JPH01175993A - プロドラッグ化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は医薬品の新規なプロドラッグ化合物に関する
ものである。

［従来の技術］ 生体内における薬物の徐放化を目的として種々の分子内
修飾を行なったいわゆるプロドラッグが検討されており
、例えば抗腫瘍剤であるマイトマイシンＣ についてスペーサー［−Ｃｏ−］を介してコレステロー
ルと結合したマイトマイシンＣ誘導体であるコレステリ
ルオキシカルボニルマイトマイシン（ｐ人千免ｂ） の合成が試みられている［ケミカル・アンド・ファーマ
シューティカル・ブレチン（Ｃｈｅｗ。

Ｐｈａｒｍ、　　Ｂｕｌｌ、　）　３１　　（１１）　
　４０８３−４０９０　（１９８３）コ。

［発明が解決しようとする問題点コ 上記のマイトマイシンＣの誘導体では、化学的および酸
素的加水分解に対するマイトマイシンＣとコレステロー
ルの結合の安定性のために親化合物であるマイトマイシ
ンＣにほとんど変換できないという問題点があった。

［問題点を解決するための手段］ この発明の発明者らは上記のような問題点を克服する目
的で鋭意研究した結果、分子中に基〉洲を有する医薬化
合物たとえばマイトマイシンＣをステロイド化合物と種
々の新規なスペーサーを介して結合させた誘導体を合成
することにより、このプロドラッグが血中で親化合物で
ある医薬化合物たとえばマイトマイシンＣに徐々に変換
されることを見出した。

この発明のプロドラッグ化合物は新規であり、−数式 （式中、Ａは分子中に基）ＮＨを有する医薬化合物の残
基、Ｒはステロイド化合物の残基、！は０または１〜３
の整数、ｍおよびｎは０または１をそれぞれ意味する。

但し！がＯの場合ｎは１である。） で示される。

プロドラッグ化合物［１１において、Ａで表わされる「
分子中に基）ＮＨを有する医薬化合物の残基」における
医薬化合物としては、例えばマイトマイシンＣ、ナイト
ロジェンマスタード、ＦＲ９００４８２物質（４−ホル
ミル−６，９−ジヒドロキシ−１４−オキサ−１，１１
−ジアザテトラシクロ２．７　　１０．１２ −（７，４，１，０，０コテトラデカ−２，４゜６−ド
リエンー８−イルメチルカルバメ−ト等の抗腫瘍剤が挙
げられる．医薬化合物の残基とは、医薬化合物の分子中
の基〉ＮＨから水素原子を除いた残基を意味する。

また、ステロイド化合物の残基としては、コレステロー
ル、フレスタノール、ラノステロール、エルゴステロー
ル、リドフール酸等のステロイド化合物の３位のヒドロ
キシ基から水素原子を除いた基が挙げられる。

この発明のプロドラッグ化合物［１］およびその塩類は
下記の方法により製造することができる。

または ［Ｉ］　　　　　　　　　その塩 もしくはそのカルボキシ基　　　類 における反応性誘導体また はそれらの塩類 またはその塩類 （式中、Ａ，　Ｒ，　ｆｆｉ、ｍおよびｎはそれぞれ前
記と同じ意味） すなわち、プロドラッグ化合物［Ｉ］およびその塩類は
化合物［１１もしくはそのカルボキシ基における反応性
誘導体またはそれらの塩類に化合物［１１［］またはそ
の塩類を作用させることによって製造することができる
。

化合物［１１、［Ｉ［］および［Ｉ［Ｉ］の好適な塩と
しては、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスル
ホン酸塩等の有機酸塩または塩酸塩、臭化水素酸塩、硫
酸塩、燐酸塩等の無機酸塩のような酸付加塩；ナトリウ
ム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の
金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエ
チルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩等の有機アミ
ン塩等が挙げられる。

化合物〔Ｔ１〕のカルボキシ基における好適な反応性誘
導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化アミ
ド、活性化エステル等が挙げられる。

その好適な例としては、酸塩化物、酸アジド、ジアルキ
ル燐酸、フェニル燐酸、ハロゲン化燐酸等の置換された
燐酸、ピバリン酸、ペンタン酸、等の脂肪族カルボン酸
、または安息香酸等の芳香族カルボン酸のような酸との
混合酸無水物；対称酸無水物；イミダゾール、４−置換
イミダゾール、ジメデルビラゾール、トリアゾールまた
はテトラゾールとの活性化アミド；シアノメチルエステ
ル、メトキシメチルエステル等の活性化エステル、Ｎ、
Ｎ−ジメチルヒドロキシアミン、１−ヒドロキシ−２−
（ＩＨ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、
Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−６−ク
ロロ−ＩＨ−ベンゾトリアゾール等のＮ−ヒドロキシ化
合物とのエステル等が挙げられる。これらの反応性誘導
体は使用すべき化合物［ＩＩ］の種類に応じてそれらの
中から任意に選択することができる。

反応は通常、水、メタノール、エタノーノ呟アセトン、
ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチ
レン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル
、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンのような慣
用の溶媒中で行なわれるが、反応に悪影響を及ぼさない
溶媒であれば、その他のいかなる溶媒中でも行なうこと
ができる。これらの慣用の溶媒は水と混合して使用して
もよい。

化合物ＣＩ［］を遊離酸の形または塩の形で反応に使用
する場合、Ｎ、Ｎ′−ジシクロへキシルカルボジイミド
；Ｎ−シクロへキシル−Ｎ′−モルホリノエチルカルボ
ジイミド；Ｎ−シクロへキシル−Ｎ’−（４−ジエチル
アミノシクロヘキシル）カルボジイミド、　Ｎ、Ｎ’　
−ジエチルカルボジイミド ；１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カ
ルボジイミド塩酸塩：１−エチル−３−（３−ジメチル
）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ．Ｎーカルポニルビス（２
−メチルイミダゾール）；亜燐酸トリアルキル；ポリ燐
酸エチル；オキシ塩化燐（塩化ホスホリル）；塩化チオ
ニル、塩化オキザリル；２−エチル−７−ヒトロキシベ
ンズイソオキサゾリウム塩Ｈｌ−（ｐ−クロロベンゼン
スルホニルオキシ）−６−クロロ−ＩＨ−ベンゾトリア
ゾール；ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲ
ン、オキシ塩化燐等との反応によって生成するいわゆる
ビルスマイヤー試薬等のような慣用の縮合剤の存在下に
反応を行なうのが好ましい。

この反応はまた、アルカリ金属炭酸水素塩、トリ（低級
）アルキルアミン（例えば、トリメチルアミン、トリエ
チルアミン等）、とリジン、Ｎ−（低級）アルキルモル
ホリン、Ｎ．Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミン等
のような無機塩基または有機塩基の存在下に行なっても
よい．反応温度は特に限定されず、通常は冷却下または
常温で反応が行なわれる。

目的化合物［Ｉコならびに原料化合物［Ｉ［］および［
Ｉ［］に分子内の不斉炭素原子、二重結合等に基づく１
個以上の光学異性体や幾可異性体のような立体異性体が
含まれる場合、化合物［Ｉ］　、［Ｉ［］および［Ｉ［
］のそのような異性体ならびにそれらの混合物はすべて
この発明の範囲内に包含されるものとする。

この発明のプロドラッグ化合物［Ｉ］およびその塩類は
、血液中でマイトマイシンＣ　、　ＦＲ９００４８２物
質あるいはナイトロジエンマスタード等の親化合物にそ
れぞれ変換され、これらの親化合物はいずれも抗腫瘍作
用を有し、各種の癌（例えば、胃癌、肺癌、肺腺癌、肝
癌、直腸癌、膵臓癌、乳癌、子宮癌等）、白血病（例え
ばリンパ性白血病、骨髄性白血病等）等の治療に有用で
ある。

この発明のプロドラッグ化合物［Ｉ］は常法により、可
溶化製剤、エマルジョン製剤、リポソーム製剤等とした
後、例えば注射投与（例えば静脈注射、筋肉的注射、腫
瘍内注射等）、経口投与、直腸投与等により生体内に投
与される．そして、血液中で徐々に親化合物（例えばマ
イトマイシンＣ，　ＦＲ９００４８２物質あるいはナイ
ト口ジェンマスタート等）に変換され、親化合物自体を
投与した場合に比べて、長時間親化合物の血中濃度を持
続することができる。

この発明のプロドラッグ化合物［Ｉ］およびその塩類は
通常１ｍｇ〜１０００ｍｇの単位投与量で１日１〜４回
投与されるが、投与量は親化合物の種類、患者の年齢、
体重、症状、投与方法、他の抗腫瘍剤との併用等により
適宜増減される。また、注射投与の場合には、上記投与
量を例えば週１〜２回あるいは１〜３週間以上の間隔で
投与してもよい。

［発明の効果コ 以下、本発明の効果を試験例により説明する。

化合　への　　試 ラットおよびヒトの各血清（４，５１１Ｌ１１，３７℃
）に後記実施例１で得られたマイトマイシンＣプロドラ
ッグのエタノール溶液ｏ、　ｓｕＱを添加後、経時的に
サンプリングし、サンプル中のプロドラッグ濃度を高速
液体クロマトグラフィーにより定量した。

種々の血清中におけるプロドラッグから親化合物への変
換半減期（ｔに）を各時点のプロドラッグの残存量より
算出した。

ス隻菫１ 表１に種々の血清中におけるプロドラッグから親化合物
への変換半減期（ｔに）を示す。

腹−ユ 上記の試験結果から、この発明のプロドラッグがｉｎ　
ｖｉｔｒｏの血液中で徐々に親化合物に変換されること
がわかる。

［実施例］ 以下、製造例および実施例により、この発明をさらに詳
細に説明する。

製造例Ｉ Ｐ−アミノメチル安息香酸（３０３ｎｇ　）のテトラヒ
ドロフラン（５−）および水（２０ｍ１ｌ　）混液中に
炭酸水素ナトリウム（１６８ｍｇ）を加える。テトラヒ
ドロフラン（２０ｍ１１　）とクロロ義酸コレステロー
ル（８９８ｍｇ　）をその溶液に０℃で加え、混合物を
３時間攪拌する０反応性混合物を減圧下に濃縮し、残渣
にＩＮ塩酸（３０１ｎＱ　）およびクロロホルム（３０
ｍＱ　）を加える。有機層を分離し、水洗し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。溶媒を留去して粗結晶を得、それ
をエタノールで洗浄し、濾取してＮ−（フレスト−５−
エン−３β−オキシカルボニル）−４−アミノメチル安
息香酸（５００ｍｇ　）を白色固体として得る。

融点１７５〜１７７℃（分解） 鼠盈堡１ 製造例１と同様にして以下の化合物を得る。

Ｎ−（コレスト−５−エン−３β−オキシカルボニル）
−４−アミノフェニル酢酸 融点１７０〜１７２℃（分解） 製ｊ１１ユ コレステロール（１，０ｇ）のクロロホルム溶液（２５
１Ｑ　）にトリエチルアミン（１，３２ｇ）および無水
フハク酸（１，２ｇ）を加え、混合物を攪拌しながら３
時間還流する。水を添加した後、有機層を分離し、水洗
し、硫酸マグネシウムで乾燥する。

溶媒を留去して粗結晶を得、それをイソプロピルエーテ
ルから再結晶して３−（フレスト−５−エン−３β−オ
キシカルボニル）プロピオン酸（０，６９ｇ）を得る。

融点１７８〜ｔＳＯ℃ １産輿１ 製造例３と同様にして、以下の化合物を得る。

４−（フレスト−５−エン−３β−オキジカルボニル）
酪酸 融点１７０−１７２℃ に箆堡ユ Ｎ−（コレスト−５−エン−３β−オキシカルボニル）
−４−アミノメチル安息香酸（８４ｍｇ　）、１−エチ
ル−３−（３−ジメテルアミノプロピル）カルボジイミ
ド塩酸塩（５７ｍｇ）およびトリエチルアミン（３０ｍ
ｇ）をマイトマイシンＣ（５０ｍｇ）のテトラヒドロフ
ラン（２０１１１１）およびクロロホルム（３戒）混液
中に加え、混合物を室温で２日間攪拌する。溶媒を留去
した後、残渣をクロロホルムに溶解し、シリカゲルカラ
ムに付す、クロロホルムとメタノールの混液で溶出シテ
、Ｅ　１ａＳ−（ｌａ　α　、８　　β　、８ａｆｆ、
８ｂｆｆ）　　コ　−　６−　ア　ミ　ノ　−　８−カ
ルバモイルオキシメチル−Ｎ’−（Ｎ−（コレスト−５
−エン−３β−オキシカルボニル）−４−７ミノメチル
ベンゾイル］−１，１ａ、２．８゜８ａ、８ｂ−へキサ
ヒドロ−８８−メトキシ−５−メチルアジリジノ［２’
　、３’　　：　３，４］ピロロ［１，２−ａコインド
ール−４，７−ジオン（６２ｍｇ　）を暗紫色固体とし
て得る。

融点：１５１〜１５４℃（分解） ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ　：　８８２　（Ｍ＋２）’Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ）　’　７．８３　（２Ｈ，ｄ、Ｊ
＝８．１Ｈｚ）、７．３４（２Ｈ，ｄ、Ｊ：８．１）１
ｚ）、　５．３９　（ＬＨ，ｂｒ　ｄ。

Ｊ＝４．４Ｈｚ＞、　５．０８−４．９５　（ＩＨ，ｍ
）、　４．９１−４．６４（４Ｈ，ｍ）、　　４．４０
　（２Ｈ，ｂｒ　ｄ、Ｊ：５．６Ｈｚ）、　　４．１３
（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝１０．９．　１０．９Ｈｚ）、　　
３．８２−３．６９（２Ｈ，ｍ）、　　３．６２　（Ｉ
Ｈ，ｄｄ、Ｊ：１．６．　１３．４Ｈｚ）。

３．２６　（３Ｈ，ｓ）、　　３．２５−３．２０　（
ＩＨ，ｍ）、　　１．８１（３Ｈ，ｓ）、　　０．６８
　（３Ｈ，ｓ）塞ＩＬ主 実施例１と同様にして、以下の化合物を得る。

（１）　　　［１ａＳ−（ｌａ　α、　８　β、８ａａ
、８ｂａ）　　コ　−　６−アミノ−８−カルバモイル
オキシメチル−Ｎ’−４Ｎ−（コレスト−５−エン−３
β−オキシカルボニル）−４−アミノフェニルアセチル
コー１．１ａ、２．８．８ａ、８ｂ−ヘキサヒドロ−８
ａ−メトキシ−５−メチルアジリジノＣ２’。

３′　：３，４コビロロ［１，２−ａコインドール−４
，７−ジオン 融点：１７０〜１７２℃（分解） ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ　：　８８２　（Ｍ＋２）ＩＨ−
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　’　　７．２９　　（２Ｈ，
ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、　　７．１０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝
８．３Ｈｚ＞、　６．５９　（ＩＨ，ｓ）、　５．４１
（１８，ｂｒ　ｄ、Ｊ：５．２Ｈｚ）、　４．８６　（
１）１．ｄｄ、Ｊ−４，７゜１０．５Ｈｚ）、　　４．
１５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ）、　　４．０６
（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１０．７．　１０．７Ｈｚ）、　　
３．６８−３．５９（３Ｈ，ｍ）、　　３．５０　　（
ＩＨ，ｄ、Ｊ４．４Ｈｚ）、　　３．３４（ＬＨ，ｄｄ
、Ｊ＝１．６．　１３．２Ｈｚ＞、　　３．１７　（３
）１．ｓ）。

３．０２　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、　　１．
８０　　（３Ｈ，ｓ）。

０．６９　（３Ｈ，５） （２）　　　Ｃ１ａＳ　−（ｌａ　α。　８　β、８ａ
　α。ｓｂ　α　）　コ　−　６−アミノ−８−カルバ
モイルオキシメチル−Ｎ’−［３−（コレスト−５−エ
ン−３βーオキシカルボニル）プロピオニル］−１．１
ａ．２。

８、８ａ．８ｂ−へキサヒドロ−８８−メトキシ−５〜
メチルアジリジノ［２’　、３’　　：　３．４］ピロ
ロ［１．２−ａコインドール−４，７−ジオン融点：８
９〜９１℃ ＦＡＢ−ＭＳ　ｒｎ／ｚ　：　８０５　（Ｍ＋２）’Ｈ
−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ２）　’　５．３６　（ＩＨ．ｂ
ｒ　ｄ．Ｊ＝４．６）１ｚ）。

４、８７　（１）１，ｄｄ．Ｊ＝４．６．　１０．８Ｈ
ｚ）、　４．４５　（ＬＨ。

ｄ．Ｊ＝１３．７Ｈｚ）、　４．０６　（ＩＨ．ｄｄ，
Ｊ＝１１．１。

１１、１Ｈｚ）、　３．６９　（ＩＨ．ｄｄ．Ｊ＝４．
６．　１１．２Ｈｚ＞。

３、６２−３．５０　（２Ｈ．ｍ）、　３．２１　（３
）１．ｓ）、　２．７８−２、４２　（４）１．ｍ）、
　　１．７８　（３Ｈ．ｓ）、　　０．６７　（３Ｈ．
ｓ）（３）　　　［　１ａＳ−（　　１ａ　α．８　　
β．８ａ（１．８ｂ（Ｚ）　　コ　ー　６−アミノ−８
−カルバモイルオキシメチル−Ｎ’−［４−（コレスト
−５−エン−３β−オキシカルボニル）ブチリル］−１
．１ａ，２．８。

８ａ．８ｂ−へキサヒドロ−８８−メトキシ−５＝メチ
ルアジリジノ［２’　、３’　　：　３．４］ピロロ［
１．２−ａコインドール−４，７−ジオン融点：８２〜
８４℃

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａは分子中に基▲数式、化学式、表等がありま
   す▼を有する医薬化合物の残基、Ｒはステロイド化合物
   の残 基、ｌは０または１〜３の整数、ｍおよびｎは０または
   １をそれぞれ意味する、但しｌが０の場合ｎは１である
   。） で示されるプロドラッグ化合物およびその塩類。
2. （２）ステロイド化合物がコレステロールである特許請
   求の範囲第１項に記載のプロドラッグ化合物およびその
   塩類。
3. （３）医薬化合物がマイトマイシンＣである特許請求の
   範囲第１項または第２項に記載のプロドラッグ化合物お
   よびその塩類。