JP2002511089A

JP2002511089A - 新規なｎ−ベンゼンスルホニル−ｌ−プロリン化合物、その製造法および治療における使用方法

Info

Publication number: JP2002511089A
Application number: JP50531199A
Authority: JP
Inventors: ドデー，ピエール; ボンドゥー，ミッシェル; ウジオー，パトリック; バルト，マルチーヌ; ウ，カン
Original assignee: フルニエ・アンデュストリ・エ・サンテ
Priority date: 1997-06-27
Filing date: 1998-06-11
Publication date: 2002-04-09
Also published as: TR199903245T2; WO1999000387A1; PL337691A1; DE69818051D1; PT991650E; EP0991650B1; ES2206950T3; EP0991650A1; US6384222B1; FR2765222A1; CA2293565A1; AU8112798A; DE69818051T2; ATE249459T1; DK0991650T3; FR2765222B1

Abstract

(57)【要約】本発明は、下記の群から選ばれる化合物に関するものである。（ｉ）式Ｉの化合物：（ここで、Ｘはハロゲン原子、Ａは２価の基、またはＱは次の基、またはＲ₁は水素原子、ハロゲン原子、直鎖または分岐炭化水素鎖をもつＣ₁〜Ｃ₃のアルキル基またはＣ₁〜Ｃ₅の１−オキソアルキル基、Ｒ₂はＨまたはＯＨ基、そしてｎは２、３、または４）、および（ｉｉ）これらの付加塩。本発明はさらに、これらの化合物の製造法、および治療法への使用方法、特にブラジキニンが関与する病的状態と闘う治療法への使用方法にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】新規なＮ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−プロリン化合物、その製造法および治療における使用方法発明の属する分野本発明はＮ−（ベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリンから誘導される新規な化合物、その製造法、およびその治療におけるその使用方法に関するものである。これらの新規化合物はブラジキニンに対する拮抗作用を有し、特に疼痛や炎症の治療に有用であり、中でも、ぜん息、脳外傷性ショックおよびアレルギー性鼻炎の治療に有用である。従来の技術疼痛および／または炎症を伴うある種の病的状態（例えば、ぜん息、鼻炎、敗血症性ショック、歯痛など）に対して施される治療法の一つとして、ブラジキニンやカリジンのようなある種のホルモンの作用を抑制する方法があることは知られている。事実これらのペプチドホルモンは、多くの生理学的プロセスに関与しており、そのいくつかは上記の病的状態と密接な関係がある。この作用機序を有する製品はまだ市販されてはいないが、キニン、特にブラジキニンとその類縁体、の作用機序を解明し、それによりブラジキニンの受容体に拮抗することができる化合物を創ろうとする研究は、数多く行われている。この研究に関連しては多くの発表がなされているが、ここでは、Pharmacological Re views，vol．44，no．1，pages 1-80（1992）およびBiopolymers(Peptide Scien ce)，vol．37，pages 143-155（1995）をあげておく。ブラジキニンは９個のアミノ酸（Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ− Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ）からなるペプチドホルモンであり、カリジンはブラジキニンにさらにアミノ酸（Ｌｙｓ）が一つ付いたペプチドホルモン（Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ）である。かなり以前の研究によって、ブラジキニン受容体と相互作用をもつペプチドが得られるようになったことは知られている。それらのいくつか、たとえば、ブラジコル（ｂｒａｄｙｃｏｒ）（ＣＰ０１２７、Ｃｏｒｔｅｃｈ社）、イカチバント（ｉｃａｔｉｂａｎｔ）（ＨＯＥ１４０、Ｈｏｅｃｈｓｔ社）、（ブラジコルとイカチバントは国際一般名（ＩＮＮ）である）、ＮＰＣ１７７６１（Ｓｃｉｏｓ−Ｎｏｖａ社）などは、ブラジキニンとそのＢ₂受容体との結合を阻害する作用を有している。最近公表されたものにも、ブラジキニンＢ₂受容体に関しで、ブラジキニンに拮抗作用をもつことが可能な他のペプチドがあげられているものがあり、その例としては、世界特許出願第９７／０９３４７号、世界特許出願第９７／０９３４６号、米国特許出願第５６１０１４０号、米国特許出願第５６２０９５８号、米国特許出願第５６１０１４２号、米国特許出願第５５９７８０３号などがある。さらに、ブラジキニンとそのＢ₂受容体の結合に対する拮抗物質として非ペプチド化合物も提案されており、特に、欧州特許出願第０５９６４０６号、欧州特許出願第０６２２３６１号、米国特許出願第５５７８６０１号、フランス国特許出願第２７３５１２８号、日本国特開平第０９−０４０６６２号、フランス国特許出願第２７３７８９２号、世界特許出願第９７／１１０６９号などがあげられる。また、本特許出願に引用される化合物の構造に多少関連した構造を持つある種の化合物が、抗血栓性をもつ可能性がある旨すでに記述されていることが知られており、特にドイツ国特許出願第３６１７１８３号および欧州特許出願第０２６１５３９号において公表されている。本発明の目的哺乳類、特にヒトの疼痛や炎症を低減あるいは除去したいという要望がある。この要望を満たすために、その原因のいかんに関わらず、疼痛の治療、特に炎症性の現象や外傷による疼痛の治療に有効な、新規な技術的解決策が求められてきた。本発明においては、新規な技術的解決策を提供することが提案されており、その解決策とは、ブラジキニンＢ₂受容体に対して、（ｉ）ブラジキニンおよび関連あるいは類似のホルモンと（ｉｉ）拮抗物質との間で、結合を競争させるものであり、上述した公知の化合物とは構造的に異なるベンゼンスルホンアミド系の化合物を用いて、ブラジキニンおよびそれに類似のホルモンと該ブラジキニンＢ₂ 受容体との結合を制限あるいは実質的に阻止する方法である。この技術的解決策によれば、ブラジキニンが受容体におよぼす効果には影響を与えることなく、新規の化合物が競争的にブラジキニンＢ₂受容体に結合するのである（これらの新規化合物が拮抗性物質と呼ばれる）。この結果見かけ上は、ブラジキニンが無い時に似た状態となり、すなわち疼痛や炎症反応が減少することになる。この新規な技術的解決策に従い、ここで提案されているのは、本発明の第一の特徴として、新規な工業製品としてＮ−（ベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリンから誘導した化合物を提供することであり、本発明の第二の特徴として、これらの化合物の製造法を提供することであり、本発明の第三の特徴として、これらの化合物の、特に鎮痛剤および／または抗炎症剤として薬物療法への、使用方法を提供することである。本発明の主題本発明の新規な技術的解決策に従えば、新規な工業製品としてＮ−（ベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリン化合物が推奨され、該化合物は以下の群から選ばれる：（ｉ）式Ｉの化合物：（ここで、Ｘはハロゲン原子、Ａは２価の基、Ｑは次の基、Ｒ₁は水素原子、ハロゲン原子、直鎖または分岐炭化水素鎖をもつＣ₁〜Ｃ₃ のアルキル基またはＣ₁〜Ｃ₅の１−オキソアルキル基、Ｒ₂は水素原子またはＯＨ基、そしてｎは２、３、または４）、および（ｉｉ）これらの付加塩。本発明によれば、式Ｉの化合物およびそれらの付加塩の製造法も推奨されている。ブラジキニンおよびそれに類似のホルモンの受容体に拮抗する物質の使用方法も推奨されており、それは、式Ｉの化合物およびそれらの無毒な付加塩からブラジキニンＢ₂受容体拮抗剤を選んで、ブラジキニンおよびその類似体に起因する病的状態、特に疼痛と闘うための治療法、とりわけ、ひどい炎症や疼痛をともなう病的状態の治療または予防のために用いるための、医薬を得るための使用方法である。本発明の詳細な説明本発明による化合物の一般式Ｉでは、ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味するものとし、好ましいハロゲンは塩素原子である。直鎖または分岐炭化水素鎖をもつＣ₁〜Ｃ₃のアルキル基とは、ここでは、メチル、エチル、プロピル、または１−メチルエチル基を意味するものとする。Ｃ₁〜Ｃ₅の１−オキソアルキル基とは、アセチル、１−オキソプロピル、１− オキソブチル、そして２−メチル−１−オキソプロピル基を意味するものとする。式Ｉの化合物では、ピロリジン構造の含窒素複素環には１個の不斉炭素原子がある。本発明によれば、この炭素はＳ配置をとっており、Ｌ−プロリンの立体配置に対応している。「付加塩」とは、式Ｉの化合物に鉱酸または有機酸を反応させることによって得られる、酸を付加した塩を意味するものとする。式Ｉの塩基性化合物と塩を作らせるのに好ましい鉱酸には、塩酸、臭化水素酸、リン酸、および硫酸がある。式１の塩基性化合物と塩を作らせるのに好ましい有機酸には、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、クエン酸、乳酸およびトリフルオロ酢酸がある。「室温」とは、ここでは、１５〜２５℃の温度を意味しており、「室温に近い温度」とは、ここでは、０〜４０℃、このましくは１０〜３５℃を意味しているものとする。式Ｉの化合物を得るために、本発明で推奨される一般的な製造法としては、下記の合成ルートＡ、Ｂ、Ｃ、およびＤが含まれていて、第一の合成ルートＡに従えば、以下の工程から成る。（１）次式のヒドロキシル化複素環化合物Ｑ−Ｏ−Ｍｅｔ［ここで、Ｍｅｔは、アルカリ金属、特にＮａまたはＫであり、Ｑは、構造式、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、およびＨｅｔ４から選んだ複素環であり、（Ｒ₁は水素原子またはＣ₁〜Ｃ₃アルキル基）］と式ＩＩの化合物（ここで、Ｘはハロゲン原子、また、Ｘ₁はハロゲン原子で、好ましくは臭素原子）を、たとえばジメチルホルムアミドのような無水の溶媒の中で、０〜５０℃の温度で、０．５〜１０時間反応させて、式ＩＩＩの化合物（ここで、Ｑ、Ｘ、Ｒ₁は、上で定義したもの）を調製し、（２）必要なら、式ＩＩＩの化合物におけるＱが下図のような、Ｒ₁が水素原子であるＨｅｔ１の基であるなら、そのような式ＩＩＩの化合物を、適当な溶媒、好ましくは含ハロゲン溶媒、エーテル、またはアルコール中で、０から５０℃の温度で、０．５〜２０時間かけて、Ｎ−ブロモスクシンイミドまたはＮ−クロロスクシンイミドのようなハロゲン化剤と反応させて式ＩＩＩ’の化合物（ここで、Ｒ₁はハロゲン原子で、好ましくは臭素または塩素）を調製し、（３）上述の工程（１）または工程（２）のいずれかに従って得られた、式ＩＩＩまたはＩＩＩ’の化合物のエステル基を、望ましくはメタノールのような混和性の溶媒中て水酸化ナトリウム水溶液と２０〜６０℃程度の温度で１〜５０時間かけて反応させて加水分解し、そののち酸で中和することで、式ＩＶの化合物（ここで、ＱとＸは前に定義したものであり、Ｒ₁は水素原子、ハロゲン原子、またはＣ₁〜Ｃ₃のアルキル基）を調製し、（４）得られた式ＩＶの化合物を、次式のアミンの塩［ここで、Ａは下記で示すいずれかの基であり、（ここで、ｎは２、３、または４）］と、適当な溶媒、好ましくはジクロロメタン、の中で、活性化剤たとえば、好ましくは１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）および１−[ ３−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチル]カルボジイミド（ＥＤＣＩ）塩酸塩の共存下に、室温に近い温度（１０〜３５℃）で、２〜５０時間反応させて、式Ｉの化合物でＲ₂がＨであるもの（ここで、Ａ、Ｑ、Ｘ、およびＲ₁はすでに定義したもので、Ｒ₂はＨ）を調製し、さらに（５）もし必要なら、得られた式Ｉの化合物を酸と反応させて、対応する酸が付加した塩を調製する。第二の合成ルートＢに従えば、次の工程から成る。（１）合成ルートＡの工程（３）の例で得られた式ＩＶの酸化合物で、Ｒ₁は水素原子、塩素原子、直鎖または分岐した炭化水素鎖を持つＣ₁〜Ｃ₃のアルキル基、または、Ｃ₁〜Ｃ₅の１−オキソアルキル基であるものと、式ＶＩの化合物［ここで、Ａは下記の基で、（ここでｎは２、３、または４）］とを、合成ルートＡの工程（４）を実施するのに推奨されたのと類似の条件下に反応させ、式ＶＩＩの化合物（ここで、Ｑ、Ｒ₁、Ｘ、およびＡは出発物質の所で定義したもの）を調製し、（２）得られた式ＶＩＩの化合物とヒドロキシルアミン（反応媒体中で、トリエチルアミンのような適当な強塩基を作用させて塩酸塩から遊離のかたちにしたもの）とを、適当な溶媒、特にジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のような非プロトン性溶媒の中で、室温（１５〜２５℃）で１〜１２時間反応させて、式ＶＩＩＩの化合物（ここで、Ｑ、Ｒ₁、Ｘ、およびＡは上で定義したもの）を調製し、（３）得られた式ＶＩＩＩの化合物を、室温に近い温度で、１〜８時間かけてアセチル化して、式ＩＸの化合物図：式（ＩＸ）（ここで、Ｑ、Ｒ₁、Ｘ、およびＡは上で定義したもの）を調製し、（４）得られた式ＩＸの化合物を、特にメタノールのような溶媒中で、リンドラー触媒のような水素化触媒の共存下に、室温に近い温度で、１０⁵から１０⁶Ｐａの間の水素圧をかけて接触水素化することにより、Ｑ、Ｒ₁、Ｘ、およびＡは上で定義したもので、Ｒ₂がＨである式Ｉの化合物を調製する。第三の合成ルートＣに従えば、以下の工程から成る。（１）合成ルートＡの工程（３）によって得られた式Ｖの化合物と、次式のアミン［ここで、ｎは２、３、または４であり、Ｒ₂は「Ｂｏｃ」（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）基のようなアミノ保護基］とを、合成ルートＡの工程（４）を実施するのに推奨されたのと類似の反応条件下に反応させ、式Ｘの化合物（ここでＢは、で、Ｑ、Ｒ₁、およびＸは上で定義したもの）を調製し、（２）得られた式Ｘの化合物のアミノ保護基を除去して、Ｒ₂基を水素原子に置き換え、その際たとえばＲ₂がＢｏｃ基ならば、酢酸エチルのような溶媒を使った溶液中で酸と室温で４〜３０時間反応させることにより、式ＸＩの化合物（ここでＢ、Ｑ、Ｒ₁，およびＸは上で定義したもの）を調製し、（３）得られた式ＸＩの化合物を４−（アミノイミノメチル）安息香酸と、上述の合成ルートＡの工程（４）で述べたのと類似の条件で反応させ、Ｒ₂がＨである式Ｉの化合物（ここで、Ｑ、Ｒ₁およびＸは上で定義したものであり、Ｒ₂はＨ、Ａは次の基を調製する。第四の合成ルートＤに従えば、以下の工程から成る。（１）次式の酸（ここで、Ｘはハロゲン）と次式の化合物［ここでＡは次の基で、（ここでｎは２、３、または４）］とを、上述の合成ルートＡの工程（４）を実施するのに推奨されたのと類似の条件で反応させて、式ＸＩＩＩの化合物（ここでＡとＸは上で定義したもの）を調製し、（２）得られた式ＸＩＩＩの化合物と一般構造Ｑ−ＯＨのヒドロキシル化複素環誘導体[ここでＱは下記の構造から選ばれ、（ここで、Ｒ₁は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₃のアルキル基、またはＣ₁〜Ｃ₅の１−オキソアルキル基）] とを、合成ルートＡの工程（１）を実施するところで述べたのと類似の条件で反応させて、式ＸＩＶの化合物（ここで、Ｑ、Ｒ₁ＸおよびＡは出発物質のところで述べたもの）を調製し、（３）次いで、得られた化合物ＸＩＶを、上の合成ルートＢの工程（２）、（３）、および（４）ですでに述べたのと類似の一連の反応をおこなって、出発物質のところで述べたＱ、Ｒ₁ＸおよびＡであるところの、本発明の式Ｉの化合物を調製する。本発明は以下に述べる（ｉ）合成実施例および（ｉｉ）本発明による化合物について実施された薬理学的試験の結果の記述により、さらに明瞭に理解されるであろう。もちろん、これらの詳細な記述はすべて、本発明に制限を加えるものではなく、説明のためのものである。構造中に不斉炭素原子を含む化合物の場合、特別な指示や表示（Ｒ、Ｓ）をしない時は、その化合物はラセミ体であることを示している。キラリティを示す化合物の場合、該不斉炭素原子上の置換基の位置を示す数字のすぐ後に、そのことを表示しており、記号の（Ｒ）と（Ｓ）は、カーン・インゴールド・プレローグ表示法に従って用いられている。実施例で用いた命名法は、ケミカル・アブストラクツ（ＣｈｅｍｉｃａｌＡｂｓｔｒａｃｔｓ）によって推奨されている方法である。従って、酸基をアミンと反応させると、ある種のＬ−プロリン誘導体は、２（Ｓ）−ピロリジンカロボキサミド誘導体になる。実験の部において、「合成例」は中間体に関わるものであり、「実施例」は本発明による生成物に関するものである。以下で示す融点（ｍ.ｐ.）は、一般に、コフラー・ベンチ（Ｋｏｆｆｌｅｒｂｅｎｃｈ）で測定したもので、補正を加えていないので、瞬間における融点を示しでいる。核磁気共鳴（ＮＭＲ）シグナルのスペクトル特性は、プロトン（¹Ｈ）または炭素同位元素１３（¹³Ｃ）について測定している。ケミカルシフトはテトラメチルシラン基準であらわしており、さらにカッコの中に、シグナルの形状（ｓはシングレット、ｄはダブレット、ｔはトリプレット、ｑはクアドルプレット、ｍはマルチプレット、ｂｓはブロードなシグナル）と、そのシグナルに相当するプロトン数を示している。参考までに、¹ＨＮＭＲスペクトルは３００ＭＨｚで測定している。合成例ＩＮ−[[３−[[２−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−８−イル]オキシメチル]−２，４−ジクロロフェニル]スルホニル]−Ｌ−プロリン・メチルエステル１０ｇ(６７ｘ１０^-3ｍｏｌ)の２−メチル−８−ヒドロキシイミダゾ[１，２ −ａ]ピリジンを、３００ｍｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解し、これに２．０２ｇ（６７ｘ１０^-3ｍｏｌ）の水素化ナトリウム(８０％油中懸濁液)を加える。混合物を室温で３０分間撹拌してから、２．９１ｇ(６７ｘ１０^-3 ｍｏｌ)のＮ−[[３−（ブロモメチル）−２，４−ジクロロフェニル]スルホニル]−Ｌ−プロリン・メチルエステルを１００ｍｌのＤＭＦに溶かした溶液を加える。室温で１５時間撹拌してから、反応混合物を５００ｍｌの水中に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出する。有機相を合わせて水で洗浄してから、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮する。得られた粗製物をシリカゲル（シリカゲル６０，粒子サイズ１５〜４０μｍ）を用いたクロマトグラフィーで、溶離液としてトルエン／２−プロパノール混合物（９６／４、ｖ／ｖ）を用いて精製すると、ピンクがかった固体の形で２２．５ｇの目的物が得られる（収率＝６７％）。Ｍ．ｐ．＝１４９℃ [α]_D ²³＝−１９．０°（ｃ＝１．５；ＣＨＣｌ₃）合成例ＩＩＮ−[[３−[[２−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−８−イル]オキシメチル]−２，４−ジクロロフェニル]スルホニル]−Ｌ−プロリン合成例Ｉにより得られた化合物１２．２ｇ（２４ｘ１０^-3ｍｏｌ）を、１８０ｍｌのメタノールと１２０ｍｌの水を使って溶解し、次いで４８ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加える。反応混合物を４０℃に加温し、１．５時間撹拌する。減圧下でメタノールを蒸発させてから、残分を冷却し、２００ｍｌの水を加え、この混合物に１Ｎの塩酸溶液を撹拌しながら徐々に加えて、ｐＨ２の酸性とする。この液をジクロロメタンで抽出し、得られた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥してから、減圧下で濃縮すると、ピンクがかった白色の結晶の形で１１．６ｇの目的物が得られる。Ｍ．ｐ．＝１３５℃ [α]_D ²²＝−５０．７°（ｃ＝１．０２；ＣＨ₂Ｃｌ₂）合成例ＩＩＩ [３−[（４−シアノベンゾイル）アミノ]プロピル]カルバミン酸・１，１−ジメチルエチルエステル１０ｇ（５７ｘ１０^-3ｍｏｌ）の（３−アミノプロピル）カルバミン酸・１，１−ジメチルエチルエステル(または、Ｎ−Ｂｏｃ−１，３−プロパンジアミン) を７５ｍｌのジクロロメタンに溶解し、それに１５．９ｍｌ(１１４ｘ１０^-3ｍｏｌ)のトリエチルアミンを加える。混合物を氷浴で冷却して、１０．３８ｇ（６０ｘ１０^-3ｍｏｌ）の４−シアノベンゾイルクロリドを徐々に加える。反応液を室温まで戻し、１０時間撹拌してから１５０ｍｌの水中に注ぐ。ジクロロメタンで抽出し、得られた有機相を１Ｎ塩酸溶液、次いで水で洗浄し、最終的に硫酸ナトリウム上で乾燥してから減圧下で濃縮すると、オーカー色の結晶の形で１６．４ｇの目的物が得られる（収率＝９４％）。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．３７（ｓ、９Ｈ）、１．６３（ｍ、２Ｈ）、２．９７（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｍ、２Ｈ）、６．８４（ｔ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、４Ｈ）、８．７０（ｔ、１Ｈ）合成例ＩＶＮ−（３−アミノプロピル）−４−シアノベンズアミド・塩酸塩合成例ＩＩＩにより得られた化合物の１６．４ｇ（５４ｘ１０^-3ｍｏｌ）を酢酸エチル１５０ｍｌに溶解し、それに塩化水素の酢酸エチル溶液（２．６ｍｏｌ／ｌ）１０４ｍｌを加える。混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。得られる粗製物をエチルエーテルで洗浄してから、４０℃で真空下で乾燥すると、オフホワイト色の固形物の形で１２．１５ｇの目的物が得られる（収率＝９４％）。Ｍ．ｐ．＝１７６〜１８０℃合成例Ｖ１−[[３−[[２−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−８−イル]オキシメチル]−２，４−ジクロロフェニル]スルホニル]−Ｎ−[３−[(４−シアノベンゾイル)アミノ]プロピル]−２（Ｓ）−ピロリジンカルボキサミド合成例ＩＩにより得られた化合物５．８ｇ（１２ｘ１０^-3ｍｏｌ）を２００ｍｌのジクロロメタンに溶解し、次いで２．５３ｇ（１３ｘ１０^-3ｍｏｌ）のＥＤＣＩ[１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド]および１．７９ｇ（１３ｘ１０^-3ｍｏｌ）のＨＯＡＴ（１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール）を加える。得られる混合物を室温で３０分間撹拌してから、合成例ＩＶにより得られた化合物２．６９ｇ（１２ｘ１０^-3ｍｏｌ）を１５０ｍｌのジクロロメタンに溶解した溶液と２．６ｍｌ（２４ｘ１０^-3ｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンを加える。反応液を室温で１６時間撹拌してから、水、０．５Ｎ塩酸溶液、重炭酸ソーダ溶液、再び水の順で洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥してから、有機相を減圧下で濃縮し、得られた粗製物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーで、ジクロロメタン／メタノール混合物（９７／３、ｖ／ｖ）を溶離液として精製すると、白色結晶の形で６．６６ｇの目的物が得られる（収率＝８３％）。Ｍ．ｐ．＝１００〜１０２℃ [α]_D ²³＝−１５°（ｃ＝０．９９；ＣＨ₂Ｃｌ₂）実施例１１-[[３−[[２−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−８−イル]オキシメチル ]−２，４−ジクロロフェニル]スルホニル]−Ｎ−[３−[[４−[（アミノ）（ヒドロキシイミノ）メチル]ベンゾイル]アミノ]プロピル]−２（Ｓ）−ピロリジンカルボキサミド合成例Ｖにより得られた化合物の６．５３ｇ（９．７ｘ１０^-3ｍｏｌ）を１００ｍｌのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、それに１．３６ｇ（１９ｘ１０^-3ｍｏｌ）のヒドロキシルアミン・塩酸塩を加え、さらに２．７ｍｌ（１９ｘ１０^-3ｍｏｌ）のトリエチルアミンを加える。反応混合物を室温で３時間撹拌してから、同量のヒドロキシルアミン・塩酸塩とトリエチルアミンを再び加え、反応液を８時間撹拌する。次いでこれを、撹拌しながら４００ｍｌの水に注ぎ、得られる沈殿を濾別し、ジクロロメタンに再び溶解する。この有機相を水で洗浄してから、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。減圧下で溶媒を除去するど、白色の結晶の形で５．３７ｇの目的物が得られる（収率＝７８％）。Ｍ．ｐ．＝１３５℃ [α]_D ²²＝−６．９°（ｃ＝１．０４；ＤＭＳＯ）合成例ＶＩ１-[[３−[[２−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−８−イル]オキシメチル ]−２，４−ジクロロフェニル]スルホニル]−Ｎ−[３−[[４−[(アセトキシイミノ）(アミノ）メチル]ベンゾイル]アミノ]プロピル]−２（Ｓ）−ピロリジンカルボキサミド実施例１により得られた化合物５．２８ｇ（７．５ｘ１０^-3ｍｏｌ）を１５０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、０．９６ｍｌ（１０ｘ１０^-3ｍｏｌ）の無水酢酸を加える。室温で１５時間撹拌してから、反応液を減圧下で濃縮するとベージュ色の結晶の形で５．４８ｇの目的物が得られる。Ｍ．ｐ．＝１０５〜１０７℃ [α]_D ²⁰＝−１９°（ｃ＝１．０；ＣＨ₃ＯＨ）実施例２１−[[３−[[２−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−８−イル]オキシメチル]−２，４−ジクロロフェニル]スルホニル]−Ｎ−[３−[[４−（アミノイミノメチル）ベンゾイル]アミノ]プロピル]−２（Ｓ）−ピロリジンカルボキサミド合成例ＶＩにより得られた化合物の５．４ｇ（７．２ｘ１０^-3ｍｏｌ）を１５０ｍｌのメタノールに溶解し、１．０８ｇのリンドラー触媒（パラジウム含量５％）を加える。この混合物を水素雰囲気のもと３ｘ１０⁵Ｐａの圧力下で、室温で５時間撹拌する。触媒を濾別してから、減圧下で溶媒を蒸発除去し、粗製物をＮＨ₂をグラフトしたシリカゲル（「リクロプレップ（Ｌｉｃｈｒｏｐｒｅｐ）ＮＨ₂」）を用いたクロマトグラフィーで、ジクロロメタン／メタノール混合物（９５／５、ｖ／ｖ）を溶離液として精製すると、白色結晶の形で２．０２ｇの目的物が得られる（収率＝４１％）。Ｍ．ｐ．＝１２０〜１２５℃ [α]_D ²⁵＝−３６°（ｃ＝１．０３；ＣＨ₃ＯＨ）実施例３１−[[３−[[２−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−８−イル]オキシメチル]−２，４−ジクロロフェニル]スルホニル]−Ｎ−[３−[[４−（アミノイミノメチル）ベンゾイル]アミノ]プロピル]−２（Ｓ）−ピロリジンカルボキサミド・メタンスルホン酸塩実施例２により得られた化合物の１．９５ｇ（２．８ｘ１０^-3ｍｏｌ）を１４．ｍｌのメタノールに溶解する。１８４μｌ（２．８ｘ１０^-3ｍｏｌ）のメタンスルホン酸を撹拌しながら加える。室温で３０分間撹拌した後、反応液を５０ｍｌのエチルエーテルに注ぐ。得られる沈殿物を濾別し、エーテルで洗浄してから、６０ｍｌの蒸留水に溶解する。この水溶液を凍結乾燥すると、白色結晶の形で２．０７ｇの目的物が得られる（収率＝９４％）。Ｍ．ｐ．＝１７０〜１７２℃ [α]_D ²⁵＝−３８．２°（ｃ＝１．０３；ＣＨ₃ＯＨ）合成例ＶＩＩ４−（４−シアノベンゾイル）−１−ピペラジンカルボン酸・１，１−ジメチルエチルエステル１−ピペラジンカルボン酸・１，１−ジメチルエチルエステルを出発物質として、合成例ＩＩＩと類似の手順により、白色結晶の形で目的物が得られる（収率＝９０％）。¹ ＨＮＭＲ：１．４６（ｓ、９Ｈ）、３．３８（ｍ、４Ｈ）、３．５１（ｍ、２Ｈ）、３，７３（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、２Ｈ）、７．７３（ｄ、２Ｈ）合成例ＶＩＩＩ１−（４−シアノベンゾイル）ピペラジン・塩酸塩合成例ＶＩＩにより得られた化合物を出発物質として、合成例ＩＶと類似の手順により、白色結晶の形で目的物が得られる（収率９９％）。Ｍ．ｐ．＝２６２〜２６４℃合成例ＩＸ１−[[３−[[２−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−８−イル]オキシメチル]−２，４−ジクロロフェニル]スルホニル]−２（Ｓ）−[[４−（４−シアノベンゾイル）ピペラジン−１−イル]カルボニル]ピロリジン合成例ＶＩＩＩにより得られた化合物を出発物質として、合成例Ｖと類似の手順により、白色結晶の形で目的物が得られる（収率＝９３％）。Ｍ．ｐ．＝１１２〜１１５℃ [α]_D ²¹＝＋２．８°（ｃ＝１．０３；ＣＨ₂Ｃｌ₂）実施例４１−[[３−[[２−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−８−イル]オキシメチル]−２，４−ジクロロフェニル]スルホニル]−２（Ｓ）−[[４−[４−[(アミノ )（ヒドロキシイミノ）メチル]ベンゾイル]ピペラジン−１−イル]カルボニル] ピロリジン合成例ＩＸにより得られた化合物を出発物質として、実施例１と類似の手順により、白色結晶の形で目的物が得られる（収率＝８４％）。Ｍ．ｐ．＝１６５〜１６７℃ [α]_D ²³＝＋９．６°（ｃ＝１．０４；ＤＭＳＯ）合成例Ｘ１−[[３−[[２−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−８−イル]オキシメチル]−２，４−ジクロロフェニル]スルホニル]−２（Ｓ）−[[４−[４−[(アセトキシイミノ)（アミノ）メチル]ベンゾイル]ピペラジン−１−イル]カルボニル] ピロリジン実施例４により得られた化合物を出発物質として、合成例ＶＩと類似の手順により、白色結晶の形で目的物が得られる（収率＝９８％）。Ｍ．ｐ．＝１１５〜１１８℃ [α]_D ²³＝＋１０．２°（ｃ＝１；ＤＭＳＯ）実施例５１−[[３−[[２−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−８−イル]オキシメチル]−２，４−ジクロロフェニル]スルホニル]−２（Ｓ）−[[４−[４−（アミノイミノメチル）ベンゾイル]ピペラジン−１−イル]カルボニル]ピロリジン合成例Ｘにより得られた化合物を出発物質として、実施例２と類似の手順により、薄黄色の結晶の形で目的物が得られる（収率＝６０％）。Ｍ．ｐ．＝１５９〜１６１℃ [α]_D ²⁴＝−３０°（ｃ＝１．０２；ＣＨ₃ＯＨ）実施例６１−[[３−[[２−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−８−イル]オキシメチル]−２，４−ジクロロフェニル]スルホニル]−２（Ｓ）−[[４−[４−（アミノイミノメチル）ベンゾイル]ピペラジン−１−イル]カルボニル]ピロリジン・メタンスルホン酸塩実施例５により得られた化合物を出発物質として、実施例３と類似の手順により、白色の結晶の形で目的物が得られる（収率＝９３％）。Ｍ．ｐ．＝１７２〜１７４℃ [α]_D ²⁶＝−１９．３°（ｃ＝１．０１；ＣＨ₃ＯＨ）合成例ＸＩＮ−[[３−[[２，３−ジメチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−８−イル]オキシメチル]−２，４−ジクロロフェニル]スルホニル]−Ｌ−プロリン・メチルエステル２，３−ジメチル−８−ヒドロキシイミダゾ[１，２−ａ]ピリジンを出発物質として、合成例Ｉと類似の手順により、ベージュ色の結晶の形で目的物が得られる（収率＝５０％）。Ｍ．ｐ．＝１２８〜１３０℃ [α]_D ²⁹＝−８．４°（ｃ＝０．９７；Ｃ₂Ｈ₅ＯＨ）合成例ＸＩＩＮ−[[３−[[２，３−ジメチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−８−イル]オキシメチル]−２，４−ジクロロフェニル]スルホニル]−Ｌ−プロリン合成例ＸＩにより得られた化合物を出発物質として、合成例ＩＩと類似の手順により、オフホワイト色の結晶の形で目的物が得られる（収率＝６０％）。Ｍ．ｐ．＝１４０〜１４５℃ [α]_D ²²＝＋１５．８°（ｃ＝０．９９；Ｃ₂Ｈ₅ＯＨ）合成例ＸＩＩＩ１−[[３−[[２，３−ジメチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−８−イル]オキシメチル]−２，４−ジクロロフェニル]スルホニル]−Ｎ−[３−[(４−シアノベンゾイル)アミノ]プロピル]−２（Ｓ）−ピロリジンカルボキサミド合成例ＸＩＩにより得られた化合物を出発物質として、合成例Ｖと類似の手順により、ベージュ色の結晶の形で目的物が得られる（収率＝６２％）。Ｍ．ｐ．＝１２８〜１３０℃ [α]_D ²⁶＝−７°＝０．９５；ＣＨ₂Ｃｌ₂）実施例７１−[[３−[[２，３−ジメチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−８−イル]オキシメチル]−２，４−ジクロロフェニル]スルホニル]−Ｎ−[３−[[４−[（アミノ）（ヒドロキシイミノ）メチル]ベンゾイル]アミノ]プロピル]−２（Ｓ）−ピロリジンカルボキサミド合成例ＸＩＩＩにより得られた化合物を出発物質として、実施例１と類似の手順により、オフホワイト色の結晶の形で目的物が得られる（収率＝７４％）。Ｍ．ｐ．＝１３１〜１３３℃ [α]_D ²⁴＝−９．５°（ｃ＝１．０１；ＤＭＳＯ）合成例ＸＩＶ１−[[３−[[２，３−ジメチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−８−イル]オキシメチル]２，４−ジクロロフェニル]スルホニル]−Ｎ−[３−[[４−[(アセトキシイミノ)（アミノ）メチル]ベンゾイル]アミノ]プロピル]−２（Ｓ）−ピロリジンカルボキサミド実施例７により得られた化合物を出発物質として、合成例ＶＩと類似の手順により、白色の結晶の形で目的物が得られる（収率＝９８％）。Ｍ．ｐ．＝１４０〜１４２℃ [α]_D ²²＝−７．５°（ｃ＝１．００；ＤＭＳＯ）実施例８１−[[３−[[２，３−ジメチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−８−イル]オキシメチル]−２，４−ジクロロフェニル]スルホニル]−Ｎ−[３−[[４−（イミノアミノメチル）ベンゾイル]アミノ]プロピル]−２（Ｓ）−ピロリジンカルボキサミド合成例ＸＩＶにより得られた化合物を出発物質として、実施例２と類似の手順によ、り薄黄色の結晶の形で目的物が得られる（収率＝５３％）。Ｍ．ｐ．＝１５０〜１５２℃ [α]_D ²⁵＝−１５．５°（ｃ＝１．１；ＣＨ₂Ｃｌ₂）実施例９１−[[３−[[２，３−ジメチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−８−イル]オキシメチル]−２，４−ジクロロフェニル]スルホニル]−Ｎ−[３−[[４−（アミノイミノメチル）ベンゾイル]アミノ]プロピル]−２（Ｓ）−ピロリジンカルボキサミド・メタンスルホン酸塩実施例８により得られた化合物を出発物質として、実施例３と類似の手順により、白色の結晶の形で目的物が得られる（収率＝８２％）。Ｍ．ｐ．＝１７９〜１８１℃ [α]_D ²³＝−３９°（ｃ＝１．０２；ＣＨ₃ＯＨ）金成例ＸＶ１−[[３−[[２，３−ジメチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−８−イル]オキシメチル]−２，４−ジクロロフェニル]スルホニル]−２（Ｓ）−[４−[（４− シアノベンゾイル）ピペラジン−１−イル]カルボニル]ピロリジン合成例ＸＩＩにより得られた化合物を出発物質として、合成例ＩＸと類似の手順により、黄色の結晶の形で目的物が得られる（収率＝４１％）。Ｍ．ｐ．＝１２５〜１２８℃ [α]_D ²⁶＝＋０．９°（ｃ＝０．８５；ＣＨ₂Ｃｌ₂）実施例１０１−[[３−[[２，３−ジメチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−８−イル]オキシメチル]−２，４−ジクロロフェニル]スルホニル]−２（Ｓ）−[[４−[４−[ （アミノ）（ヒドロキシイミノ）メチル]ベンゾイル]ピペラジン−１−イル]カルボニル]ピロリジン合成例ＸＶにより得られた化合物を出発物質として、実施例４と類似の手順により、クリーム色の結晶の形で目的物が得られる（収率＝７６％）。Ｍ．ｐ．＝１７９〜１８１℃ [α]_D ²⁶＝−０．７°（ｃ＝１．０１；ＣＨ₂Ｃｌ₂）合成例ＸＶＩ１−[[３−[[２，３−ジメチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−８−イル]オキシメチル]−２，４−ジクロロフェニル]スルホニル]−２（Ｓ）−[[４−[４−[ （アセトキシイミノ）（アミノ）メチル]ベンゾイル]ピペラジン−１−イル]カルボニル]ピロリジン実施例１０により得られた化合物を出発物質として、合成例Ｘと類似の手順により、白色の結晶の形で目的物が得られる（収率＝９８％）。Ｍ．ｐ．＝１４２〜１４５℃ [α]_D ²⁶＝−１３．５°（ｃ＝１．０５；ＣＨ₂Ｃｌ₂）実施例１１１−[[３−[[２，３−ジメチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−８−イル]オキシメチル]−２，４−ジクロロフェニル]スルホニル]−２（Ｓ）−[[４−[４−（アミノイミノメチル）ベンゾイル]ピペラジン−１−イル]カルボニル]ピロリジン合成例ＸＶＩにより得られた化合物を出発物質として、実施例５と類似の手順により、白色の結晶の形で目的物が得られる（収率＝４７％）。Ｍ．ｐ．＝１７０〜１７２℃ [α]_D ²¹＝−２．９°（ｃ＝１．００；ＣＨ₂Ｃｌ₂）実施例１２１−[[３−[[２，３−ジメチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−８−イル]オキシメチル]−２，４−ジクロロフェニル]スルホニル]−２（Ｓ）−[[４−[４−( アミノイミノメチル)ベンゾイル]ピペラジン−１−イル]カルボニル]ピロリジン・二塩酸塩実施例１１により得られた化合物の７３６ｍｇ（１．０３ｘ１０^-3ｍｏｌ）を２５ｍｌのジクロロメタンに溶解し、６５０μｌ（２．６ｘ１０^-3ｍｏｌ）の４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液を加える。３時間撹拌してから、生成した沈殿物を分離し、ジエチルエーテルで処理すると薄い黄色の固形物が得られるのでそれを濾別する。真空下で乾燥後、生成物を水に再溶解し、溶液を濾過してから、凍結乾燥すると、クリーム色のうろこ状結晶の形で７１０ｍｇの目的物が得られる（収率＝８７％）。Ｍ．ｐ．＝２２５〜２２９℃ [α]_D ²⁶＝＋１９．５°（ｃ＝１．０７；ＣＨ₃ＯＨ）実施例１３１−[[３−[[２，３−ジメチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−８−イル]オキシメチル]−２，４−ジクロロフェニル]スルホニル]−Ｎ−[４−（アミノイミノメチル）フェニルメチル]−２（Ｓ）−ピロリジンカルボキサミド合成例ＸＩＩにより得られた化合物の５ｇ（１０．１ｘ１０^-3ｍｏｌ）を１００ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解し、それに２．１２ｇ（１１ｘ１０^-3ｍｏｌ）のＥＤＣＩと１．５２ｇ（１１ｘ１０^-3ｍｏｌ）のＨＯＡＴを加える。室温で１時間撹拌した後、この溶液を、１００ｍｌのＤＭＦと１．２ｍｌ（１１ｘ１０^-3ｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンに２．５ｇ（１１ｘ１０^-3 ｍｏｌ）の４−（アミノメチル）ベンゼンカルボキシイミドアミド[または４− （アミノイミノメチル）ベンジルアミン]の二塩酸塩を溶かした溶液に加える。反応液を室温で１５時間撹拌する。濾過をし、濾液をかきまぜながらエチルエーテル中に加える。これで生成した沈殿を別し、水に再溶解する。ジクロロメタンを加え、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えて、反応液のｐＨを１３にする。水相と有機相を分離し、有機相を水で洗浄する。硫酸マグネシウム上で乾燥してから、減圧下で有機相を濃縮する。得られた粗製物を、ＮＨ₂をグラフトしたシリカゲルを用いたクロマトグラフィーで、ジクロロメタン／エタノール（９５／５、ｖ／ｖ）を溶離液として精製すると、白色固形物の形で３．６ｇの目的物が得られる（収率＝５７％）。Ｍ．ｐ．＝１４４〜１４６℃ [α]_D ²¹＝−３４．５°（ｃ＝１．０３；ＣＨＣｌ₃）実施例１４１−[[３−[[２，３−ジメチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−８−イル]オキシメチル]−２，４−ジクロロフェニル]スルホニル]−Ｎ−[４−（アミノイミノメチル）フェニルメチル]−２（Ｓ）−ピロリジンカルボキサミド・塩酸塩実施例１３で得られた化合物の０．４２ｇ（０．６６ｘ１０^-3ｍｏｌ）を１００ｍｌのジエチルエーテルに溶解し、これに０．７５ｍｌの１Ｎ塩化水素ジエチルエーテル溶液を撹拌しながら加える。生成した結晶を濾別し、エーテルで洗浄してから、真空中で乾燥すると、白色の結晶の形で、目的物が得られる（収率＝８１％）。Ｍ．ｐ．＝２１０〜２１４℃ [α]_D ²²＝−１２°（ｃ＝１．００；Ｃ₂Ｈ₅ＯＨ）合成例ＸＶＩＩＮ−[[３−[[３−ブロモ−２−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−８−イル ] オキシメチル]−２，４−ジクロロフェニル]スルホニル]−Ｌ−プロリン・メチルエステル合成例Ｉで得られた化合物の７ｇ（１４ｘ１０^-3ｍｏｌ）を１００ｍｌのジオキサンと１００ｍｌのエタノールを混合した液に溶解し、室温で撹拌しながら、２．５ｇ（１４ｘ１０^-3ｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミドを徐々に加える。１時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させる。蒸発残分をジクロロメタンに溶解し、溶液を水で洗浄してから、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。シリカゲルを用いたクロマトグラフィーで、トルエン／２−プロパノール混合物（９７／３、ｖ／ｖ）を溶離液として精製し、２−プロパノールから再結晶すると、７．３ｇの目的物が得られる（収率＝９０％）。Ｍ．ｐ．＝１４６℃ [α]_D ²³＝−１７°（ｃ＝１．５；ＣＨ₂Ｃｌ₂）合成例ＸＶＩＩＩＮ−[[３−[[３−ブロモ−２−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル] オキシメチル]−２，４−ジクロロフェニル]スルホニル]−Ｌ−プロリン合成例ＸＶＩＩで得られた化合物を出発物質として、合成例ＩＩと類似の手順により、クリーム色の粉末状固体の形で目的物が得られる（収率＝９８％）。Ｍ．ｐ．＝１４５℃ [α]_D ²⁰＝−３０．５°（ｃ＝１．０５；ＣＨ₂Ｃｌ₂）合成例ＸＩＸ１−[[３−[[３−ブロモ−２−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル] オキシメチル]−２，４−ジクロロフェニル]スルホニル]−Ｎ−[３−[１，１− ジメチルエトキシカルボニルアミノ]プロピル]−２（Ｓ）−ピロリジンカルボキサミド合成例ＸＶＩＩＩで得られた化合物と（３−アミノプロピル）カルバミン酸・１，１ジメチルエチルエステル（またはＮ−Ｂｏｃ−プロパンジアミン）とを出発物質として、合成例Ｖと類似の手順により、白色の固形物の形で目的物が得られる（収率＝９５％）。Ｍ．ｐ．＝６５℃ [α]_D ²²＝−４３°（ｃ＝０．４４；ＣＨ₃ＯＨ）合成例ＸＸ１−[[３−[[３−ブロモ−２−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル] オギシメチル]−２，４−ジクロロフェニル]スルホニル]−Ｎ−[３アミノプロピル]−２（Ｓ）−ピロリジンカルボキサミド合成例ＸＩＸで得られた化合物の０．６ｇ（０．８３ｘ１０^-3ｍｏｌ）を１０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、８９ｍｇ（０．８３ｘ１０^-3ｍｏｌ）のアニソールと３ｍｌのトリフルオロ酢酸を０℃で加える。反応混合物を室温で４時間撹拌し、その後、溶媒を減圧下で蒸発させる。残分を５０ｍｌの水に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を用いて水相のｐＨを１０に調節してから、ジクロロメタンで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮すると、白色の粉末状固体の形で０．４５ｇの目的物が得られる。Ｍ．ｐ．＝７５℃ [α]_D ²²＝−７２°（ｃ＝０．４０；ＣＨ₃ＯＨ）実施例１５１−[[３−[[３−ブロモ−２−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル] オキシメチル]−２，４−ジクロロフェニル]スルホニル]−Ｎ−[３−[４−（アミノイミノメチル）ベンゾイルアミノ]プロピル]−２（Ｓ）−ピロリジンカルボキサミド８０ｍｇ（０．４ｘ１０^-3ｍｏｌ）の４−（アミノイミノメチル）安息香酸塩酸塩を６ｍｌのＤＭＦに懸濁させ、これに８４ｍｇ（０．４４ｘ１０^-3ｍｏｌ）のＥＤＣＩと６０ｍｇ（０．４４ｘ１０^-3ｍｏｌ）のＨＯＡＴを加える。混合物を室温で１０分間撹拌してから、合成例ＸＸで得られた化合物２５０ｍｇ（０．４０ｘ１０^-3ｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で２０時間撹拌してから、水中に注ぐ。ジクロロメタンで抽出し、得られた有機相を飽和重炭酸ソーダ溶液、次いで水で洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下で濃縮する。粗製物を、ＮＨ₂をグラフトしたシリカゲルを用いたクロマトグラフィーで、ジクロロメタン／メタノール混合物（９８／２、ｖ／ｖ）を溶離液として精製すると、白色の固形物の形で１７０ｍｇの目的物が得られる（収率＝５５％）。Ｍ．ｐ．＝１７０℃ [α]_D ²²＝−２．６°（ｃ＝０．１６；ＣＨ₃ＯＨ）実施例１６１−[[３−[[３−ブロモ−２−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル] オキシメチル]−２，４−ジクロロフェニル]スルホニル]−Ｎ−[３−[４−（アミノイミノメチル）ベンゾイルアミノ]プロピル]−２（Ｓ）−ピロリジンカルボキサミド・塩酸塩実施例１５で得られた化合物の１５３ｍｇ（０．２ｘ１０^-3ｍｏｌ）を８ｍｌの酢酸エチルと２ｍｌのエタノールに溶解し、塩化水素ジエチルエーテル飽和溶液０．５ｍｌを加える。混合物を１５分間撹拌してから、溶媒を減圧下で除去する。残分を水に再溶解し、溶液を濾過してから、濾液を凍結乾燥すると、白色の粉末の形で１２０ｍｇの目的物が得られる（収率＝７５％）Ｍ．ｐ．＝２００℃ [α]_D ²²＝−１３°（ｃ＝０．３９；ＣＨ₃ＯＨ）合成例ＸＸＩ１−[[３−[[３−ブロモ−２−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル] オキシメチル]−２，４−ジクロロフェニル]スルホニル]−２（Ｓ）−[[４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル]−カルボニル]ピロリジン１−ピペラジンカルボン酸・１，１−ジメチルエチルエステルを出発物質として、合成例ＸＩＸと類似の手順により、白色の結晶の形で目的物が得られる（収率＝９０％）。Ｍ．ｐ．＝８５℃ [α]_D ²²＝＋９．６°（ｃ＝１．００；ＤＭＳＯ）合成例ＸＸＩＩ１−[[３−[[３−ブロモ−２−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル] オキシメチル]−２，４−ジクロロフェニル]スルホニル]−２（Ｓ）−[[ピペラジン−１−イル]−カルボニル]ピロリジン合成例ＸＸＩで得られた化合物を出発物質として、合成例ＸＸと類似の手順により、白色の結晶の形で目的物が得られる（収率＝９０％）。Ｍ．ｐ．＝１７８〜１８０℃ [α]_D ²¹＝＋１６．５°（ｃ＝１．０１；ＣＨ₃ＯＨ）実施例１７１−[[３−[[３−ブロモ−２−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル] オキシメチル]−２，４−ジクロロフェニル]スルホニル]−２（Ｓ）−[[４−[４ −（アミノイミノメチル）ベンゾイル]ピペラジン−１−イル]カルボニル]ピロリジン・塩酸塩合成例ＸＸＩＩで得られた化合物を出発物質として、実施例１５と類似の手順にしたがい、さらに、シリカゲル（グラフト化シリカゲルでＲＰ１８の名称で市販されているもの）を用いた逆相クロマトグラフィーで、アセトニトリル／水／塩酸混合物（７５／２５／１、ｖ／ｖ／ｖ）を溶離液にして精製すると、薄黄色の結晶の形で目的物が得られる（収率＝４０％）。Ｍ．ｐ．＝２００〜２０４℃ [α]_D ¹⁹＝＋２１°（ｃ＝１．０２；ＣＨ₃ＯＨ）実施例１８１−[[３−[[３−ブロモ−２−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル] オキシメチル]−２，４−ジクロロフェニル]スルホニル]−Ｎ−[４−（アミノイミノメチル）フェニルメチル]−２（Ｓ）−ピロリジンカルボキサミド合成例ＸＶＩＩＩで得られた化合物の１．１３ｇ（２ｘ１０^-3ｍｏｌ）を１０ｍｌのＤＭＦに溶解し、３８２ｍｇ（２ｘ１０^-3ｍｏｌ）のＥＤＣＩと２７２ｍｇ（２ｘ１０^-3ｍｏｌ）のＨＯＡＴを加える。この溶液を室温で２０分間撹拌してから、４５３ｍｇ（２ｘ１０^-3ｍｏｌ）の４−（アミノメチル）ベンゼンカルボキシイミドアミド・二塩酸塩と２０２ｍｇ（２ｘ１０^-3ｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンを１０ｍｌのＤＭＦに溶解した溶液に、ゆっくりと加える。反応混合物を室温で２０時間撹拌してから、１５０ｍｌの水中に注ぐ。撹拌しながら１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えていってｐＨを１３とし、次いで反応液をジクロロメタンで抽出する。有機相を洗浄してから、硫酸マグネシウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮する。生成物をシリカゲル（ＮＨ₂をグラフトしたシリカゲル）を用いたクロマトグラフィーで、ジクロロメタン／メタノール混合液（９５／５、ｖ／ｖ）を溶離液として精製すると、白色の固形物の形で２８０ｍｇの目的物が得られる（収率＝２４％）。Ｍ．ｐ．＝１２４℃ [α]_D ²⁵＝−３０°（ｃ＝０．５７；ＣＨ₃ＯＨ）実施例１９１−[[３−[[３−ブロモ−２−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル] オキシメチル]−２，４−ジクロロフェニル]スルホニル]−Ｎ−[４−（アミノイミノメチル）フェニルメチル]−２（Ｓ）−ピロリジンカルボキサミド・塩酸塩実施例１８で得られた化合物を出発物質として、実施例１６と類似の手順により、白色の固形物の形で目的物が得られる（収率＝９２％）。Ｍ．ｐ．＝２１４℃ [α]_D ²⁵＝−２７°（ｃ＝０．６８；ＣＨ₃ＯＨ）合成例ＸＸＩＩＩＮ−[[３−[（２−メチルキノキサリン−８−イル）オキシメチル]−２，４−ジクロロフェニル]スルホニル]−Ｌ−プロリン・メチルエステル８−ヒドロキシ−２−メチルキノキサリンを出発物質として、合成例Ｉと類似の手順により、白色の結晶の形で目的物が得られる（収率＝９２％）。Ｍ．ｐ．＝１５８〜１５９℃ [α]_D ²⁴＝−２４．５°（ｃ＝１．００；ＣＨＣｌ₃）合成例ＸＸＩＶＮ−[[３−[（２−メチルキノキサリン−８−イル）オキシメチル]−２，４−ジクロロフェニル]スルホニル]−Ｌ−プロリン合成例ＸＸＩＩＩで得られた化合物を出発物質として、合成例ＩＩと類似の手順により、オフホワイト色の結晶の形で目的物が得られる（収率＝９０％）。Ｍ．ｐ．＝２３８〜２４０℃ [α]_D ²⁶＝−１１１°（ｃ＝０．９７；ＣＨＣｌ₃）合成例ＸＸＶ１−[[３−[(２−メチルキノキサリン−８−イル）オキシメチル]−２，４−ジクロロフェニル]スルホニル]−Ｎ−[３−[(４−シアノベンゾイル)アミノ]プロピル]−２（Ｓ）−ピロリジンカルボキサミド合成例ＸＸＩＶで得られた化合物を出発物質として、合成例Ｖと類似の手順により、白色の結晶の形で目的物が得られる（収率＝７９％）。Ｍ．ｐ．＝１０４〜１０６℃ [α]_D ²⁶＝−３２°（ｃ＝０．９６；ＣＨＣｌ₃）実施例２０１−[[３−[（２−メチルキノキサリン−８−イル）オキシメチル]−２，４−ジクロロフェニル]スルホニル]−Ｎ−[３−[[４−[（アミノ）（ヒドロキシイミノ）メチル]ベンゾイル]アミノ]プロピル]−２（Ｓ）−ピロリジンカルボキサミド合成例ＸＸＶで得られた化合物を出発物質として、実施例１と類似の手順により、白色の結晶の形で目的物が得られる（収率＝８８％）。Ｍ．ｐ．＝１７２〜１７６℃ [α]_D ²³＝−７．５°（ｃ＝０．９８；ＤＭＳＯ）合成例ＸＸＶＩ１−[[３−[（２−メチルキノキサリン−８−イル）オキシメチル]−２，４−ジクロロフェニル]スルホニル]−Ｎ−[３−[[４−[（アセトキシイミノ）（アミノ）メチル]ベンゾイル]アミノ]プロピル]−２（Ｓ）−ピロリジンカルボキサミド実施例２０で得られた化合物を出発物質として、合成例ＶＩと類似の手順により、桃色がかった結晶の形で目的物が得られる（収率＝９５％）。Ｍ．ｐ．＝１５１〜１５４℃ [α]_D ²⁴＝−１０°（ｃ＝０．９５；ＤＭＳＯ）実施例２１１−[[３−[（２−メチルキノキサリン−８−イル）オキシメチル]−２，４−ジクロロフェニル]スルホニル]−Ｎ−[３−[[４−（アミノイミノメチル）ベンゾイル]アミノ]プロピル]−２（Ｓ）−ピロリジンカルボキサミド合成例ＸＸＶＩで得られた化合物を出発物質として、実施例２と類似の手順により、桃色がかった結晶の形で目的物が得られる（収率＝５５％）。Ｍ．ｐ．＝１３６〜１４０℃ [α]_D ²⁴＝−１０°（ｃ＝１．００；ＤＭＳＯ）実施例２２１−[[３−[（２−メチルキノキサリン−８−イル）オキシメチル]−２，４−ジクロロフェニル]スルホニル]−Ｎ−[３−[[４−（アミノイミノメチル）ベンゾイル]アミノ]プロピル]−２（Ｓ）−ピロリジンカルボキサミド・メタンスルホン酸塩実施例２１で得られた化合物を出発物質として、実施例３と類似の手順により、薄黄色の結晶の形で目的物が得られる（収率＝８４％）。Ｍ．ｐ．＝１６５〜１６７℃ [α]_D ²⁵＝−３８．２°（ｃ＝１．０３；ＣＨ₃ＯＨ）合成例ＸＸＶＩＩ１−[[３−[（２−メチルキノキサリン−８−イル）オキシメチル]−２，４−ジクロロフェニル]スルホニル]−２（Ｓ）−[[４−（４−シアノベンゾイル）ピペラジン−１−イル]カルボニル]ピロリジン合成例ＸＸＩＶで得られた化合物を出発物質として、合成例ＩＸと類似の手順により、白色の結晶の形で目的物が得られる（収率＝９６％）。Ｍ．ｐ．＝１２６〜１３０℃ [α]_D ²⁶＝−０．４°（ｃ＝１．１３；ＣＨＣｌ₃）実施例２３１−[[３−[(２−メチルキノキサリン−８−イル）オキシメチル]−２，４−ジクロロフェニル]スルホニル]−２（Ｓ）−[[４−[４−[（アミノ）（ヒドロキシイミノ）メチル]ベンゾイル]ピペラジン−１−イル]カルボニル]ピロリジン合成例ＸＸＶＩＩで得られた化合物を出発物質として、実施例４と類似の手順により、白色の結晶の形で目的物が得られる（収率＝８６％）。Ｍ．ｐ．＝２１０〜２１２℃ [α]_D ²⁴＝＋１９．５°（ｃ＝０．４７；ＤＭＳＯ）合成例ＸＸＶＩＩＩ１−[[３−[（２−メチルキノキサリン−８−イル）オキシメチル]−２，４−ジクロロフェニル]スルホニル]−２（Ｓ）−[[４−[４−[(アセトキシイミノ)（アミノ）メチル]ベンゾイル]ピペラジン−１−イル]カルボニル]ピロリジン実施例２３で得られた化合物を出発物質として、合成例Ｘと類似の手順により、黄色の結晶の形で目的物が得られる（収率＝９８％）。Ｍ．ｐ．＝１６１〜１６５℃ [α]_D ²³＝＋９°（ｃ＝１．０２；ＤＭＳＯ）実施例２４１−[[３−[（２−メチルキノキサリン−８−イル）オキシメチル]−２，４−ジクロロフェニル]スルホニル]−２（Ｓ）−[[４−[４−（アミノイミノメチル）ベンゾイル]ピペラジン−１−イル]カルボニル]ピロリジン合成例ＸＸＶＩＩＩで得られた化合物を出発物質として、実施例５と類似の手順により、ベージュ色の結晶の形で目的物が得られる（収率＝４５％）。Ｍ．ｐ．＝１５５〜１５８℃ [α]_D ²⁴＝＋９．７°（ｃ＝０．９５；ＤＭＳＯ）実施例２５１−[[３−[（２−メチルキノキサリン−８−イル）オキシメチル]−２，４−ジクロロフェニル]スルホニル]−２（Ｓ）−[[４−[４−（アミノイミノメチル）ベンゾイル]ピペラジン−１−イル]カルボニル]ピロリジン・塩酸塩実施例２４で得られた化合物を出発物質として、実施例１６と類似の手順により、白色の固形物の形で目的物が得られる（収率＝９５％）。Ｍ．ｐ．＝１９２〜１９５℃ [α]_D ²⁴＝＋６．７°（ｃ＝１．０３；ＤＭＳＯ）実施例２６１−[[３−[（２−メチルキノキサリン−８−イル）オキシメチル]−２，４−ジクロロフェニル]スルホニル]−Ｎ−[４−(アミノイミノメチル)フェニルメチル] −２（Ｓ）−ピロリジンカルボキサミド合成例ＸＸＩＶで得られた化合物を出発物質として、実施例１３と類似の手順により、ベージュ色の固形物の形で目的物が得られる（収率＝２７％）。Ｍ．ｐ．＝１２０〜１２５℃ [α]_D ²³＝−４２°（ｃ＝１．００；ＣＨＣｌ₃）実施例２７１−[[３−[（２−メチルキノキサリン−８−イル）オキシメチル]−２，４−ジクロロフェニル]スルホニル]−Ｎ−[４−(アミノイミノメチル)フェニルメチル] −２（Ｓ）−ピロリジンカルボキサミド・塩酸塩実施例２６で得られた化合物の３８７ｍｇ（０．６２ｘ１０^-3ｍｏｌ）を１００ｍｌのエチルエーテルに溶解し、それに１Ｎ塩化水素エチルエーテル溶液を０．７ｍｌ加える。生成する結晶を濾別、エーテルで洗浄して、真空下で乾燥してから、１０ｍｌの水を使って再溶解する。濾過後、濾液を凍結乾燥すると、白色の粉末の形で３７６ｍｇの目的物が得られる（収率＝９２％）。Ｍ．ｐ．＝１８０〜１８４℃ [α]_D ²³＝−４３°（ｃ＝０．９９；エタノール）合成例ＸＸＩＸＮ−[[３−[[２−メチル−４Ｈ−ピリド[１，２−ａ]ピリミジン−９−イル−４ −オン]オキシメチル]−２，４−ジクロロフェニル]スルホニル]−（Ｌ）−プロリン・メチルエステル９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド[１，２−ａ]ピリミジン−４−オンを出発物質として、合成例Ｉと類似の手順により、オフホワイト色の結晶の形で目的物が得られる（収率＝５６％）。Ｍ．ｐ．＝１６６℃ [α]_D ²²＝−２４°（ｃ＝０．３７；ＣＨＣｌ₃）合成例ＸＸＸＮ−[[３−[[２−メチル−４Ｈ−ピリド[１，２−ａ]ピリミジン−９−イル−４ −オン]オキシメチル]−２，４−ジクロロフェニル]スルホニル]−（Ｌ）−プロリン合成例ＸＸＩＸで得られた化合物を出発物質として、合成例ＩＩと類似の手順により、ベージュ色の固形物の形で目的物が得られる（収率＝９２％）。Ｍ．ｐ．＝１５０℃ [α]_D ²²＝−８６°（ｃ＝０．４；ＣＨＣｌ₃）合成例ＸＸＸＩ１−[[３−[[２−メチル−４Ｈ−ピリド[１，２−ａ]ピリミジン−９−イル−４ −オン]オキシメチル]−２,４−ジクロロフェニル]スルホニル]−Ｎ−[３−[(４ −シアノベンゾイル)アミノ]プロピル]−２（Ｓ）−ピロリジンカルボキサミド合成例ＸＸＸで得られた化合物を出発物質として、合成例Ｖと類似の手順により、白色の固形物の形で目的物が得られる（収率＝８３％）。Ｍ．ｐ．＝１１２℃ [α]_D ²²＝−５０°（ｃ＝０．３１；ＣＨＣｌ₃）実施例２８１−[[３−[[２−メチル−４Ｈ−ピリド[１，２−ａ]ピリミジン−９−イル−４ −オン]オキシメチル]−２，４−ジクロロフェニル]スルホニル]−Ｎ−[３−[４ −[(アミノ)(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンゾイルアミノ]プロピル]−２（Ｓ） −ピロリジンカルボキサミド合成例ＸＸＸＩで得られた化合物を出発物質として、実施例１と類似の手順により、白色の固形物の形で目的物が得られる（収率＝８７％）。Ｍ．ｐ．＝２５１℃ [α]_D ²²＝−１１°（ｃ＝０．３６；ＤＭＳＯ）合成例ＸＸＸＩＩ１−[[３−[[２−メチル−４Ｈ−ピリド[１，２−ａ]ピリミジン−９−イル−４ −オン]オキシメチル]−２，４−ジクロロフェニル]スルホニル]−Ｎ−[３−[４ −[(アセトキシイミノ)(アミノ)メチル]ベンゾイルアミノ]プロピル]−２（Ｓ） −ピロリジンカルボキサミド実施例２８で得られた化合物を出発物質として、合成例ＶＩと類似の手順により、クリームホワイト色の粉体の形で目的物が得られる（収率＝９５％）。Ｍ．ｐ．＝１５０℃ [α]_D ²²＝−２４．５°（ｃ＝０．３３；ＣＨＣｌ₃）実施例２９１−[[３−[[２−メチル−４Ｈ−ピリド[１，２−ａ]ピリミジン−９−イル−４ −オン]オキシメチル]−２,４−ジクロロフェニル]スルホニル]−Ｎ−[３−[[４ −（アミノイミノメチル）ベンゾイル]アミノ]プロピル]−２（Ｓ）−ピロリジンカルボキサミド合成例ＸＸＸＩＩで得られた化合物を出発物質として、実施例２と類似の手順により、白色の粉末状固体の形で目的物が得られる（収率＝６２％）。Ｍ．ｐ．＝１５３℃ [α]_D ²²＝−１９°（ｃ＝０．３２；ＤＭＳＯ）実施例３０１−[[３−[[２−メチル−４Ｈ−ピリド[１，２−ａ]ピリミジン−９−イル−４ −オン]オキシメチル]−２,４−ジクロロフェニル]スルホニル]−Ｎ−[３−[[４ −（アミノイミノメチル）ベンゾイル]アミノ]プロピル]−２（Ｓ）−ピロリジンカルボキサミド・二メタンスルホン酸塩実施例２９で得られた化合物の１６０ｍｇ（０．２２４ｘ１０^-3ｍｏｌ）を３ｍｌのジクロロメタンと３ｍｌのエタノールに溶解する。４３ｍｇ（０．４５ｘ１０^-3ｍｏｌ）のメタンスルホン酸を加え、混合物を１０分間撹拌する。次いで２０ｍｌのジエチルエーテルを加え、５分後に、生成した結晶を濾別し、フィルター上でエーテルで洗浄する。真空下で乾燥後、結晶を２０ｍｌの水に再溶解し、その溶液を凍結乾燥すると、白色の結晶の形で１７０ｍｇの目的物が得られる（収率＝８５％）。Ｍ．ｐ．＝１８３℃ [α]_D ²⁴＝−３２°（ｃ＝０．４６；ＣＨ₃ＯＨ）合成例ＸＸＸＩＩＩ１−[４−シアノベンゾイル]ピペラジン・トリフルオロ酢酸塩合成例ＶＩＩで得られた化合物の４０．７ｇ（１２９ｘ１０^-3ｍｏｌ）を５００ｍｌのジクロロメタンに溶解し、これに１５０ｍｌのトリフルオロ酢酸を徐々に加える。混合物を引きつづき室温で３０分間撹拌した後、減圧下で濃縮する。残分を撹拌しながら４００ｍｌのジエチルエーテルで処理する。生成する結晶を濾別し真空下で乾燥すると、白色の結晶の形で３０．８ｇの目的物が得られる（収率＝８７％）Ｍ．ｐ．＝１８０℃合成ＸＸＸＩＶ１−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−２（Ｓ）−[[４−（４−シアノベンゾイル）ピペラジン−１−イル]カルボニル]ピロリジン１０．７８ｇ（５０ｘ１０^-3ｍｏｌ）のＮ−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−Ｌ−プロリン（またはＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリン）を９０ｍｌのＤＭＦに溶解し、これに１１．４７ｇ（６０ｘ１０^-3ｍｏｌ）のＥＤＣＩと８．１８ｇ（６０ｘ１０^-3ｍｏｌ）のＨＯＡＴを加える。この混合物を室温で３０分間撹拌してから、合成例ＸＸＸＩＩＩで得られた化合物１５ｇ（５５ｘ１０^-3ｍｏｌ）を９０ｍｌのＤＭＦに溶解した溶液と６．０８ｇ（６０ｘ１０^-3ｍｏｌ）のトリエチルアミンを加える。室温で３時間撹拌してから、反応液を氷水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。有機相を洗浄してから硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮する。粗製物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーで、ジクロロメタン／メタノール混合物（９８／２、ｖ／ｖ）を溶離液として精製すると、白色の固形物の形で２０ｇの目的物が得られる（収率＝９７％）。Ｍ．ｐ．＝５０℃ [α]_D ²³＝＋３°（ｃ＝０．５０；ＣＨＣｌ₃）合成例ＸＸＸＶ２（Ｓ）−[４−（４−シアノベンゾイル）ピペラジン−１−イルカルボニル]ピロリジン・トリフルオロ酢酸塩合成例ＸＸＸＩＶで得られた化合物を出発物質として、合成例ＸＸと類似の手順により、白色の固形物の形で目的物が得られる（収率＝８１％）。Ｍ．ｐ．＝５０℃ [α]_D ²²＝−３５°（ｃ＝０．５８；ＣＨＣｌ₃）合成例ＸＸＸＶＩ１−[（３−ブロモメチル−２，４−ジクロロフェニル）スルホニル]−２（Ｓ） −[[４−（４−シアノベンゾイル）ピペラジン−１−イル]カルボニル]ピロリジン１３．４ｇ（３９．５ｘ１０^-3ｍｏｌ）の３−ブロモメチル−２，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドを３５ｍｌのアセトニトリルに溶解し、それに室温で、合成例ＸＸＸＶで得られた化合物の１６．９ｇ（３９．５ｘ１０^-3ｍｏｌ）を加える。次いで、１０ｇ（０．１ｍｏｌ）の重炭酸カリウムを４０ｍｌの水に溶解した溶液を滴下により加える。反応混合物を２０時間撹拌してから、水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥してから、減圧下で濃縮する。粗製物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーで、ジクロロメタン／酢酸エチル混合物（９／１、ｖ／ｖ）を溶離液として精製すると、ベージュ色の固形物の形で１８．８ｇの目的物（一部塩化物が含まれている）が得られる。Ｍ．ｐ．＝１１５℃合成例ＸＸＸＶＩＩ１−[[３−[[２−メチルピリド[１，２−ａ]ピリミジン−９−イル−４−オン] オキシメチル]−２，４−ジクロロフェニル]スルホニル]−２（Ｓ）−[[４−（４−シアノベンゾイル）ピペラジン−１−イル]カルボニル]ピロリジン９−ヒドロキシ−２−メチルピリド[１，２−ａ]ピリミジン−４−オンと合成例ＸＸＸＶＩで得られた化合物を出発物質として、合成例Ｉの手順により合成し、酢酸エチル／ジイソプロピルエーテル混合液中で再結晶することにより、白色の結晶の形で目的物が得られる（収率＝６２％）。Ｍ．ｐ．＝１６０℃ [α]_D ²²＝＋９°（ｃ＝０．３９；ＣＨＣｌ₃）実施例３１１−[[３−[[２−メチルピリド[１，２−ａ]ピリミジン−９−イル−４−オン] オキシメチル]−２，４−ジクロロフェニル]スルホニル]−２（Ｓ）−[[４−[４ −[（アミノ）（ヒドロキシイミノ）メチル]ベンゾイル]ピペラジン−１−イル] カルボニル]ピロリジン合成例ＸＸＸＶＩＩで得られた化合物を出発物質として、実施例１と類似の手順により、白色の固形物の形で目的物が得られる（収率＝７７％）。Ｍ．ｐ．＝１８０℃ [α]_D ²²＝＋２６°（ｃ＝０．３６；ＣＨＣｌ₃）合成例ＸＸＸＶＩＩＩ１−[[３−[[２−メチルビリド[１，２−ａ]ピリミジン−９−イル−４−オン] オキシメチル]−２，４−ジクロロフェニル]スルホニル]−２（Ｓ）−[[４−[４ −[（アセトキシイミノ）（アミノ）メチル]ベンゾイル]ピペラジン−１−イル] カルボニル]ピロリジン実施例３１で得られた化合物を出発物質として、合成例ＶＩと類似の手順により、白色の固形物の形で目的物が得られる（収率＝９３％）。Ｍ．ｐ．＝１６０℃ [α]_D ²²＝＋６°（ｃ＝０．３７；ＤＭＳＯ）実施例３２１−[[３−[[２−メチルピリド[１，２−ａ]ピリミジン−９−イル−４−オン] オキシメチル]−２，４−ジクロロフェニル]スルホニル]−２（Ｓ）−[[４−[４ −（アミノイミノメチル）ベンゾイル]ピペラジン−１−イル]カルボニル]ピロリジン合成例ＸＸＸＶＩＩＩで得られた化合物を出発物質として、実施例２と類似の手順により、黄色の固形物の形で目的物が得られる（収率＝４４％）。Ｍ．ｐ．＝１６８℃ [α]_D ²²＝＋３２°（ｃ＝０．３８；ＣＨＣｌ₃）実施例３３１−[[３−[[２−メチルピリド[１，２−ａ]ピリミジン−９−イル−４−オン] オキシメチル]−２，４−ジクロロフェニル]スルホニル]−２（Ｓ）−[[４−[４ −（アミノイミノメチル）ベンゾイル]ピペラジン−１−イル]カルボニル]ピロリジン二メタンスルホン酸塩実施例３２で得られた化合物を出発物質として、実施例３０と類似の手順により、白色の固形物の形で目的物が得られる（収率＝８０％）。Ｍ．ｐ．＝１８１℃ [α]_D ²⁴＝＋１３°（ｃ＝０．３５；ＣＨ₃ＯＨ）合成例ＸＸＸＩＸＮ−[[３−[（２，４−ジメチルキナゾリン−８−イル）オキシメチル]−２，４ −ジクロロフェニル]スルホニル]−Ｌ−プロリン・メチルエステル２，４−ジメチル−８−ヒドロキシキナゾリンを出発物質として、合成例Ｉと類似の手順により、白色の固形物の形で目的物が得られる（収率＝７０％）。Ｍ．ｐ．＝１４０〜１４２℃ [α]_D ²⁴＝−２９°（ｃ＝１；ＣＨＣｌ₃）合成例ＸＬＮ−[[３−[（２，４−ジメチルキナゾリン−８−イル）オキシメチル]−２，４ −ジクロロフェニル]スルホニル]−Ｌ−プロリン合成例ＸＸＸＩＸで得られた化合物を出発物質として、合成例ＩＩと類似の手順により、ベージュ色の固形物の形で目的物が得られる（収率＝９８％）。Ｍ．ｐ．＝９４〜９６℃実施例３４１−[[３−[（２，４−ジメチルキナゾリン−８−イル）オキシメチル]−２，４ −ジクロロフェニル]スルホニル]−Ｎ−[４−（アミノイミノメチル）フェニルメチル]−２（Ｓ）−ピロリジンカルボキサミド合成例ＸＬで得られた化合物を出発物質として、実施例１３と類似の手順により、白色の粉体の形で目的物が得られる（収率＝２５％）。Ｍ．ｐ．＝１３９〜１４２℃実施例３５１−[[３−[（２，４−ジメチルキナゾリン−８−イル）オキシメチル]−２，４ −ジクロロフェニル]スルホニル]−Ｎ−[４−（アミノイミノメチル）フェニルメチル]−２（Ｓ）−ピロリジンカルボキサミド・塩酸塩実施例３４で得られた化合物を出発物質として、実施例１６と類似の手順により、白色の固形物の形で目的物が得られる（収率＝９５％）。Ｍ．ｐ．＝１７７〜１７９℃ [α]_D ²¹＝−４３°（ｃ＝０．８０；ＣＨ₃ＯＨ）合成例ＸＬＩＮ−[[３−[[３−クロロ−２−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル] オキシメチル]−２，４−ジクロロフェニル]スルホニル]−Ｌ−プロリン・メチルエステル合成例ＸＶＩＩの手順において、Ｎ−ブロモスクシンイミドに代えてＮ−クロロスクシンイミドを用いると、ベージュ色の固形物の形で目的物が得られる（収率＝９５％）。Ｍ．ｐ．＝６０℃ [α]_D ²²＝＋１３°（ｃ＝０．３５；ＤＭＳＯ）合成例ＸＬＩＩＮ−[[３−[[３−クロロ−２−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル] オキシメチル]−２，４−ジクロロフェニル]スルホニル]−Ｌ−プロリン合成例ＸＬＩで得られた化合物を出発物質として、合成例ＸＶＩＩＩと類似の手順により、白色の固形物の形で目的物が得られる（収率＝８８％）。Ｍ．ｐ．＝１４４℃ [α]_D ²²＝−６０．５°（ｃ＝０．３５；ＣＨＣｌ₃）合成例ＸＬＩＩＩ１−[[３−[[３−クロロ−２−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル] オギシメチル]−２，４−ジクロロフェニル]スルホニル]−Ｎ−[３−[(４−シアノベンゾイル)アミノ]プロピル]−２（Ｓ）−ピロリジンカルボキサミド合成例ＸＬＩＩで得られた化合物を出発物質として、合成例Ｖと類似の手順により、オフホワイト色の固形物の形で目的物が得られる（収率＝５１％）。Ｍ．ｐ．＝１１５℃ [α]_D ²²＝−３２°（ｃ＝０．６０；ＣＨＣｌ₃）実施例３６１−[[３−[[３−クロロ−２−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル] オキシメチル]−２，４−ジクロロフェニル]スルホニル]−Ｎ−[３−[[４−[(アミノ)（ヒドロキシイミノ）メチル]ベンゾイル]アミノ]プロピル]−２（Ｓ）− ピロリジンカルボキサミド合成例ＸＬＩＩＩで得られた化合物を出発物質として、実施例１と類似の手順により、白色の固形物の形で目的物が得られる（収率＝９６％）。Ｍ．ｐ．＝１５５℃ [α]_D ²²＝−４１°（ｃ＝０．４０；ＣＨＣｌ₃）合成例ＸＬＩＶ１−[[３−[[３−クロロ−２−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル] オキシメチル]−２，４−ジクロロフェニル]スルホニル]−Ｎ−[３−[[４−[(アセトキシイミノ)（アミノ）メチル]ベンゾイル]アミノ]プロピル]−２（Ｓ）− ピロリジンカルボキサミド実施例３６で得られた化合物を出発物質として、合成例ＶＩと類似の手順により、粗製固形物の形で目的物が得られる（収率＝８２％）。Ｍ．ｐ．＝１７０℃ [α]_D ²¹＝−３２°（ｃ＝０．３５；ＣＨＣｌ₃）実施例３７１−[[３−[[３−クロロ−２−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル] オキシメチル]−２，４−ジクロロフェニル]スルホニル]−Ｎ−[３−[[４−（アミノイミノメチル）ベンゾイル]アミノ]プロピル]−２（Ｓ）−ピロリジンカルボキサミド合成例ＸＬＩＶで得られた化合物を出発物質として、実施例２と類似の手順により、ベージュ色の固形物の形で目的物が得られる（収率＝４７％）。Ｍ．ｐ．＝１１５℃ [α]_D ²²＝−９．５°（ｃ＝０．５５；ＤＭＳＯ）実施例３８１−[[３−[[３−クロロ−２−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル] オキシメチル]−２，４−ジクロロフェニル]スルホニル]−Ｎ−[３−[[４−（アミノイミノメチル）ベンゾイル]アミノ]プロピル]−２（Ｓ）−ピロリジンカルボキサミド・二メタンスルホン酸塩実施例３７で得られた化合物を出発物質として、実施例３０と類似の手順により、白色の固形物の形で目的物が得られる（収率＝９０％）。Ｍ．ｐ．＝１５４℃ [α]_D ²⁷＝−１９°（ｃ＝０．３２；ＣＨ₃ＯＨ）合成例ＸＬＶ１−[[３−[[３−クロロ−２−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル] オキシメチル]−２，４−ジクロロフェニル]スルホニル]−２（Ｓ）−[[４−（４−シアノベンゾイル）ピペラジン−１−イル]カルボニル]ピロリジン合成例ＸＬＴＩとＶＩＩＩで得られた化合物を出発物質として、合成例Ｖと類似の手順により、クリームホワイト色の固形物の形で目的物が得られる（収率＝４９％）。Ｍ．ｐ．＝１００℃ [α]_D ²⁸＝−１１°（ｃ＝０．３５；ＣＨ₃ＯＨ）実施例３９１−[[３−[[３−クロロ−２−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル] オキシメチル]−２，４−ジクロロフェニル]スルホニル]−２（Ｓ）−[[４−[４ −[（アミノ）（ヒドロキシイミノ）メチル]ベンゾイル]ピペラジン−１−イル] カルボニル]ピロリジン合成例ＸＬＶで得られた化合物を出発物質として、実施例１と類似の手順により、白色の固形物の形で目的物が得られる（収率＝９６％）。Ｍ．ｐ．＝１６８℃ [α]_D ²⁸＝−２５°（ｃ＝０．５９；ＣＨ₃ＯＨ）合成例ＸＬＶＩ１−[[３−[[３−クロロ−２−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル] オキシメチル]−２，４−ジクロロフェニル]スルホニル]−２（Ｓ）−[[４−[４ −[（アセトキシイミノ）（アミノ）メチル]ベンゾイル]ピペラジン−１−イル] カルボニル]ピロリジン実施例３９で得られた化合物を出発物質として、合成例ＶＩと類似の手順により、オフホワイト色の固形物の形で目的物が得られる（収率＝８８％）。Ｍ．ｐ．＝１５０℃ [α]_D ²⁶＝−１６．５°（ｃ＝０．４０；ＣＨ₃ＯＨ）実施例４０１−[[３−[[３−クロロ−２−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル] オキシメチル]−２，４−ジクロロフェニル]スルホニル]−２（Ｓ）−[[４−[４ −[（アミノイミノメチル）ベンゾイル]ピペラジン−１−イル]カルボニル]ピロリジン合成例ＸＬＶＩで得られた化合物を出発物質として、実施例２と類似の手順により、薄黄色の固形物の形で目的物が得られる（収率＝９６％）。Ｍ．ｐ．＝１６４℃ [α]_D ²⁶＝−１４°（ｃ＝０．３３；ＣＨ₃ＯＨ）実施例４１１−[[３−[[３−クロロ−２−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル] オキシメチル]−２，４−ジクロロフェニル]スルホニル]−２（Ｓ）−[[４−[４ −[（アミノイミノメチル）ベンゾイル]ピペラジン−１−イル]カルボニル]ピロリジン・二メタンスルホン酸塩実施例４０で得られた化合物を出発物質として、実施例３と類似の手順（この場合、出発物質を溶解するのにジクロロメタンを使用）により、微細な白色の固形物の形で目的物が得られる（収率＝８３％）。Ｍ．ｐ．＝１９２℃ [α]_D ²⁷＝＋２１°（ｃ＝０．４２；ＣＨ₃ＯＨ）合成例ＬＸＶＩＩＮ−[[３−[（２−アミノピリジン−３−イル）オキシメチル]−２，４−ジクロロフェニル]スルホニル]−（Ｌ）−プロリン・メチルエステル４ｇ（３６．４ｘ１０^-3ｍｏｌ）の２−アミノ−３−ヒドロキシピリジンを２００ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解し、それに水素化ナトリウム１．０９ｇ（３６．４ｘ１０^-3ｍｏｌ）を室温で加える。３０分間撹拌してから、１５．７ｇ（３６．４ｘ１０^-3ｍｏｌ）のＮ−[（３−ブロモメチル−２，４−ジクロロフェニル）スルホニル]−（Ｌ）−プロリン・メチルエステルを加え、この混合物を室温で２時間撹拌する。次いで、反応液を２５０ｍｌの氷水に注ぐ。生成物を濾別してから、酢酸エチルに再溶解する。この溶液を水で洗浄してから硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮する。得られた粗製物を、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーで、ジクロロメタン／メタノール混合物(９７／３、ｖ／ｖ)を溶離液として精製すると、黄橙色の結晶の形で１２．４ｇの目的物が得られる（収率＝７４．５％）。Ｍ．ｐ．＝６８℃ [α]_D ²⁵＝−１２．８°（ｃ＝１．０５；ＣＨ₃ＯＨ）合成例ＸＬＶＩＩＩＮ−[[３−[[３−アセチル−２−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−８−イル]オキシメチル]−２，４−ジクロロフェニル]スルホニル]プロリン・メチルエステル合成例ＸＬＶＩＩで得られた化合物の１０．１ｇ（２２ｘ１０^-3ｍｏｌ）を１６０ｍｌのエタノールに溶解する。撹拌しながら、６ｍｌ（５０ｘ１０^-3ｍｏｌ）の３−クロロ−２，４−ペンタンジオンを加え、反応混合物を溶媒の還流温度で１５時間加熱撹拌する。次いで、減圧下で濃縮してから、得られた粗製物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーで、メチルシクロヘキサン／酢酸エチル混合物（１／１、ｖ／ｖ）を溶離液として精製すると、ベージュ色の結晶の形で２．６７ｇの目的物が得られる（収率＝２２．５％）。Ｍ．ｐ．＝１７８℃ [α]_D ²⁵＝−８．６°（ｃ＝１．０５；ＤＭＳＯ）合成例ＩＬＮ−[[３−[[３−アセチル−２−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−８−イル]オキシメチル]−２，４−ジクロロフェニル]スルホニル]プロリン合成例ＸＬＶＩＩＩで得られた化合物を出発物質として、合成例ＩＩと類似の手順により、クリームホワイト色の結晶の形で目的物が得られる（収率＝９１％）。Ｍ．ｐ．＝１６２〜１６４℃ [α]_D ²⁵＝−８．３°（ｃ＝１．０１；ＣＨ₃ＯＨ）合成例Ｌ１−[[３−[[３−アセチル−２−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−８−イル]オキシメチル]−２，４−ジクロロフェニル]スルホニル]−Ｎ−[３−[（４− シアノベンゾイル）アミノ]プロピル]−２（Ｓ）−ピロリジンカルボキサミド合成例ＩＬで得られた化合物を出発物質として、合成例Ｖと類似の手順により、オフホワイト色の結晶の形で目的物が得られる（収率＝９４％）。Ｍ．ｐ．＝１００〜１０２℃ [α]_D ²⁰＝−３０．６°（ｃ＝１．０２；ＣＨＣｌ₃）実施例４２１−[[３−[[３−アセチル−２−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−８−イル]オキシメチル]−２，４−ジクロロフェニル]スルホニル]−Ｎ−[３−[[４−[ （アミノ）（ヒドロキシイミノ）メチル]ベンゾイル]アミノ]プロピル]−２（Ｓ）−ピロリジンカルボキサミド合成例Ｌで得られた化合物を出発物質として、実施例１と類似の手順により、白色の結晶の形で目的物が得られる（収率＝８８％）。Ｍ．ｐ．＝１６４〜１６６℃ [α]_D ²⁵＝−２２°（ｃ＝１．００；ＣＨ₃ＯＨ）合成例ＬＩ１−[[３−[[３−アセチル−２−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−８−イル]オキシメチル]−２，４−ジクロロフェニル]スルホニル]−Ｎ−[３−[[４−[ （アセトキシイミノ）（アミノ）メチル]ベンゾイル]アミノ]プロピル]−２（Ｓ）−ピロリジンカルボキサミド実施例４２で得られた化合物を出発物質として、合成例ＶＩと類似の手順により、白色の結晶の形で目的物が得られる（収率＝９７％）。Ｍ．ｐ．＝１１５〜１１７℃ [α]_D ²⁴＝−６．４°（ｃ＝１．０６；ＤＭＳＯ）実施例４３１−[[３−[[３−アセチル−２−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−８−イル]オキシメチル]−２，４−ジクロロフェニル]スルホニル]−Ｎ−[３−[[４− （アミノイミノメチル）ベンゾイル]アミノ]プロピル］−２（Ｓ）−ピロリジンカルボキサミド合成例ＬＩで得られた化合物を出発物質として、実施例２と類似の手順により、白色の結晶の形で目的物が得られる（収率＝６９％）。Ｍ．ｐ．＝１５８〜１６０℃ [α]_D ²¹＝−９．５°（ｃ＝１．０１；ＤＭＳＯ）実施例４４１−[[３−[[３−アセチル−２−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−８−イル]オキシメチル]−２，４−ジクロロフェニル]スルホニル]−Ｎ−[３−[[４− （アミノイミノメチル）ベンゾイル]アミノ]プロピル]−２（Ｓ）−ピロリジンカルボキサミド二メタンスルホン酸塩実施例４３で得られた化合物を出発物質として、実施例３と類似の手順により、白色の結晶の形で目的物が得られる（収率＝８４％）。Ｍ．ｐ．＝１７０〜１７２℃ [α]_D ²²＝−７．５°（ｃ＝１．０２；ＤＭＳＯ）本発明による生成物の活性は、それらがブラジキニン受容体と結合する能力を尺度として評価した。ブラジキニンをその代表例とするキニンは、小さなペプチドグループを形成し、それが炎症反応に重大な寄与をし、したがって炎症性疾患に対し病態生理学的に関わりあっていると思われる。さらに、ブラジキニンはこれまで知られている内では、最も強力な鎮痛作用を持つ物質の一つである。キニンは、Ｂ₁とＢ₂と呼ばれている２種類の受容体を活性化する。Ｂ₂受容体は、Ｇタンパク質と結合する七つの膜貫通ドメインの受容体群に属している。本発明においては、Ｂ₂受容体に結合し、従ってブラジキニンの結合を阻害する化合物について扱っている。以下の薬理学的試験を実施した。雄性モルモット（（ダンキン−ハートレー種（Ｄｕｎｋｉｎ−Ｈａｒｔｌｅｙｓｔｒａｉｎ）、ＩｆｆａＣｒｅｄｏｌ’ Ａｒｂｒｅｓｌｅ，フランス）の回腸部を摘出し、ＴＥＳ緩衝液（ＴＥＳ２５ｍＭ、１,１０−フェナントロリン１ｍＭ(ｐＨ６．８)、バシトラシン１４０μｇ／ｍｌ、ウシ血清アルブミン１ｇ／ｌ）中ですりつぶす。次いで速心分離により膜を分離する（１８，０００ｒｐｍ、２０分、４℃）。結合性試験は、このＴＥＳ緩衝液中で、各試験ごとに[³Ｈ]−ブラジキニン（１２０ｐＭ）と５０μｇの膜タンパク質（最終体積５００μｌ）を使い、平衡時間９０分、温度２０℃で実施した。本発明による試験化合物のそれぞれを、１０^-6Ｍの濃度で共存させて、[³Ｈ]−ブラジキニンの結合の抑止率を測定した。これらの試験による結果（「活性」として示す）を、明細書記載の実施例に合わせて、以下の表Ｉにまとめた。この表では、複素環基Ｑの内容は注に記載してあり、また、塩については、塩酸塩はＣｈｌ、メタンスルホン酸塩はＭｓの略号で表示した。本発明による化合物は、ブラジキニンＢ₂受容体に対する拮抗効果を有している（ブラジキニンにより誘発されるＢ₂受容体の活性を抑制する）。実験的には、文献に公表されている薬理学的試験法（D．PRUNEAU et al.，British Journal of Pharmacology，Oct．1995，vol．116(no.3)，pp．2106-2112）を用い、モルモットの回隅を使って、この効果を表現した。実験結果は、上記の文献で定義されているｐＫ_Bで評価し、まとめの表の中に報告している。本発明の化合物は、[³Ｈ]−ブラジキニンがモルモットのＢ₂受容体へ結合するこどを阻害していることが示されたが（表Ｉ参照）、クローン化して安定した状態でＣＨＯ細胞（チャイニーズハムスター卵巣細胞）に形質移入されているヒトのＢ₂受容体にも結合する。従って、この試験では、幾つかの化合物は、１０μ Ｍの濃度で、[³Ｈ]−ブラジキニンのＢ₂受容体への結合を少なくとも９５％の割合で阻害している。本発明による化合物は、疼痛の治療、特にブラジキニンおよびその類縁体が関与する多くの病的状態の治療に有効に用いられ得る。これらの病的状態には、敗血症性ショック、出血性ショック、アナフィラキシー反応、関節症、リウマチ性多発関節炎、鼻炎、ぜん息、胃腸管の炎症性疾患（たとえば、大腸炎、直腸炎、クローン病など）、膵炎、ある種の癌、遺伝性血管浮腫、片頭痛、脳脊髄炎、髄膜炎、脳血管性合併症（特に脳外傷性ショックに起因するもの）、ある種の神経系障害、血管の炎症状態（たとえば、アテローム硬化症、下肢動脈炎など）、疼痛状態（例えば、頭痛、歯痛、生理痛など）、早期子宮収縮、膀胱炎、熱傷などがある。本発明による化合物は、抗ウイルス剤の増強作用においても有用である。本発明による化合物は、遊離塩基の形もしくは無毒な付加塩の形で、他の生理的に許容しうる賦形剤と共に使用することができ、通常ヒトの治療には１〜１０００ｍｇ／日の投与量で処方され、経路としては、経口、静脈内注射、筋肉注射、皮下注射、経皮、エアロゾル方式、あるいは坐剤方式などにより投与することができる。本発明による化合物は、たとえば、ゲル化剤あるいは軟膏剤の形で、局所的に投与することもできる。本発明による化合物はまた、薬理学的な試薬、特にホルモン−受容体の相互関係の研究に有用である。薬理学的な試薬に用いようとすると、本発明による化合物の同位元素（たとえば、トリチウム[³Ｈ]や硫黄[³⁵Ｓ]）ラベル誘導体が必要になることもある。それは、ブラジキニンＢ₂受容体の立体配座の研究や、たとえば、ブラジキニンＢ₂受容体に親和性を示す新規な化合物の評価のような、このタイプの受容体の結合性試験のために、必要な放射線リガンドを得るためである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/517 Ａ６１Ｋ 31/517 31/519 31/519 Ａ６１Ｐ 11/06 Ａ６１Ｐ 11/06 25/04 25/04 27/14 27/14 29/00 29/00 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 471/04 １０８Ｃ０７Ｄ 471/04 １０８Ｅ１１７１１７Ａ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者バルト，マルチーヌフランス、21000 ディジョン、リュジャンブリスドゥバリ、12 (72)発明者ウ，カンフランス、21121 オートヴィル―レ―ディジョン、リュドゥメッシニー、25Ａ【要約の続き】本発明はさらに、これらの化合物の製造法、および治療法への使用方法、特にブラジキニンが関与する病的状態と闘う治療法への使用方法にも関する。

Claims

【特許請求の範囲】１．下記の群より選ばれた、Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリン化合物：（ｉ）式Ｉの化合物：式（Ｉ）（ここで、Ｘはハロゲン原子、Ａは２価の基、Ｑは次の基、Ｒ₁は水素原子、ハロゲン原子、直鎖または分岐炭化水素鎖をもつＣ₁〜Ｃ₃ のアルキル基またはＣ₁〜Ｃ₅の１−オキソアルキル基、Ｒ₂は水素原子またはＯＨ基、そしてｎは２，３、または４）、および（ｉｉ）これらの付加塩。２．ＸがＣｌである請求項１の化合物。３．下記のものを含む、式Ｉの化合物を得るための製造法で、第一の合成ルートＡに従えば、以下の工程から成る。（１）次式のヒドロキシル化複素環化合物Ｑ−Ｏ−Ｍｅｔ［ここで、Ｍｅｔは、アルカリ金属、特にＮａまたはＫであり、Ｑは、構造式、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、およびＨｅｔ４から選ばれる複素環であり、（Ｒ₁は水素原子またはＣ₁〜Ｃ₃アルキル基）］と式ＩＩの化合物（ここで、Ｘはハロゲン原子、また、Ｘ₁はハロゲン原子で、好ましは臭素原子）を、無水の溶媒の中で、０〜５０℃の温度で、０．５〜１０時間反応させて、式ＩＩＩの化合物（ここで、Ｑ、Ｘ、Ｒ₁は、上で定義したもの）を調製し、（２）必要なら、式ＩＩＩの化合物におけるＱが下図のような、Ｒ₁が水素原子であるＨｅｔ１の基であるなら、そのような式ＩＩＩの化合物を、溶媒中で０から５０℃の温度で、０．５〜２０時間かけて、ハロゲン化剤と反応させて式ＩＩＩ’の化合物（ここで、Ｒ₁はハロゲン原子で、好ましくは臭素または塩素）を調製し、（３）上述の工程（１）または工程（２）のいずれかに従って得られた、式ＩＩＩまたはＩＩＩ’の化合物のエステル基を、２０〜６０℃程度の温度で１〜５０時間かけて反応させて加水分解して、式ＩＶの化合物（ここで、ＱとＸは前に定義したものであり、Ｒ₁は水素原子、ハロゲン原子、またはＣ₁〜Ｃ₃のアルキル基）を調製し、（４）得られた式ＩＶの化合物を、次式のアミンの塩［ここで、Ａは下記で示すいずれかの基であり、（ここで、ｎは２、３、または４）］と溶媒中で、活性化剤、たとえば、好ましくは１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）、１−[３−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチル]カルボジイミド（ＥＤＣＩ）塩酸塩の存在下に、室温に近い温度（１０〜３５℃）で、２〜５０時間反応させて、式Ｉの化合物でＲ₂がＨである化合物（ここで、Ａ、Ｑ、Ｘ、およびＲ₁はすでに定義したもので、Ｒ₂はＨ）を調製し、さらに（５）もし必要なら、得られた式Ｉの化合物を酸と反応させて、対応する酸が付加した塩を調製し；第二の合成ルートＢに従えば、次の工程から成る：（１）合成ルートＡの工程（３）の例で得られた式ＩＶの酸化合物で、Ｒ₁は水素原子、塩素原子、直鎖または分岐した炭化水素鎖を持つＣ₁〜Ｃ₃のアルキル基、または、Ｃ₁〜Ｃ₅の１−オキソアルキル基であるものと、式ＶＩの化合物［ここで、Ａは下記の基で、（ここでｎは２、３、または４）］とを、合成ルートＡの工程（４）のそれと類似の条件下に反応させ、式ＶＩＩの化合物（ここで、Ｑ、Ｒ₁、Ｘ、およびＡは出発物質の所で定義したもの）を調製し、（２）得られた式ＶＩＩの化合物とヒドロキシルアミンとを、溶媒中で、室温（１５〜２５℃）で１〜１２時間反応させて、式ＶＩＩＩの化合物（ここで、Ｑ、Ｒ₁、Ｘ、およびＡは上で定義したもの）を調製し、（３）得られた式ＶＩＩＩの化合物を、室温に近い温度で、１〜８時間かけてアセチル化して、式ＩＸの化合物（ここで、Ｑ、Ｒ₁、Ｘ、およびＡは上で定義したもの）を調製し、（４）得られた式ＩＸの化合物を、室温に近い温度で、１０⁵から１０⁶Ｐａの間の水素圧をかけて接触水素化することにより、Ｑ、Ｒ₁、Ｘ、およびＡは上で定義したもので、Ｒ₂がＨである式Ｉの化合物を調製する；第三の合成ルートＣに従えば、以下の工程から成る；（１）合成ルートＡの工程（３）によって得られた式Ｖの化合物と、次式のアミン（ここで、ｎは２，３，または４であり、Ｒ₂はアミノ保護基、とくに、１，１−ジメチルエトキシカルボニル基）とを、合成ルートＡの工程（４）のそれと類似の反応条件下に反応させ、式Ｘの化合物（ここでＢは、で、Ｑ、Ｒ₁およびＸは上で定義したもの）を調製し、（２）得られた式Ｘの化合物のアミノ保護基を除去して、Ｒ₂基を水素原子に置き換えて、式ＸＩの化合物（ここでＢ、Ｑ、Ｒ₁，およびＸは上で定義したもの）を調製し、（３）得られた式ＸＩの化合物を４−（アミノイミノメチル）安息香酸と、上述の合成ルートＡの工程（４）のそれと類似の条件で反応させ、Ｒ₂がＨである式Ｉの化合物（ここで、Ｑ、Ｒ₁およびＸは上で定義したものであり、Ｒ₂はＨ、Ａは次の基を調製する；第四の合成ルートＤに従えば、以下の工程から成る；（１）次式の酸（ここで、Ｘはハロゲン）と次式の化合物［ここでＡは次の基で、（ここでｎは２、３、または４）］とを、上述の合成ルートＡの工程（４）を実施するのに推奨されたのと類似の条件で反応させて、式ＸＩＩＩの化合物（ここでＡとＸは上で定義したもの）を調製し、（２）得られた式ＸＩＩＩの化合物と一般構造Ｑ−ＯＨのヒドロキシル化複素環誘導体［ここでＱは下記の構造から選ばれ、（ここで、Ｒ₁は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₃のアルキル基、またはＣ₁〜Ｃ₅の１−オキソアルキル基）］とを、合成ルートＡの工程（１）のそれと類似の条件で反応させて、式ＸＩＶの化合物（ここで、Ｑ、Ｒ₁，ＸおよびＡは出発物質のところで述べたもの）を調製し、（３）次いで、得られて化合物ＸＩＶを、上の合成ルートＢの工程（２）、（３）、および（４）ですでに述べたのと類似の一連の反応をおこなって、出発物質のところで述べたＱ、Ｒ₁，ＸおよびＡであるところの式Ｉの化合物を調製する製造法。４．生理学的に許容できる補助薬剤とともに、請求項１記載の式Ｉの化合物およびそれらの付加塩からなる群から選ばれた少なくとも一つの化合物を含む治療用組成物。５．請求項１記載の式Ｉの化合物およびそれらの付加塩からなる群から選ばれたブラジキニンＢ₂受容体の拮抗剤を使用して、ブラジキニンおよび類縁体ホルモンの受容体の拮抗剤の使用方法にして、ブラジキニンおよびその類縁体が関与する病的状態と闘う治療に使用する目的の医薬を得ることを特徴とする使用方法。６．疼痛の状態を治療する治療法に使用する目的の医薬を得るために、請求項１記載の式Ｉの化合物およびそれらの付加塩からなる群から選ばれた物質の請求項５に従った使用方法。７．炎症の状態を治療する治療法に使用する目的の医薬を得るために、請求項１記載の式Ｉの化合物およびそれらの付加塩からなる群から選ばれた物質の請求項５に従った使用方法。８．請求項１記載の式Ｉの化合物またはそれらの付加塩の薬理学的試薬としての使用方法。