JP2005508941A - インテグリン拮抗剤としてのパラ−アミノ安息香酸 - Google Patents
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Abstract
Description
で示される化合物、その製造法、インテグリン拮抗剤、特にα4β1−および/またはα4β7−および/またはα9β1−インテグリン拮抗剤である医薬組成物でのその化合物の使用、および殊に細胞接着および細胞接着が介在する疾患の阻害または予防に適する医薬組成物を生産するためのその化合物の使用に関する。このような使用の例にはアテローム性動脈硬化症、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、アレルギー、糖尿病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、心筋虚血症、リューマチ性関節炎、移植拒絶反応、その他の炎症性、自己免疫性および免疫性疾患の処置および予防がある。
[式中、
R1は水素、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、−OR1−2、−SR1−2、NR1−3R1−4、−C(O)R1−2、S(O)R1−2、−SO2R1−2、−CO2R1−2、−OC(O)R1−2、−C(O)NR1−3R1−4、−NR1−2C(O)R1−2、−SO2NR1−3R1−4、−NR1−2SO2R1−2、−NR1−2C(O)NR1−3R1−4、−NR1−2C(O)OR1−4、−OC(O)NR1−3R1−4、ハロゲン、シアノ、ニトロまたはアミノを示す。
ここに、R1−2は水素またはC1〜C4−アルキルを示す。
ここに、R1−3は水素またはC1〜C4−アルキルを示す。
ここに、R1−4は水素、C1〜C4−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、C6−またはC10−アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環を示す。
このR1−4は所望によりC1〜C4−アルキル、フェニル、C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキルオキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノから構成される群から選択された置換基1個から2個で置換されていてもよい;
R2は水素またはハロゲンを示すか、またはR1とR2とが一緒になって4〜7員環を形成する。
この環はR1およびR2が結合する炭素原子を含む。
この環は酸素、窒素または硫黄から構成される群から選択される追加的ヘテロ原子2個までを含む。および
この環は二重結合2個までを含有する。
このR1およびR2が形成する環は所望により−NH−C6−またはC10−アリール、−NH−ヘテロシクリルまたは−NH−ヘテロアリールで置換されていてもよい。
ここに、このC6−またはC10−アリールは所望によりハロゲン、C1〜C4−アルキルまたはC1〜C4−アルコキシ置換基1〜2個で置換されていてもよい;
R3は水素、C1〜C10−アルキル、C2〜C10−アルケニル、C2〜C10−アルキニル、−(CH2)m−C6−またはC10−アリール、−(CH2)m−C3〜C7−シクロアルキル、−(CH2)m−ヘテロシクリルまたは−(CH2)m−ヘテロアリールを示す。
ここに、mは整数0〜6を示す。
ここに、R3は、所望によりR3−1残基1個から3個で置換されていてもよい。
ここに、R3−1はトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−OR3−2、−NR3−3R3−4、C(O)R3−2、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、C6−またはC10−アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールを示す。
ここに、R3−2は水素、C1〜C4−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、C6−またはC10−アリールを示す。および
ここに、R3−3およびR3−4は同一であるか相違し、水素またはC1〜C4−アルキルを示す;
R4は水素、ハロゲン、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、シアノ、アミノまたはニトロを示す;
R5は水素、C1〜C10−アルキル、C2〜C10−アルケニル、C2〜C10−アルキニル、(CH2)n−C6−またはC10−アリール、−(CH2)n−C3〜C7−シクロアルキル、−(CH2)n−ヘテロシクリル、−(CH2)n−ヘテロアリールを示す。
ここに、nは整数0〜6を示す。
ここに、R5は所望によりR5−1残基1個から3個で置換されていてもよい。
ここに、R5−1はC1〜C4アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−OR5−2、NR5−3R5−4、−C(O)R5−2、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、C6−またはC10−アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールを示す。
ここに、R5−2は水素、C1〜C4−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、C6−またはC10−アリールまたはハロゲン化C6−またはC10−アリールを示す。および
ここに、R5−3およびR5−4は同一であるか相違して、水素またはC1〜C4−アルキルを示す。または
R3およびR5は一緒になって4〜7員ヘテロ環を形成する。
この環はR5が結合する窒素原子およびR3が結合する炭素原子を含む。および
この環は酸素、窒素または硫黄から構成される群から選択されたヘテロ原子を追加的に2個まで含有する。および
この環は二重結合2個までを含む;
R6は水素、−C1〜C4アルキル、−OR6−1、NR6−2R6−3、−C(O)R6−1、C6−アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシを示す。
ここに、R6−1は水素、C1〜C4−アルキル、C3〜C6−シクロアルキルまたはC6−アリールを示す。
ここに、R6−2およびR6−3は同一であるか相違し、水素、C1〜C4−アルキル、C3〜C6−シクロアルキルまたはC6−アリールを示す。および
ここに、R6、R6−1、R6−2およびR6−3は所望によりR6−4残基1個から2個で置換されていてもよい。
ここに、R6−4はトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノおよびオキソを示す;
R7は水素またはC1〜C4アルキルを示すか、またはR7およびR3はそれぞれが結合する炭素原子と一緒になってシクロアルキル環を形成する;
Xは酸素原子または水素原子2個を示す]
で示される化合物およびその医薬的に許容される塩に関する。
この環は窒素、酸素および硫黄から構成される群から独立に選択されるヘテロ原子1個、2個または3個を含む。および
この環は二重結合1個またはそれ以上を含むことができる。および
この環は炭素原子または時には窒素原子を経て結合できる。
たとえばテトラヒドロフラン−2−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、ピペラジン−1−イル、ピペラジン−2−イル、モルホリン−1−イル、1,4−ジアゼピン−1−イルまたは1,4−ジヒドロピリジン−1−イルである。
R1は−NR1−2C(O)NR1−3R1−4を示す。
ここに、R1−2は水素を示す。
ここに、R1−3は水素を示す。
ここに、R1−4はC6−またはC10−アリールまたはピリジルを示す。
ここに、R1−4は所望によりC1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシまたはハロゲン置換基1個から2個で置換されていてもよい;
R2は水素、ハロゲン、C1〜C4−アルキルまたはC1〜C4−アルコキシを示すか、またはR1およびR2が一緒になって4〜6員環のヘテロ環またはヘテロ芳香族環を形成する。
この環はR1およびR2が結合する炭素原子を含む。
この環は酸素および窒素からなる群から選択された追加的ヘテロ原子1個または2個を含有する。および
この環は二重結合1個または2個を含有する。
このR1およびR2が形成する環は所望により−NH−C6−またはC10−アリールで置換されていてもよい。
ここに、C6−またはC10−アリールは所望によりハロゲン、C1〜C4−アルキルまたはC1〜C4−アルコキシ置換基1〜2個で置換されていてもよい;
R3は水素、C1〜C10−アルキル、−(CH2)m−C6−またはC10−アリール、−(CH2)m−C3〜C7−シクロアルキル、−(CH2)m−ヘテロシクリル、−(CH2)m−ヘテロアリールを示す。
ここに、mは整数1〜4を示す。
ここに、R3は所望によりR3−1残基1〜2個で置換されていてもよい。
ここに、R3−1は−OR3−2、−NR3−3R3−4、−C(O)R3−2、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、C6−またはC10−アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールを示す。
ここに、R3−2は水素またはC1〜C4−アルキルを示す。および
ここに、R3−3およびR3−4は同一であるか相違し、水素またはC1〜C4−アルキルを示す;
R4は水素、ハロゲン、C1〜C4−アルキルまたはC1〜C4−アルコキシを示す;
R5は水素、C1〜C10−アルキル、−(CH2)n−C6−またはC10−アリール、−(CH2)n−C3〜C7−シクロアルキル、−(CH2)n−ヘテロシクリル、−(CH2)n−ヘテロアリールを示す。
ここに、nは整数1〜3を示す。
ここに、R5は所望によりR5−1残基1〜2個で置換されていてもよい。
ここに、R5−1はC1C4−アルキル、−OR5−2、−NR5−3R5−4、−C(O)R5−2、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、C6−またはC10−アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールを示す。
ここに、R5−2は水素またはC1〜C4−アルキルを示す。および
ここに、R5−3およびR5−4は同一であるか相違し、水素またはC1〜C4−アルキルを示す;
R6は水素を示す;
R7は水素またはC1〜C4アルキルを示す。
またはR7およびR3はそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロアルキル環を形成する;
Xは酸素原子または水素原子2個を示す]
で示される化合物およびその医薬的に許容される塩に関する。
R1はNR12C(O)NR1−3R1−4を示す。
ここに、R1−2は水素を示す。
ここに、R1−3は水素を示す。
ここに、R1−4はC6−アリールを示す。
ここに、R1−4はC1〜C4−アルキル置換基1個から2個で置換される;
R2は水素を示すか、または
R2とR1とが一緒になって5員のヘテロ環またはヘテロ芳香環を形成する。
この環はR1およびR2が結合する炭素原子を含む。および
この環は酸素および窒素から構成される群から選択される追加的ヘテロ原子1〜2個を含有する。および
この環は二重結合1〜2個を含有する。
このR1およびR2が形成する環は所望により−NH−C6アリールで置換されていてもよい。
ここに、C6−またはC10−アリールは所望によりハロゲン、C1〜C4−アルキルまたはC1C4−アルコキシ置換基1〜2個で置換されていてもよい;
R3は水素、C1〜C10−アルキル、−(CH2)m−C6−アリール、−(CH2)m−C3〜C7−シクロアルキル、−(CH2)m−ヘテロシクリル、−(CH2)m−ヘテロアリールを示す。
ここに、mは整数1〜2を示す。
ここに、R3は所望によりR3−1残基1〜2個で置換されていてもよい;
ここに、R3−1は−OR3−2、−NR3−3R3−4、−C(O)R3−2、ハロゲン、オキソ、C6−またはC10−アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールを示す。
ここに、R3−2は水素またはC1〜C4−アルキルを示す。および
ここに、R3−3およびR3−4は同一であるか相違し、水素またはC1〜C4−アルキルを示す;
R4は水素、ハロゲン、C1〜C4−アルキルまたはC1〜C4−アルコキシを示す;
R5は水素、C1〜C10−アルキル、−(CH2)n−C6−アリール、−(CH2)n−C3〜C7−シクロアルキル、−(CH2)n−ヘテロシクリル、−(CH2)n−ヘテロアリールを示す。
ここに、nは整数1〜3を示す。
ここに、R5は所望によりR5−1残基1〜2個で置換されていてもよい。
ここに、R5−1はC1〜C4−アルキル、−OR5−2、−NR5−3R5−4、−C(O)R5−2、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、C6−またはC10−アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールを示す。
ここに、R5−2は水素またはC1〜C4−アルキルを示す。および
ここに、R5−3およびR5−4は同一であるか相違し、水素またはC1〜C4−アルキルを示す;
R6は水素を示す;
R7は水素を示す;
Xは酸素を示す]
で示される化合物およびその医薬的に許容される塩に関する。
別なさらに好適な態様では、本発明は一般式(I)で示される化合物に関し、ここに、R6は水素を示す。
別なさらに好適な態様では、本発明は一般式(I)で示される化合物に関し、ここに、R7は水素を示す。
4−[(N2−{[4−({[(2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]アセチル}−D−リジル)アミノ]安息香酸トリフルオロ酢酸塩、
4−[(N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N−{[4−({[(2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]アセチル}グリシル)アミノ]安息香酸、
4−[(N−(4−アミノブチル)−N−{[4−({[(2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]アセチル}グリシル)アミノ]安息香酸、
4−({N−{[4−({[(2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]アセチル}−N−[3−(1−ピロリジニル)プロピル]グリシル}アミノ)安息香酸、
4−[(N−[(1−エチル−2−ピロリジニル)メチル]−N−{[4−({[(2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]アセチル}グリシル)アミノ]安息香酸、
4−({N−{[4−({[(2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]アセチル}−N−[3−(4−フェニル−1−ピペラジニル)プロピル]グリシル}アミノ)安息香酸、
4−{[N−{[4−({[(2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]アセチル}−N−(テトラヒドロ−2−フラニルメチル)グリシル]アミノ}安息香酸、
4−{[N−{[4−({[(2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]アセチル}−N−(4−ピペリジニル−メチル)グリシル]アミノ}安息香酸、
4−[(N−(3−アミノ−2,2−ジメチルプロピル)−N−{[4−({[(2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]アセチル}グリシル)アミノ]安息香酸、
4−({N−{[4−({[(2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]アセチル}−N−[2−(1−ピロリジニル)エチル]グリシル}アミノ)安息香酸、
4−({N−{[4−({[(2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]アセチル}−N−[3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)プロピル]グリシル}アミノ)安息香酸、
4−[(N−(2−メトキシエチル)−N−{[4−({[(2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]アセチル}グリシル)アミノ]安息香酸、
4−({N−{[4−({[(2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]アセチル}−N−[3−(4−モルホリニル)プロピル]グリシル}アミノ)安息香酸、
4−{[N−{[4−({[(2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]アセチル}−N−(3−ピリジニルメチル)グリシル]アミノ}安息香酸、
4−{[N−{[4−({[(2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]アセチル}−N−(2−ピリジニルメチル)グリシル]アミノ}安息香酸、
4−{[N−{[4−({[(2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]アセチル}−N−(4−ピリジニルメチル)グリシル]アミノ}安息香酸、
4−[(N−[2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチル]−N−{[4−({[(2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]アセチル}グリシル)アミノ]安息香酸、
4−({N−{[4−({[(2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]アセチル}−N−[2−(2−ピリジニル)エチル]グリシル}アミノ)安息香酸、
4−({N−[(2−アニリノ−1,3−ベンズオキサゾール−6−イル)アセチル]グリシル}アミノ)安息香酸、
4−({N−[(2−アニリノ−1,3−ベンズオキサゾール−6−イル)アセチル]−N−[2−(2−ピリジニル)エチル]グリシル}アミノ)安息香酸、
4−({N−[(2−アニリノ−1,3−ベンズオキサゾール−6−イル)アセチル]−N−[2−(3,5−ジメトキシフェニル)エチル]グリシル}アミノ)安息香酸、
4−{[N−({2−[(2−メチルフェニル)アミノ]−1,3−ベンズオキサゾール−6−イル}アセチル)グリシル]アミノ}安息香酸、
4−{[N−({2−[(2−メチルフェニル)アミノ]−1,3−ベンズオキサゾール−6−イル}アセチル)−N−(2−フェニルエチル)グリシル]アミノ}安息香酸、
4−({N−({2−[(2−メチルフェニル)アミノ]−1,3−ベンズオキサゾール−6−イル}アセチル)−N−[2−(2−ピリジニル)エチル]グリシル}アミノ)安息香酸、
4−[(N−[2−(3−メトキシフェニル)エチル]−N−{[4−({[(2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]アセチル}グリシル)アミノ]安息香酸、
4−[(N−ベンジル−N−{[4−({[(2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]アセチル}グリシル)アミノ]安息香酸、
4−({N−[(2−アニリノ−1,3−ベンズオキサゾール−6−イル)アセチル]−N−[2−(3−メトキシフェニル)エチル]グリシル}アミノ)安息香酸、
4−[(N−{[4−({[(2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]アセチル}−L−フェニルアラニル)アミノ]安息香酸、
4−[(4−ブロモ−N−{[4−({[(2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]アセチル}−L−フェニルアラニル)アミノ]安息香酸、
4−[(N−{[4−({[(2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]アセチル}グリシル)アミノ]安息香酸、
4−{[(2S)−4−アミノ−2−({[4−({[(2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]アセチル}アミノ)ブタノイル]アミノ}安息香酸、
4−[(N2−{[4−({[(2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]アセチル}−L−オルニチル)アミノ]安息香酸、
4−[(N−{[4−({[(2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]アセチル}−L−α−アスパルチル)アミノ]安息香酸、
4−[(N−{[4−({[(2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]アセチル}−L−トリプトフィル)アミノ]安息香酸、
4−{[N−{[4−({[(2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]アセチル}−3−(4−ピリジニル)−L−アラニル]アミノ}安息香酸、
4−{[N−{[4−({[(2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]アセチル}−3−(3−ピリジニル)−L−アラニル]アミノ}安息香酸、
4−{[N−{[4−({[(2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]アセチル}−3−(1,3−チアゾール−4−イル)−L−アラニル]アミノ}安息香酸、
4−{[(1−{[4−({[(2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]アセチル}−2−ピペラジニル)−カルボニル]アミノ}安息香酸、
4−[3−({[4−({[(2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]アセチル}アミノ)−1−ピペリジニル]安息香酸、
4−[3−({[4−({[(2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]アセチル}アミノ)−1−ピロリジニル]安息香酸、
4−[イソブチル(N−{[4−({[(2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]アセチル}グリシル)アミノ]安息香酸、
4−[イソブチル−(N−(3−メトキシプロピル)−N−{[4−({[(2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]アセチル}グリシル)アミノ]安息香酸、および
4−[(N−(3−メトキシプロピル)−N−{[4−({[(2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]アセチル}グリシル)(メチル)アミノ]安息香酸。
一般式(V):
で示されるカルボン酸またはその反応性誘導体と一般式(VI):
で示される化合物との間の不活性溶媒中、カップリング剤と塩基との存在下の反応を含んでなり、本明細書に記載する。
これらは常法に従って分離できる。
アミド(IV)の形成は各カルボン酸(II)の活性体、たとえばN−カルボキシ無水物またはイソブチルカルボネートと所望のアミン(III)またはその許容される塩との反応によって行うことができる。
1) N−カルボキシ無水物法
アミン(III)の溶液/懸濁液を(II)のN−カルボキシ無水物と触媒量の4−(N,N'−ジメチルアミノ)ピリジンを不活性溶媒中、0.5〜14日間除湿下に還流した。生成物は濾取かまたは標準的操作を採用する水性後処理によって単離した。必要なら生成物は粉砕またはフラッシュクロマトグラフィーによって精製するかまたはそれ以上の精製なしに使用した。
カルボン酸誘導体(II)とN−メチルモルホリンとの不活性溶媒溶液を−15℃に冷却し、イソブチルクロロホーメートを加え、0℃で攪拌した。アミン(III)を不活性溶媒に溶かして−15℃で添加した。溶液を0℃および室温で攪拌し、蒸発した。残渣を酢酸エチルに再溶解し、水性の酸および塩基で洗浄し、乾燥し、蒸発した。必要なら生成物を粉砕またはフラッシュクロマトグラフィーで精製するかまたはそれ以上の精製なしに使用した。
前記反応式で、PG4はPG2について記載したようなカルボキシル基の保護基を示し、halは脱離基、たとえばハロゲン、トジル、メシルまたはトリフレートを示し、[Pd]はパラジウム(0)またはパラジウム(II)構造を示す。PG3はたとえばPG1について記載したようなアミノ基の保護基を示す。この型の保護基は熟練した当業者に知られており、T. W. Greene, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., John Wiley, New York, 1999に詳記されている。
保護基PG1の除去は、PG1の性質に依存して酸、たとえばトリフルオロ酢酸(例えばPG1がtert−ブチルオキシカルボニル(Boc)の場合)または塩基、たとえばピペリジン(例えばPG1が9−フルオレニルメチルオキシカルボニル(FMOC)の場合)のいずれかにより、または触媒水素化(例えばPG1がベンジルオキシカルボニル(Cbz−/Z−)の場合)によって行うことができる。
アミド(VII)の形成は各カルボン酸(VI)−−縮合剤、例えばDCCおよびHOBt;EDCIおよびHOBtまたはHATUで活性化したもの−−と所望のアミン(V)またはその許容される塩とを反応させることによって行うことができる。酸(VI)の反応性誘導体、たとえば無水物、ハライドおよびエステル、たとえばサクシニルエステルまたはペンタフルオロフェニルエステルを採用してもよい。
カルボン酸、HOBtおよびEDCIの不活性溶媒溶液を室温で攪拌する。アミンおよび非求核性塩基、たとえばエチルイソプロピルアミンを添加後、室温または昇温で攪拌を継続する。反応混合物を水中に注入し、標準的操作で後処理する。
保護基PG2の除去は、PG2の性質に依存して酸、たとえばトリフルオロ酢酸または塩基、たとえば水酸化カリウムまたは水酸化リチウム、のどちらかによって行うことができる。反応は水性の不活性有機溶媒、たとえばアルコール、たとえばメタノールまたはエタノール、エーテル、たとえばテトラヒドロフランまたはジオキサン、または極性非プロトン溶媒、たとえばジメチルホルムアミド中で実施される。
要すれば前記溶媒の混合物を使用してもよい。
AcOH 酢酸
Boc tert−ブチルオキシカルボニル
DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド
GC ガスクロマトグラフィー
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMF ジメチルホルムアミド
EDCI 1−エチル−3−(3'−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミ
ド×HCl
eq. 当量
FC フラッシュクロマトグラフィー
HATU 2−(7−アザ−3−オキシド−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾ
ール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサ
フルオロホスフェート
HOBt N−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
ICAM−1 細胞内接着分子−1
IL−1 インターロイキン1
LPS リポポリサッカライド
MAdCAM−1 粘膜アドレッシン細胞接着分子−1
MeOH メタノール
MeCN アセトニトリル
min 分
M.p. 融点
NF−κB 転写調節因子(ヌクレアーファクター)κB
NMR 核磁気共鳴スペクトル
n.d. 未測定
r.t. 室温
Rf TLCのRf値=スポット移動距離/溶媒先端移動距離
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
TNF−α 腫瘍壊死因子α
tR HPLC保持時間
VCAM−1 血管細胞接着分子−1
VLA−4 超後期抗原−4(α4β1−インテグリン)
以下の実施例で数値データは別段の記載がない限り重量%で示す。
フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲル60、40〜63μm(E. Merck, Darmstadt, Germany)で実施した。
薄層クロマトグラフィーは、シリカゲル60F254をコーティングしたアルミニウム板(E. Merck, Darmstadt, Germany)を採用し、指定の移動相で実施した。
融点は開口毛細管中で測定したが、未補正である。
保持時間は全て分の単位で示し、別段の記載がない限り、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により、210または214/250nmのUV検出で、流速1mL/分、常温で直線状勾配により測定した。MeCN/H2O混合物に0.1%TFA(v/v)を加えて溶離液に用いた。
方法A:
カラム:LiChrospher 100 RP-18, 5μm, 250x4 mm (E. Merck, Darmstadt, Germany)
勾配:0分、MeCN/H2O=0:100→25分、MeCN/H2O=100:0→31分、MeCN/H2O=100:0→32分、MeCN/H2O=0:100→38分、MeCN/H2O=0:100。
方法B:
カラム:Purospher RP-18e, 5μm, 250x4 mm (E. Merck, Darmstadt, Germany)。
勾配:0分、MeCN/H2O=0:100→25分、MeCN/H2O=100:0→31分、MeCN/H2O=100:0→32分、MeCN/H2O=0:100→38分、MeCN/H2O=0:100。
方法C:
カラム:Eurospher 100, C18, 5μm, 120 x4 mm(Knauer, Berlin, Deutschland)。
勾配:0分、MeCN/H2O=10:90→13分、MeCN/H2O=80:20→15分、MeCN/H2O=80:20→17分、MeCN/H2O=10:90。
方法D
カラム:LiChrospher 100 RP-18, 5μm, 250x4mm (E. Merck, Darmstadt, Germany)。
勾配:0分、MeCN/H2O=10:90→25分、MeCN/H2O=100:0→31分、MeCN/H2O=100:0→32分、MeCN/H2O=10:90→38分、MeCN/H2O=10:90。
質量測定はエレクトロンスプレーイオン化法(ESI)を使用し、ループインジェクションまたはHPLCシステムによるスプリットインジェクションを採用して行った。
(実施例I)
2−{4−[(2−トルイジノカルボニル)アミノ]フェニル}酢酸
融点:205〜206℃。TLC(CH2Cl2/MeOH=9:1): Rf 0.14。1H-NMR(400MHz, D6-DMSO):12.21(br s, 1H), 9.11(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.83(d, 7.6Hz, 1H), 7.40(d, 8.5Hz, 2H), 7.17-7.12(m, 4H), 6.96-6.92(m, 1H), 3.48(s, 2H), 2.24(s, 3H)。
4−({[(3−メトキシプロピル)アミノ]アセチル}アミノ)安息香酸メチル
融点:144〜146℃。TLC(ヘキサン/酢酸エチル=1:1): Rf 0.46。1H-NMR(400MHz, D6-DMSO)10.77(s, 1H), 7.95(d, 8.7Hz, 2), 7.73(d, 8.7Hz, 2H), 4.08(s, 2H), 3.83(s, 3H)。ESI-MS:[M+H]+=271.8。
融点:49〜50℃。TLC(CH2Cl2/MeOH=9:1): Rf 0.36。1H-NMR(400MHz, D6-DMSO): 10.10(br s, 1H), 7.92(d, 8.7Hz, 2H), 7.77(d, 8.7Hz, 2H), 3.82(s, 3H), 3.40-3.30(m, 4H), 3.21(s, 3H), 2.57(t, 7.0Hz, 2H), 1.69-1.63(m, 2H)(アミン-H検出せず)。ESI-MS: [M+H]+=281.0。
4−{3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−ピペリジニル}安息香酸エチル
融点:107〜108℃。TLC(CH2Cl2/MeOH=9:0.2): Rf 0.66。1H-NMR(400MHz, D6-DMSO) 7.76(d, J = 8.9Hz, 2H), 6.966.92(m, 3H), 4.23(q, J = 7.1Hz, 2H), 3.81-3.73(m, 2H), 3.41-3.35(m, 1H), 2.88-2.72(m, 2H), 1.84-1.70(m, 2H), 1.50-1.40(m, 2H), 1.40(s, 9H), 1.28(t, J = 7.1Hz, 3H)。EI-MS:[M]+=348。
4−(イソブチルアミノ)安息香酸エチル
融点:57〜58℃。TLC(CH2Cl2): Rf 0.44。1H-NMR(400MHz, D6-DMSO):7.67(d, J = 8.8Hz, 2H), 6.59-6.55(m, 3H), 4.20(q, J =7.1Hz, 2H), 2.88(t, J = 6.0Hz, 2H), 1.88-1.78(m, 1H), 1.26(t, J =7.1Hz, 3H), 0.93(d, J = 6.7Hz, 6H)。ESI-MS:222.2 [M+H]+。
(2−アニリノ−1,3−ベンズオキサゾール−6−イル)酢酸
融点:64〜65℃。TLC(シクロヘキサン/酢酸エチル=8:2): Rf 0.50。1H-NMR(400MHz, D6-DMSO):8.05(dd, 9.1, 6.1Hz, 1H), 7.49-7.36(m, 6H), 7.03-6.98(m, 1H), 5.34(s, 2H)。
TLC(シクロヘキサン/酢酸エチル=7:3): Rf 0.22。1H-NMR(400MHz, D6 -DMSO):7.92(d, 8.6Hz, 1H), 7.51-7.35(m, 6H), 7.15(dd, 8.1, 1.5Hz, 1H), 5.28(s, 2H), 5.22(s, 1H), 3.70(s, 6H)。ESI-MS: [M+H]− = 358.1。
TLC(シクロヘキサン/酢酸エチル/酢酸=6:4:0.1): Rf 0.14。1H-NMR(400MHz, D6-DMSO): 12.58(brs, 1H), 10.98(s, 1H), 7.85(d, 8.5Hz, 1H), 7.05(d, 1.7Hz, 1H), 6.88(dd, 8.5, 1.7Hz, 1H), 3.64(s, 2H)。
融点:56〜57℃。TLC(CH2Cl2): Rf 0.46。1H-NMR(400MHz, D6-DMSO):10.98(s, 1H), 7.86(d, 8.5Hz, 1H), 7.05(d, 1.7Hz, 1H), 6.88(dd, 8.5, 1.7Hz, 1H), 3.76(s, 2H), 3.63(s, 3H)。GC-MS(EI): [M]+=211。
融点:112〜114℃。TLC(CH2Cl2): Rf 0.12。1H-NMR(400MHz, D6-DMSO): 8.98(brs, 1H), 6.56(d, 1.8Hz, 1H), 6.50(d, 7.8Hz, 1H), 6.42(dd, 7.8, 1.8Hz, 1H), 4.45(brs, 2H), 3.57(s, 3H), 3.39(s, 2H)。GC-MS (EI): [M]+=181。
融点:155〜157℃。TLC(シクロヘキサン/酢酸エチル=6:4): Rf0.38。1H-NMR(400MHz, D6-DMSO):10.68(s, 1H), 7.76(d, 7.7Hz, 2H), 7.42-7.36(m, 4H), 7.12(dd, 8.0, 1.4Hz, 1H), 7.05-7.02(m, 1H), 3.76(s, 2H), 3.63(s, 3H)。ESI-MS: [M+H]+=282.9。
融点:222〜223℃。TLC(CH2Cl2/MeOH/酢酸=9:0.5:0.1): Rf 0.44。1H-NMR(400MHz, D6-DMSO): 12.20(br s, 1H), 10.62(s, 1H), 7.75(d, 7.8Hz, 2H), 7.40-7.35(m, 4H), 7.11(d, 8.1Hz, 1H), 7.05-7.01(m, 1H), 3.65 (s, 2H)。ESI-MS: [M+H]+=268.9。
{2−[(2−メチルフェニル)アミノ]−1,3−ベンズオキサゾール-6−イル}酢酸
融点:128〜129℃。TLC(シクロヘキサン/酢酸エチル=6:4): Rf=0.38。1H-NMR(400MHz, D6DMSO): 9.68(s, 1H), 7.82(d, 8.6Hz, 1H), 7.38(d, 1.0Hz, 1H), 7.30-7.23(m, 3H), 7.10-7.07(m, 2H), 3.74(s, 2H), 3.62(s, 3H), 2.30(s, 3H)。ESI-MS: [M+H]+=296.9。
融点:199〜200℃。TLC(シクロヘキサン/酢酸エチル=6:4): Rf 0.08。1H-NMR(400MHz, D6-DMSO): 9.65(s, 1H), 7.82(d, 9.1Hz, 1H), 7.35(s, 1H), 7.29-7.24(m, 3H), 7.10-7.06(m, 2H), 3.62(s, 2H), 2.30(s, 3H)。ESI-MS: [M+H]+ =282.9。
一般操作A1(GP A1): アミンとBoc−L−ロイシン−N−カルボキシ無水物とのカップリング反応
アミン1.0当量、Boc−L−ロイシン−N−カルボキシ無水物1.0当量および4−(N,N'−ジメチルアミノ)ピリジン0.3当量の溶液/懸濁液を除湿下に0.5〜14日間還流した。沈殿が形成すれば、その沈殿(生成物)を濾取した。反応混合物/濾液を蒸発乾固し、酢酸エチルに再溶解し、1N−HCl水、飽和NaHCO3水および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発した。両固体を集めた。要すれば生成物を粉砕またはフラッシュクロマトグラフィーで精製するか、またはさらなる精製なしに使用した。
4−({Boc−L−ロイシン}アミノ)安息香酸メチル
融点:72〜73℃。TLC(CH2Cl2/MeOH=9:0.1): Rf 0.52。1H-NMR(400MHz, D6-DMSO): 10.32(s, 1H), 7.93(d, J =8.7Hz, 2H), 7.76(d, J =8.7Hz, 2H), 7.12(d, J = 7.7Hz, 1H), 4.18-4.12(m, 1H), 3.83 (s, 3H), 1.69-1.36(m, 3H), 1.38(s, 9H), 0.91-0.88(m, 6H)。ESI-MS: [M+H]+ = 309.1。
カルボン酸誘導体1.0当量とN−メチルモルホリン1.0当量のテトラヒドロフラン溶液を−15℃に冷却し、クロロギ酸イソブチル1.0当量を滴下した。0℃で5分間後に、アミンのテトラヒドロフラン溶液1.0当量を−15℃で加えた。溶液を0℃で1時間攪拌後、室温で1〜4日間攪拌し、蒸発した。残渣を酢酸エチルに再溶解し、1N−HCl水(2×)、飽和NaHCO3水および食塩水で洗い、MgSO4で乾燥し、蒸発した。
アミン4.0当量のDMF溶液を攪拌しつつ、これに4−[(ブロモアセチル)アミノ]安息香酸メチル(実施例IV)1.0当量のDMF溶液を室温で滴下した。48時間攪拌後、溶媒を蒸発した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
TLC(CH2Cl2/MeOH/NH3=9:1:0.1): Rf 0.60。1H-NMR(500MHz, D6-DMSO): 10.10(brs, 1H), 8.50-8.48(m, 1H), 7.92(d, J =8.8Hz, 2H), 7.74-7.69(m, 3H), 7.30(d, J =7.8Hz, 1H), 7.24-7.21(m, 1H), 3.84(s, 3H), 3.36(s, 2H), 2.93-2.91(m, 4H)(アミンH+検出できず);ESI-MS: [M+H]+=314.1。
一般操作B(GP B):トリフルオロ酢酸によるBoc−保護基の切断反応
Boc−保護アミンの溶液に20容%トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン溶液を0℃で加えた。攪拌を室温で0.5〜24時間継続した。溶媒を室温で減圧除去した。残渣をジクロロメタンと2回共沸し、高真空乾燥し、さらに精製することなく工程Cの反応に付した。
一般操作C1(GP C1):アミンと2−{4−[(2−トルイジノカルボニル)アミノ]フェニル}酢酸とのカップリング反応
2−{4−[(2−トルイジノカルボニル)アミノ]フェニル}酢酸1.0当量、HOBt1.1当量およびEDCIのDMF溶液1.1当量を室温で2時間攪拌した。アミン1.0当量(たとえばそのTFA塩)およびエチルイソプロピルアミン3〜9当量を添加後、攪拌を室温で18時間継続する。反応混合物を4倍量の水に注入した。沈殿を濾取し、冷水で洗浄し、真空乾燥した。要すれば生成物を粉砕またはフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
融点:250〜252℃。TLC(AcOH:MeOH:CH2Cl2=0.1:0.5:9): Rf 0.46。1H-NMR(400MHz, D6-DMSO):10.47(s, 1H), 8.96(s, 1H), 8.39(d, 7.7Hz, 1H), 7.937.89(m, 3H), 7.83(d, 7.8Hz, 1H), 7.75(d, 8.8Hz, 2H), 7.37(d, 8.4Hz, 2H), 7.187.12(m, 4H), 6.95-6.92(m, 1H), 4.49-4.43(m, 1H), 3.82(s, 3H), 3.47-3.38(m, 2H), 2.24(s, 3H), 1.66-1.50(m, 3H), 0.92(d, 6.4Hz, 3H), 0.86(d, 6.4Hz, 3H)。ESI-MS: 531.3 [M+H]+。
一般操作D1(GP D1): エステルの鹸化
エステルとKOH1.1〜10当量との水/エタノールまたはメタノールおよび/またはジオキサンの溶液または懸濁液を25〜50℃で2〜48時間攪拌した。tert−ブチルメチルエーテル(80mL)で洗浄後、反応混合物を僅かな混濁が見られるまで減容した。溶液に1N−HCl水を加えてpH2まで酸性化した。沈殿を濾取し、冷水で洗浄し、真空乾燥した。
エステルおよび10%Pd−C(10%)のジメチルホルムアミド溶液または懸濁液を室温で12時間、水素圧50barで水素化した。反応混合物はセライトで濾過した。濾液の蒸発および分取HPLC(LiChrospher RP-18, 12μM, 250x25mm;流速40mL/分;溶離液:アセトニトリル/水混合物に0.1(v/v)%トリフルオロ酢酸添加、直線状勾配:0分=40%アセトニトリル;20分=80%アセトニトリル)による粗製物の精製で目的生成物を得た。
エステルおよび10%Pd−C(10%)のテトラヒドロフラン溶液または懸濁液を室温で18時間、大気圧で水素化した。反応混合物をセライトで濾過した。濾液を蒸発して生成物を得た。
エステルの20(v/v)%トリフルオロ酢酸/塩化メチレン溶液を室温で攪拌した。溶媒を蒸発し、残渣を高真空乾燥した。要すれば生成物を粉砕(たとえばCH2Cl2/MeOH中)またはフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
VCAM−1(細胞外ドメイン1−3)の作製
VCAM−1の7−ドメイン型をコードする相補DNA(cDNA)(GenBank受託番号M60335)はタカラ遺伝子解析センター(滋賀、日本)でRapid-ScreenTMcDNAライブラリーパネルス(OriGene Technologies, Inc)を使用して得られた。使用したプライマーは5'−CCA AGG CAG AGT ACG CAA AC−3'(センス)および5'−TGG CAG GTA TTA TTA AGG AG−3'(アンチセンス)であった。3−ドメインVCAM−1cDNAのPCR増幅は次のプライマーセット:(U−VCAMd1−3)5'−CCA TAT GGT ACC TGA TCA ATT TAA AAT CGA GAC CAC CCC AGA A−3';(L−VCAMd1−3) 5'−CCA TAT AGC AAT CCT AGG TCC AGG GGA GAT CTC AAC AGT AAA−3'によってPfuDNAポリメラーゼ(Stratagene)を使用して行った。PCRサイクルは:94℃/45秒→55℃/45秒→72℃/2分間で15サイクル反復した。PCR産物の精製後、断片をKpnI−AvrIIで消化した。消化断片をKpnI−XhoI消化でリネアライズしたpBluescriptIISK(−)(Stratagene)に連結した。連結に続いてDam/Dcmメチレース不含大腸菌SCS110株(Stratagene)にトランスフォームしてドナープラスミドpHH7を作製した。VCAM−1分子を昆虫細胞の分泌経路に指向させるため、VCAM−1をコードする配列を蜂毒メリティンのシグナルペプチド配列に融合した。得られるメリティン−VCAM融合体はバキュロウイルスのポリヘドリンプロモータに正しい方向に配置された。最初の3−ドメイン型VCAM−1(pH10)を含有するバキュロウイルス形質転換ベクターはAvrII/Klenow/BclIのpH7消化物から得た0.9kb断片をpMelBacB(Invitrogen)のSalI/Klenow/BamHI消化物に連結して構築した。組換えバキュロウイルスは製造社の指示に従ってBac-N-BlueTMトランスフェクションキット(Invitrogen)を使用して作製した。組換えウイルスはHigh-FiveTM昆虫細胞に5〜6日間感染させることによって増幅し、ウイルスタイターをプラーク検定で判定した。
組換えヒトVCAM−1(細胞外ドメイン1−3)をPBSに1.0μg/mLで溶解した。マイクロタイタープレート(Nalge Nunc International, Fluoronunc Cert, 437958)の各ウェルは基質100μLまたはバックグラウンド対象では緩衝液単独100μLを用いて15時間4℃でコーティングした。基質溶液を廃棄に、遮断溶液(Kirkegaard Perry Laboratories, 50-61-01)ウェル当り150μLを90分間用いてウェルを遮断した。検定液を添加する直前にプレートを24mM−トリスHCl(pH7.4)、137mM−NaCl、27mM−KClおよび2mM−MnCl2を含有する洗浄緩衝液で洗浄した。
蛍光標識ラモス細胞の作製:
ラモス細胞 (American Type Culture Collection, Clone CRL-1596)を10%ウシ胎仔血清(Hyclone, A-1119-L)、100U/mLペニシリン(Gibco BRL, 15140-122)および100μg/mLストレプトマイシン(Gibco BRL, 15140-122)を添加したRPMI1640培地(Nikken Bio Medical Laboratory, CM1101)中、5%CO2下37℃の加湿培養器内で培養した。
各被験化合物または5μg/mL抗−CD49dモノクローナル抗体(Immunotech, 0764)を含有する検定溶液をVCAM−1被覆プレートに移した。各被験化合物の最終濃度は5μM、10μM、または0.0001μMから10μMの範囲内で標準的5点連続希釈を用いる様々な濃度とした。標識ラモス細胞を含有する検定溶液をウェル当り2×105細胞の密度でVCAM−1被覆プレートに移し、37℃で1時間インキュベーションした。プレートを洗浄緩衝液で3回洗浄して非接着細胞を除去した。接着細胞は1%トリトンX−100(Nacalai Tesque, 355-01)を加えて破壊した。放出されたCFSCは蛍光光度計(Wallac, ARVO 1420 multilabel counter)による蛍光測定で定量した。
100×(FTS−FBG)/(FTB−FBG)=%結合
[式中、
FTBは被験化合物不含VCAM−1被覆ウェルからの全蛍光強度である;
FBGは抗−CD49dモノクローナル抗体入りウェルの蛍光強度である;および
FTSは本発明の被験化合物を含有するウェルの蛍光強度である]
で計算した結合百分率によって分析した。
ジャーカット−VCAM−1検定(Jurkat−VCAM−1で示す)およびラモス−VCAM−1(Ramos−VCAM−1で示す)で観察されたIC50値の範囲を表4に示す。
D>10μM≧C>2μM≧B>0.5μM≧A
Claims (13)
- 一般式(I):
[式中、
R1は水素、C1−C4−アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、−OR1−2、−SR1−2、NR1−3R1−4、C(O)R1−2、−S(O)R1−2、−SO2R1−2、−CO2R1−2、−OC(O)R1−2、−C(O)NR1−3R1−4、−NR1−2C(O)R1−2、−SO2NR1−3R1−4、−NR1−2SO2R1−2、−NR1−2C(O)NR1−3R1−4、−NR1−2C(O)OR1−4、−OC(O)NR1−3R1−4、ハロゲン、シアノ、ニトロまたはアミノを示す。
ここに、R1−2は水素またはC1−C4−アルキルを示す。
ここに、R1−3は水素またはC1−C4−アルキルを示す。
ここに、R1−4は水素、C1−C4−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C6−またはC10−アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環を示す。
このR1−4は所望によりC1−C4−アルキル、フェニル、C3−C7−シクロアルキル、C1−C4−アルキルオキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノから構成される群から選択された置換基1個〜2個で置換されていてもよい;
R2は水素またはハロゲンを示すか、または
R1とR2とが一緒になって4〜7員環を形成する。
この環はR1およびR2が結合する炭素原子を含む。および
この環は酸素、窒素、または硫黄から構成される群から選択された追加的ヘテロ原子2個までを含有する。および
この環は二重結合2個までを含有する。
このR1およびR2が形成する環は所望により−NH−C6−またはC10−アリール、−NH−ヘテロシクリルまたは−NH−ヘテロアリールで置換されていてもよい。
ここに、C6−またはC10−アリールは所望によりハロゲン、C1−C4−アルキルまたはC1−C4−アルコキシ置換基1〜2個で置換されていてもよい;
R3は水素、C1−C10−アルキル、C2−C10−アルケニル、C2−C10−アルキニル、−(CH2)m−C6−またはC10−アリール、−(CH2)m−C3−C7−シクロアルキル、−(CH2)m−ヘテロシクリルまたは−(CH2)m−ヘテロアリールを示す。
ここに、mは整数0〜6を示す。
ここに、R3はR3−1残基1〜3個で置換されていてもよい。
ここに、R3−1はトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−OR3−2、−NR3−3R3−4、−C(O)R3−2、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、C6−またはC10−アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールを示す。
ここに、R3−2は水素、C1〜C4−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、C6−またはC10−アリールを示す。および
ここに、R3−3およびR3−4は同一であるか相違し、水素またはC1〜C4−アルキルを示す;
R4は水素、ハロゲン、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、シアノ、アミノまたはニトロを示す;
R5は水素、C1〜C10−アルキル、C2〜C10−アルケニル、C2〜C10−アルキニル、−(CH2)n−C6−またはC10−アリール、−(CH2)n−C3−C7−シクロアルキル、−(CH2)n−ヘテロシクリル、−(CH2)n−ヘテロアリールを示す。
ここに、nは整数0〜6を示す。
ここに、R5は所望によりR5−1残基1〜3個で置換されていてもよい。
ここに、R5−1はC1〜C4アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−OR5−2、−NR5−3R5−4、−C(O)R5−2、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、C6−またはC10−アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールを示す。および
ここに、R5−2は水素、C1〜C4−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、C6−またはC10−アリールまたはハロゲン化C6−またはC10−アリールを示す。および
ここに、R5−3およびR5−4は同一であるか相違し、水素またはC1〜C4−アルキルを示す。または
R3およびR5は一緒になって4〜7員のヘテロ環を形成する。
この環はR5が結合する窒素原子およびR3が結合する炭素原子を含む。および
この環は酸素、窒素または硫黄から構成される群から選択された追加的ヘテロ原子2個までを含有する。および
この環は二重結合2個までを含有する;
R6は水素、C1〜C4アルキル、−OR6−1、−NR6−2R6−3、−C(O)R6−1、C6−アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシを示す。
ここに、R6−1は水素、C1〜C4−アルキル、C3〜C6−シクロアルキルまたはC6−アリールを示す。
ここに、R6−2およびR6−3は同一であるか相違し、水素、C1〜C4−アルキル、C3〜C6−シクロアルキルまたはC6−アリールを示す。および
ここに、R6、R6−1、R6−2およびR6−3は所望によりR6−4残基1〜2個で置換されていてもよい。
ここに、R6−4はトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノおよびオキソを示す;
R7は水素またはC1〜C4アルキルを示すか、またはR7およびR3はそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロアルキル環を形成する;
Xは酸素または水素原子2個を示す]
で示される化合物およびその医薬的に許容される塩。 - [式中、
R1が−NR1−2C(O)NR1−3R1−4を示す。
ここに、R1−2は水素を示す。
ここに、R1−3は水素を示す。
ここに、R1−4はC6−またはC10−アリールまたはピリジルを示す。
ここに、R1−4は所望によりC1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシまたはハロゲン置換基1〜2個で置換されていてもよい;
R2が水素、ハロゲン、C1〜C4−アルキルまたはC1〜C4−アルコキシを示すか、またはR1とR2とが一緒になって4〜6員のヘテロ環状またはヘテロ芳香族環を形成する。
この環はR1およびR2が結合する炭素原子を含む。および
この環は酸素および窒素から構成される群から選択された追加的ヘテロ原子1個または2個を含有する。および
この環は二重結合1個または2個を含有する。
このR1およびR2が形成する環は所望により−NH−C6−またはC10−アリールで置換されていてもよい。
ここに、C6−またはC10−アリールは所望によりハロゲン、C1〜C4−アルキルまたはC1〜C4−アルコキシ置換基1〜2個で置換されていてもよい;
R3が水素、C1〜C10−アルキル、−(CH2)m−C6−またはC10−アリール、−(CH2)m−C3〜C7−シクロアルキル、−(CH2)m−ヘテロシクリル、−(CH2)m−ヘテロアリールを示す。
ここに、mは整数1〜4を示す。
ここに、R3は所望によりR3−1残基1〜2個で置換されていてもよい。
ここに、R3−1は−OR3−2、−NR3−3R3−4、−C(O)R3−2、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、C6−またはC10−アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、を示す。
ここに、R3−2は水素またはC1〜C4−アルキルを示す。および
ここに、R3−3およびR3−4は同一であるか相違し、水素またはC1〜C4−アルキルを示す;
R4が水素、ハロゲン、C1〜C4−アルキルまたはC1〜C4−アルコキシを示す;
R5が水素、C1〜C10−アルキル、−(CH2)n−C6−またはC10−アリール、−(CH2)n−C3〜C7−シクロアルキル、−(CH2)n−ヘテロシクリル、−(CH2)n−ヘテロアリールを示す;
ここに、nは整数1〜3を示す。
ここに、R5は所望によりR5−1残基1〜2個で置換されていてもよい。
ここに、R5−1はC1〜C4−アルキル、−OR5−2、−NR5−3R5−4、−C(O)R5−2、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、C6−またはC10−アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールを示す。
ここに、R5−2は水素またはC1〜C4−アルキルを示す。および
ここに、R5−3およびR5−4は同一であるか相違し、水素またはC1〜C4−アルキルを示す;
R6が水素を示す;
R7が水素またはC1〜C4アルキルを示す。またはR7とR3とが一緒になってそれらが結合する炭素原子とともにシクロアルキル環を形成する;
Xが酸素または水素原子2個を示す;
R7が水素を示す;および
Xが酸素を示す]
請求項1に記載の化合物およびその医薬的に許容される塩。 - [式中、
R1が−NR1−2C(O)NR1−3R1−4を示す。
ここに、R1−2は水素を示す。
ここに、R1−3は水素を示す。
ここに、R1−4はC6−アリールを示す。
ここに、R1−4はC1〜C4−アルキル置換基1〜2個で置換されている;
R2が水素を示すか、または
R1およびR2は一緒になって5員のヘテロ環またはヘテロ芳香族環を形成する。
この環はR1およびR2が結合する炭素原子を含む。および
この環は酸素および窒素から構成される群から選択された追加的ヘテロ原子1〜2個を含有する。および
この環は二重結合1〜2個を含有する。
ここに、R1およびR2が形成する環は所望により−NH−C6アリールで置換されていてもよい。
ここに、C6−またはC10−アリールは所望によりハロゲン、C1〜C4−アルキルまたはC1〜C4−アルコキシ置換基1〜2個で置換されていてもよい;
R3が水素、C1〜C10−アルキル、−(CH2)m−C6−アリール、−(CH2)m−C3〜C7−シクロアルキル、−(CH2)m−ヘテロシクリル、−(CH2)m−ヘテロアリールを示す。
ここに、mは整数1〜2を示す。
ここに、R3は所望によりR3−1残基1〜2個で置換されていてもよい。
ここに、R3−1は−OR3−2、−NR3−3R3−4、−C(O)R3−2、ハロゲン、オキソ、C6−またはC10−アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールを示す。
ここに、R3−2は水素またはC1〜C4−アルキルを示す。および
ここに、R3−3およびR3−4は同一であるか相違し、水素またはC1〜C4−アルキルを示す;
R4が水素、ハロゲン、C1〜C4−アルキルまたはC1〜C4−アルコキシを示す;
R5が水素、C1〜C10−アルキル、−(CH2)n−C6−アリール、−(CH2)n−C3〜C7−シクロアルキル、−(CH2)n−ヘテロシクリル、−(CH2)n−ヘテロアリールを示す。
ここに、nは整数1〜3を示す。
ここに、R5は所望によりR5−1残基1〜2個で置換されていてもよい。
ここに、R5−1はC1〜C4−アルキル、−OR5−2、−NR5−3R5−4、−C(O)R5−2、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、C6−またはC10−アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールを示す。
ここに、R5−2は水素またはC1−C4−アルキルを示す。および
ここに、R5−3およびR5−4は同一であるか相違し、水素またはC1〜C4−アルキルを示す;
R6が水素を示す;
R7が水素を示す;および
Xが酸素を示す]
請求項1に記載の化合物およびその医薬的に許容される塩。 - R3が水素を示す請求項1に記載の化合物。
- 化合物が次の化合物群:
4−[(N2−{[4−({[(2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]アセチル}−D−リジル)アミノ]安息香酸トリフルオロ酢酸塩、
4−[(N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N−{[4−({[(2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]アセチル}グリシル)アミノ]安息香酸、
4−[(N−(4−アミノブチル)−N−{[4−({[(2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]アセチル}グリシル)アミノ]安息香酸、
4−({N−{[4−({[(2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]アセチル}−N−[3−(1−ピロリジニル)プロピル]グリシル}アミノ)安息香酸、
4−[(N−[(1−エチル−2−ピロリジニル)メチル]−N−{[4−({[(2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]アセチル}グリシル)アミノ]安息香酸、
4−({N−{[4−({[(2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]アセチル}−N−[3−(4−フェニル−1−ピペラジニル)プロピル]グリシル}アミノ)安息香酸、
4−{[N−{[4−({[(2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]アセチル}−N−(テトラヒドロ−2−フラニルメチル)グリシル]アミノ}安息香酸、
4−{[N−{[4−({[(2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]アセチル}−N−(4−ピペリジニルメチル)グリシル]アミノ}安息香酸、
4−[(N−(3−アミノ−2,2−ジメチルプロピル)−N−{[4−({[(2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]アセチル}グリシル)アミノ]安息香酸、
4−({N−{[4−({[(2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]アセチル}−N−[2−(1−ピロリジニル)エチル]グリシル}アミノ)安息香酸、
4−[(N−{[4−({[(2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]アセチル}−N−プロピルグリシル)アミノ]安息香酸、
4−({N−{[4−({[(2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]アセチル}−N−[3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)プロピル]グリシル}アミノ)安息香酸、
4−[(N−(2−メトキシエチル)−N−{[4−({[(2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]アセチル}グリシル)アミノ]安息香酸、
4−({N−{[4−({[(2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]アセチル}−N−[3−(4−モルホリニル)プロピル]グリシル}アミノ)安息香酸、
4−{[N−{[4−({[(2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]アセチル}−N−(3−ピリジニルメチル)グリシル]アミノ}安息香酸、
4−{[N−{[4−({[(2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]アセチル}−N−(2−ピリジニルメチル)グリシル]アミノ}安息香酸、
4−{[N−{[4−({[(2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]アセチル}−N−(4−ピリジニルメチル)グリシル]アミノ}安息香酸、
4−[(N−[2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチル]−N−{[4−({[(2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]アセチル}グリシル)アミノ]安息香酸、
4−({N−{[4−({[(2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]アセチル}−N−[2−(2−ピリジニル)エチル]グリシル}アミノ)安息香酸、
4−({N−[(2−アニリノ−1,3−ベンズオキサゾール−6−イル)アセチル]グリシル}アミノ)安息香酸、
4−{[N−[(2−アニリノ−1,3−ベンズオキサゾール−6−イル)アセチル]−N−(2−フェニルエチル)グリシル]アミノ}安息香酸、
4−({N−[(2−アニリノ−1,3−ベンズオキサゾール−6−イル)アセチル]−N−[2−(2−ピリジニル)エチル]グリシル}アミノ)安息香酸、
4−({N−[(2−アニリノ−1,3−ベンズオキサゾール−6−イル)アセチル]−N−[2−(3,5−ジメトキシフェニル)エチル]グリシル}アミノ)安息香酸、
4−{[N−({2−[(2−メチルフェニル)アミノ]−1,3−ベンズオキサゾール−6−イル}アセチル)グリシル]アミノ}安息香酸、
4−{[N−({2−[(2−メチルフェニル)アミノ]−1,3−ベンズオキサゾール−6−イル}アセチル)−N−(2−フェニルエチル)グリシル]アミノ}安息香酸、
4−({N−({2−[(2−メチルフェニル)アミノ]−1,3−ベンズオキサゾール−6−イル}アセチル)−N−[2−(2−ピリジニル)エチル]グリシル}アミノ)安息香酸、
4−[(N−[2−(3−メトキシフェニル)エチル]−N−{[4−({[(2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]アセチル}グリシル)アミノ]安息香酸、
4−[(N−ベンジル−N−{[4−({[(2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]アセチル}グリシル)アミノ]安息香酸、
4−({N−[(2−アニリノ−1,3−ベンズオキサゾール−6−イル)アセチル]−N−[2−(3−メトキシフェニル)エチル]グリシル}アミノ)安息香酸、
4−[(N−{[4−({[(2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]アセチル}−L−フェニルアラニル)アミノ]安息香酸、
4−({N−[(2−アニリノ−1,3−ベンズオキサゾール−6−イル)アセチル]−L−フェニルアラニル}アミノ)安息香酸、
4−[(4−ブロモ−N−{[4−({[(2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]アセチル}−L−フェニルアラニル)アミノ]安息香酸、
4−[(N−{[4−({[(2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]アセチル}グリシル)アミノ]安息香酸、
4−{[(2S)−4−アミノ−2−{{[4−({[(2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]アセチル}アミノ}ブタノイル]アミノ}安息香酸、
4−[(N2−{[4−({[(2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]アセチル}−L−オルニチル)アミノ]安息香酸、
4−[(N−{[4−({[(2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]アセチル}−L−α−アスパルチル)アミノ]安息香酸、
4−[(N−{[4−({[(2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]アセチル}−L−トリプトフィル)アミノ]安息香酸、
4−{[N−{[4−({[(2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]アセチル}−3−(4−ピリジニル)−L−アラニル]アミノ}安息香酸、
4−{[N−{[4−({[(2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]アセチル}−3−(3−ピリジニル)−L−アラニル]アミノ}安息香酸、
4−{[N−{[4−({[(2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]アセチル}−3−(1,3−チアゾール−4−イル)−L−アラニル]アミノ}安息香酸、
4−[(N−{[4−({[(2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]アセチル}−L−ヒスチジル)アミノ]安息香酸、
4−{[(1−{[4−({[(2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]アセチル}−2−ピペラジニル)カルボニル]アミノ}安息香酸、
4−[3−({[4−({[(2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]アセチル}アミノ)−1−ピペリジニル]−安息香酸、
4−[3−({[4−({[(2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]アセチル}アミノ)−1−ピロリジニル]安息香酸、
4−[イソブチル(N−{[4−({[(2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]アセチル}グリシル)アミノ]安息香酸、
4−[イソブチル(N−(3−メトキシプロピル)−N−{[4−({[(2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]アセチル}グリシル)アミノ]安息香酸、および
4−[(N−(3−メトキシプロピル)−N−{[4−({[(2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]アセチル}グリシル)(メチル)アミノ]安息香酸
から選択される請求項1に記載の化合物。 - 薬剤製造における請求項1に記載の化合物の使用。
- インテグリンが介在する病状を処置または予防するための薬剤製造における請求項1に記載の化合物の使用。
- アテローム性動脈硬化症、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、アレルギー、糖尿病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、心筋虚血症、リューマチ性関節炎、移植拒絶反応、その他の炎症性、自己免疫性および免疫性疾患を処置または予防するための薬剤製造における請求項1に記載の化合物の使用。
- 請求項1に記載の化合物および医薬的に許容される担体を含んでなる医薬組成物。
- 疾患の処置または予防における請求項1に記載の化合物の使用。
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