JP4842463B2 - 新規ビフェニルウレイド誘導体及びこれを有効成分とする医薬 - Google Patents
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬品などとして有用な新規ビフェニルウレイド誘導体に関し、更に詳細には、高血圧症と高脂血症の合併症の予防・治療に有用な新規化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
高血圧症の患者数は、我が国では約２，０００万人とされている。また、高脂血症の患者数も約２，０００〜３，０００万人であり、両者とも頻度の高い疾患である。さらに両疾病は我が国のみならず、海外においても頻度は高い。これらの頻度はそれぞれの単独の頻度であり、高血圧症患者に高脂血症（例えば、高コレステロール血症、高トリグリセライド血症、低ＨＤＬ−コレステロール血症など）を合併する比率は、正常血圧者に高脂血症を発症する比率の約２０〜３０％増であり、高血圧症と高脂血症は合併する危険性が高い。高血圧症も高脂血症も、動脈硬化の危険因子であるために、合併すると動脈硬化性疾患、例えば心筋梗塞、狭心症等の虚血性心疾患、脳梗塞等の脳血管障害の発生率は相乗的に増加すると言われている。更に、高血圧症と高脂血症が合併するとシンドロームＸの発症のリスクも増加すると言われている。
【０００３】
従来、高血圧症の治療薬としては、アンジオテンシンII受容体拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、カルシウム拮抗薬、β−或いはα−遮断薬、降圧利尿薬等が使用され、高脂血症の治療薬としては、コレステロール生合成の律速酵素である３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬、コレステロール排泄促進剤、コレステロールの腸管吸収、腸管粘膜内でのコレステロールエステル化などを抑制し、コレステロールの吸収を抑制するコレステロールエステラーゼ阻害薬、アシルコエンザイムＡコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害薬、フィブラート類などのリポタンパクの異化促進、胆汁への排泄促進剤等が用いられている。しかしながら、これらは何れも高脂血症又は高血圧症に対する作用のみを有するものであり、高血圧と高脂血症の合併症に単剤のみで適用する医薬は今のところ知られていない。
【０００４】
一方、後記一般式（１）で表されるビフェニルウレイド誘導体及び／又はその生理的に許容される塩は何れも文献未記載の新規化合物であり、これらの化合物が、アンジオテンシンII受容体拮抗作用とＡＣＡＴ阻害作用を併せ持ち、高血圧症と高脂血症の合併症の予防及び／又は治療に有用であることは全く知られていない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明は、高血圧症と高脂血症の合併症の予防及び／又は治療に有用な化合物を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、この様な状況に鑑みて、鋭意研究努力を重ねた結果、後記一般式（１）で表されるビフェニルウレイド誘導体及び／又はその生理的に許容される塩が、アンジオテンシンII受容体拮抗作用とＡＣＡＴ阻害作用を併せ持ち、高血圧症と高脂血症の合併症の予防及び／又は治療に有用であることを見出し、発明を完成させるに至った。
【０００７】
すなわち、本発明は、下記一般式（１）で表される化合物又はその生理的に許容される塩
【０００８】
【化６】
【０００９】
（式中、Ｒ1は水素原子がハロゲン原子若しくは炭素数１〜４のアルキル基で置換されていても良いフェニル基又は炭素数１〜８のアルキル基を示し、Ｒ2は水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を示し、Ｒ3は炭素数２〜６のアルキル基を示し、Ｒ4は部分構造式１又は２で表される基を示す。）
【００１０】
【化７】
【００１１】
（式中、Ｒ5は水素原子又はトリフェニルメチル基を示す。）
【００１２】
【化８】
【００１３】
（式中、Ｒ6は水素原子、炭素数３〜５のアルキル基又は置換基を有していても良いフェニルアミノカルボニル基を示す。）、及びこれを有効成分とする医薬を提供するものである。
【００１４】
また、本発明は、下記一般式（２）で表される化合物又はその塩
【００１５】
【化９】
【００１６】
（式中、Ｒ1は水素原子がハロゲン原子若しくは炭素数１〜４のアルキル基で置換されていても良いフェニル基又は炭素数１〜８のアルキル基を示し、Ｒ2は水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を示し、Ｒ7は部分構造式３又は４で表される基を示す。）
【００１７】
【化１０】
【００１８】
を提供するものである。
【００１９】
【発明の実施の形態】
本発明の化合物は、前記一般式（１）で表される構造を有するものである。式中、Ｒ1で示されるフェニル基は、ハロゲン原子又は炭素数１〜４のアルキル基で置換されていても良い。ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、沃素原子等が挙げられ、特にフッ素原子が、薬効と体内動態の面から好ましい。炭素数１〜４のアルキル基としては、直鎖又は分岐鎖のいずれでも良く、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられ、特にメチル基、イソプロピル基が好ましい。これらの置換基の数は２〜３個であるのが、その効果を発揮する意味で好ましい。
また、Ｒ1で示される炭素数１〜８のアルキル基としては、直鎖、分岐鎖又は環状構造のいずれでも良く、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アミル基、ｎ−ペンチル基、シクロペンチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロヘキシル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘプチル基等が挙げられ、特にイソプロピル基、ｎ−ペンチル基、シクロヘキシル基が好ましい。
Ｒ1としては、特にフッ素原子、メチル基若しくはイソプロピル基で置換されたフェニル基、又はイソプロピル基、ｎ−ペンチル基、シクロヘキシル基が好ましい。
【００２０】
Ｒ2で示される炭素数１〜４のアルキル基としては、Ｒ1で示したのと同様のものが挙げられ、特にエチル基が好ましい。
Ｒ3で示される炭素数２〜６のアルキル基としては、直鎖又は分岐鎖のいずれでも良く、例えばエチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アミル基、ｎ−ペンチル基、シクロペンチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロヘキシル基等が挙げられ、特にｎ−ブチル基が好ましい。
【００２１】
また、Ｒ4で示される部分構造式１において、Ｒ5は水素原子又はトリフェニルメチル基を示すが、このうちトリフェニルメチル基は合成上の保護基として用いられている。Ｒ5が水素原子のものはかかるトリフェニルメチル基を脱保護することで得られる。薬効本体としてはＲ5が水素原子のものが好ましいが、Ｒ5がトリフェニルメチル基のもの自身にも薬効があり、プロドラッグとしての使用性もあることから、このものも本発明の化合物に属する。
Ｒ4で示される部分構造式２において、Ｒ6で示される炭素数３〜５のアルキル基としては、直鎖又は分岐鎖のいずれでも良く、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アミル基、ｎ−ペンチル基等が挙げられ、特にｔｅｒｔ−ブチル基が立体特性の点で好ましい。
さらに、Ｒ4で示される置換基を有していても良いフェニルアミノカルボニル基の置換基としては、前記に示したフェニル基上の置換基の何れもが好ましく例示でき、置換基の数としては１〜４個が好ましい。
【００２２】
本発明の化合物（１）の好ましい具体例としては、Ｎ−［２−［Ｎ'−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物１）、Ｎ−［２−［Ｎ'−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物２）、Ｎ−［２−［Ｎ'−（シクロヘキシル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物３）、Ｎ−［１−（エトキシカルボニル）−２−［Ｎ'−（２，４，６−トリメチルフェニル）ウレイド］エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物４）、Ｎ−［１−（エトキシカルボニル）−２−［Ｎ'−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ウレイド］エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物５）、Ｎ−［１−（エトキシカルボニル）−２−［Ｎ'−（ペンチル）ウレイド］エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物６）、Ｎ−［１−（エトキシカルボニル）−２−［Ｎ'−（イソプロピル）ウレイド］エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物７）、Ｎ−［２−［Ｎ'−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物８）、Ｎ−［２−［Ｎ'−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物９）、Ｎ−［２−［Ｎ'−（シクロヘキシル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物１０）、Ｎ−［１−（エトキシカルボニル）−２−［Ｎ'−（２，４，６−トリメチルフェニル）ウレイド］エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物１１）、Ｎ−［１−（エトキシカルボニル）−２−［Ｎ'−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ウレイド］エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物１２）、Ｎ−［１−（エトキシカルボニル）−２−［Ｎ'−（ペンチル）ウレイド］エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物１３）、Ｎ−［１−（エトキシカルボニル）−２−［Ｎ'−（イソプロピル）ウレイド］エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物１４）、Ｎ−［１−カルボキシ−２−［Ｎ'−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレイド］エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物１５）、Ｎ−［１−カルボキシ−２−［Ｎ'−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイド］エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物１６）、Ｎ−［１−カルボキシ−２−［Ｎ'−（２，４，６−トリメチルフェニル）ウレイド］エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物１７）、Ｎ−［１−カルボキシ−２−［Ｎ'−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ウレイド］エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物１８）、Ｎ−［［２'−［（ｔ−ブチルアミノ）スルホニル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］−Ｎ−［２−［Ｎ'−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−ペンタノイルアミン（化合物１９）、Ｎ−［［２'−［（ｔ−ブチルアミノ）スルホニル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］−Ｎ−［２−［Ｎ'−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−ペンタノイルアミン（化合物２０）、Ｎ−[［２'−アミノスルホニル−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル]−Ｎ−［２−［Ｎ'−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−ペンタノイルアミン（化合物２１）、Ｎ−[［２'−アミノスルホニル−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］−Ｎ−［２−［Ｎ'−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−ペンタノイルアミン（化合物２２）、Ｎ−［［２'−［［［［（２，６−ジイソプロピルフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］スルホニル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］−Ｎ−［２−［Ｎ'−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−ペンタノイルアミン（化合物２３）、Ｎ−［［２'−［［［［（２，６−ジイソプロピルフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］スルホニル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］−Ｎ−［２−［N'―（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−ペンタノイルアミン（化合物２４）が挙げられる。
【００２３】
本発明の化合物（１）は、例えば次の反応式に従って製造することができる。
【００２４】
【化１１】
【００２５】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は前記と同じ意味を示し、Ｚはベンジルオキシカルボニル基を示し、ＢＯＣはｔ−ブトキシカルボニル基を示す）
【００２６】
すなわち、２，３−ジアミノプロピオン酸及び／又はその塩（３）を原料とし、これをアルカリ水溶液（例えば水酸化ナトリウム水溶液等）に溶解し、−５０〜５０℃にてクロロ炭酸ベンジル（２〜１０当量）のトルエン溶液及びアルカリ水溶液（例えば水酸化ナトリウム水溶液等）を同時に滴下し、次に同条件下にて水を加えて攪拌した後、さらに１０〜５０℃で攪拌することにより、２位及び３位のアミノ基をベンジルオキシカルボニル基（Ｚ基）で保護し、化合物（４）を得る。
次に、化合物（４）を有機溶媒（例えばクロロホルム等）に懸濁し、−５０〜５０℃にて塩化チオニル（１〜１０当量）を加え、３０〜１００℃で反応させた後、０〜１００℃で濃塩酸を作用させ、２位のアミノ基のベンジルオキシカルボニル基のみを選択的に脱保護する。さらに、これを有機溶媒（例えばジオキサン等）、水及びアルカリ水溶液（例えば水酸化ナトリウム水溶液等）の混液に溶解し、−５０〜３０℃にてジ−ｔ−ブチルジカルボネート（１〜１０当量）を加え、しばらく攪拌した後、変温し（１０〜５０℃）、２位のアミノ基をｔ−ブトキシカルボニル基（ＢＯＣ基）で保護する。
これをアルコール（１〜１００当量）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．１〜１０当量）をジクロロメタン等の有機溶媒に溶解し、−５０〜２０℃にてジシクロヘキシルカルボジイミド（１〜１０当量）を加え、さらに加温し（０〜５０℃）、攪拌してアルキル３−アミノ−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオネート（５）を得る。
次に、０〜１００℃にて水素雰囲気下、適量のＰｄ／Ｃを用い、有機溶媒（例えばメタノール等）及び酸（例えば酢酸）を反応溶媒とし、Ｚ基の加水分解を行う。これと、前記一般式（１）におけるＲ1を有するイソシアネート（１〜１００当量）を塩基性条件下（例えばトリエチルアミン等（１〜１００当量））、０〜１００℃にて攪拌し、Ｒ1基を有するウレア結合を有する化合物（７）を得る。
続いて、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、酸性試薬（例えば過剰量のトリフルオロ酢酸等）を用い、０〜１００℃にて、化合物（７）のＢＯＣ基を脱保護する。これにより得られた１級アミンをジメチルホルムアミド等の極性溶媒に溶解し、塩基性条件下（例えば炭酸カリウム等（１〜２０当量））、[[２’−[Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル]−１，１’−ビフェニル−４−イル]メチル]ブロミド（１〜１０当量）を加え、０〜２００℃で反応させ、本発明の重要中間体である一般式（２）で表される化合物を得る。これに、Ｒ3を有する酸ハライド（１〜１０当量）を塩基性条件下（例えばトリエチルアミン等（１〜２０当量））に反応させることにより、本発明の化合物（１）を得ることができる。これらの化合物は、所望により、残る保護基をはずし、他の基に置換することもできる。
【００２７】
また、本発明の化合物（２）において、Ｒ1及びＲ2としては、一般式（１）と同様のものが挙げられ、同様のものが好ましい。
【００２８】
本発明の化合物（２）の好ましい具体例としては、Ｎ−［２−［Ｎ'−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物２５）、Ｎ−［２−［Ｎ'−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物２６）、Ｎ−［２−［Ｎ'−（シクロヘキシル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物２７）、Ｎ−［１−（エトキシカルボニル）−２−［Ｎ'−（２，４，６−トリメチルフェニル）ウレイド］エチル］−Ｎ−［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物２８）、Ｎ−［１−（エトキシカルボニル）−２−［Ｎ'−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ウレイド］エチル］−Ｎ−［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物２９）、Ｎ−［１−（エトキシカルボニル）−２−［Ｎ'−（ペンチル）ウレイド］エチル］−Ｎ−［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物３０）、Ｎ−［１−（エトキシカルボニル）−２−［Ｎ'−（イソプロピル）ウレイド］エチル］−Ｎ−［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物３１）、Ｎ−［［２'−［（ｔ−ブチルアミノ）スルホニル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］−Ｎ−［２−［Ｎ'−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］アミン（化合物３２）、Ｎ−［［２'−［（ｔ−ブチルアミノ）スルホニル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］−Ｎ−［２−［Ｎ'−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］アミン（化合物３３）が挙げられる。
【００２９】
本発明の化合物（１）及び（２）の塩としては、生理的に許容されるものであれば特段の限定はされないが、酸の塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩などの鉱酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩等の有機酸塩；炭酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩などが挙げられ；アルカリの塩としては、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩；カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩；トリエタノールアミン、トリエチルアミン、ピペラジン、モルホリン等の有機アミン塩；リジン、アルギニン等の塩基性アミノ酸塩；アンモニウム塩などが挙げられる。これらのうち、特に安定性と溶解性の面から、酸の塩としては、塩酸塩が好ましい。
【００３０】
また、本発明において、本発明化合物（１）又はその塩には、その分子内塩、付加物、錯体、溶媒和物又は水和物等のいずれをも包含する。
【００３１】
このようにして得られる本発明の化合物（１）は、優れたアンジオテンシンII受容体拮抗作用及びアシルコエンザイムＡコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害作用を有し、また、医薬として充分な安全性を有する。
従って、本発明の化合物（１）は、高血圧症と高脂血症の合併症の予防及び／又は治療剤として、更には、動脈硬化性疾患、動脈硬化に起因する疾患及びシンドロームＸの予防及び／又は治療剤として有用である。
【００３２】
本発明の医薬は、本発明化合物（１）又はその塩を有効成分とするものである。また、本発明の化合物（１）又はその塩は、所望に応じて薬学的に許容される担体を配合した医薬組成物として投与することができる。かかる医薬組成物の剤形としては、例えば粉剤、顆粒剤、散剤、錠剤、カプセル剤、液剤等の経口投与剤；可溶化液剤、分散液剤、乳化液剤、凍結乾燥剤等の静脈内投与、動脈内投与、門脈内投与、腹腔内投与、皮下投与、筋肉内投与用の注射剤；坐剤等の直腸内投与剤；クリーム、乳液、ローション、貼付剤等の経皮投与剤などが挙げられる。また、この様な製剤化の際に用いられる製剤上の任意成分としては、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、増量剤、嬌味嬌臭剤、着色剤、安定剤、被覆剤、乳化剤、分散剤、ｐＨ調整剤、浸透圧調整剤等が挙げられる。
【００３３】
本発明の医薬の好ましい投与量は、投与経路、症状、年齢、体格などによって異なるが、本発明化合物（１）として、一般に成人１人１日あたり、１〜１０００ｍｇが好ましく、これを１日１回〜数回に分けて投与するのが好ましい。
【００３４】
【実施例】
以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明がこれら実施例にのみ限定されないことは言うまでもない。
【００３５】
＜実施例１＞
Ｎ−［２−［Ｎ'−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物２５）の合成：
【００３６】
【化１２】
【００３７】
次に示すステップに従って、化合物２５を合成した。
１）２，３−（ジベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸（１）
２，３−ジアミノプロピオン酸塩酸塩２０．７０ｇを２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１５０ｍLに溶解し、氷冷下クロロ炭酸ベンジル８９．０ｍL（０．８５ｇ／ｍLトルエン溶液）及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２９０ｍLを４０分かけて滴下した。次に、同条件下にて水２００ｍLを加え、６０分間撹拌した。さらに室温に戻して９０分間撹拌した。その後氷冷下、濃塩酸を加えて酸性溶液とした。水層よりクロロホルム（１３００ｍL，７００ｍL）にて２回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。ヘキサンを加えて結晶化し、濾取後ヘキサンにて数回洗浄した。風乾後、（１）を無色結晶として５２．５９ｇ得た。（収率９６％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ：３．５０−３．７５（ｍ，２Ｈ）、４．３２−４．４４（ｍ，１Ｈ）、５．０６（ｓ，２Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、５．４１（ｔ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ）、７．３１−７．３８（ｍ，１０Ｈ）．
【００３８】
２）２−アミノ−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸（２）
（１）の４０．６９ｇをクロロホルム３００ｍLに懸濁し、氷冷下塩化チオニル３２ｍLを加え、次に反応温度を４５−５０℃に加温し、６０分間撹拌した。反応溶媒を減圧下濃縮後、過剰の塩化チオニルを減圧除去した。さらにクロロホルム３００ｍLに懸濁し、４５−５０℃にて３０分間撹拌した。その後反応液を減圧下濃縮した。残渣をアセトン２５０ｍLに溶解し、５Ｎ塩酸３００ｍLを室温にて加えた。４５時間放置した後、デカント法にて不溶黄色オイル状物質より分離し、アセトンを減圧下留去した。残りの水層を氷冷下に１０％アンモニア水にて中性とした。生じた無色沈澱物を濾取し、イソプロピルエーテルにて数回洗浄した。風乾後、（２）を無色結晶として２６．２４ｇ得た。（収率定量的）
ｍ．ｐ．２３４−２３５℃
【００３９】
３）エチル ２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオネート（３）
（２）の５１．４７ｇをジオキサン２２０ｍL、水１１０ｍL及び１Ｎ水酸化ナトリウム１１０ｍLの混液に溶解し、氷冷下にて冷却した。同温にてジ−ｔ−ブチルジカルボネート５３．７３ｇを加えてしばらく撹拌した後、室温に戻し、６時間３０分後ジ−ｔ−ブチルジカルボネート４．０９ｇを加え、さらに１時間３０分間撹拌した。不溶物を濾別し、濾液の一部を減圧下留去し、約１０％クエン酸水溶液にてｐＨ３に調整した。水層よりクロロホルム（１０００ｍL，５００ｍL）で２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し橙色オイル状化合物を７５．０１ｇ得た。このオイル状化合物、エタノール４０．７１ｇ及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン２５．３８ｇをジクロロメタン５５０ｍLに溶解し、氷冷下にてジクロロメタン１２０ｍLに溶解したジシクロヘキシルカルボジイミド６１．１ｇを滴下し、室温に戻して５時間撹拌後、生じた尿素を濾去し濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、（３）を無色結晶として６９．０７ｇ得た。（収率９４％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ：１．２７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、３．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、４．１９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．３１（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、５．１９（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．４３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．２７−７．５０（ｍ，５Ｈ）．
【００４０】
４）エチル ３−アミノ−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオネート（４）
５％Ｐｄ／Ｃ３．３４ｇを容器に入れ、メタノール３００ｍL及び酢酸６ｍLを加え、その中に化合物（３）２１．１３ｇを加え水素ガス雰囲気下、室温にて激しく撹拌した。８時間３０分後反応液をセライトに通してＰｄ／Ｃを除去した。濾液を減圧下濃縮し、飽和重曹水４００ｍLを加え、クロロホルム４００ｍLにて７回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下濃縮し、（４）を１３．３９ｇ得た。（収率定量的）
【００４１】
５）エチル ２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−［Ｎ'−（２，６ージイソプロピルフェニル）ウレイド］プロピオネート（５）
（４）の１６．０３ｇにテトラヒドロフラン３００ｍLを加え、２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアネート１４．３９ｇ及びトリエチルアミン１２．６６ｇを加え、室温にて撹拌した。８時間３０分後溶媒を減圧下留去した。残渣に水１０００ｍLを加え、クロロホルム４００ｍLにて２回抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水８００ｍLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、（５）を無色アモルファスとして１６．５５ｇ得た。（収率６６％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ：０．９９−１．２９（ｍ，１５Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）、３．１８−３．２８（ｍ，２Ｈ）、３．５３−３．６３（ｍ，２Ｈ）、４．１０−４．１７（ｍ，３Ｈ）、５．６９（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．９８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．１９−７．３７（ｍ，３Ｈ）．
【００４２】
６）化合物２５
（５）の１７．４５ｇをジクロロメタン１００ｍLに溶解し、トリフルオロ酢酸５０ｍLを室温にて滴下し、同温にて撹拌した。１時間後反応溶媒を減圧下留去した。残渣にクロロホルム８００ｍLを加え、飽和重曹水５００ｍL及び飽和食塩水５００ｍLで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をジメチルホルムアミド１２０ｍLに溶解し、炭酸カリウム８．０３ｇ及び［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］ブロミド２２．３２ｇを加え、室温にて撹拌した。２１時間３０分後クロロホルム６５０ｍLを加え、水１２００ｍLで１回洗浄し、その後飽和食塩水２０００ｍLで４回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、化合物２５を１５．１３ｇ得た。（収率４７％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ：１．１５−１．２９（ｍ，１５Ｈ）、３．１６−３．３１（ｍ，４Ｈ）、３．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ）、３．５４−３．６７（ｍ，２Ｈ）、４．１５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．１８−４．３４（ｍ，１Ｈ）、４．８３−４．８７（ｍ，１Ｈ）、５．７０（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．７９−７．５４（ｍ，２５Ｈ）、７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
【００４３】
＜実施例２＞
Ｎ−［２−［Ｎ'−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物１）の合成：
【００４４】
【化１３】
【００４５】
化合物２５の０．４８ｇ及びトリエチルアミン０．２０ｇをジクロロメタン１２ｍLに溶解し、氷冷下にて塩化バレロイル０．１８ｇを加えた。同温にて２時間３０分撹拌後、室温にて２時間撹拌した。飽和重曹水３０ｍLを加え、クロロホルム３０ｍLにて抽出した。有機層を水３０ｍL及び飽和食塩水３０ｍLにて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、無色アモルファスとして、化合物１を０．４３ｇ得た。（収率８１％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ：０．８２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．０５−１．２０（ｍ，１７Ｈ）、１．５１（ｍ，２Ｈ）、２．１５−２．２５（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．５０−３．８０（ｍ，２Ｈ）、４．０７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．１０−４．１４（ｍ，１Ｈ）、４．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ）、４．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ）、５．８３（ｓ，１Ｈ）、６．９３−７．５２（ｍ，２５Ｈ）、７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
【００４６】
＜実施例３＞
Ｎ−［２−［Ｎ'−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物８）の合成：
【００４７】
【化１４】
【００４８】
化合物１の１１．１６ｇをテトラヒドロフラン２００ｍLに溶解し、１０％塩酸４５ｍLを加え、室温にて撹拌した。１０％塩酸２０ｍL及び２５ｍLを３時間３０分後及び４時間３０分後にそれぞれ加えた。５時間３０分後ジクロロメタン７００ｍLを加え、水７００ｍL及び飽和食塩水７００ｍLで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をアルミナカラムクロマトグラフィ（ベンゼン／酢酸エチル、メタノール）に付した。得られた残渣をクロロホルム２５０ｍLに溶解し、水及び飽和食塩水１００ｍLで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、無色アモルファスとして、化合物８を５．２８ｇ得た。（収率６５％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ：０．９０−１．２７（ｍ，１８Ｈ）、１．３６−１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．６１−１．７３（ｍ，２Ｈ）、２．５５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．９８−３．２３（ｍ，２Ｈ）、３．２７−３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．６４−３．７６（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ）、４．８４（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ）、６．７７（ｓ，１Ｈ）、７．１４−７．６５（ｍ，９Ｈ）、８．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
ｍ．ｐ．１１２−１２７℃
ＩＲ（ｃｍ-1）（ＫＢｒ）：１６５２
【００４９】
＜実施例４＞
Ｎ−［１−カルボキシ−２−［Ｎ'−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレイド］エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物１５）：
【００５０】
【化１５】
【００５１】
化合物８の６．５６ｇをメタノール７５ｍLに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２５ｍLを加え、室温にて撹拌した。３時間３０分後水５００ｍLを加え、氷冷下１Ｎ塩酸にて酸性とした。水層よりクロロホルム５００ｍLで２回抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水１００ｍLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧下濃縮し、化合物１５を無色アモルファスとして５．４２ｇ得た。（収率８６％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ：０．９４−１．２０（ｍ，６Ｈ）、１．００−１．２６（ｍ，１２Ｈ）、１．３５−１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．６４−１．７５（ｍ，２Ｈ）、２．５５−２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．９５−３．０８（ｍ，２Ｈ）、３．１６−３．２４（ｍ，１Ｈ）、３．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、３．６５−３．８０（ｍ，１Ｈ）、４．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ）、４．８３（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，２Ｈ）、７．２４−７．６３（ｍ，７Ｈ）、８．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
ｍ．ｐ．１４０−１４４℃
ＩＲ（ｃｍ-1）（ＫＢｒ）：１５３９
【００５２】
＜実施例５＞
Ｎ−［２−［Ｎ'−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物２６）の合成：
【００５３】
【化１６】
【００５４】
実施例１と同様に、化合物２６を次に示すステップに従って合成した。
１）エチル ２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−［Ｎ'−（２，４ージフルオロフェニル）ウレイド］プロピオネート（６）
実施例１に於ける（５）の製造方法と同様に、（４）の１４．４２ｇと２，４−ジフルオロフェニルイソシアネート１０．１６ｇを用い、無色アモルファスとして、（６）を１５．０１ｇ得た。（収率７４％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ：１．２８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）、３．５７−３．７４（ｍ，２Ｈ）、４．２０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．３２−４．３９（ｍ，２Ｈ）、５．５３（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．７４（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．７８−６．９０（ｍ，２Ｈ）、７．８１−７．９８（ｍ，１Ｈ）．
【００５５】
実施例１と同様に、（６）の１５．０１ｇ及び［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］ブロミド１９．２０ｇを用い、無色アモルファスとして、化合物２６を１４．７９ｇ得た。（収率５０％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ：１．２６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．３０−３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．４５−３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ）、３．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ）、４．２０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、５．２７−５．３０（ｍ，１Ｈ）、６．７３−７．５０（ｍ，２５Ｈ）、７．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）．
【００５６】
＜実施例６＞
Ｎ−［２−［Ｎ'−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物２）の合成：
【００５７】
【化１７】
【００５８】
実施例２と同様に、化合物２６の１４．７９ｇ及び塩化バレロイル５．９０ｇを用い、淡黄色アモルファスとして、化合物２を１２．３９ｇ得た。（収率７６％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ：０．７８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．１７−１．２９（ｍ，５Ｈ）、１．４７−１．５８（ｍ，２Ｈ）、２．２５−２．３２（ｍ，２Ｈ）、３．５５−３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．７６−３．９０（ｍ，２Ｈ）、４．１６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ）、４．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ）、５．６８（ｔ，１Ｈ）、６．７０−７．５２（ｍ，２５Ｈ）、７．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）．
【００５９】
＜実施例７＞
Ｎ−［２−［Ｎ'−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物９）の合成：
【００６０】
【化１８】
【００６１】
実施例３と同様に、化合物２の０．３２ｇを用い、無色アモルファスとして、化合物９を０．１３ｇ得た。（収率７０％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ：０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．３４−１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．６２−１．７３（ｍ，２Ｈ）、２．４８−２．６３（ｍ，２Ｈ）、３．３３−３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．７４−３．７６（ｍ，２Ｈ）、４．１９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ）、５．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ）、５．６４（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．５９−６．６５（ｍ，１Ｈ）、６．７１−６．７８（ｍ，１Ｈ）、７．１１−７．６３（ｍ，８Ｈ）、８．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）．
ｍ．ｐ．１０３−１０７℃
ＩＲ（ｃｍ-1）（ＫＢｒ）：１５５４，１６１３，１７３５
【００６２】
＜実施例８＞
Ｎ−［１−カルボキシ−２−［Ｎ'−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイド］エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物１６）の合成：
【００６３】
【化１９】
【００６４】
実施例４と同様に、化合物９の５４．９ｍｇを用い、無色アモルファスとして、化合物１６を４４．８ｍｇ得た。（収率８６％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）
δ：０．７９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２５−１．３２（ｍ，２Ｈ）、１．４０−１．６５（ｍ，２Ｈ）、２．３４（ｔ，２Ｈ）、３．５５−３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．９９（ｔ，１Ｈ）、４．５９（ｓ，１Ｈ）、６．６７−７．６５（ｍ，１１Ｈ）．
ｍ．ｐ．１３９−１４４℃
ＩＲ（ｃｍ-1）（ＫＢｒ）：１５５８，１６２４
【００６５】
＜実施例９＞
Ｎ−［２−［Ｎ'−（シクロヘキシル）ウレイド］−１−［（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物２７）の合成：
【００６６】
【化２０】
【００６７】
下記に示すステップに従って、実施例１と同様に、化合物２７を合成した。
１）エチル ２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−［Ｎ'−（シクロヘキシル）ウレイド］プロピオネート（７）
実施例１と同様に、（４）の０．７０ｇとシクロヘキシルイソシアネート０．４４ｇより、無色アモルファスとして、（７）を０．６３ｇ得た。（収率６５％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ：０．９７−１．３７（ｍ，４Ｈ）、１．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．５１ー１．７４（ｍ，３Ｈ）、１．８９−１．９３（ｍ，２Ｈ）、３．４１−３．５８（ｍ，３Ｈ）、４．２４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．１８−４．３８（ｍ，１Ｈ）、４．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、５．００（ｍ，１Ｈ）、５．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）．
【００６８】
実施例１と同様に、（７）の０．６３ｇ及び［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］ブロミド１．０６ｇを用い、無色結晶として、化合物２７を０．３０ｇ得た。（収率２４％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ：０．９０−１．２０（ｍ，２Ｈ）、１．２０−１．４０（ｍ，４Ｈ）、１．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．５０−１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．８５−１．９５（ｍ，２Ｈ）、３．２０ー３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．６０−３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ）、３．７６（ｄ，１Ｈ，１３．０Ｈｚ）、４．２１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．３０−４．４０（ｍ，１Ｈ）、４．６０（ｔ，１Ｈ）、６．８９−７．５１（ｍ，２２Ｈ）、７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
【００６９】
＜実施例１０＞
Ｎ−［２−（Ｎ'−シクロヘキシル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物３）の合成：
【００７０】
【化２１】
【００７１】
実施例２と同様に、化合物２７の０．２９ｇ及び塩化バレロイル０．１２ｇを用い、無色アモルファスとして、化合物３を０．２７ｇ得た。（収率８５％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ：０．８５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、０．９６−１．４５（ｍ，１２Ｈ）、１．４７−１．６５（ｍ，５Ｈ）、２．２１−２．２９（ｍ，２Ｈ）、３．４０−３．８０（ｍ，４Ｈ）、４．１３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、４．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、４．８５−４．９５（ｍ，１Ｈ）、６．９２−７．５１（ｍ，２２Ｈ）、７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
【００７２】
＜実施例１１＞
Ｎ−［２−［Ｎ'−（シクロヘキシル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物１０）の合成：
【００７３】
【化２２】
【００７４】
実施例３と同様に、化合物３の０．２７ｇを用い、無色アモルファスとして、化合物１０を０．１３ｇ得た。（収率６９％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ：０．９８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．０５−１．２５（ｍ，６Ｈ）、１．２８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．４１−１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．６２−１．８２（ｍ，６Ｈ）、２．５４−２．６１（ｍ，２Ｈ）、３．００−３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．２０−３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．５０−３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．６５−３．８０（ｍ，１Ｈ）、４．１５−４．３０（ｍ，３Ｈ）、５．０５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ）、７．２３−７．３３（ｍ，４Ｈ）、７．４６−７．５９（ｍ，３Ｈ）、８．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
ｍ．ｐ．１０３−１１０℃
ＩＲ（ｃｍ-1）（ＫＢｒ）：１５５８，１６３４，１７３６
【００７５】
＜実施例１２＞
Ｎ−［１−（エトキシカルボニル）−２−［Ｎ'−（２，４，６−トリメチルフェニル）ウレイド］エチル］−Ｎ−［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物２８）：
【００７６】
【化２３】
【００７７】
次に示すステップに従って、上記実施例と同様に、化合物２８を合成した。
１）エチル ２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−［Ｎ'−（２，４，６−トリメチルフェニル）ウレイド］プロピオネート（８）
２，４，６−トリメチル安息香酸１６５．８ｍｇ、ジフェニルホスホリルアジド３１１．６ｍｇ及びトリエチルアミン１２５．６ｍｇをベンゼン５ｍLに溶解し、加熱還流した。１時間後、ベンゼン１．５ｍLに溶解した（４）の２３５．７ｍｇを加え、さらに加熱還流した。２時間３０分後に反応液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル４０ｍLに溶解し、５％塩酸３０ｍL、水３０ｍL、飽和重曹水３０ｍL及び飽和食塩水３０ｍLで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、無色結晶として、（８）を２０６．８ｍｇ得た。（収率５２％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ：１．２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）、２．２２（ｓ，６Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、３．５０−３．６０（ｍ，２Ｈ）、４．１５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．０３−４．２８（ｍ，１Ｈ）、４．６７（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）５．８８（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．６２（ｓ，２Ｈ）．
【００７８】
上記実施例と同様に、（８）の１．０９ｇ及び［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］ブロミド２．１５ｇを用い、無色結晶として、化合物２８を１．００ｇ得た。（収率４７％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ：１．２４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．２３（ｓ，６Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、３．１６−３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ）、３．５７ー３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ）、４．１７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．８７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、５．７１（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．８６−７．５４（ｍ，２４Ｈ）、７．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）．
【００７９】
＜実施例１３＞
Ｎ−［１−（エトキシカルボニル）−２−［Ｎ'−（２，４，６−トリメチルフェニル）ウレイド］エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物４）の合成：
【００８０】
【化２４】
【００８１】
上記実施例と同様に、化合物２８の１．００ｇ及び塩化バレロイル０．４１ｇを用い、無色アモルファスとして、化合物４を０．８４ｇ得た。（収率７３％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ：０．８３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．１４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．２１−１．２６（ｍ，２Ｈ）、１．４１−１．５８（ｍ，２Ｈ）、２．０５−２．１１（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、３．５５−３．８２（ｍ，３Ｈ）、４．０７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ）、４．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ）、４．８０−４．９０（ｍ，１Ｈ）、５．６４（ｓ，１Ｈ）、６．８９−７．９０（ｍ，２４Ｈ）、７．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）．
【００８２】
＜実施例１４＞
Ｎ−［１−（エトキシカルボニル）−２−［Ｎ'−（２，４，６−トリメチルフェニル）ウレイド］エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物１１）の合成：
【００８３】
【化２５】
【００８４】
上記実施例と同様に、化合物４の０．８４ｇを用い、無色アモルファスとして、化合物１１を０．４２ｇ得た。（収率７０％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ：０．９７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．１２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．３３−１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．７０−１．７６（ｍ，２Ｈ）、２．１１（ｓ，６Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．５２−２．５８（ｍ，２Ｈ）、３．２１−３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．３８−３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．６７−３．７８（ｍ，１Ｈ）、４．１７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ）、４．８９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）、５．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｓ，２Ｈ）、７．３５−７．６２（ｍ，６Ｈ）、８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）．
ｍ．ｐ．１１０−１１４℃
ＩＲ（ｃｍ-1）（ＫＢｒ）：１５５１，１６１１，１６４６，１７３６
【００８５】
＜実施例１５＞
Ｎ−［１−カルボキシ−２−［Ｎ'−（２，４，６−トリメチルフェニル）ウレイド］エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物１７）の合成：
【００８６】
【化２６】
【００８７】
上記実施例と同様に、化合物１１の０．２９ｇを用い、無色アモルファスとして、化合物１７を０．２７ｇ得た。（収率９８％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ：０．９９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．３７−１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．６７−１．７９（ｍ，２Ｈ）、２．０９（ｓ，６Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、２．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．２１（ｔ，１Ｈ）、３．４６−３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．６２−３．７０（ｍ，１Ｈ）、４．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ）、４．９６（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ）、６．５１（ｓ，１Ｈ）、６．８３（ｓ，２Ｈ）、７．３１−７．６５（ｍ，６Ｈ）、８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
ｍ．ｐ．１５８−１６２℃
ＩＲ（ｃｍ-1）（ＫＢｒ）：１５５０，１６５０
【００８８】
＜実施例１６＞
Ｎ−［１−（エトキシカルボニル）−２−［Ｎ'−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ウレイド］エチル］−Ｎ−［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物２９）の合成：
【００８９】
【化２７】
【００９０】
以下に示すステップに従って、上記実施例と同様に、化合物２９を合成した。
１）エチル ２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−［Ｎ'−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ウレイド］プロピオネート（９）
上記実施例と同様に、２，４，６−トリフルオロ安息香酸１．０３ｇ及び（４）１．３６ｇを用い、無色アモルファスとして、（９）を０．８１ｇ得た。（収率３４％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ：１．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）、３．５６−３．３７（ｍ，２Ｈ）、４．２４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．２５−４．３８（ｍ，１Ｈ）、５．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、５．６９（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．６５−６．７５（ｍ，２Ｈ）．
【００９１】
上記実施例と同様に、（９）の０．６１ｇ及び［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］ブロミド１．１１ｇを用い、無色結晶として、化合物２９を０．７８ｇ得た。（収率５０％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ：１．２６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．２８−３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．５４−３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ）、３．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ）、４．１４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、５．０１−５．１２（ｍ，１Ｈ）、６．６４−７．５３（ｍ，２４Ｈ）、７．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）．
【００９２】
＜実施例１７＞
Ｎ−［１−（エトキシカルボニル）−２−［Ｎ'−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ウレイド］エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物５）の合成：
【００９３】
【化２８】
【００９４】
上記実施例と同様に、化合物２９の０．７８ｇ及び塩化バレロイル０．３１ｇを用い、無色アモルファスとして、化合物５を０．７０ｇ得た。（収率８１％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ：０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．１５−１．３０（ｍ，５Ｈ）、１．３５−１．５５（ｍ，２Ｈ）、２．２０−２．３０（ｍ，２Ｈ）、３．５５−３．９１（ｍ，２Ｈ）、４．０８−４．２１（ｍ，１Ｈ）、４．１２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．４５（ｄ，１Ｈ，，Ｊ＝１６．７Ｈｚ）、４．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ）、５．７３（ｔ，１Ｈ）、６．４５−７．８９（ｍ，２５Ｈ）、７．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）．
【００９５】
＜実施例１８＞
Ｎ−［１−（エトキシカルボニル）−２−［Ｎ'−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ウレイド］エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物１２）の合成：
【００９６】
【化２９】
【００９７】
上記方法と同様に、化合物５の０．６２ｇを用い、無色アモルファスとして、化合物１２を０．２３ｇ得た。（収率５２％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ：０．９４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．３４−１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．６２−１．７９（ｍ，２Ｈ）、２．５６（ｔ，２Ｈ）、３．２５−３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．６５−３．８０（ｍ，２Ｈ）、４．１８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ）、５．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ）、５．４５（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．２０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．８７（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．２４−７．６５（ｍ，７Ｈ）、８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
ｍ．ｐ．１１０−１１４℃
ＩＲ（ｃｍ-1）（ＫＢｒ）：１４４６，１５１９，１６３２，１７３５
【００９８】
＜実施例１９＞
Ｎ−［１−カルボキシ−２−［Ｎ'−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ウレイド］エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物１８）の合成：
【００９９】
【化３０】
【０１００】
上記実施例と同様に、化合物１２の０．１７ｇを用い、無色アモルファスとして、化合物１８を０．１２ｇ得た。（収率７４％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ：０．７９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．１９−１．３７（ｍ，２Ｈ）、１．４２−１．５３（ｍ，２Ｈ）、２．２０−２．３７（ｍ，２Ｈ）、３．５２−３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．９７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ）、４．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ）、６．７４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４２−７．５９（ｍ，４Ｈ）．
ｍ．ｐ．１５７−１６０℃
ＩＲ（ｃｍ-1）（ＫＢｒ）：１５５６，１６４０
【０１０１】
＜実施例２０＞
Ｎ−［１−（エトキシカルボニル）−２−［Ｎ'−（ペンチル）ウレイド］エチル］−Ｎ−［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物３０）の合成：
【０１０２】
【化３１】
【０１０３】
上記実施例と同様に、次に示すステップに従って、化合物３０を合成した。
１）エチル ２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−［Ｎ'−（ペンチル）ウレイド］プロピオネート（１０）
上記方法と同様に、ヘキサン酸０．５２ｇ及び（４）０．７５ｇを用い、無色オイルとして、（１０）を０．５６ｇ得た。（収率５４％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ：０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２３−１．３３（ｍ，７Ｈ）、１．４０−１．５１（ｍ，１Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）、３．１３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．５１−３．５９（ｍ，２Ｈ）、４．２３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．１８−４．３４（ｍ，１Ｈ）、４．７７（ｔ，１Ｈ，）、５．０２（ｔ，１Ｈ）、５．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）．
【０１０４】
上記実施例と同様に、（１０）０．５６ｇ及び［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］ブロミド０．９５ｇを用い、無色アモルファスとして、化合物３０を０．３２ｇ得た。（収率２７％）
【０１０５】
＜実施例２１＞
Ｎ−［１−（エトキシカルボニル）−２−［Ｎ'−（ペンチル）ウレイド］エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物６）の合成：
【０１０６】
【化３２】
【０１０７】
上記実施例と同様に、化合物３０の０．３２ｇ及び塩化バレロイル０．１４ｇを用い、無色アモルファスとして、化合物６を０．３２ｇ得た。（収率９１％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ：０．８３−０．８８（ｍ，６Ｈ）、１．１８−１．４０（ｍ，８Ｈ）、１．３５−１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．５３−１．６１（ｍ，２Ｈ）、２．２６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．０７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．５０−３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．６２−３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．７１−３．８５（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ）、４．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ）、４．８７（ｔ，１Ｈ）、６．９２−７．５１（ｍ，２２Ｈ）、７．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｊ＝１．１Ｈｚ）．
【０１０８】
＜実施例２２＞
Ｎ−［１−（エトキシカルボニル）−２−［Ｎ'−（ペンチル）ウレイド］エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物１３）の合成：
【０１０９】
【化３３】
【０１１０】
上記実施例と同様に、化合物６の０．３２ｇを用い、無色アモルファスとして、化合物１３を０．１７ｇ得た。（収率７６％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ：０．８４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、０．９９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．２２−１．３２（ｍ，５Ｈ）、１．４１−１．５１（ｍ，４Ｈ）、１．６６−１．７７（ｍ，４Ｈ）、２．５４−２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．８５−２．９５（ｍ，２Ｈ）、３．２０−３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．５０−３．５４（ｍ，１Ｈ）、３．７０−３．８２（ｍ，１Ｈ）、４．１１−４．３２（ｍ，３Ｈ）、５．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ）、５．１３（ｂｒｓ，２Ｈ）、７．２３−７．３３（ｍ，４Ｈ）、７．４７−７．６２（ｍ，３Ｈ）、８．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
ｍ．ｐ．６５−７０℃
ＩＲ（ｃｍ-1）（ＫＢｒ）：１５６７，１６３０，１７３６
【０１１１】
＜実施例２３＞
Ｎ−［２−［Ｎ'−（イソプロピル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物３１）の合成：
【０１１２】
【化３４】
【０１１３】
上記実施例と同様に、次に示すステップに従って、化合物３１を合成した。
１）エチル ２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−［Ｎ'−（イソプロピル）ウレイド］プロピオネート（１１）
上記方法と同様に、イソ酪酸０．４０ｇ及び（４）０．８１ｇを用い、無色アモルファスとして、（１１）を０．６０ｇ得た。（収率５８％）
上記方法と同様に、（１１）０．６０ｇ及び［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］ブロミド１．０９ｇを用い、無色結晶として、化合物３１を０．７１ｇ得た。
（収率５４％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ：１．０２−１．１０（ｍ，６Ｈ）、１．２８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．２０−３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．３３−３．３７（ｍ，１Ｈ）、３．４９−３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ）、３．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ）、３．７６−３．８６（ｍ，１Ｈ）、４．２２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．６７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、６．８９−７．５３（ｍ，２３Ｈ）、７．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）．
【０１１４】
＜実施例２４＞
Ｎ−［１−（エトキシカルボニル）−２−［Ｎ'−（イソプロピル）ウレイド］エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物７）の合成：
【０１１５】
【化３５】
【０１１６】
上記方法と同様に、化合物３１の０．７０ｇ及び塩化バレロイル０．３１ｇを用い、無色結晶として、化合物７を０．７１ｇ得た。（収率８３％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ：０．８５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．０７−１．１１（ｍ，６Ｈ）、１．２０−１．２９（ｍ，５Ｈ）、１．４０−１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．５６−１．６０（ｍ，２Ｈ）、２．２２−２．３０（ｍ，２Ｈ）、３．６３−３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．７３−３．８５（ｍ，１Ｈ）、４．０９−４．２４（ｍ，２Ｈ）、４．１３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、４．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ）、４．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ）、４．８７（ｔ，１Ｈ）、６．９２−７．５２（ｍ，２２Ｈ）、７．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）．
【０１１７】
＜実施例２５＞
Ｎ−［１−（エトキシカルボニル）−２−［Ｎ'−（イソプロピル）ウレイド］エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物１４）の合成：
【０１１８】
【化３６】
【０１１９】
上記実施例と同様に、化合物７の０．４０ｇを用い、無色アモルファスとして、化合物１４を０．２０ｇ得た。（収率７３％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ：０．９８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．０８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、１．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、１．２８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．３８−１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．６７−１．８０（ｍ，２Ｈ）、２．５１−２．６６（ｍ，２Ｈ）、３．２０−３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．４０−３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．６５−３．８０（ｍ，１Ｈ）、４．１１−４．３２（ｍ，３Ｈ）、４．９３（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ）、７．２３−７．３２（ｍ，４Ｈ）、７．４６−７．６５（ｍ，３Ｈ）、８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
ｍ．ｐ．９１−９４℃
ＩＲ（ｃｍ-1）（ＫＢｒ）：１５６１，１６３４，１７３５
【０１２０】
＜実施例２６＞
Ｎ−［［２'−［（ｔ−ブチルアミノ）スルホニル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］−Ｎ−［２−［Ｎ'−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］アミン（化合物３２）の合成：
【０１２１】
【化３７】
【０１２２】
（５）の０．５４ｇをジクロロメタン１０ｍLに溶解し、トリフルオロ酢酸５ｍLを加え、室温で撹拌した。１時間３０分後に飽和重曹水４０ｍLを加え、クロロホルム６０ｍLにて２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をジメチルホルムアミド８ｍLに溶解し、炭酸カリウム０．２３ｇ及び［［２'−［（ｔ−ブチルアミノ）スルホニル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］ブロミド０．５１ｇを加えた。２０時間後に酢酸エチル４０ｍLを加え、飽和食塩水１５０ｍLで３回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、無色アモルファスとして、化合物３２を０．４０ｇ得た。（収率５１％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ：１．００（ｓ，９Ｈ）、１．１７−１．２９（ｍ，１５Ｈ）、３．１３−３．８９（ｍ，４Ｈ）、３．５０−３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ）、３．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ）、４．００（ｓ，１Ｈ）、４．１６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．８１（ｔ，１Ｈ，５．９Ｈｚ）、５．８１（ｂｓ，１Ｈ）、７．０７−７．６５（ｍ，１０Ｈ）、８．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）．
【０１２３】
＜実施例２７＞
Ｎ−［［２'−［（ｔ−ブチルアミノ）スルホニル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］−Ｎ−［２−［Ｎ'−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−ペンタノイルアミン（化合物１９）の合成：
【０１２４】
【化３８】
【０１２５】
化合物３２の１０１．７ｍｇをジクロロメタン３ｍLに溶解し、トリエチルアミン２５．２ｍｇを加え、氷冷下にて０．５ｍLジクロロメタンに溶解した塩化バレロイル１９．８ｍｇを滴下した。３時間撹拌後クロロホルム１５ｍLを加え、飽和重曹水１５ｍL及び飽和食塩水１５ｍLで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、無色アモルファスとして、化合物１９を９４．５ｍｇ得た。（収率８２％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ：０．９１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．０１（ｓ，９Ｈ）、１．１４−１．１９（ｍ，１４Ｈ）、１．２６−１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．５６−１．６６（ｍ，２Ｈ）、２．４２−２．５３（ｍ，２Ｈ）、３．０５−３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．０５−３．１８（ｍ，１Ｈ）、３．５２−３．６４（ｍ，２Ｈ）、３．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、４．１０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、４．６２（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、５．９６（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．０１（ｓ，１Ｈ）、７．０７−７．５８（ｍ，１０Ｈ）、８．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）．
【０１２６】
＜実施例２８＞
Ｎ−［［２'−アミノスルホニル−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］−Ｎ−［２−［Ｎ'−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−ペンタノイルアミン（化合物２１）の合成：
【０１２７】
【化３９】
【０１２８】
化合物１９の９２．２ｍｇをトリフルオロ酢酸１．３ｍLに溶解し、さらにアニソール６５μLを加え、室温にて撹拌した。１５時間３０分後トリフルオロ酢酸０．４ｍL及びアニソール２０μLを追加した。２１時間３０分後反応溶媒を留去し、残渣に酢酸エチル１５ｍLを加え、飽和重曹水１０ｍL及び飽和食塩水１０ｍLで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、化合物２１を７７．７ｍｇ得た。（収率９１％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ：０．９３（ｓ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．１４−１．３１（ｍ，１５Ｈ）、１．２３−１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．４６−１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．５５−１．７５（ｍ，１Ｈ）、２．４６−２．５３（ｍ，１Ｈ）、３．００−３．１８（ｍ，１Ｈ）、３．１９−３．３４（ｍ，１Ｈ）、３．５０−３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．９０−４．１０（ｍ，１Ｈ）、４．１２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ）、４．５８（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ）、５．７４（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．０７（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．１４−７．６０（ｍ，１０Ｈ）、８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
【０１２９】
＜実施例２９＞
Ｎ−［［２'−［［［［（２，６−ジイソプロピルフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］スルホニル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］−Ｎ−［２−［Ｎ'−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−ペンタノイルアミン（化合物２３）の合成：
【０１３０】
【化４０】
【０１３１】
化合物２１の７５．５ｍｇ及び炭酸カリウム３１．３ｍｇを、アセトン４ｍLに溶解した２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアネート４６．０ｍｇ中に加え、加熱還流した。３０分後反応溶媒を減圧下留去し、残渣に酢酸エチル１５ｍLを加え、リン酸二水素カリウム１０ｍL及び飽和食塩水１０ｍLで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下乾燥した。分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、化合物２３を８０．３ｍｇ得た。（収率７９％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ：０．８８−１．２６（ｍ，３０Ｈ）、１．３０−１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．５５−１．７５（ｍ，２Ｈ）、２．５２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．６５−２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．９２−３．１０（ｍ，１Ｈ）、３．１２−３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．４３−３．７８（ｍ，２Ｈ）、４．００−４．２０（ｍ，３Ｈ）、４．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ）、４．５４（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ）、７．０３−７．６８（ｍ，１３Ｈ）、８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、１１．７（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ｍ．ｐ．１０７−１１０℃
ＩＲ（ｃｍ-1）（ＫＢｒ）：１５２２，１６５３
【０１３２】
＜実施例３０＞
Ｎ−［［２'−［（ｔ−ブチルアミノ）スルホニル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］−Ｎ−［２−［Ｎ'−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］アミン（化合物３３）の合成：
【０１３３】
【化４１】
【０１３４】
上記方法と同様に、（６）の０．６１ｇ及び［［２'−［（ｔ−ブチルアミノ）スルホニル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］ブロミド０．５３ｇを用い、無色アモルファスとして、化合物３３を０．３３ｇ得た。（収率３６％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ：０．９６（ｓ，９Ｈ）、１．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．２０−３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．４４−３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．５９−３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ）、３．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ）、４．２３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．３２（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．８０−６．８９（ｍ，２Ｈ）、７．２２−７．６５（ｍ，７Ｈ）、７．８１−７．８９（ｍ，１Ｈ）、８．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，Ｊ＝１．６Ｈｚ）．
【０１３５】
＜実施例３１＞
Ｎ−［［２'−［（ｔ−ブチルアミノ）スルホニル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］−Ｎ−［２−［Ｎ'−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−ペンタノイルアミン（化合物２０）の合成：
【０１３６】
【化４２】
【０１３７】
上記方法と同様に、化合物３３の０．３０ｇと塩化バレロイル０．１２ｇを用い、無色アモルファスとして、化合物２０を０．３０ｇ得た。（収率８８％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ：０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．０１（ｓ，９Ｈ）、１．２３−１．３７（ｍ，５Ｈ）、１．５６−１．６７（ｍ，２Ｈ）、２．５０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．６５−３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．７９−３．８７（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．２１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、４．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、５．０９（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．３０−５．４０（ｍ，１Ｈ）、６．７６−６．８８（ｍ，３Ｈ）、７．２５−７．７９（ｍ，７Ｈ）、８．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）．
【０１３８】
＜実施例３２＞
Ｎ−［［２'−アミノスルホニル−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］−Ｎ−［２−［Ｎ'−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−ペンタノイルアミン（化合物２２）の合成：
【０１３９】
【化４３】
【０１４０】
上記方法と同様に、化合物２０の０．２５ｇを用い、無色アモルファスとして、化合物２２を０．２０ｇ得た。（収率８７％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ：０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．１８−１．４０（ｍ，５Ｈ）、１．６０−１．７０（ｍ，２Ｈ）、２．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．６９−４．００（ｍ，３Ｈ）、４．１９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ）、４．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ）、６．７６−６．８７（ｍ，２Ｈ）、７．２６−７．６７（ｍ，８Ｈ）、８．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）．
【０１４１】
＜実施例３３＞
Ｎ−［［２'−［［［［（２，６−ジイソプロピルフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］スルホニル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］−Ｎ−［２−［Ｎ'−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−ペンタノイルアミン（化合物２４）の合成：
【０１４２】
【化４４】
【０１４３】
上記方法と同様に、化合物２２の１８６．９ｍｇ及び２、６ージイソプロピルフェニルイソシアネート１２４．４ｍｇを用い、無色アモルファスとして、化合物２４を１４５．３ｍｇ得た。（収率５５％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ：０．８９−１．０４（ｍ，１５Ｈ）、１．２５−１．４３（ｍ，５Ｈ）、１．６０−１．７０（ｍ，２Ｈ）、２．５４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．６５−３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．５５−３．７８（ｍ，２Ｈ）、４．００−４．２０（ｍ，１Ｈ）、４．１９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ）、４．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ）、５．２２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．７７−７．６７（ｍ，１３Ｈ）、８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
ｍ．ｐ．１０４−１０８℃
ＩＲ（ｃｍ-1）（ＫＢｒ）：１５１５，１５５２，１６５４，１６５７
【０１４４】
＜実施例３４＞
（アンジオテンシンII受容体拮抗作用の評価）
日本白色家兎を放血致死後、直ちに胸部大動脈若しくは大腿動脈を摘出し、脂肪組織及び結合組織を除去し、幅約２〜３mmのリング標本を作成した。標本は、９５％酸素＋５％二酸化炭素混合ガスを通気したクレブス−ヘンゼライト溶液１０ｍLを満たした温浴中に懸垂し、３７℃に保温した。初期張力（胸部大動脈：２ｇ、大腿動脈：１ｇ）を負荷し、反応は等尺性に記録した。標本が安定した後に、６０ｍＭ ＫＣｌによる収縮を確認し、再び標本が安定した後に、３×１０-7Ｍ ノルエピネフリン（ＮＥ）を処理し、収縮が一定になった後、１０-7Ｍ アセチルコリンを処理することによる弛緩反応から内皮の有無を確認し、内皮除去標本のみを用いて以下の評価を行った。
【０１４５】
１０-6Ｍ ＮＥを処理し、収縮が最大になったところで洗浄した。この操作を３回繰り返した後、種々の濃度の評価化合物、又はそれに相当する溶媒を処理し、処理１５分後、アンジオテンシンIIを累積投与（１０-10〜１０-7Ｍ又は１０-6Ｍ）して収縮反応を検討し、競合的な拮抗作用の指標となるｐＡ２値を、ファン・ロッサムの方法又はシルドの方法を用いて算出した。非競合的な拮抗作用が確認された場合は、その指標となるｐＤ'2を算出した。結果を表１に示す。
表１の結果より、本発明のビフェニルウレイド誘導体が優れたアンジオテンシンII拮抗作用を有することが判る。
【０１４６】
【表１】
【０１４７】
＜実施例３５＞
（アシルコエンザイムＡコレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害作用の評価）
（１）酵素（アシルコエンザイムＡコレステロールアシルトランスフェラーゼ）の調製：
（１−１）ラットを高コレステロール飼料（基本飼料ＭＦに１％コレステロール、０．３％コール酸ナトリウム、０．１％プロピルチオウラシル及び３％ラードを添加した固形の飼料）で約３週間飼育した。
（１−２）（１−１）のラットの肝臓を採取し、細切後、その重量の約３倍量の０．２５Ｍスクロース及び１ｍＭ ＥＤＴＡを含む１０ｍＭヘペス緩衝液（ｐＨ７．４）を加えて懸濁し、ガラステフロンホモジナイザーでホモジナイズした。
（１−３）ホモジナイズした肝臓を２２，０００×ｇで１５分間遠心分離し、上清を採取した。
（１−４）この上清をさらに１００，０００×ｇで６０分間遠心分離し、得られた沈澱に（１−２）で使用した約１／２容量の０．２５Ｍスクロース及び１ｍＭＥＤＴＡを含む１０ｍＭヘペス緩衝液（ｐＨ７．４）を加えて再度懸濁した。
（１−５）この懸濁液を１００，０００×ｇで６０分間再度遠心分離して得られた沈澱を採取し、０．２５Ｍスクロース及び２ｍＭ ＤＴＴを含む１０ｍＭヘペス緩衝液（ｐＨ７．４）を加えて懸濁し、−８０℃で保存した。
【０１４８】
（２）薬液の調製：
（２−１）反応用緩衝液：０．７５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）、８００μＭ ＢＳＡ、１００ｍＭ ＤＴＴをそれぞれ１．０、０．５、０．１ｍLずつ混和し、超純水を３．４ｍL加えた。
（２−２）アシルコエンザイムＡコレステロールアシルトランスフェラーゼ：冷凍保存してある酵素を前記した「反応用緩衝液」で希釈し、２．５ｍｇプロテイン／ｍLとした。
（２−３）試験サンプル：評価化合物の１０-3Ｍ溶液はメタノールで調製した。３×１０-4Ｍ溶液は１０-3Ｍ溶液３００μＬに５０％メタノール７００μＬを加えて調製した。１０-4Ｍ溶液は３×１０-4Ｍ溶液３００μＬに５０％メタノール６００μＬを加えて調製した。以下１０-7Ｍの溶液（３倍希釈列）まで、同様の手順で調製した。
【０１４９】
（３）アシルコエンザイムＡコレステロールアシルトランスフェラーゼ活性の測定方法：
（３−１）１．５ｍLのテストチューブ内にアシルコエンザイムＡコレステロールアシルトランスフェラーゼ２０μＬ、反応用緩衝液２０μＬ、試験サンプル５μＬを入れ、３０℃で１０分間温めた（この溶液を以下「Ｉ」と呼ぶ）。
（３−２）「Ｉ」の中に反応用［14Ｃ］−オレオイルＣｏＡ５μＬを添加し、攪拌後、３０℃で４分間反応させた。
（３−３）４分後にメタノール２５０μＬを加えて反応を停止し、次いでテストチューブ内に脂質混合物４０μＬ、回収率補正用［3Ｈ］−コレステリル・オレート１０μＬ、ヘキサン７００μＬを加えた（この溶液を以下「II」と呼ぶ）。
（３−４）「II」をミキサーで攪拌し、ヘキサン層を５００μＬ採り、別のチューブ内に移した（この液を以下「III」と呼ぶ）。
（３−５）「III」を蒸発乾固させ、クロロホルム１０μＬに溶かしてＴＬＣ上にスポットした。この時、コレステリル・オレートもスポットした。
（３−６）乾燥後、ヘキサン：ジエチルエーテル：酢酸＝８５：１５：０．５の展開溶媒で展開し、次いでヨウ素で発色させ、コレステリル・オレートのスポットを切りとりバイアル瓶に入れた。これと同時に反応用［14Ｃ］−オレオイルＣｏＡ５μＬと回収率補正用［3Ｈ］−コレステリル・オレート１０μＬをＴＬＣ上にスポットし、同様に切りとってバイアル瓶に入れた。
（３−７）この後、バイアル瓶に約１０ｍLのアクアゾールIIを加えて攪拌し、しばらく放置した後、［14Ｃ］と［3Ｈ］の放射活性を測定した。
【０１５０】
得られた放射活性については、［3Ｈ］の放射活性から酵素反応で生成した［14Ｃ］−コレステリル・オレートの回収率を計算し、［14Ｃ］の放射活性からコレステリル・オレートの生成量を算出した。この結果から、濃度反応曲線を作成するとともに非線形最小２乗法を用いてｐＩＣ50値を算出し、アシルコエンザイムＡコレステロールアシルトランスフェラーゼ活性阻害効果の指標とした。結果を表２に示す。
表２の結果より、本発明の化合物が優れたアシルコエンザイムＡコレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害作用を有することが判る。
【０１５１】
【表２】
【０１５２】
＜実施例３６〜４８＞
製剤例
以下に示す処方に従って医薬組成物を製造した。
すなわち、処方成分をフローコーターで送風、混合しながら、水５０重量部を噴霧し、造粒した後、４０℃で送風を５時間行い、乾燥させて、顆粒を得た。
（処方）
ヒドロキシプロピルセルロース １０ 重量部
デンプン ４０ 重量部
乳糖 ２９．９重量部
ステアリン酸亜鉛 ０．１重量部
結晶セルロース １０ 重量部
薬剤（表３） １０ 重量部
【０１５３】
【表３】
【０１５４】
【発明の効果】
本発明のビフェニルウレイド誘導体（１）は、優れたアンジオテンシンII受容体拮抗作用とアシルコエンザイムＡコレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害作用を併せ持ち、高血圧症と高脂血症の合併症及び合併症に起因する疾患の予防及び／又は治療剤等の医薬として有用である。
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬品などとして有用な新規ビフェニルウレイド誘導体に関し、更に詳細には、高血圧症と高脂血症の合併症の予防・治療に有用な新規化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
高血圧症の患者数は、我が国では約２，０００万人とされている。また、高脂血症の患者数も約２，０００〜３，０００万人であり、両者とも頻度の高い疾患である。さらに両疾病は我が国のみならず、海外においても頻度は高い。これらの頻度はそれぞれの単独の頻度であり、高血圧症患者に高脂血症（例えば、高コレステロール血症、高トリグリセライド血症、低ＨＤＬ−コレステロール血症など）を合併する比率は、正常血圧者に高脂血症を発症する比率の約２０〜３０％増であり、高血圧症と高脂血症は合併する危険性が高い。高血圧症も高脂血症も、動脈硬化の危険因子であるために、合併すると動脈硬化性疾患、例えば心筋梗塞、狭心症等の虚血性心疾患、脳梗塞等の脳血管障害の発生率は相乗的に増加すると言われている。更に、高血圧症と高脂血症が合併するとシンドロームＸの発症のリスクも増加すると言われている。
【０００３】
従来、高血圧症の治療薬としては、アンジオテンシンII受容体拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、カルシウム拮抗薬、β−或いはα−遮断薬、降圧利尿薬等が使用され、高脂血症の治療薬としては、コレステロール生合成の律速酵素である３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬、コレステロール排泄促進剤、コレステロールの腸管吸収、腸管粘膜内でのコレステロールエステル化などを抑制し、コレステロールの吸収を抑制するコレステロールエステラーゼ阻害薬、アシルコエンザイムＡコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害薬、フィブラート類などのリポタンパクの異化促進、胆汁への排泄促進剤等が用いられている。しかしながら、これらは何れも高脂血症又は高血圧症に対する作用のみを有するものであり、高血圧と高脂血症の合併症に単剤のみで適用する医薬は今のところ知られていない。
【０００４】
一方、後記一般式（１）で表されるビフェニルウレイド誘導体及び／又はその生理的に許容される塩は何れも文献未記載の新規化合物であり、これらの化合物が、アンジオテンシンII受容体拮抗作用とＡＣＡＴ阻害作用を併せ持ち、高血圧症と高脂血症の合併症の予防及び／又は治療に有用であることは全く知られていない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明は、高血圧症と高脂血症の合併症の予防及び／又は治療に有用な化合物を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、この様な状況に鑑みて、鋭意研究努力を重ねた結果、後記一般式（１）で表されるビフェニルウレイド誘導体及び／又はその生理的に許容される塩が、アンジオテンシンII受容体拮抗作用とＡＣＡＴ阻害作用を併せ持ち、高血圧症と高脂血症の合併症の予防及び／又は治療に有用であることを見出し、発明を完成させるに至った。
【０００７】
すなわち、本発明は、下記一般式（１）で表される化合物又はその生理的に許容される塩
【０００８】
【化６】
（式中、Ｒ1は水素原子がハロゲン原子若しくは炭素数１〜４のアルキル基で置換されていても良いフェニル基又は炭素数１〜８のアルキル基を示し、Ｒ2は水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を示し、Ｒ3は炭素数２〜６のアルキル基を示し、Ｒ4は部分構造式１又は２で表される基を示す。）
【００１０】
【化７】
（式中、Ｒ5は水素原子又はトリフェニルメチル基を示す。）
【００１２】
【化８】
（式中、Ｒ6は水素原子、炭素数３〜５のアルキル基又は置換基を有していても良いフェニルアミノカルボニル基を示す。）、及びこれを有効成分とする医薬を提供するものである。
【００１４】
また、本発明は、下記一般式（２）で表される化合物又はその塩
【００１５】
【化９】
（式中、Ｒ1は水素原子がハロゲン原子若しくは炭素数１〜４のアルキル基で置換されていても良いフェニル基又は炭素数１〜８のアルキル基を示し、Ｒ2は水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を示し、Ｒ7は部分構造式３又は４で表される基を示す。）
【００１７】
【化１０】
を提供するものである。
【００１９】
【発明の実施の形態】
本発明の化合物は、前記一般式（１）で表される構造を有するものである。式中、Ｒ1で示されるフェニル基は、ハロゲン原子又は炭素数１〜４のアルキル基で置換されていても良い。ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、沃素原子等が挙げられ、特にフッ素原子が、薬効と体内動態の面から好ましい。炭素数１〜４のアルキル基としては、直鎖又は分岐鎖のいずれでも良く、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられ、特にメチル基、イソプロピル基が好ましい。これらの置換基の数は２〜３個であるのが、その効果を発揮する意味で好ましい。
また、Ｒ1で示される炭素数１〜８のアルキル基としては、直鎖、分岐鎖又は環状構造のいずれでも良く、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アミル基、ｎ−ペンチル基、シクロペンチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロヘキシル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘプチル基等が挙げられ、特にイソプロピル基、ｎ−ペンチル基、シクロヘキシル基が好ましい。
Ｒ1としては、特にフッ素原子、メチル基若しくはイソプロピル基で置換されたフェニル基、又はイソプロピル基、ｎ−ペンチル基、シクロヘキシル基が好ましい。
【００２０】
Ｒ2で示される炭素数１〜４のアルキル基としては、Ｒ1で示したのと同様のものが挙げられ、特にエチル基が好ましい。
Ｒ3で示される炭素数２〜６のアルキル基としては、直鎖又は分岐鎖のいずれでも良く、例えばエチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アミル基、ｎ−ペンチル基、シクロペンチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロヘキシル基等が挙げられ、特にｎ−ブチル基が好ましい。
【００２１】
また、Ｒ4で示される部分構造式１において、Ｒ5は水素原子又はトリフェニルメチル基を示すが、このうちトリフェニルメチル基は合成上の保護基として用いられている。Ｒ5が水素原子のものはかかるトリフェニルメチル基を脱保護することで得られる。薬効本体としてはＲ5が水素原子のものが好ましいが、Ｒ5がトリフェニルメチル基のもの自身にも薬効があり、プロドラッグとしての使用性もあることから、このものも本発明の化合物に属する。
Ｒ4で示される部分構造式２において、Ｒ6で示される炭素数３〜５のアルキル基としては、直鎖又は分岐鎖のいずれでも良く、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アミル基、ｎ−ペンチル基等が挙げられ、特にｔｅｒｔ−ブチル基が立体特性の点で好ましい。
さらに、Ｒ4で示される置換基を有していても良いフェニルアミノカルボニル基の置換基としては、前記に示したフェニル基上の置換基の何れもが好ましく例示でき、置換基の数としては１〜４個が好ましい。
【００２２】
本発明の化合物（１）の好ましい具体例としては、Ｎ−［２−［Ｎ'−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物１）、Ｎ−［２−［Ｎ'−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物２）、Ｎ−［２−［Ｎ'−（シクロヘキシル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物３）、Ｎ−［１−（エトキシカルボニル）−２−［Ｎ'−（２，４，６−トリメチルフェニル）ウレイド］エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物４）、Ｎ−［１−（エトキシカルボニル）−２−［Ｎ'−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ウレイド］エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物５）、Ｎ−［１−（エトキシカルボニル）−２−［Ｎ'−（ペンチル）ウレイド］エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物６）、Ｎ−［１−（エトキシカルボニル）−２−［Ｎ'−（イソプロピル）ウレイド］エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物７）、Ｎ−［２−［Ｎ'−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物８）、Ｎ−［２−［Ｎ'−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物９）、Ｎ−［２−［Ｎ'−（シクロヘキシル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物１０）、Ｎ−［１−（エトキシカルボニル）−２−［Ｎ'−（２，４，６−トリメチルフェニル）ウレイド］エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物１１）、Ｎ−［１−（エトキシカルボニル）−２−［Ｎ'−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ウレイド］エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物１２）、Ｎ−［１−（エトキシカルボニル）−２−［Ｎ'−（ペンチル）ウレイド］エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物１３）、Ｎ−［１−（エトキシカルボニル）−２−［Ｎ'−（イソプロピル）ウレイド］エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物１４）、Ｎ−［１−カルボキシ−２−［Ｎ'−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレイド］エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物１５）、Ｎ−［１−カルボキシ−２−［Ｎ'−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイド］エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物１６）、Ｎ−［１−カルボキシ−２−［Ｎ'−（２，４，６−トリメチルフェニル）ウレイド］エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物１７）、Ｎ−［１−カルボキシ−２−［Ｎ'−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ウレイド］エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物１８）、Ｎ−［［２'−［（ｔ−ブチルアミノ）スルホニル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］−Ｎ−［２−［Ｎ'−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−ペンタノイルアミン（化合物１９）、Ｎ−［［２'−［（ｔ−ブチルアミノ）スルホニル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］−Ｎ−［２−［Ｎ'−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−ペンタノイルアミン（化合物２０）、Ｎ−[［２'−アミノスルホニル−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル]−Ｎ−［２−［Ｎ'−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−ペンタノイルアミン（化合物２１）、Ｎ−[［２'−アミノスルホニル−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］−Ｎ−［２−［Ｎ'−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−ペンタノイルアミン（化合物２２）、Ｎ−［［２'−［［［［（２，６−ジイソプロピルフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］スルホニル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］−Ｎ−［２−［Ｎ'−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−ペンタノイルアミン（化合物２３）、Ｎ−［［２'−［［［［（２，６−ジイソプロピルフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］スルホニル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］−Ｎ−［２−［N'―（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−ペンタノイルアミン（化合物２４）が挙げられる。
【００２３】
本発明の化合物（１）は、例えば次の反応式に従って製造することができる。
【００２４】
【化１１】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は前記と同じ意味を示し、Ｚはベンジルオキシカルボニル基を示し、ＢＯＣはｔ−ブトキシカルボニル基を示す）
【００２６】
すなわち、２，３−ジアミノプロピオン酸及び／又はその塩（３）を原料とし、これをアルカリ水溶液（例えば水酸化ナトリウム水溶液等）に溶解し、−５０〜５０℃にてクロロ炭酸ベンジル（２〜１０当量）のトルエン溶液及びアルカリ水溶液（例えば水酸化ナトリウム水溶液等）を同時に滴下し、次に同条件下にて水を加えて攪拌した後、さらに１０〜５０℃で攪拌することにより、２位及び３位のアミノ基をベンジルオキシカルボニル基（Ｚ基）で保護し、化合物（４）を得る。
次に、化合物（４）を有機溶媒（例えばクロロホルム等）に懸濁し、−５０〜５０℃にて塩化チオニル（１〜１０当量）を加え、３０〜１００℃で反応させた後、０〜１００℃で濃塩酸を作用させ、２位のアミノ基のベンジルオキシカルボニル基のみを選択的に脱保護する。さらに、これを有機溶媒（例えばジオキサン等）、水及びアルカリ水溶液（例えば水酸化ナトリウム水溶液等）の混液に溶解し、−５０〜３０℃にてジ−ｔ−ブチルジカルボネート（１〜１０当量）を加え、しばらく攪拌した後、変温し（１０〜５０℃）、２位のアミノ基をｔ−ブトキシカルボニル基（ＢＯＣ基）で保護する。
これをアルコール（１〜１００当量）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．１〜１０当量）をジクロロメタン等の有機溶媒に溶解し、−５０〜２０℃にてジシクロヘキシルカルボジイミド（１〜１０当量）を加え、さらに加温し（０〜５０℃）、攪拌してアルキル３−アミノ−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオネート（５）を得る。
次に、０〜１００℃にて水素雰囲気下、適量のＰｄ／Ｃを用い、有機溶媒（例えばメタノール等）及び酸（例えば酢酸）を反応溶媒とし、Ｚ基の加水分解を行う。これと、前記一般式（１）におけるＲ1を有するイソシアネート（１〜１００当量）を塩基性条件下（例えばトリエチルアミン等（１〜１００当量））、０〜１００℃にて攪拌し、Ｒ1基を有するウレア結合を有する化合物（７）を得る。
続いて、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、酸性試薬（例えば過剰量のトリフルオロ酢酸等）を用い、０〜１００℃にて、化合物（７）のＢＯＣ基を脱保護する。これにより得られた１級アミンをジメチルホルムアミド等の極性溶媒に溶解し、塩基性条件下（例えば炭酸カリウム等（１〜２０当量））、[[２’−[Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル]−１，１’−ビフェニル−４−イル]メチル]ブロミド（１〜１０当量）を加え、０〜２００℃で反応させ、本発明の重要中間体である一般式（２）で表される化合物を得る。これに、Ｒ3を有する酸ハライド（１〜１０当量）を塩基性条件下（例えばトリエチルアミン等（１〜２０当量））に反応させることにより、本発明の化合物（１）を得ることができる。これらの化合物は、所望により、残る保護基をはずし、他の基に置換することもできる。
【００２７】
また、本発明の化合物（２）において、Ｒ1及びＲ2としては、一般式（１）と同様のものが挙げられ、同様のものが好ましい。
【００２８】
本発明の化合物（２）の好ましい具体例としては、Ｎ−［２−［Ｎ'−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物２５）、Ｎ−［２−［Ｎ'−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物２６）、Ｎ−［２−［Ｎ'−（シクロヘキシル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物２７）、Ｎ−［１−（エトキシカルボニル）−２−［Ｎ'−（２，４，６−トリメチルフェニル）ウレイド］エチル］−Ｎ−［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物２８）、Ｎ−［１−（エトキシカルボニル）−２−［Ｎ'−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ウレイド］エチル］−Ｎ−［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物２９）、Ｎ−［１−（エトキシカルボニル）−２−［Ｎ'−（ペンチル）ウレイド］エチル］−Ｎ−［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物３０）、Ｎ−［１−（エトキシカルボニル）−２−［Ｎ'−（イソプロピル）ウレイド］エチル］−Ｎ−［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物３１）、Ｎ−［［２'−［（ｔ−ブチルアミノ）スルホニル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］−Ｎ−［２−［Ｎ'−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］アミン（化合物３２）、Ｎ−［［２'−［（ｔ−ブチルアミノ）スルホニル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］−Ｎ−［２−［Ｎ'−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］アミン（化合物３３）が挙げられる。
【００２９】
本発明の化合物（１）及び（２）の塩としては、生理的に許容されるものであれば特段の限定はされないが、酸の塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩などの鉱酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩等の有機酸塩；炭酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩などが挙げられ；アルカリの塩としては、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩；カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩；トリエタノールアミン、トリエチルアミン、ピペラジン、モルホリン等の有機アミン塩；リジン、アルギニン等の塩基性アミノ酸塩；アンモニウム塩などが挙げられる。これらのうち、特に安定性と溶解性の面から、酸の塩としては、塩酸塩が好ましい。
【００３０】
また、本発明において、本発明化合物（１）又はその塩には、その分子内塩、付加物、錯体、溶媒和物又は水和物等のいずれをも包含する。
【００３１】
このようにして得られる本発明の化合物（１）は、優れたアンジオテンシンII受容体拮抗作用及びアシルコエンザイムＡコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害作用を有し、また、医薬として充分な安全性を有する。
従って、本発明の化合物（１）は、高血圧症と高脂血症の合併症の予防及び／又は治療剤として、更には、動脈硬化性疾患、動脈硬化に起因する疾患及びシンドロームＸの予防及び／又は治療剤として有用である。
【００３２】
本発明の医薬は、本発明化合物（１）又はその塩を有効成分とするものである。また、本発明の化合物（１）又はその塩は、所望に応じて薬学的に許容される担体を配合した医薬組成物として投与することができる。かかる医薬組成物の剤形としては、例えば粉剤、顆粒剤、散剤、錠剤、カプセル剤、液剤等の経口投与剤；可溶化液剤、分散液剤、乳化液剤、凍結乾燥剤等の静脈内投与、動脈内投与、門脈内投与、腹腔内投与、皮下投与、筋肉内投与用の注射剤；坐剤等の直腸内投与剤；クリーム、乳液、ローション、貼付剤等の経皮投与剤などが挙げられる。また、この様な製剤化の際に用いられる製剤上の任意成分としては、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、増量剤、嬌味嬌臭剤、着色剤、安定剤、被覆剤、乳化剤、分散剤、ｐＨ調整剤、浸透圧調整剤等が挙げられる。
【００３３】
本発明の医薬の好ましい投与量は、投与経路、症状、年齢、体格などによって異なるが、本発明化合物（１）として、一般に成人１人１日あたり、１〜１０００ｍｇが好ましく、これを１日１回〜数回に分けて投与するのが好ましい。
【００３４】
【実施例】
以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明がこれら実施例にのみ限定されないことは言うまでもない。
【００３５】
＜実施例１＞
Ｎ−［２−［Ｎ'−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物２５）の合成：
【００３６】
【化１２】
次に示すステップに従って、化合物２５を合成した。
１）２，３−（ジベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸（１）
２，３−ジアミノプロピオン酸塩酸塩２０．７０ｇを２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１５０ｍLに溶解し、氷冷下クロロ炭酸ベンジル８９．０ｍL（０．８５ｇ／ｍLトルエン溶液）及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２９０ｍLを４０分かけて滴下した。次に、同条件下にて水２００ｍLを加え、６０分間撹拌した。さらに室温に戻して９０分間撹拌した。その後氷冷下、濃塩酸を加えて酸性溶液とした。水層よりクロロホルム（１３００ｍL，７００ｍL）にて２回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。ヘキサンを加えて結晶化し、濾取後ヘキサンにて数回洗浄した。風乾後、（１）を無色結晶として５２．５９ｇ得た。（収率９６％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ：３．５０−３．７５（ｍ，２Ｈ）、４．３２−４．４４（ｍ，１Ｈ）、５．０６（ｓ，２Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、５．４１（ｔ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ）、７．３１−７．３８（ｍ，１０Ｈ）．
【００３８】
２）２−アミノ−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸（２）
（１）の４０．６９ｇをクロロホルム３００ｍLに懸濁し、氷冷下塩化チオニル３２ｍLを加え、次に反応温度を４５−５０℃に加温し、６０分間撹拌した。反応溶媒を減圧下濃縮後、過剰の塩化チオニルを減圧除去した。さらにクロロホルム３００ｍLに懸濁し、４５−５０℃にて３０分間撹拌した。その後反応液を減圧下濃縮した。残渣をアセトン２５０ｍLに溶解し、５Ｎ塩酸３００ｍLを室温にて加えた。４５時間放置した後、デカント法にて不溶黄色オイル状物質より分離し、アセトンを減圧下留去した。残りの水層を氷冷下に１０％アンモニア水にて中性とした。生じた無色沈澱物を濾取し、イソプロピルエーテルにて数回洗浄した。風乾後、（２）を無色結晶として２６．２４ｇ得た。（収率定量的）
ｍ．ｐ．２３４−２３５℃
【００３９】
３）エチル ２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオネート（３）
（２）の５１．４７ｇをジオキサン２２０ｍL、水１１０ｍL及び１Ｎ水酸化ナトリウム１１０ｍLの混液に溶解し、氷冷下にて冷却した。同温にてジ−ｔ−ブチルジカルボネート５３．７３ｇを加えてしばらく撹拌した後、室温に戻し、６時間３０分後ジ−ｔ−ブチルジカルボネート４．０９ｇを加え、さらに１時間３０分間撹拌した。不溶物を濾別し、濾液の一部を減圧下留去し、約１０％クエン酸水溶液にてｐＨ３に調整した。水層よりクロロホルム（１０００ｍL，５００ｍL）で２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し橙色オイル状化合物を７５．０１ｇ得た。このオイル状化合物、エタノール４０．７１ｇ及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン２５．３８ｇをジクロロメタン５５０ｍLに溶解し、氷冷下にてジクロロメタン１２０ｍLに溶解したジシクロヘキシルカルボジイミド６１．１ｇを滴下し、室温に戻して５時間撹拌後、生じた尿素を濾去し濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、（３）を無色結晶として６９．０７ｇ得た。（収率９４％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ：１．２７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、３．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、４．１９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．３１（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、５．１９（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．４３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．２７−７．５０（ｍ，５Ｈ）．
【００４０】
４）エチル ３−アミノ−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオネート（４）
５％Ｐｄ／Ｃ３．３４ｇを容器に入れ、メタノール３００ｍL及び酢酸６ｍLを加え、その中に化合物（３）２１．１３ｇを加え水素ガス雰囲気下、室温にて激しく撹拌した。８時間３０分後反応液をセライトに通してＰｄ／Ｃを除去した。濾液を減圧下濃縮し、飽和重曹水４００ｍLを加え、クロロホルム４００ｍLにて７回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下濃縮し、（４）を１３．３９ｇ得た。（収率定量的）
【００４１】
５）エチル ２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−［Ｎ'−（２，６ージイソプロピルフェニル）ウレイド］プロピオネート（５）
（４）の１６．０３ｇにテトラヒドロフラン３００ｍLを加え、２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアネート１４．３９ｇ及びトリエチルアミン１２．６６ｇを加え、室温にて撹拌した。８時間３０分後溶媒を減圧下留去した。残渣に水１０００ｍLを加え、クロロホルム４００ｍLにて２回抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水８００ｍLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、（５）を無色アモルファスとして１６．５５ｇ得た。（収率６６％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ：０．９９−１．２９（ｍ，１５Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）、３．１８−３．２８（ｍ，２Ｈ）、３．５３−３．６３（ｍ，２Ｈ）、４．１０−４．１７（ｍ，３Ｈ）、５．６９（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．９８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．１９−７．３７（ｍ，３Ｈ）．
【００４２】
６）化合物２５
（５）の１７．４５ｇをジクロロメタン１００ｍLに溶解し、トリフルオロ酢酸５０ｍLを室温にて滴下し、同温にて撹拌した。１時間後反応溶媒を減圧下留去した。残渣にクロロホルム８００ｍLを加え、飽和重曹水５００ｍL及び飽和食塩水５００ｍLで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をジメチルホルムアミド１２０ｍLに溶解し、炭酸カリウム８．０３ｇ及び［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］ブロミド２２．３２ｇを加え、室温にて撹拌した。２１時間３０分後クロロホルム６５０ｍLを加え、水１２００ｍLで１回洗浄し、その後飽和食塩水２０００ｍLで４回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、化合物２５を１５．１３ｇ得た。（収率４７％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ：１．１５−１．２９（ｍ，１５Ｈ）、３．１６−３．３１（ｍ，４Ｈ）、３．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ）、３．５４−３．６７（ｍ，２Ｈ）、４．１５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．１８−４．３４（ｍ，１Ｈ）、４．８３−４．８７（ｍ，１Ｈ）、５．７０（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．７９−７．５４（ｍ，２５Ｈ）、７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
【００４３】
＜実施例２＞
Ｎ−［２−［Ｎ'−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物１）の合成：
【００４４】
【化１３】
化合物２５の０．４８ｇ及びトリエチルアミン０．２０ｇをジクロロメタン１２ｍLに溶解し、氷冷下にて塩化バレロイル０．１８ｇを加えた。同温にて２時間３０分撹拌後、室温にて２時間撹拌した。飽和重曹水３０ｍLを加え、クロロホルム３０ｍLにて抽出した。有機層を水３０ｍL及び飽和食塩水３０ｍLにて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、無色アモルファスとして、化合物１を０．４３ｇ得た。（収率８１％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ：０．８２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．０５−１．２０（ｍ，１７Ｈ）、１．５１（ｍ，２Ｈ）、２．１５−２．２５（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．５０−３．８０（ｍ，２Ｈ）、４．０７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．１０−４．１４（ｍ，１Ｈ）、４．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ）、４．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ）、５．８３（ｓ，１Ｈ）、６．９３−７．５２（ｍ，２５Ｈ）、７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
【００４６】
＜実施例３＞
Ｎ−［２−［Ｎ'−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物８）の合成：
【００４７】
【化１４】
化合物１の１１．１６ｇをテトラヒドロフラン２００ｍLに溶解し、１０％塩酸４５ｍLを加え、室温にて撹拌した。１０％塩酸２０ｍL及び２５ｍLを３時間３０分後及び４時間３０分後にそれぞれ加えた。５時間３０分後ジクロロメタン７００ｍLを加え、水７００ｍL及び飽和食塩水７００ｍLで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をアルミナカラムクロマトグラフィ（ベンゼン／酢酸エチル、メタノール）に付した。得られた残渣をクロロホルム２５０ｍLに溶解し、水及び飽和食塩水１００ｍLで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、無色アモルファスとして、化合物８を５．２８ｇ得た。（収率６５％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ：０．９０−１．２７（ｍ，１８Ｈ）、１．３６−１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．６１−１．７３（ｍ，２Ｈ）、２．５５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．９８−３．２３（ｍ，２Ｈ）、３．２７−３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．６４−３．７６（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ）、４．８４（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ）、６．７７（ｓ，１Ｈ）、７．１４−７．６５（ｍ，９Ｈ）、８．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
ｍ．ｐ．１１２−１２７℃
ＩＲ（ｃｍ-1）（ＫＢｒ）：１６５２
【００４９】
＜実施例４＞
Ｎ−［１−カルボキシ−２−［Ｎ'−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレイド］エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物１５）：
【００５０】
【化１５】
化合物８の６．５６ｇをメタノール７５ｍLに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２５ｍLを加え、室温にて撹拌した。３時間３０分後水５００ｍLを加え、氷冷下１Ｎ塩酸にて酸性とした。水層よりクロロホルム５００ｍLで２回抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水１００ｍLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧下濃縮し、化合物１５を無色アモルファスとして５．４２ｇ得た。（収率８６％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ：０．９４−１．２０（ｍ，６Ｈ）、１．００−１．２６（ｍ，１２Ｈ）、１．３５−１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．６４−１．７５（ｍ，２Ｈ）、２．５５−２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．９５−３．０８（ｍ，２Ｈ）、３．１６−３．２４（ｍ，１Ｈ）、３．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、３．６５−３．８０（ｍ，１Ｈ）、４．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ）、４．８３（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，２Ｈ）、７．２４−７．６３（ｍ，７Ｈ）、８．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
ｍ．ｐ．１４０−１４４℃
ＩＲ（ｃｍ-1）（ＫＢｒ）：１５３９
【００５２】
＜実施例５＞
Ｎ−［２−［Ｎ'−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物２６）の合成：
【００５３】
【化１６】
実施例１と同様に、化合物２６を次に示すステップに従って合成した。
１）エチル ２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−［Ｎ'−（２，４ージフルオロフェニル）ウレイド］プロピオネート（６）
実施例１に於ける（５）の製造方法と同様に、（４）の１４．４２ｇと２，４−ジフルオロフェニルイソシアネート１０．１６ｇを用い、無色アモルファスとして、（６）を１５．０１ｇ得た。（収率７４％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ：１．２８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）、３．５７−３．７４（ｍ，２Ｈ）、４．２０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．３２−４．３９（ｍ，２Ｈ）、５．５３（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．７４（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．７８−６．９０（ｍ，２Ｈ）、７．８１−７．９８（ｍ，１Ｈ）．
【００５５】
実施例１と同様に、（６）の１５．０１ｇ及び［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］ブロミド１９．２０ｇを用い、無色アモルファスとして、化合物２６を１４．７９ｇ得た。（収率５０％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ：１．２６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．３０−３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．４５−３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ）、３．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ）、４．２０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、５．２７−５．３０（ｍ，１Ｈ）、６．７３−７．５０（ｍ，２５Ｈ）、７．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）．
【００５６】
＜実施例６＞
Ｎ−［２−［Ｎ'−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物２）の合成：
【００５７】
【化１７】
実施例２と同様に、化合物２６の１４．７９ｇ及び塩化バレロイル５．９０ｇを用い、淡黄色アモルファスとして、化合物２を１２．３９ｇ得た。（収率７６％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ：０．７８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．１７−１．２９（ｍ，５Ｈ）、１．４７−１．５８（ｍ，２Ｈ）、２．２５−２．３２（ｍ，２Ｈ）、３．５５−３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．７６−３．９０（ｍ，２Ｈ）、４．１６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ）、４．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ）、５．６８（ｔ，１Ｈ）、６．７０−７．５２（ｍ，２５Ｈ）、７．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）．
【００５９】
＜実施例７＞
Ｎ−［２−［Ｎ'−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物９）の合成：
【００６０】
【化１８】
実施例３と同様に、化合物２の０．３２ｇを用い、無色アモルファスとして、化合物９を０．１３ｇ得た。（収率７０％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ：０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．３４−１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．６２−１．７３（ｍ，２Ｈ）、２．４８−２．６３（ｍ，２Ｈ）、３．３３−３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．７４−３．７６（ｍ，２Ｈ）、４．１９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ）、５．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ）、５．６４（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．５９−６．６５（ｍ，１Ｈ）、６．７１−６．７８（ｍ，１Ｈ）、７．１１−７．６３（ｍ，８Ｈ）、８．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）．
ｍ．ｐ．１０３−１０７℃
ＩＲ（ｃｍ-1）（ＫＢｒ）：１５５４，１６１３，１７３５
【００６２】
＜実施例８＞
Ｎ−［１−カルボキシ−２−［Ｎ'−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイド］エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物１６）の合成：
【００６３】
【化１９】
実施例４と同様に、化合物９の５４．９ｍｇを用い、無色アモルファスとして、化合物１６を４４．８ｍｇ得た。（収率８６％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）
δ：０．７９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２５−１．３２（ｍ，２Ｈ）、１．４０−１．６５（ｍ，２Ｈ）、２．３４（ｔ，２Ｈ）、３．５５−３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．９９（ｔ，１Ｈ）、４．５９（ｓ，１Ｈ）、６．６７−７．６５（ｍ，１１Ｈ）．
ｍ．ｐ．１３９−１４４℃
ＩＲ（ｃｍ-1）（ＫＢｒ）：１５５８，１６２４
【００６５】
＜実施例９＞
Ｎ−［２−［Ｎ'−（シクロヘキシル）ウレイド］−１−［（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物２７）の合成：
【００６６】
【化２０】
下記に示すステップに従って、実施例１と同様に、化合物２７を合成した。
１）エチル ２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−［Ｎ'−（シクロヘキシル）ウレイド］プロピオネート（７）
実施例１と同様に、（４）の０．７０ｇとシクロヘキシルイソシアネート０．４４ｇより、無色アモルファスとして、（７）を０．６３ｇ得た。（収率６５％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ：０．９７−１．３７（ｍ，４Ｈ）、１．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．５１ー１．７４（ｍ，３Ｈ）、１．８９−１．９３（ｍ，２Ｈ）、３．４１−３．５８（ｍ，３Ｈ）、４．２４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．１８−４．３８（ｍ，１Ｈ）、４．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、５．００（ｍ，１Ｈ）、５．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）．
【００６８】
実施例１と同様に、（７）の０．６３ｇ及び［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］ブロミド１．０６ｇを用い、無色結晶として、化合物２７を０．３０ｇ得た。（収率２４％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ：０．９０−１．２０（ｍ，２Ｈ）、１．２０−１．４０（ｍ，４Ｈ）、１．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．５０−１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．８５−１．９５（ｍ，２Ｈ）、３．２０ー３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．６０−３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ）、３．７６（ｄ，１Ｈ，１３．０Ｈｚ）、４．２１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．３０−４．４０（ｍ，１Ｈ）、４．６０（ｔ，１Ｈ）、６．８９−７．５１（ｍ，２２Ｈ）、７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
【００６９】
＜実施例１０＞
Ｎ−［２−（Ｎ'−シクロヘキシル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物３）の合成：
【００７０】
【化２１】
実施例２と同様に、化合物２７の０．２９ｇ及び塩化バレロイル０．１２ｇを用い、無色アモルファスとして、化合物３を０．２７ｇ得た。（収率８５％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ：０．８５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、０．９６−１．４５（ｍ，１２Ｈ）、１．４７−１．６５（ｍ，５Ｈ）、２．２１−２．２９（ｍ，２Ｈ）、３．４０−３．８０（ｍ，４Ｈ）、４．１３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、４．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、４．８５−４．９５（ｍ，１Ｈ）、６．９２−７．５１（ｍ，２２Ｈ）、７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
【００７２】
＜実施例１１＞
Ｎ−［２−［Ｎ'−（シクロヘキシル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物１０）の合成：
【００７３】
【化２２】
実施例３と同様に、化合物３の０．２７ｇを用い、無色アモルファスとして、化合物１０を０．１３ｇ得た。（収率６９％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ：０．９８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．０５−１．２５（ｍ，６Ｈ）、１．２８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．４１−１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．６２−１．８２（ｍ，６Ｈ）、２．５４−２．６１（ｍ，２Ｈ）、３．００−３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．２０−３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．５０−３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．６５−３．８０（ｍ，１Ｈ）、４．１５−４．３０（ｍ，３Ｈ）、５．０５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ）、７．２３−７．３３（ｍ，４Ｈ）、７．４６−７．５９（ｍ，３Ｈ）、８．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
ｍ．ｐ．１０３−１１０℃
ＩＲ（ｃｍ-1）（ＫＢｒ）：１５５８，１６３４，１７３６
【００７５】
＜実施例１２＞
Ｎ−［１−（エトキシカルボニル）−２−［Ｎ'−（２，４，６−トリメチルフェニル）ウレイド］エチル］−Ｎ−［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物２８）：
【００７６】
【化２３】
次に示すステップに従って、上記実施例と同様に、化合物２８を合成した。
１）エチル ２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−［Ｎ'−（２，４，６−トリメチルフェニル）ウレイド］プロピオネート（８）
２，４，６−トリメチル安息香酸１６５．８ｍｇ、ジフェニルホスホリルアジド３１１．６ｍｇ及びトリエチルアミン１２５．６ｍｇをベンゼン５ｍLに溶解し、加熱還流した。１時間後、ベンゼン１．５ｍLに溶解した（４）の２３５．７ｍｇを加え、さらに加熱還流した。２時間３０分後に反応液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル４０ｍLに溶解し、５％塩酸３０ｍL、水３０ｍL、飽和重曹水３０ｍL及び飽和食塩水３０ｍLで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、無色結晶として、（８）を２０６．８ｍｇ得た。（収率５２％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ：１．２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）、２．２２（ｓ，６Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、３．５０−３．６０（ｍ，２Ｈ）、４．１５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．０３−４．２８（ｍ，１Ｈ）、４．６７（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）５．８８（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．６２（ｓ，２Ｈ）．
【００７８】
上記実施例と同様に、（８）の１．０９ｇ及び［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］ブロミド２．１５ｇを用い、無色結晶として、化合物２８を１．００ｇ得た。（収率４７％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ：１．２４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．２３（ｓ，６Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、３．１６−３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ）、３．５７ー３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ）、４．１７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．８７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、５．７１（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．８６−７．５４（ｍ，２４Ｈ）、７．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）．
【００７９】
＜実施例１３＞
Ｎ−［１−（エトキシカルボニル）−２−［Ｎ'−（２，４，６−トリメチルフェニル）ウレイド］エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物４）の合成：
【００８０】
【化２４】
上記実施例と同様に、化合物２８の１．００ｇ及び塩化バレロイル０．４１ｇを用い、無色アモルファスとして、化合物４を０．８４ｇ得た。（収率７３％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ：０．８３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．１４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．２１−１．２６（ｍ，２Ｈ）、１．４１−１．５８（ｍ，２Ｈ）、２．０５−２．１１（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、３．５５−３．８２（ｍ，３Ｈ）、４．０７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ）、４．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ）、４．８０−４．９０（ｍ，１Ｈ）、５．６４（ｓ，１Ｈ）、６．８９−７．９０（ｍ，２４Ｈ）、７．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）．
【００８２】
＜実施例１４＞
Ｎ−［１−（エトキシカルボニル）−２−［Ｎ'−（２，４，６−トリメチルフェニル）ウレイド］エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物１１）の合成：
【００８３】
【化２５】
上記実施例と同様に、化合物４の０．８４ｇを用い、無色アモルファスとして、化合物１１を０．４２ｇ得た。（収率７０％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ：０．９７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．１２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．３３−１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．７０−１．７６（ｍ，２Ｈ）、２．１１（ｓ，６Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．５２−２．５８（ｍ，２Ｈ）、３．２１−３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．３８−３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．６７−３．７８（ｍ，１Ｈ）、４．１７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ）、４．８９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）、５．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｓ，２Ｈ）、７．３５−７．６２（ｍ，６Ｈ）、８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）．
ｍ．ｐ．１１０−１１４℃
ＩＲ（ｃｍ-1）（ＫＢｒ）：１５５１，１６１１，１６４６，１７３６
【００８５】
＜実施例１５＞
Ｎ−［１−カルボキシ−２−［Ｎ'−（２，４，６−トリメチルフェニル）ウレイド］エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物１７）の合成：
【００８６】
【化２６】
上記実施例と同様に、化合物１１の０．２９ｇを用い、無色アモルファスとして、化合物１７を０．２７ｇ得た。（収率９８％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ：０．９９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．３７−１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．６７−１．７９（ｍ，２Ｈ）、２．０９（ｓ，６Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、２．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．２１（ｔ，１Ｈ）、３．４６−３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．６２−３．７０（ｍ，１Ｈ）、４．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ）、４．９６（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ）、６．５１（ｓ，１Ｈ）、６．８３（ｓ，２Ｈ）、７．３１−７．６５（ｍ，６Ｈ）、８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
ｍ．ｐ．１５８−１６２℃
ＩＲ（ｃｍ-1）（ＫＢｒ）：１５５０，１６５０
【００８８】
＜実施例１６＞
Ｎ−［１−（エトキシカルボニル）−２−［Ｎ'−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ウレイド］エチル］−Ｎ−［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物２９）の合成：
【００８９】
【化２７】
以下に示すステップに従って、上記実施例と同様に、化合物２９を合成した。
１）エチル ２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−［Ｎ'−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ウレイド］プロピオネート（９）
上記実施例と同様に、２，４，６−トリフルオロ安息香酸１．０３ｇ及び（４）１．３６ｇを用い、無色アモルファスとして、（９）を０．８１ｇ得た。（収率３４％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ：１．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）、３．５６−３．３７（ｍ，２Ｈ）、４．２４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．２５−４．３８（ｍ，１Ｈ）、５．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、５．６９（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．６５−６．７５（ｍ，２Ｈ）．
【００９１】
上記実施例と同様に、（９）の０．６１ｇ及び［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］ブロミド１．１１ｇを用い、無色結晶として、化合物２９を０．７８ｇ得た。（収率５０％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ：１．２６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．２８−３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．５４−３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ）、３．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ）、４．１４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、５．０１−５．１２（ｍ，１Ｈ）、６．６４−７．５３（ｍ，２４Ｈ）、７．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）．
【００９２】
＜実施例１７＞
Ｎ−［１−（エトキシカルボニル）−２−［Ｎ'−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ウレイド］エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物５）の合成：
【００９３】
【化２８】
上記実施例と同様に、化合物２９の０．７８ｇ及び塩化バレロイル０．３１ｇを用い、無色アモルファスとして、化合物５を０．７０ｇ得た。（収率８１％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ：０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．１５−１．３０（ｍ，５Ｈ）、１．３５−１．５５（ｍ，２Ｈ）、２．２０−２．３０（ｍ，２Ｈ）、３．５５−３．９１（ｍ，２Ｈ）、４．０８−４．２１（ｍ，１Ｈ）、４．１２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．４５（ｄ，１Ｈ，，Ｊ＝１６．７Ｈｚ）、４．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ）、５．７３（ｔ，１Ｈ）、６．４５−７．８９（ｍ，２５Ｈ）、７．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）．
【００９５】
＜実施例１８＞
Ｎ−［１−（エトキシカルボニル）−２−［Ｎ'−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ウレイド］エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物１２）の合成：
【００９６】
【化２９】
上記方法と同様に、化合物５の０．６２ｇを用い、無色アモルファスとして、化合物１２を０．２３ｇ得た。（収率５２％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ：０．９４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．３４−１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．６２−１．７９（ｍ，２Ｈ）、２．５６（ｔ，２Ｈ）、３．２５−３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．６５−３．８０（ｍ，２Ｈ）、４．１８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ）、５．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ）、５．４５（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．２０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．８７（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．２４−７．６５（ｍ，７Ｈ）、８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
ｍ．ｐ．１１０−１１４℃
ＩＲ（ｃｍ-1）（ＫＢｒ）：１４４６，１５１９，１６３２，１７３５
【００９８】
＜実施例１９＞
Ｎ−［１−カルボキシ−２−［Ｎ'−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ウレイド］エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物１８）の合成：
【００９９】
【化３０】
上記実施例と同様に、化合物１２の０．１７ｇを用い、無色アモルファスとして、化合物１８を０．１２ｇ得た。（収率７４％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ：０．７９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．１９−１．３７（ｍ，２Ｈ）、１．４２−１．５３（ｍ，２Ｈ）、２．２０−２．３７（ｍ，２Ｈ）、３．５２−３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．９７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ）、４．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ）、６．７４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４２−７．５９（ｍ，４Ｈ）．
ｍ．ｐ．１５７−１６０℃
ＩＲ（ｃｍ-1）（ＫＢｒ）：１５５６，１６４０
【０１０１】
＜実施例２０＞
Ｎ−［１−（エトキシカルボニル）−２−［Ｎ'−（ペンチル）ウレイド］エチル］−Ｎ−［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物３０）の合成：
【０１０２】
【化３１】
上記実施例と同様に、次に示すステップに従って、化合物３０を合成した。
１）エチル ２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−［Ｎ'−（ペンチル）ウレイド］プロピオネート（１０）
上記方法と同様に、ヘキサン酸０．５２ｇ及び（４）０．７５ｇを用い、無色オイルとして、（１０）を０．５６ｇ得た。（収率５４％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ：０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２３−１．３３（ｍ，７Ｈ）、１．４０−１．５１（ｍ，１Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）、３．１３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．５１−３．５９（ｍ，２Ｈ）、４．２３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．１８−４．３４（ｍ，１Ｈ）、４．７７（ｔ，１Ｈ，）、５．０２（ｔ，１Ｈ）、５．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）．
【０１０４】
上記実施例と同様に、（１０）０．５６ｇ及び［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］ブロミド０．９５ｇを用い、無色アモルファスとして、化合物３０を０．３２ｇ得た。（収率２７％）
【０１０５】
＜実施例２１＞
Ｎ−［１−（エトキシカルボニル）−２−［Ｎ'−（ペンチル）ウレイド］エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物６）の合成：
【０１０６】
【化３２】
上記実施例と同様に、化合物３０の０．３２ｇ及び塩化バレロイル０．１４ｇを用い、無色アモルファスとして、化合物６を０．３２ｇ得た。（収率９１％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ：０．８３−０．８８（ｍ，６Ｈ）、１．１８−１．４０（ｍ，８Ｈ）、１．３５−１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．５３−１．６１（ｍ，２Ｈ）、２．２６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．０７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．５０−３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．６２−３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．７１−３．８５（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ）、４．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ）、４．８７（ｔ，１Ｈ）、６．９２−７．５１（ｍ，２２Ｈ）、７．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｊ＝１．１Ｈｚ）．
【０１０８】
＜実施例２２＞
Ｎ−［１−（エトキシカルボニル）−２−［Ｎ'−（ペンチル）ウレイド］エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物１３）の合成：
【０１０９】
【化３３】
上記実施例と同様に、化合物６の０．３２ｇを用い、無色アモルファスとして、化合物１３を０．１７ｇ得た。（収率７６％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ：０．８４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、０．９９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．２２−１．３２（ｍ，５Ｈ）、１．４１−１．５１（ｍ，４Ｈ）、１．６６−１．７７（ｍ，４Ｈ）、２．５４−２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．８５−２．９５（ｍ，２Ｈ）、３．２０−３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．５０−３．５４（ｍ，１Ｈ）、３．７０−３．８２（ｍ，１Ｈ）、４．１１−４．３２（ｍ，３Ｈ）、５．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ）、５．１３（ｂｒｓ，２Ｈ）、７．２３−７．３３（ｍ，４Ｈ）、７．４７−７．６２（ｍ，３Ｈ）、８．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
ｍ．ｐ．６５−７０℃
ＩＲ（ｃｍ-1）（ＫＢｒ）：１５６７，１６３０，１７３６
【０１１１】
＜実施例２３＞
Ｎ−［２−［Ｎ'−（イソプロピル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物３１）の合成：
【０１１２】
【化３４】
上記実施例と同様に、次に示すステップに従って、化合物３１を合成した。
１）エチル ２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−［Ｎ'−（イソプロピル）ウレイド］プロピオネート（１１）
上記方法と同様に、イソ酪酸０．４０ｇ及び（４）０．８１ｇを用い、無色アモルファスとして、（１１）を０．６０ｇ得た。（収率５８％）
上記方法と同様に、（１１）０．６０ｇ及び［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］ブロミド１．０９ｇを用い、無色結晶として、化合物３１を０．７１ｇ得た。
（収率５４％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ：１．０２−１．１０（ｍ，６Ｈ）、１．２８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．２０−３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．３３−３．３７（ｍ，１Ｈ）、３．４９−３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ）、３．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ）、３．７６−３．８６（ｍ，１Ｈ）、４．２２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．６７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、６．８９−７．５３（ｍ，２３Ｈ）、７．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）．
【０１１４】
＜実施例２４＞
Ｎ−［１−（エトキシカルボニル）−２−［Ｎ'−（イソプロピル）ウレイド］エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物７）の合成：
【０１１５】
【化３５】
上記方法と同様に、化合物３１の０．７０ｇ及び塩化バレロイル０．３１ｇを用い、無色結晶として、化合物７を０．７１ｇ得た。（収率８３％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ：０．８５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．０７−１．１１（ｍ，６Ｈ）、１．２０−１．２９（ｍ，５Ｈ）、１．４０−１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．５６−１．６０（ｍ，２Ｈ）、２．２２−２．３０（ｍ，２Ｈ）、３．６３−３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．７３−３．８５（ｍ，１Ｈ）、４．０９−４．２４（ｍ，２Ｈ）、４．１３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、４．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ）、４．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ）、４．８７（ｔ，１Ｈ）、６．９２−７．５２（ｍ，２２Ｈ）、７．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）．
【０１１７】
＜実施例２５＞
Ｎ−［１−（エトキシカルボニル）−２−［Ｎ'−（イソプロピル）ウレイド］エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物１４）の合成：
【０１１８】
【化３６】
上記実施例と同様に、化合物７の０．４０ｇを用い、無色アモルファスとして、化合物１４を０．２０ｇ得た。（収率７３％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ：０．９８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．０８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、１．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、１．２８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．３８−１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．６７−１．８０（ｍ，２Ｈ）、２．５１−２．６６（ｍ，２Ｈ）、３．２０−３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．４０−３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．６５−３．８０（ｍ，１Ｈ）、４．１１−４．３２（ｍ，３Ｈ）、４．９３（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ）、７．２３−７．３２（ｍ，４Ｈ）、７．４６−７．６５（ｍ，３Ｈ）、８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
ｍ．ｐ．９１−９４℃
ＩＲ（ｃｍ-1）（ＫＢｒ）：１５６１，１６３４，１７３５
【０１２０】
＜実施例２６＞
Ｎ−［［２'−［（ｔ−ブチルアミノ）スルホニル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］−Ｎ−［２−［Ｎ'−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］アミン（化合物３２）の合成：
【０１２１】
【化３７】
（５）の０．５４ｇをジクロロメタン１０ｍLに溶解し、トリフルオロ酢酸５ｍLを加え、室温で撹拌した。１時間３０分後に飽和重曹水４０ｍLを加え、クロロホルム６０ｍLにて２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をジメチルホルムアミド８ｍLに溶解し、炭酸カリウム０．２３ｇ及び［［２'−［（ｔ−ブチルアミノ）スルホニル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］ブロミド０．５１ｇを加えた。２０時間後に酢酸エチル４０ｍLを加え、飽和食塩水１５０ｍLで３回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、無色アモルファスとして、化合物３２を０．４０ｇ得た。（収率５１％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ：１．００（ｓ，９Ｈ）、１．１７−１．２９（ｍ，１５Ｈ）、３．１３−３．８９（ｍ，４Ｈ）、３．５０−３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ）、３．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ）、４．００（ｓ，１Ｈ）、４．１６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．８１（ｔ，１Ｈ，５．９Ｈｚ）、５．８１（ｂｓ，１Ｈ）、７．０７−７．６５（ｍ，１０Ｈ）、８．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）．
【０１２３】
＜実施例２７＞
Ｎ−［［２'−［（ｔ−ブチルアミノ）スルホニル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］−Ｎ−［２−［Ｎ'−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−ペンタノイルアミン（化合物１９）の合成：
【０１２４】
【化３８】
化合物３２の１０１．７ｍｇをジクロロメタン３ｍLに溶解し、トリエチルアミン２５．２ｍｇを加え、氷冷下にて０．５ｍLジクロロメタンに溶解した塩化バレロイル１９．８ｍｇを滴下した。３時間撹拌後クロロホルム１５ｍLを加え、飽和重曹水１５ｍL及び飽和食塩水１５ｍLで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、無色アモルファスとして、化合物１９を９４．５ｍｇ得た。（収率８２％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ：０．９１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．０１（ｓ，９Ｈ）、１．１４−１．１９（ｍ，１４Ｈ）、１．２６−１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．５６−１．６６（ｍ，２Ｈ）、２．４２−２．５３（ｍ，２Ｈ）、３．０５−３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．０５−３．１８（ｍ，１Ｈ）、３．５２−３．６４（ｍ，２Ｈ）、３．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、４．１０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、４．６２（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、５．９６（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．０１（ｓ，１Ｈ）、７．０７−７．５８（ｍ，１０Ｈ）、８．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）．
【０１２６】
＜実施例２８＞
Ｎ−［［２'−アミノスルホニル−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］−Ｎ−［２−［Ｎ'−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−ペンタノイルアミン（化合物２１）の合成：
【０１２７】
【化３９】
化合物１９の９２．２ｍｇをトリフルオロ酢酸１．３ｍLに溶解し、さらにアニソール６５μLを加え、室温にて撹拌した。１５時間３０分後トリフルオロ酢酸０．４ｍL及びアニソール２０μLを追加した。２１時間３０分後反応溶媒を留去し、残渣に酢酸エチル１５ｍLを加え、飽和重曹水１０ｍL及び飽和食塩水１０ｍLで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、化合物２１を７７．７ｍｇ得た。（収率９１％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ：０．９３（ｓ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．１４−１．３１（ｍ，１５Ｈ）、１．２３−１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．４６−１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．５５−１．７５（ｍ，１Ｈ）、２．４６−２．５３（ｍ，１Ｈ）、３．００−３．１８（ｍ，１Ｈ）、３．１９−３．３４（ｍ，１Ｈ）、３．５０−３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．９０−４．１０（ｍ，１Ｈ）、４．１２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ）、４．５８（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ）、５．７４（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．０７（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．１４−７．６０（ｍ，１０Ｈ）、８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
【０１２９】
＜実施例２９＞
Ｎ−［［２'−［［［［（２，６−ジイソプロピルフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］スルホニル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］−Ｎ−［２−［Ｎ'−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−ペンタノイルアミン（化合物２３）の合成：
【０１３０】
【化４０】
化合物２１の７５．５ｍｇ及び炭酸カリウム３１．３ｍｇを、アセトン４ｍLに溶解した２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアネート４６．０ｍｇ中に加え、加熱還流した。３０分後反応溶媒を減圧下留去し、残渣に酢酸エチル１５ｍLを加え、リン酸二水素カリウム１０ｍL及び飽和食塩水１０ｍLで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下乾燥した。分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、化合物２３を８０．３ｍｇ得た。（収率７９％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ：０．８８−１．２６（ｍ，３０Ｈ）、１．３０−１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．５５−１．７５（ｍ，２Ｈ）、２．５２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．６５−２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．９２−３．１０（ｍ，１Ｈ）、３．１２−３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．４３−３．７８（ｍ，２Ｈ）、４．００−４．２０（ｍ，３Ｈ）、４．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ）、４．５４（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ）、７．０３−７．６８（ｍ，１３Ｈ）、８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、１１．７（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ｍ．ｐ．１０７−１１０℃
ＩＲ（ｃｍ-1）（ＫＢｒ）：１５２２，１６５３
【０１３２】
＜実施例３０＞
Ｎ−［［２'−［（ｔ−ブチルアミノ）スルホニル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］−Ｎ−［２−［Ｎ'−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］アミン（化合物３３）の合成：
【０１３３】
【化４１】
上記方法と同様に、（６）の０．６１ｇ及び［［２'−［（ｔ−ブチルアミノ）スルホニル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］ブロミド０．５３ｇを用い、無色アモルファスとして、化合物３３を０．３３ｇ得た。（収率３６％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ：０．９６（ｓ，９Ｈ）、１．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．２０−３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．４４−３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．５９−３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ）、３．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ）、４．２３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．３２（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．８０−６．８９（ｍ，２Ｈ）、７．２２−７．６５（ｍ，７Ｈ）、７．８１−７．８９（ｍ，１Ｈ）、８．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，Ｊ＝１．６Ｈｚ）．
【０１３５】
＜実施例３１＞
Ｎ−［［２'−［（ｔ−ブチルアミノ）スルホニル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］−Ｎ−［２−［Ｎ'−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−ペンタノイルアミン（化合物２０）の合成：
【０１３６】
【化４２】
上記方法と同様に、化合物３３の０．３０ｇと塩化バレロイル０．１２ｇを用い、無色アモルファスとして、化合物２０を０．３０ｇ得た。（収率８８％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ：０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．０１（ｓ，９Ｈ）、１．２３−１．３７（ｍ，５Ｈ）、１．５６−１．６７（ｍ，２Ｈ）、２．５０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．６５−３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．７９−３．８７（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．２１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、４．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、５．０９（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．３０−５．４０（ｍ，１Ｈ）、６．７６−６．８８（ｍ，３Ｈ）、７．２５−７．７９（ｍ，７Ｈ）、８．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）．
【０１３８】
＜実施例３２＞
Ｎ−［［２'−アミノスルホニル−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］−Ｎ−［２−［Ｎ'−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−ペンタノイルアミン（化合物２２）の合成：
【０１３９】
【化４３】
上記方法と同様に、化合物２０の０．２５ｇを用い、無色アモルファスとして、化合物２２を０．２０ｇ得た。（収率８７％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ：０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．１８−１．４０（ｍ，５Ｈ）、１．６０−１．７０（ｍ，２Ｈ）、２．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．６９−４．００（ｍ，３Ｈ）、４．１９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ）、４．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ）、６．７６−６．８７（ｍ，２Ｈ）、７．２６−７．６７（ｍ，８Ｈ）、８．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）．
【０１４１】
＜実施例３３＞
Ｎ−［［２'−［［［［（２，６−ジイソプロピルフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］スルホニル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］−Ｎ−［２−［Ｎ'−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−ペンタノイルアミン（化合物２４）の合成：
【０１４２】
【化４４】
上記方法と同様に、化合物２２の１８６．９ｍｇ及び２、６ージイソプロピルフェニルイソシアネート１２４．４ｍｇを用い、無色アモルファスとして、化合物２４を１４５．３ｍｇ得た。（収率５５％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ：０．８９−１．０４（ｍ，１５Ｈ）、１．２５−１．４３（ｍ，５Ｈ）、１．６０−１．７０（ｍ，２Ｈ）、２．５４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．６５−３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．５５−３．７８（ｍ，２Ｈ）、４．００−４．２０（ｍ，１Ｈ）、４．１９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ）、４．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ）、５．２２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．７７−７．６７（ｍ，１３Ｈ）、８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
ｍ．ｐ．１０４−１０８℃
ＩＲ（ｃｍ-1）（ＫＢｒ）：１５１５，１５５２，１６５４，１６５７
【０１４４】
＜実施例３４＞
（アンジオテンシンII受容体拮抗作用の評価）
日本白色家兎を放血致死後、直ちに胸部大動脈若しくは大腿動脈を摘出し、脂肪組織及び結合組織を除去し、幅約２〜３mmのリング標本を作成した。標本は、９５％酸素＋５％二酸化炭素混合ガスを通気したクレブス−ヘンゼライト溶液１０ｍLを満たした温浴中に懸垂し、３７℃に保温した。初期張力（胸部大動脈：２ｇ、大腿動脈：１ｇ）を負荷し、反応は等尺性に記録した。標本が安定した後に、６０ｍＭ ＫＣｌによる収縮を確認し、再び標本が安定した後に、３×１０-7Ｍ ノルエピネフリン（ＮＥ）を処理し、収縮が一定になった後、１０-7Ｍ アセチルコリンを処理することによる弛緩反応から内皮の有無を確認し、内皮除去標本のみを用いて以下の評価を行った。
【０１４５】
１０-6Ｍ ＮＥを処理し、収縮が最大になったところで洗浄した。この操作を３回繰り返した後、種々の濃度の評価化合物、又はそれに相当する溶媒を処理し、処理１５分後、アンジオテンシンIIを累積投与（１０-10〜１０-7Ｍ又は１０-6Ｍ）して収縮反応を検討し、競合的な拮抗作用の指標となるｐＡ２値を、ファン・ロッサムの方法又はシルドの方法を用いて算出した。非競合的な拮抗作用が確認された場合は、その指標となるｐＤ'2を算出した。結果を表１に示す。
表１の結果より、本発明のビフェニルウレイド誘導体が優れたアンジオテンシンII拮抗作用を有することが判る。
【０１４６】
【表１】
＜実施例３５＞
（アシルコエンザイムＡコレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害作用の評価）
（１）酵素（アシルコエンザイムＡコレステロールアシルトランスフェラーゼ）の調製：
（１−１）ラットを高コレステロール飼料（基本飼料ＭＦに１％コレステロール、０．３％コール酸ナトリウム、０．１％プロピルチオウラシル及び３％ラードを添加した固形の飼料）で約３週間飼育した。
（１−２）（１−１）のラットの肝臓を採取し、細切後、その重量の約３倍量の０．２５Ｍスクロース及び１ｍＭ ＥＤＴＡを含む１０ｍＭヘペス緩衝液（ｐＨ７．４）を加えて懸濁し、ガラステフロンホモジナイザーでホモジナイズした。
（１−３）ホモジナイズした肝臓を２２，０００×ｇで１５分間遠心分離し、上清を採取した。
（１−４）この上清をさらに１００，０００×ｇで６０分間遠心分離し、得られた沈澱に（１−２）で使用した約１／２容量の０．２５Ｍスクロース及び１ｍＭＥＤＴＡを含む１０ｍＭヘペス緩衝液（ｐＨ７．４）を加えて再度懸濁した。
（１−５）この懸濁液を１００，０００×ｇで６０分間再度遠心分離して得られた沈澱を採取し、０．２５Ｍスクロース及び２ｍＭ ＤＴＴを含む１０ｍＭヘペス緩衝液（ｐＨ７．４）を加えて懸濁し、−８０℃で保存した。
【０１４８】
（２）薬液の調製：
（２−１）反応用緩衝液：０．７５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）、８００μＭ ＢＳＡ、１００ｍＭ ＤＴＴをそれぞれ１．０、０．５、０．１ｍLずつ混和し、超純水を３．４ｍL加えた。
（２−２）アシルコエンザイムＡコレステロールアシルトランスフェラーゼ：冷凍保存してある酵素を前記した「反応用緩衝液」で希釈し、２．５ｍｇプロテイン／ｍLとした。
（２−３）試験サンプル：評価化合物の１０-3Ｍ溶液はメタノールで調製した。３×１０-4Ｍ溶液は１０-3Ｍ溶液３００μＬに５０％メタノール７００μＬを加えて調製した。１０-4Ｍ溶液は３×１０-4Ｍ溶液３００μＬに５０％メタノール６００μＬを加えて調製した。以下１０-7Ｍの溶液（３倍希釈列）まで、同様の手順で調製した。
【０１４９】
（３）アシルコエンザイムＡコレステロールアシルトランスフェラーゼ活性の測定方法：
（３−１）１．５ｍLのテストチューブ内にアシルコエンザイムＡコレステロールアシルトランスフェラーゼ２０μＬ、反応用緩衝液２０μＬ、試験サンプル５μＬを入れ、３０℃で１０分間温めた（この溶液を以下「Ｉ」と呼ぶ）。
（３−２）「Ｉ」の中に反応用［14Ｃ］−オレオイルＣｏＡ５μＬを添加し、攪拌後、３０℃で４分間反応させた。
（３−３）４分後にメタノール２５０μＬを加えて反応を停止し、次いでテストチューブ内に脂質混合物４０μＬ、回収率補正用［3Ｈ］−コレステリル・オレート１０μＬ、ヘキサン７００μＬを加えた（この溶液を以下「II」と呼ぶ）。
（３−４）「II」をミキサーで攪拌し、ヘキサン層を５００μＬ採り、別のチューブ内に移した（この液を以下「III」と呼ぶ）。
（３−５）「III」を蒸発乾固させ、クロロホルム１０μＬに溶かしてＴＬＣ上にスポットした。この時、コレステリル・オレートもスポットした。
（３−６）乾燥後、ヘキサン：ジエチルエーテル：酢酸＝８５：１５：０．５の展開溶媒で展開し、次いでヨウ素で発色させ、コレステリル・オレートのスポットを切りとりバイアル瓶に入れた。これと同時に反応用［14Ｃ］−オレオイルＣｏＡ５μＬと回収率補正用［3Ｈ］−コレステリル・オレート１０μＬをＴＬＣ上にスポットし、同様に切りとってバイアル瓶に入れた。
（３−７）この後、バイアル瓶に約１０ｍLのアクアゾールIIを加えて攪拌し、しばらく放置した後、［14Ｃ］と［3Ｈ］の放射活性を測定した。
【０１５０】
得られた放射活性については、［3Ｈ］の放射活性から酵素反応で生成した［14Ｃ］−コレステリル・オレートの回収率を計算し、［14Ｃ］の放射活性からコレステリル・オレートの生成量を算出した。この結果から、濃度反応曲線を作成するとともに非線形最小２乗法を用いてｐＩＣ50値を算出し、アシルコエンザイムＡコレステロールアシルトランスフェラーゼ活性阻害効果の指標とした。結果を表２に示す。
表２の結果より、本発明の化合物が優れたアシルコエンザイムＡコレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害作用を有することが判る。
【０１５１】
【表２】
＜実施例３６〜４８＞
製剤例
以下に示す処方に従って医薬組成物を製造した。
すなわち、処方成分をフローコーターで送風、混合しながら、水５０重量部を噴霧し、造粒した後、４０℃で送風を５時間行い、乾燥させて、顆粒を得た。
（処方）
ヒドロキシプロピルセルロース １０ 重量部
デンプン ４０ 重量部
乳糖 ２９．９重量部
ステアリン酸亜鉛 ０．１重量部
結晶セルロース １０ 重量部
薬剤（表３） １０ 重量部
【０１５３】
【表３】
【発明の効果】
本発明のビフェニルウレイド誘導体（１）は、優れたアンジオテンシンII受容体拮抗作用とアシルコエンザイムＡコレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害作用を併せ持ち、高血圧症と高脂血症の合併症及び合併症に起因する疾患の予防及び／又は治療剤等の医薬として有用である。
Claims (2)
- Ｎ−［２−［Ｎ'−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物８）、Ｎ−［２−［Ｎ'−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物９）、Ｎ−［２−［Ｎ'−（シクロヘキシル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物１０）、Ｎ−［１−（エトキシカルボニル）−２−［Ｎ'−（２，４，６−トリメチルフェニル）ウレイド］エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物１１）、Ｎ−［１−（エトキシカルボニル）−２−［Ｎ'−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ウレイド］エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物１２）、Ｎ−［１−（エトキシカルボニル）−２−［Ｎ'−（ペンチル）ウレイド］エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物１３）、Ｎ−［１−（エトキシカルボニル）−２−［Ｎ'−（イソプロピル）ウレイド］エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物１４）、Ｎ−［１−カルボキシ−２−［Ｎ'−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレイド］エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物１５）、Ｎ−［１−カルボキシ−２−［Ｎ'−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイド］エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物１６）、Ｎ−［１−カルボキシ−２−［Ｎ'−（２，４，６−トリメチルフェニル）ウレイド］エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物１７）、Ｎ−［１−カルボキシ−２−［Ｎ'−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ウレイド］エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物１８）、Ｎ−［［２'−［［［［（２，６−ジイソプロピルフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］スルホニル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］−Ｎ−［２−［Ｎ'−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−ペンタノイルアミン（化合物２３）若しくはＮ−［［２'−［［［［（２，６−ジイソプロピルフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］スルホニル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］−Ｎ−［２−［Ｎ'−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−ペンタノイルアミン（化合物２４）又はそれらの生理的に許容される塩。
- Ｎ−［２−［Ｎ'−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物８）、Ｎ−［２−［Ｎ'−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物９）、Ｎ−［２−［Ｎ'−（シクロヘキシル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物１０）、Ｎ−［１−（エトキシカルボニル）−２−［Ｎ'−（２，４，６−トリメチルフェニル）ウレイド］エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物１１）、Ｎ−［１−（エトキシカルボニル）−２−［Ｎ'−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ウレイド］エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物１２）、Ｎ−［１−（エトキシカルボニル）−２−［Ｎ'−（ペンチル）ウレイド］エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物１３）、Ｎ−［１−（エトキシカルボニル）−２−［Ｎ'−（イソプロピル）ウレイド］エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物１４）、Ｎ−［１−カルボキシ−２−［Ｎ'−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレイド］エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物１５）、Ｎ−［１−カルボキシ−２−［Ｎ'−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイド］エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物１６）、Ｎ−［１−カルボキシ−２−［Ｎ'−（２，４，６−トリメチルフェニル）ウレイド］エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物１７）、Ｎ−［１−カルボキシ−２−［Ｎ'−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ウレイド］エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物１８）、Ｎ−［［２'−［［［［（２，６−ジイソプロピルフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］スルホニル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］−Ｎ−［２−［Ｎ'−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−ペンタノイルアミン（化合物２３）若しくはＮ−［［２'−［［［［（２，６−ジイソプロピルフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］スルホニル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］−Ｎ−［２−［Ｎ'−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−ペンタノイルアミン（化合物２４）又はそれらの生理的に許容される塩を有効成分とする、高血圧症と高脂血症の合併症の予防及び／又は治療用の医薬。
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