KR20030036724A - 우레아 유도체 및 그것을 유효성분으로 하는 접착분자저해제 - Google Patents

우레아 유도체 및 그것을 유효성분으로 하는 접착분자저해제 Download PDF

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KR20030036724A
KR20030036724A KR10-2003-7002665A KR20037002665A KR20030036724A KR 20030036724 A KR20030036724 A KR 20030036724A KR 20037002665 A KR20037002665 A KR 20037002665A KR 20030036724 A KR20030036724 A KR 20030036724A
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후나하시미유키
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카네코마사유키
카이노우미에
메구로히로유키
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Abstract

새로운 우레아 유도체 및 그 의약용도, 특히 염증성 질환의 치료에 유용한 접착분자 저해제로서의 용도가 개시되어 있다. 본 발명의 우레아 유도체는 예컨대 하기 식(35)으로 표시되는 화학구조를 가진다.

Description

우레아 유도체 및 그것을 유효성분으로 하는 접착분자 저해제{UREA DERIVATIVE AND ADHESIVE-MOLECULE INHIBITOR CONTAINING THE SAME AS ACTIVE INGREDIENT}
접착분자는 세포와 세포 및 세포와 세포간 기질의 접착에 관여하고, 세포의 이동이나 세포의 활성화 등에 관여하고 있다. 접착분자에는 인테그린 패밀리(integrin family)나 면역글로블린 슈퍼패밀리(super family) 등 다수의 패밀리가 존재한다. 인테그린 패밀리는, 림프구, 단핵구(monocyte), 호염기구, 호산구 등의 백혈구 상에 발현하여 있는 접착분자이며, α쇄, β쇄가 비공유결합한 헤테로다이머 구조를 가지고 있고, β쇄의 분자종에 의해 몇 개의 서브패밀리로 분류된다. 인테그린 패밀리의 1개인 VLA-4(very late antigen-4)는, α4β1, CD49d/CD29라고도 불리고, 백혈구와 혈관내피세포나 세포외기질의 상호작용에 관여하고, 백혈구의 염증부위로의 침윤에 관여하고 있다. VLA-4와 상호작용하는 접착분자로서 혈관내피세포상에 존재하고 있는 VCAM-1(vascular cell adhesion molecule-1)과 세포외기질의 피브로넥틴(fibronectin)이 알려져 있다.
피브로넥틴상의 VLA-4에 대한 결합부위는 CS-1이라 불리고 있는 피브로넥틴 단편이다. 이 단편 중, 결합에 필요한 아미노산 최소단위는 류신-아스파라긴산-발린의 아미노산 3잔기인 것이 보고되어 있다.
류신-아스파라긴산-발린의 아미노산 3잔기를 기체(基體)로 한 쇄상, 또는 환상의 펩티드성 VLA-4 접착 저해화합물이 보고되어 있다(wo95/15973).
한편, VLA-4와 상호작용하는 또 하나의 접착분자인 VCAM-1은, 주로 혈관내피세포상에 IL-1, TNF-α, IL-4 등의 사이토카인 자극에 의해 그 발현량이 증가하고, 림프구, NK세포, 단핵구, 호산구 등 세포상에 존재하는 VLA-4와 상호작용하는 것이 알려져 있다. 백혈구가 혈관으로부터 염증부위에 침윤하는 과정에 VLA-4와 VCAM-1이 관여하고 있고, 이 관점으로부터 염증반응에 있어서의 VLA-4와 VCAM-1의 상호작용은 매우 중요하다.
VCAM-1은 접착분자 중, 면역글로블린 슈퍼패밀리에 속하고, 7-lg-like-domain VCAM-1과 6-lg-like-domain VCAM-1이 알려져 있다. VCAM-1상의 VLA-4에 대한 결합부위는 도메인1과 도메인4에 존재하고, 특히 그들 도메인 중 CD루프 상의 아미노산 서열인 글루타민-이소류신-아스파라긴산-세린-프롤린이 VLA-4와의 결합에 중요한 것이 VCAM-1의 돌연변이의 결과로부터 명백하게 되고 있다(예컨대, J.Cell Biol., 124, 601(1994)). 또한, J.H.WANG등은 글루타민-이소류신-아스파라긴산-세린-프롤린을 기체(基體) 펩티드로 하고, VLA-4 접착 저해활성을 갖는 환상 펩티드 Cys*GlnlleAspSerProCys*(Cys*Cys*는 디술히드결합을 나타냄)를 보고하고있다(Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92, 5714(1995).). VLA-4저해활성을 나타내는 저분자화합물에 대해서도 보고가 있다(예컨대, US5770573, US5821231, WO99/6436).
VLA-4가 염증반응에서 중요한 역할을 하고 있는 것이 항VLA-4항체를 사용한 동물모델, 즉 접촉성 과민증, 지연형 과민증 모델(마우스, 생쥐), 실험적 자기면역성 뇌척수염 모델(마우스, 생쥐), 신장증성 신염(腎炎)(생쥐), 수용신체 피부 아나필락시스 모델(모르모트), 면역복합체 유발 폐상해 모델(생쥐), 자연발증 대장염 모델(원숭이), 천식 모델(양), 보조관절염 모델 등으로부터 명백해지고 있다.
알레르기성 염증이나 만성 관절 류마티스 등의 만성 염증성 질환이 진전하는 원인은, 백혈구의 염증부위로의 과잉집적이 반복된 것에 의한 것임이 명백해지고 있다. 그러나, 이들 질환에 대한 종래의 치료에는, 화학전달물질의 작용을 저해하는 작용, 또는 화학전달물질의 생산을 억제하는 작용, 활성산소의 생산을 저해하는 작용을 갖는 약제 등이 사용되고 있다. 또한, 스테로이드제 등과 같이 백혈구의 활성화를 억제하는 약제도 사용되고 있다. 이들 약제는 주작용으로서 백혈구가 염증부위로 집적하는 과정을 억제하는 작용을 가지고 있지 않기 때문에, 염증의 진전을 억제할 수 없다. 이것에 비해, 접착분자 VLA-4와 VCAM-1은, 백혈구가 염증부위에 집적하는 과정에 주로 관여하고 있으므로, VLA-4와 VCAM-1의 접착을 저해활성을 갖는 새로운 화합물은, 백혈구의 염증부위로의 집적을 억제한다고 생각되고, 상기 질환에 유효한 치료약으로 될 가능성이 크다.
본 발명은 신규 우레아 유도체, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는 접착분자 저해약, 특히 VLA-4 저해제이며, 그 의약용도, 특히 염증성 질환 치료용도에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 접착분자, 특히 접착분자 VLA-4를 통한 세포침윤을 저해하는 물질을 발견함으로써, 단핵구, 림프구, 호산구 등의 백혈구 침윤이 원인으로 되는 염증성 질환의 예방 및 치료를 가능하게 하는 것에 있다.
본 발명자등은 예의검토한 결과, 특정 신규 우레아 유도체 또는 그 약리학적으로 허용할 수 있는 염이, 접착분자, 특히 접착분자 VLA-4를 통한 세포접착을 저해하는 활성을 갖는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하는데 이르렀다.
즉, 본 발명은, 식I
[식중, I는 0∼2의 정수, m은 1∼3의 정수를 표시하고, R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 탄소수 1∼6의 직쇄 알킬기를 표시하고, R3및 R4는 독립적으로 수소, 탄소수 1∼6의 직쇄 알킬기, 탄소수 3∼8의 분기 알킬기, 0∼2개의 할로겐, 메틸기, 메톡시기, 시아노기, 니트로기, 수산기, 아미노기, 테트라졸기로 치환된 페닐기 또는 벤질기(단, C는 식XIII:
(식중, X, Y는 독립적으로 수소, 할로겐, 메틸기, 메톡시기, 시아노기, 니트로기, 수산기, 아미노기, 테트라졸기를 표시하고, G는 존재하여도 존재하지 않아도 좋고, G가 존재할 경우 G는 질소원자이다.)으로 표시되는 경우를 제외한다),
또는 식II
(식중, D는 탄소원자 또는 질소원자를 표시하고, R5는 수소, 탄소수 1∼6의 직쇄 알킬기, 탄소수 3∼8의 분기 알킬기, 탄소수 1∼6의 직쇄 N-알킬카르복사미드기, 탄소수 3∼8의 분기 N-알킬카르복사미드기, 또는 0∼2개의 할로겐, 메틸기, 메톡시기, 시아노기, 니트로기, 수산기, 아미노기, 테트라졸기로 치환된 페닐기 또는 N-페닐카르복사미드기를 표시하고(단, C가 상기 식XIII(단, 식중 각 문자는 상기와 같은 의미)으로 표시되는 경우, R5는 탄소수 1∼6의 직쇄 N-알킬카르복사미드기, 탄소수 3∼8의 분기 N-알킬카르복사미드기, 또는 0∼2개의 할로겐, 메틸기, 메톡시기, 시아노기, 니트로기, 수산기, 아미노기, 테트라졸기로 치환된 N-페닐카르복사미드기를 표시한다), R6은 수소, 탄소수 1∼6의 직쇄 알킬기, 탄소수 3∼8의 분기 알킬기, 탄소수 1∼6의 직쇄 알킬아실기, 탄소수 3∼8의 분기 알킬아실기, 또는 0∼2개의 할로겐, 메틸기, 메톡시기, 시아노기, 니트로기, 수산기, 아미노기, 테트라졸기로 치환된 페닐술포닐기, 벤조일기, 또는 벤질기를 표시한다)(단, C가 상기 식XIII(단, 식중 각 문자는 상기와 같은 의미)으로 표시되는 경우, R6은 0∼2개의메틸기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 테트라졸기로 치환된 페닐술포닐기, 벤조일기, 또는 벤질기를 표시한다)
으로 표시되고,
R2와 R3이 모여서, 식III
(식중, R4는 상기 정의와 동일함)을 표시하여도 좋고,
R3과 R4가 모여서 (i) 식IV
(식중, n은 0∼4의 정수이고, E는 탄소원자 또는 질소원자를 표시하고, R7및 R8은 독립적으로 수소, 탄소수 1∼6 직쇄 알킬기, 탄소수 3∼8의 분기 알킬기, 탄소수 1∼6의 직쇄 알킬아실기, 탄소수 3∼8의 분기 알킬아실기, 피롤리딘카르보닐기, 피페리딘카르보닐기, 0∼2개의 할로겐, 메틸기, 메톡시기, 시아노기, 니트로기, 수산기, 아미노기, 테트라졸기로 치환된 페닐기, 페닐술포닐기, 벤조일기, 벤질기, 인돌기, 벤즈아미드기 또는 N-페닐카르복사미드기(단, C가 상기 식XIII(단,식중 각 문자는 상기와 같은 의미)으로 표시되는 경우, R7및 R8은 독립적으로 피롤리딘카르보닐기, 피페리딘카르보닐기, 0∼2개의 메틸기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 테트라졸기로 치환된 페닐기, 페닐술포닐기, 벤조일기, 벤질기, 인돌, 벤즈아미드기 또는 N-페닐카르복사미드기),
또는 식V
(식중, R9는 수소, 탄소수 1∼6의 직쇄 알킬기, 탄소수 3∼8의 분기 알킬기, 또는 0∼2개의 할로겐, 메틸기, 메톡시기, 시아노기, 니트로기, 수산기, 아미노기, 테트라졸기로 치환된 페닐기 또는 벤질기를 표시한다),
(ii) 식VI
(식중, R10은 시아노기, 탄소수 1∼6의 직쇄 알킬기, 탄소수 3∼8의 분기 알킬기, 탄소수 1∼6의 직쇄 알킬아미드기, 탄소수 3∼8의 분기 알킬아미드기, 탄소수 5∼7의 시클로알킬아미드기, 탄소수 1∼6의 직쇄 알킬술포닐아민기, 탄소수3∼8의 분기 알킬술포닐아민기, 또는 0∼2개의 할로겐, 메틸기, 메톡시기, 시아노기, 니트로기, 수산기, 아미노기, 테트라졸기로 치환된 벤즈아미드기, 페닐술포닐아민기 또는 벤질아미노기를 표시한다)(단, C가 상기 식XIII(단, 식중 각 문자는 상기와 같은 의미)으로 표시되는 경우, R10은 탄소수 1∼6의 직쇄 알킬술포닐아민기, 탄소수 3∼8의 분기 알킬술포닐아민기, 또는 0∼2개의 할로겐, 메틸기, 메톡시기, 시아노기, 니트로기, 수산기, 아미노기, 테트라졸기로 치환된 페닐술포닐아민기를 표시한다),
(iii) 식VII,
(식중, R11은 수소, 탄소수 1∼6의 직쇄 알킬기, 탄소수 3∼8의 분기 알킬기, 탄소수 1∼6의 직쇄 알킬아실기, 탄소수 3∼8의 분기 알킬아실기, 탄소수 1∼6의 직쇄 알킬술포닐기, 탄소수 3∼8의 분기 알킬술포닐기, 또는 0∼2개의 할로겐, 메틸기, 메톡시기, 시아노기, 니트로기, 수산기, 아미노기, 테트라졸기로 치환된 페닐술포닐기, 벤질기 또는 벤조일기를 표시한다)(단, C가 상기 식XIII(단, 식중 각 문자는 상기와 같은 의미)으로 표시되는 경우를 제외한다),
(iv) 식VIII
(식중, F는 탄소원자, 산소원자, 황원자 또는 질소원자를 표시하고, F가 질소원자인 경우 질소상의 치환기는 수소, 탄소수 1∼6의 직쇄 알킬기, 탄소수 3∼8의 분기 알킬기, 탄소수 1∼6의 직쇄 알킬아실기, 탄소수 3∼8의 분기 알킬아실기, 탄소수 1∼6의 직쇄 알킬술포닐기, 탄소수 3∼8의 분기 알킬술포닐기, 또는 0∼2개의 할로겐, 메틸기, 메톡시기, 시아노기, 니트로기, 수산기, 아미노기, 테트라졸기로 치환된 페닐술포닐기, 벤질기 또는 벤조일기를 표시한다)(단, C가 상기 식XIII(단, 식중 각 문자는 상기와 같은 의미)으로 표시되는 경우를 제외한다),
(v) 식IX
(식중, R12는 수소, 탄소수 1∼6의 직쇄 알킬기, 탄소수 3∼8의 분기 알킬기, 탄소수 6∼10의 알킬시클로알킬기, 또는 0∼2개의 할로겐, 메틸기, 메톡시기, 시아노기, 니트로기, 수산기, 아미노기, 테트라졸기로 치환된 페닐기 또는 벤질기를 표시한다)를 표시하여도 좋고,
A는 식XI 또는 XII으로 표시되고,
B는 존재하여도 존재하지 않아도 좋고, B가 존재할 경우 B는 아미드기 또는 탄소수 1∼3의 메틸렌쇄를 표시하고,
C는 상기 식IV, VI, VII, VIII, IX 또는 XIII(단, 각 식중 각 문자는 상기와 같은 의미)]
으로 표시되는 우레아 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 본 발명의 우레아 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 접착분자 저해제를 제공한다. 또한, 본 발명은 상기 본 발명의 우레아 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 의약용도, 특히 염증성 질환 치료약을 제공한다. 또한 본 발명은 상기 본 발명의 우레아 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 접착분자의 저해방법을 제공한다. 또한 본 발명은 상기 본 발명의 우레아 유도체 또는그 약리학적으로 허용되는 염의, 의약을 제조하기 위한 사용을 제공한다. 또한 본 발명은 상기 본 발명의 우레아 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의, 접착분자 저해제를 제조하기 위한 사용을 제공한다.
본 발명에 의해 접착분자, 특히 접착분자 VLA-4를 통한 세포접착을 저해하는 활성을 갖는 신규 물질이 제공되었다. 본 발명의 우레아 유도체는 접착분자를 통한 세포접착을 저해하는 효과에 우수하므로, 각종 염증성 질환의 치료약으로서 유용하다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 우레아 유도체는 상기 식I으로 표시된다. 식I중, I는 0∼2의 정수, m은 1∼3의 정수를 표시하고, R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, n-부틸기, n-펜틸기 또는 n-헥실기의 탄소수 1∼6의 직쇄 알킬기, R3, R4는 같아도 달라도 좋고, 수소, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, n-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기의 탄소수 1∼6의 직쇄 알킬기, 1-메틸에틸기, 1-메틸프로필기, 2-메틸프로필기, 1-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 3-메틸부틸기, 1-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 4-메틸펜틸기, 1-메틸헥실기, 2-메틸헥실기, 3-메틸헥실기, 4-메틸헥실기, 5-메틸헥실기, 3,5-디메틸헥실기, 3,6-디메틸헥실기, 4,5-디메틸헥실기 등의 탄소수 3∼8의 분기 알킬기, 페닐기, 2-시아노페닐기, 2-히드록시페닐기, 2-클로로페닐기, 2-니트로페닐기, 2-아미노페닐기, 2-브로모페닐기, 2-플루오로페닐기, 2-테트라조일페닐기, 2,6-디히드록시페닐기, 2,6-디메톡시페닐기, 2,6-디클로로페닐기, 2,6-디니트로페닐기, 2,6-디메틸페닐기, 벤질기, 2-시아노벤질기, 2-히드록시벤질기, 2-클로로벤질기, 2-니트로벤질기, 2-아미노벤질기, 2-브로모벤질기, 2-플루오로벤질기, 2-테트라조일벤질기, 2,6-디히드록시벤질기, 2,6-디메톡시벤질기, 2,6-디클로로벤질기, 2,6-디니트로벤질기, 2,6-디메틸벤질기 등의 0∼2개의 할로겐, 메틸기, 메톡시기, 시아노기, 니트로기, 수산기, 아미노기 및/또는 테트라졸기로 치환된 페닐기 또는 벤질기(단, C가 식XIII으로 표시되는 경우를 제외한다), 식II
(식중, D는 탄소원자 또는 질소원자를 표시하고, R5는 수소, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, n-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기의 탄소수 1∼6의 직쇄 알킬기, 1-메틸에틸기, 1-메틸프로필기, 2-메틸프로필기, 1-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 3-메틸부틸기, 1-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 4-메틸펜틸기, 1-메틸헥실기, 2-메틸헥실기, 3-메틸헥실기, 4-메틸헥실기, 5-메틸헥실기, 3,5-디메틸헥실기, 3,6-디메틸헥실기, 4,5-디메틸헥실기 등의 탄소수 3∼8의 분기 알킬기, N-메틸카르복사미드기, N-에틸카르복사미드기, N-(n-프로필)카르복사미드기 등의 탄소수 1∼6의 직쇄 N-알킬카르복사미드기, N-이소프로필카르복사미드기, N-이소부틸카르복사미드기, N-이소펜틸카르복사미드기, N-이소헥실카르복사미드기 등의 탄소수 3∼8의 분기 N-알킬카르복사미드기, 페닐기, 2-시아노페닐기, 2-히드록시페닐기, 2-클로로페닐기, 2-니트로페닐기, 2-아미노페닐기, 2-브로모페닐기, 2,6-플루오로페닐기, 2-테트라조일페닐기, 2,6-디히드록시페닐기, 2,6-디메톡시페닐기, 2,6-디클로로페닐기, 2,6-디니트로페닐기, 2,6-디메틸페닐기, N-페닐카르복사미드기, N-(2-시아노페닐)카르복사미드기, N-(2-히드록시페닐)카르복사미드기, N-(2-클로로페닐)카르복사미드기, N-(2-니트로페닐)카르복사미드기, N-(2-아미노페닐)카르복사미드기, N-(2-브로모페닐)카르복사미드기, N-(2-플루오로페닐)카르복사미드기, N-(2-테트라조일페닐)카르복사미드기, N-(2,6-디히드록시페닐)카르복사미드기, N-(2,6-디메톡시페닐)카르복사미드기, N-(2,6-디클로로페닐)카르복사미드기, N-(2,6-디니트로)페닐카르복사미드기, N-(2,6-디메틸페닐)카르복사미드기 등의 0∼2개의 할로겐, 메틸기, 메톡시기, 시아노기, 니트로기, 수산기, 아미노기, 테트라졸기로 치환된 페닐기 또는 N-페닐카르복사미드기를 표시하고(단, C가 식XIII으로 표시되는 경우, R5는 탄소수 1∼6의 직쇄 N-알킬카르복사미드기, 탄소수 3∼8의 분기 N-알킬카르복사미드기, 또는 0∼2개의 할로겐, 메틸기, 메톡시기, 시아노기, 니트로기, 수산기, 아미노기, 테트라졸기로 치환된 N-페닐카르복사미드기를 표시한다), R6은 수소, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, n-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기의 탄소수 1∼6의 직쇄 알킬기, 1-메틸에틸기, 1-메틸프로필기, 2-메틸프로필기, 1-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 3-메틸부틸기, 1-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 4-메틸펜틸기, 1-메틸헥실기, 2-메틸헥실기, 3-메틸헥실기, 4-메틸헥실기, 5-메틸헥실기, 3,5-디메틸헥실기, 3,6-디메틸헥실기, 4,5-디메틸헥실기 등의 탄소수 3∼8의 분기 알킬기,아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 발레릴기 등의 탄소수 1∼6의 직쇄 알킬아실기, 이소프로피오닐기, 이소부티릴기, 피발로일기, 이소펜타노일기 등의 탄소수 3∼8의 분기 알킬아실기, 페닐술포닐기, 2-시아노페닐술포닐기, 2-히드록시페닐술포닐기, 2-클로로페닐술포닐기, 2-니트로페닐술포닐기, 2-아미노페닐술포닐기, 2-브로모페닐술포닐기, 2-플루오로페닐술포닐기, 2-테트라조일페닐술포닐기, 2,6-디히드록시페닐술포닐기, 2,6-디메톡시페닐술포닐기, 2,6-디클로로페닐술포닐기, 2,6-디니트로페닐술포닐기, 2,6-디메틸페닐술포닐기, 벤조일기, 2-시아노벤조일기, 2-히드록시벤조일기, 2-클로로벤조일기, 2-니트로벤조일기, 2-아미노벤조일기, 2-브로모벤조일기, 2-플루오로벤조일기, 2-테트라조일벤조일기, 2,6-디히드록시벤조일기, 2,6-디메톡시벤조일기, 2,6-디클로로벤조일기, 2,6-디니트로벤조일기, 2,6-디메틸벤조일기, 벤질기, 2-시아노벤질기, 2-히드록시벤질기, 2-클로로벤질기, 2-니트로벤질기, 2-아미노벤질기, 2-브로모벤질기, 2-플루오로벤질기, 2-테트라조일벤질기, 2,6-디히드록시벤질기, 2,6-디메톡시벤질기, 2,6-디클로로벤질기, 2,6-디니트로벤질기, 2,6-디메틸벤질기 등 0∼2개의 할로겐, 메틸기, 메톡시기, 시아노기, 니트로기, 수산기, 아미노기, 테트라졸기로 치환된 페닐술포닐기, 벤조일기, 또는 벤질기를 표시한다(단, C가 식XIII로 표시되는 경우, R6은 0∼2개의 메틸기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 테트라졸기로 치환된 페닐술포닐기, 벤조일기, 또는 벤질기를 표시한다))으로 표시되고,
R2와 R3이 모여서 식III
(식중, R4는 상기 정의와 동일함)
을 표시하여도 좋고, R3과 R4가 모여서 (i) 식IV
(식중, n은 0∼4의 정수이며, E는 탄소원자, 또는 질소원자를 표시하고, R7, R8은 독립적으로 수소, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, n-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기의 탄소수 1∼6의 직쇄 알킬기, 1-메틸에틸기, 1-메틸프로필기, 2-메틸프로필기, 1-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 3-메틸부틸기, 1-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 4-메틸펜틸기, 1-메틸헥실기, 2-메틸헥실기, 3-메틸헥실기, 4-메틸헥실기, 5-메틸헥실기, 3,5-디메틸헥실기, 3,6-디메틸헥실기, 4,5-디메틸헥실기 등의 탄소수 3∼8의 분기 알킬기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 발레릴기 등의 탄소수 1∼6의 직쇄 알킬아실기, 이소프로피오닐기, 이소부티릴기, 피발로일기, 이소펜타노일기 등의 탄소수 3∼8의 분기 알킬아실기, 피롤리딘카르보닐기, 피페리딘카르보닐기, 페닐기, 2-시아노페닐기, 2-히드록시페닐기, 2-클로로페닐기, 2-니트로페닐기, 2-아미노페닐기, 2-브로모페닐기, 2-플루오로페닐기, 2-테트라조일페닐기, 2,6-디히드록시페닐기, 2,6-디메톡시페닐기, 2,6-디클로로페닐기, 2,6-디니트로페닐기, 2,6-디메틸페닐기, 벤조일기, 2-시아노벤조일기, 2-히드록시벤조일기, 2-클로로벤조일기, 2-니트로벤조일기, 2-아미노벤조일기, 2-브로모벤조일기, 2-플루오로벤조일기, 2-테트라조일벤조일기, 2,6-디히드록시벤조일기, 2.6-디메톡시벤조일기, 2,6-디클로로벤조일기, 2,6-디니트로벤조일기, 2,6-디메틸벤조일기, 벤질기, 2-시아노벤질기, 2-히드록시벤질기, 2-클로로벤질기, 2-니트로벤질기, 2-아미노벤질기, 2-브로모벤질기, 2-플루오로벤질기, 2-테트라조일벤질기, 2,6-디히드록시벤질기, 2,6-디메톡시벤질기, 2,6-디클로로벤질기, 2,6-디니트로벤질기, 2,6-디메틸벤질기, 벤즈아미드기, 2-시아노벤즈아미드기, 2-히드록시벤즈아미드기, 2-클로로벤즈아미드기, 2-니트로벤즈아미드기, 2-아미노벤즈아미드기, 2-브로모벤즈아미드기, 2-플루오로벤즈아미드기, 2-테트라조일벤즈아미드기, 2,6-디히드록시벤즈아미드기, 2,6-디메톡시벤즈아미드기, 2,6-디클로로벤즈아미드기, 2,6-디니트로벤즈아미드기, 2,6-디메틸벤즈아미드기, N-페닐카르복사미드기, N-(2-시아노페닐)카르복사미드기, N-(2-히드록시페닐)카르복사미드기, N-(2-클로로페닐)카르복사미드기, N-(2-니트로페닐)카르복사미드기, N-(2-아미노페닐)카르복사미드기, N-(2-브로모페닐)카르복사미드기, N-(2-플루오로페닐)카르복사미드기, N-(2-테트라조일페닐)카르복사미드기, N-(2,6-디히드록시페닐)카르복사미드기, N-(2,6-디메톡시페닐)카르복사미드기, N-(2,6-디클로로페닐)카르복사미드기, N-(2,6-디니트로)페닐카르복사미드기, N-(2,6-디메틸페닐)카르복사미드기 등 0∼2개의 할로겐, 메틸기, 메톡시기, 시아노기, 니트로기, 수산기, 아미노기, 테트라졸기로 치환된 페닐기, 페닐술포닐기, 벤조일기, 벤질기, 인돌기, 벤즈아미드기 또는 N-페닐카르복사미드기(단, C가 식XIII으로 표시되는 경우, R7및 R8은 독립적으로 피롤리딘카르보닐기, 피페리딘카르보닐기, 0∼2개의 메틸기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 테트라졸기로 치환된 페닐기, 페닐술포닐기, 벤조일기, 벤질기, 인돌기, 벤즈아미드기 또는 N-페닐카르복사미드기), 또는 식V
(식중, R9는 수소, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, n-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기의 탄소수 1∼6의 직쇄 알킬기, 1-메틸에틸기, 1-메틸프로필기, 2-메틸프로필기, 1-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 3-메틸부틸기, 1-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 4-메틸펜틸기, 1-메틸헥실기, 2-메틸헥실기, 3-메틸헥실기, 4-메틸헥실기, 5-메틸헥실기, 3,5-디메틸헥실기, 3,6-디메틸헥실기, 4,5-디메틸헥실기 등의 탄소수 3∼8의 분기 알킬기, 페닐기, 2-시아노페닐기, 2-히드록시페닐기, 2-클로로페닐기, 2-니트로페닐기, 2-아미노페닐기, 2-브로모페닐기, 2-플루오로페닐기, 2-테트라조일페닐기, 2,6-디히드록시페닐기, 2,6-디메톡시페닐기, 2,6-디클로로페닐기, 2,6-디니트로페닐기, 2,6-디메틸페닐기, 벤질기, 2-시아노벤질기, 2-히드록시벤질기, 2-클로로벤질기, 2-니트로벤질기, 2-아미노벤질기, 2-브로모벤질기, 2-플루오로벤질기, 2-테트라조일벤질기, 2,6-디히드록시벤질기, 2,6-디메톡시벤질기, 2,6-디클로로벤질기, 2,6-디니트로벤질기, 2,6-디메틸벤질기 등의 0∼2개의 할로겐, 메틸기, 메톡시기, 시아노기, 니트로기, 수산기, 아미노기, 테트라졸기로 치환된 페닐기 또는 벤질기를 표시한다),
(ii) 식VI
(식중, R10은 시아노기, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, n-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기의 탄소수 1∼6의 직쇄 알킬기, 1-메틸에틸기, 1-메틸프로필기, 2-메틸프로필기, 1-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 3-메틸부틸기, 1-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 4-메틸펜틸기, 1-메틸헥실기, 2-메틸헥실기, 3-메틸헥실기, 4-메틸헥실기, 5-메틸헥실기, 3,5-디메틸헥실기, 3,6-디메틸헥실기, 4,5-디메틸헥실기 등의 탄소수 3∼8의 분기 알킬기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 발레릴기, 펜타노일기, 헥사노일기의 탄소수 1∼6의 직쇄 알킬아실기, 이소프로피오닐기, 이소부티릴기, 피발로일기, 이소펜타노일기, 이소헥사노일기, 이소헵타노일기 등의 탄소수 3∼8의 분기 알킬아실기, 시클로펜틸아미드기, 시클로헥실아미드기 등의 탄소수 5∼7의 시클로알킬아미드기, 메틸술포닐아민기, 에틸술포닐아민기, n-프로필술포닐아민기, n-부틸술포닐아민기, n-펜틸술포닐아민기, n-헥실술포닐아민기의 탄소수 1∼6의 직쇄 알킬술포닐아민기, 이소프로필술포닐아민기, 이소부틸술포닐아민기, t-부틸술포닐아민기, 이소펜틸술포닐아민기, 이소헥실술포닐아민기, 이소헵틸술포닐아민기 등의 탄소수 3∼8의 분기 알킬술포닐아민기, 벤즈아미드기, 2-시아노벤즈아미드기, 2-히드록시벤즈아미드기, 2-클로로벤즈아미드기, 2-니트로벤즈아미드기, 2-아미노벤즈아미드기, 2-브로모벤즈아미드기, 2-플루오로벤즈아미드기, 2-테트라조일벤즈아미드기, 2,6-디히드록시벤즈아미드기, 2,6-디메톡시벤즈아미드기, 2,6-디클로로벤즈아미드기, 2,6-디니트로벤즈아미드기, 2,6-디메틸벤즈아미드기, 벤질아미드기, 2-시아노벤질아미드기, 2-히드록시벤질아미드기, 2-클로로벤질아미드기, 2-니트로벤질아미드기, 2-아미노벤질아미드기, 2-브로모벤질아미드기, 2-플루오로벤질아미드기, 2-테트라조일벤질아미드기, 2,6-디히드록시벤질아미드기, 2,6-디메톡시벤질아미드기, 2,6-디클로로벤질아미드기, 2,6-디니트로벤질아미드기, 2,6-디메틸벤질아미드기, 페닐술포닐아민기, 2-시아노페닐술포닐아민기, 2-히드록시페닐술포닐아민기, 2-클로로페닐술포닐아민기, 2-니트로페닐술포닐아민기, 2-아미노페닐술포닐아민기, 2-브로모페닐술포닐아민기, 2-플루오로페닐술포닐아민기, 2-테트라조일페닐술포닐아민기, 2,6-디히드록시페닐술포닐아민기, 2,6-디메톡시페닐술포닐아민기, 2,6-디클로로페닐술포닐아민기, 2,6-디니트로페닐술포닐아민기, 2,6-디메틸페닐술포닐아민기 등의 0∼2개의 할로겐, 메틸기, 메톡시기, 시아노기, 니트로기, 수산기, 아미노기, 테트라졸기로 치환된 벤즈아미드기, 페닐술포닐아민기 또는 벤질아미드기를 표시하고(단, C가 식XIII로 표시되는 경우, R10은 탄소수 1∼6의 직쇄 알킬술포닐아민기, 탄소수3∼8의 분기 알킬술포닐아민기, 또는 0∼2개의 할로겐, 메틸기, 메톡시기, 시아노기, 니트로기, 수산기, 아미노기, 테트라졸기로 치환된 페닐술포닐아민기를 표시한다)),
(iii) 식VII,
(식중, R11은 메틸기, 에틸기, n-프로필기, n-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기의 탄소수 1∼6의 직쇄 알킬기, 1-메틸에틸기, 1-메틸프로필기, 2-메틸프로필기, 1-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 3-메틸부틸기, 1-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 4-메틸펜틸기, 1-메틸헥실기, 2-메틸헥실기, 3-메틸헥실기, 4-메틸헥실기, 5-메틸헥실기, 3,5-디메틸헥실기, 3,6-디메틸헥실기, 4,5-디메틸헥실기 등의 탄소수 3∼8의 분기 알킬기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 발레릴기, 펜타노일기, 헥사노일기의 탄소수 1∼6의 직쇄 알킬아실기, 이소프로피오닐기, 이소부티릴기, 피발로일기, 이소펜타노일기, 이소헥사노일기, 이소헵타노일기 등의 탄소수 3∼8의 분기 알킬아실기, 메틸기, 에탄술포닐기, n-프로판술포닐기, n-부탄술포닐기, n-펜탄술포닐기, n-헥산술포닐기의 탄소수 1∼6의 직쇄 알킬술포닐기, 이소프로판술포닐, 이소부탄술포닐기, t-부탄술포닐기, 이소펜탄술포닐기, 이소헥산술포닐기, 이소헵탄술포닐기 등의 탄소수 3∼8의 분기 알킬술포닐기, 벤질기, 2-시아노벤질기, 2-히드록시벤질기, 2-클로로벤질기, 2-니트로벤질기, 2-아미노벤질기, 2-브로모벤질기, 2-플루오로벤질기, 2-테트라조일벤질기, 2,6-디히드록시벤질기, 2,6-디메톡시벤질기, 2,6-디클로로벤질기, 2,6-디니트로벤질기, 2,6-디메틸벤질기, 페닐술포닐기, 2-시아노페닐술포닐기, 2-히드록시페닐술포닐기, 2-클로로페닐술포닐기, 2-니트로페닐술포닐기, 2-아미노페닐술포닐기, 2-브로모페닐술포닐기, 2-플루오로페닐술포닐기, 2-테트라조일페닐술포닐기, 2,6-디히드록시페닐술포닐기, 2,6-디메톡시페닐술포닐기, 2,6-디클로로페닐술포닐기, 2,6-디니트로페닐술포닐기, 2,6-디메틸페닐술포닐기, 벤조일기, 2-시아노벤조일기, 2-히드록시벤조일기, 2-클로로벤조일기, 2-니트로벤조일기, 2-아미노벤조일기, 2-브로모벤조일기, 2-플루오로벤조일기, 2-플루오로벤조일기, 2-테트라조일벤조일기, 2,6-디히드록시벤조일기, 2,6-디메톡시벤조일기, 2,6-디클로로벤조일기, 2,6-디니트로벤조일기, 2,6-디메틸벤조일기 등의 0∼2개의 할로겐, 메틸기, 메톡시기, 시아노기, 니트로기, 수산기, 아미노기, 테트라졸기로 치환된 페닐술포닐기, 벤질기 또는 벤조일기를 표시하고(단, C가 식XIII로 표시되는 경우를 제외한다)),
(iv) 식VIII
(식중, F는 탄소원자, 산소원자, 황원자 또는 질소원자를 표시하고, F가 질소원자일 경우, 질소상의 치환기는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, n-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기의 탄소수 1∼6의 직쇄 알킬기, 1-메틸에틸기, 1-메틸프로필기, 2-메틸프로필기, 1-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 3-메틸부틸기, 1-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 4-메틸펜틸기, 1-메틸헥실기, 2-메틸헥실기, 3-메틸헥실기, 4-메틸헥실기, 5-메틸헥실기, 3,5-디메틸헥실기, 3,6-디메틸헥실기, 4,5-디메틸헥실기 등의 탄소수 3∼8의 분기 알킬기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 발레릴기, 펜타노일기, 헥사노일기의 탄소수 1∼6의 직쇄 알킬아실기, 이소프로피오닐기, 이소부티릴기, 피발로일기, 이소펜타노일기, 이소헥사노일기, 이소부티릴기, 이소헵타노일기 등의 탄소수 3∼8의 분기 알킬아실기, 메틸기, 에탄술포닐기, n-프로판술포닐기, n-부탄술포닐기, n-펜탄술포닐기, n-헥산술포닐기의 탄소수 1∼6의 직쇄 알킬술포닐기, 이소프로판술포닐, 이소부탄술포닐기, t-부탄술포닐기, 이소펜탄술포닐기, 이소헥산술포닐기, 이소헵탄술포닐기 등의 탄소수 3∼8의 분기 알킬술포닐기, 벤질기, 2-시아노벤질기, 2-히드록시벤질기, 2-클로로벤질기, 2-니트로벤질기, 2-아미노벤질기, 2-브로모벤질기, 2-플루오로벤질기, 2-테트라조일벤질기, 2,6-디히드록시벤질기, 2,6-디메톡시벤질기, 2,6-디클로로벤질기, 2,6-디니트로벤질기, 2,6-디메틸벤질기, 페닐술포닐기, 2-시아노페닐술포닐기, 2-히드록시페닐술포닐기, 2-클로로페닐술포닐기, 2-니트로페닐술포닐기, 2-아미노페닐술포닐기, 2-브로모페닐술포닐기, 2-플루오로페닐술포닐기, 2-테트라조일페닐술포닐기, 2,6-디히드록시페닐술포닐기, 2,6-디메톡시페닐술포닐기, 2,6-디클로로페닐술포닐기, 2,6-디니트로페닐술포닐기, 2,6-디메틸페닐술포닐기, 벤조일기, 2-시아노벤조일기, 2-히드록시벤조일기, 2-클로로벤조일기, 2-니트로벤조일기, 2-아미노벤조일기, 2-브로모벤조일기, 2-플루오로벤조일기, 2-테트라조일벤조일기, 2,6-디히드록시벤조일기, 2,6-디메톡시벤조일기, 2,6-디클로로벤조일기, 2,6-디니트로벤조일기, 2,6-디메틸벤조일기 등의 0∼2개의 할로겐, 메틸기, 메톡시기, 시아노기, 니트로기, 수산기, 아미노기, 테트라졸기로 치환된 페닐술포닐기, 벤질기 또는 벤조일기를 표시하고(단, C가 식XIII로 표시되는 경우를 제외한다)),
(v) 식IX
(식중, R12는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, n-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기의 탄소수 1∼6의 직쇄 알킬기, 1-메틸에틸기, 1-메틸프로필기, 2-메틸프로필기, 1-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 3-메틸부틸기, 1-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 4-메틸펜틸기, 1-메틸헥실기, 2-메틸헥실기, 3-메틸헥실기, 4-메틸헥실기, 5-메틸헥실기, 3,5-디메틸헥실기, 3,6-디메틸헥실기, 4,5-디메틸헥실기 등의 탄소수 3∼8의 분기 알킬기, 시클로펜틸메틸기, 시클로헥실메틸기, 시클로헵틸메틸기 등의 탄소수 6∼10의 알킬시클로알킬기, 페닐기, 2-시아노페닐기, 2-히드록시페닐기, 2-클로로페닐기, 2-니트로페닐기, 2-아미노페닐기, 2-브로모페닐기, 2-플루오로페닐기, 2-테트라조일페닐기, 2,6-디히드록시페닐기, 2,6-디메톡시페닐기, 2,6-디클로로페닐기, 2,6-디니트로페닐기, 2,6-디메틸페닐기, 벤질기, 2-시아노벤질기, 2-히드록시벤질기, 2-클로로벤질기, 2-니트로벤질기, 2-아미노벤질기, 2-브로모벤질기, 2-플루오로벤질기, 2-테트라조일벤질기, 2,6-디히드록시벤질기, 2,6-디메톡시벤질기, 2,6-디클로로벤질기, 2,6-디니트로벤질기, 2,6-디메틸벤질기 등의 0∼2개의 할로겐, 메틸기, 메톡시기, 시아노기, 니트로기, 수산기, 아미노기, 테트라졸기로 치환된 페닐기 또는 벤질기를 표시한다)를 표시하여도 좋고,
A는 식XI 또는 XII이며,
B는 존재하여도 존재하지 않아도 좋고, B가 존재할 경우 B는 아미드기 또는 탄소수 1∼3의 메틸렌쇄를 표시하고,
C는 식IV, VI, VII, VIII, IX 또는 XIII
(식중, X, Y는 상기 정의와 동일하고, G는 존재하여도 존재하지 않아도 좋고, G가 존재할 경우 G는 질소원자이다)]으로 표시되는 우레아 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
각 치환기의 정의에 있어서, 어떤 기가 「존재하지 않는다」「없다」란, 「구조식 중에 기재되지 않는다」는 것을 의미하며, 실제로 원자가 존재하지 않는 경우와 수소원자가 존재하는 경우의 양자의 가능성이 포함된다. 예컨대, 식I에 있어서, B가 존재하지 않는다란 A와 C가 직접결합하는 것을 의미한다. 또한, 예컨대 식XIII에 있어서, G가 질소원자의 경우, G에는 1개의 수소원자가 결합하는 것을 의미한다. 어디에 해당하는지는 화학상식에 따라 용이하게 또한 명확하게 이해할 수 있다.
본 발명의 화합물은, 구체적으로
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((에틸아미노)카르보닐아미노)프로판산
3-(4-((2,6-디메틸페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((에틸아미노)카르보닐아미노)프로판산
3-(4-((2,6-디메톡시페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((에틸아미노)카르보닐아미노)프로판산
3-(4-((2,6-디메톡시페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((디메틸아미노)카르보닐아미노)프로판산
3-(4-((2,6-디메틸페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((디메틸아미노)카르보닐아미노)프로판산
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((디메틸아미노)카르보닐아미노)프로판산
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3-(4-((2,6-디메틸페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((메틸(메틸에틸)아미노)카르보닐아미노)프로판산
3-(4-((2,6-디메톡시페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((메틸(메틸에틸)아미노)카르보닐아미노)프로판산
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3-(4-((2,6-디메틸페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((메틸페닐아미노)카르보닐아미노)프로판산
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((메틸페닐아미노)카르보닐아미노)프로판산
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-(((4-페닐-1-벤질-4-피페리딜)아미노)카르보닐아미노)프로판산
3-(4-((2,6-디메틸페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-(((4-페닐-1-벤질-4-피페리딜)아미노)카르보닐아미노)프로판산
3-(4-((2,6-디메톡시페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-(((4-페닐-1-벤질-4-피페리딜)아미노)카르보닐아미노)프로판산
3-(4-((2,6-디메톡시페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-(((1-벤질-4-피페리딜)아미노)카르보닐아미노)프로판산
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3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-(((1-벤질-4-피페리딜)아미노)카르보닐아미노)프로판산
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-(((4-메틸-1-벤질-4-피페리딜)아미노)카르보닐아미노)프로판산
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3-(4-((2,6-디메톡시페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-(((1-(2-메틸프로필)-4-(2-메틸프로파노일)-4-피페리딜)아미노)카르보닐아미노)프로판산
3-(4-((2,6-디메틸페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-(((1-(2-메틸프로필)-4-(2-메틸프로파노일)-4-피페리딜)아미노)카르보닐아미노)프로판산
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-(((1-(2-메틸프로필)-4-(2-메틸프로파노일)-4-피페리딜)아미노)카르보닐아미노)프로판산
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3-(4-((2,6-디메톡시페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-(((4-에틸-1-(2-메틸프로파노일)-4-피페리딜)아미노)카르보닐아미노)프로판산
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3-(4-((2,6-디메톡시페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-(피롤리디닐카르보닐아미노)프로판산
2-(아자퍼히드로에피닐카르보닐아미노)-3-(4-((2,6-디메톡시페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)프로판산
2-(아자퍼히드로에피닐카르보닐아미노)-3-(4-((2,6-디메틸페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)프로판산
2-(아자퍼히드로에피닐카르보닐아미노)-3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)프로판산
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3-(4-((2,6-디메틸페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((2,6-디(메틸에틸)피페리딜)카르보닐아미노)프로판산
3-(4-((2,6-디메톡시페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((2,6-디(메틸에틸)피페리딜)카르보닐아미노)프로판산
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((2,6-디(메틸에틸)피페리딜)카르보닐아미노)프로판산
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((4-벤질피페리딜)카르보닐아미노)프로판산
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3-(4-((2,6-디메톡시페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((4-(3-메틸부타노일아미노)-4-페닐피페리딜)카르보닐아미노)프로판산
3-(4-((2,6-디메틸페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((4-(3-메틸부타노일아미노)-4-페닐피페리딜)카르보닐아미노)프로판산
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((4-(3-메틸부타노일아미노)-4-페닐피페리딜)카르보닐아미노)프로판산
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3-(4-((2,6-디메틸페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((4-((메틸술포닐)아미노)-4-페닐피페리딜)카르보닐아미노)프로판산
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((4-((메틸술포닐)아미노)-4-페닐피페리딜)카르보닐아미노)프로판산
3-(4-((2,6-디메톡시페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((4-(((메틸에틸)술포닐)아미노)-4-페닐피페리딜)카르보닐아미노)프로판산
3-(4-((2,6-디메틸페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((4-(((메틸에틸)술포닐)아미노)-4-페닐피페리딜)카르보닐아미노)프로판산
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((4-(((메틸에틸)술포닐)아미노)-4-페닐피페리딜)카르보닐아미노)프로판산
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((4-((페닐술포닐)아미노)-4-페닐피페리딜)카르보닐아미노)프로판산
3-(4-((2,6-디메틸페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((4-((페닐술포닐)아미노)-4-페닐피페리딜)카르보닐아미노)프로판산
3-(4-((2,6-디메톡시페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((4-((페닐술포닐)아미노)-4-페닐피페리딜)카르보닐아미노)프로판산
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2-((2,4,8-트리아자-2-메틸-1-옥소-4-페닐스피로[4.5]데쿠-8-일)카르보닐아미노)-3-(4-((2,6-디메톡시페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)프로판산
2-((2,4,8-트리아자-2-메틸-1-옥소-4-페닐스피로[4.5]데쿠-8-일)카르보닐아미노)-3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)프로판산
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2-((2,4,8-트리아자-1-옥소-4-페닐스피로[4.5]데쿠-8-일)카르보닐아미노)-3-(4-((2,6-디메틸페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)프로판산
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2-((2,4,8-트리아자-2-(2-메틸프로필)-1-옥소-4-페닐스피로[4.5]데쿠-8-일)카르보닐아미노)-3-(4-((2,6-디메틸페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)프로판산
2-((2,4,8-트리아자-2-(2-메틸프로필)-1-옥소-4-페닐스피로[4.5]데쿠-8-일)카르보닐아미노)-3-(4-((2,6-디메톡시페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)프로판산
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2-((2,4,8-트리아자-1-옥소-4-페닐-2-벤질스피로[4.5]데쿠-8-일)카르보닐아미노)-3-(4-((2,6-디메톡시페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)프로판산
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2-((2,4,8-트리아자-1-옥소-2,4-디페닐스피로[4.5]데쿠-8-일)카르보닐아미노)-3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)프로판산
2-((2,4,8-트리아자-1-옥소-2,4-디페닐스피로[4.5]데쿠-8-일)카르보닐아미노)-3-(4-((2,6-디메틸페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)프로판산
2-((2,4,8-트리아자-1-옥소-2,4-디페닐스피로[4.5]데쿠-8-일)카르보닐아미노)-3-(4-((2,6-디메톡시페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)프로판산
2-((2,4,8-트리아자-1-옥소-4-페닐스피로[4.5]데쿠-8-일)카르보닐아미노)-3-(4-((2,4,8-트리아자-1-옥소-4-페닐스피로[4.5]데쿠-8-일))카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)프로판산
2-((2,4,8-트리아자-2-메틸-1-옥소-4-페닐스피로[4.5]데쿠-8-일)카르보닐아미노)-3-(4-((2,4,8-트리아자-2-메틸-1-옥소-4-페닐스피로[4.5]데쿠-8-일))카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)프로판산
3-(4-((2,4,8-트리아자-1-옥소-4-페닐스피로[4.5]데쿠-8-일)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((2,6-디메톡시페닐)카르보닐아미노)프로판산
3-(4-((2,4,8-트리아자-1-옥소-4-페닐스피로[4.5]데쿠-8-일)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((2,6-디메틸페닐)카르보닐아미노)프로판산
3-(4-((2,4,8-트리아자-1-옥소-4-페닐스피로[4.5]데쿠-8-일)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)프로판산
2-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-3-(2-옥소-4-((4-(2-옥소-3-아자인돌리닐)피페리딜)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)프로판산
2-((2,6-디메틸페닐)카르보닐아미노)-3-(2-옥소-4-((4-(2-옥소-3-아자인돌리닐)피페리딜)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)프로판산
2-((2,6-디메톡시페닐)카르보닐아미노)-3-(2-옥소-4-((4-(2-옥소-3-아자인돌리닐)피페리딜)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)프로판산
2-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-3-(2-옥소-4-((4-(3-메틸-2-옥소-3-아자인돌리닐)피페리딜)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)프로판산
2-((2,6-디메틸페닐)카르보닐아미노)-3-(2-옥소-4-((4-(3-메틸-2-옥소-3-아자인돌리닐)피페리딜)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)프로판산
2-((2,6-디메톡시페닐)카르보닐아미노)-3-(2-옥소-4-((4-(3-메틸-2-옥소-3-아자인돌리닐)피페리딜)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)프로판산
2-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-3-(4-((4-(아세틸아미노)-4-페닐피페리딜)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)프로판산
2-((2,6-디메틸페닐)카르보닐아미노)-3-(4-((4-(아세틸아미노)-4-페닐피페리딜)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)프로판산
2-((2,6-디메톡시페닐)카르보닐아미노)-3-(4-((4-(아세틸아미노)-4-페닐피페리딜)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)프로판산
2-((2,6-디메톡시페닐)카르보닐아미노)-3-(4-((4-(아세틸아미노)-4-페닐피페리딜)카르보닐아미노)페닐)프로판산
2-((2,6-디메틸페닐)카르보닐아미노)-3-(4-((4-(아세틸아미노)-4-페닐피페리딜)카르보닐아미노)페닐)프로판산
2-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-3-(4-((4-(아세틸아미노)-4-페닐피페리딜)카르보닐아미노)페닐)프로판산
3-(4-((2,4,8-트리아자-1-옥소-4-페닐스피로[4.5]데쿠-8-일)카르보닐아미노)페닐)-2-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)프로판산
3-(4-((2,4,8-트리아자-1-옥소-4-페닐스피로[4.5]데쿠-8-일)카르보닐아미노)페닐)-2-((2,6-디메틸페닐)카르보닐아미노)프로판산
3-(4-((2,4,8-트리아자-1-옥소-4-페닐스피로[4.5]데쿠-8-일)카르보닐아미노)페닐)-2-((2,6-디메톡시페닐)카르보닐아미노)프로판산
2-((2,4,8-트리아자-1-옥소-4-페닐스피로[4.5]데쿠-8-일)카르보닐아미노)-3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)페닐)프로판산
2-((2,4,8-트리아자-1-옥소-4-페닐스피로[4.5]데쿠-8-일)카르보닐아미노)-3-(4-((2,6-디메틸페닐)카르보닐아미노)페닐)프로판산
2-((2,4,8-트리아자-1-옥소-4-페닐스피로[4.5]데쿠-8-일)카르보닐아미노)-3-(4-((2,6-디메톡시페닐)카르보닐아미노)페닐)프로판산
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)페닐)-2-((4-(2-옥소-3-아자인돌리닐)피페리딜)카르보닐아미노)프로판산
3-(4-((2,6-디메틸페닐)카르보닐아미노)페닐)-2-((4-(2-옥소-3-아자인돌리닐)피페리딜)카르보닐아미노)프로판산
3-(4-((2,6-디메톡시페닐)카르보닐아미노)페닐)-2-((4-(2-옥소-3-아자인돌리닐)피페리딜)카르보닐아미노)프로판산
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)페닐)-2-((4-(아세틸아미노)-4-페닐피페리딜)카르보닐아미노)프로판산
3-(4-((2,6-디메틸페닐)카르보닐아미노)페닐)-2-((4-(아세틸아미노)-4-페닐피페리딜)카르보닐아미노)프로판산
3-(4-((2,6-디메톡시페닐)카르보닐아미노)페닐)-2-((4-(아세틸아미노)-4-페닐피페리딜)카르보닐아미노)프로판산
2-(2,4-디아자-1,3-디옥소스피로[4.5]데쿠-2-일)-3-(4-((2,6-디메톡시페닐)카르보닐아미노)페닐)프로판산
2-(2,4-디아자-1,3-디옥소스피로[4.5]데쿠-2-일)-3-(4-((2,6-디메틸페닐)카르보닐아미노)페닐)프로판산
2-(2,4-디아자-1,3-디옥소스피로[4.5]데쿠-2-일)-3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)페닐)프로판산
2-(2,4-디아자-4-메틸-1,3-디옥소스피로[4.5]데쿠-2-일)-3-(4-((2,6-디메톡시페닐)카르보닐아미노)페닐)프로판산
2-(2,4-디아자-4-메틸-1,3-디옥소스피로[4.5]데쿠-2-일)-3-(4-((2,6-디메틸페닐)카르보닐아미노)페닐)프로판산
2-(2,4-디아자-4-메틸-1,3-디옥소스피로[4.5]데쿠-2-일)-3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)페닐)프로판산
2-(2,4-디아자-1,3-디옥소-4-벤질스피로[4.5]데쿠-2-일)-3-(4-((2,6-디메톡시페닐)카르보닐아미노)페닐)프로판산
2-(2,4-디아자-1,3-디옥소-4-벤질스피로[4.5]데쿠-2-일)-3-(4-((2,6-디메틸페닐)카르보닐아미노)페닐)프로판산
2-(2,4-디아자-1,3-디옥소-4-벤질스피로[4.5]데쿠-2-일)-3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)페닐)프로판산
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-(스피로(인돌린-3,4'-피페리딘)-10-일카르보닐아미노)프로판산
3-(4-((2,6-디메틸페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-(스피로(인돌린-3,4'-피페리딘)-10-일카르보닐아미노)프로판산
3-(4-((2,6-디메톡시페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-(스피로(인돌린-3,4'-피페리딘)-10-일카르보닐아미노)프로판산
3-(4-((2,6-디메톡시페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((1-메틸스피로(인돌린-3,4'-피페리딘)-10-일)카르보닐아미노)프로판산
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((1-메틸스피로(인돌린-3,4'-피페리딘)-10-일)카르보닐아미노)프로판산
3-(4-((2,6-디메틸페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((1-메틸스피로(인돌린-3,4'-피페리딘)-10-일)카르보닐아미노)프로판산
3-(4-((2,6-디메톡시페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((1-(메틸술포닐)스피로(인돌린-3,4'-피페리딘)-10-일)카르보닐아미노)프로판산
3-(4-((2,6-디메틸페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((1-(메틸술포닐)스피로(인돌린-3,4'-피페리딘)-10-일)카르보닐아미노)프로판산
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((1-(메틸술포닐)스피로(인돌린-3,4'-피페리딘)-10-일)카르보닐아미노)프로판산
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((1-(페닐술포닐)스피로(인돌린-3,4'-피페리딘)-10-일)카르보닐아미노)프로판산
3-(4-((2,6-디메틸페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((1-(페닐술포닐)스피로(인돌린-3,4'-피페리딘)-10-일)카르보닐아미노)프로판산
3-(4-((2,6-디메톡시페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((1-(페닐술포닐)스피로(인돌린-3,4'-피페리딘)-10-일)카르보닐아미노)프로판산
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((1-(페닐카르보닐)스피로(인돌린-3,4'-피페리딘)-10-일)카르보닐아미노)프로판산
3-(4-((2,6-디메틸페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((1-(페닐카르보닐)스피로(인돌린-3,4'-피페리딘)-10-일)카르보닐아미노)프로판산
3-(4-((2,6-디메톡시페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((1-(페닐카르보닐)스피로(인돌린-3,4'-피페리딘)-10-일)카르보닐아미노)프로판산
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((1-(2-메틸프로필)스피로(인돌린-3,4'-피페리딘)-10-일)카르보닐아미노)프로판산
3-(4-((2,6-디메틸페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((1-(2-메틸프로필)스피로(인돌린-3,4'-피페리딘)-10-일)카르보닐아미노)프로판산
3-(4-((2,6-디메톡시페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((1-(2-메틸프로필)스피로(인돌린-3,4'-피페리딘)-10-일)카르보닐아미노)프로판산
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((1-프로파노일스피로(인돌린-3,4'-피페리딘)-10-일)카르보닐아미노)프로판산
3-(4-((2,6-디메틸페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((1-프로파노일스피로(인돌린-3,4'-피페리딘)-10-일)카르보닐아미노)프로판산
3-(4-((2,6-디메톡시페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((1-프로파노일스피로(인돌린-3,4'-피페리딘)-10-일)카르보닐아미노)프로판산
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((1-(2-메틸프로파노일)스피로(인돌린-3,4'-피페리딘)-10-일)카르보닐아미노)프로판산
3-(4-((2,6-디메틸페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((1-(2-메틸프로파노일)스피로(인돌린-3,4'-피페리딘)-10-일)카르보닐아미노)프로판산
3-(4-((2,6-디메톡시페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((1-(2-메틸프로파노일)스피로(인돌린-3,4'-피페리딘)-10-일)카르보닐아미노)프로판산
3-(4-((2,6-디메톡시페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((1-페닐스피로(인돌린-3,4'-피페리딘)-10-일)카르보닐아미노)프로판산
3-(4-((2,6-디메틸페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((1-페닐스피로(인돌린-3,4'-피페리딘)-10-일)카르보닐아미노)프로판산
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((1-페닐스피로(인돌린-3,4'-피페리딘)-10-일)카르보닐아미노)프로판산
3-(4-((2,6-디메톡시페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-(스피로(이소크로만-1,4'-피페리딘)-11-일카르보닐아미노)프로판산
3-(4-((2,6-디메틸페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-(스피로(이소크로만-1,4'-피페리딘)-11-일카르보닐아미노)프로판산
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-(스피로(이소크로만-1,4'-피페리딘)-11-일카르보닐아미노)프로판산
3-(4-((2,6-디메톡시페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-(스피로(3H, 4H-벤조[b]티안-1,4'-피페리딘)-11-일카르보닐아미노)프로판산
3-(4-((2,6-디메틸페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-(스피로(3H, 4H-벤조[b]티안-1,4'-피페리딘)-11-일카르보닐아미노)프로판산
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-(스피로(3H, 4H-벤조[b]티안-1,4'-피페리딘)-11-일카르보닐아미노)프로판산
3-(4-((2,6-디메톡시페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-(스피로(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1,4'-피페리딘)-11-일카르보닐아미노)프로판산
3-(4-((2,6-디메틸페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-(스피로(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1,4'-피페리딘)-11-일카르보닐아미노)프로판산
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-(스피로(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1,4'-피페리딘)-11-일카르보닐아미노)프로판산
3-(4-((2,6-디메톡시페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((2-메틸스피로(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1,4'-피페리딘)-11-일)카르보닐아미노)프로판산
3-(4-((2,6-디메틸페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((2-메틸스피로(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1,4'-피페리딘)-11-일)카르보닐아미노)프로판산
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((2-메틸스피로(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1,4'-피페리딘)-11-일)카르보닐아미노)프로판산
2-((아세틸스피로(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1,4'-피페리딘)-11-일)카르보닐아미노)-3-(4-((2,6-디메톡시페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)프로판산
2-((아세틸스피로(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1,4'-피페리딘)-11-일)카르보닐아미노)-3-(4-((2,6-디메틸페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)프로판산
2-((아세틸스피로(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1,4'-피페리딘)-11-일)카르보닐아미노)-3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)프로판산
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((2-(페닐카르보닐)스피로(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1,4'-피페리딘)-11-일)카르보닐아미노)프로판산
3-(4-((2,6-디메틸페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((2-(페닐카르보닐)스피로(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1,4'-피페리딘)-11-일)카르보닐아미노)프로판산
3-(4-((2,6-디메톡시페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((2-(페닐카르보닐)스피로(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1,4'-피페리딘)-11-일)카르보닐아미노)프로판산
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((2-(메틸술포닐)스피로(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1,4'-피페리딘)-11-일)카르보닐아미노)프로판산
3-(4-((2,6-디메틸페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((2-(메틸술포닐)스피로(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1,4'-피페리딘)-11-일)카르보닐아미노)프로판산
3-(4-((2,6-디메톡시페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((2-(메틸술포닐)스피로(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1,4'-피페리딘)-11-일)카르보닐아미노)프로판산
3-(4-((2,6-디메톡시페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((2-(페닐술포닐)스피로(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1,4'-피페리딘)-11-일)카르보닐아미노)프로판산
3-(4-((2,6-디메틸페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((2-(페닐술포닐)스피로(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1,4'-피페리딘)-11-일)카르보닐아미노)프로판산
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((2-(페닐술포닐)스피로(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1,4'-피페리딘)-11-일)카르보닐아미노)프로판산
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((2-(3-메틸부타노일)스피로(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1,4'-피페리딘)-11-일)카르보닐아미노)프로판산
3-(4-((2,6-디메틸페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((2-(3-메틸부타노일)스피로(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1,4'-피페리딘)-11-일)카르보닐아미노)프로판산
3-(4-((2,6-디메톡시페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((2-(3-메틸부타노일)스피로(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1,4'-피페리딘)-11-일)카르보닐아미노)프로판산
2-((2,6-디메톡시페닐)카르보닐아미노)-3-(4-((2-메탄술포닐)스피로(이소인돌린-1,4'-피페리딘-10-일)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)프로판산
2-((2,6-디메틸페닐)카르보닐아미노)-3-(4-((2-메탄술포닐)스피로(이소인돌린-1,4'-피페리딘-10-일)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)프로판산
2-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-3-(4-((2-메탄술포닐)스피로(이소인돌린-1,4'-피페리딘-10-일)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)프로판산
2-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-3-(2-옥소-4-(스피로(이소크로만-1,4'-피페리딘-11-일카르보닐아미노)히드로피리미디닐)프로판산
2-((2,6-디메틸페닐)카르보닐아미노)-3-(2-옥소-4-(스피로(이소크로만-1,4'-피페리딘-11-일카르보닐아미노)히드로피리미디닐)프로판산
2-((2,6-디메톡시페닐)카르보닐아미노)-3-(2-옥소-4-(스피로(이소크로만-1,4'-피페리딘-11-일카르보닐아미노)히드로피리미디닐)프로판산
2-((2,6-디메톡시페닐)카르보닐아미노)-3-(2-옥소-4-(스피로(3H,4H-벤조[d]티안-1,4'-피페리딘)-11-일카르보닐아미노)히드로피리미디닐)프로판산
2-((2,6-디메틸페닐)카르보닐아미노)-3-(2-옥소-4-(스피로(3H,4H-벤조[d]티안-1,4'-피페리딘)-11-일카르보닐아미노)히드로피리미디닐)프로판산
2-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-3-(2-옥소-4-(스피로(3H,4H-벤조[d]티안-1,4'-피페리딘)-11-일카르보닐아미노)히드로피리미디닐)프로판산
3-(4-((2-아세틸스피로(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1,4'-피페리딘)-11-일)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)프로판산
3-(4-((2-아세틸스피로(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1,4'-피페리딘)-11-일)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((2,6-디메틸페닐)카르보닐아미노)프로판산
3-(4-((2-아세틸스피로(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1,4'-피페리딘)-11-일)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((2,6-디메톡시페닐)카르보닐아미노)프로판산
2-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-3-(4-((2-(2-메틸프로파노일)스피로(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1,4'-피페리딘)-11-일)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)프로판산
2-((2,6-디메틸페닐)카르보닐아미노)-3-(4-((2-(2-메틸프로파노일)스피로(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1,4'-피페리딘)-11-일)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)프로판산
2-((2,6-디메톡시페닐)카르보닐아미노)-3-(4-((2-(2-메틸프로파노일)스피로(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1,4'-피페리딘)-11-일)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)프로판산
2-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-3-(2-옥소-4-((2-(페닐카르보닐)스피로(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1,4'-피페리딘)-11-일)카르보닐아미노)히드로피리미디닐)프로판산
2-((2,6-디메틸페닐)카르보닐아미노)-3-(2-옥소-4-((2-(페닐카르보닐)스피로(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1,4'-피페리딘)-11-일)카르보닐아미노)히드로피리미디닐)프로판산
2-((2,6-디메톡시페닐)카르보닐아미노)-3-(2-옥소-4-((2-(페닐카르보닐)스피로(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1,4'-피페리딘)-11-일)카르보닐아미노)히드로피리미디닐)프로판산
2-((2,6-디메톡시페닐)카르보닐아미노)-3-(4-((2-(메틸술포닐)스피로(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1,4'-피페리딘)-11-일)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)프로판산
2-((2,6-디메틸페닐)카르보닐아미노)-3-(4-((2-(메틸술포닐)스피로(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1,4'-피페리딘)-11-일)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)프로판산
2-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-3-(4-((2-(메틸술포닐)스피로(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1,4'-피페리딘)-11-일)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)프로판산
2-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-3-(2-옥소-4-((2-(페닐술포닐)스피로(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1,4'-피페리딘)-11-일)카르보닐아미노)히드로피리미디닐)프로판산
2-((2,6-디메틸페닐)카르보닐아미노)-3-(2-옥소-4-((2-(페닐술포닐)스피로(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1,4'-피페리딘)-11-일)카르보닐아미노)히드로피리미디닐)프로판산
2-((2,6-디메톡시페닐)카르보닐아미노)-3-(2-옥소-4-((2-(페닐술포닐)스피로(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1,4'-피페리딘)-11-일)카르보닐아미노)히드로피리미디닐)프로판산
이하에 식I으로 표시되는 화합물(이하, 예컨대 「식I으로 표시되는 화합물」을 간단히 「식I」과 같이 표시하는 것이 있다)의 제조법을 나타내지만, 각 화합물의 제조법은 그들에 한정되는 것은 아니다. 또한, 각종 제조법에 있어서 반응조건은 이하에 기재한 것으로부터 적절히 선택된다.
식I으로 표시되는 화합물 중, I=0, m=1, R1, R2가 수소원자, A가 식XI, B가 아미드기, C가 식XIII이며, G가 존재하지 않고, R3, R4가 독립적으로 수소, 탄소수 1∼6의 직쇄 알킬기, 탄소수 3∼8의 분기 알킬기, 0∼2개의 할로겐, 메틸기, 메톡시기, 시아노기, 니트로기, 수산기, 아미노기, 테트라졸기로 치환된 페닐기, 또는벤질기인 식XXI, R3이 수소이며, R4가 식II인 식XIV, 또는 R3과 R4가 모여서 식IV, VI, VII, VIII, IX인 식XXII는,
(식중, D, X, Y, R3, R4, R5, R6은 상기 정의와 동일함)
디클로로메탄, 디메톡시에탄, 아세토니트릴 등의 용매 중,
(식중, X, Y는 상기 정의와 동일함)
식XV에 대해서 1∼4등량 정도의 탄산수소나트륨 등의 염기존재하, 식XV와 클로로포름산 p-니트로페닐을 반응시킨 후, 식XV에 대해서 1∼4등량 정도의 트리에틸아민이나 디이소프로필아민 등의 3급 아민 존재하, 식XXIII, XXIV, XXV와 반응시키거나, 또는 디클로로메탄이나 클로로포름 등의 용매 중, 식XXIII, XXIV, XXV에 대해서 1∼4등량 정도의 트리에틸아민이나 디이소프로필아민 등의 3급 아민 존재하, 통상, 식XXIII, XXIV, XXV에 대해서 0.5∼2등량 정도의 디포스겐, 트리포스겐, 카르복실이미다졸로 처리하고, 식XV와 반응시킨 후,
(식중, X, Y, R3, R4, R5, R6은 상기 정의와 동일함)
메탄올 등의 알콜성 용매 중, 에스테르기를 수산화나트륨 수용액 등으로 가수분해함으로써 제조할 수 있다. 클로로포름산 p-니트로페닐을 사용하는 반응에서는, 식XV와 식XXIII, XXIV, XXV의 혼합비율은 특히 한정되지 않지만, 통상 1:1∼1:2정도이며, 통상 0℃∼실온 정도의 온도하에서 1시간∼24시간 정도 반응시킴으로써 행할 수 있다. 또한, 수산화나트륨 수용액 등의 염기에 의한 가수분해는 특히 한정되지 않지만, 통상 0℃∼실온 정도의 온도하에서 1시간∼24시간 정도 반응시킴으로써 행할 수 있고, 그 첨가량은 통상 식XVI에 대해서 1등량∼4등량 정도이다.
식XV는 하기에 나타내는 공정에 의해 제조할 수 있다. (또한, 이하의 반응식에 있어서는, 「공정」은 「step」으로 표시하는 것이 있다.)
공정1은 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 등의 용매 중, N-(2-옥소히드로피리미딘-4-일)(페닐메톡시)카르복사미드 XVII과 (t-부톡시)-N-(2-옥소옥세탄-3-일)카르복사미드를 통상, 0℃∼50℃정도의 온도하에서 1∼24시간 정도 반응시킨 후, 에스테르화함으로써 달성할 수 있다. 염기로서 통상, 수산화나트륨이나 t-부톡시칼륨 등이 사용되지만, 그외의 염기도 사용할 수 있다. 식XVII와 (t-부톡시)-N-(2-옥소옥세탄-3-일)카르복사미드와 염기의 혼합비율은 특히 한정되지 않지만, 통상 1:1:1로부터 1:2:2정도이다. 에스테르화에는 트리메틸실릴디아조메탄/메탄올, 염화티오닐/메탄올, 요오드화메틸-탄산칼륨/아세톤 등의 여러가지 방법을 사용할 수 있지만, 그들에 한정되는 것은 아니다.
공정2는 질소상의 보호기인 벤질옥시카르보닐기(Cbz로 약기함)를 제거하는 공정이다. 통상 메탄올이나 에탄올 등의 알콜계 용매나 초산에틸, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 극성용매 중, 촉매량의 팔라듐/탄소, 수산화팔라듐 등의 팔라듐 촉매, 또는 이산화백금 등의 백금계 촉매 등을 사용하고, 수소첨가함으로써 달성할 수 있다. 반응온도는 특히 한정되지 않지만, 통상 10∼30℃정도가 적당하다. 또한,반응시간은 반응온도에 따라서 적절히 선택되지만 1∼20시간 정도가 좋다.
공정3은 식XIX와 식XVI를 반응시키고, 식XX를 제조하는 공정이다. 식XVI에 있어서, Z가 클로로기 또는 브로모기인 경우, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 클로로포름, 디클로로메탄 등의 용매 중, 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필아민 등의 3급 아민 존재하, 식XIX와 식XVI를 통상 0℃∼60℃정도의 온도하에서 1시간∼24시간 정도 반응시킴으로써 행할 수 있다.
(식중, X, Y는 상기 정의와 동일하고, Z는 클로로기, 브로모기 또는 수산기를 표시한다)
식XIX와 식XVI의 혼합비율은 특히 한정되지 않지만 통상 1:1∼1:2정도이며, 또는 3급 아민의 첨가량은 특히 한정되지 않지만, 통상 식XVI에 대해서 1등량∼4등량 정도이다. 식XVI에 있어서 Z가 수산기인 경우, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 클로로포름, 디클로로메탄 등의 용매 중, 트리에틸아민, 디이소프로필아민, N-메틸몰포린, N-메틸피페리딘 등의 3급 아민 존재하, 통상 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디시클로펜틸아미노)포스포늄헥사플루오로인화물염(PyBOP), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄헥사플루오로인화물염(BOP), 디페닐포스포릴아지드(DPPA), 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]카르보디이미드(WSC) 등의 축합제가 사용된다. 이들 축합제의 첨가량은 특히 한정되지 않지만, 통상 식XVI에 대해서 1등량∼3등량 정도이다. 또한, 1-히드록시벤조트리아졸(HOBT) 등의 첨가제를 첨가하는 것이 반응의 진행에 유리한 것이다.
공정4는 질소상의 t-부톡시카르보닐기(Boc로 약기함)를 제거하는 공정이다. 통상 클로로포름이나 디클로로메탄 등의 할로겐계 용매 중, 트리플루오로초산, 염산, 브롬화수소산 등을 사용함으로써 달성할 수 있다. 또한, 트리플루오로초산 단독으로도 실시할 수 있다. 반응온도는 특히 한정되지 않지만, 통상, 0℃∼실온이 선택되고, 반응시간은 반응온도 등에 따라서 적절히 선택되지만, 통상 1∼24시간 정도가 좋다.
식I으로 표시되는 화합물 중, I=0, m=1, R1이 수소, A가 질소원자이며, R2와 R3이 모여서 식III, A가 식XI, B가 아미드기, C가 식XIII이고, G가 존재하지 않는 식XXVI는,
(식중, X, Y, R4는 상기 정의와 동일함)
식XXVII를
(식중, X, Y, R4는 상기 정의와 동일함)
메탄올 등의 알콜성 용매 중, 수산화나트륨 수용액 등에서 가수분해함으로써 제조할 수 있다. 수산화나트륨 수용액 등의 염기에 의한 가수분해는 특히 한정되지 않지만, 통상 0℃∼실온 정도의 온도하에서 1시간∼24시간 정도 반응시킴으로써 행할 수 있고, 그 첨가량은 통상 1등량∼4등량 정도이다.
식XXVII는 하기 공정에 의해 제조할 수 있다.
공정1은 아세토니트릴 등의 용매 중, 1-아미노시클로헥산카르복실산메틸을 디t-부틸디카보네이트, 디메틸아미노피리딘에 의해 처리한 후, 식XV와 반응시키고, 식XXVIII를 얻는 공정이다. 반응에 사용하는 디t-부틸디카보네이트, 디메틸아미노피리딘의 첨가량은 특히 한정되지 않지만, 각각 통상 1등량∼3등량, 0.2∼1등량 정도이다. 반응온도 및 반응시간은 특히 한정되지 않지만, 0℃∼실온 정도의 온도하에서 1시간∼24시간 정도이다. 또한, 본 공정은 식XV와 식XIII, XXIV, XXV의 반응과 동일한 조건에서도 실시할 수 있다.
공정2는 메탄올 등의 알콜성 용매 중, 0℃∼실온 정도의 온도하에서 수산화나트륨, t-부톡시칼륨 등의 염기를 사용하여 XXVII를 얻는 공정이다. 염기의 첨가량은 특히 한정되지 않지만, 통상 1등량∼3등량 정도이다. 반응시간은 특히 한정되지 않지만, 1시간∼24시간 정도이다.
식XXIV으로 표시되는 화합물 중, D가 탄소원자, R6이 수소원자, R5가 -C(O)NHR13이고, R13이 탄소수 1∼6의 직쇄 알킬기, 탄소수 3∼8의 분기 알킬기, 또는 0∼2개의 할로겐, 메틸기, 메톡시기, 시아노기, 니트로기, 수산기, 아미노기, 테트라졸기로 치환된 페닐기인 식XXIX는,
(식중, R13은 상기 정의와 동일함)
하기 공정에 의해 제조할 수 있다.
(식중, P1은 보호기를 표시하고, R13은 상기 정의와 동일함)
식XXX의 P1은 질소원자의 보호기를 표시하고, 그 보호기 및 그 도입방법은 예컨대, 그린(Green) 및 위트(Wuts) 저,「Protective Group in Organic Synthesis(제3편)」에 기재되어 있다. 이들 반응조건에 따라서 적절히 사용하면 좋다.
공정1은 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 디클로로메탄 등의 용매 중, 트리에틸아민이나 디이소프로필아민, 몰포린, N-메틸피레리딘 등의 3급 아민 존재하, 식XXX와 식XXXI를 반응시킴으로써 달성할 수 있다. 식XXX와 식XXXI의 반응은 특히 한정되지 않지만, 통상 0℃∼실온 정도의 온도하에서 1시간∼24시간 정도 반응시킴으로써 행할 수 있다. 식XXX와 식XXXI의 혼합비율은 특히 한정되지 않지만 통상, 1:1∼1:2정도이며, 또한 3급 아민의 첨가량은 특히 한정되지 않지만, 통상 식XXX에 대해서 1등량∼4등량 정도이다. 통상, 축합제로서 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 벤조트리아졸-1-일카옥시트리스(디시클로펜틸아미노)포스포늄헥사플루오로인화물염(PyBOP), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄헥사플루오로인화물염(BOP), 디페닐포스포릴아지드(DPPA), 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]카르보디이미드(WSC) 등이 사용된다. 이들 축합제의 첨가량은 특히 한정되지 않지만, 통상 식XXX에 대해서 1등량∼3등량 정도이다. 또한, 1-히드록시벤조트리아졸(HOBT) 등의 첨가제를 첨가하는 것이 반응의 진행에 유리한 것이 있다.
공정2는 질소의 보호기를 제거하는 공정이다. 그 제거방법은 상기 「Protective Group in Organic Synthesis(제3편)」에 기재되어 있다. 이들 반응조건에 따라서 적절히 사용하면 좋다.
식XXV으로 표시되는 화합물 중, 식VI으로 표시되고, R10이 R14C(O)NH-로 표시되고, R14가 탄소수 1∼6의 직쇄 알킬기, 탄소수 3∼8의 분기 알킬기, 탄소수 5∼7의 시클로알킬기, 또는 0∼2개의 할로겐, 메틸기, 메톡시기, 시아노기, 니트로기, 수산기, 아미노기, 테트라졸기로 치환된 페닐기인 식XXXIII는,
(식중, R14는 상기 정의와 동일함)
하기 공정에 의해 제조할 수 있다.
(식중, R14는 상기 정의와 동일하고, P2는 보호기를 표시한다.)
식XXXIV의 P2는 질소원자의 보호기를 표시하고, 그 보호기 및 그 도입방법은 상기 「Protective Group in Organic Synthesis(제3편)」에 기재되어 있다. 이들 반응조건에 따라서 적절히 사용하면 좋다.
공정1은 초산, 황산, 루이스산 존재하, 식XXXIV와 식XXXV를 통상 1시간∼24시간 반응시킴으로써 달성할 수 있다. 반응온도는 특히 한정되지 않지만, 통상 빙냉하∼100℃정도이다. 식XXXIV와 식XXXV의 혼합비율은 특히 한정되지 않지만, 통상 1:1∼1:10정도이다. 산의 등량은 특히 한정되지 않지만, 통상 식XXXIV에 대해서 과잉량을 사용한다.
공정2는 상기「Protective Group in Organic Synthesis(제3편)」에 기재되어 있는 반응조건에 따라서 적절히 사용하면 좋다.
식XXV으로 표시되는 화합물 중, 식IV으로 표시되고, E가 탄소원자, R7이 수소원자, R8이 식V인 식XXXVII는,
(식중, R9는 상기 정의와 동일함)
하기 공정으로 제조할 수 있다.
(식중, R9는 상기 정의와 동일하고, L은 할로겐, 메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시 등의 이탈기, P3은 보호기를 표시한다.)
식XXXVIII의 P3은 질소원자의 보호기를 표시하고, 그 보호기 및 그 도입방법은 상기「Protective Group in Organic Synthesis(제3편)」에 기재되어 있다. 이들 반응조건에 따라서 적절히 사용하면 좋다.
공정1은 디메틸포름아미드, 디메틸아세틸아미드, 아세토니트릴 등의 용매 중, 탄산칼륨, 수산화칼륨, 디이소프로필아민, 트리에틸아민 등의 염기존재하, 식XXXVIII와 식XXXIX를 1∼24시간 정도 반응시킴으로써 달성할 수 있다. 식XXXVIII와 식XXXIX의 혼합비율은 특히 한정되지 않지만, 통상 1:1∼1:3정도이며, 염기의 등량은 특히 한정되지 않지만, 통상 식에 대해서 1∼4등량이다. 반응온도는 특히 한정되지 않지만, 통상 실온∼가열환류 정도이다.
공정2는 상기「Protective Group in Organic Synthesis(제3편)」에 기재되어 있는 반응조건에 따라서 적절히 사용하면 좋다.
식XXV으로 표시되는 화합물 중, 식IX으로 표시되는 식XXXXI는,
(식중, R12는 상기 정의와 동일함)
하기 공정으로 제조할 수 있다.
(식중, R12는 상기 정의와 동일하고, L은 할로겐, 메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시 등의 이탈기, P4는 보호기를 표시한다.)
식XXXXII의 P4는 질소원자의 보호기를 표시하고, 그 보호기 및 그 도입방법은 상기「Protective Group in Organic Synthesis(제3편)」에 기재되어 있다. 이들 반응조건에 따라서 적절히 사용하면 좋다.
공정1은 식XXXVII제조의 공정1과 동일하게 실시할 수 있다.
공정2는 상기「Protective Group in Organic Synthesis(제3편)」에 기재되어 있는 반응조건에 따라서 적절히 사용하면 좋다.
식XXV으로 표시되는 화합물 중, 식VII으로 표시되는 식XXXXV, 식VIII으로 표시되는 식XXXXVI는 각각 Tetrahedoron, 53, 10983, 1997, 또는 Chem. Pharm. Bull., 46, 242, 1998, Chem. Pharm. Bull., 46, 1538, 1998, 기재된 방법에 따라서 제조할 수 있다.
(식중, F, R11은 상기 정의와 동일함)
상기 각 제조에 의해서 얻어진 반응생성물은 유리(遊離)화합물, 그 염 또는 수화물 등의 각종 용매화물로서 단리(單離)되어, 정제된다. 염은 통상 제염처리로 부여함으로써 제조할 수 있다.
단리(單離), 정제는 추출, 농축, 제거, 결정화, 여과, 재결정, 각종 칼럼크로마토그래피 등, 통상 화학조작을 적용하여 행해진다.
각종 이성체는 이성체간의 물리화학적인 차이를 이용하여 공지의 방법에 의해 단리할 수 있다. 광학이성체는 일반적인 광학분할법, 예컨대 분리결정화 또는 크로마토그래피 등에 의해 분리할 수 있다. 또한, 광학이성체는 적당한 광학활성화합물을 원료로 하여 제조할 수도 있다.
본 발명에서 사용하는 신규 우레아산 유도체가 1개 또는 그 이상의 부제(不齊) 탄소원자를 갖는 경우에는 라세미체, 부분입체 이성체(diastereoisomer) 및 개개의 광학이성체가 존재할 수 있지만, 본 발명은 그들 모두를 사용할 수 있다.
식I으로 표시되는 화합물의 약리학적으로 허용되는 염으로서는, 안티모늄염, 알칼리금속염(예컨대, 나트륨염 및 칼륨염), 알칼리토류금속염(예컨대, 칼슘염 및 마그네슘염) 등의 무기염기염, 또는 디시클로헥실아민염, N-메틸-D-구쿠카민염, 에탄올아민염, 디에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 디이소프로판올아민염, 트리스(히드록시메틸)아민메탄염 등의 유기염기염, 리신, 아르기닌염 부가염 등이 예시된다.
본 발명의 화합물 VLA-4에 대한 접착 저해활성을 조정하는 방법으로서는 Ramos세포나 Jurkat세포 등의 VLA-4발현세포와, 면역플레이트(immuno plate)에 고정한 피브로넥틴이나 피브로넥틴 단편, 예컨대 CS-1서열(Gly Pro Glu Ile Leu Asp Val Pro Ser Thr)을 포함하는 펩티드(이하, CS-1펩티드)의 접착측정계를 사용할 수 있다. 또한 다른 방법으로서, VLA-4단백질과 면역플레이트에 고정한 피브로넥틴이나 피브로넥틴 단편, 예컨대 CS-1펩티드의 결합측정계를 사용할 수 있다. 본 발명에 있어서는, VLA-4와 면역글로블린의 키메라단백질(VLA-4-IgG 키메라단백질)과 CS-1펩티드의 결합측정계(일본특허출원 평9-234544)에서, 화합물의 저해활성을 평가하는 것이 바람직하지만, 이것에 한정되는 것은 아니다. 여기서 말하는 VLA-4-IgG 키메라단백질이란, VLA-4의 α4와 면역글로블린의 키메라단백질(이하, VLAα4·IgG 키메라단백질)과, VLA-4의 β1과 면역글로블린의 키메라단백질(이하, VLAβ1·IgG 키메라단백질)이 합쳐서 되는 헤테로다이머 복합체를 말한다. 또한, 면역글로블린으로서는 IgG, IgM 등의 중쇄(重鎖) 또는 경쇄(輕鎖)를 이용할 수 있지만, 본 발명에서, IgG1중쇄를 사용한다. 화합물 저해효과를 나타낼 때에는 VLA-4-IgG 키메라단백질과 검사대상 화합물을 미리 혼합하여 사용하는 것이 좋다.
본 발명의 화합물은 VLA-4 접착 저해작용을 가지며, 백혈구의 염증부위로의 집적을 억제하므로, 만성 염증성 질환의 치료약으로서 사용할 수 있다. 여기서 말하는 만성 염증성 질환이란, 예컨대 기관지 천식, 아토피성 피부질환, 알레르기성 비염 등의 알레르기 염증성 질환, 간염, 신염, 만성 관절 류마티스, 다발성 경화증 등의 자기면역질환, 장기이식 후의 거부반응, I형 당뇨병, 클론병, 궤양성 대장염 등의 것을 말한다. 이외에도, 수술후 재협착 예방, 동맥경화 등의 치료약으로서 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물을 상기 질환의 치료약으로서 사용하는 경우, 식I으로 표시되는 화합물 및 그 염기부가염은, 그대로 분말제로서 또는 적당한 제형의 의약조성물로서 포유동물에 대해서 경구적 또는 비경구적(예컨대 경피투여, 정맥투여, 직장내 투여, 흡입투여 등)으로 투여할 수 있다.
투여를 위한 제형으로서는 구체적으로 정제(錠劑), 산제(散劑), 환제(丸劑), 캅셀제, 과립제, 시럽제, 액제, 주사제, 유제(乳劑), 현탁제, 좌제(坐劑) 등이 예시된다. 어떤 제형은 자체 공지의 방법에 의해 제조되고, 제제분야에서 통상 사용되는 각종 담체를 함유하는 것이다. 예컨대 고형제제에 있어서의 부형제, 활택제, 결합제, 붕괴(崩壞)제; 액상 제제에 있어서의 용제, 용해 보조제, 현탁화제, 무통(無痛)화제 등이 예시된다. 또한 필요에 따라서, 방부제, 항산화제, 착색제, 감미제, 흡착제, 습윤제 등의 첨가물을 사용할 수도 있다.
부형제로서는, 예컨대 유당, D-만니톨, 전분, 슈당, 옥수수녹말(cornstarch), 결정 셀룰로오스, 경질 무수규산 등이 예시된다. 활택제로서는, 예컨대 스테아린산마그네슘, 스테아린산칼슘, 활석, 콜로이드실리카 등이 예시된다. 결합제로서는, 예컨대 결정 셀룰로오스, D-만니톨, 덱스트린, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 전분, 슈당, 젤라틴, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 등이 예시된다. 붕괴제로서는, 예컨대 전분, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 크로스카르메로스나트륨, 카르복시메틸스타치나트륨, L-히드록시프로필셀룰로오스 등이 예시된다. 용제로서는 예컨대 주사용 물, 알콜, 프로필렌글리콜, 마크로골(macrogol), 참기름, 옥수수기름 등이 예시된다. 용제 보조제로서는, 예컨대 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, D-만니톨, 안식향산벤질, 에탄올, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 구연산나트륨 등이 예시된다. 현탁화제로서는, 예컨대 스테아릴트리에탄올아민, 라우릴황산나트륨, 라우릴아미노프로피온산, 레시틴, 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄, 모노스테아린산글리세린 등의 계면활성제, 또는 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등의 친수성 고분자 등이 예시된다. 등장화제로서는, 예컨대 포도당, 염화나트륨, D-소르비톨, D-만니톨 등이 예시된다. 완충제로서는, 예컨대 인산염, 초산염, 탄산염, 구연산염 등의 완충액 등이 예시된다. 무통화제로서는, 예컨대 벤질알콜 등이 예시된다. 방부제로서는, 예컨대 파라옥시 안식향산에스테르류, 클로로부탄올, 벤질알콜, 페네틸알콜, 데히드로초산, 소르빈산 등이 예시된다. 항산화제로서는, 예컨대 아황산염, 아스코르빈산 등이 예시된다.
식I로 표시되는 화합물, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 유효투여량 및 투여회수는 투여형태, 환자의 연령, 체중, 치료를 해야 할 증상의 성질 또는 병의 중증도에 의해서도 다르지만, 통상 성인 1일당 1∼1000mg을, 바람직하게는 1∼300mg을 1회 또는 수회에 나눠서 투여할 수 있다.
또한, 상기 각제형은 식I로 표시되는 화합물 또는 그 염의 배합에 의해 바람직하지 않은 상호작용을 발생하지 않는 한, 다른 치료를 위한 유효성분을 함유하여도 좋다. 예컨대, 스테로이드제, 비스테로이드 항염증제, 리폭시게나아제 (lipoxygenase) 저해제, 로이코토리엔(leukotoriene) 길항제, 기관지 확장제, 트롬복산 합성 저해제, 트롬복산 길항제, 히스타민 길항제, 히스타민 유리억제제, 혈상판 활성화인자(PAF) 길항제, 세로토닌 길항제, 아데노신 수용체 길항제, 아드레날린β수용체 자극제, 면역억제제, 면역조절제 등이 예시된다.
실시예
이하에 실시예를 들어서 본 발명의 효과를 구체적으로 설명한다. 무엇보다도, 본 발명은 하기 실시예에 제한되는 것은 아니다.
실시예1
2-((t-부톡시)카르보닐아미노)-3-(2-옥소-4-((페닐메톡시)카르보닐아미노)히드로피리미디닐)프로판산메틸(1)
아르곤분위기하, N-(2-옥소히드로피리미딘-4-일)(페닐메톡시)카르복사미드 4.86g(19.8mmol)을 DMF 50㎖에 현탁시키고, 빙냉하 수소화나트늄 0.76g(19mmol)을 첨가하고, 실온에서 40분간 교반하였다. 빙냉하, 반응혼합물에 (t-부톡시)-N-(2-옥소옥세탄-3-일)카르복사미드 3.37g(18mmol)을 DMF 10㎖에 녹여서 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응혼합물에 물을 첨가하고, 석출한 고체를 여과한 후, 여액에 1규정 염산을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기상을 합해서, 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후 농축하였다. 잔사(殘渣)를 메탄올 20㎖에 녹이고, 빙냉하 트리메틸실릴디아조메탄 20㎖를 첨가하여 30분간 교반하였다. 반응용액을 농축한 후, 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=1:1 )로 정제하면, 2-((t-부톡시)카르보닐아미노)-3-(2-옥소-4-((페닐메톡시)카르보닐아미노)히드로피리미디닐)프로판산메틸 4.02g이 얻어졌다(수율 50%).
LR-MS(m/z):446(M+)
NMR(300MHz, CD3OD, δppm):3.75(3H, s), 3.79-3.93(1H, m), 4.46-4.55(1H, m), 4.62-4.68(1H, m), 5.21(2H, s), 7.07-7.28(2H, m), 7.32-7.43(4H, m), 7.80(1H, m)
실시예2
3-(4-아미노-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((t-부톡시)카르보닐아미노)프로판산메틸(2)
아르곤분위기하, 2-((t-부톡시)카르보닐아미노)-3-(2-옥소-4-((페닐메톡시)카르보닐아미노)히드로피리미디닐)프로판산메틸 4.02g(9.0mmol)을 메탄올 20㎖에 녹이고, 10% 팔라듐/카본 400mg을 첨가한 후, 수소치환하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응혼합물을 셀라이트(Celite) 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올=4:1)로 정제하면, 3-(4-아미노-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((t-부톡시)카르보닐아미노)프로판산메틸 2.53g이 얻어졌다 (수율 90%).
LR-MS(m/z):312(M+)
NMR(300MHz, CD3OD, δppm):1.39(9H, s), 2.31(2H, s), 3.73(3H, s), 3.75-3.82(1H, m), 4.33-4.40(1H, m), 4.53-4.60(1H, m), 5.80(1H, m), 7.05-7.21(1H, m), 7.41(1H,m)
실시예3
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((t-부톡시)카르보닐아미노)프로판산메틸(3)
3-(4-아미노-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((t-부톡시)카르보닐아미노)프로판산메틸 2.96g(9.48mmol)을 피리딘 15㎖, 디클로로메탄 10㎖에 녹이고, 디클로로벤조일클로리드 2.7㎖(19.0mmol)을 첨가하여 50℃에서 2시간 교반하였다. 반응용액에 메탄올을 첨가한 후, 농축하였다. 잔사에 3규정 염산을 첨가한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기상을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후 농축하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올=20:1)로 정제하면, 3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((t-부톡시)카르보닐아미노)프로판산메틸 3.35g이 얻어졌다(수율73%).
LR-MS(m/z):484(M+)
IR(KBr):3442, 3222, 2962, 1701, 1627, 1562, 1492, 1435, 1369, 1334, 1303, 1250, 1162, 788cm-1
NMR(300MHz, CD3OD, δppm):1.38(9H, s), 3.77(3H, s), 3.83-3.94(1H, m), 4.55-4.63(1H, m), 4.68-4.77(1H, m), 7.41-7.55(4H, m), 7.93-7.98(1H, m)
실시예4
2-아미노-3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)프로판산메틸(4)
아르곤분위기하, 3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((t-부톡시)카르보닐아미노)프로판산메틸 202mg을 디클로로메탄 9㎖에 현탁하고, 빙냉하 트리플루오로초산 1㎖를 첨가하였다. 반응용액을 실온에서 3시간 교반한 후, 농축하였다. 잔사를 초산에틸로 추출하였다. 유기상을 합해서, 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 농축하면 156mg의 2-아미노-3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)프로판산메틸이 얻어졌다(97%).
LR-MS(m/z):385(M++H)
NMR(300MHz, CD3OD, δppm):3.74(3H, S), 3.91-4.02(2H, m), 4.23-4.30(1H, m), 7.38-7.57(3H, m), 8.03-8.05(1H, m)
실시예7
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-(((N-페닐카르바모일)시클로헥실)아미노)카르보닐아미노)프로판산메틸(7)
아르곤분위기하, 2-아미노-3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)프로판산메틸 78mg의 아세토니트릴 5㎖와 디클로로메탄 5㎖의 용액에 탄산수소나트륨 90mg, 클로로포름산 p-니트로페닐에스테르 47mg을 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물에 (아미노시클로헥실)-N-벤즈아미드 68mg과 트리에틸아민 0.1㎖를 아세토니트릴 3㎖에 녹여서 첨가하고, 44시간 교반하였다. 반응혼합물에 1규정 염산을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기상을 합해서, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조한 후 농축하였다. 잔사를 초산에틸로부터 재결정하여 56mg의 3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((((N-페닐카르바모일)시클로헥실)아미노)카르보닐아미노)프로판산메틸을 얻었다(수율 45%).
mp. 248℃
LR-MS(m/z):629(M+)
IR(KBr):3393, 2936, 1713, 1654, 1628, 1558, 1493, 1437, 1369, 1342,1304, 1246, 792, 757cm-1
NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm):1.20-1.70(8H, m), 1.90-2.06(2H, m), 3.64(3H, s), 4.04(1H, m), 4.28(1H, m), 4.54(1H, m), 6.39(1H, s), 6.80(1H, d, J=8.2Hz), 6.99(1H, t, J=7.4Hz), 7.25(3H, t, J=8.0Hz), 7.45-7.61(5H, m), 7.89(1H, bd, J=7.5Hz), 9.34(1H, bs), 11.64(1H, bs)
실시예8
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((((N-페닐카르바모일)시클로헥실)아미노)카르보닐아미노)프로판산(8)
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((((N-페닐카르바모일)시클로헥실)아미노)카르보닐아미노)프로판산메틸 52mg을 메탄올 10㎖, 테트라히드로푸란 10㎖에 녹이고, 1규정 수산화나트륨 수용액 1㎖를 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응용액을 농축하고, 잔사에 1규정 염산을 첨가한 후, 석출한 결정을 여과하여 취하면, 29mg의 3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((((N-페닐카르바모일)시클로헥실)아미노)카르보닐아미노)프로판산이 얻어졌다(수율55%).
mp. 193-195℃
LR-MS(m/z):615(M+)
IR(KBr):3368, 2938, 2860, 1719, 1668, 1656, 1629, 1599, 1561, 1492, 1433, 1367, 1312, 1303, 1244, 1196, 1158, 1133, 788, 756, 694cm-1
NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm):1.15-1.70(8H, m), 1.89-1.96(2H, m), 3.96(1H, dd, J=8.2, 13.0Hz), 4.34(1H, dd, J=4.4, 13.0Hz), 4.49(1H, m), 6.37(1H, s), 6.71(1H, d, J=8.2Hz), 6.98(1H, t, J=7.4Hz), 7.19-7.29(3H, m), 7.44-7.59(5H, m), 7.90(1H, d, J=7.4Hz), 9.34(1H, bs), 11.62(1H, bs)
실시예9
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-(피롤리디닐카르보닐아미노)프로판산(9)
아르곤분위기하, 2-아미노-3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)프로판산메틸 60mg의 아세토니트릴 4㎖용액에 포화 탄산수소나트륨 51.4mg, 클로로포름산 p-니트로페닐에스테르 41.4mg을 빙냉하 첨가하여 실온에서 18시간 교반하였다. 반응혼합물에 피롤리딘 16.3㎕와 트리에틸아민 27㎕를 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물을 농축한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액 10㎖를 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기상을 합해서, 1규정 염산, 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후 농축하였다. 잔사를 메탄올 3㎖에 녹이고, 1규정 수산화나트륨 수용액 0.3㎖첨가하여 실온에서 20시간 교반하였다. 반응용액에 1규정 염산을 첨가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기상을 합해서, 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후 농축하였다. 잔사를 칼럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올=20:1)로 정제하여, 3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-(피롤리디닐카르보닐아미노)프로판산 14mg을 얻었다(수율 23%).
LR-MS(m/z):466(M+-H)
IR(KBr):3423, 2925, 1719, 1627, 1561, 1493, 1432, 1365, 1306, 1246cm-1
NMR(300MHz, CDCl3, δppm):1.80-2.00(m, 4H), 3.22-3.40(m, 4H), 4.39(dd, J=14.0, 8.8Hz, 1H), 4.48(dd, J=14.0, 4.1Hz, 1H), 4.62(dd, J=8.8, 4.1Hz, 1H), 6.96(brs, 1H), 7.30-7.40(m, 3H), 7.63(d, J=7.4Hz, 1H), 8.11(d, J=7.4Hz, 1H)
HR-MS:Cl19H19Cl2N5O5으로서의 계산값 466.0685 측정값 466.0639
[α]20 D:-101.6°(c=0.70, MeOH)
실시예10
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-(피페리딜카르보닐아미노)프로판산메틸(10)
아르곤분위기하, 2-아미노-3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)프로판산메틸 61mg의 아세토니트릴 2㎖와 디클로로메탄 3㎖에 용해하고, 포화 탄산수소나트륨 22mg, 클로로포름산 p-니트로페닐에스테르 35mg을 빙냉하 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물에 피페리딘 11㎕와 트리에틸아민 56㎕를 첨가하여 실온에서 15시간 교반하였다. 반응혼합물을 농축한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액 10㎖를 첨가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기상을 합해서, 1규정 염산, 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후 농축하였다. 잔사를 칼럼크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=20:1)로 정제하여, 3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-(피페리딜카르보닐아미노)프로판산메틸 60mg을 얻었다(수율 76%).
LR-MS(m/z):495(M+)
IR(KBr):3372, 2937, 2855, 1716, 1658, 1627, 1562, 1494, 1433, 1368, 1305, 1247, 1131, 790cm-1
NMR(300MHz, CDCl3, δppm):1.42-1.66(6H, m), 3.23-3.38(4H, m), 3.78(3H,s), 4.28-4.42(2H, m), 4.70-4.78(1H, m), 6.10-6.18(1H, m), 7.27-7.58(4H, m), 7.82-7.91(1H, m), 9.38(1H, brs)
[α]D 20:-115.5°(c=0.10, MeOH)
실시예11
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-(피페리딜카르보닐아미노)프로판산(11)
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-(피페리딜카르보닐아미노)프로판산메틸 55mg을 메탄올 2㎖에 녹이고, 1규정 수산화나트륨 수용액 0.5㎖ 첨가하여 12시간 교반하였다. 반응용액에 1규정 염산을 첨가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기상을 합해서, 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후 농축하였다. 잔사를 클로로포름/n-헥산으로부터 재침전시키면, 46.4mg의 3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-(피페리딜카르보닐아미노)프로판산이 얻어졌다(수율87%).
LR-MS(m/z):481(M+-H)
IR(KBr):3402, 2938, 2856, 1715, 1627, 1494, 1431, 1367, 1306, 1250,1133, 902, 791cm-1
NMR(300MHz, CDCl3, δppm):1.50-1.70(6H, m), 3.22-3.46(4H, m), 4.31-4.53(2H, m), 4.60-4.70(1H, m), 7.01-7.42(5H, m), 7.60-7.71(1H, m), 8.08(1H, brs)
HR-MS:C20H20Cl2N5O5으로서의 계산값 480.0841 측정값 480.0863
[α]D 20:-30.4°(c=0.04, MeOH)
실시예12
2-(아자퍼히드로에피닐카르보닐아미노)-3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)프로판산(12)
아르곤분위기하, 2-아미노-3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)프로판산메틸 50mg의 아세토니트릴 4㎖용액에 포화 탄산수소나트륨 17.4mg, 클로로포름산 p-니트로페닐에스테르 32mg을 빙냉하 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응혼합물에 헥사메틸렌이민 28㎕와 트리에틸아민 100㎕를 첨가하여 실온에서 15시간 교반하였다. 반응혼합물을 농축한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액 10㎖를 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기상을 합해서, 1규정염산, 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후 농축하였다. 잔사를 메탄올 3㎖에 녹이고, 1규정 수산화나트륨 수용액 0.3㎖ 첨가하여 실온에서 20시간 교반하였다. 반응용액에 1규정 염산을 첨가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기상을 합해서, 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후 농축하였다. 잔사를 칼럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올=20:1)로 정제하여, 2-(아자퍼히드로에피닐카르보닐아미노)-3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)프로판산 26.2mg을 얻었다(수율 39%).
LR-MS(m/z):494(M+-H)
IR(KBr):3346, 2926, 1727, 1703, 1647, 1562, 1529, 1488, 1434, 1371, 1314, 1253cm-1
NMR(300MHz, CD3OD, δppm):1.50-1.80(m, 8H), 3.35-3.45(m, 4H), 4.13(dd, J=13.5, 9.9Hz, 1H), 4.62-4.80(m, 2H), 7.50-7.60(m, 4H), 8.03(d, J=7.2Hz)
HR-MS:C21H22Cl2N5O5으로서의 계산값 494.0998 측정값 494.1004
[α]20 D:-125.0°(c=0.50, MeOH)
실시예13
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((4-벤질피페리딜)카르보닐아미노)프로판산메틸(13)
아르곤분위기하, 2-아미노-3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)프로판산메틸 72.0mg의 아세토니트릴 4㎖와 디클로로메탄 4㎖에 용해하고, 포화 탄산수소나트륨 29mg, 클로로포름산 p-니트로페닐에스테르 30mg을 빙냉하 첨가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 반응혼합물에 4-벤질피페리딘 30㎕와 트리에틸아민 49㎕를 첨가하여 실온에서 19시간 교반하였다. 반응혼합물을 농축한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액 10㎖를 첨가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기상을 합해서, 1규정 염산, 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후 농축하였다. 잔사를 칼럼크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=20:1)로 정제하여, 3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((4-벤질피페리딜)카르보닐아미노)프로판산메틸 30.5mg을 얻었다(수율 37%).
LR-MS(m/z):585(M+)
IR(KBr):3341, 2924, 2850, 1716, 1658, 1628, 1562, 1493, 1433, 1368, 1304, 1246, 1055, 966, 901, 790, 701cm-1
NMR(300MHz, CDCl3, δppm):1.07-1.30(2H, m), 1.02-1.10(2H, m), 1.60-1.82(3H, m), 2.50-2.60(2H, m), 2.61-2.68(2H, m), 3.78(3H, m), 3.83-3.96(2H, m), 4.31-4.40(2H, m), 4.65-4.76(1H, m), 6.05-6.16(1H, m), 7.04-7.40(8H, m), 7.51(1H, brs), 7.78-7.82(1H, m), 9.07(1H, brs)
[α]D 20:-117.1°(c=0.08, MeOH)
실시예14
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((4-벤질피페리딜)카르보닐아미노)프로판산(14)
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((4-벤질피페리딜)카르보닐아미노)프로판산메틸 26mg을 메탄올 2㎖에 녹이고, 1규정 수산화나트륨 수용액 0.2㎖ 첨가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 반응용액에 1규정 염산을 첨가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기상을 합해서, 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후 농축하였다. 잔사를 클로로포름/n-헥산으로부터 재침전시키면, 16.6mg의 3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((4-벤질피페리딜)카르보닐아미노)프로판산이 얻어졌다(수율 72%).
LR-MS(m/z):570(M+-H)
IR(KBr):3407, 2924, 1717, 1628, 1494, 1431, 1367, 1306, 1246, 1196, 1132, 964, 901, 791, 747, 701cm-1
NMR(300MHz, CD3OD, δppm):1.07-1.30(2H, m), 1.60-1.80(3H, m), 2.51-2.79(4H, m), 3.86-3.98(2H, m), 4.32-4.50(2H, m), 4.54-4.60(1H, m), 7.11-7.40(10H, m), 7.61(1H, brs), 7.87(1H, brs)
HR-MS:C27H26Cl2N5O5으로서의 계산값 570.1311 측정값 570.1323
[α]D 20:-113.5°(c=0.05, MeOH)
실시예15
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((4-페닐피페리딜)카르보닐아미노)프로판산메틸(15)
아르곤분위기하, 트리포스겐 7mg의 디클로로메탄 1㎖용액에 2-아미노-3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)프로판산메틸 24.4mg과 디이소프로필에틸아민 0.012㎖의 디클로로메탄 용액 1㎖를 적하한 후, 실온에서10분간 교반하였다. 반응혼합물에 4-페닐피페리딘 10.8mg과 디이소프로필에틸아민 0.013㎖의 디클로로메탄 용액 1㎖를 첨가하고, 실온에서 45분간 교반하였다. 반응혼합물을 농축한 후, 10% 구연산 수용액 6㎖를 첨가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기상을 합해서, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 세정하고, 무수황산타트륨으로 건조한 후 농축하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(클로로포름/메탄올=30:1)로 정제하여, 3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((4-페닐피페리딜)카르보닐아미노)프로판산메틸 22.1mg을 얻었다(수율 61%).
LR-MS(m/z):571(M+)
IR(KBr):2937, 2850, 1741, 1716, 1657, 1626, 1561, 1493, 1432, 1369, 1305, 1243, 1131, 1011, 985, 902, 797cm-1
NMR(300MHz, CDCl3, δppm):1.52-1.76(2H, m), 1.80-1.89(2H, m), 2.60-2.73(1H, m), 2.81-2.96(2H, m), 3.77(3H, s), 4.01-4.12(2H, m), 4.36-4.42(2H, m), 4.72-4.80(1H, m), 6.21-6.25(1H, m), 7.15-7.25(3H, m), 7.26-7.39(5H, m), 7.56(1H, brs), 7.81-7.87(1H, m), 8.88(1H, brs)
[α]20 D:+11.7°(c=0.02, MeOH)
실시예16
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((4-페닐피페리딜)카르보닐아미노)프로판산(16)
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((4-페닐피페리딜)카르보닐아미노)프로판산메틸 32.7mg을 메탄올 1.2㎖에 녹이고, 1규정 수산화나트륨 수용액 0.3㎖를 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응용액에 0.1규정 염산 4㎖를 첨가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기상을 합해서, 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후 농축하였다. 잔사를 메탄올/에테르로부터 재침전시키면, 18.5mg의 3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((4-페닐피페리딜)카르보닐아미노)프로판산이 얻어졌다(수율58%).
LR-MS(m/z):558(M+H+)
IR(KBr):3402, 2934, 2852, 1723, 1651, 1634, 1562, 1491, 1431, 1368, 1305, 1241, 1192, 1131, 984, 901, 792cm-1
NMR(300MHz, CD3OD, δppm):1.54-1.70(2H, m), 1.73-1.85(2H, m), 2.68-2.70(1H, m), 2.84-3.00(2H, m), 4.05-4.17(3H, m), 4.64-4.42(2H, m), 4.72-4.82(3H, m), 7.12-7.32(5H, m), 7.41-7.60(4H, m), 7.98-8.02(1H, m)
HR-MS:C26H26Cl2N5O5으로서의 계산값 558.1311 측정값 558.1271
실시예17
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((4-인돌-3-일피레리딜)카르보닐아미노)프로판산메틸(17)
아르곤분위기하, 2-아미노-3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)프로판산메틸 51.8mg의 아세토니트릴 2㎖-디클로로메탄 3㎖용액에 포화 탄산수소나트륨 18mg, 클로로포름산 p-니트로페닐에스테르 29mg을 빙냉하 첨가하여 실온에서 7시간 교반하였다. 반응혼합물에 3-(4-피페리딜)인돌 32mg과 트리에틸아민 0.46㎖의 아세토니트릴 용액 4㎖를 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응혼합물을 농축한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액 10㎖를 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기상을 합해서, 1규정 염산, 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후 농축하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=30:1)으로 정제하여, 3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((4-인돌-3-일피레리딜)카르보닐아미노)프로판산메틸 72mg을 얻었다(수율91%).
LR-MS(m/z):610(M+)
IR(KBr):3299, 2932, 2851, 1716, 1658, 1562, 1491, 1432, 1368, 1305, 1244, 1130, 1103, 1003, 983, 901, 788, 743cm-1
NMR(300MHz, CDCl3, δppm):1.33-1.60(2H, m), 1.79-2.02(2H, m), 2.77-2.99(3H, m), 3.76(3H, s), 3.81-4.04(2H, m), 4.24-4.39(2H, m), 4.79-4.90(1H, m), 6.05-6.18(1H, m), 6.93(1H, s), 7.05-7.39(6H, m), 7.42-7.63(2H, m), 7.84-7.96(1H, m), 8.60(1H, brs), 9.82(1H, brs)
[α]D 20:-160.2°(c=0.13, MeOH)
실시예18
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((4-인돌-3-일피페리딜)카르보닐아미노)프로판산(18)
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((4-인돌-3-일피페리딜)카르보닐아미노)프로판산메틸 52mg을 메탄올 2㎖에 녹이고, 1규정 수산화나트륨 수용액 0.5㎖를 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응용액에1규정 염산과 물을 첨가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기상을 합해서, 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후 농축하였다. 잔사를 클로로포름/에테르로부터 재침전시키면, 14.5mg의 3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((4-인돌-3-일피페리딜)카르보닐아미노)프로판산이 얻어졌다(수율82%).
LR-MS(m/z):595(M+-H)
IR(KBr):3405, 2934, 2853, 1717, 1627, 1563, 1492, 1431, 1366, 1305, 1245, 1195, 1131, 1103, 984, 901, 787, 744cm-1
NMR(300MHz, CD3OD, δppm):1.57-1.74(2H, m), 2.02-2.15(2H, m), 2.81-3.10(3H, m), 4.02-4.16(2H, m), 4.32-4.53(2H, m), 4.56-4.65(1H, m), 6.99(1H, s), 7.05-7.21(2H, m), 7.32-7.50(4H, m), 7.58-7.65(2H, m), 7.82-7.90(1H, m)
HR-MS:C28H25Cl2N6O5으로서의 계산값 595.1263 측정값 595.1249
[α]D 20:-56.5°(c=0.04, MeOH)
실시예19
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((4-(시클로헥실카르보닐)피페리딜)카르보닐아미노)프로판산메틸(19)
아르곤분위기하, 2-아미노-3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)프로판산메틸 60mg의 아세토니트릴 4㎖용액에 포화 탄산수소나트륨 19.7mg, 클로로포름산 p-니트로페닐에스테르 37.7mg을 빙냉하 첨가하여 3시간 교반하였다. 반응혼합물에 4-피페리딜피페리딜케톤 42.9mg과 트리에틸아민 0.11㎖의 아세토니트릴 용액 4㎖를 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응혼합물을 농축한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액 10㎖를 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기상을 합해서, 1규정 염산, 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후 농축하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(클로로포름/메탄올=30:1 )로 정제하여, 3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐) -2-((4-(시클로헥실카르보닐)피페리딜)카르보닐아미노)프로판산메틸 71.0mg을 얻었다(수율75%).
LR-MS(m/z):606(M+)
IR(KBr):3005, 2941, 2856, 1741, 1718, 1659, 1626, 1493, 1433, 1369, 1305, 1216cm-1
NMR(300MHz, CDCl3, δppm):1.45-1.92(10H, m), 2.60-2.75(1H, m), 2.77-2.94(2H, m), 3.38-3.51(4H, m), 3.78(3H, s), 3.90-4.06(2H, m), 4.31(1H, dd, J=13.8, 4.8), 4.45(1H, dd, J=13.8, 6.7), 4.72-4.79(1H, m), 6.13(1H, brs), 7.29-7.55(4H, m), 7.72-7.77(1H, m), 8.80(1H, brs)
[α]20 D:-120.5°(c=0.10, MeOH)
실시예20
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((4-시클로헥실카르보닐)피페리딜)카르보닐아미노)프로판산(20)
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((4-(시클로헥실카르보닐)피페리딜)카르보닐아미노)프로판산메틸 66.5mg을 메탄올 1.5㎖ 및 테트라히드로푸란 1.5㎖에 녹이고, 1규정 수산화나트륨 수용액 1.5㎖를 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응용액에 1규정 염산 2㎖ 및 물 6㎖를 첨가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기상을 합해서, 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후 농축하였다. 잔사를 클로로포름/에테르로부터 재침전시키면,58.8mg의 3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((4-시클로헥실카르보닐)피페리딜)카르보닐아미노)프로판산이 얻어졌다(수율90%).
LR-MS(m/z):591(M+-H)
IR(KBr):3418, 2935, 2857, 1722, 1631, 1491, 1433, 1366, 1304, 1245, 790cm-1
NMR(300MHz, CD3OD, δppm):1.48-1.74(10H, m), 2.83-2.97(3H, m), 3.50-3.59(4H, m), 3.92-4.05(2H, m), 4.10(1H, dd, J=13.2, 9.0), 4.64(1H, dd, J=13.2, 4.4), 4.71(1H, dd, J=9.0, 4.4), 7.41-7.56(4H, m), 7.95-7.78(1H, m)
HR-MS:C26H29Cl2N6O6으로서의 계산값 측정값 591.1525
[α]20 D:-138.0°(c=0.10, MeOH)
실시예21
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((4-(페닐카르보닐아미노)피페리딜)카르보닐아미노)프로판산메틸(21)
아르곤분위기하, 2-아미노-3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)프로판산메틸 53.5mg의 아세토니트릴 2㎖-디클로로메탄 3㎖ 용액에 포화 탄산수소나트륨 18mg, 클로로포름산 p-니트로페닐에스테르 30mg을 빙냉하 첨가하여 실온에서 4.5시간 교반하였다. 반응혼합물에 페닐-N-(4-피페리딜)카르복사미드 35mg과 트리에틸아민 0.35㎖의 아세토니트릴 용액 2㎖를 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응혼합물을 농축한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액 10㎖를 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기상을 합해서, 1규정 염산, 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후 농축하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=30:1)로 정제하여, 3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((4-(페닐카르보닐아미노)피페리딜)카르보닐아미노)프로판산메틸 68mg을 얻었다(수율79%).
LR-MS(m/z):614(M+)
IR(KBr):3369, 2952, 1739, 1635, 1562, 1531, 1492, 1432, 1367, 1330, 1302, 1243, 1196, 1167, 1133, 1075, 972, 790cm-1
NMR(300MHz, CDCl3, δppm):1.32-1.56(2H, m), 1.93-2.05(2H, m), 2.85-3.02(2H, m), 3.80(3H, s), 3.93-4.04(2H, m), 4.05-4.22(1H, m), 4.28-4.51(2H, m), 4.64-4.73(1H, m), 6.49(1H, brs), 7.27-7.48(4H, m), 7.54-7.61(1H, m), 7.76-7.85(2H, m)
[α]D 20:-137.1°(c=0.07, MeOH)
실시예22
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((4-(페닐카르보닐아미노)피페리딜)카르보닐아미노)프로판산(22)
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((4-(페닐카르보닐아미노)피페리딜)카르보닐아미노)프로판산메틸 62mg을 메탄올 2㎖에 녹이고, 1규정 수산화나트륨 수용액 0.5㎖를 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응용액에 1규정 염산과 물을 첨가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기상을 합해서, 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후 농축하였다. 잔사를 클르로포름/에테르로부터 재침전시키면, 53.3mg의 3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((4-(페닐카르보닐아미노)피페리딜)카르보닐아미노)프로판산이 얻어졌다(수율 89%).
LR-MS(m/z):599(M+-H)
IR(KBr):3374, 2948, 1717, 1636, 1563, 1532, 1492, 1431, 1367, 1331, 1304, 1244, 1196, 1167, 1134, 1075, 972, 901, 791cm-1
NMR(300MHz, CD3OD, δppm):1.30-1.54(2H, m), 1.91-2.05(2H, m), 2.80-3.02(2H, m), 3.86-4.08(2H, m), 4.10-4.22(1H, m), 4.28-4.52(2H, m), 4.64-4.76(1H, m), 7.27-7.48(6H, m), 7.54-7.61(1H, m), 7.76-7.90(2H, m)
HR-MS:C27H25Cl2N6O6으로서의 계산값 599.1213 측정값 599.1214
[α]D 20:-108.0°(c=0.04, MeOH)
실시예23
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐)피페라지닐)카르보닐아미노)프로판산메틸(23)
아르곤분위기하, 2-아미노-3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)프로판산메틸 48mg을 아세토니트릴 2㎖와 디클로로메탄 3㎖에 용해하고, 빙냉하 포화 탄산수소나트륨 16mg, 클로로포름산 p-니트로페닐에스테르 26mg을 첨가하여 실온에서 4시간 교반하였다. 반응혼합물에 2,6-디클로로페닐카르보닐피페라진 30㎖와 트리에틸아민 42㎕를 첨가하여 실온에서 38시간 교반하였다. 반응혼합물을 농축한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기상을 합해서, 1규정 염산, 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후 농축하였다. 잔사를 칼럼크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올= 30:1)로 정제하여, 3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐)피페라지닐)카르보닐아미노)프로판산메틸 40.9mg을 얻었다(수율51%).
LR-MS(m/z):668(M+)
IR(KBr):3404, 3081, 2953, 1716, 1649, 1562, 1492, 1431, 1367, 1303, 1256, 1132, 1005, 795cm-1
NMR(300MHz, CDCl3, δppm):3.18-3.23(2H, m), 3.41-3.53(4H, m), 3.78(3H, s), 3.76-3.82(2H, m), 4.21-4.44(2H, m), 4.71-4.80(1H, m), 6.70-6.79(1H, m), 7.22-7.41(6H, m), 7.57(1H, brs), 7.80-7.84(1H, m), 9.16(1H, brs)
[α]D 20:-118.6°(c=0.11, MeOH)
실시예24
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐)피페라지닐)카르보닐아미노)프로판산(24)
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((4-(벤질피페리딜)카르보닐아미노)프로판산메틸 35mg을 메탄올 2㎖에 녹이고, 1규정 수산화나트륨 수용액 0.25㎖ 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응용액에 1규정 염산을 첨가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기상을 합해서, 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후 농축하였다. 잔사를 클로로포름/n-헥산으로부터 재침전시키면, 26mg의 3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐)피페라지닐)카르보닐아미노)프로판산이 얻어졌다(수율79%).
LR-MS(m/z):653(M+-H)
IR(KBr):3389, 3081, 2925, 1718, 1636, 1564, 1492, 1430, 1366, 1257, 1196, 1132, 1003, 901, 795cm-1
NMR(300MHz, CD3OD, δppm):3.22-3.28(2H, m), 3.42-3.58(4H, m), 3.80-3.87(2H, m), 4.25-4.37(1H, m), 4.42-4.51(1H, m), 4.60-4.64(1H, m), 7.28-7.40(8H, m), 7.60(1H, brs), 7.82(1H, brs)
HR-MS:C26H21Cl14N6O6으로서의 계산값 653.0277 측정값 653.0273
[α]D 20:-99.0°(c=0.05, MeOH)
실시예25
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((2-((페닐카르보닐)피롤리디닐)카르보닐아미노)프로판산메틸(25)
아르곤분위기하, 2-아미노-3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)프로판산메틸 59mg을 아세토니트릴 2㎖와 디클로로메탄 3㎖에 용해하고, 빙냉하 포화 탄산수소나트륨 21mg, 클로로포름산 p-니트로페닐에스테르 34mg을 첨가하여 실온에서 4시간 교반하였다. 반응혼합물에 N-페닐피롤리딘-2-일카르복사미드 34mg과 트리에틸아민 53㎕를 첨가하여 실온에서 12시간 교반하였다. 반응혼합물을 농축한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기상을 합해서, 1규정 염산, 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후 농축하였다. 잔사를 칼럼크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올= 20:1)로 정제하여, 3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((2-((페닐카르보닐)피롤리디닐)카르보닐아미노)프로판산메틸 63.8mg을 얻었다(수율62%).
LR-MS(m/z):600(M+)
IR(KBr):3395, 2958, 1652, 1559, 1495, 1433, 1367, 1307, 1248, 1194, 902, 792, 759cm-1
NMR(300MHz, CDCl3, δppm):1.78-2.18(3H, m), 2.42-2.53(1H, m), 3.23-3.36(1H, m), 3.41-3.50(1H, m), 3.78(3H, s), 4.25-4.43(2H, m), 4.57-4.76(2H, m), 6.42-6.50(1H, m), 7.01-7.06(1H, m), 7.22-7.40(5H, m), 7.41-7.58(2H, m), 7.78-7.81(1H, m), 8.99(1H, brs), 9.42(1H, brs)
[α]D 20:-91.4°(c=0.08, MeOH)
실시예26
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((2-((페닐카르보닐)피롤리디닐)카르보닐아미노)프로판산(26)
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((2-((페닐카르보닐)피롤리디닐)카르보닐아미노)프로판산메틸 59mg을 메탄올 2㎖에 녹이고, 1규정 수산화나트륨 수용액 0.5㎖ 첨가하여 실온에서 3.5시간 교반하였다. 반응용액에 1규정 염산을 첨가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기상을 합해서, 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후 농축하였다. 잔사를 클로로포름/n-헥산으로부터 재침전시키면, 49.6mg의 3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((2-((페닐카르보닐)피롤리디닐)카르보닐아미노)프로판산이 얻어졌다(수율84%).
LR-MS(m/z):585(M+-H)
IR(KBr):3395, 2958, 1652, 1559, 1495, 1433, 1367, 1307, 1248, 1194, 902, 792, 759cm-1
NMR(300MHz, CD3OD, δppm):1.60-2.42(4H, m), 3.21-3.35(1H, m), 3.40-3.58(1H, m), 4.21-4.38(1H, m), 4.40-4.55(2H, m), 4.62-4.74(1H, m), 7.01-7.10(1H, m), 7.22-7.65(8H, m), 7.87(1H, brs), 9.20(1H, brs)
HR-MS:C26H23Cl2N6O6으로서의 계산값 585.1056 측정값 585.1034
[α]D 20:-68.2°(c=0.04, MeOH)
실시예27
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((1-(메틸술포닐)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-10-일)카르보닐아미노)프로판산메틸(27)
아르곤분위기하, 2-아미노-3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)프로판산메틸 60mg을 아세토니트릴 2㎖와 디클로로메탄 4㎖에 용해하고, 빙냉하 포화 탄산수소나트륨 22mg, 클로로포름산 p-니트로페닐에스테르36mg을 첨가하여 실온에서 4시간 교반하였다. 반응혼합물에 1-(메틸술포닐)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘] 51mg과 트리에틸아민 56㎕를 첨가하여 실온에서 12시간 교반하였다. 반응혼합물을 농축한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기상을 합해서, 1규정 염산, 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후 농축하였다. 잔사를 칼럼크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=30:1)로 정제하여, 3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((1-(메틸술포닐)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-10-일)카르보닐아미노)프로판산메틸 65mg을 얻었다(수율60%).
LR-MS(m/z):676(M+)
IR(KBr):3410, 2930, 1738, 1716, 1657, 1562, 1492, 1433, 1345, 1304, 1247, 1159, 1049, 984, 775cm-1
NMR(300MHz, CDCl3, δppm):1.64-1.87(4H, m), 2.82-2.95(2H, m), 2.92(3H, m), 3.78(3H, m), 3.84(2H, m), 3.90-4.02(2H, m), 4.28-4.46(2H, m), 4.75-4.82(1H, m), 6.47-6.56(1H, m), 7.02-7.43(7H, m), 7.57(1H, brs), 7.83-7.92(1H, m), 9.15(1H, brs)
[α]D 20:-120.7°(c=0.14, MeOH)
실시예28
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((1-(메틸술포닐)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-10-일)카르보닐아미노)프로판산(28)
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((1-(메틸술포닐)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-10-일)카르보닐아미노)프로판산메틸 58mg을 메탄올 2㎖에 녹이고, 1규정 수산화나트륨 수용액 0.5㎖ 첨가하여 실온에서 3.5시간 교반하였다. 반응용액에 1규정 염산을 첨가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기상을 합해서, 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후 농축하였다. 잔사를 클로로포름/n-헥산으로부터 재침전시키면, 48.4mg의 3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((1-(메틸술포닐)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-10-일)카르보닐아미노)프로판산이 얻어졌다(수율85%).
LR-MS(m/z):661(M+-H)
IR(KBr):3413, 2931, 1716, 1629, 1564, 1493, 1431, 1343, 1248, 1158, 1050, 961, 901, 777cm-1
NMR(300MHz, CD3OD, δppm):1.63-1.98(4H, m), 2.93-3.10(2H, m), 2.95(3H, s), 3.84(2H, s), 3.94-4.18(2H, m), 4.32-4.68(3H, m), 7.01-7.50(9H, m), 7.65(1H, brs), 8.16(1H, brs)
HR-MS:C28H27Cl2N6O7으로서의 계산값 661.1039 측정값 661.1069
[α]D 20:-136.4°(c=0.04, MeOH)
실시예29
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((1-(페닐술포닐)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-10-일)카르보닐아미노)프로판산메틸(29)
아르곤분위기하, 2-아미노-3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)프로판산메틸 51.5mg을 아세토니트릴 2㎖와 디클로로메탄 3㎖에 용해하고, 빙냉하 포화 탄산수소나트륨 18mg, 클로로포름산 p-니트로페닐에스테르 28mg을 첨가하여 실온에서 6.5시간 교반하였다. 반응혼합물에 1-(페닐술포닐)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘] 53mg과 트리에틸아민 46㎕를 첨가하여 실온에서 12시간 교반하였다. 반응혼합물을 농축한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기상을 합해서, 1규정 염산, 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후 농축하였다. 잔사를 칼럼크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1)로 정제하여, 3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((1-(페닐술포닐)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-10-일)카르보닐아미노)프로판산메틸 83.9mg을 얻었다(수율87%).
LR-MS(m/z):738(M+)
IR(KBr):3291, 3069, 2949, 1715, 1657, 1561, 1491, 1433, 1363, 1308, 1244, 1169, 1048, 986, 926, 790, 757, 739cm-1
NMR(300MHz, CDCl3, δppm):1.15-1.24(2H, m), 1.52-1.67(2H, m), 2.71-2.84(2H, m), 3.74(3H, s), 3.79(2H, m), 3.76-3.88(2H, m), 4.26-4.42(2H, m), 4.71-4.80(1H, m), 6.38-6.41(1H, m), 6.98-7.06(2H, m), 7.20-7.60(8H, m), 7.65(1H, brs), 7.77-7.83(1H, m), 9.04(1H, brs)
[α]D 20:-130.0°(c=0.11, MeOH)
실시예30
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((1-(페닐술포닐)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-10-일)카르보닐아미노)프로판산(30)
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((1-(메틸술포닐)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-10-일)카르보닐아미노)프로판산메틸76mg을 메탄올 1㎖에 녹이고, 1규정 수산화나트륨 수용액 0.5㎖ 첨가하여 실온에서 30시간 교반하였다. 반응용액에 1규정 염산을 첨가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기상을 합해서, 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후 농축하였다. 잔사를 클로로포름/에테르로부터 재침전시키면, 62.5mg의 3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((1-(페닐술포닐)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-10-일)카르보닐아미노)프로판산이 얻어졌다(수율86%).
LR-MS(m/z):723(M+-H)
IR(KBr):3409, 2937, 1717, 1629, 1563, 1492, 1432, 1361, 1307, 1253, 1167, 1092, 984, 927, 791, 758cm-1
NMR(300MHz, CD3OD, δppm):1.17-1.31(2H, m), 1.52-1.70(2H, m), 2.71-2.90(2H, m), 3.70-3.90(4H, m), 4.24-4.52(2H, m), 4.63-4.82(1H, m), 6.65-7.08(2H, m), 7.20-7.70(11H, brs), 7.75-7.88(2H, m), 7.99(1H, brs)
[α]D 20:-54.2°(c=0.05, MeOH)
실시예31
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((4-(2-옥소-3-아자인돌리닐)피페리딜)카르보닐아미노)프로판산메틸(31)
아르곤분위기하, 2-아미노-3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)프로판산메틸 156mg의 아세토니트릴 10㎖ 및 디클로로메탄 10㎖용액에 탄산수소나트륨 52.4mg, 클로로포름산 p-니트로페닐에스테르 92.2mg을 빙냉하 첨가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 반응혼합물에 4-(2-케토-1-벤즈이미다졸리닐)피페리딘 176mg과 트리에틸아민 0.35㎖의 디클로로메탄 용액 12㎖를 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응혼합물을 농축한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액 10㎖을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기상을 합해서, 1규정 염산, 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후 농축하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하고, 메탄올/에테르로부터 재침전시키면, 3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((4-(2-옥소-3-아자인돌리닐)피페리딜)카르보닐아미노)프로판산메틸 128mg을 얻었다(수율50%).
LR-MS(m/z):627(M+)
IR(KBr):3057, 2953, 2847, 1686, 1628, 1487, 1433, 1369, 1308, 1266,1246, 1196, 1133, 1013, 897, 797, 736cm-1
NMR(300MHz, CD3OD, δppm):1.74-1.84(2H, m), 2.31-2.48(2H, m), 2.93-3.08(2H, m), 3.81(3H, s), 4.11-4.23(3H, m), 4.42-4.57(1H, m), 4.61-4.74(2H, m), 7.03-7.12(3H, m), 7.25-7.30(1H, m), 7.40-7.51(3H, m), 7.55-7.62(1H, m), 8.03-8.05(1H, m)
[α]20 D:-144.6°(c=0.03, MeOH)
실시예32
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((4-(2-옥소-3-아자인돌리닐)피페리딜)카르보닐아미노)프로판산(32)
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((4-(2-옥소-3-아자인돌리닐)피페리딜)카르보닐아미노)프로판산메틸 112.6mg을 메탄올 3.0㎖에 녹이고, 1규정 수산화나트륨 수용액 1㎖를 첨가하여 실온에서 5시간 교반하였다. 반응용액에 1규정 염산 1.2㎖ 및 물 8㎖를 첨가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기상을 합해서, 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후 농축하였다. 잔사를 메탄올/에테르로부터 재침전시키면, 103.4mg의 3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((4-(2-옥소-3-아자인돌리닐)피페리딜)카르보닐아미노)프로판산이 얻어졌다(수율94%).
LR-MS(m/z):612(M+-H)
IR(KBr):3398, 2931, 2862, 1691, 1659, 1487, 1430, 1367, 1303, 1245, 1193, 1011, 899, 792, 756cm-1
NMR(300MHz, CD3OD, δppm):1.72-1.84(2H, m), 2.30-2.48(2H, m), 2.93-3.07(2H, m), 4.11-4.22(3H, m), 4.42-4.57(1H, m), 4.65-4.76(2H, m), 7.00-7.12(3H, m), 7.24-7.30(1H, m), 7.40-7.51(3H, m), 7.55-7.62(1H, m), 8.03-8.05(1H, m)
HR-MS:C27H24Cl2N7O6으로서의 계산값 612.1165 측정값 612.1146
[α]20 D:-135.1°(c=0.07, MeOH)
실시예33
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((4-(3-메틸-2-옥소-3-아자인돌리닐)피페리딜)카르보닐아미노)프로판산메틸(33)
아르곤분위기하, 2-아미노-3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)프로판산메틸 55mg을 아세토니트릴 2㎖와 디클로로메탄 3㎖에 용해하고, 빙냉하 포화 탄산수소나트륨 18.5mg, 클로로포름산 p-니트로페닐에스테르 30.2mg을 첨가하여 실온에서 4시간 교반하였다. 반응혼합물에 1-메틸-3-(4-피페리딜)-3-히드로벤즈아미다졸-2-온 39.3mg과 트리에틸아민 49㎕를 첨가하여 실온에서 14시간 교반하였다. 반응혼합물을 농축한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기상을 합해서, 1규정 염산, 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후 농축하였다. 잔사를 칼럼크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=30:1)로 정제하여, 3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((4-(3-메틸-2-옥소-3-아자인돌리닐)피페리딜)카르보닐아미노)프로판산메틸 65mg을 얻었다(수율68%).
LR-MS(m/z):641(M+)
IR(KBr):3423, 3071, 2952, 1660, 1562, 1495, 1434, 1368, 1305, 1247, 1197, 1132, 1053, 986, 903, 791, 753, 743, 700cm-1
NMR(300MHz, CDCl3, δppm):1.72-1.84(2H, m), 2.26-2.48(2H, m), 2.80-2.97(2H, m), 3.31(3H, s), 3.76(3H, m), 4.06-4.20(2H, m), 4.31-4.49(3H, m), 4.80-4.88(1H, m), 6.40-6.55(1H, m), 6.93-7.20(5H, m), 7.22-7.40(4H, m), 7.58(1H, brs), 7.81-7.88(1H, m), 9.56(1H, brs)
[α]D 20:-139.4°(c=0.11, MeOH)
실시예34
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((4-(3-메틸-2-옥소-3-아자인돌리닐)피페리딜)카르보닐아미노)프로판산(34)
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((4-(3-메틸-2-옥소-3-아자인돌리닐)피페리딜)카르보닐아미노)프로판산메틸 59mg을 메탄올 2㎖에 녹이고, 1규정 수산화나트륨 수용액 0.5㎖를 첨가하여 실온에서 4시간 교반하였다. 반응용액에 1규정 염산을 첨가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기상을 합해서, 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후 농축하였다. 잔사를 클로로포름/에테르로부터 재침전시키면, 47.3mg의 3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((4-(3-메틸-2-옥소-3-아자인돌리닐)피페리딜)카르보닐아미노)프로판산이 얻어졌다(수율84%).
LR-MS(m/z):627(M+)
IR(KBr):3406, 2937, 1655, 1563, 1494, 1434, 1397, 1367, 1306, 1247, 1196, 1163, 1132, 1052, 986, 791, 753cm-1
NMR(300MHz, CD3OD, δppm):1.75-1.96(2H, m), 2.22-2.48(2H, m), 2.83-3.05(2H, m), 3.40(3H, m), 4.03-4.22(2H, m), 4.32-4.58(3H, m), 4.70-4.84(1H, m), 6.94-7.40(9H, m), 7.65(1H, brs), 8.04(1H, brs)
HR-MS:C28H28Cl2N7O6으로서의 계산값 628.1478 측정값 628.1437
[α]D 20:-118.3°(c=0.05, MeOH)
실시예35
2-((2,4,8-트리아자-1-옥소-4-페닐스피로[4.5]데쿠-8-일)카르보닐아미노)-3-(4-((2,6-디클로로페닐카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)프로판산(35)
아르곤분위기하, 2-아미노-3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)프로판산메틸(40mg, 0.104mmol)을 THF 0.5㎖에 용해하고, 2,4,8-트리아자-1-옥소-4-페닐스피로[4.5]데칸-8-카르보닐플로리드(61.0mg, 0.208 mmol)과 트리에틸아민(29㎕, 0.208mmol)을 첨가하여 실온에서 12시간 교반하였다. 반응혼합물에 1규정 염산을 첨가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기상을 합해서, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후 농축하였다. 잔사를 메탄올 4㎖에 용해하고, 1규정 수산화나트륨 수용액 0.5㎖를 첨가하여 실온에서 12시간 교반하였다. 반응용액에 1규정 염산을 첨가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기상을 합해서, 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후 농축하였다. 잔사를 칼럼크로마토그래피(초산에틸:메탄올=15:1)로 정제하여, 2-((2,4,8-트리아자-1-옥소-4-페닐스피로[4.5]데쿠-8-일)카르보닐아미노)-3-(4-((2,6-디클로로페닐카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)프로판산(30.4mg)을 얻었다(수율54%).
LR-MS(m/z):628(M++H)
IR(KBr):3423, 2923, 1709, 1627, 1494, 1432, 1367, 1305, 1252cm-1
NMR(300MHz, CD3OD, δppm):1.63-1.72(m, 2H), 2.45-2.64(m, 2H), 3.50-3.70(m, 2H), 3.87-3.95(m, 2H), 4.10-4.20(m, 1H), 4.60-4.80(m, 2H), 4.70(s, 2H), 6.75-6.82(m, 3H), 7.23(d, J=8.1Hz, 1H), 7.26(d, J=7.2Hz, 1H), 7.42-7.55(m, 4H), 7.99(d, J=7.2Hz, 1H)
HR-MS:C28H27Cl2N7O6으로서의 계산값 628.1478 측정값 628.1440
[α]20 D:-87.7°(c=0.42, MeOH)
실시예36
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((4-(메틸아미노)-4-페닐피페리딜)카르보닐아미노)프로판산메틸(36)
아르곤분위기하, 2-아미노-3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)프로판산메틸·트리플루오로초산염 87.2mg의 아세토니트릴 5㎖ 및 디클로로메탄 5㎖용액에 탄산수소나트륨 36.7mg, 클로로포름산 p-니트로페닐에스테르 47.6mg을 빙냉하에 첨가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 반응혼합물에 4-아세토아미드-4-페닐피페리딘 59.2mg과 트리에틸아민 0.15㎖의 디클로로메탄 용액 3.5㎖를 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응혼합물을 농축한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액 10㎖를 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기상을 합해서, 1규정 염산, 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후 농축하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올=20:1)로 정제하여, 3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((4-(메틸아미노)-4-페닐피페리딜)카르보닐아미노)프로판산메틸 36.6mg을 얻었다(수율33%).
LR-MS(m/z):628(M+)
IR(KBr):3353, 3075, 2982, 2856, 1732, 1658, 1560, 1493, 1432, 1367, 1301, 1259, 1131, 985, 789cm-1
NMR(300MHz, CD3OD, δppm):1.85-1.96(2H, m), 2.01(3H, m), 2.36-2.46(2H, m), 3.10-3.21(2H, m), 3.77(3H, s), 3.80-3.90(2H, m), 4.13(1H, dd, J=13.2, 9.1), 4.62(1H, dd, J=13.2, 4.7), 4.72(1H, dd, J=9.1, 4.7), 7.15-7.23(1H, m), 7.28-7.58(8H, m), 7.94-7.99(1H, m), 8.19(1H, brs)
[α]20 D:-111.2°(c=0.03, MeOH)
실시예37
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((4-(메틸아미노)-4-페닐피페리딜)카르보닐아미노)프로판산(37)
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((4-(메틸아미노)-4-페닐피페리딜)카르보닐아미노)프로판산메틸 33.7mg을 메탄올 1.5㎖에 녹이고, 1규정 수산화나트륨 수용액 0.35㎖를 첨가하여 실온에서 5.5시간 교반하였다. 반응용액에 0.1규정 염산 4㎖를 첨가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기상을 합해서, 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후 농축하였다. 잔사를 메탄올/에테르로부터 재침전시키면, 30.2mg의 3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((4-(메틸아미노)-4-페닐피페리딜)카르보닐아미노)프로판산이 얻어졌다(수율91%).
LR-MS(m/z):613(M+-H)
IR(KBr):3372, 3075, 2935, 1722, 1657, 1560, 1493, 1431, 1367, 1303, 1261, 1195, 1132, 986, 901, 790cm-1
NMR(300MHz, CD3OD, δppm):1.86-1.99(2H, m), 2.01(3H, s), 2.36-2.45(2H, m), 3.09-3.23(2H, m), 3.82-3.93(2H, m), 4.12(1H, dd, J=13.2, 9.5), 4.66(1H, dd, J=13.2, 4.2), 4.74(1H, dd, J=9.5, 4.2), 7.15-7.22(1H, m), 7.27-7.58(8H, m), 7.93-7.98(1H, m), 8.19(1H, brs)
실시예38
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((4-(2-메틸프로파노일아미노)-4-페닐피페리딜)카르보닐아미노)프로판산메틸(38)
아르곤분위기하, 2-아미노-3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)프로판산메틸 58.9mg의 아세토니트릴 4㎖용액에 탄산수소나트륨 19.3mg, 클로로포름산 p-니트로페닐에스테르 37.0mg을 빙냉하에 첨가하여 실온에서 2.5시간 교반하였다. 반응혼합물에 2-메틸-N-(4-페닐(4-피페리딜)프로판아미드52.8mg와 트리에틸아민 0.11㎖의 아세토니트릴 용액 3㎖를 첨가하여 실온에서 7시간 교반하였다. 반응혼합물을 농축한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액 10㎖를 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기상을 합해서, 1규정 염산, 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후 농축하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올=30:1)로 정제하여, 3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((4-(2-메틸프로파노일아미노)-4-페닐피페리딜)카르보닐아미노)프로판산메틸 83.2mg을 얻었다(수율82%).
LR-MS(m/z):656(M+)
IR(KBr):3319, 3013, 2968, 1741, 1657, 1564, 1532, 1494, 1433, 1368, 1306, 1242, 1210, 1132, 991, 928, 902, 755cm-1
NMR(300MHz, CDCl3, δppm):1.07(6H, d, J=6.9), 1.86-2.00(2H, m), 2.30-2.46(3H, m), 3.03-3.18(2H, m), 3.74(3H, s), 3.72-3.84(2H, m), 4.25-4.44(2H, m), 4.72-4.79(1H, m), 5.83-5.90(1H, m), 6.58(1H, brs), 7.16-7.35(8H, m), 7.52(1H, brs), 7.77-7.81(1H, m), 9.22(1H, brs)
[α]20 D:-144.3°(c=0.20, MeOH)
실시예39
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((4-(2-메틸프로파노일아미노)-4-페닐피페리딜)카르보닐아미노)프로판산(39)
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((4-(2-메틸프로파노일아미노)-4-페닐피페리딜)카르보닐아미노)프로판산메틸 78.5mg을 메탄올 2㎖에 녹이고, 1규정 수산화나트륨 수용액 1㎖를 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응용액에 1규정 염산 1㎖, 물 4㎖를 첨가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기상을 합해서, 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후 농축하였다. 잔사를 메탄올/에테르로부터 재침전시키면, 71.6mg의 3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((4-(2-메틸프로파노일아미노)-4-페닐피페리딜)카르보닐아미노)프로판산이 얻어졌다(수율93%).
LR-MS(m/z):641(M+-H)
IR(KBr):3380, 2968, 2935, 2869, 1721, 1657, 1493, 1429, 1366, 1303, 1248, 1193, 1131, 989, 901cm-1
NMR(300MHz, CD3OD, δppm):1.09(6H, d, J=6.9), 1.83-1.99(2H, m), 2.37-2.51(2H, m), 2.59-2.68(1H, m), 3.05-3.20(23H, m), 3.82-3.94(2H, m), 4.06-4.17(1H, m), 4.62-4.78(2H, m), 7.17-7.22(1H, m), 7.28-7.59(7H, m), 7.97-8.05(2H, m)
실시예40
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((4-페닐-1-벤질-4-피페리딜)카르보닐아미노)프로판산메틸(40)
아르곤분위기하, 2-아미노-3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)프로판산메틸 58.7mg의 아세토니트릴 4㎖용액 및 디클로로메탄 4㎖ 용액에 포화 탄산수소나트륨 19.2mg, 클로로포름산 p-니트로페닐에스테르 38.3mg을 빙냉하에 첨가하여 실온에서 2.5시간 교반하였다. 반응혼합물에 1-벤질-4-아미노-4-페닐피페리딘 90.7mg과 트리에틸아민 0.11㎖의 아세토니트릴 용액 6㎖를 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응혼합물을 농축한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액 10㎖를 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기상을 합해서, 1규정 염산, 포화식염수 10㎖로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후 농축하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여, 3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((4-페닐-1-벤질-4-피페리딜)카르보닐아미노)프로판산메틸 90.7mg을 얻었다(수율88%).
LR-MS(m/z):676(M+)
IR(KBr):3305, 3061, 3027, 2947, 2811, 2773, 1717, 1654, 1558, 1489, 1431, 1367, 1299, 1244, 1131, 996, 900, 795, 751cm-1
NMR(300MHz, CDCl3, δppm):2.04-2.43(6H, m), 2.73-2.81(2H, m), 3.55(2H, s), 3.74(3H, s), 4.21(1H, dd, J=13.3, 5.9), 4.35(1H, dd, J=13.3, 5.9), 4.44-4.52(1H, m), 6.02(1H, brs), 7.20-7.54(16H, m)
실시예41
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((4-페닐-1-벤질-4-피페리딜)카르보닐아미노)프로판산(41)
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((4-(메틸아미노)-4-페닐피페리딜)카르보닐아미노)프로판산메틸 66.1mg을 메탄올 1.5㎖에 녹이고, 1규정 수산화나트륨 수용액 1.5㎖를 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응용액에 1규정 염산 1.5㎖ 및 물 10㎖를 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기상을 합해서, 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후 농축하였다. 잔사를 클로로포름/에테르로부터 재침전시키면, 28.7mg의 3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((4-페닐-1-벤질-4-피페리딜)카르보닐아미노)프로판산이 얻어졌다(수율44%).
LR-MS(m/z):661(M+-H)
IR(KBr):3391, 2944, 2810, 1657, 1623, 1564, 1495, 1430, 1364, 1302, 1246, 1133, 794cm-1
NMR(300MHz, CD3OD, δppm):1.98-2.17(2H, m), 2.23-2.44(2H, m), 2.70-3.12(4H, m), 3.78-4.00(3H, m), 4.45-4.65(2H, m), 7.10-7.18(1H, m), 7.22-7.53(13H, m), 7.90-7.98(1H, m)
실시예42
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)페닐-2-((((메톡시카르보닐)시클로헥실)아미노)카르보닐아미노)프로판산메틸(42)
아르곤분위기하, 디-t-부틸디카보네이트 208mg과 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 137mg의 아세토니트릴 1㎖용액에 1-아미노시클로헥산카르복실산메틸 170mg의 아세토니트릴 2㎖용액을 첨가하여 실온에서 40분간 교반하였다. 반응혼합물에 2-아미노-3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)프로판산메틸 261mg을 아세토니트릴 10㎖용액에 녹여서 첨가하고, 실온에서 19시간 교반하였다. 반응혼합물에 1규정 염산을 첨가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기상을 합해서, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조한 후 농축하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(초산에틸:n-헥산=2:1)로 정제하여, 317mg의 3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)페닐-2-((((메톡시카르보닐)시클로헥실)아미노)카르보닐아미노)프로판산메틸을 얻었다(수율86%).
m.p.:255℃
LR-MS(m/z):550(M+)
IR(KBr):3435, 3307, 3125, 2938, 2858, 1772, 1747, 1712, 1664, 1604, 1538, 1520, 1432, 1322, 1270, 1255, 1196, 799, 779cm-1
NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm):1.09-1.65(8H, m), 1.82(2H, m), 2.87(1H, dd, J=6.9, 13.7Hz), 2.96(1H, dd, J=5.5, 13.7Hz), 3.51(3H, s), 3.63(3H, s), 4.39(1H, m), 6.16(1H, d, J=8.5Hz), 6.49(1H, s), 7.11(1H, d, J=8.5Hz), 7.45-7.62(5H, m), 10.69(1H, s)
실시예43
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)페닐-2-((((메톡시카르보닐)시클로헥실)아미노)카르보닐아미노)프로판산메틸(43)
아르곤분위기하, 3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)페닐-2-((((메톡시카르보닐)시클로헥실)아미노)카르보닐아미노)프로판산메틸 278mg을 메탄올 10㎖와 테트라히드로푸란 10㎖에 녹이고, 칼륨 t-부톡시드 2mg을 첨가하여 실온에서 16시간 교반하였다. 반응용액을 농축한 후, 잔사에 1규정 염산을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기상을 합해서, 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조한 후 농축하였다. 잔사를 초산에틸로부터 결정화하면, 177mg의 3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)페닐-2-((((메톡시카르보닐)시클로헥실)아미노)카르보닐아미노)프로판산메틸이 얻어졌다(수율68%).
m.p.:191℃
LR-MS(m/z):518(M+)
IR(KBr):3414, 3333, 3273, 324, 3186, 3121, 3073, 2947, 2938, 2857, 1738, 1676, 1653, 1608, 1550, 1510, 1433, 1414, 1367, 1332, 1279, 1238, 1219, 1195, 1170, 1140, 1062, 785cm-1
NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm):1.05-1.70(10H, m), 3.15-3.35(2H, m),3.68(3H, s), 4.88(1H, dd, J=5.1, 11.7Hz), 7.10(2H, d, J=8.5Hz), 7.45-7.58(5H, m), 8.68(1H, bs), 10.65(1H, s)
실시예44
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)페닐-2-((((메톡시카르보닐)시클로헥실)아미노)카르보닐아미노)프로판산(44)
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)페닐-2-((((메톡시카르보닐)시클로헥실)아미노)카르보닐아미노)프로판산메틸 70mg을 메탄올 5㎖, 테트라히드로푸란 5㎖에 녹이고, 1규정 수산화나트륨 수용액 0.5㎖를 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응용액을 농축한 후, 잔사에 1규정 염산을 첨가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기상을 합해서, 물, 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조한 후 농축하였다. 잔사를 초산에틸/n-헥산으로부터 재결정하면, 48mg의 3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)페닐-2-((((메톡시카르보닐)시클로헥실)아미노)카르보닐아미노)프로판산이 얻어졌다(수율70%).
m.p.:250℃
LR-MS(m/z):504(M+)
IR(KBr):3293, 3125, 3068, 2938, 2863, 1761, 1710, 1670, 1604, 1537, 1520, 1434, 1415, 1368, 1322, 1304, 1270, 1195, 776cm-1
NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm):1.05-1.65(10H, m), 3.18-3.32(2H, m), 4.72(1H, m), 7.10(2H, d, J=8.2Hz), 7.45-7.58(5H, m), 8.61(1H, bs), 10.64(1H, s), 13.12(1H, bs)
실시예45
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((메틸벤질아미노)카르보닐아미노)프로판산메틸(45)
아르곤분위기하, 2-아미노-3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)프로판산메틸 38.5mg을 THF 2㎖에 용해하고, 클로로-N-메틸-N-벤질아미드 59.0mg과 트리에틸아민 125㎖를 첨가하여 실온에서 3일간 교반하였다. 반응용액에 1규정 염산을 첨가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기상을 합해서, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후 농축하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(초산에틸:메탄올=20:1)로 정제하여, 3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((메틸벤질아미노)카르보닐아미노)프로판산메틸 36.2mg을 얻었다(수율68%).
LR-MS(m/z):531(M+)
NMR(300MHz, CD3OD, δppm):2.85(3H, s), 3.78(3H, s), 4.06-4.19(1H, m), 4.38-4.60(2H, m), 4.57-4.66(1H, m), 4.72-4.78(1H, m), 7.18-7.28(3H, m), 7.30-7.38(2H, m), 7.41-7.55(4H, m), 7.88-7.92(1H, m)
실시예46
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((메틸벤질아미노)카르보닐아미노)프로판산(46)
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((메틸벤질아미노)카르보닐아미노)프로판산메틸 59.6mg을 메탄올 1㎖에 용해하고, 1규정 수산화나트륨 수용액 0.3㎖를 첨가하여 하룻밤 교반하였다. 반응용액에 1규정 염산을 첨가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기상을 합해서, 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후 농축하였다. 잔사를 클로로포름/에테르로부터 재침전시켜서 35.4mg의 3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((메틸벤질아미노)카르보닐아미노)프로판산을 얻었다(수율61%).
LR-MS(m/z):517(M+)
IR(KBr):3423, 1718, 1628, 1561, 1493, 1432, 1366, 1305, 1247, 790cm-1
NMR(300MHz, CD3OD, δppm):2.85(3H, s), 4.07-4.16(1H, m), 4.37-4.60(2H, m), 4.63-4.70(1H, m), 4.73-4.80(1H, m), 7.15-7.25(3H, m), 7.27-7.38(2H, m), 7.40-7.54(4H, m), 7.90-7.94(1H, m)
실시예47
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((4-시아노-4-페닐피페리딜)카르보닐아미노)프로판산메틸(47)
아르곤분위기하, 2-아미노-3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)프로판산메틸 69.3mg을 아세토니트릴 0.5㎖와 디클로로메탄 1㎖에 용해하고, 빙냉하, 탄산수소나트륨 27.2mg, 클로로포름산 p-니트로페닐에스테르 43.4mg을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응혼합물에 4-페닐피페라진-4-카르보니트릴 52.1mg과 트리에틸아민 100㎖를 첨가하여 하룻밤 교반하였다. 반응용액에 탄산칼륨 수용액을 첨가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기상을 합해서, 1규정 염산, 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후 농축하였다. 잔사를실리카겔칼럼크로마토그래피(초산에틸:메탄올=20:1)로 정제하여, 3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((4-시아노-4-페닐피페리딜)카르보닐아미노)프로판산메틸 54.5mg을 얻었다(수율51%).
LR-MS(m/z):596(M+-H)
NMR(300MHz, CDCl3, δppm):1.90-2.16(4H, m), 3.21-3.33(2H, m), 3.79(3H, m), 4.08-4.18(2H, m), 4.37-4.40(2H, m), 4.73-4.81(1H, m), 6.58(1H, brs), 7.30-7.60(9H, m), 7.73-7.78(1H, m), 8.40(1H, brs)
실시예48
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((4-시아노-4-페닐피페리딜)카르보닐아미노)프로판산(48)
아르곤분위기하, 3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((4-시아노-4-페닐피페리딜)카르보닐아미노)프로판산메틸 46.5mg을 메탄올 1.0㎖에 용해하고, 1규정 수산화나트륨 수용액 0.24㎖를 첨가하여 하룻밤 교반하였다. 반응용액에 1규정 염산을 첨가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기상을 합해서 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후 농축하였다. 잔사를클로로포름/에테르로부터 재침전시켜서 35.5mg의 3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((4-시아노-4-페닐피페리딜)카르보닐아미노)프로판산을 얻었다(수율78%).
LR-MS(m/z):581(M+)
IR(KBr):3423, 2927, 1724, 1655, 1624, 1558, 1493, 1432, 1366, 1242cm-1
NMR(300MHz, CD3OD, δppm):1.99-2.15(4H, m), 3.15-3.30(2H, m), 4.08-4.21(3H, m), 4.61-4.69(1H, m), 4.72-4.78(1H, m), 7.29-7.58(9H, m), 7.98-8.02(1H, m)
실시예49
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((2,6-디메틸피페리딜)카르보닐아미노)프로판산메틸(49)
아르곤분위기하, 2-아미노-3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)프로판산메틸 75.0mg을 아세토니트릴 1.0㎖와 디클로로메탄 2㎖에 용해하고, 빙냉하, 탄산수소나트륨 29.5mg, 클로로포름산 p-니트로페닐에스테르 47.2mg을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응혼합물에 cis-2,6-디메틸피페리딘 34.2㎖와 트리에틸아민 68㎖를 첨가하여 하룻밤 교반하였다. 반응용액에 탄산칼륨 수용액을 첨가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기상을 합해서, 1규정 염산, 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후 농축하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(초산에틸:메탄올=20:1)로 정제하여, 3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((2,6-디메틸피페리딜)카르보닐아미노)프로판산메틸 47.4mg을 얻었다(수율46%).
LR-MS(m/z):523(M+)
NMR(300MHz, CDCl3, δppm):1.19(6H, d, J=6.8), 1.42-1.80(6H, m), 3.80(3H, s), 4.09-4.20(2H, m), 4.36-4.46(2H, m), 4.70-4.77(1H, m), 5.83-5.90(1H, m), 7.37-7.50(4H, m), 7.68-7.75(1H, m), 8.30(1H, m)
실시예50
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((2,6-디메틸피페리딜)카르보닐아미노)프로판산(50)
3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((2,6-디메틸피페리딜)카르보닐아미노)프로판산메틸 38.3mg을 메탄올 1.0㎖에 용해하고, 1규정 수산화나트륨 수용액 0.22㎖를 첨가하여 하룻밤 교반하였다. 반응용액에 1규정 염산을 첨가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기상을 합해서 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후 농축하였다. 잔사를 클로로포름/에테르로부터 재침전시켜서 33.3mg의 3-(4-((2,6-디클로로페닐)카르보닐아미노)-2-옥소히드로피리미디닐)-2-((2,6-디메틸피페리딜)카르보닐아미노)프로판산을 얻었다(수율89% ).
LR-MS(m/z):508(M+-H)
IR(KBr):3424, 2942, 1718, 1658, 1626, 1563, 1493, 1432, 1366, 1305, 1247, 1192, 790cm-1
NMR(300MHz, CD3OD, δppm):1.16(3H, d, J=6.8), 1.20(3H, d, J=6.8), 1.26-1.32(1H, m), 1.40-1.53(1H, m), 1.54-1.97(4H, m), 4.08-4.20(3H, m), 4.59-4.67(1H, m), 4.70-4.76(1H, m), 7.40-7.51(4H, m), 7.98(1H, m)
실시예51
CS-1 펩티드와 VLA-4-IgG 키메라단백질의 결합에 대한 화합물의 저해효과
보고(Humphrise, M.J. et al. J.Bio. Chem.,262,6886-6892(1987))에 따라서, CS-1서열을 포함하는 펩티드(Gys Leu His Gly Pro Glu Glu Ile Leu Asp Val Pro Ser Thr)와 토끼 IgG(Sigma)의 접합체(conjugate)를 제작하였다. 이것을 인산 완충액(이하 PBS(-)로 약기함)으로 희석하고, 96구멍 면역플레이트(NUNC)에 100㎕/웰 씩 넣고, 4℃에서 16시간 정치(靜置)하여 고정화하였다. 다음에, 웰내를 PBS(-)에서 2회 세정후, 80℃에서 10분간 가열처리한 1%BSA를 포함하는 PBS용액을 300㎕/웰씩 넣고, 4℃에서 3시간 정치하고, 그후 well내의 용액을 흡인 제거하였다.
각 화합물과 VLA-4-IgG 키메라단백질(100㎕)을 실온에서 20분간 미리 반응시킨 후, well내에서 CS-1 펩티드와 30℃에서 3시간 반응시켰다. 그후, 비결합 VLA-4-IgG 키메라단백질을 흡인 제거하고, 0.1% BSA함유 TBS완충액(150mM NaCl, 25mM Tris-HCl, 1mM MnCl2, PH7.4)으로 2회 세정 제거하였다. 결합 VLA-4-IgG 키메라단백질에 1차항체로서 비오틴 표식 항인간IgG항체(Vector)를 첨가하고, 또한 2차항체로서 아비딘 표식 양고추냉이 퍼옥시다아제(horseradish peroxidase)(Sigma)를 첨가하여 반응시켰다. 기질로서 오르토페닐렌디아민을 첨가하여 발색시키고, 490nm에서 흡광도를 측정하였다. 이 흡광도로부터 검사대상 화합물에 의한 결합저해활성을 구하였다. 표 1에 대표적인 화합물의 저해활성을 나타내었다.
화합물번호 저해활성(IC50:nM)
28 3.8
32 0.97
35 2.4
37 3.5
50 4.5
본 발명의 신규 우레아 유도체는, 접착분자, 특히 접착분자 VLA-4를 통한 세포접착을 저해하는 활성을 갖는다. 본 발명의 우레아산 유도체는 접착분자를 통한 세포접착을 저해하는 효과에 우수하므로, 각종 염증성 질환의 치료약으로서 유용하다.

Claims (19)

  1. 식I으로 표시되는 것을 특징으로 하는 우레아 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
    [식중, I는 0∼2의 정수, m은 1∼3의 정수를 표시하고, R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 탄소수 1∼6의 직쇄 알킬기를 표시하고, R3및 R4는 독립적으로 수소, 탄소수 1∼6의 직쇄 알킬기, 탄소수 3∼8의 분기 알킬기, 0∼2개의 할로겐, 메틸기, 메톡시기, 시아노기, 니트로기, 수산기, 아미노기, 테트라졸기로 치환된 페닐기 또는 벤질기(단, C가 식XIII:
    (식중, X, Y는 독립적으로 수소, 할로겐, 메틸기, 메톡시기, 시아노기, 니트로기, 수산기, 아미노기, 테트라졸기를 표시하고, G는 존재하여도 좋고 존재하지 않아도 좋으며, G가 존재할 경우 G는 질소원자이다)으로 표시되는 경우를 제외한다),
    또는 식II
    (식중, D는 탄소원자 또는 질소원자를 표시하고, R5는 수소, 탄소수 1∼6의 직쇄 알킬기, 탄소수 3∼8의 분기 알킬기, 탄소수 1∼6의 직쇄 N-알킬카르복사미드기, 탄소수 3∼8의 분기 N-알킬카르복사미드기, 또는 0∼2개의 할로겐, 메틸기, 메톡시기, 시아노기, 니트로기, 수산기, 아미노기, 테트라졸기로 치환된 페닐기 또는 N-페닐카르복사미드기를 표시하고(단, C가 상기 식XIII(단, 식중 각 문자는 상기와 같은 뜻임)으로 표시되는 경우, R5는 탄소수 1∼6의 직쇄 N-알킬카르복사미드기, 탄소수 3∼8의 분기 N-알킬카르복사미드기, 또는 0∼2개의 할로겐, 메틸기, 메톡시기, 시아노기, 니트로기, 수산기, 아미노기, 테트라졸기로 치환된 N-페닐카르복사미드기를 표시한다), R6은 수소, 탄소수 1∼6의 직쇄 알킬기, 탄소수 3∼8의 분기 알킬기, 탄소수 1∼6의 직쇄 알킬아실기, 탄소수 3∼8의 분기 알킬아실기, 또는 0∼2개의 할로겐, 메틸기, 메톡시기, 시아노기, 니트로기, 수산기, 아미노기, 테트라졸기로 치환된 페닐술포닐기, 벤조일기, 또는 벤질기를 표시한다)(단, C가 상기 식XIII(단, 식중 각 문자는 상기와 같은 뜻임)으로 표시되는 경우, R6은 0∼2개의 메틸기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 테트라졸기로 치환된 페닐술포닐기, 벤조일기, 또는 벤질기를 표시한다)
    으로 표시되고,
    R2와 R3이 모여서, 식III
    (식중, R4는 상기 정의와 동일함)을 표시하여도 좋고,
    R3과 R4가 모여서 (i) 식IV
    (식중, n은 0∼4의 정수이며, E는 탄소원자 또는 질소원자를 표시하고, R7및 R8은 독립적으로 수소, 탄소수 1∼6의 직쇄 알킬기, 탄소수 3∼8의 분기 알킬기, 탄소수 1∼6의 직쇄 알킬아실기, 탄소수 3∼8의 분기 알킬아실기, 피롤리딘카르보닐기, 피페리딘카르보닐기, 0∼2개의 할로겐, 메틸기, 메톡시기, 시아노기, 니트로기, 수산기, 아미노기, 테트라졸기로 치환된 페닐기, 페닐술포닐기, 벤조일기, 벤질기, 인돌, 벤즈아미드기 또는 N-페닐카르복사미드기(단, C가 상기 식XIII(단, 식중 각 문자는 상기와 같은 뜻임)으로 표시되는 경우, R7및 R8은 독립적으로 피롤리딘카르보닐기, 피페리딘카르보닐기, 0∼2개의 메틸기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 테트라졸기로 치환된 페닐기, 페닐술포닐기, 벤조일기, 벤질기, 인돌, 벤즈아미드기 또는 N-페닐카르복사미드기),
    또는 식V
    (식중, R9는 수소, 탄소수 1∼6의 직쇄 알킬기, 탄소수 3∼8의 분기 알킬기, 또는 0∼2개의 할로겐, 메틸기, 메톡시기, 시아노기, 니트로기, 수산기, 아미노기, 테트라졸기로 치환된 페닐기 또는 벤질기를 표시한다),
    (ii) 식VI
    (식중, R10은 시아노기, 탄소수 1∼6의 직쇄 알킬기, 탄소수 3∼8의 분기 알킬기, 탄소수 1∼6의 직쇄 알킬아미드기, 탄소수 3∼8의 분기 알킬아미드기, 탄소수 5∼7의 시클로알킬아미드기, 탄소수 1∼6의 직쇄 알킬술포닐아민기, 탄소수 3∼8의 분기 알킬술포닐아민기, 또는 0∼2개의 할로겐, 메틸기, 메톡시기, 시아노기, 니트로기, 수산기, 아미노기, 테트라졸기로 치환된 벤즈아미드기, 페닐술포닐아민기 또는 벤질아미노기를 표시한다)(단, C가 상기 식XIII(단, 식중 각 문자는상기와 같은 뜻임)으로 표시되는 경우, R10은 탄소수 1∼6의 직쇄 알킬술포닐아민기, 탄소수 3∼8의 분기 알킬술포닐아민기, 또는 0∼2개의 할로겐, 메틸기, 메톡시기, 시아노기, 니트로기, 수산기, 아미노기, 테트라졸기로 치환된 페닐술포닐아민기를 표시한다),
    (iii) 식VII,
    (식중, R11은 수소, 탄소수 1∼6의 직쇄 알킬기, 탄소수 3∼8의 분기 알킬기, 탄소수 1∼6의 직쇄 알킬아실기, 탄소수 3∼8의 분기 알킬아실기, 탄소수 1∼6의 직쇄 알킬술포닐기, 탄소수 3∼8의 분기 알킬술포닐기, 또는 0∼2개의 할로겐, 메틸기, 메톡시기, 시아노기, 니트로기, 수산기, 아미노기, 테트라졸기로 치환된 페닐술포닐기, 벤질기 또는 벤조일기를 표시한다)(단, C가 상기 식XIII(단, 식중 각 문자는 상기와 같은 뜻임)으로 표시되는 경우를 제외한다),
    (iv) 식VIII
    (식중, F는 탄소원자, 산소원자, 황원자 또는 질소원자를 표시한다. F가 질소원자인 경우, 질소상의 치환기는 수소, 탄소수 1∼6의 직쇄 알킬기, 탄소수 3∼8의 분기 알킬기, 탄소수 1∼6의 직쇄 알킬아실기, 탄소수 3∼8의 분기 알킬아실기, 탄소수 1∼6의 직쇄 알킬술포닐기, 탄소수 3∼8의 분기 알킬술포닐기, 또는 0∼2개의 할로겐, 메틸기, 메톡시기, 시아노기, 니트로기, 수산기, 아미노기, 테트라졸기로 치환된 페닐술포닐기, 벤질기 또는 벤조일기를 표시한다)(단, C가 상기 식XIII(단, 식중 각 문자는 상기와 같은 뜻임)으로 표시되는 경우를 제외한다),
    또는
    (v) 식IX
    (식중, R12는 수소, 탄소수 1∼6의 직쇄 알킬기, 탄소수 3∼8의 분기 알킬기, 탄소수 6∼10의 알킬시클로알킬기, 또는 0∼2개의 할로겐, 메틸기, 메톡시기, 시아노기, 니트로기, 수산기, 아미노기, 테트라졸기로 치환된 페닐기 또는 벤질기를 표시한다)를 표시하여도 좋고,
    A는 식XI 또는 식XII으로 표시되고,
    B는 존재하여도 존재하지 않아도 좋으며, B가 존재할 경우 B는 아미드기 또는 탄소수 1∼3의 메틸렌쇄를 표시하고,
    C는 상기 식IV, VI, VII, VIII, IX, 또는 XIII(단, 각 식중 각 문자는 상기와 같은 뜻임)]
  2. 제1항에 있어서, 식I 중, R3, R4는 독립적으로 상기 식II(단, R3, R4가 동시에 식II인 경우를 제외하거나, 또는 C가 상기 식XIII으로 표시되는 경우, R5가 수소, 탄소수 1∼6의 직쇄 알킬기, 탄소수 3∼8의 분기 알킬기, 0∼2개의 할로겐, 메틸기, 메톡시기, 시아노기, 니트로기, 수산기, 아미노기, 테트라졸기로 치환된 페닐기이며, R6이 수소, 탄소수 1∼6의 직쇄 알킬기, 탄소수 3∼8의 분기 알킬기, 탄소수 1∼6의 직쇄 알킬아실기, 탄소수 3∼8의 분기 알킬아실기, 0∼2개의 할로겐, 메톡시기, 수산기로 치환된 페닐술포닐기, 0∼2개의 할로겐, 메톡시기, 수산기로 치환된 페닐술포닐기, 벤조일기, 또는 벤질기인 경우를 제외한다), R2와 R3이 모여서 상기 식III, R3과 R4이 모여서 (i) 상기 식IV(단, C가 상기 식XIII으로 표시되는 경우, R7및 R8이 독립적으로 수소, 탄소수 1∼6의 직쇄 알킬기, 탄소수 3∼8의 분기 알킬기, 탄소수 1∼6의 직쇄 알킬아실기, 탄소수 3∼8의 분기 알킬아실기, 0∼2개의 할로겐, 메톡시기, 수산기로 치환된 페닐기, 페닐술포닐기, 벤조일기, 벤질기, 인돌, 벤즈아미드기, 또는 N-페닐카르복사미드기인 경우를 제외한다), (ii) 상기 식VI(단, C가 식XIII으로 표시되는 경우, R10이 시아노기, 탄소수 1∼6의 직쇄 알킬기, 탄소수 3∼8의 분기 알킬기, 탄소수 1∼6의 직쇄 알킬아미드기, 탄소수 3∼8의 분기 알킬아미드기, 탄소수 5∼7의 시클로알킬아미드기, 0∼2개의 할로겐, 메틸기, 메톡시기, 시아노기, 니트로기, 수산기, 아미노기로 치환된 벤즈아미드기, 또는 벤질아미드기인 경우를 제외한다), (iii) 식VII(단, C가 상기 식XIII으로 표시되는 경우를 제외한다), 또는 (iv) 상기 식IX이며, 상기 정의 이외의 정의는 제1항과 동일한 것을 특징으로 하는 우레아 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 기재된 우레아 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 의약.
  4. 제1항 또는 제2항에 기재된 우레아 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 접착분자 저해제.
  5. 제4항에 있어서, 상기 접착분자가 인테그린 패밀리(integrin family)인 것을 특징으로 하는 접착분자 저해제.
  6. 제5항에 있어서, 상기 인테그린 패밀리가 VLA-4인 것을 특징으로 하는 접착분자 저해제.
  7. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 대상질환이 염증성 질환인 것을 특징으로 하는 접착분자 저해제.
  8. 제7항에 있어서, 염증성 질환이 알레르기성 질환인 것을 특징으로 하는 접착분자 저해제.
  9. 제1항 또는 제2항에 기재된 우레아 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 접착분자의 저해방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 접착분자가 인테그린 패밀리인 것을 특징으로 하는 접착분자의 저해방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 인테그린 패밀리가 VLA-4인 것을 특징으로 하는 접착분자의 저해방법.
  12. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 대상질환이 염증성 질환인 것을 특징으로 하는 접착분자의 저해방법.
  13. 제12항에 있어서, 염증성 질환이 알레르기성 질환인 것을 특징으로 하는 접착분자의 저해방법.
  14. 제1항 또는 제2항에 기재된 우레아 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의, 의약을 제조하기 위한 사용.
  15. 제1항 또는 제2항에 기재된 우레아 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의, 접착분자 저해제를 제조하기 위한 사용.
  16. 제15항에 있어서, 상기 접착분자가 인테그린 패밀리인 것을 특징으로 하는 사용.
  17. 제16항에 있어서, 상기 인테그린 패밀리가 VLA-4인 것을 특징으로 하는 사용.
  18. 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 대상질환이 염증성 질환인 것을 특징으로 하는 사용.
  19. 제18항에 있어서, 염증성 질환이 알레르기성 질환인 것을 특징으로 하는 사용.
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