 (52.9mg、0.1126mmol、82%)を黄色油状物として得た。
化合物(24R、25S)-38 : 1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ 0.65(s, 3H), 0.90-2.00(m, 44H), 2.26(d, J=6.8, 2H), 3.95-4.03(m, 1H), 4.23(quin., J=6.4, 1H). 13 C-NMR(150 MHz, CDCl3)δ 119.07, 107.20, 78.64, 73.81, 56.41, 55.92, 43.04, 42.66, 40.53, 40.07, 36.60, 35.92, 35.79, 35.63, 34.80, 33.07, 32.21, 28.65, 28.29, 27.19, 27.14, 26.36, 26.28, 25.93, 24.70, 24.19, 23.79, 20.81, 18.61, 15.54, 12.03; HRMS calcd for OOENNaOOOB(M + Na)+492.3818, found 492.3803.
・化合物(24R、25S)-39の合成
　ジエチルエーテル中のメチルリチウム(1.16mol/L,0.4ml,0.4640mmol,3.6当量)を、蒸留ジエチルエーテル(8.0ml)中の化合物(24R、25S)-38 (60.5mg,0.1289mmol)の溶液に、Ar下、0℃で添加した。反応混合物を0℃で1時間45分撹拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液(3.5ml)を加え、次いで40分攪拌した。28%の水性アンモニア液で反応混合をクエンチし、CH2Cl2で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(CH2 Cl2 : n-ヘキサン: MeOH =80:80:1)により精製して、化合物(24R、25S)-39 (35.6mg、0.07313mmol、57%)を得た。
化合物(24R、25S)-39 : 1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ 0.64(s, 3H), 0.90-2.00(m, 44H), 2.12(s, 3H), 2.33(d, J=6.8, 2H), 3.95-4.03(m, 1H), 4.23(quin., J=6.4, 1H). 13C-NMR(150MHz, CDCl3)δ 209.36, 107.20, 78.65, 73.82, 56.55, 55.97, 51.58, 43.19, 42.68, 40.52, 40.18, 36.98, 35.93, 35.81, 34.88, 34.81, 33.65, 32.22, 30.60, 28.66, 28.32, 27.74, 27.27, 26.44, 26.27, 25.94, 24.21, 23.93, 20.81, 18.61, 15.54, 12.03; HRMS calcd for OOENaOOOB(M + Na)+509.3971, found 509.3966.
・化合物(24R、25S)-40の合成
　ジエチルエーテル(1.16mol/L,0.40ml,0.4640mmol,6.1当量)中のメチルリチウムを、蒸留ジエチルエーテル(5.0ml)中の化合物(24R、25S)-39 (37.2mg,0.07642mmol)の溶液に-78℃のAr下で添加した。反応混合物を2.5時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、溶液を真空下で除去した。残渣をCHCl3で抽出した後、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(AcOEt : n-ヘキサン=1:4)により精製して、化合物(24R、25S)-40 (31.8mg、0.06324mmol、83%)を無色油状物として得た。
化合物(24R、25S)-40: 1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ 0.64(s, 3H), 0.90-1.60(m, 44H),1.22(s, 6H), 1.73-2.00(m, 3H), 3.95-4.03(m, 1H), 4.23(quin., J=6.4, 1H). 13C-NMR(150MHz, CDCl3)δ 107.19, 78.65, 73.82, 71.70, 56.55, 55.96, 51.27, 43.60, 42.69, 40.51, 40.20, 37.47, 35.94, 35.85, 35.01, 34.72, 32.22, 30.05, 30.00, 29.81, 28.65, 28.33, 27.45, 26.50, 26.27, 25.94, 24.23, 24.01, 20.82, 18.62, 15.54, 12.03; HRMS calcd for OOENaOOOB(M + Na)+525.4284, found 525.4271.
・化合物(24R、25S)-2の合成
　乾燥メタノール(3.5ml)中のp-トルエンスルホン酸-H2O(10.2mg、0.05362mmol、0.8当量)を、乾燥メタノール(1.0ml)中の化合物(24R、25S)-40 (31.8mg、0.06324mmol)の溶液に添加した。反応混合物を室温でAr下で1時間撹拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、溶液を真空中で除去した。残渣をCHCl3で抽出した後、有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、化合物(24R、25S)-2 (30.0mg、0.06483mmol、定量)を白色固体として得た。
化合物(24R、25S)-2 : 1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ 0,64(s, 3H), 0.90-1.97(m, 43H), 1.22(s, 6H), 3.55-3.62(m, 1H), 3.75-3.85(m, 1H).13 C-NMR (150MHz, CDCl3)δ 75.25, 71.70, 70.49, 56.55, 56.03, 51.26, 43.59, 42.70, 40.50, 40.20, 37.46, 35.93, 35.84, 35.61, 35.00, 34.71, 32.04, 30.04, 29.99, 29.80, 28.36, 28.05, 27.44, 26.49, 24.21, 24.00, 20.81, 18.58, 16.74, 12.05; HRMS calcd for OODNaOOOB(M + Na)+485.3971, found 485.3962.
・化合物(24R、25R)-2の合成
　化合物(24R, 25R)-29から化合物(24R、25S)-2と同様の方法で化合物(24R、25R)-2を合成した。
化合物(24R、25R)-2 : 1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ 0.65(s, 3H), 0.90-1.60(m, 36H), 1.22(s, 6H), 1.70-2.00(m, 6H), 2.08(d, J=4.2, 1H), 3.27-3.33(m, 1H), 3.57-3.62(m, 1H).13C-NMR (150MHz, CDCl3)δ 76.54, 71.65, 71.02, 56.58, 56.17, 51.29, 43.62, 42.73, 40.55, 40.25, 37.48, 35.96, 35.87, 35.61, 35.02, 34.72, 31.56, 30.00, 29.82, 28.36, 27.45, 26.50, 24.21, 23.98, 20.83, 19.52, 18.53, 12.06; HRMS calcd for OODNaOOOB(M + Na)+485.3971, found 485.3953.
・化合物(24S)-28の合成
　乾燥CH2 Cl2(70.0ml)中の3-クロロペルオキシ安息香酸(70%、6.7813g、27.51mmol、4.4当量)を、乾燥CH2Cl2(20.0ml)中の化合物(24S)-14(2.9601g、6.1828mmol)の溶液に添加した。反応混合物を0℃で17.5時間撹拌し、次いで2-メチル-2-ブテン(2.6ml、24.53mmol、4.0当量)を添加した。室温で1時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、CH2 Cl2で抽出した。有機層を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液、2M水酸化ナトリウム水溶液、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(AcOEt : n-ヘキサン=1:3)により精製して、化合物(24S)-28 (3.0969g、6.2594mmol、24S25S : 24S25R = 3 : 2、定量)を白色固体として得た。
化合物(24S)-28: 1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ 0.64(s, 3H), 0.88-2.00(m, 35H), 2.70-2.75(m, 1H), 2.80-2.85(m, 1H), 2.97-3.00(m, 0.6H), 3.02-3.05(m, 0.4H), 3.30-3.40(m, 1.6H), 3.76-3.82(m, 0.4H), 4.56(s, 2H), 7.25-7.38(m, 5H).13 C-NMR (150 MHz, CDCl3)δ 139.09, 128.35, 127.60, 127.38, 78.58, 72.29, 69.86, 68.86, 56.44, 55.91, 55.32, 54.49, 45.35, 43.31, 42.67, 42.08, 40.25, 40.15, 35.81, 35.76, 35.34, 34.88, 33.19, 31.38, 31.00, 30.01, 28.29, 27.30, 27.17, 26.37, 24.20, 23.39, 20.78, 18.58, 12.02; HRMS calcd for OODNaOOOB(M + Na)+517.3658, found 517.3642.
・化合物(24S、25S)-29および化合物(24S、25R)-29の合成
　乾燥Et2 O(30.0ml)中のヨウ化マグネシウム(2.1366g,7.6826mmol,1.2当量)をAr‐60℃で乾燥トルエン(80.0ml)中の化合物(24S)-28 (3.1648g,6.3966mmol)の冷却液に加えた。-55～59℃で1.5時間激しく撹拌した後、室温に加温した。乾燥トルエン(20.0ml)中のAIBN(318.6mg、1.9402mmol、0.3当量)および水素化トリブチルスズ(2.0ml、7.4349mmol、1.2当量)を反応混合物に添加し、次いでそれを70℃で1.5時間撹拌した。溶液を真空中で除去した後、残渣を、乾燥炭酸カリウム(10重量%)を含有するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって濾過して、スズ化合物を除去した。濾液を減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(AcOEt : n-ヘキサン=1:1)により精製して、化合物(24S、25S)-29 (18%)および化合物(24S、25R)-29 (6%)を得た。
化合物(24S、25S)-29: 1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ 0.64(s, 3H), 0.88-2.00(m, 38H), 2.10(d, J=4.8, 1H), 3.25-3.32(m, 1H), 3.33-3,42(m, 1H), 3.57-3.66(m, 1H), 4.56(s, 2H), 7.25-7.38(m, 5H).13 C-NMR (150 MHz, CDCl3)δ 139.10, 128.36, 127.61, 127.38, 78.59, 76.93, 70.74, 69.86, 56.43, 55.93, 42.68, 42.10, 40.27, 40.15, 35.85, 35.82, 35.35, 34.89, 33.20, 31.73, 29.91, 28.29, 27.31, 27.18, 26.39, 24.22, 23.40, 20.79, 19.64, 18.71, 12.04; HRMS calcd for OODNaOOOB(M + Na)+519.3814, found 519.3797.
化合物(24S、25R)-29：1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.64 (S, 3H), 0.88-2.00 (m, 39H), 3.32-3.42 (m, 1H), 3.55-3.59 (m, 1H), 3.77-3.83 (m, 1H),  4.56 (s, 2H), 7.25-7.38 (m, 5H).  13C-NMR (150 MHz, CDCl3) δ 139.10, 128.36, 127.61, 127.38, 78.59, 75.59, 70.24, 69.86, 56.43, 55.99, 42.68, 42.09, 40.26, 40.15, 35.92, 35.82, 35.35, 34.89, 33.19, 32.14, 28.56, 28.30, 27.31, 27.18, 26.38, 24.22, 23.40, 20.79, 18.64, 16.40, 12.03; HRMS calcd for C33H52NaO3 (M + Na)+ 519.3814, found 519.3801.
・化合物(24S、25R)-2の合成
　化合物(24S、25R)-29から化合物(24R, 25S)-2と同様の方法で、化合物(24S, 25R)-2を合成した。
化合物(24S、25R)- 2 : 1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ 0,64(s, 3H), 0.90-1.97(m, 43H), 1.22(s, 6H), 3.55-3.59(m, 1H), 3.80(qd, J=4.4, 2.0, 1H).13 C-NMR (150MHz, CDCl3)δ 75.60, 71.70, 70.24, 56.56, 56.02, 51.27, 43.59, 42.71, 40.52, 40.22, 37.46, 35.94, 35.89, 35.84, 35.01, 34.71, 32.16, 30.05, 30.00, 29.81, 28.49, 28.32, 27.45, 26.50, 24.22, 24.00, 20.82, 18.68, 16.42, 12.05; HRMS calcd for OODNaOOOB(M + Na)+485.3971, found 485.3961.
・化合物(24S, 25S)-2の合成
化合物(24S, 25S)-29から化合物(24R, 25S)-2と同様の方法で、化合物(24S, 25S)-2を合成した。
化合物(24S, 25S)-2 : 1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ 0.64(s, 3H), 0.90-1.63(m, 36H), 1.22(s, 6H), 1.70-2.00(m, 6H), 2.03(d, J=4.8, 1H), 3.25-3.30(m, 1H), 3.58-3.64(m, 1H).13 C-NMR (150MHz, CDCl3)δ 76.91, 71.65, 70.70, 56.57, 56.03, 51.30, 43.62, 42.72, 40.55, 40.24, 37.48, 35.96, 35.86, 35.83, 35.02, 34.72, 31.75, 30.05, 30.00, 29.92, 29.82, 28.29, 27.45, 26.50, 24.21, 23.98, 20.83, 19.62, 18.72, 12.04; HRMS calcd for OODNaOOOB(M + Na)+485.3971, found 485.3951.
＜実施例３＞
[合成スキーム]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
[実験操作]
・化合物3の合成
　化合物41を (20.4 mg, 0.047 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド(1.0 mL) に溶かし、トリエチルアミン (11.7 mg, 0.115 mmol, 2.5 eq.) を加え、0℃に冷却した。N,N-ジメチルホルムアミド (0.5 mL) に溶解させたクロロギ酸エチル (6.0 mg, 0.055 mmol, 1.2 eq.) を加え、0℃で45分間撹拌した。N,N-ジメチルホルムアミド (0.5 mL) に溶解させたO-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩 (4.3 mg, 0.052 mmol, 1.1 eq.) とトリエチルアミン(12.4 mg, 0.122 mmol, 2.6 eq.) を加え、室温で4 時間撹拌した。減圧ポンプでN,N-ジメチルホルムアミドを留去し、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで脱水した。エバポレーターおよび検体乾燥で溶媒を留去することで白色固体のクルードを得た。ゲル浸透クロマトグラフィー (CHCl3) で精製し、クロロホルムとn-へキサンで再結晶を行うことで白色固体状の化合物3 (13.1 mg, 0.0283 mmol, 73%) を得た。
化合物3 : 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (brs, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.17 (brs, 1H), 1.94 (d, J = 10.5, 1H), 1.87-1.73 (m, 4H), 1.59-0.91 (m, H), 1.22 (s, 6H), 0.92 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.64 (s, 3H); HRMS calcd for C29H51NaO3 (M + Na)+ 484.3761, found 484.3762.
・化合物42の合成
　化合物41 (63.8 mg, 0.021 mmol) を超脱水メタノール (5.0 mL) に溶かしアルゴン置換したのち0℃に冷却した。塩化アセチル (0.01 mL, 0.140 mmol, 0.9 eq.) と超脱水メタノール (2.0 mL) を加えて室温で2時間撹拌した。0℃に冷却して水でクエンチし、析出した固体を吸引ろ過で回収することで白色固体の化合物42 (71.7 mg, 0.161 mmol, quant.) を得た。
化合物42: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.66 (s, 3H), 2.39-2.31 (m, 1H), 2.25-2.17 (m, 1H), 1.94 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 1.89-1.73 (m, 4H), 1.59-0.90 (m, 25H), 1.22 (s, 6H), 0.91 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.64 (s, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 174.84, 71.65, 60.39, 56.50, 55.89, 51.50, 51.23, 43.55, 42.70, 40.46, 40.15, 37.43, 35.89, 35.80, 35.34, 34.97, 34.68, 31.01, 30.97, 30.02, 29.97, 28.18, 27.40, 26.45, 24.17, 23.97, 21.07, 20.78, 18.24, 14.17, 12.01; HRMS calcd for C29H50NaO3 (M + Na)+ 469.3652, found 484.3.655.
・化合物4の合成
　化合物42 (37.3 mg, 0.084 mmol) にメチルアミン (40% メタノール溶液, 6.0 mL) を加え、密栓して室温で4日間撹拌した。エバポレーターで溶媒を留去し、再度メチルアミン (40%メタノール溶液, 6.0 mL) を加え、室温で3日間、30℃で4日間撹拌した。エバポレーターおよび検体乾燥で溶媒留去し白色固体のクルードを得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー (AcOEt : n-Hexane = 2 : 1 → 1 : 0) で精製し、クロロホルムとn-へキサンで再結晶することで、白色固体の化合物4 (6.8 mg, 0.0152 mmol, 18%) を得た。
化合物4 : 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.38 (brs, 1H), 2.80 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 2.23-2.19 (m, 1H), 2.08-2.02 (m, 1H), 1.94 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 1.85-1.73 (m, 4H), 1.49-0.90 (m, 25H), 1.22 (s, 6H), 0.91 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.63 (s, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 174.19, 71.66, 56.51, 55.97, 51.23, 43.55, 42.70, 40.47, 40.17, 37.43, 35.89, 35.80, 35.52, 34.97, 34.68, 33.55, 31.82, 30.03, 29.96, 29.77, 28.24, 27.40, 26.45, 26.30, 24.17, 23.97, 20.78, 18.35, 12.02; HRMS calcd for C29H51NaO2 (M + Na)+468.3796, found 468.3805.
・化合物5の合成
　化合物42 (37.4 mg, 0.084 mmol) にアンモニア (飽和メタノール溶液, 4.0 mL) を加え、密栓して室温で4日間撹拌した。エバポレーターで溶媒を留去し、再度アンモニア (飽和メタノール溶液, 4.0 mL)を加えて密栓し、室温で3日間、30℃で4日間撹拌した。エバポレーターおよび検体乾燥で溶媒を留去し、白色固体のクルードを得た。ゲル浸透クロマトグラフィー (CHCl3) で精製することで、化合物5 (18.3 mg, 0.0424 mmol, 51%) を得た。
化合物5 : 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.36 (brs, 1H), 5.22 (brs, 1H), 2.32-2.25 (m, 1H), 2.15-2.07 (m, 1H), 1.95 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 1.87-1.73 (m, 4H), 1.59-0.91 (m, 25H), 1.22 (s, 6H), 0.93 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.64 (s, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 175.82, 71.65, 56.50, 55.93, 51.22, 43.54, 42.72, 40.46, 40.17, 37.42, 35.89, 35.80, 35.45, 34.97, 34.67, 32.75, 31.59, 30.03, 29.96, 29.76, 28.25, 27.39, 26.45, 24.17, 23.96, 20.78, 18.33, 12.02; HRMS calcd for C28H49NaO2 (M + Na)+ 454.3656, found 454.3649.
・化合物43の合成
　化合物41 (34.7 mg, 0.0802 mmol) とO-ベンジルヒドロキシルアミン 塩酸塩 (17.5 mg, 0.110 mmol, 1.4 eq.) 、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (13.6 mg, 0.105 mmol, 1.3 eq.) 、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物 (12.8 mg, 0.0947 mmol, 1.2 eq.) を超脱水ジクロロメタン (9.0 mL) に溶かして10分間静置したのち、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド (20.6 mg, 0.0998 mmol, 1.2 eq.)を加えて23時間30分撹拌した。反応液をろ過し、5% 塩酸と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水、エバポレーターおよび検体乾燥で溶媒を留去すると白色固体状のクルードを得た。シリカゲルクロマトグラフィー (AcOEt : n-hexane = 2 : 3) とゲル浸透クロマトグラフィー (CHCl3) で精製することで白色固体状の化合物43 (32.6 mg, 0.0606 mmol, 76%) を得た。
化合物43 : 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (br, 1H), 7.39 (br, 5H), 4.91 (br, 2H), 1.94-1.73 (m, 5H), 1.49-0.93 (m, 27H), 1.22 (s, 6H), 0.91 (s, 3H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.63(s, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 171.63, 135.26, 129.22, 128.71, 128.58, 78.01, 71.62, 56.44, 55.84, 51.17, 34.39, 42.66, 40.41, 40.11, 37.37, 35.84, 35.74, 35.37, 34.92, 34.62, 31.38, 30.21, 29.98, 29.90, 29.72, 28.15, 27.34, 26.39, 24.11, 23.91, 20.73, 18.22, 11.98.
・化合物6の合成
　化合物43 (30.8 mg, 0.0572 mmol) を超脱水メタノール (8.0 mL)に溶かし、パラジウム炭素 (6.6 mg) を加えてH2置換し、室温で24 時間撹拌した。ベンゼンを用いてセライトろ過したのちエバポレーターおよび検体乾燥で溶媒を留去すると赤色固体状のクルードを得た。シリカゲルクロマトグラフィー (AcOEt : n-hexane = 2 : 1) とゲル浸透クロマトグラフィー (CHCl3) で精製し、クロロホルムとn-へキサンで再結晶することで、白色固体状の化合物6 (3.6 mg, 0.0080 mmol, 14%) を得た。
化合物6 : 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.37 (br, 1H), 5.28 (br, 1H), 2.32-2.24 (m, 1H), 2.17-2.07 (m, 1H), 1.96-1.93 (m, 1H), 1.87-1.73 (m, 4H), 1.51-0.96 (m, 25H), 1.22 (s, 6H), 0.93 (d, J = 6.4 Hz, 3H) 0.91 (s, 3H), 0.64 (s, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 175.89, 71.59, 56.40, 55.82, 51.12, 43.44, 42.62, 40.36, 40.07, 37.33, 35.79, 35.70, 35.36, 34.87, 34.58, 32.67, 31.50, 29.93, 29.86, 29.67, 28.17, 27.30, 26.35, 24.08, 23.88, 20.68, 18.24, 11.93.
・化合物44の合成
　化合物41 (20.2 mg, 0.0467 mmol) とグリシンメチル塩酸塩 (7.5 mg, 0.0597 mmol, 1.3 eq.) 、N-メチルモルホリン (12.5 mg, 0.123 mmol, 2.6 eq.) を超脱水ジクロロメタン(8.0 mL) に溶かし、アルゴン置換した。1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (11.6 mg, 0.0605 mmol, 1.3 eq.) を加えて室温で24時間撹拌した。ジクロロメタンを加えて希釈し、2M 塩酸と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水、エバポレーターおよび検体乾燥で溶媒を留去すると白色固体状のクルードを得た。シリカゲルクロマトグラフィー (CH2Cl2 : MeOH = 19 : 1) で精製することで無色透明オイル状の化合物44 (19.4 mg, 0.0385 mmol, 83%) を得た。
化合物44 : 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.91 (br, 1H), 4.06 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.35-2.27 (m, 1H), 2.18-2.10 (m, 1H), 1.96-1.94 (m, 1H), 1.87-1.74 (m, 4H), 1.52-0.96 (m, 25H), 1.23 (s, 6H), 0.93 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.64 (s, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 173.58, 170.52, 71.55, 56.40, 55.85, 52.29, 51.13, 43.45, 42.61, 41.07, 40.36, 40.07, 37.33, 35.79, 35.70, 35.36, 34.87, 34.58, 33.14, 31.46, 29.93, 29.86, 29.67, 28.13, 27.30, 26.35, 24.07, 23.87, 20.68, 18.23, 11.92.
・化合物7の合成
　化合物44 (17.6 mg, 0.0349 mmol) をエタノール (5.0 mL) に溶かし、15% (w/v) 水酸化ナトリウム水溶液 (1.0 mL) を加えて室温で3時間撹拌した。エバポレーターで溶媒留去したのち、濃塩酸 (1.0 mL) を加えた。生じた沈殿物を吸引ろ過し、水で洗浄、検体乾燥で溶媒を留去すると白色固体のクルードを得た。メタノールと水で再結晶することで、白色固体状の化合物7 (7.6 mg, 0.0155 mmol, 44%) を得た。
化合物7 : 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.05 (br, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.67 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.15-2.10 (m, 1H), 2.09-1.97 (m, 1H), 1.92-1.89 (m, 1H), 1.79-1.76 (m, 2H), 1.69-1.63 (m, 2H), 1.51-0.93 (m, 25H), 1.05 (s, 6H), 0.87 (s, 3H), 0.86 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.60 (s, 3H); 13C NMR (150 MHz, DMSO) δ 173.07, 69.49, 56.24, 55.75, 51.10, 43.28, 42.43, 37.40, 35.71, 35.55, 35.05, 34.66, 34.51, 31.63, 30.23, 29.61, 27.88, 27.27, 26.34, 24.03, 20.61, 18.47, 12.06.
・化合物45の合成
　化合物41 (19.6 mg, 0.0453 mmol) とβ-アラニンメチルエステル塩酸塩 (7.5 mg, 0.0537 mmol, 1.2 eq.) 、N-メチルモルホリン (12.0 mg, 0.119 mmol, 2.6 eq.) を超脱水ジクロロメタン(8.0 mL) に溶かし、アルゴン置換した。1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (11.0 mg, 0.0574 mmol, 1.3 eq.)を加えて室温で23時間撹拌した。ジクロロメタンを加えて希釈し、2M 塩酸と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水、エバポレーターおよび検体乾燥で溶媒を留去すると無色透明オイル状のクルードを得た。シリカゲルクロマトグラフィー (CH2Cl2 : MeOH = 19 : 1) で精製することで無色透明オイル状の化合物45 (21.9 mg, 0.0423 mmol, 94%)を得た。
化合物45 : 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.00 (br, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.51 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 2.54 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 2.2.25-2.17 (m, 1H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.953-1.925 (m, 1H), 1.88-1.73 (m, 4H), 1.52-0.96 (m, 25H), 1.22 (s, 6H), 0.90 (s, 3H), 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.63 (s, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 173.52, 173.26, 71.61, 56.44, 55.90, 51.76, 51.17, 43.49, 42.64, 40.40, 40.11, 37.37, 35.84, 35.74, 35.41, 34.91, 34.62, 34.57, 33.74, 33.55, 31.63, 29.96, 29.90, 29.71, 28.17, 27.34, 26.39, 24.11, 23.91, 20.72, 18.26, 11.94.
・化合物8の合成
　化合物45 (19.3 mg, 0.0373 mmol) をエタノール (5.0 mL) に溶かし、15% (w/v) 水酸化ナトリウム水溶液 (1.0 mL) を加えて室温で1時間撹拌した。エバポレーターで溶媒留去したのち、濃塩酸 (1.0 mL) を加えた。生じた沈殿物を吸引ろ過し、水で洗浄、検体乾燥で溶媒を留去すると白色固体のクルードを得た。エタノールと水で再結晶することで、白色固体状の化合物8 (7.7 mg, 0.0153 mmol, 41%) を得た。
化合物8 : 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.82 (brt, J = 5.5 Hz, 1H), 3.96 (br,1H), 3.18 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.30 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.96-1.88 (m, 2H), 1.79-0.90 (m, 29H), 1.05 (s, 6H), 0.87 (s, 3H), 0.85 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.59 (s, 3H); 13C NMR (150 MHz, DMSO) δ 172.60, 69.36, 56.09, 55.55, 50.95, 43.14, 42.48, 37.25, 35.57, 35.41, 34.96, 34.86, 34.51, 34.36, 34.21, 32.27, 31.58, 30.08, 29.47, 27.75, 27.12, 26.20, 23.89, 20.46, 18.32, 11.90.
試験例１：HL-60細胞における細胞分化誘導検定（１）
　実施例１の化合物(24R)-1及び化合物(24S)-1に関して、ヒト急性前骨髄球性白血病細胞HL-60に対する細胞分化誘導作用を検討した。比較として活性型ビタミンD3を用いた。
　細胞分化誘導の検定アッセイは、 Fujii et al. Bioorg. Med. Chem. 22 (2014) 5891-5901の「4.3.1. Assay of HL-60 cell differentiation-inducing activity」に記載の方法と同様に行った。具体的には以下の通りである。
　ＨＬ－６０細胞を、５％ＦＢＳ（胎児ウシ血清）、ペニシリンG及びストレプトマイシンを添加したＲＰＭＩ－１６４０培地において、３７℃、５％ＣＯ２で培養した。細胞は、ＲＰＭＩ－１６４０（５％ＦＢＳ）で８．０×１０４細胞／ｍＬに希釈し、被験化合物のエタノール溶液を、最終濃度１０－１０～１０－５Ｍになるように添加した。対照の細胞は、同量のエタノールのみで処理した。１α，２５－ジヒドロキシビタミンＤ３は陽性対照として同時にアッセイした。細胞を３７℃、５％ＣＯ２で４日間インキュベートした。分化した細胞の割合は、ニトロブルーテトラゾリウム（NBT）の還元能測定により測定した。細胞は、ＲＰＭＩ－１６４０（５％ＦＢＳ）と、ＮＢＴ（０．２％）及び12-O-テトラデカノイルホルボール13-アセテート (TPA; 200 ng/mL)を含む同量のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中において３７℃で２０分間インキュベートした。濃い藍色のホルマザンを含む細胞の割合を、最低限の２００細胞において測定した。
　ＮＢＴ還元能から算出した分化した細胞の割合（％）を、図１に示す。
　図１の結果から分かるように、本発明の実施例１の化合物(24R)-1及び化合物(24S)-1は、活性型ビタミンD3と同様にHL-60細胞に対する分化誘導作用が高い。
試験例２：HL-60細胞における細胞分化誘導検定（２）
　実施例２の化合物(24R,25R)-2、化合物(24R,25S)-2、化合物(24S,25R)-2、及び化合物(24S,25S)-2に関して、ヒト急性前骨髄球性白血病細胞HL-60に対する細胞分化誘導作用を検討した。方法は試験例１に準じた。比較として活性型ビタミンD3を用いた。結果を図２及び図３に示す。
　図２及び図３の結果から分かるように、本発明の実施例２の化合物(24R,25R)-2、化合物(24R,25S)-2、化合物(24S,25R)-2、及び化合物(24S,25S)-2は、活性型ビタミンD3と同様にHL-60細胞に対する分化誘導作用が高い。
試験例３：HL-60細胞における細胞分化誘導検定（３）
　実施例３の化合物3、化合物4、及び化合物5に関して、ヒト急性前骨髄球性白血病細胞HL-60に対する細胞分化誘導作用を検討した。方法は試験例１に準じた。比較として活性型ビタミンD3を用いた。結果を図４に示す。
　図４の結果から分かるように、本発明の実施例３の化合物3、化合物4、及び化合物5は、活性型ビタミンD3と同様にHL-60細胞に対する分化誘導作用が高い。

Claims (12)

  1. 下記一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、又はそのプロドラッグ。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、水素原子又は炭素数１から８のアルキル基を示す。ｎは１から３の整数を示す。Ｘは、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－Ｚ、又は－ＣＨ（ＯＨ）－（Ｙ）ｍ－ＣＨ（ＯＨ）Ｒ３を示す。Ｚは、水素原子、炭素数１から８のアルキル基、炭素数１から８のアルコキシル基、またはヒドロキシル基を示し、Ｙは、－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）－、－Ｃ（＝Ｏ）－、又は－Ｃ（＝ＣＨ２）－を示し、ｍは０から３の整数を示す。Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、水素原子又は炭素数１から８のアルキル基を示す。Ｚ、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が示す炭素数１から８のアルキル基は、カルボキシル基又はヒドロキシル基から選択される置換基を有していてもよい。）
  2. Ｘが、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－Ｚ（式中、Ｚの定義は、請求項１と同義である）を示す、請求項１に記載の化合物、その塩、又はそのプロドラッグ。
  3. Ｚが、水素原子、炭素数１から８のアルキル基、又は炭素数１から８のアルコキシル基である、請求項２に記載の化合物、その塩、又はそのプロドラッグ。
  4. Ｘが、－ＣＨ（ＯＨ）－（Ｙ）ｍ－ＣＨ（ＯＨ）Ｒ３（式中、Ｙ、ｍ、及びＲ３の定義は、請求項１と同義である）を示す、請求項１に記載の化合物、その塩、又はそのプロドラッグ。
  5. Ｙが－ＣＨ２－である、請求項４に記載の化合物、その塩、又はそのプロドラッグ。
  6. Ｒ３が水素原子である、請求項４又は５に記載の化合物、その塩、又はそのプロドラッグ。
  7. Ｒ１及びＲ２がメチルである、請求項１から６の何れか一項に記載の化合物、その塩、又はそのプロドラッグ。
  8. ｎが１である、請求項１から７の何れか一項に記載の化合物、その塩、又はそのプロドラッグ。
  9. 下記の何れかの化合物、その塩、又はそのプロドラッグ。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
  10. 請求項１から９の何れか一項に記載の化合物、その塩、又はそのプロドラッグを含む医薬。
  11. 請求項１から９の何れか一項に記載の化合物、その塩、又はそのプロドラッグを含む、ビタミンＤ受容体活性化剤。
  12. 請求項１から９の何れか一項に記載の化合物、その塩、又はそのプロドラッグを含む、ビタミンＤ受容体関連疾患の予防及び／又は治療剤。
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