WO2006041046A1 - ピリジン誘導体 - Google Patents

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WO2006041046A1
WO2006041046A1 PCT/JP2005/018669 JP2005018669W WO2006041046A1 WO 2006041046 A1 WO2006041046 A1 WO 2006041046A1 JP 2005018669 W JP2005018669 W JP 2005018669W WO 2006041046 A1 WO2006041046 A1 WO 2006041046A1
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methyl
otatanylamino
methoxypyridine
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PCT/JP2005/018669
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Shinji Marumoto
Toshihiro Kiho
Mizuka Yokoyama
Satoshi Matsui
Ken Kitayama
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Sankyo Company, Limited
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    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms

Definitions

  • the present invention relates to a pyridine derivative having an excellent inhibitory action of an acylchoenzyme 'cholesterol' acyltransferase (hereinafter abbreviated as ACAT), a pharmacologically acceptable salt thereof, and a pharmacologically acceptable salt thereof. And other pharmacologically acceptable derivatives thereof.
  • ACAT acylchoenzyme 'cholesterol' acyltransferase
  • Atherosclerosis occupies the most important position.
  • the main cause of atherosclerosis is the accumulation of cholesterol ester in the foam cells under the vascular endothelial cells.
  • ACAT inhibitors inhibit cholesterol ester synthesis in these foam cells, reduce cholesterol ester accumulation, and suppress the formation and development of rod-shaped lesions due to cholesterol ester accumulation.
  • Atherosclerosis is correlated with hypercholesterolemia.
  • Cholesterol in food is absorbed by intestinal mucosal cells as free cholesterol, esterified by ACAT, and transferred to the blood. Therefore, ACAT inhibitors suppress the elevation of blood cholesterol by inhibiting the transfer of cholesterol in food to the blood.
  • compounds having an ACAT inhibitory action are useful as therapeutic agents for hyperlipidemia or arteriosclerotic diseases and as Z or preventive agents.
  • R 1 represents an alkyl group or xanthanyl methyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom or an alkyl group
  • R 3 represents an alkyl group or an alkylthio group
  • R 4 represents a cycloalkyl group or an alkyl group
  • n represents 0 or 1.
  • ACAT inhibitors see Patent Document 1.
  • the compound (a) has a basic skeleton in which R 1 is an alkyl group or a xanthenylmethyl group.
  • the compound having the general formula (I) of the present invention has a corresponding basic pyridine ring. In a certain point, it is different from the compound (a).
  • the compound having the general formula (I) of the present invention is also different from the above compound (a) in that it has a carboxy group on the benzene ring bonded to the amide.
  • R la is a C alkyl group
  • R lb is a hydrogen atom or the same group as R la
  • R 2a , R 2b and R 2e are
  • R 3 is C ⁇
  • R 4 is A 1 — R 5 group (A 1 is C-alkylene group, R 5 is halogen atom, C ⁇
  • a 3 — R 5 group (A 2 is a C alkylene group, etc., X is an oxygen atom, sulfur atom or imino group, etc.
  • a 3 represents a single bond or a C alkylene group. However, the sum of the carbon numbers of A 2 and A 3 is 1
  • N 0 or 1.
  • ACAT inhibitors see Patent Document 2.
  • R la is a C alkyl group or cycloalkyl alkyl group
  • R lb is the same as a hydrogen atom or R la
  • R a , R z and are the same or different and are a hydrogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a cyano group, a nitro group, a C alkyl group, an alkyl group substituted with a fluorine atom, C
  • R 3 is C alkyl group
  • R 4 is a hydroxyalkyl group
  • n 0 or 1.
  • ACAT inhibitors see Patent Document 3).
  • R 1 is a C alkyl group!
  • T a , R 2b , R 2e and R 2d are a hydrogen atom, a C alkyl group, 1 to
  • R 3 is C
  • R 4 represents an aminocarbonyl group or an aminocarbonylmethyl group.
  • R 1 is an alkyl group
  • R 2a , R 2b , R 2e and R 2d are hydrogen atoms, halogen atoms, substitutable alkyl groups, alkoxy groups, alkylthio groups, alkylsulfier groups, alkylsulfo groups,
  • R 3 is an alkyl group
  • A is a single bond or an alkylene group
  • B is an alkylthio group, Al Kirusurufieru group, an alkyl A sulfol group, a sulfamoyl group, a monoalkylsulfamoyl group, a dialkylsulfamoyl group, a sulfamoylamino group, a monoalkylsulfamoylamino group or a dialkylsulfamoylamino group, n represents 0 or 1; Are known as ACAT inhibitors (see Patent Document 5).
  • R la is a hydroxyl group, R lb and R or a hydrogen atom or an alkyl group (where one of R lb and R le is an alkyl group), R 2 is an alkyl group, R 3 is a saturated heterocyclyl group, a heteroaryl group, a hetero group.
  • ACAT inhibitors see Patent Document 6).
  • the compounds (b) to (f) essentially have a substituted phenyl group at one end in the basic skeleton, but the compound having the general formula (I) of the present invention has a corresponding group. It is different from the above compounds (b) to (f) in that it is a pyridine ring.
  • Patent Document 7 a compound having the general formula (g) having an apolipoprotein A-1 secretion promoting action as a therapeutic or preventive agent for arteriosclerotic diseases such as myocardial infarction, Disclosure.
  • R 1 is an alkyl group
  • R 2a , R 2b , R 2e and R 2d are hydrogen atoms, halogen atoms, substitutable alkyl groups, substitutable alkoxy groups, alkoxyiminomethyl groups, alkylthio groups, alkylsulfur groups.
  • R 3 represents an alkyl group
  • A represents a single bond or alkylene.
  • the group n represents 0 or 1; Is known as a compound having apolipoprotein A-1 secretion promoting action! (See Patent Document 7).
  • the compound (g) essentially has a substituted phenyl group at one end in the basic skeleton, but the compound having the general formula (I) of the present invention has a corresponding basic pyridine ring. In this respect, the structural properties are completely different from the above compound (g).
  • Patent Document 1 JP-A-7-0021
  • Patent Document 2 JP-A-8-92222
  • Patent Document 3 JP-A-8-325218
  • Patent Document 4 JP-A-9-143137
  • Patent Document 5 Japanese Patent Laid-Open No. 10-316648
  • Patent Document 6 Japanese Patent Laid-Open No. 11 158133
  • Patent Document 7 JP-A-10-316641 Disclosure of the invention
  • the present inventors aimed at the development of a compound with low toxicity and excellent ACAT inhibitory activity, and as a result of intensive studies over many years on the synthesis of various pyridine derivatives and their pharmacological activity, they were excellent.
  • a novel compound having an ACAT inhibitory activity and having a therapeutic effect or a preventive effect (especially a therapeutic effect) on arteriosclerotic diseases was discovered, thus completing the present invention.
  • the object of the present invention is to provide a novel pyridine derivative having low toxicity and excellent ACAT inhibitory activity, a pharmacologically acceptable salt thereof, a pharmacologically acceptable ester thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It is to provide other derivatives.
  • the present invention will be specifically described.
  • the pyridine derivative of the present invention has the following general formula (I) or general formula (la).
  • R 1 is a group arbitrarily selected from a halogen atom, a C—C alkyl group, and a substituent group a.
  • R 2 is arbitrarily selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a C—C alkyl group, and a substituent group a.
  • R 3 is a C—C alkyl group, substituted with 1 to 3 groups arbitrarily selected from the substituent group a.
  • R 4 s are the same or different and are optionally selected from a halogen atom, a C—C alkyl group, and a substituent group a.
  • C represents a arylthio group
  • n an integer of 0 to 2
  • Substituent group a is a halogen atom, amino group, C—C alkoxy group, C—C alkylthio
  • Substituent group b is a C—C alkyl group or a group arbitrarily selected from substituent group a and 1
  • the present invention provides a pyridine derivative having the general formula (I), a pharmacologically acceptable salt thereof, a pharmacologically acceptable ester thereof or other pharmacologically acceptable derivatives thereof.
  • R 1 is a C—C alkyl group, a C—C alkoxy group, a phenol group, or a C—C alkyl group.
  • R 3 is C 1 -C alkyl substituted with C 1 -C alkyl, C—C cycloalkyl
  • R 4 is the same or different and is a halogen atom, C—C alkyl group, C—C alkoxy group
  • R 1 is a C—C alkyl group, a C—C alkoxy group, a phenol group, or a C—C alkyl group.
  • R 2 is a hydrogen atom or a C—C alkyl group
  • R 3 is a C—C alkyl substituted with a C—C alkyl group or a C—C cycloalkyl group.
  • R 4 is the same or different and is a halogen atom, C—C alkyl group, C—C alkoxy group
  • n an integer of 0 to 2.
  • the present invention provides a pyridine derivative having the general formula (la), a pharmacologically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable ester thereof or other pharmacologically acceptable derivative thereof.
  • a pyridine derivative having the general formula (la) a pharmacologically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable ester thereof or other pharmacologically acceptable derivative thereof.
  • suitable compounds are shown below.
  • R 4 is the same or different and is a halogen atom, a methylthio group or a methoxy group, a pyridine derivative, a pharmacologically acceptable salt thereof, a pharmacologically acceptable ester thereof or other pharmacologically acceptable derivative thereof,
  • the pyridine derivative according to any one of (1) to (14), its pharmaceutically acceptable salt, its pharmacologically acceptable ester, or its pharmacologically acceptable other Provided is a therapeutic or prophylactic agent for arteriosclerotic diseases comprising a derivative as an active ingredient.
  • the present invention provides:
  • the pyridine derivative according to any one of (1) to (14), its pharmacologically acceptable salt, its pharmacologically acceptable ester, or other pharmacologically acceptable derivative thereof is effective.
  • a method for treating or preventing arteriosclerotic diseases by administering a pharmaceutical composition as a component.
  • the pyridine derivatives having the general formulas (I) and (la) of the present invention and pharmacologically acceptable salts thereof have excellent ACAT inhibitory activity with low toxicity, and the general formulas (I) and A pharmaceutical composition containing as an active ingredient a compound having Z or (Ia), a pharmacologically acceptable salt thereof, a pharmacologically acceptable ester thereof or other pharmacologically acceptable derivative thereof is an arteriosclerotic agent. It is useful as a prophylactic or therapeutic agent (preferably a therapeutic agent) for a disease.
  • BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION [0045] The present invention will be specifically described.
  • the pyridine derivative of the present invention has the following general formulas (I) and (la).
  • halogen atom in the definition of R 4 or substituent group a is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, and preferably a fluorine atom or a chlorine atom.
  • alkyl group means, for example,
  • c-c alkyl group represents a group bonded to an oxygen atom, such as a methoxy group
  • C—C aryl group in the definition of R 1 or R 4 is, for example, a phenol group.
  • aromatic hydrocarbon group having 6 to 10 carbon atoms such as an indenyl group and a naphthyl group, preferably a phenyl group.
  • C—C alkyl group in the definition of R 3 is, for example, the above “C—C alkyl group”.
  • 1 8 1 6 kill group or heptyl group, 5-methylhexyl group, 4 methylhexyl group, 3-methylhexyl group, 2 methylhexyl group, 4, 4 dimethylpentyl group, 3, 3 dimethyl Pentyl group, 2,2 dimethylpentyl group, octyl group, 6 methylheptyl group, 5-methylheptyl group, 4 methylheptyl group, 3 methylheptyl group, 2 methylheptyl group, 5,5-dimethylhexyl group, It may be a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms such as 4,4-dimethylhexyl group, 3,3-dimethylhexyl group, 2,2 dimethylhexyl group, and preferably Is an alkyl group having 4 to 8 carbon atoms, more preferably a pentyl group or a 4-methylpentyl group.
  • the “cycloalkyl group” in the definition of R 3 can be, for example, a cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl group. Preferably, it is a cyclopropyl or cyclobutyl group.
  • "5- to 7-membered heterocyclic group containing 1 to 3 sulfur atoms, oxygen atoms and Z or nitrogen atoms" in the definition of R 3 or substituent group b is, for example, a furyl group , Chenyl group, Pyrrolyl group, Azepinyl group, Pyrazolyl group, Imidazolyl group, Oxazolyl group, Isoxazolyl group, Thiazolyl group, Isothiazolyl group, 1, 2, 3 Oxadiazolyl group, Triazolyl group, Tetrazolyl group, Thiadiazolyl group, Biranyl group, Aromatic heterocyclic group such as pyridyl group, pyridazinyl group, pyrimidyl group, birazinyl group and morpholinyl group, thiomorpholinyl group, pyrrolidinyl group, pyrrolinyl group, imidazolidinyl group, imidazoliny
  • a partially or completely reduced group preferably a 5- to 7-membered heterocyclic group containing at least one nitrogen atom and optionally containing an oxygen atom or a sulfur atom, such as a pyrrolyl group , Azepinyl group, pyrazolyl group, imidazolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, 1, 2, 3 oxadiazolyl group, triazolyl group, tetrazolyl group, thiadiazolyl group, pyridyl group, pyridazinyl group, pyrimidinyl group, Corresponds to aromatic heterocyclic groups such as pyraduryl groups and morpholinyl groups, thiomorpholinyl groups, pyrrolidinyl groups, pyrrolinyl groups, imidazolidinyl groups, imidazolinyl groups, virazolidinyl groups, virazolyl groups,
  • C—C aryloxy group in the definition of R 4 is the above “C—C alkyl group”.
  • 6 10 6 10 group is a group bonded to an oxygen atom, for example, an aromatic hydrocarbon oxy group having 6 to 10 carbon atoms such as a phenoxy group, an indenyloxy group, or a naphthyloxy group. Preferred is a phenyl group.
  • C—C alkylthio group in the definition of R 4 or substituent group a is the above “
  • C C alkyl group is a group bonded to a sulfur atom, for example, methylthio group, ethyl
  • C—C arylthio in the definition of R 4 is the above “C—C aryl”.
  • ⁇ 6 10 6 10 group '' is a group bonded to a sulfur atom, for example, an aromatic hydrocarbon thio group having 6 to 10 carbon atoms such as a phenylthio group, an indenylthio group, or a naphthylthio group. Is a phenolthio group.
  • the "pharmacologically acceptable salt” in the above is a compound having the general formula (I) or (la) of the present invention having a carboxy group and an amino group or a pyridine group, Alternatively, it can be converted into a basic salt or an acid salt by reacting with an acid, and the salt is shown.
  • Alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt and lithium salt; Alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt; N-methylmorpholine salt, triethylamine salt, tributylamine salt, diisopropylethylamine salt, Organic bases such as dicyclohexylamine, N-methylpiperidine, pyridine, 4-pyrrolidinopyridine, picoline or glycine, lysine, arginine, ornithine, glutamate, aspartic acid An amino acid salt such as a salt, and preferably an alkali metal salt.
  • Hydrohalides such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, inorganic acid salts such as nitrate, perchlorate, sulfate, phosphate; methanesulfone Acid, lower alkanesulfonates such as trifluoromethanesulfonate, ethanesulfonate
  • Benzene sulfonate, p aryl sulfonate such as toluene sulfonate, acetate, malate, fumarate, succinate, kenate, ascorbate, tartrate, oxalate, Organic acid salts such as maleate; and amino acid salts such as glycine salt, lysine salt, algin salt, ornithine salt, glutamate salt, and aspartate, and most preferably Acid salt.
  • the "ester” in the above refers to an ester of the compound having the general formula (I) or (la) of the present invention, and can be an ester.
  • “General protecting group” refers to a protecting group that can be cleaved by a kinetic method such as hydrogenolysis, hydrolysis, electrolysis, or photolysis. As the “general protecting group” in the above, specifically,
  • pentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3 dimethylbutyl, 2,2 dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2 dimethylbutyl, 1,3 dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl “Lower alkyl group”;
  • lower alkyl such as 2 hydroxyethyl, 2, 3 dihydroxypropyl, 3 hydroxypropyl, 3, 4 dihydroxybutyl, 4-hydroxybutyl; “aliphatic acyl” such as acetylmethyl, “lower alkyl” ;
  • Trimethylsilyl Triethylsilyl, Isopropyldimethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl, Methyldiisopropylsilyl, Methyldi-butylsilyl, Triisopropylsilyl, Methyldiphenylsilyl, Isopropyldiphenylsilyl, Butyldiphenylsilyl, Phenyl
  • Protecting group that can be cleaved in vivo by a biological method such as hydrolysis refers to an ester that is hydrolyzed in the human body to produce a free acid or a salt thereof.
  • Methoxymethyl 1 ethoxyethyl, 1-methyl-1-methoxyethyl, 1 (isopropoxy) ethyl, 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, 1,1 dimethyl-1-methoxymethyl, ethoxymethyl, n -propoxymethyl, isopropoxymethyl, n-butoxymethyl, t Lower alkoxy lower alkyl group such as butoxymethyl, lower alkoxylated lower alkoxy lower alkyl group such as 2-methoxymethoxymethyl, phenoxymethyl Such as “aryl” oxy “lower alkyl group”, halogenated lower alkoxy lower alkyl groups such as 2,2,2-trichlorodiethylethoxy, bis (2-cyclodiethyl) methyl, etc. ";
  • “Lower alkyl” thiomethyl groups such as methylthiomethyl and ethylthiomethyl
  • aryl thiomethyl groups such as phenylthiomethyl and naphthylthiomethyl
  • halogen such as 2-methanesulforuethyl, 2-trifluoromethanesulfolethyl, “lower alkyl” sulfone “lower alkyl group”;
  • Aryl sulfonyl “lower alkyl” such as 2-benzenesulfo-ruethyl, 2-toluenesulfo-ruethyl;
  • Phthalidyl groups such as phthalidyl, dimethylphthalidyl, dimethoxyphthalidyl
  • aryl groups such as phenol and indanyl
  • a “carboxyalkyl group” such as carboxymethyl
  • the “other derivative” in the above has a compound power carboxy group having the general formula (I) or (la) of the present invention, and therefore other than the above “pharmacologically acceptable salt” and the above “ester”. Since it can be a derivative, its derivative is shown.
  • Such derivatives include, for example, methylamine, ethenoreamine, propylamine, isopropylamine, butynoleamine, isobutinorea on the carboxy group of the compound having the general formula (I) or (la).
  • the compound having the general formula (I) or (la) of the present invention and a pharmacologically acceptable salt thereof, a pharmacologically acceptable ester thereof or other pharmacologically acceptable derivative thereof are left in the atmosphere.
  • the water may be absorbed and adsorbed water may be attached or a hydrate may be formed, and such a hydrate is also included in the present invention.
  • the compound having the general formula (I) or (la) of the present invention and a pharmacologically acceptable salt thereof, a pharmacologically acceptable ester thereof, or other pharmacologically acceptable derivatives thereof are contained in the molecule. Since it has an asymmetric carbon atom, optical isomers exist.
  • the present invention includes all optical isomers and mixtures containing optical isomers in an arbitrary ratio.
  • the compound having the general formula (I) of the present invention is preferably
  • Illustrative compound number 17 4 t-butyl 3- [3- (2-methoxypyridine 3-yl) otatanylamino] benzoic acid,
  • Illustrative compound number 86 4 t-butyl-3- [3- (2-methoxypyridine 3 yl) 7 methyl otatanylamino] benzoic acid,
  • the compound having the general formula (I) of the present invention can be produced according to the method described below.
  • Method A is a method for producing a compound having the general formula (I).
  • R ⁇ R 2 , R 3 , R 4 and n have the same meaning as described above, and R 5 represents a protecting group for a carboxy group.
  • the "protecting group” of the “carboxyl protecting group” in the definition of R 5 is not particularly limited as long as it is a protecting group for a carboxyl group used in the field of organic synthetic chemistry. It is a CC alkyl group, preferably a methyl group or an ethyl group.
  • Step A1 is a step of producing a compound having the general formula (IV).
  • the carboxyl group of the compound having the general formula (II) is converted to an acid halide, etc.
  • a method carried out by reacting with a compound having (III), or (ii) a compound having the general formula ( ⁇ ) and a compound having the general formula ( ⁇ ) in an inert solvent in the presence of a condensing agent There is a method carried out by reacting in the presence or absence of a base group.
  • the inert solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it is inert to this reaction, and examples thereof include dichloromethane, chlorophenol, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene, and dichlorobenzene.
  • Halogenated hydrocarbons such as jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; or formamide, N, N dimethylformamide, N, N dimethylacetamide, Amides such as oxamethyl phosphate triamide, preferably halogenated hydrocarbons, more preferably dichloromethane [0081]
  • the base used in the above reaction is not particularly limited.
  • Organic bases such as octane (DABCO), 1,8 diazabicyclo [5. 4. 0] undek-7en (DBU), preferably triethylamine, diisopropylethylamine.
  • the reaction temperature varies depending on the raw material compound, the reagent used, the type of the solvent, and the like, but is usually 20 ° C to 60 ° C, and preferably 20 ° C to 30 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature, the raw material compound, the reaction reagent or the type of solvent used, but is usually 10 minutes to 24 hours, and preferably 1 to 12 hours.
  • the target compound of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the reaction mixture is neutralized as appropriate, and if insoluble matter is present, it is removed by filtration, and then the reaction solution is extracted with an organic solvent that is not miscible with water, such as ethyl acetate, and washed with water or the like.
  • the target compound is obtained by drying the organic layer containing the target compound over anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate or the like and distilling off the solvent.
  • the obtained target compound is optionally prepared by a conventional method such as recrystallization, reprecipitation, or a method commonly used for separation and purification of ordinary organic compounds (for example, silica gel, alumina, magnesium-silica gel system).
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • Halogenated hydrocarbons such as jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; or formamide, N, N dimethylformamide, N, N dimethylacetamide, Amides such as oxamethylphosphoric triamide, preferably dichloromethane, tetrahydrofuran, N, N dimethylformamide or a mixed solvent thereof.
  • the condensing agent used in the above reaction is not particularly limited, but examples thereof include azodicarboxylic acid di-lower alkyl ester-triphenylphosphine such as azodicarboxylic acid jetyl ester-triphenylphosphine.
  • Carbodiimide derivatives such as N, N, -dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1-ethyl 3- (3 dimethylaminopropyl) carbodiimide (EDCI); 2-halo, such as 2-chloro 1-methylpyridum-muzide; 1 Lower alkyl pyridinium halides; Diaryl phosphoryl azides such as diphenylphosphoryl azide (DPPA); Chloroleic acid esters such as chloroethyl formate and isobutyl black formate; such as jetyl phosphoryl chloride Phosphoryl chlorides; N, N,-Imidazoles such as carbodiimidazole (CDI) Conductor; O— (7-azabenzotriazole 1-yl) N, N, ⁇ ', ⁇ , monotetramethyl oxafluorphosphate (HATU), (1H-benzotria Benzol triazole derivatives such as sol-1-yloxy) tripyrrolidin
  • the base used in the above reaction is not particularly limited.
  • Organic bases such as octane (DABCO), 1,8 diazabicyclo [5. 4. 0] undek-7en (DBU), preferably triethylamine, diisopropylethylamine.
  • the reaction temperature varies depending on the raw material compound, the condensing agent, the type of the solvent, etc., but is usually carried out at -20 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C to 80 ° C, more preferably Is between 20 ° C and 50 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature, the raw material compound, the reaction reagent or the type of solvent used, but is usually 10 minutes to 24 hours, and preferably 1 to 24 hours.
  • Step A2 is a step of producing a compound having the general formula (I), and is performed by hydrolyzing the compound having the general formula (IV) with a base in an inert solvent.
  • the inert solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it is used in a normal hydrolysis reaction.
  • the base used in the above reaction is not particularly limited as long as it is usually used as a base and does not inhibit the reaction.
  • an alkali metal such as lithium carbonate, sodium carbonate, or potassium carbonate is used.
  • the reaction temperature varies depending on the raw material compound, the reagent used, the type of solvent, etc., but is usually carried out at 0 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C to 60 ° C, more preferably. Is between 20 ° C and 60 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature, the raw material compound, the reaction reagent or the type of solvent used, but is usually 10 minutes to 24 hours, and preferably 1 to 24 hours.
  • the target compound can be separated and purified by the same method as described in Method A, Step A1, if necessary.
  • Method B is a method for producing a compound having the general formula ( ⁇ ).
  • R 3 , R 4 and n are as defined above, and R ° and R 7 are C—C
  • R 16 represents an alkyl group
  • R 8 represents a protecting group for a carboxy group
  • R 9 represents a C—C alkyl group
  • Met is an alkyl metal or alkyl earth metal halide
  • C—C alkyl group in the definition of R 6 , R 7 and R 9 is the above “C—C alkyl group”.
  • the “protecting group for carboxyl group” in the definition of R 8 is the same as the definition of the “protecting group for carboxyl group”, and is, for example, a C—C alkyl group, and preferably an ethyl group. "C-C ⁇ in the definition of R 9
  • the “6 6 10 reel group” is the same as the definition of the “c C aryl group” described above.
  • Alkali metal in the definition of Met is lithium, sodium, potassium, rubidium, cesium, francium, and preferably lithium.
  • Alkaline earth metal of “alkali earth metal halide” in the definition of Met is an ordinary alkaline earth metal, for example, beryllium, magnesium, calcium, strontium, norlium, radium, and preferably Is magnesium and “halide” is the above “norogen atom”.
  • Step B1 is a step of producing a compound having the general formula (VI), and is performed by reacting a compound having the general formula (V) with HNR 6 (OR 7 ).
  • the condensing agent used in the above reaction is the same as in Step A1, but is particularly preferably E
  • Step B2 is a step for producing a compound having the general formula (VIII) and is carried out in an inert solvent.
  • the reaction is carried out by reacting the compound having the general formula (VI) with the organometallic reagent (VII).
  • the inert solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it is inert to this reaction.
  • aliphatic carbonization such as hexane, heptane, lignin, and petroleum ether.
  • tetrahydrofuran is preferably ethers It is.
  • tetrahydrofuran is tetrahydrofuran.
  • the reaction temperature varies depending on the raw material compound, the reagent used, the type of solvent, and the like, but is usually carried out at 78 ° C to 50 ° C, preferably 20 ° C to 50 ° C, more preferably It is 0 ° C to 40 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature, the raw material compound, the reaction reagent or the type of solvent used, but is usually 10 minutes to 24 hours, and preferably 1 hour to 24 hours. .
  • the target compound can be separated and purified by the same method as described in Method A, Step A1, if necessary.
  • Step B3 is a step for producing a compound having the general formula (X), and reacting a compound having the general formula (VIII) with a compound having the general formula (IX) in the presence of a base in an inert solvent. It is done from Yuko.
  • the solvent used in the above reaction does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent
  • the aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, black benzene and dichlorobenzene; Ethers such as til ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran; tolyls such as acetonitrile, isobutyric-tolyl; formamide, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide, Amides such as oxamethyl phosphorotriamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and sulfolane, and ethers are preferred. Most preferred is tetrahydrofuran.
  • the base used in the above reaction is not particularly limited as long as it is used as a base in a normal reaction.
  • alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, and lithium carbonate are used.
  • Alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, lithium hydrogen carbonate
  • alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride
  • sodium hydroxide sodium hydroxide
  • Alkali metal hydroxides such as potassium, hydroxide, barium, lithium hydroxide
  • inorganic bases such as sodium fluoride, alkali metal fluorides such as lithium fluoride; sodium methoxide , Sodium ethoxide, potassium methoxide, potassium ethoxide, potassium tertoxide, lithium methoxide Lucari metal alkoxides; N-methylmorpholine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, dicyclo
  • the reaction temperature varies depending on the raw material compound, the reagent used, the type of the solvent, etc., but is usually -20 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C to 60 ° C, more preferably 20 ° C to 60 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature, the raw material compound, the reaction reagent or the type of solvent used, but is usually 10 minutes to 24 hours, and preferably 1 to 24 hours.
  • the target compound can be separated and purified by the same method as described in Method A, Step A1, if necessary.
  • Step B4 is a step for producing general formula (XI), and is carried out by reducing compound (X) in the presence of a reducing agent in an inert solvent.
  • the solvent used in the above reaction is not particularly limited.
  • alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol; jetyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, Ethers such as dioxane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; aliphatic hydrocarbons such as hexane and cyclohexane; esters such as ethyl acetate and propyl acetate; Suitably alcohols.
  • the reducing agent used in the above reaction is not particularly limited as long as it is usually used in a catalytic reduction reaction.
  • palladium carbon palladium black, acid platinum, platinum black Rhodium-aluminum oxide, triphenylphosphine-rhodium chloride (Wilkinson complex), rhodium-barium sulfate, raney nickel, and preferably rhodium carbon.
  • the pressure is not particularly limited, but is usually 1 to 10 atm.
  • reaction temperature varies depending on the raw material compound, the reagent used, the type of solvent, etc.
  • 0 ° C to 50 ° C preferably 0 ° C to 30 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature, the raw material compound, the reaction reagent, and the type of the solvent used, but is usually 10 minutes to 24 hours, and preferably 1 to 12 hours.
  • the target compound can be separated and purified by the same method as described in Method A, Step A1, if necessary.
  • Step B5 is a process for producing a compound having the general formula ( ⁇ ) and has the general formula (XI).
  • the compound to be obtained is hydrolyzed with a base in an inert solvent.
  • Method C is another method of Method B for producing a compound having the general formula ( ⁇ ).
  • R 3 R 4 R 8 and n are as defined above.
  • Step C1 is a step for producing a compound having the general formula ( ⁇ ).
  • the compound having the general formula (V) has the general formula (XII) in an inert solvent in the presence of a base or an acid catalyst. This is done by reacting with a compound.
  • the solvent used in the above reaction is not particularly limited.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; methylene chloride, dichloroethane, black benzene, dichlorobenzene and the like.
  • Halogenated hydrocarbons such as jetyl ether, di-propyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; -tolyls such as acetonitrile, isobutyoxy-tolyl; formamide, N Amides such as, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, N-methylpyrrolidinone, hexamethylphosphorotriamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and sulfolane Yes, preferably aromatic carbonization Hydrogens.
  • ethers such as jetyl ether, di-propyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether
  • -tolyls such as acetonitrile, isobutyoxy-tolyl
  • formamide N Am
  • the base used in the above reaction is not particularly limited.
  • alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, and lithium carbonate; sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, lithium bicarbonate, and the like.
  • Alkali metal hydrogen carbonates alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride and potassium hydride; Alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide, lithium hydroxide; inorganic bases such as alkali metal fluorides such as sodium fluoride and potassium fluoride; sodium methoxide, sodium Alkali metal alkoxides such as ethoxide, potassium methoxide, potassium ethoxide, potassium t-butoxide, lithium methoxide; methyl mercaptaphorine, jetylamine, dipropylamine, dibutylamine, diisopropylamine, piperidine, pyrrolidine, N-methylmorpholine, triethyl Amine
  • DBN nona 5 hen
  • 1, 4 Organic bases such as diazabicyclo [2. 2. 2] octane (DABCO), 1,8 diazabicyclo [5. 4. 0] deca 7-en (DBU), or lithium diisopropylamide
  • lithium Organometallic bases such as bis (trimethylsilyl) amide, preferably secondary amines such as morpholine, jetylamine, dipropylamine, dibutylamine, diisopropylamine, piperidine and pyrrolidine, and more preferably Are piperidine and pyrrolidine.
  • the acid used in the above reaction is not particularly limited, but for example, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, perchloric acid, phosphoric acid; acetic acid, formic acid, oxalic acid, benzoic acid Bronsted acids such as acids, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, trifluoroacetic acid, trifluoromethanesulfonic acid, etc .; zinc chloride, tin tetrachloride, boron trichloride, boron trifluoride, A Lewis acid such as boron tribromide; or an acid ion-exchange resin, preferably an organic acid, and more preferably a carboxylic acid such as acetic acid or benzoic acid.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, perchloric acid, phosphoric acid
  • the reaction temperature varies depending on the raw material compound, the reagent used, the type of the solvent, etc., but is usually 20 ° C to 150 ° C, preferably 70 ° C to 120 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature, the raw material compound, the reaction reagent or the type of the solvent used, but is usually 10 minutes to 48 hours, preferably 2 to 36 hours, more preferably In Is 12 to 24 hours.
  • the target compound can be separated and purified by the same method as described in Method A, Step A1, if necessary.
  • Step C2 is a step for producing a compound having the general formula (XIV) in an inert solvent.
  • the reaction is carried out by reacting the compound having the general formula ( ⁇ ) with the organometallic reagent (VII).
  • the yield may be improved by adding copper (I) halide (preferably copper bromide or copper iodide).
  • the solvent used in the above reaction is not particularly limited.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene
  • methylene chloride dichloroethane, black benzene, dichlorobenzene, and the like.
  • Halogenated hydrocarbons such as jetyl ether, di-propyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, and diethylene glycol dimethyl ether, and preferably ethers.
  • ethers such as jetyl ether, di-propyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, and diethylene glycol dimethyl ether, and preferably ethers.
  • tetrahydrofuran is tetrahydrofuran.
  • reaction temperature varies depending on the starting compound, the reagent used, the type of solvent, etc.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature, the raw material compound, the reaction reagent or the type of solvent used, but is usually 10 minutes to 12 hours, preferably 10 minutes to 4 hours. .
  • the target compound can be separated and purified by the same method as described in Method A, Step A1, if necessary.
  • Step C3 is a step for producing a compound having the general formula (XV), and is performed by hydrolyzing the compound having the general formula (XIV) with a base in an inert solvent.
  • Step C4 is a step for producing a compound having the general formula ( ⁇ ), and is performed by heating the compound having the general formula (XV) in an inert solvent.
  • the solvent to be used is not particularly limited, and examples thereof include hexane, heptane, ligroyl.
  • Aliphatic hydrocarbons such as petroleum ether, petroleum ether; Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene; Halogens such as methylene chloride, black form, carbon tetrachloride, dichloroethane, black benzene, dichlorobenzene Hydrocarbons; esters such as ethyl formate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, and jetyl carbonate; ethers such as jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, and jetylene glycol dimethyl ether ; methanol, ethanol, n - flop propanol, isopropanol, n- butanol, isobutano
  • reaction temperature varies depending on the raw material compound, the reagent used, the type of solvent, etc.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature, the raw material compound, the reaction reagent, and the type of the solvent used, but is usually 10 minutes to 12 hours, and preferably 1 to 6 hours.
  • the target compound can be separated and purified by the same method as described in Method A, Step A1, if necessary.
  • Method D is a method for producing optically active general formulas (Ila) and (lib) from a compound having general formula (XI).
  • Step D1 is carried out by separation from a racemic compound having the general formula (XI) by a general chromatographic method for separation of optically active substances (adsorption chromatography using a column having an optically active solid support). This is a method for obtaining a compound having (Xla) and (Xlb).
  • Step D2 hydrolysis
  • Step D2 is a process for producing a compound having the general formula (Ila) or (lib), and hydrolyzing the compound having the general formula (Xla) or (Xlb) with a base in an inert solvent. It is done from Kotoko.
  • Example 2 [1- (2-Methoxypyridine-3-yl) hexyl] malonic acid di prepared in lb Ethyl (2.24 g, 6.4 mmol) was dissolved in ethanol (15 mL), 10% aqueous sodium hydroxide solution (15 mL) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 5 hr.
  • Methyl 3-amino-4-t-butylbenzoate (7.69 g, 39.8 mmol) described in J. Chem. Soc. 1961, 611 was dissolved in methylene chloride (150 mL) under a nitrogen atmosphere, and pyridine ( 16. lmL, 199mmol) was added, and a solution of the above acid chloride in methylene chloride (50mL) was added dropwise and stirred at room temperature for 3 hours.
  • a saturated aqueous solution of ammonium chloride is added to the reaction solution, the aqueous phase is extracted with methylene chloride, and the resulting organic phase is washed with an aqueous sodium hydrogen sulfate solution and saturated brine, and then is added with anhydrous magnesium sulfate. After drying, the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting crude product was purified using silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate, 9: 1 to 3: 1) to give the title compound (1 2.95 g, 74%).
  • Example 1 4-N-butyl 3- [3- (2-methoxypyridine-1-yl) otatanylamino] benzoate (198 mg, 0.45 mmol) prepared in Id was dissolved in methanol (3 mL), and 1N Sodium hydroxide aqueous solution (2 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours.
  • Example 3-(2-Methoxypyridine-1-yl) octanoic acid (180 mg, 0.7 2 mmol) and methyl 3-amino-4-methoxybenzoate (123 mg, 0.68 mmol) prepared in lc were used in Example Id.
  • the title object compound (153 mg, 52%) was obtained according to the method described.
  • Example 2a Using the 4-methoxy-1-3- [3- (2-methoxypyridine-1-3-yl) otatanylamino] benzoate methyl (130 mg, 0.31 mmol) prepared in Example 2a, the method described in Example le was used. Therefore, the title object compound (91 mg, 73%) was obtained.
  • Methyl 5-amino 2 bromo 4-t-butylbenzoate (4.5 lg, 15.8 mmol) prepared in Example 3a was dissolved in 1,4-dioxane (40 mL) containing 10% water, and trimethylboroxine (1.98 g, 15.8 mmol), palladium [1, ⁇ -bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloride (1.28 g, 0.16 mmol), cesium carbonate (15.4 g, 47.4 mmol), and at 110 ° C for 2 hours under nitrogen atmosphere Stir.
  • Example Id was prepared using 3- (2-methoxypyridine-3-yl) octanoic acid (179 mg, 0.7 lmmol) and 5 amino-4 methyl benzoate (126 mg, 0.68 mmol) prepared in lc.
  • the title object compound (218 mg, 77%) was obtained according to the method described.
  • IR (CHC1) vmax 2955, 2859, 1722, 1585, 1464, 1416, 1295, 1255, 1
  • Example le using 4-chloro-methyl 3- [3- (2-methoxypyridine-1-yl) otatanylamino] benzoate (193 mg, 0.46 mmol) prepared in Example 4a According to the method, the title object compound (97 mg, 52%) was obtained.
  • Example le Described in Example le using 2- [3- (2-methoxypyridine-1-yl) otatanylamino] -4-biphenylcarboxylate (303 mg, 0.66 mmol) prepared in Example 5a. According to the method described above, the title object compound (268 mg, 91%) was obtained.
  • Example 3- (2-Methoxypyridine-3-yl) octanoic acid (200 mg, 0.8 Ommol) prepared in lc and 2-amino4 described in Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 2065, —The title object compound (281 mg, 75%) was obtained using methyl biphenyl 4-carboxylate (250 mg, 1. Ommol) according to the method described in Example Id.
  • Example Id was prepared using 3- (2 ethoxypyridine 1-yl) octanoic acid (200 mg, 0.75 mmol) and methyl 3-amino-4-t-butylbenzoate (188 mg, 0.91 mmol) prepared in Example 7e. According to the method described, the title object compound (31 lmg, 91%) was obtained.
  • Example le Described in Example le using 4-t-butyl-3- [3- (2-ethoxypyridine-3-yl) otanoylamino] benzoate (298 mg, 0.66 mmol) prepared in Example 7f.
  • the title target compound (227 mg, 79%) was obtained according to the above method.
  • Example le Described in Example le using 3- [3- (2-Ethoxypyridine-1-yl) otatanylamino] -4-methoxybenzoate (265 mg, 0.62 mmol) prepared in Example 8a. According to the method, the title object compound (221 mg, 86%) was obtained.
  • Example 9a Using the N-methoxy-1-N-methyl-2-phenoxynicotinamide (730 mg, 2.8 mmol) prepared in Example 9a, the title compound (414 mg, 54%) was prepared according to the method described in Example 7b. Obtained.
  • Example 7c The title compound was prepared according to the method described in Example 7c using 1- (2-phenoxypyridine-1-yl) hexan-1-one (39 lmg, 1.5 mmol) prepared in Example 9b. (4 91 mg, 100%) was obtained. MS (FAB) m / z: 340 (M + H).
  • Example 7d The title compound (450 mg) was prepared according to the method described in Example 7d using 3- (2 phenoxypyridine 1-yl) 2-octaenoate (479 mg, 1.4 mmol) prepared in Example 9c. , 93%).
  • Example 9e Performed using 3- (2 phenoxypyridine-l-yl) octanoic acid (148 mg, 0.47 mmol) and 3 amino-4-tert-butylbenzoic acid methyl ester (117 mg, 0.57 mmol) prepared in Example 9e. According to the method described in Example Id, the title object compound (218 mg, 92%) was obtained.
  • Example 3 Using 3- (2 phenoxypyridine-1-yl) octanoic acid (152 mg, 0.49 mmol) and methyl 3-amino-4-methoxybenzoate (106 mg, 0.58 mmol) prepared in Example 9e The title object compound (219 mg, 94%) was obtained according to the method described in Id. IR (KBr) vmax 3415, 2948, 2855, 1722, 1594, 1534, 1431, 1263, 121 2cm;
  • Example 10a As described in Example le using 4-methoxy-1-3- [3- (2-phenoxypyridine-1-yl) otatanylamino] benzoate (200 mg, 0.42 mmol) prepared in Example 10a. According to the method, the title object compound (173 mg, 89%) was obtained.
  • Example 1 The title target compound (1.62 g, 2 steps 70%) was obtained according to the method described in Example lb, using 2- (2 methylsulfurpyridine-3-ylmethylene) malonate jetyl prepared in la. .
  • Example 2- [1- (2-Methylsulfurylpyridine-3-yl) hexyl] manufactured in lib using ethyl malonate (1.60 g, 4.4 mmol) and following the procedure described in Example lc. To give the title object compound (807 mg, 70%).
  • Example 1 Using 3- (2 methylsulfurylpyridine-3-yl) octanoic acid (192 mg, 0.72 mmol) and methyl 3-amino-4-tert-butylbenzoate (178 mg, 0.8 6 mmol) prepared in lc, The title object compound (286 mg, 87%) was obtained according to the method described in Example Id.
  • Example 1 Performed using 3- (2 methylsulfurylpyridine-3-yl) octanoic acid (192 mg, 0.72 mmol) and methyl 3-amino-4-methoxybenzoate (156 mg, 0.86 mmol) prepared in lc The title object compound (284 mg, 92%) was obtained according to the method described in Example Id.
  • Example 1 e Using methyl 4-methoxy-1- [3- (2-methylsulfurpyridine-1-3-yl) otatanylamino] benzoate (267 mg, 0.61 mmol) prepared in Example 12a The title compound (179 mg, 70%) was obtained according to the method described in 1.
  • Example 13a Using the N-methoxy-N-methylnicotinamide (1.86 g, 11.2 mmol) prepared in Example 13a and according to the method described in Example 7b, the title object compound (1.78 g, 90%) was obtained.
  • Example 13b Using the 1-pyridin-3-ylhexan-1-one (1.78 g, 10. Om mol) prepared in Example 13b and following the procedure described in Example 7c, the title compound (2.44 g, 98 %).
  • Example 7d The title compound (2.36 g, 96%) was prepared according to the method described in Example 7d using 3 pyridine-3-yl-2-octaenoate (2.43 g, 9.8 mmol) prepared in Example 13c. Obtained.
  • the title object compound (1.97 g, 94%) was obtained according to the method described in Example 7e by using 3 pyridine-3-yloctanoate (2.35 g, 9.4 mmol) prepared in Example 13d.
  • Example 13e Following the procedure described in Example Id using 3 pyridine-3-yloctanoic acid (203 mg, 0.92 mmol) and 3 amino-4-tert-butylbenzoate (213 mg, 1. lmmol) prepared in Example 13e. To give the title object compound (166 mg, 44%).
  • Example 14a 4-methoxy-1- (3-pyridine-3-ylotatanylamino) prepared in Example 14a Using the methyl benzoate and following the procedure described in Example le, the title compound (132 mg, 2 steps 56% )

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Description

ピリジン誘導体
技術分野
[0001] 本発明は、優れたァシルコェンザィム 'コレステロール'ァシルトランスフェラーゼ（以 下、 ACATと略す。）阻害作用を有するピリジン誘導体、その薬理上許容される塩、 その薬理上許容されるエステル及びその薬理上許容されるその他の誘導体に関す る。
背景技術
[0002] 狭心症、心筋梗塞など虚血性心疾患の成因の中で、最も重要な位置を占めるもの が粥状動脈硬化症である。その粥状動脈硬化症の主な原因として、血管内皮細胞 下の泡沫細胞がコレステロールエステルを蓄積することが挙げられて 、る。 ACAT阻 害剤は、この泡沫細胞でのコレステロールエステルの合成を阻害し、コレステロール エステルの蓄積を減少させ、コレステロールエステルの蓄積による粥状病変の形成 及び発展を抑制する。
[0003] 一方、粥状動脈ィ匕硬化症は高コレステロール血症と相関していることが確立されて いる。食物中のコレステロールは遊離コレステロールとして、腸管粘膜細胞に吸収さ れ、 ACATによってエステル化されて、血液中に移行する。従って、 ACAT阻害剤 は、食物中のコレステロールの血中への移行を阻害することによって血中コレステロ ールの上昇を抑制する。このような理由から、 ACAT阻害作用を有する化合物は、 高脂血症又は動脈硬化性疾患の治療薬及び Z又は予防薬として有用である。
[0004] このような背景から、毒性が低ぐ優れた ACAT阻害作用を有する化合物を見出す ことが試みられている。
[0005] ACAT阻害剤としては、例えば、本出願人は、特許文献 1乃至 6において、以下に 示すような化合物をすでに開示している。
[0006] (1)一般式 (a)
[0007] [化 1]
Figure imgf000004_0001
[0008] [上記化合物（a)にお 、て、
R1はアルキル基又はキサンテ-ルメチル基等、 R2は水素原子又はアルキル基、 R3 はアルキル基又はアルキルチオ基等、 R4はシクロアルキル基又はアルキル基等、 n は 0又は 1を示す。 ]を有する化合物が、 ACAT阻害剤として知られている（特許文献 1参照)。
[0009] 上記化合物（a)は、基本骨格中、 R1が、アルキル基又はキサンテニルメチル基であ るが、本発明の一般式 (I)を有する化合物は、対応する基力ピリジン環である点で、 上記化合物 (a)と相違する。また、本発明の一般式 (I)を有する化合物が、アミドに結 合するベンゼン環上にカルボキシ基を有する点でも、上記化合物（a)と異なっている
[0010] (2)—般式 (b)
[0011] [化 2]
Figure imgf000004_0002
[0012] [上記化合物（b)にお 、て、
Rlaは C アルキル基等、 Rlbは水素原子又は Rlaと同一の基、 R2a、 R2b及び R2eは
1 12
水素原子、水酸基又は— O— (CH ) — O 基 (mは 1乃至 3の整数)等、 R3は C -
2 m 1 アルキル基、 R4は A1— R5基 (A1は C -アルキレン基等、 R5はハロゲン原子、 C -
6 1 6 1 アルキル基又は C ヒドロキシアルキル基で置換基可能な複素環基)又は A2— X
4 1 4
A3— R5基 (A2は C アルキレン基等、 Xは酸素原子、硫黄原子又はイミノ基等、
1 6
A3は単結合又は C アルキレン基等を示す。但し、 A2及び A3の炭素数の和は 1乃
1 6
至 8。）、 nは 0又は 1を示す。 ]を有する化合物が、 ACAT阻害剤として知られている（ 特許文献 2参照)。
[0013] (3)—般式 (c)
[0014] [化 3]
Figure imgf000005_0001
[0015] [上記化合物（c)にお 、て、
Rlaは C アルキル基又はシクロアルキルアルキル基、 Rlbは水素原子又は Rlaと同
-12
一の基、 R a、 Rz 及び は、同一又は異なって、水素原子、水酸基、アミノ基、 シァノ基、ニトロ基、 C アルキル基、フッ素原子で置換されたアルキル基、 C 了
-12 10 ルコキシ基、ァラルキルォキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィエル基、アルキ ルスルホニル基、ヒドロキシィミノメチル基、ハロゲン原子、アルキルアミノ基又は R 及び R2bでメチレンジォキシ基等、 R3は C アルキル基、 R4はヒドロキシアルキル基
1-6
等、 nは 0又は 1を示す。 ]を有する化合物が、 ACAT阻害剤として知られている（特 許文献 3参照)。
[0016] (4)一般式 (d)
[0017] [化 4]
Figure imgf000005_0002
[0018] [上記化合物（d)にお 、て、
R1は C アルキル基、！Ta、 R2b、 R2e及び R2dは水素原子、 C アルキル基、 1乃至
1- 12 1-12
3個のフッ素原子で置換された C アルキル基、ニトロ基、 C アルキル置換モノ又
1-4 1-4
はジアルキルアミノ基、保護されて!ヽてもよ ヽ水酸基、 C アルコキシ基、シァノ基、
1-10
隣接 R2a及び R2bで— O— (CH ) -0- (mは 1乃至 3)、 C アルキルチオ基、 C
2 m 1-4 1- アルキルスルフィニル基、 C アルキルスルホニル基又はハロゲン原子等、 R3は C
4 1-4 1 アルキル基等、 R4はァミノカルボニル基又はアミノカルボ二ルメチル基等を示す。 ]
-6
を有する化合物が、 ACAT阻害剤として知られている（特許文献 4参照)。
[0019] (5)—般式 (e)
[0020] [化 5]
Figure imgf000006_0001
[0021] [上記化合物（e)にお 、て、
R1はアルキル基、 R2a、 R2b、 R2e及び R2dは水素原子、ハロゲン原子、置換可能なァ ルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィエル基、アルキルスルホ
-ル基又はアルカノィル基或は隣接する R2a及び R2bが一緒になつてアルキレンジォ キシ基、 R3はアルキル基、 Aは単結合又はアルキレン基、 Bはアルキルチオ基、アル キルスルフィエル基、アルキルスルホ-ル基、スルファモイル基、モノアルキルスルフ ァモイル基、ジアルキルスルファモイル基、スルファモイルァミノ基、モノアルキルスル ファモイルァミノ基又はジアルキルスルファモイルァミノ基、 nは 0又は 1を示す。 ]を有 する化合物が、 ACAT阻害剤として知られて ヽる (特許文献 5参照)。
[0022] (6)—般式 (f)
[0023] [化 6]
Figure imgf000006_0002
[0024] [上記化合物（f )にお 、て、
Rlaは水酸基、 Rlb及び R ま水素原子又はアルキル基 (但し、 Rlb及び Rleの一つは アルキル基）、 R2はアルキル基、 R3は飽和へテロシクリル基、ヘテロァリール基、へテ ロアリールアミノ基、シァノ基、水酸基、ヒドロキシィミノメチル基、カルボキシ基、カル バモイル基、モノアルキル力ルバモイル基、ジアルキル力ルバモイル基又はアルカノ ィルァミノ基、 Aは単結合又はアルキレン基を示す。 ]を有する化合物が、 ACAT阻 害剤として知られて ヽる (特許文献 6参照)。
[0025] 上記化合物 (b)乃至 (f)は、基本骨格中、一方の端に置換フエ二ル基を必須として いるが、本発明の一般式 (I)を有する化合物は、対応する基がピリジン環である点で 、上記化合物 (b)乃至 (f )と相違する。 [0026] さらに、本出願人は、心筋梗塞等の動脈硬化性疾患の治療薬又は予防薬として、 アポリポプロテイン A— 1分泌促進作用を持つ一般式 (g)を有する化合物を特許文献 7において、開示している。
[0027] (7)—般式 (g)
[0028] [化 7]
Figure imgf000007_0001
[0029] [上記化合物 (g)にお 、て、
R1はアルキル基、 R2a、 R2b、 R2e及び R2dは水素原子、ハロゲン原子、置換可能なァ ルキル基、置換可能なアルコキシ基、アルコキシィミノメチル基、アルキルチオ基、ァ ルキルスルフィ-ル基、アルキルスルホ-ル基、シァノ基、水酸基、ホルミル基、アル カノィル基又は隣接する R2a及び R2bが一緒になつてアルキレンジォキシ基、 R3はァ ルキル基、 Aは単結合又はアルキレン基、 nは 0又は 1を示す。 ]を有する化合物が、 アポリポプロテイン A— 1分泌促進作用を有する化合物として知られて!/ヽる（特許文 献 7参照)。
[0030] 上記化合物 (g)は、基本骨格中、一方の端に置換フエ二ル基を必須としているが、 本発明の一般式 (I)を有する化合物は、対応する基力ピリジン環である点で、上記化 合物 (g)と全く構造上の性質を相違する。
[0031] このような背景から、毒性が低ぐ優れた AC AT阻害作用を有する医薬組成物を見 出すことが望まれている。
特許文献 1 :特開平 7— 0021号公報
特許文献 2：特開平 8— 92222号公報
特許文献 3 :特開平 8— 325218号公報
特許文献 4:特開平 9— 143137号公報
特許文献 5：特開平 10 - 316648号公報
特許文献 6 :特開平 11 158133号公報
特許文献 7 :特開平 10— 316641号公報 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0032] 本発明者等は、毒性が弱く優れた ACAT阻害活性を有する化合物の開発を目指 し、種々のピリジン誘導体の合成とその薬理活性について、永年に亘り鋭意研究を 行なった結果、優れた ACAT阻害活性を有し、動脈硬化性疾患に対する治療効果 又は予防効果 (特に治療効果)を有する新規化合物を見!、だして、本発明を完成し た。
[0033] 従って、本発明の目的は、毒性が低く優れた ACAT阻害活性を有する新規なピリ ジン誘導体、その薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル又はその薬 理上許容されるその他の誘導体を提供することである。
課題を解決するための手段
[0034] 本発明を具体的に説明する。本発明のピリジン誘導体は、下記一般式 (I)又は一 般式 (la)を有する。
[0035] (1)一般式 (I)
[0036] [化 8]
Figure imgf000008_0001
[0037] 上記式中、
R1は、ハロゲン原子、 C— Cアルキル基、置換基群 aから任意に選択される基で 1乃
1 6
至 3個置換された C— Cアルキル基、 C— Cアルコキシ基、置換基群 aから任意に
1 6 1 6
選択される基で 1乃至 3個置換された C -Cアルコキシ基、 C -C ァリール基又は
1 6 6 10
C -Cアルキル基若しくは置換基群 aから任意に選択される基で 1乃至 3個置換さ
1 6
れた C C ァリール基を示し、
6 10
R2は、水素原子、ハロゲン原子、 C— Cアルキル基、置換基群 aから任意に選択さ
1 6
れる基で 1乃至 3個置換された C -Cアルキル基、 C -Cアルコキシ基又は置換基
1 6 1 6
群 aから任意に選択される基で 1乃至 3個置換された C -Cアルコキシ基を示し、
1 6
R3は、 C— Cアルキル基、置換基群 aから任意に選択される基で 1乃至 3個置換さ れた c -cアルキル基、 c—cシクロアルキル基で置換された c -cアルキル基
1 6 3 6 1 6
、フエ-ル基で置換された c cアルキル基、硫黄原子、酸素原子及び
1 6 Z若しくは 窒素原子を 1乃至 3個含む 5乃至 7員複素環基で置換された C Cアルキル基又は
1 6
置換基群 bから任意に選択される基で置換された C Cアルキル基を示し、
1 6
R4は、同一又は異なって、ハロゲン原子、 C— Cアルキル基、置換基群 aから任意
1 6
に選択される基で 1乃至 3個置換された C—Cアルキル基、 C—Cアルコキシ基、
1 6 1 6
置換基群 aから任意に選択される基で 1乃至 3個置換された C Cアルコキシ基、 C
1 6
—C ァリール基、 C Cアルキル基若しくは置換基群 aから任意に選択される基
6 10 1 6
で 1乃至 3個置換された C— C ァリール基、 C— C ァリールォキシ基、 C— Cァ
6 10 6 10 1 6 ルキル基若しくは置換基群 aから任意に選択される基で 1乃至 3個置換された C—C
6 ァリールォキシ基、 C—Cアルキルチオ基、置換基群 aから任意に選択される基で
10 1 6
1乃至 3個置換された C—Cアルキルチオ基、 C—C ァリールチオ基又は C—C
1 6 6 10 1 6 アルキル基若しくは置換基群 aから任意に選択される基で 1乃至 3個置換された C
6
C ァリールチオ基を示し、
10
nは、 0乃至 2の整数を示し、
置換基群 aは、ハロゲン原子、アミノ基、 C—Cアルコキシ基、 C—Cアルキルチオ
1 6 1 6
基、 C—Cアルキルアミノ基、 C—Cジアルキルアミノ基からなる群を示し、
1 6 1 6
置換基群 bは、 C—Cアルキル基若しくは置換基群 aから任意に選択される基で 1乃
1 6
至 3個置換されたフエ-ル基又は C—Cアルキル基若しくは置換基群 aから任意に
1 6
選択される基で 1乃至 3個置換された硫黄原子、酸素原子及び Z若しくは窒素原子 を 1乃至 3個含む 5乃至 7員複素環基からなる群を示す。
本発明は、一般式 (I)を有するピリジン誘導体、その薬理上許容される塩、その薬理 上許容されるエステル又はその薬理上許容されるその他の誘導体を提供する。
[0038] 上記一般式 (I)を有する化合物において、好適な化合物を下記に示す。
[0039] (2) (1)において、
R1が、 C— Cアルキル基、 C— Cアルコキシ基、フエ-ル基又は C— Cアルキル
1 6 1 6 1 3 基で 1乃至 3個置換されたフエ-ル基であるピリジン誘導体、その薬理上許容される 塩、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容されるその他の誘導体、 (3) (1)乃至（2)力も選択される 、ずれか 1項にぉ 、て、
R3が、 C -Cアルキル基、 C—Cシクロアルキル基で置換された C -Cアルキル
1 8 3 6 1 6 基又はフエ-ル基で置換された C Cアルキル基であるピリジン誘導体、その薬理
1 6
上許容される塩、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容されるその他 の誘導体、
(4) (1)乃至（3)力 選択される 、ずれか 1項にぉ 、て、
R4が、同一又は異なって、ハロゲン原子、 C—Cアルキル基、 C—Cアルコキシ基
1 6 1 6
又は C Cアルキルチオ基であるピリジン誘導体、その薬理上許容される塩、その
1 6
薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容されるその他の誘導体、
(5) 一般式 (la)
[0040] [化 9]
Figure imgf000010_0001
[0041] 上記式中、
R1は、 C— Cアルキル基、 C— Cアルコキシ基、フエ-ル基又は C— Cアルキル
1 6 1 6 1 3 基で 1乃至 3個置換されたフエ-ル基、
R2は、水素原子又は C—Cアルキル基、
1 6
R3は、 C— Cアルキル基、 C— Cシクロアルキル基で置換された C— Cアルキル
1 8 3 6 1 6 基又はフエ-ル基で置換された C Cアルキル基、
1 6
R4は、同一又は異なって、ハロゲン原子、 C—Cアルキル基、 C—Cアルコキシ基
1 6 1 6
又は C Cアルキルチオ基、
1 6
nは、 0乃至 2の整数を示す。
本発明は、一般式 (la)を有するピリジン誘導体、その薬理上許容される塩、その薬 理上許容されるエステル又はその薬理上許容されるその他の誘導体を提供する。 上記一般式 (la)を有する化合物において、好適な化合物を下記に示す。
[0042] (6) (5)において、
R2が、水素原子又はメチル基であるピリジン誘導体、その薬理上許容される塩、その 薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容されるその他の誘導体、
(7) (5)乃至（6)力も選択される 、ずれか 1項にぉ 、て、
R3が、 C -Cアルキル基又はべンジル基であるピリジン誘導体、その薬理上許容さ
4 8
れる塩、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容されるその他の誘導体
(8) (5)乃至（7)力も選択される 、ずれか 1項にぉ 、て、
R3が、 4ーメチルペンチル基又はペンチル基であるピリジン誘導体、その薬理上許容 される塩、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容されるその他の誘導 体、
(9) (5)乃至（8)力も選択される 、ずれか 1項にぉ 、て、
R4が、同一又は異なって、ハロゲン原子、メチルチオ基又はメトキシ基であるピリジン 誘導体、その薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上 許容されるその他の誘導体、
(10) (5)乃至（9)力も選択される 、ずれか 1項にぉ 、て、
R4が、メトキシ基であるピリジン誘導体、その薬理上許容される塩、その薬理上許容さ れるエステル又はその薬理上許容されるその他の誘導体、
(11) (5)乃至（10)力 選択される 、ずれか 1項にぉ 、て、
R1が、 t—ブチル基、メトキシ基、フエ-ル基又は 4 メチルフエ-ル基であるピリジン 誘導体、その薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上 許容されるその他の誘導体、
(12) (5)乃至（11)力も選択されるいずれか 1項において、
R1が、 t ブチル基であるピリジン誘導体、その薬理上許容される塩、その薬理上許 容されるエステル又はその薬理上許容されるその他の誘導体、
(13) (5)において、下記より選択されるいずれか 1つのピリジン誘導体、その薬理 上許容される塩、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容されるその他 の誘導体：
4— t ブチル—3— [3— (2—メトキシピリジン— 3—ィル)オタタノィルァミノ]安息香 酸、 4— t ブチル 3— [3— (2, 6 ジメトキシピリジン一 3—ィル）オタタノィルァミノ]安 息香酸、
4— t ブチル 3— [3— (2—メトキシピリジン一 3—ィル） 7—メチルオタタノィル ァミノ]安息香酸、
4— t ブチル 3— [3— (2, 6 ジメトキシピリジン一 3—ィル） 7—メチルオタタノ ィルァミノ]安息香酸、
4— t ブチル 5— [3— (2—メトキシピリジン一 3—ィル） 7—メチルオタタノィル ァミノ] 2—メチル安息香酸、
4— t ブチル 5— [3— (2, 6—ジメトキシピリジン一 3—ィル） 7—メチルオタタノ ィルァミノ ] 2—メチル安息香酸、
4—メトキシ一 3— [3— (2—メトキシピリジン一 3—ィル） 7—メチルオタタノィルアミ ノ]安息香酸、
4—メトキシ一 3— [3— (2, 6—ジメトキシピリジン一 3—ィル） 7—メチルオタタノィ ルァミノ]安息香酸、
2- [3 - (2—メトキシピリジン一 3—ィル）オタタノィルァミノ]—4 ビフエ-ルカルボ ン酸、
2- [3— (2—メトキシピリジン一 3—ィル） 7—メチルオタタノィルァミノ]—4 ビフ ェ-ルカルボン酸、
2— [3— (2—メトキシピリジン一 3—ィル）オタタノィルァミノ]— 4，一メチルー 4 ビフ ェ-ルカルボン酸及び
2—[3—（2—メトキシピリジンー3 ィル） 7 メチルオタタノィルァミノ ]ー4，ーメチ ノレ 4 ビフエ二ノレ力ノレボン酸、
(14) (5)において、下記より選択されるいずれか 1つのピリジン誘導体、その薬理 上許容される塩、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容されるその他 の誘導体：
4— t ブチル—3— [3— (2—メトキシピリジン— 3—ィル)オタタノィルァミノ]安息香 酸、
4— t ブチル 3— [3— (2—メトキシピリジン一 3—ィル） 7—メチルオタタノィル ァミノ]安息香酸、
2- [3 - (2—メトキシピリジン一 3—ィル） 7—メチルオタタノィルァミノ]—4 ビフ ェ-ルカルボン酸及び
2- [3 - (2—メトキシピリジンー3 ィル） 7 メチルオタタノィルァミノ ]ー4，ーメチ ノレ 4 ビフエ二ノレ力ノレボン酸、
(15) (1)乃至（14)より選択されるいずれか 1項に記載のピリジン誘導体、その薬 理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容されるその 他の誘導体を有効成分とするァシルコェンザィム，コレステロール ·ァシルトランスフエ ラーゼ阻害剤、
(16) (1)乃至（14)より選択されるいずれか 1項に記載のピリジン誘導体、その薬 理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容されるその 他の誘導体を有効成分とする医薬組成物並びに
(17) (1)乃至（14)より選択されるいずれか 1項に記載のピリジン誘導体、その薬 理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容されるその 他の誘導体を有効成分とする動脈硬化性疾患治療薬又は予防薬を提供する。
[0043] 更に本発明は、
(1)乃至（14)より選択されるいずれか 1項に記載のピリジン誘導体、その薬理上許 容される塩、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容されるその他の誘 導体を有効成分とする医薬組成物を投与することによる動脈硬化性疾患治療方法 又は予防方法をも提供する。
発明の効果
[0044] 本発明の一般式 (I)及び (la)を有するピリジン誘導体及びその薬理上許容される 塩は、毒性が低く優れた ACAT阻害活性を有し、本発明の一般式 (I)及び Z又は (I a)を有する化合物、その薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル又は その薬理上許容されるその他の誘導体を有効成分として含有する医薬組成物は、動 脈硬化性疾患に対する予防剤若しくは治療剤 (好適には、治療薬)として有用である 発明を実施するための最良の形態 [0045] 本発明を具体的に説明する。
[0046] 本発明のピリジン誘導体は、下記一般式 (I)及び (la)を有する。
[0047] [化 10]
Figure imgf000014_0001
[0048] [化 11]
Figure imgf000014_0002
[0049] 上記式中、
Figure imgf000014_0003
R4又は置換基群 aの定義における「ハロゲン原子」は、フッ素原 子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好適には、フッ素原子又は塩素原 子である。
[0050] 上記式中、 アルキル基」は、例え
Figure imgf000014_0004
ば、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 S— ブチル基、 t ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、 2—メチルブチル基、ネオペ ンチル基、 1 ェチルプロピル基、へキシル基、イソへキシル基、 4ーメチルペンチル 基、 3—メチルペンチル基、 2—メチルペンチル基、 1ーメチルペンチル基、 3, 3 ジ メチルブチル基、 2, 2—ジメチルブチル基、 1, 1ージメチルブチル基、 1, 2—ジメチ ルブチル基、 1, 3 ジメチルブチル基、 2, 3 ジメチルブチル基、 1 ェチルブチル 基、 2 ェチルブチル基のような炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分枝鎖アルキル基で める。
[0051] 上記式中、 R\ R2、 R3、又は置換基群 aの定義における「C— Cアルコキシ基」は
1 6
、前記「c -cアルキル基」が酸素原子に結合した基を示し、例えば、メトキシ基、ェ
1 6
トキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、 S—ブトキシ 基、 t—ブトキシ基、ペントキシ基、イソペントキシ基、 2—メチルブトキシ基、ネオベント キシ基、 1 ェチルプロポキシ基、へキシルォキシ基、 4ーメチルペントキシ基、 3—メ チルペントキシ基、 2—メチルぺトキシ基、 1ーメチルペントキシ基、 3, 3 ジメチルブ トキシ基、 2, 2—ジメチルブトキシ基、 1, 1ージメチルブトキシ基、 1, 2—ジメチルブト キシ基、 1, 3 ジメチルブトキシ基、 2, 3 ジメチルブトキシ基又は 2 ェチルブトキ シ基であり得、好適には炭素数 1乃至 4個のアルコキシ基であり、更に好適にはメトキ シ基、エトキシ基又はプロポキシ基であり、より更に好適にはメトキシ基又はエトキシ 基であり、特に好適にはメトキシ基である。
[0052] 上記式中、 R1又は R4の定義における「C— C ァリール基」は、例えば、フエ-ル基
6 10
、インデニル基、ナフチル基のような炭素数 6乃至 10個の芳香族炭化水素基であり 得、好適にはフ ニル基である。
[0053] 上記式中、 R3の定義における「C— Cアルキル基」は、例えば、前記「C— Cアル
1 8 1 6 キル基」或いはへプチル基、 5—メチルへキシル基、 4 メチルへキシル基、 3—メチ ルへキシル基、 2 メチルへキシル基、 4, 4 ジメチルペンチル基、 3, 3 ジメチル ペンチル基、 2, 2 ジメチルペンチル基、ォクチル基、 6 メチルヘプチル基、 5—メ チルヘプチル基、 4 メチルヘプチル基、 3 メチルヘプチル基、 2 メチルへプチ ル基、 5, 5—ジメチルへキシル基、 4, 4ージメチルへキシル基、 3, 3—ジメチルへキ シル基、 2, 2 ジメチルへキシル基のような炭素数 1乃至 8個の直鎖又は分枝鎖ァ ルキル基であり得、好適には、炭素数 4乃至 8個のアルキル基であり、更に好適には 、ペンチル基又は 4ーメチルペンチル基である。
[0054] 上記式中、 R3の定義における「シクロアルキル基」は、例えば、シクロプロピル、シク ロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル基のような炭素数 3乃至 6個の環状アルキ ル基であり得、好適には、シクロプロピル又はシクロブチル基である。
[0055] 上記式中、 R3又は置換基群 bの定義における「硫黄原子、酸素原子及び Z若しく は窒素原子を 1乃至 3個含む 5乃至 7員複素環基」は、例えば、フリル基、チェニル基 、ピロリル基、ァゼピニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、イソキサ ゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、 1, 2, 3 ォキサジァゾリル基、トリアゾリ ル基、テトラゾリル基、チアジアゾリル基、ビラニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピ リミジ-ル基、ビラジニル基のような芳香族複素環基及びモルホリニル基、チオモル ホリニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ビラ ゾリジニル基、ビラゾリ-ル基、ピペリジル基、ピペラジニル基のようなこれらの基に対 応する、部分若しくは完全還元型の基であり、好適には、窒素原子を少なくとも 1個 含み、酸素原子又は硫黄原子を含んでいてもよい 5乃至 7員複素環基であり、例え ばピロリル基、ァゼピニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、イソキサ ゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、 1, 2, 3 ォキサジァゾリル基、トリアゾリ ル基、テトラゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基 、ピラジュル基のような芳香族複素環基及びモルホリニル基、チオモルホリニル基、 ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ビラゾリジニル基 、ビラゾリ-ル基、ピペリジル基、ピペラジニル基のようなこれらの基に対応する、部分 若しくは完全還元型の基であり、さらに好適には、ピリジル基、イミダゾリル基、ォキサ ゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基である。
[0056] 上記式中、 R4の定義における「C— C ァリールォキシ基」は、前記「C—C ァリ
6 10 6 10 ール基」が酸素原子に結合した基をであり、例えば、フエ-ルォキシ基、インデニル ォキシ基、ナフチルォキシ基のような炭素数 6乃至 10個の芳香族炭化水素ォキシ基 であり得、好適にはフエ-ルォキシ基である。
[0057] 上記式中、 R4又は置換基群 aの定義における「C— Cアルキルチオ基」は、前記「
1 6
C Cアルキル基」が硫黄原子に結合した基であり、例えば、メチルチオ基、ェチル
1 6
チォ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、プチルチオ基、イソプチルチオ基、 S ーブチルチオ基、 tーブチルチオ基、ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、 2—メチ ルブチルチオ基、ネオペンチルチオ基、 1 ェチルプロピルチオ基、へキシルチオ 基、 4 メチルペンチルチオ基、 3 メチルペンチルチオ基、 2 メチルペンチルチオ 基、 1 メチルペンチルチオ基、 3, 3 ジメチルブチルチオ基、 2, 2 ジメチルブチ ルチオ基、 1, 1 ジメチルブチルチオ基、 1, 2 ジメチルブチルチオ基、 1, 3 ジメ チノレブチノレチォ基、 2, 3 ジメチノレブチノレチォ基、 2 ェチノレブチノレチォ基であり 得、好適には炭素数 1乃至 4個のアルキルチオ基であり、特に好適にはメチルチオ基 又はェチルチオ基である。
[0058] 上記式中、 R4の定義における「C— C ァリールチオ基」は、前記「C—C ァリー
6 10 6 10 ル基」が硫黄原子に結合した基であり、例えば、フエ二ルチオ基、インデニルチオ基、 ナフチルチオ基のような炭素数 6乃至 10個の芳香族炭化水素チォ基であり得、好適 にはフエ-ルチオ基である。
[0059] 前記における「その薬理上許容される塩」とは、本発明の一般式 (I)又は (la)を有 する化合物は、カルボキシ基及びアミノ基又はピリジン基を有しており、塩基又は酸と 反応させることにより、塩基性塩又は酸性塩にすることができるので、その塩を示す。
[0060] 本発明の一般式 (I)又は (la)を有する化合物の薬理上許容される「塩基性塩」とし ては、好適には、
ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カル シゥム塩のようなアルカリ土類金属塩; N—メチルモルホリン塩、トリェチルァミン塩、ト リブチルァミン塩、ジイソプロピルェチルァミン塩、ジシクロへキシルァミン塩、 N—メ チルピペリジン塩、ピリジン塩、 4 ピロリジノピリジン塩、ピコリン塩のような有機塩基 塩類又はグリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オル二チン塩、グルタミン酸塩、ァスパ ラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、好適には、アルカリ金属塩である。
[0061] 本発明の一般式 (I)又は (la)を有する化合物の薬理上許容される「酸性塩」として は、好適には、
フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸 塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩;メタンスルホン酸塩、トリ フルォロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩
、ベンゼンスルホン酸塩、 p トルエンスルホン酸塩のようなァリールスルホン酸塩、 酢酸塩、リンゴ酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩、クェン酸塩、ァスコルビン酸塩、酒 石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩;及び、グリシン塩、リジン塩、アルギ- ン塩、オル二チン塩、グルタミン酸塩、ァスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、最 も好適には、ハロゲンィ匕水素酸塩である。
[0062] 前記における「エステル」とは、本発明の一般式 (I)又は (la)を有する化合物は、ェ ステルにすることができるので、そのエステルをいい、そのようなエステルとしては、「 カルボキシ基のエステル」であり、各々のエステル残基力 「一般的保護基」又は「生 体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」であるエステルを!ヽ う。「一般的保護基」とは、加水素分解、加水分解、電気分解、光分解のような力ゝィ匕学 的方法により開裂し得る保護基をいう。 前記における「一般的保護基」としては、具体的には、
メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、イソブチル、 s ブチル、 t ーブチル、 n ペンチル、イソペンチル、 2—メチルブチル、ネオペンチル、 1ーェチ ルプロピル、 n キシル、イソへキシル、 4ーメチルペンチル、 3—メチルペンチル、 2—メチルペンチル、 1ーメチルペンチル、 3, 3 ジメチルブチル、 2, 2 ジメチルブ チル、 1, 1ージメチルブチル、 1, 2 ジメチルブチル、 1, 3 ジメチルブチル、 2, 3 ージメチルブチル、 2—ェチルブチルのような「低級アルキル基」；
エテュノレ、 1—プロぺニノレ、 2—プロぺニノレ、 1—メチノレ一 2—プロぺニノレ、 1—メチノレ —1—プロべ-ノレ、 2—メチノレ一 1—プロべ-ノレ、 2—メチノレ一 2—プロべ-ノレ、 2—ェ チルー 2—プロぺニル、 1ーブテニル、 2—ブテニル、 1ーメチルー 2—ブテニル、 1 メチルー 1ーブテニル、 3—メチルー 2 ブテニル、 1ーェチルー 2 ブテニル、 3— ブテニル、 1ーメチルー 3 ブテニル、 2—メチルー 3 ブテニル、 1ーェチルー 3— ブテニル、 1 ペンテ-ル、 2—ペンテ-ル、 1ーメチルー 2—ペンテ-ル、 2—メチル 2 ペンテ-ル、 3 ペンテ-ル、 1ーメチルー 3 ペンテ-ル、 2—メチルー 3 ぺ ンテニル、 4 ペンテニル、 1ーメチルー 4 ペンテニル、 2—メチルー 4 ペンテニル 、 1 キセニノレ、 2 へキセニノレ、 3 へキセニノレ、 4 キセニノレ、 5 へキセニノレ のような「アルケニル基」；
ェチニル、 2—プロピニル、 1ーメチルー 2—プロピニル、 2—メチルー 2—プロピニル 、 2—ェチルー 2—プロピニル、 2—ブチニル、 1ーメチルー 2—ブチニル、 2—メチル 2 ブチニル、 1ーェチルー 2 ブチニル、 3 ブチニル、 1ーメチルー 3 ブチニ ル、 2—メチルー 3 ブチニル、 1ーェチルー 3 ブチニル、 2 ペンチニル、 1ーメチ ルー 2 ペンチ-ル、 2—メチルー 2 ペンチ-ル、 3 ペンチ-ル、 1ーメチルー 3 ペンチニル、 2—メチルー 3 ペンチニル、 4 ペンチニル、 1ーメチルー 4 ペン チュル、 2—メチルー 4 ペンチ-ル、 2 へキシュル、 3 へキシュル、 4 キシ -ル、 5 キシュルのような「アルキ-ル基」；
トリフルォロメチル、トリクロロメチル、ジフルォロメチル、ジクロロメチル、ジブ口モメチ ル、フルォロメチル、 2, 2, 2—トリフルォロェチル、 2, 2, 2—トリクロロェチル、 2—ブ 口モェチノレ、 2 クロロェチノレ、 2 フノレオロェチノレ、 2 ョードエチノレ、 3 クロ口プロ ピル、 4 フルォロブチル、 6 ョードへキシル、 2, 2 ジブロモェチルのような「ノヽ口 ゲノ低級アルキル基」；
2 ヒドロキシェチル、 2, 3 ジヒドロキシプロピル、 3 ヒドロキシプロピル、 3, 4 ジ ヒドロキシブチル、 4ーヒドロキシブチルのようなヒドロキシ「低級アルキル基」； ァセチルメチルのような「脂肪族ァシル」 「低級アルキル基」；
ベンジル、フエネチル、 3—フエ-ルプロピル、 α—ナフチルメチル、 j8—ナフチルメ チル、ジフエニルメチル、トリフエニルメチル、 6—フエ二ルへキシル、 a ナフチルジ フエ-ルメチル、 9 アンスリルメチルのような 1乃至 3個のァリール基で置換された「 低級アルキル基」、 4—メチルベンジル、 2, 4, 6 トリメチルベンジル、 3, 4, 5 トリ メチルベンジル、 4—メトキシベンジル、 4—メトキシフエニルジフエニルメチル、 2 二 トロベンジル、 4一二トロべンジノレ、 4—クロ口べンジノレ、 4—ブロモベンジル、 4—シァ ノベンジル、 4 シァノベンジルジフエ-ルメチル、ビス（2 -トロフエ-ル）メチル、ピ ぺロ -ル、 4ーメトキシカルボ-ルペンジルのような低級アルキル、低級アルコキシ、 ニトロ、ハロゲン、シァ入アルコキシカルボ-ル基でァリール環が置換された 1乃至 3 個のァリール基で置換された低級アルキル基等の「ァラルキル基」；
トリメチルシリル、トリェチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、 t—ブチルジメチルシ リル、メチルジイソプロビルシリル、メチルジ tーブチルシリル、トリイソプロビルシリル、 メチルジフヱニルシリル、イソプロピルジフヱニルシリル、ブチルジフヱニルシリル、フ
[0064] 「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」は、人体内で 加水分解等されて、フリーの酸又はその塩を生成するエステルを 、う。
[0065] 前記における「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」 としては、具体的には、
メトキシメチル、 1 エトキシェチル、 1ーメチルー 1ーメトキシェチル、 1 （イソプロボ キシ）ェチル、 2—メトキシェチル、 2—エトキシェチル、 1, 1 ジメチルー 1ーメトキシ メチル、エトキシメチル、 n—プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、 n ブトキシメ チル、 t ブトキシメチルのような低級アルコキシ低級アルキル基、 2—メトキシェトキ シメチルのような低級アルコキシ化低級アルコキシ低級アルキル基、フ ノキシメチル のような「ァリール」ォキシ「低級アルキル基」、 2, 2, 2—トリクロ口エトキシメチル、ビス (2—クロ口エトキシ)メチルのようなハロゲン化低級アルコキシ低級アルキル基等の「 アルコキシ低級アルキル基」；
メトキシカルボ-ルメチルのような「低級アルコキシ」カルボ-ル「低級アルキル基」； シァノメチル、 2—シァノエチルのようなシァノ「低級アルキル基」；
メチルチオメチル、ェチルチオメチルのような「低級アルキル」チオメチル基； フエ-ルチオメチル、ナフチルチオメチルのような「ァリール」チオメチル基；
2—メタンスルホ -ルェチル、 2—トリフルォロメタンスルホ-ルェチルのようなハロゲ ンで置換されてもょ 、「低級アルキル」スルホ-ル「低級アルキル基」；
2—ベンゼンスルホ -ルェチル、 2—トルエンスルホ-ルェチルのような「ァリール」ス ルホニル「低級アルキル基」；
ホルミルォキシメチル、ァセトキシメチル、プロピオニルォキシメチル、ブチリルォキシ メチル、ビバロイルォキシメチル、バレリルォキシメチル、イソバレリルォキシメチル、 へキサノィルォキシメチル、 1 ホルミルォキシェチル、 1ーァセトキシェチル、 1ープ 口ピオニノレオキシェチル、 1ーブチリノレオキシェチル、 1ーピバロイノレオキシェチル、 1 バレリルォキシェチル、 1 イソバレリルォキシェチル、 1一へキサノィルォキシェ チル、 2—ホルミルォキシェチル、 2—ァセトキシェチル、 2—プロピオニルォキシェ チル、 2—ブチリルォキシェチル、 2—ピバロィルォキシェチル、 2—バレリルォキシェ チル、 2—イソバレリルォキシェチル、 2—へキサノィルォキシェチル、 1 ホルミルォ キシプロピル、 1ーァセトキシプロピル、 1 プロピオニルォキシプロピル、 1ーブチリ ルォキシプロピル、 1ーピバロィルォキシプロピル、 1 バレリルォキシプロピル、 1 イソバレリルォキシプロピル、 1一へキサノィルォキシプロピル、 1ーァセトキシブチル 、 1 プロピオニルォキシブチル、 1ーブチリルォキシブチル、 1ーピバロィルォキシ ブチル、 1ーァセトキシペンチル、 1 プロピオニルォキシペンチル、 1ーブチリルォ キシペンチル、 1ーピバロィルォキシペンチル、 1ーピバロィルォキシへキシルのよう な「脂肪族ァシル」ォキシ「低級アルキル基」、シクロペンタノィルォキシメチル、シクロ へキサノィルォキシメチル、 1ーシクロペンタノィルォキシェチル、 1ーシクロへキサノ ィルォキシェチル、 1ーシクロペンタノィルォキシプロピル、 1ーシクロへキサノィルォ キシプロピル、 1ーシクロペンタノィルォキシブチル、 1ーシクロへキサノィルォキシブ チルのような「シクロアルキル」カルボ-ルォキシ「低級アルキル基」、ベンゾィルォキ シメチルのような「芳香族ァシル」ォキシ「低級アルキル基」等のァシルォキシ「低級ァ ノレキノレ基」；
メトキシカルボニルォキシメチル、エトキシカルボニルォキシメチル、プロポキシカルボ ニルォキシメチル、イソプロポキシカルボニルォキシメチル、ブトキシカルボ二ルォキ シメチル、イソブトキシカルボニルォキシメチル、ペンチルォキシカルボニルォキシメ チル、へキシルォキシカルボニルォキシメチル、シクロへキシルォキシカルボニルォ キシメチル、シクロへキシルォキシカルボ-ルォキシ（シクロへキシル）メチル、 1—(メ トキシカルボ-ルォキシ）ェチル、 1 （エトキシカルボ-ルォキシ）ェチル、 1 プロ ポキシカノレボニノレ才キシェチノレ、 1 （イソプロポキシカノレボニノレ才キシ）ェチノレ、 1 ブトキシカルボニルォキシェチル、 1 イソブトキシカルボニルォキシェチル、 1一（t ブトキシカルボニルォキシ）ェチル、 1 ペンチルォキシカルボニルォキシェチル、 1 へキシルォキシカルボニルォキシェチル、 1 シクロペンチルォキシカルボニル ォキシェチル、 1ーシクロペンチルォキシカルボニルォキシプロピル、 1ーシクロへキ シルォキシカルボニルォキシプロピル、 1ーシクロペンチルォキシカルボニルォキシ ブチル、 1ーシクロへキシルォキシカルボニルォキシブチル、 1 （シクロへキシルォ キシカルボ-ルォキシ）ェチル、 1 （エトキシカルボ-ルォキシ）プロピル、 2—メトキ シカルボニルォキシェチル、 2—エトキシカルボニルォキシェチル、 2—プロポキシ力 ルボニルォキシェチル、 2—イソプロポキシカルボニルォキシェチル、 2—ブトキシカ ルボニルォキシェチル、 2—イソブトキシカルボニルォキシェチル、 2—ペンチルォキ シカルボニルォキシェチル、 2—へキシルォキシカルボニルォキシェチル、 1ーメトキ シカルボニルォキシプロピル、 1 エトキシカルボニルォキシプロピル、 1 プロポキ シカルボニルォキシプロピル、 1 イソプロポキシカルボニルォキシプロピル、 1 ブト キシカルボニルォキシプロピル、 1 イソブトキシカルボニルォキシプロピル、 1ーぺ ンチルォキシカルボニルォキシプロピル、 1一へキシルォキシカルボニルォキシプロ ピル、 1ーメトキシカルボニルォキシブチル、 1 エトキシカルボニルォキシブチル、 1 プロポキシカルボニルォキシブチル、 1 イソプロポキシカルボニルォキシブチル、 1 ブトキシカルボニルォキシブチル、 1 イソブトキシカルボニルォキシブチル、 1 メトキシカルボニルォキシペンチル、 1 エトキシカルボニルォキシペンチル、 1ーメト キシカルボ-ルォキシへキシル、 1 エトキシカルボ-ルォキシへキシルのような（ァ ルコキシカルボ-ルォキシ）アルキル基；
(5 フエ-ルー 2—ォキソ 1, 3 ジォキソレン一 4—ィル)メチル、 [5— (4—メチ ルフエ-ル） 2 ォキソ 1, 3 ジォキソレンー4 ィル]メチル、 [5— (4—メトキシ フエ二ル）一 2—ォキソ 1, 3 ジォキソレン一 4—ィル]メチル、 [5— (4 フルォロ フエ二ノレ）一 2—ォキソ 1, 3 ジォキソレン一 4—ィノレ]メチノレ、 [5— (4 クロ口フエ 二ル）一 2—ォキソ 1, 3 ジォキソレン一 4—ィル]メチル、（2—ォキソ 1, 3 ジ ォキソレン一 4—ィノレ)メチノレ、 （5—メチノレ一 2—ォキソ 1, 3 ジォキソレン一 4—ィ ル)メチル、（5 ェチル 2—ォキソ 1, 3 ジォキソレン一 4—ィル）メチル、（5— プロピル一 2—ォキソ 1, 3 ジォキソレン一 4—ィル)メチル、（5—イソプロピル一 2 —ォキソ一 1, 3 ジォキソレン一 4—ィル)メチル、（5 ブチル 2—ォキソ 1, 3— ジォキソレンー4 ィル）メチルのようなォキソジォキソレ -ルメチル基等の「カルボ- ルォキシアルキル基」；
フタリジル、ジメチルフタリジル、ジメトキシフタリジルのような「フタリジル基」； フエ-ル、インダニルのような「ァリール基」；
上記「アルキル基」；
カルボキシメチルのような「カルボキシアルキル基」；
及び、フエ-ルァラニンのような「アミノ酸のアミド形成残基」であり、そのような誘導体 か否かは、ラットやマウスのような実験動物に静脈注射により投与し、その後の動物の 体液を調べ、元となる化合物又はその薬理学的に許容される塩を検出できることによ り決定できる。
前記における「その他の誘導体」とは、本発明の一般式 (I)又は (la)を有する化合 物力 カルボキシ基を有するので、上記「薬理上許容される塩」及び上記「そのエステ ル」以外の誘導体にすることができるので、その誘導体を示す。そのような誘導体とし ては、例えば、一般式 (I)又は (la)を有する化合物が有するカルボキシ基に、メチル ァミン、ェチノレアミン、プロピルァミン、イソプロピルァミン、ブチノレアミン、イソブチノレア ミン、 s ブチルァミン、 tーブチルァミン、ペンチルァミン、イソペンチルァミン、 2—メ チルブチルァミン、ネオペンチルァミン、 1 ェチルプロピルアミン、へキシルァミン、 イソへキシルァミン、 4ーメチルペンチルァミン、 3—メチルペンチルァミン、 2 メチル ペンチルァミン、 1ーメチルペンチルァミン、 3, 3 ジメチルブチルァミン、 2, 2 ジメ チルブチルァミン、 1, 1—ジメチルブチルァミン、 1, 2 ジメチルブチルァミン、 1, 3 ージメチルブチルァミン、 2, 3 ジメチルブチルァミン、 1ーェチルブチルァミン、 2— ェチルプチルァミンのような「脂肪族ァミノ基」が結合して 、るアミド誘導体などである
[0067] 本発明の一般式 (I)又は (la)を有する化合物及びその薬理上許容される塩、その 薬理上許容されるエステル若しくはその薬理上許容されるその他の誘導体は、大気 中に放置したり又は再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和 物となったりする場合があり、そのような水和物も本発明に包含される。
[0068] 本発明の一般式 (I)又は (la)を有する化合物及びその薬理上許容される塩、その 薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容されるその他の誘導体は、その分子 内に不斉炭素原子を有するので、光学異性体が存在する。
本発明の化合物にぉ 、ては、光学異性体および光学異性体の混合物がすべて単 一の式、即ち一般式 (I)又は (la)で示されている。従って、本発明は光学異性体およ び光学異性体を任意の割合で含有する混合物をもすベて含むものである。
[0069] 本発明の一般式 (I)又は (la)を有する化合物の具体例としては、例えば、下記表 1 に記載の化合物である力 本発明は、これらの化合物に限定されるものではない。
[0070] 表中の略号は以下の通りである。
ベンジル基
ブチル基
トリフルォロメチル基
トリフルォロメトキシ基
ェチル基
エトキシ基
ェチルチオ基 Hex ： へキシル基
i ： 分岐
Me ： メチル基
MeO ： メトキシ基
MeS ： メチルチオ基
p ： ノ ラ位置換
Ph ： フエニル基
PhO ： フエノキシ基
PhS ： フエ-ルチオ基
Pn ： ペンチル基
Pr ： プロピル基
t ： 3級
Tol ： メチルフヱ-ル基
(表 1)例示化合物表
[0071] [化 12]
COOH
(R4) AIJR3 6 2 (I)
[0072] 化合物番号 R1 R2 R3 R4 側鎖のピリジン 環状置換位置
1 t-Bu H Pn 6-F 2
2 t-Bu H Pn 6— Me 2
3 t-Bu H Pn 6-Et 2
4 t-Bu H Pn 6-CF3 2
5 t-Bu H Pn 6— MeO 2
6 t-Bu H Pn 6-EtO 2 t-Bu H Pn 6-CF30 2 t-Bu H Pn 6-Ph 2 t-Bu H Pn 6-PhO 2 t-Bu H Pn 6-MeS 2 t-Bu H Pn 6-EtS 2 t-Bu H Pn 6-PhS 2 t-Bu H Pn 2-F 3 t-Bu H Pn 2— Me 3 t-Bu H Pn 2-Et 3 t-Bu H Pn 2-CF3 3 t-Bu H Pn 2-MeO 3 t-Bu H Pn 2-EtO 3 t-Bu H Pn 2-CF30 3 t-Bu H Pn 2-Ph 3 t-Bu H Pn 2-PhO 3 t-Bu H Pn 2-MeS 3 t-Bu H Pn 2-EtS 3 t-Bu H Pn 2-PhS 3 t-Bu H Pn 6-F 3 t-Bu H Pn 6— Me 3 t-Bu H Pn 6-Et 3 t-Bu H Pn 6-CF3 3 t-Bu H Pn 6-MeO 3 t-Bu H Pn 6-EtO 3 t-Bu H Pn 6-CF30 3 t-Bu H Pn 6-Ph 3 t-Bu H Pn 6-PhO 3 t-Bu H Pn 6-MeS 3 t-Bu H Pn 6-EtS 3 t-Bu H Pn 6-PhS 3 t-Bu H Pn 2, 6-diMe 3 t-Bu H Pn 2— Me, 6 -MeO 3 t-Bu H Pn 2-MeO, 6— Me 3 t-Bu H Pn 2, 6-diMeO 3 t-Bu H Pn H 3 t-Bu H Pn 2-F 4 t-Bu H Pn 2— Me 4 t-Bu H Pn 2-Et 4 t-Bu H Pn 2-CF3 4 t-Bu H Pn 2-MeO 4 t-Bu H Pn 2-EtO 4 t-Bu H Pn 2-CF30 4 t-Bu H Pn 2-Ph 4 t-Bu H Pn 2-PhO 4 t-Bu H Pn 2-MeS 4 t-Bu H Pn 2-EtS 4 t-Bu H Pn 2-PhS 4 t-Bu H Pn 6-F 4 t-Bu H Pn 6— Me 4 t-Bu H Pn 6-Et 4 t-Bu H Pn 6-CF3 4 t-Bu H Pn 6-MeO 4 t-Bu H Pn 6-EtO 4 t-Bu H Pn 6-CF30 4 t-Bu H Pn 6-Ph 4 t-Bu H Pn 6-PhO 4 t- Bu H Pn 6 -MeS 4 t- Bu H Pn 6 EtS 4 t- Bu H Pn 6 -PhS 4 t- Bu H Pn 2 , 6-diMe 4 t- Bu H Pn 2 Me, 6 -MeO 4 t- Bu H Pn 2 MeO, 6— Me 4 t- Bu H Pn 2 , 6-diMeO 4 t- Bu H 4 Me -Pn 6-F 2 t- Bu H 4 Me -Pn 6 Me 2 t- Bu H 4 Me -Pn 6-Et 2 t- Bu H 4 Me -Pn 6-CF3 2 t- Bu H 4 Me -Pn 6— MeO 2 t- Bu H 4 Me -Pn 6-EtO 2 t- Bu H 4 Me -Pn 6-CF30 2 t- Bu H 4 Me -Pn 6-Ph 2 t- Bu H 4 Me -Pn 6-PhO 2 t- Bu H 4 Me -Pn 6 -MeS 2 t- Bu H 4 Me -Pn 6 -EtS 2 t- Bu H 4 Me -Pn 6 -PhS 2 t- Bu H 4 Me -Pn 2-F 3 t- Bu H 4 Me -Pn 2— Me 3 t- Bu H 4 Me -Pn 2-Et 3 t- Bu H 4 Me -Pn 2-CF3 3 t- Bu H 4 Me -Pn 2 -MeO 3 t- Bu H 4 Me -Pn 2-EtO 3 t- Bu H 4 Me -Pn 2-CF30 3 t- Bu H 4 Me -Pn 2-Ph 3 t-Bu H 4-Me-Pn 2-PhO 3 91 t- Bu H 4- Me— Pn 2 -MeS 3
92 t- Bu H 4- Me— Pn 2 — EtS 3
93 t- Bu H 4- Me— Pn 2 -PhS 3
94 t- Bu H 4- Me— Pn 6 — F 3
95 t- Bu H 4- Me— Pn 6 -Me 3
96 t- Bu H 4- Me— Pn 6 -Et 3
97 t- Bu H 4- Me— Pn 6 -CF3 3
98 t- Bu H 4- Me— Pn 6 — MeO 3
99 t- Bu H 4- Me— Pn 6 — EtO 3
100 t- Bu H 4- Me— Pn 6 -CF30 3
101 t- Bu H 4- Me— Pn 6 -Ph 3
102 t- Bu H 4- Me— Pn 6 -PhO 3
103 t- Bu H 4- Me— Pn 6 -MeS 3
104 t- Bu H 4- Me— Pn 6 -EtS 3
105 t- Bu H 4- Me— Pn 6 -PhS 3
106 t- Bu H 4- Me— Pn 2, 6-diMe 3
107 t- Bu H 4- Me— Pn 2 -Me, 6 -MeO 3
108 t- Bu H 4- Me— Pn 2 -MeO, 6- Me 3
109 t- Bu H 4- Me— Pn 2, 6-diMeO 3
110 t- Bu H 4- Me— Pn 2 -F 4
111 t- Bu H 4- Me— Pn 2 -Me 4
112 t- Bu H 4- Me— Pn 2 -Et 4
113 t- Bu H 4- Me— Pn 2 -CF3 4
114 t- Bu H 4- Me— Pn 2 -MeO 4
115 t- Bu H 4- Me— Pn 2 -EtO 4
116 t- Bu H 4- Me— Pn 2 -CF30 4
117 t- Bu H 4- Me— Pn 2 -Ph 4
118 t- Bu H 4- Me— Pn 2 -PhO 4 119 t -Bu H 4 Me -Pn 2 -MeS 4
120 t -Bu H 4 Me -Pn 2-EtS 4
121 t -Bu H 4 Me -Pn 2-PhS 4
122 t -Bu H 4 Me -Pn 6-F 4
123 t -Bu H 4 Me -Pn 6 Me 4
124 t -Bu H 4 Me -Pn 6-Et 4
125 t -Bu H 4 Me -Pn 6-CF3 4
126 t -Bu H 4 Me -Pn 6— MeO 4
127 t -Bu H 4 Me -Pn 6-EtO 4
128 t -Bu H 4 Me -Pn 6-CF30 4
129 t -Bu H 4 Me -Pn 6— Ph 4
130 t -Bu H 4 Me -Pn 6-PhO 4
131 t -Bu H 4 Me -Pn 6 -MeS 4
132 t -Bu H 4 Me -Pn 6-EtS 4
133 t -Bu H 4 Me -Pn 6-PhS 4
134 t -Bu H 4 Me -Pn 2, 6-diMe 4
135 t -Bu H 4 Me -Pn 2— Me, 6 -MeO 4
136 t -Bu H 4 Me -Pn 2— MeO, 6— Me 4
137 t -Bu H 4 Me -Pn 2, 6-diMeO 4
138 Ph H Pn 6 — F 2
139 Ph H Pn 6 -Me 2
140 Ph H Pn 6 -Et 2
141 Ph H Pn 6 -CF3 2
142 Ph H Pn 6 -MeO 2
143 Ph H Pn 6 — EtO 2
144 Ph H Pn 6 -CF30 2
145 Ph H Pn 6 -Ph 2
146 Ph H Pn 6 -PhO 2 ε 9卿 9 'ζ H VL\ ε S¾-9 ud H £Ll ε — 9 ud H ZLl ε S9PV-9 ud H III ε 0¾-9 ud H Oil ε Hd-9 Ud H 691 ε 0 ΛΟ-9 Ud H 891 ε 03— 9 Ud H Z9I ε 09PV-9 Ud H 991 ε Ud H 991 ε Ud H 91 ε ，一 9 Ud H S9I ε ή-9 Ud H 291 ε SHd-Z Ud H 191 ε Ud H 091 ε Ud H 691 ε OHd-Z Ud H 891 ε Hd-Z Ud H Z9I ε 0 Λ0-Ζ Ud H 991 ε Ud H 991 ε o^m-z Ud H ^ 1 ε ΛΟ-Ζ Ud H S9I ε Ud H 291 ε ^m-z Ud H 191 ε ή-Ζ Ud H 091 ζ SHd-9 Ud H
ζ — 9 Ud H
ζ S9PV-9 Ud H
HZ
6998T0/S00Zdf/X3d 9t0贿 900Z OAV /7: 6998ssooz<K>di O 9iooiAV
09
ϊ
寸s fcl
〇∞τ
寸S SI
Figure imgf000031_0001
0\
Figure imgf000031_0002
ぶ寸s dl
ぶ寸〇s dl ぶ ぶ ぶ ぶ ぶ ぶ ぶ ぶ ぶ ぶ ぶ ぶ ぶ ぶ ぶ ぶ ぶ ぶ ぶ ぶ ぶ ぶ ;^ ¾ ΡΗ ΡΗ ΡΗ ΡΗ ¾ ΡΗ ΡΗ ΡΗ ΡΗ ΡΗ ¾ ΡΗ ΡΗ ΡΗ ΡΗ ¾ ΡΗ ΡΗ ΡΗ ΡΗ ΡΗ ¾ ΡΗ ΡΗ ΡΗ ΡΗ ¾
ぶ寸のs d 〇6τl
寸 61
ぶ寸〇9 dl
寸 S9PV 〇〇s9I
ぶ寸の^ d s〇sl ε s¾- Ζ ud ，一 H 0£Z ε S 3— Ζ ud ，一 H 6ZZ ε S9PV- Ζ ud ，一 H SZZ ε OHd- Ζ ud ，一 H LZZ ε Hd- Ζ ud ，一 H 9ZZ ε οε^ο- Ζ ud ，一 H ZZ ε Ο^Ή- Ζ ud ，一 H ZZ ε 09PV- Ζ ud ，一 H £ZZ ε ε^ο- Ζ ud ，一 H ZZZ ε Ζ ud ，一 H IZZ ε ，— Ζ ud ，一 H ZZ ε Λ- Ζ ud ，一 H 6X2 ζ SHd- 9 ud ，一 H 8X2 ζ S 3— 9 ud ，一 H LIZ ζ S9PV- 9 ud ，一 H 91Z ζ OHd- 9 ud ，一 H 1Z ζ Hd- 9 ud ，一 H IZ ζ 0£ήΟ- 9 ud ，一 H £IZ ζ Ο^Ή- 9 ud ，一 H ZIZ ζ 09PV- 9 ud ，一 H HZ ζ ε^ο- 9 ud ，一 H IZ ζ 9 ud ，一 H 60S ζ ，— 9 ud ，一 H 80S ζ Λ- 9 ，一 H L Z 〇9卿ー9 Z Ud H 90S
Ud H 90S
Ud H Z
9 p— 9 'z Ud H £0Z
6998T0/S00Zdf/X3d 9t0贿 900Z OAV s¾- z ud—，一 H 892
z ud—，一 H L Z
S9PV- z ud—，一 H 9 Z
OHd- z ud—，一 H 992
Hd- z ud—，一 H ^Z οε^ο- z ud—，一 H £ Z
Ο^Ή- z ud—，一 H Z Z
z ud—，一 H 1 Z ε^ο- z ud—，一 H 0 Z
z ud—，一 H Q Z z ud—，一 H Z
Λ- z ud—，一 H LVZ ε Ο9卿 9 z ud—，一 H 9 Z ε s 9 O9PV- z ud—，一 H ^Z ε O9 -9 's - z ud—，一 H Z ε 9卿 9 z ud—，一 H Z Z ε 9 ud—，一 H ZVZ ε S3- 9 ud—，一 H \VZ ε S9PV- 9 ud—，一 H Z ε OHd- 9 ud—，一 H 6£Z ε Hd- 9 ud—，一 H S£Z ε 0£ήΟ- 9 ud—，一 H L£Z ε Ο^Ή- 9 ud—，一 H 9£Z ε 09PV- 9 ud—，一 H £Z ε ε^ο- 9 ud—，一 H ZZ ε 9 ud—，一 H ££Z ε 9 ud—，一 H Z£Z ε 9 Ud— 9 — H l£Z
6998T0/S00Zdf/X3d 9t0贿 900Z OAV 259 Ph H 4 Me -Pn 6— F 4
260 Ph H 4 Me -Pn 6 -Me 4
261 Ph H 4 Me -Pn 6 -Et 4
262 Ph H 4 Me -Pn 6 -CF3 4
263 Ph H 4 Me -Pn 6 -MeO 4
264 Ph H 4 Me -Pn 6 — EtO 4
265 Ph H 4 Me -Pn 6 -CF30 4
266 Ph H 4 Me -Pn 6 -Ph 4
267 Ph H 4 Me -Pn 6 -PhO 4
268 Ph H 4 Me -Pn 6 -MeS 4
269 Ph H 4 Me -Pn 6 — EtS 4
270 Ph H 4 Me -Pn 6 -PhS 4
271 Ph H 4 Me -Pn 2, , 6-diMe 4
272 Ph H 4 Me -Pn 2 -Me, 6— MeO 4
273 Ph H 4 Me -Pn 2 -MeO, 6- Me 4
274 Ph H 4 Me -Pn 2, , 6-diMeO 4
275 t-Bu H Hex 2- Me 3
276 t-Bu H Hex 2- Et 3
277 t-Bu H Hex 2- MeO 3
278 t-Bu H Hex 2- EtO 3
279 t-Bu H Hex 2- MeS 3
280 t-Bu H Hex 2- EtS 3
281 t-Bu H Hex 6- Me 3
282 t-Bu H Hex 6- Et 3
283 t-Bu H Hex 6- MeO 3
284 t-Bu H Hex 6- EtO 3
285 t-Bu H Hex 6- MeS 3
286 t-Bu H Hex 6- EtS 3 287 t-Bu H Hex 2, 6-diMe 3
288 t-Bu H Hex 2 -Me, 6 -MeO 3
289 t-Bu H Hex 2 -MeO, 6- Me 3
290 t-Bu H Hex 2, 6-diMeO 3
291 t-Bu H Bn 2 -Me 3
292 t-Bu H Bn 2 -Et 3
293 t-Bu H Bn 2 -MeO 3
294 t-Bu H Bn 2 -EtO 3
295 t-Bu H Bn 2 -MeS 3
296 t-Bu H Bn 2 -EtS 3
297 t-Bu H Bn 6 -Me 3
298 t-Bu H Bn 6 -Et 3
299 t-Bu H Bn 6 -MeO 3
300 t-Bu H Bn 6 -EtO 3
301 t-Bu H Bn 6 -MeS 3
302 t-Bu H Bn 6 -EtS 3
303 t-Bu H Bn 2, 6-diMe 3
304 t-Bu H Bn 2 -Me, 6 -MeO 3
305 t-Bu H Bn 2 -MeO, 6- Me 3
306 t-Bu H Bn 2, 6-diMeO 3
307 Ph H Hex 2- -Me 3
308 Ph H Hex 2- -Et 3
309 Ph H Hex 2- -MeO 3
310 Ph H Hex 2- -EtO 3
311 Ph H Hex 2- -MeS 3
312 Ph H Hex 2- -EtS 3
313 Ph H Hex 6 - -Me 3
314 Ph H Hex 6 - -Et 3 ε Ο^Ή- Ζ ，—
ε 09PV- Ζ ud ，— ε ε Ζ ud ，— ο ε ε ，一 Ζ ud ，— βεε ε Ο9卿 9 'Ζ ug H 8εε
Figure imgf000036_0001
ε O9 -9 -ζ ug H 9εε ε 9卿 9 'ζ ug H 9εε ε S 3- -9 ug H εε ε S9PV- -9 ug H εεε ε Ο^Ή- -9 ug H Ζ££ ε 09PV- -9 ug H χεε ε ^Ή- -9 ug H οεε ε ，- -9 ug H 1 1 1 1 6Ζ£ ε S 3- -Ζ ug H SZ£ ε S9PV- -Ζ ug H LZ£ ε Ο^Ή- -Ζ ug H 9Ζ£ ε 09PV- -Ζ ug H Ζ£ ε ^Ή- -Ζ ug H
ε ，- -Ζ ug H £Ζ£ ε O9卿 9 'Ζ X9H H ΖΖ£
Figure imgf000036_0002
ε O9 -9 -ζ X9H H 0Ζ£ ε 9卿 9 'Ζ X9H H 6IS ε -9 X9H H 8ΐε
Figure imgf000036_0003
ε Ο^Ή- -9 X9H H 9ΐε ε 09PV- -9 X9H H 9ΐε
6998T0/S00Zdf/X3d 9tO贿 900Ζ OAV 343 t- Bu 4 -Me Pn 2 -MeS 3
344 t- Bu 4 -Me Pn 2 EtS 3
345 t- Bu 4 -Me Pn 6 Me 3
346 t- Bu 4 -Me Pn 6 Et 3
347 t- Bu 4 -Me Pn 6 MeO 3
348 t- Bu 4 -Me Pn 6 EtO 3
349 t- Bu 4 -Me Pn 6 -MeS 3
350 t- Bu 4 -Me Pn 6 EtS 3
351 t- Bu 4 -Me Pn 2 , 6-diMe 3
352 t- Bu 4 -Me Pn 2 Me, 6— MeO 3
353 t- Bu 4 -Me Pn 2 -MeO, 6— Me 3
354 t- Bu 4 -Me Pn 2 , 6-diMeO 3
355 t- Bu 4 -Me 4 Me -Pn 2 Me 3
356 t- Bu 4 -Me 4 Me -Pn 2— Et 3
357 t- Bu 4 -Me 4 Me -Pn 2 -MeO 3
358 t- Bu 4 -Me 4 Me -Pn 2 -EtO 3
359 t- Bu 4 -Me 4 Me -Pn 2 -MeS 3
360 t- Bu 4 -Me 4 Me -Pn 2 -EtS 3
361 t- Bu 4 -Me 4 Me -Pn 6 Me 3
362 t- Bu 4 -Me 4 Me -Pn 6— Et 3
363 t- Bu 4 -Me 4 Me -Pn 6— MeO 3
364 t- Bu 4 -Me 4 Me -Pn 6— EtO 3
365 t- Bu 4 -Me 4 Me -Pn 6 -MeS 3
366 t- Bu 4 -Me 4 Me -Pn 6 -EtS 3
367 t- Bu 4 -Me 4 Me -Pn 2, 6-diMe 3
368 t- Bu 4 -Me 4 Me -Pn 2— Me, 6- MeO 3
369 t- Bu 4 -Me 4 Me -Pn 2— MeO, 6 Me 3
370 t- Bu 4 -Me 4 Me -Pn 2, 6-diMeO 3 ε — 9 ud H I。丄— 86S ε S9PV-9 ud —，一 H ΐ。丄— d L6£ ε 0 3— 9 ud —，一 H ΐ。丄— d 96S ε 09PV-9 ud —，一 H ΐ。丄— d 96S ε ud —，一 H ΐ。丄— d 6S ε ，一 9 ud —，一 H ΐ。丄— d εβε ε ud —，一 H ΐ。丄— d Z6£ ε ud —，一 H ΐ。丄— d 16£ ε ud —，一 H ΐ。丄— d 06S ε ud —，一 H ΐ。丄— d 68S ε ud —，一 H ΐ。丄— d 88S ε ud —，一 H ΐ。丄— d LS£ ε O9卿 9 ' Z Ud H ΐ。丄— d 98S ε s 9 O9PV- z Ud H ΐ。丄— d 98S ε O9 -9 z Ud H ΐ。丄— d 8S ε 9卿 9 ' z Ud H ΐ。丄— d £S£ ε S 3— 9 Ud H ΐ。丄— d ZS£ ε S9PV- 9 Ud H ΐ。丄— d I8S ε Ο^Ή- 9 Ud H ΐ。丄— d 08S ε 09PV- 9 Ud H ΐ。丄— d 6L£ ε ^Ή- 9 Ud H ΐ。丄— d SL£ ε ，一 9 Ud H ΐ。丄— d LL£ ε S 3— Z Ud H ΐ。丄— d 9L£ ε S9PV- Z Ud H ΐ。丄— d L£ ε Ο^Ή- Z Ud H ΐ。丄— d LZ ε 09PV- Z Ud H ΐ。丄— d £L£ ε ^Ή- Z Ud H ΐ。丄— d ZL£ ε Z Ud H ΐ〇丄一 d
9t
6998T0/S00Zdf/X3d 9t0贿 900Z OAV ε ud—，一 H 9Z ε ud— ，一 H Os
ε ud— ，一 H Os Z ε ud— ，一 H Os zz ε ud— ，一 H Os zzv ε ud— ，一 H Os \zv ε Η Ud H Os z ε 〇9卿ー9 'Ζ Ud H Os 6 ε 9 -9 'o^w-z Ud H Os 8 ε O9 -9 ^m-z Ud H OS L\V ε 9卿 9 'Ζ Ud H Os 9 ε Ud H Os S ε S9PV-9 Ud H Os \ ε 03— 9 Ud H Os ε ε 09PV-9 Ud H Os z\v ε Ud H Os \\v ε ，一 9 Ud H Os 0 ε OHd-Z Ud H Os 60， ε Ud H Os 80， ε Ud H Os L ε Ud H Os 90， ε Ud H Os S0 ε Ud H Os ε Ud H εο ε 〇9卿ー9 'Z ud H I。丄ー d ε s 9 O^W-Z ud H I。丄ー d 1 ε O9 -9 ^m-z ud H I。丄ー d 00， ε a卿 9 'Z ud — 9 — H I。丄ー d 66S
Lt
6998T0/S00Zdf/X3d 9t0贿 900Z OAV ε H s ε ud H ¾-ΐ ε OS卿 9 'Ζ Ud H ¾-ΐ 29^
Figure imgf000040_0001
ε O9 -9 Z Ud H ¾-ΐ 0S ε 9卿 9 'Ζ Ud H ¾-ΐ 6 ε S 3— 9 Ud H ¾-ΐ 8 ε S9PV- 9 Ud H ¾-ΐ L ε Ο^Ή- 9 Ud H ¾-ΐ 9 ε 09PV- 9 Ud H ¾-ΐ S ε ^Ή- 9 Ud H ¾-ΐ
ε ，一 9 Ud H ¾-ΐ ε ε S 3— Z Ud H ¾-ΐ z ε S9PV- Z Ud H ¾-ΐ \ ε Ο^Ή- Z Ud H ¾-ΐ
ε 09PV- Z Ud H ¾-ΐ 6ε ε ^Ή- Z Ud H ¾-ΐ 8ε ε ，一 Z H ¾-ΐ ε θ9卿 9 'ζ ud— → H 09 9ε
，一 9 O^W-Z ud— 9 H 09 ss
9 ^m-z ud— 9 H 09 ε ε 9卿 9 'Z ud— 9 H 09 εε
Figure imgf000040_0002
ε S9PV-9 ud— 9 H 09 ιζ ε 03— 9 ud— 9 H Os οε ε 09PV-9 ud— 9 H Os
ε ud— 9 H Os
ε 9 — 9 ud— 9 H 09 LZV
8ε
6998T0/S00Zdf/X3d 贿 900Ζ OAV ε ud H 13 Z ε S9PV-9 ud H 13 1 ε 03— 9 ud H 13 08， ε 09PV-9 ud H 13 QL ε ud H 13 L ε ，一 9 ud H 13 LLV ε ud H 13 9L ε ud H 13 1^ ε ud H 13 L ε 09 -S ud H 13 ε 〇9卿ー9 'S ud H Λ ZLV
Figure imgf000041_0001
ε O9 -9 ^m-z ud H Λ L ε 9卿 9 'Z H Λ 69， ε 〇9卿ー9 'Z H — ΐ 89，
9 O^W-Z Ud —，一 H — ΐ L9
O9 -9 ^m-z Ud —，一 H — ΐ 99， ε 9卿 9 'Z Ud —，一 H — ΐ 99^ ε — 9 Ud —，一 H — ΐ 9 ε S9PV-9 Ud —，一 H — ΐ S9 ε 03— 9 ud —，一 H — ΐ Z9 ε 09PV-9 ud —，一 H — ΐ 19 ε ud —，一 H — ΐ 09， ε ，一 9 ud —，一 H — ΐ 69^ ε ud —，一 H — ΐ 89^ ε ud —，一 H — ΐ 9^ ε ud H — ΐ 99^ ε ud — 9 — H 99^
6£
6998T0/S00Zdf/X3d 贿 900Ζ OAV 483 CI H Pn 2, 6— diOMe 3
[0073] 上記表 1において、本発明の一般式 (I)を有する化合物として、好適には、
例示ィ匕合物番号： 13、 17, 18、 21、 22, 29, 39, 40、 46, 58, 82, 86, 87, 90、 9 1、 108、 109、 114、 150、 154、 155、 159、 166、 176、 177、 219、 223、 224、 2 35、 245、 246、 277、 289、 290、 293、 305、 306、 309、 321、 322、 325、 337、 338、 341、 342、 343、 353、 354、 357、 363、 369、 370、 373、 374、 375、 379 、 385、 386、 389、 390、 391、 395、 401、 402、 405、 407、 418、 419、 423、 42 4、 429、 434、 435、 436、 439、 451、 452、 455、 457、 467及び 468であり、 更に好適には、
例示ィ匕合物番号： 13、 17, 21, 22, 29, 39, 40、 86, 108、 109、 154, 177, 223 、 246、 341、 354、 357、 373、 389、 402、 423及び 436であり、
特に更に好適には、
例示化合物番号 17： 4 t ブチル 3— [3— (2—メトキシピリジン 3 ィル)オタ タノィルァミノ]安息香酸、
例示化合物番号 86 :4 tーブチルー 3— [3—（2—メトキシピリジン 3 ィル） 7 メチルオタタノィルァミノ]安息香酸、
例示化合物番号 223 : 2— [3—（2—メトキシピリジンー3 ィル）ー7 メチルオタタノ ィルァミノ]ー4ービフエ-ルカルボン酸及び
例示化合物番号 389 : 2— [3—（2—メトキシピリジンー3 ィル）ー7 メチルオタタノ ィルァミノ]—4，—メチルー 4—ビフエ-ルカルボン酸
である。
本発明の一般式 (I)を有する化合物は、以下に記載する方法に従って製造すること ができる。
[0074] A法は、一般式 (I)を有する化合物を製造する方法である。
[0075] [化 13]
Figure imgf000043_0001
[0076] 上記式中、 R\ R2、 R3、 R4及び nは、前記したものと同意義を示し、 R5は、カルボキ シ基の保護基を示す。
[0077] R5の定義における「カルボキシル基の保護基」の「保護基」は、有機合成化学の分 野で使用されるカルボキシル基の保護基であれば特に限定はされな 、が、例えば、 C Cアルキル基であり、好適には、メチル基又はェチル基である。
1 6
[0078] 第 A1工程 (縮合反応）
第 A1工程は、一般式 (IV)を有する化合物を製造する工程であり、（i)一般式 (II) を有する化合物のカルボキシル基を酸ハロゲン化物等に変換、活性化の後、一般式 (III)を有する化合物と反応させることによって行なう方法、又は、 (ii)一般式 (Π)を有 する化合物と一般式 (ΠΙ)を有する化合物とを、不活性溶媒中、縮合剤の存在下、塩 基の存在下又は非存在下、反応させることにより行なわれる方法がある。
[0079] (i)一般式 (Π)を有する化合物のカルボキシル基を酸ハロゲンィ匕物等に変換、活性 化の後、一般式 (ΠΙ)を有する化合物と反応させることによって行なう方法を以下に記 す。
[0080] 上記反応に使用される不活性溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に 限定されず、例えば、ジクロロメタン、クロロホノレム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロ 口ベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、ジ イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレング リコールジメチルエーテルのようなエーテル類；又はホルムアミド、 N, N ジメチルホ ルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド、へキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類 であり、好適には、ハロゲンィ匕炭化水素類であり、更に好適にはジクロロメタンである [0081] 上記反応に使用される塩基としては、特に限定はないが、例えば、トリェチルァミン 、トリブチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、ピリジン、 4— (N, N ジメチルァミノ）ピリジン（DMAP)、 4—ピロリジノピリジン、 N, N ジメチル ァ-リン、 N, N ジェチルァ-リン、 1, 5 ジァザビシクロ〔4. 3. 0〕ノナ一 5 ェン（ DBN)、 1, 4ージァザビシクロ〔2. 2. 2〕オクタン（DABCO)、 1, 8 ジァザビシクロ 〔5. 4. 0〕ゥンデク— 7 ェン (DBU)のような有機塩基類であり、好適には、トリェチ ルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン、 4— (N, N ジメチルァミノ）ピリジン であり、さらに好適にはトリエチルァミン、ピリジンである。
[0082] 反応温度は、原料化合物、用いられる試薬、溶媒の種類等によって異なるが、通常 、 一 20°C乃至 60°Cで行われ、好適には、 20°C乃至 30°Cである。
[0083] 反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によつ て異なるが、通常、 10分乃至 24時間であり、好適には、 1乃至 12時間である。
[0084] 反応終了後、本工程の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される 。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除 去した後、反応液を酢酸ェチルのような水と混和しない有機溶媒で抽出し、水等で 洗浄後、目的化合物を含む有機層を無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム等 で乾燥し、溶剤を留去することによって目的化合物が得られる。
[0085] 得られた目的化合物は必要に応じて、常法、例えば再結晶、再沈殿又は通常の有 機化合物の分離精製に慣用されている方法 (例えば、シリカゲル、アルミナ、マグネ シゥム一シリカゲル系のフロリジルのような担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー 、セフアデックス LH— 20 (フアルマシア社製）、アンバーライト XAD— 11 (ローム'ァ ンド.ハース社製）、ダイヤイオン HP— 20 (三菱化学社製)のような担体を用いた分 配カラムクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー又はシリカゲル若しくはァノレ キルィ匕シリカゲルによる順相 ·逆相カラムクロマトグラフィー、好適には、各種高性能 液体クロマトグラフィー（HPLC)である。）によって分離、精製することができる。
[0086] (ii)一般式 (Π)を有する化合物と一般式 (ΠΙ)を有する化合物とを、不活性溶媒中、 縮合剤の存在下、塩基の存在下又は非存在下、反応させることにより行なわれる方 法を以下に記す。 [0087] 上記反応に使用される不活性溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に 限定されず、例えば、ジクロロメタン、クロロホノレム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロ 口ベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、ジ イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレング リコールジメチルエーテルのようなエーテル類；又はホルムアミド、 N, N ジメチルホ ルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド、へキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類 であり、好適には、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、 N, N ジメチルホルムアミド又 はそれらの混合溶媒である。
[0088] 上記反応に使用される縮合剤としては、特に限定はな 、が、例えば、ァゾジカルボ ン酸ジェチルエステルートリフエ-ルホスフィンのようなァゾジカルボン酸ジ低級アル キルエステル—トリフエ-ルホスフィン類； N, N，—ジシクロへキシルカルボジイミド（D CC)、 1—ェチル 3— (3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド（EDCI)のような カルボジイミド誘導体； 2—クロル 1 メチルピリジ-ゥムョージドのような 2—ハロー 1 低級アルキルピリジ-ゥムハライド類；ジフエ-ルホスホリルアジド（DPPA)のよう なジァリールホスホリルアジド類；クロ口蟻酸ェチル、クロ口蟻酸イソブチルのようなクロ 口蟻酸エステル類；ジェチルホスホリルクロリドのようなホスホリルクロリド類； N, N， - カルボジイミダゾール（CDI)のようなイミダゾール誘導体； O—（7—ァザべンゾトリア ゾール 1—ィル） N, N, Ν' , Ν，一テトラメチルゥ口-ゥムへキサフルォロホスフエ ート（HATU)、（1H—ベンゾトリァゾール一 1—ィルォキシ）トリピロリジノホスホ-ゥム へキサフルォロホスフェート（PyBOP)のようなべンゾトリアゾール誘導体であり、好適 には、 DCC、 EDCI, CDI、 HATU, PyBOPであり、更に好適には HATUである。
[0089] 上記反応に使用される塩基としては、特に限定はないが、例えば、トリェチルァミン 、トリブチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、ピリジン、 4— (N, N ジメチルァミノ）ピリジン（DMAP)、 4—ピロリジノピリジン、 N, N ジメチル ァ-リン、 N, N ジェチルァ-リン、 1, 5 ジァザビシクロ〔4. 3. 0〕ノナ一 5 ェン（ DBN)、 1, 4ージァザビシクロ〔2. 2. 2〕オクタン（DABCO)、 1, 8 ジァザビシクロ 〔5. 4. 0〕ゥンデク— 7 ェン (DBU)のような有機塩基類であり、好適には、トリェチ ルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン、 4— (N, N ジメチルァミノ）ピリジン であり、さらに好適にはトリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミンである。
[0090] 反応温度は、原料化合物、縮合剤、溶媒の種類等によって異なるが、通常、 -20 °C乃至 100°Cで行われ、好適には、 0°C乃至 80°C、更に好適には 20°C乃至 50°Cで ある。
[0091] 反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によつ て異なるが、通常、 10分乃至 24時間であり、好適には、 1乃至 24時間である。
[0092] 反応終了後、上記 (i)と同様の方法で分離、精製することができる。
[0093] 第 A2工程 (加水分解）
第 A2工程は、一般式 (I)を有する化合物を製造する工程であり、一般式 (IV)を有 する化合物を、不活性溶媒中、塩基により加水分解させることにより行われる。
上記反応に使用される不活性溶媒としては、通常の加水分解反応に使用されるもの であれば特に限定はないが、例えば、メタノール、エタノール、 n プロパノール、イソ プロパノール、 n—ブタノール、イソブタノール、 tーブタノール、イソアミルアルコール 、ジエチレングリコール、グリセリン、ォクタノール、シクロへキサノール、メチノレセロソ ルブのようなアルコール類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロ フラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのような エーテル類;水；又は水と上記有機溶媒との混合溶媒であり、好適には、メタノール、 エタノール、テトラヒドロフラン、水；またはこれらの混合溶媒である。
[0094] 上記反応に使用される塩基としては、通常塩基として使用されるもので反応を阻害 しないものであれば特に限定はないが、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸 カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類;水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化力 リウムのようなアルカリ金属水酸ィ匕物類;リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリ ゥムェトキシド、カリウム t ブトキシドのような金属アルコキシド類；又はアンモニア 水、濃アンモニア メタノールのようなアンモニア類であり、好適には、水酸化ナトリウ ム、水酸ィ匕カリウムであり、更に好適には水酸ィ匕ナトリウムである。
[0095] 反応温度は、原料化合物、用いられる試薬、溶媒の種類等によって異なるが、通常 、 0°C乃至 100°Cで行われ、好適には、 0°C乃至 60°C、更に好適には 20°C乃至 60 °Cである。 [0096] 反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によつ て異なるが、通常、 10分乃至 24時間であり、好適には、 1乃至 24時間である。
反応終了後、必要ならば目的化合物は A法第 A1工程に記した方法と同様の方法で 分離、精製することができる。
[0097] B法は、一般式 (Π)を有する化合物を製造する方法である。
[0098] [化 14]
B法
Figure imgf000047_0001
[0099] 上記式中、 R3、 R4及び nは、前記したものと同意義を示し、 R°及び R7は、 C— Cァ
1 6 ルキル基を示し、 R8は、カルボキシ基の保護基を示し、 R9は、 C— Cアルキル基又
1 6
はじ C ァリール基を示し、 Metは、アルキル金属又はアルキル土類金属ハライド
6 10
を示す。
[0100] R6、R7及び R9の定義における「C— Cアルキル基」は、前記「C— Cアルキル基」
1 6 1 6
の定義と同一であり、好適には、メチル基である。 R8の定義における「カルボキシル 基の保護基」は、前記「カルボキシル基の保護基」の定義と同一であり、例えば、 C — Cアルキル基であり、好適には、ェチル基である。 R9の定義における「C— C ァ
6 6 10 リール基」は、前記「c C ァリール基」の定義と同一であり、例えば、フ ニル基で
6 10
ある。 Metの定義における「アルカリ金属」は、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジゥ ム、セシウム、フランシウムであり、好適には、リチウムである。 Metの定義における「ァ ルカリ土類金属ハライド」の「アルカリ土類金属」は、通常のアルカリ土類金属であり、 例えば、ベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、ノ リウム、ラジウムであ り、好適には、マグネシウムであり、「ハライド」は、上記「ノヽロゲン原子」である。 [0101] 第 Bl工程 (アミド化）
第 B1工程は、一般式 (VI)を有する化合物を製造する工程であり、一般式 (V)を有 する化合物と HNR6 (OR7)とを反応させることにより行われる。
[0102] 上記反応は、第 A1工程と同様の方法で行なわれる。
上記反応に使用される縮合剤としては、第 A1工程と同様であるが、特に好適には E
DCIである。
[0103] 第 B2工程 (置換反応）
第 B2工程は、一般式 (VIII)を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中
、一般式 (VI)を有する化合物と有機金属試薬 (VII)とを反応させることにより行なわ れる。
[0104] 上記反応に使用される不活性溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に 限定はないが、例えば、へキサン、ヘプタン、リグ口イン、石油エーテルのような脂肪 族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;ジェチルェ 一テル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジ エチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類であり、好適には、エーテル 類である。最も好適には、テトラヒドロフランである。
[0105] 反応温度は、原料化合物、用いられる試薬、溶媒の種類等によって異なるが、通常 、 一 78°C乃至 50°Cで行われ、好適には、 20°C乃至 50°C、更に好適には 0°C乃至 40°Cである。
[0106] 反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によつ て異なるが、通常、 10分乃至 24時間であり、好適には、 1時間乃至 24時間である。 反応終了後、必要ならば目的化合物は A法第 A1工程に記した方法と同様の方法で 分離、精製することができる。
[0107] 第 B3工程 (ホーナ一一エモンズ反応）
第 B3工程は、一般式 (X)を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶剤中、 塩基の存在下、一般式 (VIII)を有する化合物と一般式 (IX)を有する化合物とを反 応させること〖こより行なわれる。
[0108] 上記反応に使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解 するものであれば、特に限定はないが、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族 炭化水素類；ジクロロメタン、 1,2-ジクロロエタン、クロ口ベンゼン、ジクロロベンゼンの ようなハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、 t-ブチル メチルエーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル類；ァセトニトリル、イソブチ口-ト リルのような-トリル類；ホルムアミド、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド、 Ν,Ν-ジメチルァセト アミド、へキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホラ ンのようなスルホキシド類であり、好適には、エーテル類である。最も好適には、テトラ ヒドロフランである。
[0109] 上記反応に使用される塩基としては、通常の反応において塩基として使用されるも のであれば、特に限定はないが、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム のようなアルカリ金属炭酸塩類;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リ チウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類;水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素 化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類;水酸ィ匕ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸 ィ匕バリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸ィ匕物類;弗化ナトリウム、弗化力 リウムのようなアルカリ金属弗化物類等の無機塩基類;ナトリウムメトキシド、ナトリウム エトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウム tーブトキシド、リチウムメトキ シドのようなアルカリ金属アルコキシド類； N—メチルモルホリン、トリエチルァミン、トリ プロピルァミン、トリブチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ジシクロへキシルアミ ン、 N—メチルビペリジン、 4—ピロリジノピリジン、ピコリン、 4— (N, N ジメチルアミ ノ）ピリジン、 2, 6 ジ（t ブチル）—4—メチルピリジン、 N, N ジメチルァ-リン、 N , N—ジェチルァ-リン、 1, 4 ジァザビシクロ [4. 3. 0]オクタン（DABCO)、 1, 8 ジァザビシクロ [5. 4. 0]—7 ゥンデセン（DBU)、 1, 5 ジァザビシクロ [4. 3. 0]—5—ノネン (DBN)のような有機アミン類;又はブチルリチウム、リチウムジイソプロ ピルアミド、リチウム ビス（トリメチルシリル)アミドのような有機金属塩基類であり、好 適には、アルカリ金属アルコキシド類、アルカリ金属水素化物類であり、更に好適に は水素化ナトリウム、水素化カリウムである。
[0110] 反応温度は、原料化合物、用いられる試薬、溶媒の種類等によって異なるが、通常 、— 20°C乃至 100°Cで行われ、好適には、 0°C乃至 60°C、更に好適には 20°C乃至 60°Cである。
[0111] 反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によつ て異なるが、通常、 10分乃至 24時間であり、好適には、 1乃至 24時間である。
[0112] 反応終了後、必要ならば目的化合物は A法第 A1工程に記した方法と同様の方法 で分離、精製することができる。
[0113] 第 B4工程 (水素添加）
第 B4工程は、一般式 (XI)を製造する工程であり、不活性溶剤中、還元剤の存在 下、化合物 (X)を還元することにより行なわれる。
[0114] 上記反応に使用される溶媒としては、特に限定はないが、例えば、メタノール、エタ ノール、イソプロパノールのようなアルコール類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルェ 一テル、 t-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサンのようなエーテル類 ；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；へキサン、シクロへキサン のような脂肪族炭化水素類;酢酸ェチル、酢酸プロピルのようなエステル類であり、好 適には、アルコール類である。
[0115] 上記反応に使用される還元剤としては、通常、接触還元反応に使用されるものであ れば、特に限定はないが、例えば、パラジウム炭素、パラジウム黒、酸ィ匕白金、白金 黒、ロジウム-酸化アルミニウム、トリフ ニルホスフィン-塩化ロジウム (ウィルキンソン 錯体)、ノ《ラジウム-硫酸バリウム、ラネーニッケルであり、好適には、ノ《ラジウム炭素で ある。
[0116] 圧力は、特に限定はないが、通常 1乃至 10気圧で行われる。
[0117] 反応温度は、原料化合物、用いられる試薬、溶媒の種類等によって異なるが、通常
、 0°C乃至 50°Cで行われ、好適には、 0°C乃至 30°Cである。
[0118] 反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によつ て異なるが、通常、 10分乃至 24時間であり、好適には、 1乃至 12時間である。
[0119] 反応終了後、必要ならば目的化合物は A法第 A1工程に記した方法と同様の方法 で分離、精製することができる。
[0120] 第 B5工程 (加水分解）
第 B5工程は、一般式 (Π)を有する化合物を製造する工程であり、一般式 (XI)を有 する化合物を、不活性溶媒中、塩基により加水分解させることにより行われる。
[0121] この加水分解反応は、 A法第 A2工程と同様の方法により行なわれる。
[0122] C法は、一般式 (Π)を有する化合物を製造する B法の別法である。
[0123] [化 15]
c法
Figure imgf000051_0001
[0124] 上記式中、 R3 R4 R8及び nは、前記したものと同意義を示す。
[0125] 第 C1工程 (縮合反応）
第 C1工程は、一般式 (ΧΙΠ)を有する化合物を製造する工程であり、一般式 (V)を 有する化合物を、不活性溶媒中、塩基又は酸触媒の存在下、一般式 (XII)を有する 化合物と反応させることにより行なわれる。
[0126] 上記反応に使用される溶媒としては、特に限定はないが、例えば、ベンゼン、トルェ ン、キシレンのような芳香族炭化水素類;メチレンクロリド、ジクロロエタン、クロ口ベン ゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、ジィソプ 口ピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコー ルジメチルエーテルのようなエーテル類；ァセトニトリル、イソブチ口-トリルのような- トリル類；ホルムアミド、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 N —メチル一 2—ピロリドン、 N—メチルピロリジノン、へキサメチルホスホロトリアミドのよ うなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類であり、好適に は、芳香族炭化水素類である。
[0127] 上記反応に使用される塩基としては、特に限定はないが、例えば、炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類;炭酸水素ナトリウム、炭酸 水素カリウム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類;水素化リチウム 、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類;水酸ィ匕ナトリウ ム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物 類;弗化ナトリウム、弗化カリウムのようなアルカリ金属弗化物類等の無機塩基類;ナト リウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウム t ーブトキシド、リチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類;メチルメルカプタ ホリン、ジェチルァミン、ジプロピルァミン、ジブチルァミン、ジイソプロピルァミン、ピ ペリジン、ピロリジン、 N—メチルモルホリン、トリエチルァミン、トリプロピルァミン、トリ ブチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ジシクロへキシルァミン、 N—メチルビペリ ジン、ピリジン、 4—ピロリジノピリジン、ピコリン、 4— (N, N ジメチルァミノ）ピリジン 、 2, 6 ジ（t ブチル） 4—メチルピリジン、キノリン、 N, N ジメチルァニリン、 N, N ジェチルァ-リン、 1, 5 ジァザビシクロ [4. 3. 0]ノナ一 5 ェン（DBN)、 1, 4 —ジァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン（DABCO)、 1, 8 ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥン デカ— 7—ェン (DBU)、のような有機塩基類又はリチウムジイソプロピルアミド、リチ ゥム ビス（トリメチルシリル)アミドのような有機金属塩基類であり、好適には、モルホリ ン、ジェチルァミン、ジプロピルァミン、ジブチルァミン、ジイソプロピルァミン、ピペリ ジン、ピロリジンのような 2級ァミン類であり、更に好適にはピペリジン、ピロリジンであ る。
[0128] 上記反応に使用される酸としては、特に限定はないが、例えば、塩酸、臭化水素酸 、硫酸、過塩素酸、リン酸のような無機酸;酢酸、ギ酸、シユウ酸、安息香酸、メタンス ルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルォロ酢酸、トリフル ォロメタンスルホン酸のような有機酸等のブレンステッド酸;塩化亜鉛、四塩化スズ、 ボロントリクロリド、ボロントリフルオリド、ボロントリブロミドのようなルイス酸；又は酸性ィ オン交換榭脂であり、好適には、有機酸であり、更に好適には、酢酸、安息香酸等の カルボン酸である。
[0129] 反応温度は、原料化合物、用いられる試薬、溶媒の種類等によって異なるが、通常 、 20°C乃至 150°Cで行われ、好適には、 70°C乃至 120°Cである。
[0130] 反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によつ て異なるが、通常、 10分乃至 48時間であり、好適には、 2乃至 36時間、更に好適に は 12乃至 24時間である。
[0131] 反応終了後、必要ならば目的化合物は A法第 A1工程に記した方法と同様の方法 で分離、精製することができる。
[0132] 第 C2工程 (付加反応）
第 C2工程は、一般式 (XIV)を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中
、一般式 (ΧΙΠ)を有する化合物と有機金属試薬 (VII)とを反応させることにより行な われる。本反応において、ハロゲン化銅 (I) (好適には臭化銅、ヨウ化銅）を添加する ことにより、収率が向上することがある。
[0133] 上記反応に使用される溶媒としては、特に限定はないが、例えば、ベンゼン、トルェ ン、キシレンのような芳香族炭化水素類;メチレンクロリド、ジクロロエタン、クロ口ベン ゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、ジィソプ 口ピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコー ルジメチルエーテルのようなエーテル類であり、好適には、エーテル類である。最も 好適には、テトラヒドロフランである。
[0134] 反応温度は、原料化合物、用いられる試薬、溶媒の種類等によって異なるが、通常
、 一 20°C乃至 80°Cで行われ、好適には、 0°C乃至 40°Cである。
[0135] 反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によつ て異なるが、通常、 10分乃至 12時間であり、好適には、 10分乃至 4時間である。
[0136] 反応終了後、必要ならば目的化合物は A法第 A1工程に記した方法と同様の方法 で分離、精製することができる。
[0137] 第 C3工程 (加水分解）
第 C3工程は、一般式 (XV)を有する化合物を製造する工程であり、一般式 (XIV) を有する化合物を、不活性溶媒中、塩基により加水分解させることにより行われる。
[0138] この加水分解反応は、 A法第 A2工程と同様の方法により行なわれる。
[0139] 第 C4工程 (脱炭酸）
第 C4工程は、一般式 (Π)を有する化合物を製造する工程であり、一般式 (XV)を 有する化合物を、不活性溶媒中、加熱することにより行なわれる。
[0140] 使用される溶媒としては、特に限定はないが、例えば、へキサン、ヘプタン、リグロイ ン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような 芳香族炭化水素類;メチレンクロリド、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロ 口ベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸ェチル、酢酸ェチ ル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジェチルのようなエステル類；ジェチルエーテ ル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジェチ レングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、 n—プ ロパノール、イソプロパノール、 n—ブタノール、イソブタノール、 tーブタノール、イソァ ミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、ォクタノール、シクロへキサノール 、メチルセ口ソルブのようなアルコール類；アセトン、メチルェチルケトン、メチルイソブ チルケトン、イソホロン、シクロへキサノンのようなケトン類；ニトロェタン、ニトロべンゼ ンのような-トロ化合物類；ァセトニトリル、イソブチ口-トリルのような-トリル類；ホルム アミド、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 N—メチルー 2— ピロリドン、 N—メチルピロリジノン、へキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジ メチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類であり、好適には、芳香族炭化 水素類である。
[0141] 反応温度は、原料化合物、用いられる試薬、溶媒の種類等によって異なるが、通常
、 20°C乃至 150°Cで行われ、好適には、 70°C乃至 140°Cである。
[0142] 反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によつ て異なるが、通常、 10分乃至 12時間であり、好適には、 1乃至 6時間である。
[0143] 反応終了後、必要ならば目的化合物は A法第 A1工程に記した方法と同様の方法 で分離、精製することができる。
[0144] D法は、一般式 (XI)を有する化合物から、光学活性な一般式 (Ila)及び (lib)を製 造する方法である。
[0145] [化 16] D法
Figure imgf000055_0001
(Xla) (Xlb)
Figure imgf000055_0002
第。 2工程 (R )n— ^ - l ^
(Xlb)
(加水分解）
(Mb)
[0146] 第 Dl工程 (光学分割）
第 D1工程は、一般式 (XI)を有するラセミ化合物から、通常の光学活性体分離用ク 口マトグラフィー (光学活性な固層担体を有するカラムを用いた吸着クラマトグラフィー )による分離方法により一般式 (Xla)及び (Xlb)を有する化合物を得る方法である。 第 D2工程 (加水分解）
第 D2工程は、一般式 (Ila)或いは (lib)を有する化合物を製造する工程であり、一 般式 (Xla)或いは (Xlb)を有する化合物を、不活性溶媒中、塩基により加水分解さ せること〖こより行われる。
[0147] この加水分解反応は、 A法第 A2工程と同様の方法により行なわれる。
実施例
[0148] 以下に、実施例および試験例を挙げて、本発明について更に具体的に詳述するが 、本発明はこれらに限定されるものではない。
[0149] (実施例 1) 4 tーブチルー 3— [3—（2—メトキシピリジン 3 ィル)オタタノィル ァミノ]安息香酸 (例示化合物番号： 17)
( 1 a) 2—（ 2—メトキシピリジン 3 ィルメチレン）マロン酸ジェチル
2—メトキシピリジン一 3—カルボアルデヒド（1. 31g、 9. 6mmol)を、ベンゼン（25 mL)に溶解し、そこへマロン酸ジェチル（1. 7mL、 11. 5mmol)、安息香酸（35mg 、 0. 29mmol)及びピぺラジン（38 /z L、 0. 38mmol)をカ卩え、発生する水を除きな がら 19時間加熱還流した。溶媒を留去したのちシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ へキサン:酢酸ェチル、 15 : 1— 10 : 1)を用いて精製し、標記目的化合物（2. 36g、 収率 89%)を得た。 IR(CHC1 ) vmax 2986, 1725, 1628, 1588, 1468, 1408, 1257cm" ;
3
'HNMRCCDCl , 400MHz): δ 1. 25 (3H, t, J = 7. 3Hz), 1. 34 (3H, t, J = 7
3
. 3Hz), 3. 99 (3H, s), 4. 28 (2H, q, J = 7. 3Hz) , 4. 31 (2H, q, J = 7. 3Hz) , 6.87(1H, dd, J = 5. 1, 7. 3Hz), 7.68(1H, dd, J = 2. 2, 7. 3Hz), 8. 18( 1H, dd, J = 2. 2, 5. 1Hz)；
MS (EI) m/z： 279 (M) +。
[0150] (lb)2—[l— (2—メトキシピリジンー3—ィル）へキシル]マロン酸ジェチル
実施例 1 aで製造した 2— ( 2—メトキシピリジン— 3—ィルメチレン)マロン酸ジェチル ( 2. 32g、8. 3mmol)と臭化銅（I)ジメチルスルフイド錯体（86mg、 0.42mmol)を窒 素雰囲気下、テトラヒドロフラン（20mL)に溶解し、氷冷下ペンチルマグネシウムプロ ミド（10mL、 10. Ommol、 1モルテトラヒドロフラン溶液）を滴下し、 0°Cで 1時間撹拌 した。
[0151] 氷冷下反応液に希塩酸を加え、酢酸ェチルを加えて分液した。得られた有機相を 分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水、次いで、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（へキサン：酢酸ェチル、 20:1-10:1)を用いて精製し、標記目的化合物 (2. 27g、 78%)を得た Q
IR (liquid film) vmax 2956, 1735, 1585, 1465, 1415, 1302, 1241, 117 7cm ；
'HNMRCCDCl , 500MHz)： δ 0. 81 (3H, t, J = 6.8Hz), 0. 96 (3H, t, J = 6
3
. 8Hz), 1.00-1. 25 (6H, m), 1. 28 (3H, t, J = 6.8Hz), 1. 55— 1.62(1H , m), 1. 78-1.86(1H, m), 3. 52(1H, dt, J = 2. 9, 10. 7Hz), 3. 90 (2H, q, J = 6. 8Hz), 3. 95 (1H, d, J = 2. 9Hz) , 3. 96 (3H, s), 4. 23 (2H, q, J = 6 . 8Hz), 6.81 (1H, dd, J=4. 9, 6.8Hz), 7.40(1H, d, J = 6.8Hz), 8.04 ( 1H, d, J=4. 9Hz)；
MS (FAB) m/z： 352 (M+H) +。
[0152] (lc)3—（2—メトキシピリジン一 3—ィル）オクタン酸
実施例 lbで製造した 2— [1— (2—メトキシピリジン— 3—ィル)へキシル]マロン酸ジ ェチル（2. 24g、 6. 4mmol)をエタノール（15mL)に溶解し、 10%水酸化ナトリウム 水溶液 ( 15mL)を加え、 50°Cで 5時間撹拌した。
[0153] 減圧下反応液の溶媒を留去し、反応液が酸性になるまで 10%塩酸を加え、酢酸ェ チルを加えて分液した。得られた有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、粗生成物を得た。
得られた粗生成物にキシレン（15mL)を加えて 4時間加熱還流した。
[0154] 減圧下反応溶液の溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢 酸ェチル、 15 : 1— 1 : 1)を用いて精製し、標記目的化合物（1. 33g、 2行程 83%)を 得た。
'HNMR CCD OD, 500MHZ)： δ 0. 84 (3Η, t, J = 6. 8Hz) , 1. 15— 1. 31 (6H
3
, m) , 1. 60- 1. 73 (2H, m) , 2. 56— 2. 61 (2H, m) , 3. 34— 3. 40 (1H, m) , 4. 85 (3H, s) , 6. 89 (1H, dd, J=4. 9, 7. 8Hz) , 7. 52 (1H, d, J = 7. 8Hz) , 7. 97 (1H, d, J=4. 9Hz)；
MS (FAB) m/z : 252 (M +H) +。
[0155] (1(1) 4ー1;ーブチルー3—[3—（2—メトキシピリジンー3—ィル）オタタノィルァミノ] 安息香酸メチル
実施例 lcで製造した 3— (2—メトキシピリジン一 3—ィル)オクタン酸（10. 00g, 39. 8mmol)を窒素雰囲気下、塩化メチレン（150mL)に溶解し、氷冷下シユウ酸クロリド (5. 2mL, 59. 7mmol)を滴下し、 0°Cで 2時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、 酸クロリドの粗生成物を得た。
J. Chem. Soc. 1961, 611に記載された 3—ァミノ— 4— t—ブチル安息香酸メチル (7. 69g, 39. 8mmol)を窒素雰囲気下、塩化メチレン（150mL)に溶解し、ピリジン (16. lmL, 199mmol)を加えた後、上記酸クロリドの塩化メチレン（50mL)溶液を 滴下し、室温で 3時間撹拌した。
反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液をカ卩え、水相を塩化メチレンで抽出し、得られ た有機相を硫酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（へキサン：酢酸ェチル、 9 : 1 - 3 : 1)を用いて精製し、標記目的化合物（ 1 2.95g、 74%)を得た。
IR(CHC1 ) vmax 2955, 2860, 1720, 1683, 1586, 1465, 1415, 1303, 1
3
252cm"1;
'HNMRCCD OD, 500MHZ): δ 0.86 (3H, t, J = 6.8Hz), 1.14—1.34 (6H
3
, m), 1.23 (9H, s), 1.70—1.83(1H, m), 2.71— 2.76(1H, m), 2.81— 2.87(1H, m), 3.51— 3.56(1H, m), 3.87(1H, s), 3.95 (3H, s), 6.93( 1H, dd, J=4.9, 7.8Hz), 7.47— 7.48 (1H, m), 7.52 (1H, d, J = 8.8Hz) , 7.60(1H, d, J = 7.8Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.8Hz), 8.01 (1H, dd, J = 2. 0, 4.9Hz)；
MS (FAB) m/z : 441 (M + H) +。
[0156] (le)4— t—ブチル 3— [3— (2—メトキシピリジン一 3—ィル）オタタノィルァミノ] 安息香酸
実施例 Idで製造した 4— t—ブチル 3— [3— (2—メトキシピリジン一 3—ィル)オタ タノィルァミノ]安息香酸メチル（198mg、 0.45mmol)をメタノール（3mL)に溶解し 、 1規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液（2mL)を加え、室温で 18時間撹拌した。
[0157] 減圧下反応溶液の溶媒を留去し、反応液が酸性になるまで希塩酸を加え、酢酸ェ チルを加えて分液した。得られた有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、粗生成物を得た。得られた粗生成物を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル、 4:1-2:1)を用いて精製 し、標記目的化合物（165mg、 86%)を得た。
IR(KBr) vmax 3248, 2956, 1693, 1649, 1520, 1463, 1415, 1300, 124 9, 1023cm"1;
'HNMRCCD OD, 500MHz)： δ 0.85 (3H, t, J = 5.9Hz), 1.15— 1.30 (6H
3
, m), 1.23 (9H, s), 1.67—1.82 (2H, m), 2.71— 2.75(1H, m), 2.8— 2 .87(1H, m), 3.51— 3.56(1H, m), 3.95 (3H, s), 6.91 (1H, dd, J=4.9 , 6.8Hz), 7.50(1H, d, J = 8.3Hz), 7.53(1H, s), 7.58(1H, d, J = 6.8H z), 7.83(1H, d, J = 8.3Hz), 8.00(1H, d, J=4.9Hz)；
MS (FAB) m/z： 427 (M +H) + ; Anal, calcd for C H N O .1/lOH 0:C, 70.10 ;H, 8.05 ;N, 6.54. F
25 34 2 4 2
ound C, 69.81;H, 7.86;N, 6.47。
[0158] (実施例 2)4—メトキシ 3— [3—（2—メトキシピリジンー3 ィル)オタタノィルアミ ノ]安息香酸 (例示化合物番号： 405)
(2a) 4 メトキシ一 3— [3— (2 メトキシピリジン一 3 ィル)オタタノィルァミノ]安 息香酸メチル
実施例 lcで製造した 3— (2—メトキシピリジン一 3—ィル)オクタン酸（180mg, 0.7 2mmol)及び 3 アミノー 4—メトキシ安息香酸メチル（123mg, 0.68mmol)を用い て、実施例 Idに記載した方法に従い、標記目的化合物（153mg, 52%)を得た。 IR(CHC1 ) vmax 3425, 2953, 1714, 1593, 1535, 1464, 1299, 1264, 1
3
132cm"1;
'HNMRCCDCl , 500MHz)： δ 0.83 (3Η, t, J = 5.9Hz), 1.17—1.30 (6H,
3
m), 1.68-1.80 (2H, m), 2.66(1H, dd, J=6.8, 14.7Hz), 2.78 (1H, d d, J = 7.8, 14.7Hz), 3.33— 3.44 (1H, m), 3.86 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.97 (3H, s), 6.82-6.86 (2H, m), 7.44 (1H, d, J = 6.8Hz), 7.61 (1H, brs), 7.76(1H, J = 8.8Hz), 8.02(1H, d, J=4.9Hz), 8.93(1H, s)； MS (FAB) m/z : 415 (M + H) +。
[0159] (2b)4—メトキシ一 3— [3— (2—メトキシピリジン一 3—ィル)オタタノィルァミノ]安 息香酸
実施例 2aで製造した 4—メトキシ一 3— [3— (2—メトキシピリジン一 3—ィル)オタタノ ィルァミノ]安息香酸メチル（130mg, 0.31mmol)を用いて、実施例 leに記載した 方法に従 、、標記目的化合物（91mg, 73%)を得た。
IR(KBr) vmax 3310, 2929, 1687, 1590, 1538, 1463, 1414, 1267, 102 3cm ；
'HNMRCCD OD, 500MHZ)： δ 0.84 (3H, t, J = 6.3Hz), 1.13— 1.32 (6H
3
, m), 1.68-1.80 (2H, m), 2.71— 2.75 (2H, m), 3.44— 3.50(1H, m), 3.89 (3H, s), 3.91 (3H, s), 6.91 (1H, dd, J=4.9, 7.8Hz), 7.03 (1H, d , J = 8.8Hz), 7.57(1H, d, J = 7.8Hz), 7.79(1H, dd, J = 2.0, 8.8Hz), 7 .97(1H, d, J=4.9Hz), 8.47(1H, d, J = 2.0Hz)；
MS (FAB) m/z : 401 (M + H) + ;
Anal, calcd for C H N O ： C, 65.98;H, 7.05;N, 7.00. Found C, 65
22 28 2 5
.64;H, 6.98;N, 7.00。
[0160] (実施例 3)4— t—ブチルー 5— [3—（2—メトキシピリジン 3 ィル）オタタノィル ァミノ] 2 メチル安息香酸 (例示化合物番号： 341)
(3a) 5 アミノー 2 ブロモー 4 t—ブチル安息香酸メチル
3 アミノー 4— t—ブチル安息香酸メチル（5.47g、 26.4mmol)を、 N, N ジメ チルホルムアミド（20mL)に溶解し、そこへ N ブロモスクシンイミド（4.93g、 27.7 mmol)を 0°Cでカ卩え、窒素雰囲気下、室温で 3時間攪拌した。
[0161] 反応液に水（50mL)を加え、さらに酢酸ェチル（lOOmL)をカ卩えてて分液した。得 られた有機相を分離し、飽和食塩水（50mLX 1)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム で乾燥し、減圧下、溶剤を留去して、粗製の標記目的化合物を得た。
[0162] 得られた粗製の目的化合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸 ェチル， 10:1-1:1)を用いて精製し、標記目的化合物（6.0g、収率 80%)を得た
IR(CHC1 ) vmax 2971, 1728, 1620, 1488, 1436, 1385, 1288, 1255, 1
3
133, 1105, 891cm"1;
'HNMRCCDCl , 500MHz)： δ 1.41 (9Η, s), 3.90 (3Η, s), 3.91 (2H, brs)
3
, 7.12(1H, s), 7.45(1H, s)；
MS (EI) m/z： 285 (M) +。
[0163] (3b)5 アミノー 4 t ブチル 2 メチル安息香酸メチル
実施例 3aで製造した 5—ァミノ 2 ブロモ 4— t—ブチル安息香酸メチル (4.5 lg、 15.8mmol)を 10%含水 1, 4-ジォキサン（40mL)に溶解し、トリメチルボロキ シン（1.98g、 15.8mmol)、パラジウム [1, Γ—ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエロセ ン]ジクロリド（1.28g、 0.16mmol)、炭酸セシウム（15.4g、 47.4mmol)を加え、 窒素雰囲気下、 110°Cで 2時間撹拌した。
[0164] 反応液に水（80mL)を加え、さらに酢酸ェチル（lOOmL)をカ卩えてて分液した。得
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6998T0/S00Zdf/X3d 9t0贿 900Z OAV 2—メチル安息香酸
実施例 3cで製造した 4— t—ブチル 5— [3— (2—メトキシピリジン一 3—ィル)オタ タノィルァミノ]— 2—メチル安息香酸メチル（159mg, 0.35mmol)を用いて、実施 例 leに記載した方法に従 、、標記目的化合物（ 120mg, 77%)を得た。
IR(KBr) vmax 3249, 2956, 1690, 1651, 1519, 1463, 1414, 1302, 125 0, 1116cm"1;
'HNMRCCD OD, 500MHZ)： δ 0.86 (3H, t, J = 6.8Hz), 1.11— 1.33 (6H
3
, m), 1.22 (9H, s), 1.68— 1.82 (2H, m), 2.54 (3H, s), 2.72(1H, dd, J =6.8, 14.7Hz), 2.82(1H, dd, J = 8.8, 14.7Hz), 3.50— 3.56(1H, m) , 3.95 (3H, s), 6.93(1H, dd, J=4.9, 7.8Hz), 7.28 (1H, s), 7.42(1H, s), 7.60(1H, dd, J = 2.0, 7.8Hz), 8.00(1H, dd, J = 2.0, 4.9Hz)； MS (FAB) m/z : 441 (M + H) + ;
Anal, calcd for C H N O ： C, 70.88;H, 8.24 ;N, 6.36. Found C, 7
26 36 2 4
0.58;H, 8.39;N, 6.45。
(実施例 4)4 クロ口一 3— [3— (2—メトキシピリジン一 3—ィル)オタタノィルァミノ] 安息香酸 (例示化合物番号： 473)
(4a) 4 クロ口一 3— [3— (2 メトキシピリジン一 3 ィル)オタタノィルァミノ]安息 香酸メチル
実施例 lcで製造した 3— (2—メトキシピリジン一 3—ィル)オクタン酸（179mg, 0.7 lmmol)及び 5 アミノー 4 クロ口安息香酸メチル（126mg, 0.68mmol)を用いて 、実施例 Idに記載した方法に従い、標記目的化合物（218mg, 77%)を得た。 IR(CHC1 ) vmax 2955, 2859, 1722, 1585, 1464, 1416, 1295, 1255, 1
3
109cm"1;
'HNMRCCDCl , 500MHz)： δ 0.84 (3Η, t, J = 6. OHz), 1.14—1.30 (6H,
3
m), 1.70-1.82 (2H, m), 2.70(1H, dd, J=6.8, 14.6Hz), 2.83(1H, d d, J = 7.8, 14.6Hz), 3.38— 3.44 (1H, m), 3.90 (3H, s), 3.98 (3H, s), 6.84(1H, dd, J=4.9, 7.8Hz), 7.39(1H, d, J = 8.8Hz), 7.45(1H, d, J =7.8Hz), 7.55(1H, brs), 7.70(1H, dd, J = 2.0, 8.8Hz), 8.03(1H, d , J=4.9Hz), 8.92 (1H, brs)；
MS (FAB) m/z : 418 (M + H) +。
[0169] (4b)4—クロ口一 3— [3— (2—メトキシピリジン一 3—ィル）オタタノィルァミノ]安息 香酸
実施例 4aで製造した 4—クロ口一 3— [3— (2—メトキシピリジン一 3—ィル)オタタノィ ルァミノ]安息香酸メチル（193mg, 0.46mmol)を用いて、実施例 leに記載した方 法に従 、、標記目的化合物（97mg, 52%)を得た。
IR(KBr) vmax 3266, 2928, 1700, 1664, 1582, 1529, 1463, 1414, 130 2, 1250cm"1;
'HNMRCCD OD, 500MHZ)： δ 0.85 (3H, t, J = 6.8Hz), 1.12—1.33 (6H
3
, m), 1.69-1.82 (2H, m), 2.78 (2H, d, J = 7.8Hz), 3.48— 3.54(1H, m), 3.93 (3H, s), 6.91 (1H, dd, J=4.9, 6.8Hz), 7.50(1H, d, J = 7.8H z), 7.58(1H, d, J = 6.8Hz), 7.78 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.98(1H, d, J=4 .9Hz), 8.23(1H, brs)；
MS (FAB) m/z： 405 (M +H) + ;
Anal, calcd for C H N O CI. 1/50H 0:C, 62.24 ;H, 6.23;N, 6.91;
21 25 2 4 2
CI, 8.75. Found C, 61.89;H, 6. 14;N, 6.78; CI, 8.67。
[0170] (実施例 5) 2— [3— (2—メトキシピリジン一 3—ィル)オタタノィルァミノ]— 4—ビフ ニルカルボン酸（例示化合物番号： 154)
(5a) 2— [3— (2—メトキシピリジン一 3—ィル）オタタノィルァミノ]— 4—ビフエ-ル カルボン酸メチル
実施例 lcで製造した 3— (2—メトキシピリジン一 3—ィル)オクタン酸（202mg, 0.8 Ommol)及び Bioorg. Med. Chem. Lett.2002, 12, 2065に記載された 2—アミ ノビフエ-ルー 4—カルボン酸メチル（237mg, 1. Ommol)を用いて、実施例 Idに 記載した方法に従 、、標記目的化合物（308mg, 83%)を得た。
IR(KBr) vmax 3230, 2925, 1719, 1645, 1525, 1460, 1413, 1305, 124 6, 758cm"1;
'HNMRCCDCI , 400MHz): δ 0.83 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.07—1.29 (6H, m), 1.60-1.76 (2H, m), 2.45 (1H, dd, J=6.9, 14.2Hz), 2.55 (1H, d d, J = 7.4, 14.2Hz), 3.24— 3.32(1H, m), 3.80 (3H, s), 3.91 (3H, s),
6.78 (1H, dd, J = 5.1, 7.4Hz), 7.07(1H, s), 7.19— 7.26 (3H, m), 7.3 4(1H, dd, J = 2.0, 7.4Hz), 7.40— 7.49 (3H, m), 7.80(1H, dd, J=l.6
, 7.8Hz), 7.99 (1H, dd, J=l.8, 4.9Hz), 8.83 (1H, s)；
MS (FAB) m/z : 461 (M + H) +。
[0171] (5b) 2- [3- (2—メトキシピリジン一 3—ィル）オタタノィルァミノ]— 4 ビフエ-ル カルボン酸
実施例 5aで製造した 2— [3— (2—メトキシピリジン一 3—ィル)オタタノィルァミノ] - 4ービフエ-ルカルボン酸メチル（303mg, 0.66mmol)を用いて、実施例 leに記載 した方法に従 、、標記目的化合物（268mg, 91%)を得た。
IR(KBr) vmax 3236, 2928, 1691, 1527, 1463, 1414, 1301, 1249, 759 cm ；
'HNMRCCD OD, 400MHZ): δ 0. 84 (3H, t, J = 6.7Hz), 1. 04—1. 29 (6H
3
, m), 1.53— 1.74 (2H, m), 2.56 (2H, d, J = 7.0Hz), 3.34— 3.42(1H, m), 3.89 (3H, s), 6.90(1H, dd, J = 5.1, 7.0Hz), 7.28— 7.32 (2H, m),
7.36— 7.45 (4H, m), 7.47(1H, dd, J=l.6, 7.0Hz), 7.91 (1H, dd, J = 1.8, 8.0Hz), 7.99 (1H, dd, J=l.6, 5.1Hz), 8.05 (1H, s)；
MS (FAB) m/z： 447 (M +H) +。
[0172] (実施例 6) 2— [3—（2—メトキシピリジンー3 ィル)オタタノィルァミノ ]ー4，ーメチ ルー 4 ビフヱ-ルカルボン酸（例示化合物番号：373)
(6a) 2— [3—（2—メトキシピリジンー3 ィル）オタタノィルァミノ]ー4，ーメチルー 4 ビフヱ二ルカルボン酸メチル
実施例 lcで製造した 3— (2—メトキシピリジン一 3—ィル)オクタン酸（200mg, 0.8 Ommol)及び Bioorg. Med. Chem. Lett.2002, 12, 2065に記載された 2 アミ ノー 4，—メチルビフエ-ルー 4—カルボン酸メチル（250mg, 1. Ommol)を用いて、 実施例 Idに記載した方法に従 、、標記目的化合物（281mg, 75%)を得た。
IR(KBr) vmax 3239, 2923, 1721, 1644, 1524, 1460, 1414, 1303, 124 6, 1104, 769cm" ；
'HNMRCCDCl , 400MHz): δ 0.83 (3H, t, J = 6.7Hz), 1.06— 1.29 (6H,
3
m), 1.61-1.77 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.43— 2.48 (1H, m), 2.56(1H , dd, J = 7.6, 14.3Hz), 3.27— 3.34(1H, m), 3.82(3H, s), 3.92 (3H, s ), 6.81 (1H, dd, J = 5.1, 7. OHz), 7.11 (2H, d, J = 7.8Hz), 7.25(1H, d , J = 7.8Hz), 7.29 (2H, d, J = 7.8Hz), 7.37(1H, dd, J=l.6, 7. OHz), 7 .81 (1H, d, J = 7.8Hz), 8.02(1H, dd, J=l.6, 5.1Hz), 8.86(1H, s)； MS (FAB) m/z： 475 (M +H) +。
[0173] (6b) 2- [3- (2—メトキシピリジン一 3—ィル）オタタノィルァミノ]— 4，一メチル一 4 ビフエ二ノレ力ノレボン酸
実施例 6aで製造した 2— [3- (2—メトキシピリジン一 3—ィル)オタタノィルァミノ] - 4，—メチル—4 ビフエ-ルカルボン酸メチル（276mg, 0.58mmol)を用いて、実 施例 leに記載した方法に従 、、標記目的化合物（241mg, 90%)を得た。
IR(KBr) vmax 3234, 2926, 1690, 1643, 1525, 1461, 1414, 1302, 124 8, 773cm"1;
'HNMRCCD OD, 500MHZ): δ 0.84 (3H, t, J = 6.6Hz), 1.03— 1.29 (6H
3
, m), 1.54—1.73 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.57 (2H, d, J = 7.8Hz), 3.3 4— 3.41 (1H, m), 3.89 (3H, s), 6.89(1H, dd, J=4.9, 7.3Hz), 7.18(2 H, d, J=7.8Hz), 7.24 (2H, d, J = 7.8Hz), 7.37(1H, d, J = 8.3Hz), 7.4 7(1H, dd, J=l.5, 7.3Hz), 7.89(1H, dd, J=l.8, 8.3Hz), 7.99(1H, d d, J=l.8, 4.9Hz), 8.06 (1H, d, J=l.5Hz)；
MS (FAB) m/z : 461 (M + H) +。
[0174] (実施例 7)4— t—ブチルー 3— [3—（2 エトキシピリジンー3 ィル）オタタノィル ァミノ]安息香酸 (例示化合物番号： 18)
(7a) 2 エトキシ N—メトキシー N—メチルニコチンアミド
2 エトキシニコチン酸（2.00g、 11.8mmol)、 N、 O ジメチルヒドロキシルァミン 塩酸塩（1.38g、 14.2mmol)を窒素雰囲気下メチレンクロリド（25mL)に溶解し、ト リエチルァミン（2. OmL、 14.2mmol)、 1—ェチル 3— (3 ジメチルァミノプロピ ル)カルボジイミド塩酸塩（3.4g、 17.7mmol)をカ卩え、室温で 16時間撹拌した。
[0175] 反応液に飽和塩化アンモ -ゥム溶液を加え、酢酸ェチルをカ卩えて分液した。得られ た有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧 下溶媒を留去し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（へキサン:酢酸ェチル、 1:1)を用いて精製し、標記目的化合物（2.23g、 90 %)を得た。
IR (liquid film) v max 1657, 1591, 1435, 1383, 1313, 1261, 1034cm"1 'HNMRCCDCl , 400MHz)： δ 1.38 (3H, t, J = 7. OHz), 3.32 (br, 3H, s),
3
3.54(br3H, s), 4.43 (2H, q, J = 7. OHz), 6.91 (1H, dd, J = 5.1, 7. OHz) , 7.60(1H, d, J = 7. OHz), 8.19(1H, d, J = 5.1Hz)；
MS(EI)mZz:210(M)+。
[0176] (7b) 1—（2 エトキシピリジン 3 ィル）へキサン 1 オン
実施例 7aで製造した 2—エトキシ N メトキシ N メチルニコチンアミド（ 1.09g 、 5.2mmol)を窒素雰囲気下テトラヒドロフラン（15mL)に溶解し、氷冷下ペンチル マグネシウムブロミド（7.8mL、 7.8mmol、 1モルテトラヒドロフラン溶液）を滴下し、 室温で 20時間撹拌した。
[0177] 反応液に飽和塩化アンモ -ゥム水溶液を加え、酢酸ェチルをカ卩えて分液した。得ら れた有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減 圧下溶媒を留去し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（へキサン：酢酸ェチル、 1:0-25:1)を用いて精製し、標記目的化合物（ 1.01g、 88%)を得た。
IR (liquid film) v max 2932, 2872, 1681, 1583, 1435, 1310, 1249, 103 lcm ；
'HNMRCCDCl , 400MHz): δ 0.90 (3H, t, J = 7. OHz), 1.30-1.38 (4H,
3
m), 1.45 (3H, t, J = 7. OHz), 1.63— 1.72 (2H, m), 3.00 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 4.48 (2H, q, J = 7. OHz), 6.93 (1H, dd, J=4.7, 7.4Hz), 8.03 (1H , dd, J = 2.0, 7.4Hz), 8.24(1H, dd, J = 2.0, 4.7Hz)； MS(El)m/z:221(M) o
[0178] (7c) 3- (2—エトキシピリジンー3—ィル）ー2—オタテン酸ェチル
55%水素ィ匕ナトリウム（392mg、 9. Ommol)を窒素雰囲気下テトラヒドロフラン（10m L)に縣濁し、氷冷下ジェチルホスホノ酢酸ェチル（2. OmL、 9.9mmol)を滴下し、 0°Cで 30分撹拌した。実施例 7bで製造した 1— (2—エトキシピリジン— 3—ィル)へ キサン一 1—オン（995mg, 4.5mmol)のテトラヒドロフラン（10mL)を滴下し、室温 で 18時間撹拌した。
[0179] 反応液に蒸留水を加え、ジェチルエーテルを加えて分液した。得られた有機相を 分離し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留 去し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキ サン:酢酸ェチル、 1:0— 10:1)を用いて精製し、標記目的化合物（1.30g、 99%) を E、 Z体の混合物として得た。
MS(El)m/z:291(M)T 0
[0180] (7d)3- (2—エトキシピリジンー3—ィル）オクタン酸ェチル
実施例 7cで合成した 3— (2—エトキシピリジン— 3—ィル)オタテン酸ェチル（1.29g 、 4.4mmol)をメタノール（12mL)に溶解し、 10%パラジウム炭素（lOOmg)をカロえ 、水素雰囲気下 2時間撹拌した。 10%パラジウム炭素をセライトろ過にて除き、減圧 下溶媒を留去し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（へキサン：酢酸ェチル、 30:1-10:1)を用いて精製し、標記目的化合物（ 1. 29gゝ 99%)を得た。
IR (liquid film) v max 2931, 1737, 1590, 1436, 1309, 1250, 1159, 103 7cm ；
'HNMRCCDCl , 400MHz): δ 0.84 (3H, t, J = 6.8Hz), 1.09— 1.30 (6H,
3
m), 1. 14 (3H, t, J = 6.8Hz), 1.40 (3H, t, J = 6.8Hz), 1.56— 1.65(1H, m), 1.67-1.76 (1H, m), 2.61 (1H, dd, J=7.3, 15.1Hz), 2.68(1H, d d, J = 7.8, 15.1Hz), 3.30— 3.37(1H, m), 4.02 (2H, q, J = 6.8Hz), 4. 37(1H, dd, J = 2.9, 6.8Hz), 4.39 (1H, dd, J = 2.9, 6.8Hz), 6.79(1H, dd, J=4.9, 7.3Hz), 7.38(1H, dd, J = 2.0, 7.3Hz), 8.00(1H, dd, J = 2 .0, 4.9Hz)；
MS (EI) m/z： 293 (M) +。
[0181] (7e)3- (2 エトキシピリジンー3 ィル）オクタン酸
実施例 7dで合成した 3— (2 エトキシピリジン一 3—ィル)オクタン酸ェチル（1.27g
、 4.3mmol)をエタノール（5mL)、テトラヒドロフラン（5mL)に溶解し、 10%水酸ィ匕 ナトリウム水溶液（7mL)を加え、室温で 5時間撹拌した。
[0182] 減圧下反応液の溶媒を留去し、反応液が酸性になるまで 10%塩酸を加え、酢酸ェ チルを加えて分液した。得られた有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫 酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、標記化合物（1.15g、 quant)を粗 生成物として得た。
IR (liquid film) v max 2930, 2860, 1710, 1587, 1438, 1311, 1249, 103 7cm ；
'HNMRCCD OD, 400MHZ): δ 0.84 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.10—1.32 (6H
3
, m), 1.39 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.59— 1.77 (2H, m), 2.59(1H, dd, J = 7 .0, 15.3Hz), 2.64(1H, dd, J = 7.8, 15.3Hz), 3.32— 3.39(1H, m), 4 .31 (1H, dd, J = 2.0, 7.0Hz), 4.35 (1H, dd, J = 2.0, 7.0Hz), 6.85 (1H , dd, J = 5.1, 7.4Hz), 7.49(1H, dd, J = 2.0, 7.4Hz), 7.92(1H, dd, J = 2.0, 5.1Hz)；
MS (EI) m/z： 265 (M) +。
[0183] (7f)4— t—ブチル 3— [3— (2 エトキシピリジン一 3—ィル）オタタノィルァミノ] 安息香酸メチル
実施例 7eで製造した 3— (2 エトキシピリジン一 3—ィル)オクタン酸（200mg, 0.7 5mmol)及び 3 アミノー 4— t ブチル安息香酸メチル（188mg, 0.91mmol)を 用いて、実施例 Idに記載した方法に従い、標記目的化合物（31 lmg, 91%)を得た
IR(KBr) vmax 3239, 2955, 1726, 1649, 1524, 1435, 1302, 1248cm"1
'HNMRCCDCI , 400MHz): δ 0.84 (3H, t, J = 6.3Hz), 1.11— 1.31 (6H, m), 1.27 (9H, s), 1.40 (3H, t, J=7.0Hz), 1.68— 1.88 (2H, m), 2.70 ( 1H, dd, J = 6.3, 14.5Hz), 2.85(1H, dd, J = 8.6, 14.5Hz), 3.38— 3.45 (1H, m), 3.86 (3H, s), 4.39 (2H, q, J = 7. OHz), 6.81 (1H, dd, J = 5.1, 7. OHz), 7.04 (1H, brs), 7.38(1H, d, J = 8.2Hz), 7.45(1H, d, J = 7. OH z), 7.75(1H, d, J = 8.2Hz), 7.93(1H, s), 7.99(1H, d, J = 5. 1Hz)； MS (FAB) m/z : 455 (M +H) +。
[0184] (7g)4— t—ブチル— 3— [3— (2—エトキシピリジン— 3—ィル）オタタノィルァミノ] 安息香酸
実施例 7fで製造した 4— t—ブチル—3— [3— (2—エトキシピリジン— 3—ィル)オタ タノィルァミノ]安息香酸メチル（298mg, 0.66mmol)を用いて、実施例 leに記載し た方法に従 、、標記目的化合物（227mg, 79%)を得た。
IR(KBr) vmax 3244, 2957, 1693, 1651, 1522, 1435, 1307, 1247cm"1 'HNMRCCD OD, 500MHZ)： δ 0.86 (3H, t, J = 6.5Hz), 1.12—1.33 (6H
3
, m), 1.24 (9H, s), 1.41 (3H, t, J = 7. OHz), 1.70— 1.86 (2H, m), 2.75 (1H, dd, J = 6.4, 14.7Hz), 2.87(1H, dd, J = 9.3, 14.7Hz), 3.52— 3.5 9(1H, m), 4.38 (2H, q, J = 7. OHz), 6.91 (1H, dd, J=4.9, 7.3Hz), 7.4 9-7.55 (2H, m), 7.60(1H, dd, J=l.5, 7.3Hz), 7.83(1H, dd, J=l.5 , 8.3Hz), 7.97(1H, dd, J = 2.0, 4.9Hz)；
MS (FAB) m/z : 441 (M + H) + ;
Anal, calcd for C H N O： C, 70.88;H, 8.24 ;N, 6.36. Found C, 7
26 36 2 4
0.48;H, 8.22;N, 6.36。
[0185] (実施例 8) 3— [3— (2—エトキシピリジン一 3—ィル)オタタノィルァミノ]— 4—メトキ シ安息香酸 (例示化合物番号： 406)
(8a) 3— [3— (2—エトキシピリジン一 3—ィル)オタタノィルァミノ]— 4—メトキシ安 息香酸メチル
実施例 7eで製造した 3— (2—エトキシピリジン一 3—ィル)オクタン酸（193mg, 0.7 3mmol)及び 3—アミノー 4—メトキシ安息香酸メチル（158mg, 0.87mmol)を用い て、実施例 Idに記載した方法に従い、標記目的化合物（291mg, 94%)を得た。 IR (liquid film) v max 3343, 2930, 1718, 1592, 1536, 1437, 1295 126 6cm ；
'HNMRCCDCl , 400MHz): δ 0.83 (3H, t, J = 6.5Hz), 1.11— 1.31 (6H,
3
m), 1.41 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.66— 1.81 (2H, m), 2.65(1H, dd, J = 6. 7, 14.1Hz), 2.82(1H, dd, J = 7.8, 14.1Hz), 3.34— 3.43(1H, m), 3.8 5(3H, s), 3.86 (3H, s), 4.37(1H, dd, J = 7.0, 10.4Hz), 4.41 (1H, dd, J = 7.0, 10.4Hz), 6.79(1H, dd, J = 5.1, 7. OHz), 6.83(1H, dd, J = 8.4 Hz), 7.40(1H, dd, J = 2.0, 7. OHz), 7.56(1H, brs), 7.74 (1H, dd, J = 2 .0, 8.4Hz), 7.98(1H, dd, J = 2.0, 5.1Hz), 8.90(1H, d, J = 2. OHz); MS (FAB) m/z： 429 (M +H) +。
(8b) 3- [3- (2—エトキシピリジン一 3—ィル）オタタノィルァミノ]— 4—メトキシ安 息香酸
実施例 8aで製造した 3— [3— (2—エトキシピリジン一 3—ィル)オタタノィルァミノ] - 4—メトキシ安息香酸メチル（265mg, 0.62mmol)を用いて、実施例 leに記載した 方法に従 、、標記目的化合物（221mg, 86%)を得た。
IR(KBr) vmax 3313, 2929, 1688, 1606, 1589, 1539, 1434, 1268cm"1 'HNMRCCD OD, 400MHZ)： δ 0.85 (3H, t, J = 6.9Hz), 1.12—1.32 (6H
3
, m), 1.37 (3H, t, J = 7. OHz), 1.66— 1.83 (2H, m), 2.73(1H, d, J = 2. OHz), 2.76 (1H, d, J = 3.1Hz), 3.44— 3.52(1H, m), 3.88 (3H, s), 4.3 0(1H, dd, J = 7. 1, 10.6Hz), 4.35(1H, dd, J = 7.1, 10.6Hz), 6.38(1H , dd, J = 5.1, 7.4Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.55(1H, dd, J=l.8, 7 .4Hz), 7.77(1H, dd, J = 2.4, 8.6Hz), 7.93(1H, dd, J=l.8, 5.1Hz), 8.48 (1H, d, J = 2.4Hz)；
MS(FAB)m/z:415(M+H) + ;
Anal, calcd for C H N O ： C, 66.65;H, 7.30;N, 6.76. Found C, 6
23 30 2 5
6.62;H, 7.25;N, 6.72。 [0187] (実施例 9)4— tーブチルー 3— [3—（2 フエノキシピリジンー3 ィル）オタタノィ ルァミノ]安息香酸 (例示化合物番号：21)
(9a) N—メトキシ一 N—メチル 2 フエノキシニコチンアミド
2 フエノキシニコチン酸（1.60g, 7.4mmol)を用いて、実施例 7aに記載した方法 に従い、標記目的化合物（1.61g, 84%)を得た。
IR(KBr) vmax 1641, 1587, 1491, 1419, 1389, 1264, 1212, 1162cm"1 'HNMRCCDCl , 500MHz)： δ 3.38 (3Η, brs), 3.59 (3Η, brs), 7.05 (1H,
3
dd, J=4.9, 7.3Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.21 (t, 1H, J = 7.3Hz), 7.38-7.42 (2H, m), 7.75(1H, brd, J = 5.4Hz), 8.19(1H, dd, 2.0, 4. 9Hz)；
MS (EI) m/z : 258 (M +H) + ;
Anal, calcd for C H N O ： C, 65.11;H, 5.46;N, 10.85. Found C,
14 14 2 3
65.10;H, 5.42;N, 10.82。
[0188] (9b) 1 - (2 フエノキシピリジン一 3—ィル）へキサン一 1—オン
実施例 9aで製造した N—メトキシ一 N—メチル 2 フエノキシニコチンアミド（730m g, 2.8mmol)を用いて、実施例 7bに記載した方法に従い、標記目的化合物 (414 mg, 54%)を得た。
IR(KBr) vmax 2957, 1676, 1579, 1491, 1426, 1426, 1240cm"1;
'HNMRCCDCl , 400MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.29-1.37 (4H,
3
m), 1.70-1.77 (2H, m), 3. 12(t, 2H, J = 7.4Hz), 7.07(1H, dd, J=4.
7, 7.4Hz), 7.13-7.15 (2H, m), 7.22— 7.25(1H, m), 7.42 (t, 2H, J =
8.0Hz), 8.15 (1H, dd, J = 2.0, 7.4Hz), 8.23 (1H, dd, J = 2.0, 4.7Hz)； MS (EI) m/z : 269 (M +H) +。
[0189] (9c) 3—（2 フエノキシピリジンー3 ィル）ー2—オタテン酸ェチル
実施例 9bで製造した 1— (2—フエノキシピリジン一 3—ィル)へキサン一 1—オン（39 lmg, 1.5mmol)を用いて、実施例 7cに記載した方法に従い、標記目的化合物 (4 91mg, 100%)を得た。 MS (FAB) m/z： 340 (M + H) 。
[0190] (9d)3—（2 フエノキシピリジンー3 ィル）オクタン酸ェチル
実施例 9cで製造した 3— (2 フエノキシピリジン一 3—ィル） 2—オタテン酸ェチル (479mg, 1.4mmol)を用いて、実施例 7dに記載した方法に従い、標記目的化合 物（450mg, 93%)を得た。
IR (liquid film) v max 2930, 1735, 1580, 1492, 1428, 1243, 1208, 116 lcm ；
'HNMRCCDCl , 400MHz): δ 0.84 (3H, t, J = 5.9Hz), 1.10—1.32 (6H,
3
m), 1. 14 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.65— 1.75(1H, m), 1.76— 1.85(1H, m) , 2.69(1H, dd, J = 7.0, 15.3Hz), 2.78 (1H, dd, J = 8.2, 15.3Hz), 3.4 4-3.51 (1H, m), 4.03 (2H, q, J = 7.0Hz), 6.93(1H, dd, J = 5.1, 7.4H z), 7.08 (1H, d, J = 7.4Hz), 7.14— 7.18(1H, m), 7.87(1H, dd, J = 7.4 , 8.2Hz), 7.52(1H, dd, J = 2.0, 7.4Hz), 7.99(1H, dd, J = 2.0, 5.1Hz )；
MS(El)m/z:341(M)+ 0
[0191] (9e)3—（2 フエノキシピリジンー3 ィル）オクタン酸
実施例 9dで製造した 3 - (2—フエノキシピリジン一 3—ィル)オクタン酸ェチル (424 mg, 1.2mmol)を用いて、実施例 7eに記載した方法に従い、標記目的化合物（39 lmg, quant) ネ守た。
IR (liquid film) v max 2929, 2859, 1710, 1582, 1492, 1429, 1244, 120 7cm ；
'HNMRCCD OD, 400MHZ): δ 0.84 (3H, t, J = 6.6Hz), 1.15— 1.34 (6H
3
, m), 1.67-1.82 (2H, m), 2.69(1H, dd, J = 7.0, 15.3Hz), 2.73(1H, dd, J = 7.8, 15.3Hz), 3.48— 3.55(1H, m), 7.02 (2H, d, J=8.2Hz), 7 .07(1H, dd, J=4.7, 7.4Hz), 7.13— 7.17(1H, m), 7.36 (2H, dd, J = 7 .4, 8.2Hz), 7.72(1H, dd, J=l.6, 7.4Hz), 7.90(1H, dd, J=l.6, 4.7 Hz)； [0192] (9f)4— t—ブチル 3— [3— (2 フエノキシピリジン一 3—ィル）オタタノィルァミノ ]安息香酸メチル
実施例 9eで製造した 3— (2 フエノキシピリジン一 3—ィル)オクタン酸（148mg, 0. 47mmol)及び 3 アミノー 4— t ブチル安息香酸メチル（117mg, 0.57mmol)を 用いて、実施例 Idに記載した方法に従い、標記目的化合物（218mg, 92%)を得た
IR(KBr) vmax 3244, 2955, 1724, 1650, 1492, 1427, 1301, 1245cm"1
'HNMRCCDCl , 400MHz): δ 0.85 (3H, t, J = 6.3Hz), 1.17—1.37 (6H,
3
m), 1.28 (9H, s), 1.78— 1.99 (2H, m), 2.79(1H, dd, J = 6.3, 14.5Hz) , 2.93(1H, dd, J = 7.8, 14.5Hz), 3.53— 3.62(1H, m), 3.85 (3H, s), 6 .96(1H, dd, J = 5.1, 7.0Hz), 7.02— 7.11 (3H, m), 7.13— 7.19(1H, m), 7.32-7.43 (3H, m), 7.62(1H, d, J = 6.7Hz), 7.77(1H, d, J = 7.0 Hz), 7.95(1H, s), 8.01 (1H, d, J = 3. 1Hz)；
MS (FAB) m/z： 503 (M +H) + ;
Anal, calcd for C H N O ： C, 74.07;H, 7.62;N, 5.57. Found C, 7
31 38 2 4
3.92;H, 7.52;N, 5.57。
[0193] (9g)4— t—ブチル 3— [3— (2 フエノキシピリジン一 3—ィル）オタタノィルアミ ノ]安息香酸
実施例 9fで製造した 4— t—ブチル—3— [3— (2—フエノキシピリジン— 3—ィル)ォ クタノィルァミノ]安息香酸メチル（199mg, 0.40mmol)を用いて、実施例 leに記載 した方法に従 、、標記目的化合物（157mg, 83%)を得た。
IR(KBr) vmax 3253, 2957, 1693, 1655, 1492, 1427, 1243, 1206cm"1 'HNMRCCDCl , 400MHz): δ 0.84 (3H, t, J = 6.3Hz), 1.17—1.35 (6H,
3
m), 1.29 (9H, s), 1.77—1.99 (2H, m), 2.80(1H, dd, J = 6.1, 14.3Hz) , 2.94(1H, dd, J = 8.4, 14.3Hz), 3.53— 3.61 (1H, m), 6.96(1H, dd, J =5. 1, 7.0Hz), 7.01-7.11 (3H, m), 7. 12— 7.18(1H, m), 7.30— 7.3 8(2H, m), 7.41 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.63(1H, d, J = 7.0Hz), 7.80(1H, d, J = 8.6Hz), 7.97(1H, s), 8.02(1H, d, J=4.3Hz) ;
MS (FAB) m/z : 489 (M +H) + ;
Anal, calcd for C H N O .1/4H 0:C, 73.07;H, 7.46;N, 5.68. F
30 36 2 4 2
ound C, 72.77;H, 7.24 ;N, 5.69。
[0194] (実施例 10)4—メトキシー 3— [3—（2 フエノキシピリジン 3 ィル）オタタノィル ァミノ]安息香酸 (例示化合物番号： 409)
(10a)4—メトキシ一 3— [3— (2—フエノキシピリジン一 3—ィル）オタタノィルァミノ] 安息香酸メチル
実施例 9eで製造した 3— (2 フエノキシピリジン一 3—ィル)オクタン酸（152mg, 0. 49mmol)及び 3 アミノー 4—メトキシ安息香酸メチル（106mg, 0.58mmol)を用 いて、実施例 Idに記載した方法に従い、標記目的化合物（219mg, 94%)を得た。 IR(KBr) vmax 3415, 2948, 2855, 1722, 1594, 1534, 1431, 1263, 121 2cm ；
'HNMRCCDCl , 400MHz): δ 0.83 (3Η, t, J = 6.7Hz), 1.17—1.34 (6H,
3
m), 1.74-1.93 (2H, m), 2.77(1H, dd, J=7.0, 14.5Hz), 2.90(1H, d d, J = 7.8, 14.5Hz), 3.60— 3.67(1H, m), 3.78 (3H, s), 3.85 (3H, s), 6.81 (1H, d, J = 8.6Hz), 6.93 (1H, dd, J=4.7, 7.4Hz), 7.05 (2H, d, J =7.4Hz), 7.13-7. 18(1H, m), 7.31— 7.38 (2H, m), 7.58(1H, dd, J =2.0, 7.4Hz), 7.66(1H, brs), 7.74 (1H, dd, J = 2.0, 8.6Hz), 7.99(1 H, dd, J = 2.0, 4.7Hz), 8.90(1H, d, J = 2.0Hz)；
MS (FAB) m/z： 477 (M +H) +。
[0195] (10b)4—メトキシ一 3— [3— (2 フエノキシピリジン一 3—ィル）オタタノィルァミノ] 安息香酸
実施例 10aで製造した 4—メトキシ一 3— [3— (2—フエノキシピリジン一 3—ィル)オタ タノィルァミノ]安息香酸メチル（200mg, 0.42mmol)を用いて、実施例 leに記載し た方法に従 、、標記目的化合物（173mg, 89%)を得た。
IR(KBr) vmax 2929, 1687, 1592, 1536, 1491, 1427, 1266, 1206cm"1 HNMR(CDC1 , 400MHz): δ 0. 85 (3H, t, J = 5. 9Hz), 1. 16— 1. 36 (6H,
3
m), 1. 75-1. 95 (2H, m), 2. 79(1H, dd, J=6. 7, 14. 5Hz), 2. 92(1H, d d, J = 8. 2, 14. 5Hz), 3. 50— 3.60(1H, m), 3. 81 (3H, s), 6.85(1H, d, J =8. 6Hz), 6. 96 (1H, dd, J=4. 7, 7.4Hz), 7.09 (2H, d, J = 8. 2Hz), 7. 1 6-7. 21 (1H, m), 7. 35— 7.42 (2H, m), 7.62(1H, d, J = 7.4Hz), 7.68 ( 1H, brs), 7.81 (1H, dd, J=l.6, 8. 6Hz), 8.03 (1H, d, J=4. 7Hz), 8. 99 (1H, d, J=l.6Hz)；
MS (FAB) m/z : 463 (M +H) + ;
Anal, calcd for C H N O ： C, 70. 11;H, 6. 54;N, 6.06. Found C, 6
27 30 2 5
9. 79;H, 6. 35;N, 6.05。
[0196] (実施例 11)4— tーブチルー 3— [3—（2—メチルスルファ-ルピリジン 3 ィル） オタタノィルァミノ]安息香酸 (例示化合物番号： 22)
(11a) 2- (2—メチルスルファ-ルピリジンー3 ィルメチレン）マロン酸ジェチル Synthesis, 1980, 405に記載された 2—メチルスルファ-ルピリジン— 3—カルボ アルデヒド（1.81g, 11.8mmol)を用いて、実施例 laに記載した方法に従い、標記 目的化合物を得た。
'HNMRCCDCl , 400MHz): δ 1. 18 (3Η, t, J = 7.0Hz), 1. 34 (3H, t, J = 7
3
.0Hz), 2.61 (3H, s), 4. 21 (2H, q, J = 7.0Hz) , 4. 31 (2H, q, J = 7.0Hz) , 6. 97(1H, dd, J = 5.0, 7. 5Hz), 7. 54(1H, dd, J=l.4, 7. 5Hz), 7.86 ( 1H, s), 8.42(1.4, 5.0Hz)。
[0197] (lib) 2— [1— (2—メチルスルファ-ルピリジン— 3—ィル）へキシル]マロン酸ジ ェチル
実施例 1 laで製造した 2 - (2 メチルスルファ-ルピリジン— 3 ィルメチレン）マロ ン酸ジェチルを用いて、実施例 lbに記載した方法に従い、標記目的化合物（1.62 g, 2工程 70%)を得た。
IR(KBr) vmax 2930, 1734, 1578, 1411, 1232, 1177, 1037cm"1;
'HNMRCCDCI , 400MHz): δ 0. 81 (3H, t, J = 6. 7Hz), 1.04 (3H, t, J = 7 . 1Hz), 1.14-1.29 (6H, m), 1.26 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.66— 1.78(1H , m), 2.56 (3H, s), 3.72— 3.83(1H, m), 3.98 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.2 0(2H, q, J = 7.1Hz), 6.95(1H, dd, J = 5. 1, 7.8Hz), 7.35(1H, dd, J=l .6, 7.8Hz), 8.31 (1H, dd, J=l.6, 5.1Hz)；
MS (FAB) m/z： 368 (M +H) +。
[0198] (11c) 3—（2—メチルスルファ-ルピリジン一 3 ィル）オクタン酸
実施例 libで製造した 2— [1— (2—メチルスルファ-ルピリジン— 3—ィル)へキシ ル]マロン酸ジェチル（1.60g, 4.4mmol)を用いて、実施例 lcに記載した方法に 従 、、標記目的化合物（807mg, 70%)を得た。
IR(KBr) vmax 2926, 2857, 1714, 1581, 1415, 1280, 1185cm"1;
'HNMRCCD OD, 400MHZ)： δ 0.85 (3H, t, J = 6.7Hz), 1.13— 1.31 (6H
3
, m), 1.63-1.71 (2H, m), 2.52 (3H, s), 2.57 (2H, d, J = 7.4Hz), 3.4 2-3.49(1H, m), 7.04 (1H, dd, J=4.7, 7.4Hz), 7.50(1H, dd, J=l.6 , 7.4Hz), 8.26(1H, dd, J=l.6, 4.7Hz)；
MS (EI) m/z： 267 (M) +。
[0199] (lld)4— t—ブチル 3— [3— (2—メチルスルファ-ルピリジン一 3—ィル）ォクタ ノィルァミノ]安息香酸メチル
実施例 1 lcで製造した 3 - (2 メチルスルファ-ルピリジン一 3 ィル)オクタン酸（ 1 92mg, 0.72mmol)及び 3 ァミノ— 4— t—ブチル安息香酸メチル（178mg, 0.8 6mmol)を用いて、実施例 Idに記載した方法に従い、標記目的化合物（286mg, 8 7%)を得た。
IR(KBr) vmax 3232, 2928, 1726, 1648, 1526, 1410, 1302, 1248, 112 2cm ；
'HNMRCCDCl , 400MHz): δ 0.84 (3Η, t, J = 6.5Hz), 1.17—1.36 (6H,
3
m), 1.32 (9H, s), 1.77—1.90 (2H, m), 2.55 (3H, s), 2.65(1H, dd, J = 7.8, 14.5Hz), 2.79(1H, dd, J = 6.7, 14.5Hz), 3.47— 3.55 (1H, m), 3 .87 (3H, s), 7.00 (1H, dd, J=4.9, 7.4Hz), 7.15 (1H, brs), 7.40 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.44 (1H, d, J = 7.4Hz), 7.77(1H, d, J = 8.4Hz), 7.97( 1H, s) , 8.33 (1H, d, J=4.9Hz)；
MS (FAB) m/z : 457 (M +H) + ;
Anal, calcd for C H N O S:C, 68.39;H, 7.95;N, 6. 13;S, 7.02. F
26 36 2 3
ound C, 68.35;H, 7.94 ;N, 6.09;S, 7.01。
[0200] (lle)4— t—ブチル 3— [3— (2—メチルスルファ-ルピリジン— 3—ィル）ォクタ ノィルァミノ]安息香酸
実施例 lidで製造した 4— t—ブチル 3— [3— (2—メチルスルファ-ルピリジン一 3 ィル)オタタノィルァミノ]安息香酸メチル（262mg, 0.57mmol)を用いて、実施 例 leに記載した方法に従 、、標記目的化合物（ 179mg, 70%)を得た。
IR(KBr) vmax 3253, 2928, 1693, 1652, 1520, 1412, 1298, 1244cm"1
'HNMRCCD OD, 400MHZ)： δ 0.86 (3H, t, J = 6.7Hz), 1.16— 1.36 (6H
3
, m), 1.27 (9H, s), 1.70—1.84 (2H, m), 2.52 (3H, s), 2.75 (2H, d), J =7.4Hz), 3.60-3.68(1H, m), 7.08 (1H, dd, J=4.7, 7.4Hz), 7.50 ( 1H, d, J = 8.2Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.61 (1H, dd, J=l.6, 7.4 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 2.0, 8.2Hz), 8.29(1H, dd, J=l.6, 4.7Hz)； MS (FAB) m/z： 443 (M +H) + ;
Anal, calcd for C H N O S.1/lOH 0:C, 67.57;H, 7.76;N, 6.30;
25 34 2 3 2
S, 7.21. Found C, 67.24 ;H, 7.71;N, 6.36;S, 7.21。
[0201] (実施例 12)4—メトキシ—3— [3—（2—メチルスルファ-ルピリジン 3 ィル）ォ クタノィルァミノ]安息香酸 (例示化合物番号： 407)
(12a) 4—メトキシ一 3— [3— (2—メチルスルファ-ルピリジン 3 ィル）オタタノィ ルァミノ]安息香酸メチル
実施例 1 lcで製造した 3 - (2 メチルスルファ-ルピリジン一 3 ィル)オクタン酸（ 1 92mg, 0.72mmol)及び 3 ァミノ— 4—メトキシ安息香酸メチル（156mg, 0.86m mol)を用いて、実施例 Idに記載した方法に従い、標記目的化合物（284mg, 92% )を得た。
IR(thin film) vmax 2929, 1717, 1536, 1442, 1425, 1294, 1267, 1130 cm ；
'HNMRCCDCl , 400MHz): δ 0.83 (3H, t, J = 5.5Hz), 1.11— 1.34 (6H,
3
m), 1.70-1.87 (2H, m), 2.58 (3H, s), 2.59(1H, dd, J = 7.8, 14.5Hz) , 2.76 (1H, dd, J = 6.3, 14.5Hz), 3.46— 3.56(1H, m), 3.87 (3H, s), 3 .89 (3H, s), 6.87(1H, d, J = 8.4Hz), 6.99(1H, dd, J=4.7, 7.6Hz), 7 .41 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.68 (1H, brs), 7.79(1H, d, J=8.4Hz), 8.35 ( 1H, d, J=4.7Hz), 8.96 (1H, s)；
MS (FAB) m/z : 431 (M + H) +。
[0202] (12b)4—メトキシ一 3— [3— (2—メチルスルファ-ルピリジン一 3—ィル）オタタノ ィルァミノ]安息香酸
実施例 12aで製造した 4—メトキシ一 3— [3— (2—メチルスルファ-ルピリジン一 3— ィル)オタタノィルァミノ]安息香酸メチル（267mg, 0.61mmol)を用いて、実施例 1 eに記載した方法に従 、、標記目的化合物（179mg, 70%)を得た。
IR(KBr) vmax 3310, 2927, 1686, 1606, 1537, 1411, 1266, 1136cm"1
'HNMRCCDCl , 400MHz): δ 0.83 (3H, t, J = 6.6Hz), 1.14—1.32 (6H,
3
m), 1.71-1.90 (2H, m), 2.57 (3H, s), 2.60(1H, dd, J = 7.8, 14.5Hz) , 2.76 (1H, dd, J = 6.5, 14.5Hz), 3.46— 3.54(1H, m), 3.89 (3H, s), 6 .86 (1H, d, J = 8.6Hz) , 6.98 (1H, dd, J=4.7, 7.4Hz) , 7.41 (1H, dd, J =1.5, 7.4Hz), 7.65 (1H, s), 7.81 (1H, dd, J=l.6, 8.6Hz), 8.33 (1H , dd, J=l.5, 4.7Hz), 8.99 (1H, d, J=l.6Hz)；
MS(FAB)m/z:417(M+H) + ;
Anal, calcd for C H N O S:C, 63.44 ;H, 6.78;N, 6.73;S, 7.70. F
22 28 2 4
ound C, 63.12;H, 6.82;N, 6.73;S, 7.71。
[0203] (実施例 13)4— t—ブチル—3— (3—ピリジン— 3—ィルオタタノィルァミノ)安息香 酸 (例示化合物番号: 41)
(13a) N—メトキシ一 N—メチルニコチンアミド
ニコチン酸（1.43g, 11.6mmol)を用いて、実施例 7aに記載した方法に従い、標 記目的化合物（1.87g, 97%)を得た。
IR (liquid film) v max 2938, 1645, 1590, 1415, 1383, 1223, 980, 728c m ；
'HNMRCCDCl , 400MHz)： δ 3.39 (3H, s), 3.55 (3H, s), 7.32— 7.36(1
3
H, m), 8.01 (1H, td, J=l.9, 8.1Hz), 8.67(1H, dd, J=l.9, 4.9Hz), 8 .93 (1H, d, J=l.9Hz)；
MS(EI)mZz:166(M)+。
[0204] (13b) 1-ピリジン 3 ィルへキサン 1 オン
実施例 13aで製造した N—メトキシ— N—メチルニコチンアミド（1.86g, 11.2mmol )を用いて、実施例 7bに記載した方法に従い、標記目的化合物（1.78g, 90%)を 得た。
IR (liquid film) v max 2958, 2933, 1691, 1586, 1420, 1243, 705cm"1; 'HNMRCCDCl , 400MHz): δ 0.92 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.34-1.40 (4H,
3
m), 1.72-1.79 (2H, m), 2.97 (2H, t, J = 7.2Hz), 7.38— 7.41 (1H, m) , 8.21 (1H, td, J = 2.0, 8.0Hz), 8.75(1H, td, J = 2.0, 4.9Hz), 9.14(1 H, d, J=2.0Hz)；
MS(El)m/z:177(M)+ 0
[0205] ( 13c) 3 ピリジン 3—ィルー 2 オタテン酸ェチル
実施例 13bで製造した 1—ピリジン— 3—ィルへキサン— 1—オン（1.78g, 10. Om mol)を用いて、実施例 7cに記載した方法に従い、標記目的化合物（2.44g, 98%) を得た。
IR (liquid film) v max 2932, 1717, 1628, 1281, 1235, 1166, 1042, 713 cm ；
'HNMRCCDCl , 400MHz): δ 0.84— 0.88 (3H, m), 1.08(3/2H, t, J = 7
3
. OHz), 1.32(3/2H, t, J = 7. OHz), 1.25— 1.45 (6H, m), 2.44(2/2H , td, J=l.5, 7.8Hz), 3.08(2/2H, t, J = 7.8Hz), 3.99(2/2H, q, J = 7 . OHz), 4.23(2/2H, q, J = 7. OHz), 5.96(l/2H, t, J=l.5Hz) , 6.03(1 /2H, s), 7.27-7.32(1H, m), 7.48— 7.50(1/2H, m), 7.71— 7.73 ( 1/2H, m), 8.40(1/2H, d, J = 2.0Hz), 8.55(1/2H, dd, J = 2.0, 4.9H z), 8.59(1/2H, dd, J = 2.0, 4.9Hz), 8.68(1/2H, d, J = 2. OHz)； MS (EI) m/z： 247 (M) +。
[0206] ( 13d) 3 ピリジン 3—ィルオクタン酸ェチル
実施例 13cで製造した 3 ピリジン— 3—ィル— 2—オタテン酸ェチル（2.43g, 9.8 mmol)を用いて、実施例 7dに記載した方法に従い、標記目的化合物（2.36g, 96 %)を得た。
'HNMRCCDCl , 400MHz): δ 0.83 (3Η, t, J = 6.7Hz), 1.13 (3H, t, J = 7
3
. OHz), 1.16-1.27 (6H, m), 1.56— 1.72 (2H, m), 2.57(1H, dd, J = 8. 8, 15.1Hz), 2.66(1H, dd, J = 6.5, 15.1Hz), 3.06— 3.14(1H, m), 4.0 2(2H, q, J = 7. OHz), 7.19— 7.22(1H, m) , 7.48 (1H, td, J = 2.0, 7.8H z), 8.43-8.44 (2H, m)。
[0207] (13e) 3 ピリジン 3—ィルオクタン酸
実施例 13dで製造した 3 ピリジン— 3—ィルオクタン酸ェチル（2.35g, 9.4mmol )を用いて、実施例 7eに記載した方法に従い、標記目的化合物（1.97g, 94%)を 得た。
'HNMRCCDCl , 400MHz): δ 0.84 (3Η, t, J = 6.5Hz), 1.10—1.27 (6H,
3
m), 1.61-1.76 (2H, m), 2.51 (1H, dd, J=9.8, 15.3Hz), 2.75(1H, d d, J = 5. 1, 15.3Hz), 3. 14— 3.22(1H, m), 7.34(1H, dd, J=4.8, 7.8H z), 7.69(1H, td, J=l.7, 7.8Hz), 8.40(1H, dd, J=l.7, 4.8Hz), 8.43 (1H, d, J=l.7Hz)0
[0208] (13f)4—t—ブチルー 3—（3 ピリジン 3—ィルオタタノィルァミノ）安息香酸メチ ル
実施例 13eで製造した 3 ピリジン— 3—ィルオクタン酸（203mg, 0.92mmol)及 び 3 アミノー 4— t—ブチル安息香酸メチル（213mg, 1. lmmol)を用いて、実施 例 Idに記載した方法に従い、標記目的化合物（166mg, 44%)を得た。
IR(KBr) vmax 3220, 2955, 1726, 1648, 1528, 1435, 1302, 1249, 112 1, 771, 716cm"1; HNMR(CDC1 , 400MHz): δ 0.84 (3H, t, J = 5.9Hz), 1.25 (9H, s), 1.1
3
5-1.35 (6H, m), 1.66— 1.85 (2H, m), 2.59(1H, dd, J = 8.6, 14.4Hz) , 2.79(1H, dd, J = 6.1, 14.4Hz), 3.27— 3.35(1H, m), 3.87 (3H, s), 6 .96(1H, s), 7.20-7.23(1H, m), 7.39(1H, d, J = 8.2Hz), 7.56(1H, d , J = 8.2Hz), 7.76 (1H, dd, J=l.8, 8.4Hz), 7.96 (1H, s), 8.45 (1H, d , J=4.5Hz), 8.52(1H, s)；
MS (FAB) m/z : 411 (M + H) +。
[0209] (13g)4—t—ブチルー 3—（3 ピリジンー3—ィルオタタノィルァミノ）安息香酸 実施例 13fで製造した 4 - 1 -ブチル 3— ( 3 ピリジン一 3 ィルオタタノィルァミノ )安息香酸メチル（156mg, 0.38mmol)を用いて、実施例 leに記載した方法に従 V、、標記目的化合物（142mg, 94%)を得た。
IR(KBr) vmax 3247, 2929, 2484, 1926, 1693, 1654, 1522, 1245, 775 , 714cm"1;
'HNMRCCD OD, 400MHZ): δ 0.86 (3H, t, J = 6.5Hz), 1.22 (9H, s), 1.
3
24-1.33 (6H, m), 1.67—1.88 (2H, m), 2.77(1H, dd, J = 9.2, 14.3H z), 2.83(1H, dd, J = 6.1, 14.3Hz), 3.29— 3.33(1H, m), 7.38(1H, d, J=l.6Hz), 7.43(1H, dd, J = 5.1, 7.8Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.2Hz), 7. 80-7.84(1H, m), 7.90(1H, s), 8.42(1H, m), 8.48 (1H, s)；
MS (FAB) m/z： 397 (M+H) +。
[0210] (実施例 14)4—メトキシ— 3— (3 ピリジン— 3—ィルオタタノィルァミノ)安息香酸
(例示化合物番号: 420)
( 14a) 4 メトキシ— 3—( 3 ピリジン— 3 ィルオタタノィルァミノ）安息香酸メチル 実施例 13eで製造した 3 ピリジン— 3—ィルオクタン酸（152mg, 0.69mmol)及 び 3 アミノー 4—メトキシ安息香酸メチル（137mg, 0.82mmol)を窒素気流下、テ トラヒドロフラン（2mL)に溶解し、ジイソプロピルェチルァミン（0. 14mL, 0.82mmo 1)をカ卩えた後、 O— (7 ァザべンゾトリアゾール—1—ィル） N, N, Ν', Ν，—テト ラメチルゥ口-ゥムへキサフルォロホスフェート（313mg, 0.82mmol)を加え、室温 で一晩撹拌した。 水を加え反応を停止し、酢酸ェチルを加えて分液した。得られた有機相を分離し、無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール、 50： 1— 25： 1)を用いて精製し、標 記目的化合物を得た。
'HNMRCCDCl , 400MHz): δ 0.83 (3Η, t, J = 6.6Hz), 1.10—1.31 (6H,
3
m), 1.63-1.83 (2H, m), 2.64(1H, dd, J=8.2, 14.7Hz), 2.76 (1H, d d, J = 6.7, 14.7Hz), 3.23— 3.30(1H, m), 3.87 (3H, s), 3.88 (3H, s), 6.86(1H, d, J = 8.6Hz), 7.23(1H, dd, J=4.8, 8. OHz), 7.52(1H, brs) , 7.54-7.58(1H, m), 7.78 (1H, dd, J = 2.0, 8.6Hz), 8.47(1H, dd, J =1.6, 4.8Hz), 8.53(1H, d, J=l.6Hz), 8.92(1H, d, J = 2. OHz)。
[0211] (14b)4—メトキシ一 3— (3 ピリジン一 3—ィルオタタノィルァミノ）安息香酸
実施例 14aで製造した 4 メトキシ一 3— (3 ピリジン一 3 ィルオタタノィルァミノ） 安息香酸メチルを用いて、実施例 leに記載した方法に従い、標記目的化合物（132 mg, 2工程 56%)を得た。
IR(KBr) vmax 2929, 2485, 1689, 1606, 1537, 1430, 1265, 1131, 102 5, 772cm"1;
'HNMRCCDCl , 400MHz): δ 0.83 (3H, t, J = 6.7Hz), 1.12—1.30 (6H,
3
m), 1.64-1.85 (2H, m), 2.64(1H, dd, J=8.6, 14.8Hz), 2.80(1H, d d, J = 6. 1, 14.8Hz), 3.27— 3.35(1H, m), 3.88 (3H, s), 6.86(1H, d, J =9. OHz), 7.27(1H, dd, J=4.9, 8.2Hz), 7.53(1H, s), 7.60— 7.64(1 H, m), 7.82(1H, dd, J = 2.0, 8.2Hz), 8.52(1H, dd, J = 2.0, 4.9Hz), 8 .60(1H, s), 8.97(1H, d, J = 2. OHz)；
MS (FAB) m/z : 371 (M+H) +。
[0212] (実施例 15)4，ーメチルー 2—（3 ピリジン 3—ィルオタタノィルァミノ）ビフエ- ノレー4一力ノレボン酸
(15a) 4，一メチルー 2— (3 ピリジン一 3—ィルオタタノィルァミノ）ビフエ-ルー 4 一力ルボン酸メチル
実施例 13eで製造した 3 ピリジン— 3—ィルオクタン酸（169mg, 0.77mmol)及 び 2 アミノー 4'—メチルビフエ-ルー 4—カルボン酸メチル（209mg, 0.92mmol) を用いて、実施例 14aに記載した方法に従い、標記目的化合物を得た。
'HNMRCCDCl , 400MHz): δ 0.83 (3Η, t, J = 6.6Hz), 1.08— 1.31 (6H,
3
m), 1.58— 1.76 (2H, m), 2.38(1H, dd, J=8.4, 14.7Hz), 2.44 (3H, s) , 2.58(1H, dd, J = 6.5, 14.7Hz), 3.15— 3.23(1H, m), 3.92 (3H, s), 7 .05— 7.07 (3H, m), 7.21 (1H, dd, J=4.9, 7.6Hz), 7.24— 7.29 (3H, m), 7.48 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.81 (1H, d, J = 7.8Hz), 8.44 (1H, d, J=l .9Hz), 8.47(1H, dd, J=l.9, 4.9Hz), 8.83(1H, brs；)。
[0213] (15b)4，一メチルー 2— (3 ピリジン一 3—ィルオタタノィルァミノ）ビフエ-ルー 4 一力ノレボン酸
実施例 15aで製造した 4，一メチル一 2— (3 ピリジン一 3—ィルオタタノィルァミノ)ビ フエ二ルー 4一力ルボン酸メチルを用いて、実施例 leに記載した方法に従い、標記 目的化合物（130mg, 2工程 40%)を得た。
IR(KBr) vmax 3283, 2927, 2493, 1913, 1694, 1661, 1532, 1425, 128 1, 1235, 820, 772, 713cm"1;
'HNMRCCD OD, 400MHZ): δ 0.85 (3H, t, J = 6.8Hz), 1.05— 1.30 (6H
3
, m), 1.57—1.72 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.53(1H, dd, J = 8.6, 14.5H z), 2.64(1H, dd, J = 6.7, 14.5Hz), 3.11— 3. 18(1H, m), 7.15 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.37(1H, d, J = 8.2Hz), 7.38— 7 .42(1H, m), 7.70(1H, d, J = 8.0Hz), 7.90(1H, dd, J=l.6, 8.0Hz), 7 .96(1H, d, J=l.6Hz), 8.38(1H, s), 8.41 (1H, d, J = 3.9Hz)；
MS (FAB) m/z : 431 (M + H) +。
[0214] (実施例 16)4 tーブチルー 3— [3—（2 メチルピリジン 3 ィル）オタタノィル ァミノ]安息香酸 (例示化合物番号： 14)
(16a) N—メトキシ一 2, N ジメチルニコチンアミド
2—メチルニコチン酸（2.00g, 14.6mmol)を用いて、実施例 7aに記載した方法に 従い、標記目的化合物（2. llg, 80%)を得た。
IR (liquid film) vmax 2937, 1651, 1572, 1440, 1384, 985, 809, 746cm HNMR(CDC1 , 400MHz)： δ 2.56 (3H, s), 3.35 (3H, brs), 3.44 (3H, br
3
s), 7.14(1H, dd, J=4.9, 7.6Hz), 7.58(1H, dd, J=l.8, 7.6Hz), 8.52 (1H, dd, J=l.8, 4.9Hz)；
MS(EI)mZz:180(M)+。
[0215] (16b) 1- (2-メチルピリジン 3—ィル）へキサン一 1—オン
実施例 16aで製造した N—メトキシ— 2, N ジメチルニコチンアミド（2.07g, 11.5 mmol)を用いて、実施例 7bに記載した方法に従い、標記目的化合物（1.40g, 64 %)を得た。
IR (liquid film) v max 2932, 2872, 1692, 1565, 1436, 1273, 966, 802, 733cm ；
'HNMRCCDCl , 400MHz): δ 0.91 (3H, t, J = 7. OHz), 1.31-1.38 (4H,
3
m), 1.67-1.74 (2H, m), 2.70 (3H, s), 2.87 (2H, t, J = 7.4Hz), 7.19( 1H, dd, J=4.9, 7.7Hz), 7.85 (1H, dd, J=l.7, 7.7Hz), 8.55 (1H, dd, J=l.7, 4.9Hz)；
MS(El)m/z:191(M)+ 0
[0216] (16c) 3—（2 メチルピリジンー3 ィル）ー2—オタテン酸ェチル
実施例 16bで製造した 1— (2—メチルピリジン— 3—ィル)へキサン— 1—オン（1.3 8g, 7.2mmol)を用いて、実施例 7cに記載した方法に従い、標記目的化合物を得 た。
'HNMRCCDCl , 400MHz)： δ 0.84(3/2H, t, J = 6.7Hz), 0.88(3/2H,
3
t, J = 6.7Hz), 1.03(3/2H, t, J = 7.2Hz), 1.22—1.38 (6H, m), 1.32(3 /2H, t, J = 7.1Hz), 2.36(2/2H, t, J = 8. OHz), 2.43(3/2H, s), 2.52 (3/2H, s), 2.91-2.95(2/2H, m), 3.96(2/2H, q, J = 7.2Hz), 4.22 (2/2H, q, J = 7.1Hz), 5.72(l/2H, s) , 5.97(l/2H, s), 7.09— 7.14 ( 1H, m), 7.24(1/2H, d, J = 8.2Hz), 7.35(1/2H, d, J = 7.4Hz), 8.44 8.48 (1H, m)。
[0217] (16d)3—（2 メチルピリジン 3 ィル）オクタン酸ェチル 実施例 16cで製造した 3— (2—メチルピリジン一 3—ィル） 2—オタテン酸ェチルを 用いて、実施例 7dに記載した方法に従い、標記目的化合物（898mg, 2工程 47%) を得た。
'HNMRCCDCl , 400MHz): δ 0.83 (3Η, t, J = 6.7Hz), 1.12(3H, t, J = 7
3
. 1Hz), 1.20-1.26 (6H, m), 1.55— 1.65 (2H, m), 2.52(1H, dd, J = 8. 2, 15.3Hz), 2.61 (3H, s), 2.62(1H, dd, J = 7.1, 15.3Hz), 3.36— 3.4 3(1H, m), 4.01 (2H, q, J = 7.1Hz) , 7.08 (1H, dd, J=4.8, 7.8Hz), 7.4 2(1H, dd, J=l.7, 7.8Hz), 8.31 (1H, dd, J=l.7, 4.8Hz)。
[0218] (16e)3—（2 メチルピリジンー3 ィル）オクタン酸
実施例 16dで製造した 3— (2—メチルピリジン— 3—ィル)オクタン酸ェチル (898mg , 3.4mmol)を用いて、実施例 7eに記載した方法に従い、標記目的化合物（710m g, 89%)を得た。
IR(KBr) vmax 2927, 2607, 1983, 1716, 1458, 1282, 1228, 1169, 112 3, 813, 739cm"1;
'HNMRCCDCl , 400MHz): δ 0.85 (3H, t, J = 6.6Hz), 1.10—1.31 (6H,
3
m), 1.59-1.77 (2H, m), 2.64(1H, dd, J=9.3, 16.1Hz), 2.69 (3H, s) , 2.75(1H, dd, J = 5.9, 16. 1Hz), 3.42— 3.48 (1H, m), 7.49(1H, dd, J =5. 1, 8.0Hz), 8.01 (1H, d, J = 8.0Hz), 8.34(1H, d, J = 5.1Hz)； MS (EI) m/z： 235 (M) +。
[0219] (16 4 1;ーブチルー3—[3—（2 メチルピリジン 3 ィル）オタタノィルァミノ] 安息香酸メチル
実施例 16eで製造した 3— (2—メチルピリジン一 3—ィル)オクタン酸（195mg, 0.8 3mmol)及び 3 アミノー 4 t ブチル安息香酸メチル（206mg, 1. Ommol)を用 いて、実施例 Idに記載した方法に従い、標記目的化合物（256mg, 73%)を得た。 IR(KBr) vmax 3250, 2956, 2858, 1725, 1651, 1521, 1439, 1301, 124 8, 1121, 770, 740cm"1;
'HNMRCCDCl , 400MHz): δ 0.84 (3H, t, J = 6.1Hz), 1.25 (9H, s), 1.2
3
0-1.32 (6H, m), 1.60—1.82 (2H, m), 2.59(1H, dd, J = 8.2, 14.6Hz) , 2.65 (3H, s), 2.74 (1H, dd, J = 6.1, 14.6Hz), 3.59— 3.66(1H, m), 3 .88 (3H, s), 6.93(1H, s), 7.14(1H, dd, J=4.9, 7.3Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.54(1H, d, J = 7.3Hz), 7.79(1H, d, J = 8.2Hz), 8.01(1H , s), 8.36 (1H, d, J=4.9Hz)；
MS (FAB) m/z： 425 (M +H) +。
[0220] (16g)4— t—ブチル 3— [3— (2—メチルピリジン一 3—ィル）オタタノィルァミノ] 安息香酸
実施例 16fで製造した 4 - 1 -ブチル 3— [ 3— ( 2 メチルピリジン一 3 ィル)オタ タノィルァミノ]安息香酸メチル（252mg, 0.59mmol)を用いて、実施例 leに記載し た方法に従 、、標記目的化合物（129mg, 53%)を得た。
IR(KBr) vmax 3273, 2957, 2927, 2478, 1925, 1676, 1514, 1245, 775 , 738cm"1;
'HNMRCCD OD, 400MHZ)： δ 0.86 (3H, t, J = 6.1Hz), 1.19 (9H, s), 1.
3
12-1.35 (6H, m), 1.64—1.84 (2H, m), 2.61 (3H, s), 2.74— 2.84(2 H, m), 3.55-3.64(1H, m), 7.33(1H, dd, J=4.9, 8.0Hz), 7.42(1H, d, J=l.6Hz), 7.50(1H, d, J = 8.0Hz), 7.80— 7.86 (2H, m), 8.28(1H , d, J=4.9Hz)；
MS (FAB) m/z : 411 (M + H) +。
[0221] (実施例 17)4—メトキシ一 3— [3— (2—メチルピリジン一 3—ィル)オタタノィルアミ ノ]安息香酸 (例示化合物番号： 403)
(17a)4—メトキシ一 3— [3— (2—メチルピリジン一 3—ィル)オタタノィルァミノ]安 息香酸メチル
実施例 16eで製造した 3— (2—メチルピリジン一 3—ィル)オクタン酸（203mg, 0.8 6mmol)及び 3 アミノー 4—メトキシ安息香酸メチル（187mg, 1. Ommol)を用い て、実施例 Idに記載した方法に従い、標記目的化合物（189mg, 55%)を得た。 IR(KBr) vmax 3251, 2929, 2858, 1718, 1594, 1539, 1487, 1438, 126 9, 1219, 1139, 1028, 768cm"1;
'HNMRCCDCI , 400MHz): δ 0.82 (3H, t, J = 6.7Hz), 1.08— 1.28 (6H, m), 1.57-1.89 (2H, m), 2.61— 2.66 (5H, m), 3.50— 3.57(1H, m), 3 .86 (3H, s), 6.84(1H, d, J = 8.7Hz), 7.11(1H, dd, J = 5.0, 7.6Hz), 7 .46-7.51 (2H, m), 7.76 (1H, dd, J=2.2, 8.7Hz), 8.34(1H, dd, J=l .6, 5. OHz), 8.90 (1H, d, J=l.6Hz)；
MS (FAB) m/z： 399 (M+H) +。
[0222] (17b)4—メトキシ一 3— [3— (2—メチルピリジン一 3—ィル）オタタノィルァミノ]安 息香酸
実施例 17aで製造した 4—メトキシ一 3— [3— (2—メチルピリジン一 3—ィル)オタタノ ィルァミノ]安息香酸メチル（139mg, 0.35mmol)を用いて、実施例 leに記載した 方法に従 、、標記目的化合物（lOOmg, 75%)を得た。
IR(KBr) vmax 3420, 2928, 2857, 2485, 1934, 1696, 1606, 1536, 144 2, 1264, 1023, 772cm"1;
'HNMRCCD OD, 400MHZ)： δ 0.85 (3H, t, J = 6.6Hz), 1.11— 1.31 (6H
3
, m), 1.63-1.81 (2H, m), 2.59 (3H, s), 2.71 (1H, dd, J = 9.0, 14.1H z), 2.80(1H, dd, J = 6.7, 14. 1Hz), 3.50— 3.57(1H, m), 3.86 (3H, s) , 7.01 (1H, d, J = 9. OHz), 7.26 (1H, dd, J=4.9, 7.8Hz), 7.74— 7.78 ( 2H, m), 8.21 (1H, dd, J=l.9, 4.9Hz), 8.39 (1H, d, J=l.9Hz)； MS (FAB) m/z :385 (M+H) +。
[0223] (実施例 18) 2- [3- (2—メチルピリジン一 3—ィル）オタタノィルァミノ]ビフエ-ル
4一力ルボン酸 (例示化合物番号： 151)
(18a)2— [3— (2—メチルピリジン一 3—ィル）オタタノィルァミノ]ビフエ-ルー 4— カルボン酸メチル
実施例 16eで製造した 3— (2—メチルピリジン一 3—ィル)オクタン酸（192mg, 0.8 2mmol)及び 2 アミノビフエ-ルー 4—カルボン酸メチル（241mg, 1. lmmol)を 用いて、実施例 Idに記載した方法に従い、標記目的化合物（323mg, 89%)を得た
IR(KBr) vmax 3270, 2953, 2927, 1723, 1686, 1529, 1438, 1414, 129 7, 1245, 1104, 757, 701cm"1; HNMR(CDC1 , 400MHz): δ 0.82 (3H, t, J = 6.5Hz), 1.03— 1.31 (6H,
3
m), 1.51-1.75 (2H, m), 2.37(1H, dd, J=7.2, 14.9Hz), 2.47(1H, d d, J = 7.0, 14.9Hz), 2.57 (3H, s), 3.41— 3.48 (1H, m), 3.93 (3H, s), 7.00(1H, brs), 7.07(1H, dd, J=4.7, 7.8Hz), 7.20— 7.23 (2H, m), 7 .27(1H, d, J = 8.2Hz), 7.43— 7.50 (3H, m), 7.84(1H, dd, J=l.4, 7. 8Hz), 8.34 (1H, dd, J=l.4, 4.7Hz), 8.86 (1H, s)；
MS (FAB) m/z： 445 (M +H) +。
[0224] (18b) 2— [3— (2—メチルピリジン一 3—ィル）オタタノィルァミノ]ビフエ-ルー 4— カルボン酸
実施例 18aで製造した 2— [3— (2—メチルピリジン一 3—ィル)オタタノィルァミノ]ビ フエ-ルー 4—カルボン酸メチル（225mg, 0.51mmol)を用いて、実施例 leに記 載した方法に従 、、標記目的化合物（ 198mg, 91 %)を得た。
IR(KBr) vmax 3273, 2927, 2857, 2475, 1912, 1676, 1527, 1444, 128 1, 1232, 762, 701cm"1;
'HNMRCCD OD, 400MHZ): δ 0. 84 (3H, t, J = 6.7Hz), 1. 04—1. 29 (6H
3
, m), 1.54—1.69 (2H, m), 2.52(1H, dd, J = 8.6, 14.9Hz), 2.56 (3H, s), 2.59(1H, dd, J = 7.4, 14.9Hz), 3.39— 3.46 (1H, m), 7.24— 7.28 ( 3H, m), 7.34— 7.40 (4H, m), 7.65(1H, dd, J=l.8, 8.0Hz), 7.89(1H , dd, J=l.8, 8.0Hz), 7.91(1H, d, J=l.8Hz), 8.24(1H, dd, J=l.8, 4 .9Hz)；
MS (FAB) m/z : 431 (M + H) +。
[0225] (実施例 19)4— tーブチルー 3— [3—（6—メトキシピリジン 3 ィル）オタタノィル ァミノ]安息香酸 (例示化合物番号： 29)
(19a) 6, N ジメトキシー N—メチルニコチンアミド
6—メトキシニコチン酸（1.52g, 9.7mmol)を用いて、実施例 7aに記載した方法に 従 、、標記目的化合物（0.93g, 49%)を得た。
IR (liquid film) vmax 2949, 1642, 1602, 1495, 1374, 1291, 1218, 102 2cm ； HNMR(CDC1 , 400MHz)： δ 3. 38 (3H, s), 3. 58 (3H, s), 3. 99 (3H, s),
3
6. 76 (1H, d, J = 8. 8Hz), 8. 00(1H, dd, J = 2.4, 8. 8Hz), 8. 65(1H, d, J =2. 4Hz)；
MS(EI)mZz:196(M)+。
[0226] (19b) 1— (6—メトキシピリジンー3 ィル）へキサン 1 オン
実施例 19aで製造した 6, N—ジメトキシ— N—メチルニコチンアミド（447mg, 2. 3m mol)を用いて、実施例 7bに記載した方法に従 、、標記目的化合物 (442mg, 94% )を得た。
IR(KBr) vmax 2937, 2863, 1672, 1594, 1497, 1293, 1255, 1209, 101 /'cm ；
'HNMRCCDCl , 400MHz) : δ 0. 91 (3Η, t, J = 7. OHz), 1. 34-1. 38 (4H,
3
m), 1. 69-1. 77 (2H, m), 2. 89 (t, 2H, J = 7.4Hz), 3. 99 (3H, s), 6. 77 ( 1H, d, J = 8. 6Hz), 8. 12(1H, dd, 2. 4, 8. 6Hz), 8. 77(1H, d, J = 2.4Hz)
MS (EI) m/z： 207 (M) +。
[0227] (19c) 3—（6—メトキシピリジンー3 ィル）ー2—オタテン酸ェチル
実施例 19bで製造した 1— (6—メトキシピリジン一 3—ィル)へキサン一 1—オン (430 mg, 2. Immol)を用いて、実施例 7cに記載した方法に従い、標記目的化合物（52 9mg, 92%)を得た。
'HNMRCCDCl , 400MHz) : δ 0. 84— 0. 87 (3Η, m), 1. 13(t, 3/2H, J = 7
3
. OHz), 1. 24-1.47 (6H, m), 1. 31 (t, 3/2H, J = 7. OHz), 2. 39— 2.43 ( 1H, m), 3. 02-3. 06 (1H, m), 3. 94 (s, 3/2H) , 3. 95(s, 3/2H) , 4. 02 ( q, 1H, J = 7. OHz), 4. 20 (q, 1H, J = 7. OHz), 5. 89 (t, 1/2H, J=l. 2Hz) , 5. 97(s, 1/2H), 6. 70— 6. 74 (1H, m), 7.40 (dd, 1/2H, J = 2. 7, 8. 6 Hz), 7. 63 (dd, 1/2H, 2. 7, 8. 6Hz), 7. 96 (d, 1/2H, J = 2. 7Hz), 8. 25 (d, 1/2H, J = 2. 7Hz)；
MS (EI) m/z： 277 (M) +。
[0228] (19d)3—（6—メトキシピリジン 3 ィル）オクタン酸ェチル 実施例 19cで製造した 3— (6—メトキシピリジン一 3—ィル） 2—オタテン酸ェチル（ 515mg, 1.9mmol)を用いて、実施例 7dに記載した方法に従い、標記目的化合物 (463mg, 89%)を得た。
IR (liquid film) v max 2930, 2859, 1736, 1608, 1494, 1289, 1160, 103 lcm ；
'HNMRCCDCl , 500MHz)： δ 0.83 (3H, t, J = 6.8Hz), 1.10—1.27 (6H,
3
m), 1. 15 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.50—1.57(1H, m), 1.60—1.67(1H, m) , 2.49(1H, dd, J = 8.3, 15. 1Hz), 2.61 (1H, dd, J = 6.4, 15.1Hz), 3.0 1-3.07(1H, m), 3.92 (3H, s), 4.04 (2H, q, J = 7.3Hz), 6.70(1H, d, J =8.5Hz), 7.41 (1H, dd, J = 2.4, 8.5Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.4Hz)； MS (EI) m/z： 279 (M) +。
[0229] (19e)3—（6—メトキシピリジン 3 ィル）オクタン酸
実施例 19dで製造した 3 - (6 メトキシピリジン一 3 ィル)オクタン酸ェチル (447m g, 1.6mmol)を用いて、実施例 7eに記載した方法に従い、標記目的化合物（290 mg, 72%)を得た。
'HNMRCCDCl , 400MHz): δ 0.83 (3Η, t, J = 6.6Hz), 1.10—1.32 (6H,
3
m), 1.51-1.59(1H, m), 1.61— 1.70(1H, m), 2.53(1H, dd, J = 8.6, 15.6Hz), 2.67(1H, dd, J = 6.6, 15.6Hz), 2.99— 3.08 (1H, m), 3.93 ( 3H, s), 6.72(1H, d, J = 8.2Hz), 7.44 (1H, dd, J = 2.3, 8.2Hz), 8.00 ( 1H, d, J = 2.3Hz)。
[0230] (19f)4— t—ブチル 3— [3— (6—メトキシピリジン一 3—ィル）オタタノィルァミノ] 安息香酸メチル
実施例 19eで製造した 3— (6—メトキシピリジン一 3—ィル)オクタン酸（102mg, 0. 41mmol)及び 3 アミノー 4— t ブチル安息香酸メチル（lOlmg, 0.49mmol)を 用いて、実施例 Idに記載した方法に従い、標記目的化合物（143mg, 97%)を得た
IR(KBr) vmax 3232, 2954, 1727, 1649, 1493, 1302, 1250, 1122cm"1 HNMR(CDC1 , 400MHz): δ 0.84 (3H, t, J = 6.4Hz), 1.15— 1.33 (6H,
3
m), 1.26 (9H, s), 1.60—1.69(1H, m), 1.71— 1.80(1H, m), 2.53(1H , dd, J = 9.0, 14.5Hz), 2.74 (1H, dd, J=5.9, 14.5Hz), 3.19— 3.27(1
H, m), 3.87 (3H, s), 3.90 (3H, s), 6.69(1H, d, J = 8.2Hz), 6.90(1H, brs), 7.39 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.76 (dd, H, J =
I.6, 8.6Hz), 8.00 (1H, brs), 8.04 (1H, d, J=l.6Hz)；
MS (FAB) m/z : 441 (M + H) +。
[0231] (19g)4— t—ブチル 3— [3— (6—メトキシピリジン一 3—ィル）オタタノィルァミノ ]安息香酸
実施例 19fで製造した 4— t—ブチル 3— [3— (6—メトキシピリジン一 3—ィル)オタ タノィルァミノ]安息香酸メチル（151mg, 0.34mmol)を用いて、実施例 leに記載し た方法に従 、、標記目的化合物（143mg, 97%)を得た。
IR(KBr) vmax 3247, 2928, 1694, 1653, 1608, 1494, 1400, 1288, 102 9cm ；
'HNMRCCD OD, 500MHZ)： δ 0.87 (3H, t, J = 6.8Hz), 1.16— 1.34 (6H
3
, m), 1.23 (9H, s), 1.63— 1.71 (1H, m), 1.75— 1.81(1H, m), 2.70(1 H, dd, J = 9.3, 14.2Hz), 2.76 (1H, dd, J = 6.4, 14.2Hz), 3.16— 3.22 ( 1H, m), 3.90 (3H, s), 6.81 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.40(1H, d, J = 2.0Hz) , 7.51 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.65(1H, dd, J = 2.0, 8.3Hz), 7.83(1H, dd , J = 2.0, 8.3Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.0Hz)；
MS (FAB) m/z： 427 (M +H) + ;
Anal, calcd for C H N O ： C, 70.39;H, 8.03;N, 6.57. Found C, 7
25 34 2 4
0.09;H, 8.24 ;N, 6.41。
[0232] (実施例 20)4—メトキシ一 3— [3— (6—メトキシピリジン一 3—ィル)オタタノィルァ ミノ]安息香酸 (例示化合物番号 :412)
(20a) 4 メトキシ一 3— [3— (6 メトキシピリジン一 3 ィル)オタタノィルァミノ]安 息香酸メチル
実施例 19eで製造した 3— (6—メトキシピリジン一 3—ィル)オクタン酸（179mg, 0. 71mmol)及び 3 アミノー 4—メトキシ安息香酸メチル（154mg, 0.85mmol)を用 いて、実施例 Idに記載した方法に従い、標記目的化合物（201mg, 68%)を得た。 IR(KBr) vmax 3328, 2929, 1715, 1607, 1357, 1493, 1291, 1267, 102 5cm ；
'HNMRCCDCl , 400MHz): δ 0.82 (3Η, t, J = 6.7Hz), 1.11— 1.28 (6H,
3
m), 1.55-1.64(1H, m), 1.68— 1.77(1H, m), 2.57(1H, dd, J = 8.2, 14.5Hz), 2.69(1H, dd, J = 6.3, 14.5Hz), 3.12— 3.20(1H, m), 3.85 ( s, 6H), 3.89 (3H, s), 6.68 (1H, d, J = 8.6Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.6Hz) , 7.43 (1H, dd, J = 2.0, 8.6Hz), 7.46 (1H, brs), 7.75(1H, dd, J = 2.0, 8.6Hz), 8.00(1H, dd, J = 2. OHz), 8.90(1H, d, J = 2. OHz)；
MS (FAB) m/z : 415 (M + H) +。
[0233] (20b) 4—メトキシ一 3— [3— (6—メトキシピリジン一 3—ィル）オタタノィルァミノ]安 息香酸
実施例 20aで製造した 4—メトキシ一 3— [3— (6—メトキシピリジン一 3—ィル)ォクタ ノィルァミノ]安息香酸メチル（190mg, 0.46mmol)を用いて、実施例 leに記載し た方法に従 、、標記目的化合物（150mg, 82%)を得た。
IR(KBr) vmax 2929, 1687, 1607, 1537, 1493, 1444, 1266, 1133, 102 6cm ；
'HNMRCCD OD, 400MHZ)： δ 0.85 (3H, t, J = 6.7Hz), 1.13— 1.31 (6H
3
, m), 1.61-1.78 (2H, m), 2.65(1H, dd, J = 9.0, 14. 1Hz), 2.75(1H, dd, J = 6.3, 14.1Hz), 3.09— 3.16(1H, m), 3.85 (3H, s), 3.87(3H, s) , 6.76 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.60(1H, dd, J = 2.
4, 8.6Hz), 7.77(1H, dd, J = 2.4, 8.6Hz), 7.95 (1H, d, J = 2.4Hz), 8. 40 (1H, d, J = 2.4Hz)；
MS (FAB) m/z : 401 (M + H) + ;
Anal, calcd for C H N O ： C, 65.98;H, 7.05;N, 7.00. Found C, 6
22 28 2 5
5.89;H, 7.01;N, 7.01。
[0234] (実施例 21)4— tーブチルー 3— [3—（6 メチルピリジン 3 ィル）オタタノィル ァミノ]安息香酸 (例示化合物番号： 26)
(21a)N—メトキシ一 6, N ジメチルニコチンアミド
6 メチルニコチン酸（2. OOg, 14.6mmol)を用いて、実施例 7aに記載した方法に 従い、標記目的化合物（2.43g, 92%)を得た。
IR(thin film) v max 2938, 1644, 1598, 1421, 1385, 1216, 977, 746cm 'HNMRCCDCl , 400MHz): δ 2.61 (3H, s), 3.38 (3H, s), 3.56 (3H, s),
3
7.21 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.94(1H, dd, J = 2.1, 8.2Hz), 8.87(1H, d, J =2. 1Hz)；
MS(EI)mZz:180(M)+。
[0235] (21b) 1— (6—メチルピリジン一 3—ィル）へキサン一 1—オン
実施例 21aで製造した N—メトキシ— 6, N ジメチルニコチンアミド（2.40g, 13.3 mmol)を用いて、実施例 7bに記載した方法に従い、標記目的化合物（1.65g, 65 %)を得た。
IR (liquid film) v max 2931, 2872, 1687, 1593, 1379, 1303, 1206, 825 , 730cm"1;
'HNMRCCDCl , 500MHz)： δ 0.91 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.33-1.40 (4H,
3
m), 1.72-1.78 (2H, m), 2.63 (3H, s), 2.95 (2H, t, J = 7.6Hz), 7.26 ( 1H, d, J = 8.0Hz), 8.12(1H, dd, J = 2.1, 8.0Hz), 9.05(1H, d, J = 2.1 Hz)；
MS(El)m/z:191(M)+ 0
[0236] (21c) 3—（6 メチルピリジン 3 ィル）ー2—オタテン酸ェチル
実施例 21bで製造した 1— (6—メチルピリジン— 3—ィル)へキサン— 1—オン（1.6 4g, 8.6mmol)を用いて、実施例 7cに記載した方法に従い、標記目的化合物（2. llg, 94%)を得た。
IR (liquid film) v max 2931, 2861, 1717, 1627, 1595, 1167, 1035, 834 cm ；
'HNMRCCDCI , 400MHz): δ 0.85(3/2H, t, J = 7.0Hz), 0.86(3/2H, t, J = 7.0Hz), 1.11(3/2H, t, J = 7.2Hz), 1.25— 1.43 (6H, m), 1.31(3 /2H, t, J = 7. OHz), 2.42(2/2H, dt, J=l.3, 7.5Hz), 2.56(3/2H, s) , 2.57(3/2H, s), 3.06(2/2H, t, J = 7.6Hz), 4.00(2/2H, q, J = 7. OH z), 4.20(2/2H, q, J = 7. OHz), 5.92(l/2H, t, J=l.3Hz) , 5.99(1/2
H, s), 7. 13(1H, t, J = 8. OHz), 7.37(1/2H, dd, J = 2.4, 8. OHz), 7.60 (1/2H, dd, J = 2.4, 8. OHz), 8.26(1/2H, d, J = 2.4Hz), 8.54(1/2H
, d, J = 2.4Hz)；
MS(El)m/z:261(M)+ 0
[0237] (21d)3- (6 メチルピリジン 3 ィル）オクタン酸ェチル
実施例 21cで製造した 3— (6—メチルピリジン— 3—ィル）—2—オタテン酸ェチル（2 . lOg, 8. Ommol)を用いて、実施例 7dに記載した方法に従い、標記目的化合物（
I.99g, 94%)を得た。
IR (liquid film) vmax 2929, 1736, 1601, 1490, 1372, 1161, 1032, 737 cm ；
'HNMRCCDCl , 400MHz): δ 0.83 (3H, t, J = 6.5Hz), 1.15 (3H, t, J = 7
3
. OHz), 1.11-1.28 (6H, m), 1.52—1.70 (2H, m), 2.49— 2.55(1H, m ), 2.52 (3H, s), 2.64(1H, dd, J = 6.6, 15.3Hz), 3.03— 3.11(1H, m), 4.03 (2H, q, J = 7. OHz), 7.09 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.39 (1H, dd, J = 2.4 , 7.8Hz), 8.32(1H, d, J = 2.4Hz)；
MS (EI) m/z： 263 (M) +。
[0238] (21e)3- (6 メチルピリジン 3 ィル）オクタン酸
実施例 21dで製造した 3— (6—メチルピリジン— 3—ィル)オクタン酸ェチル（1.90g , 7.2mmol)を用いて、実施例 7eに記載した方法に従い、標記目的化合物（1.67 g, 98%)を得た。
IR(KBr) vmax 2926, 2856, 2487, 1953, 1711, 1611, 1498, 1280, 123 6, 1221, 1173, 829, 661cm"1;
'HNMRCCD OD, 400MHZ): δ 0.84 (3H, t, J = 6.8Hz), 1.05— 1.30 (6H
3
, m), 1.55-1.76 (2H, m), 2.49 (3H, s), 2.53 (1H, dd, J = 9.0, 15.4H z), 2.67(1H, dd, J = 6.1, 15.4Hz), 3.03— 3. 10(1H, m), 7.24 (1H, d, J = 8. OHz), 7.61 (1H, dd, J = 2.4, 8. OHz), 8.23 (1H, d, J = 2.4Hz)； MS (EI) m/z： 235 (M) +。
[0239] (21 4 1;ーブチルー3—[3—（6 メチルピリジン 3 ィル）オタタノィルァミノ] 安息香酸メチル
実施例 21eで製造した 3— (6—メチルピリジン一 3—ィル)オクタン酸（169mg, 0.7 2mmol)及び 3 アミノー 4— t ブチル安息香酸メチル（194mg, 0.93mmol)を 用いて、実施例 Idに記載した方法に従い、標記目的化合物（252mg, 83%)を得た
IR(KBr) vmax 3244, 2955, 2927, 1725, 1651, 1524, 1436, 1301, 124 7, 1121, 770cm"1;
'HNMRCCDCl , 500MHz)： δ 0.84 (3Η, t, J = 6.4Hz), 1.26 (9H, s), 1.1
3
3-1.30 (6H, m), 1.64—1.82 (2H, m), 2.52 (3H, s), 2.57(1H, dd, J = 8.6, 14.5Hz), 2.77(1H, dd, J = 5.9, 14.5Hz), 3.24— 3.30(1H, m), 3 .88 (3H, s), 6.97(1H, s), 7.10(1H, d, J = 8. OHz), 7.41 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.47(1H, d, J = 7. OHz), 7.78 (1H, d, J = 7. OHz), 8.01 (1H, s), 8 .41 (1H, s)；
MS (FAB) m/z： 425 (M +H) +。
[0240] (21g)4— t—ブチル 3— [3— (6—メチルピリジン一 3—ィル）オタタノィルァミノ] 安息香酸
実施例 21fで製造した 4— t—ブチル 3— [3— (6—メチルピリジン一 3—ィル)オタ タノィルァミノ]安息香酸メチル（246mg, 0.58mmol)を用いて、実施例 leに記載し た方法に従 、、標記目的化合物（191mg, 80%)を得た。
IR(KBr) vmax 3248, 2956, 2927, 2488, 1920, 1682, 1657, 1523, 140 5, 1295, 1245, 1072, 776cm"1;
'HNMRCCD OD, 400MHZ): δ 0.86 (3H, t, J = 6.9Hz), 1.22 (9H, s), 1.
3
12-1.33 (6H, m), 1.66— 1.84 (2H, m), 2.52 (3H, s), 2.72(1H, dd, J =9.6, 14.4Hz), 2.79(1H, dd, J = 6.3, 14.4Hz), 3.18— 3.26 (1H, m) , 7.28 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.30(1H, d, J = 2.0Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.67(1H, dd, J = 2.0, 8.2Hz), 7.80(1H, dd, J = 2.0, 8.2Hz), 8. 30 (1H, d, J = 2. OHz)；
MS (FAB) m/z : 411 (M + H) +。
[0241] (実施例 22)4—メトキシ一 3— [3— (6—メチルピリジン一 3—ィル)オタタノィルアミ ノ]安息香酸 (例示化合物番号 :410)
(22a) 4—メトキシ一 3— [3— (6—メチルピリジン一 3—ィル)オタタノィルァミノ]安 息香酸メチル
実施例 21eで製造した 3— (6—メチルピリジン一 3—ィル)オクタン酸（200mg, 0.8 5mmol)及び 3—アミノー 4—メトキシ安息香酸メチル（200mg, 1. lmmol)を用い て、実施例 Idに記載した方法に従い、標記目的化合物（293mg, 87%)を得た。 IR(KBr) vmax 2950, 1717, 1680, 1607, 1541, 1497, 1442, 1425, 129 3, 1248, 1144, 1025, 765cm"1;
'HNMRCCDCl , 400MHz): δ 0.82 (3H, t, J = 6.3Hz), 1.10—1.27 (6H,
3
m), 1.55-1.78 (2H, m), 2.51 (3H, s), 2.62(1H, dd, J = 8.0, 14.7Hz) , 2.72(1H, dd, J = 6.5, 14.7Hz), 3.16— 3.25(1H, m), 3.86 (3H, s), 3 .87 (3H, s), 6.84(1H, d, J = 8.6Hz), 7.07(1H, d, J = 8.2Hz), 7.43(1 H, dd, J = 2.4, 8.2Hz), 7.51 (1H, brs), 7.75(1H, dd, J = 2.4, 8.6Hz), 8.37(1H, d, J = 2.4Hz), 8.90(1H, d, J = 2.4Hz)；
MS (FAB) m/z： 399 (M+H) +。
[0242] (22b) 4—メトキシ一 3— [3— (6—メチルピリジン一 3—ィル）オタタノィルァミノ]安 息香酸
実施例 22aで製造した 4—メトキシ一 3— [3— (6—メチルピリジン一 3—ィル)オタタノ ィルァミノ]安息香酸メチル（288mg, 0.72mmol)を用いて、実施例 leに記載した 方法に従 、、標記目的化合物（250mg, 90%)を得た。
IR(KBr) vmax 2928, 2857, 2599, 1933, 1689, 1607, 1537, 1487, 144 3, 1265, 1133, 1025, 772cm"1;
'HNMRCCD OD, 500MHZ)： δ 0.85 (3H, t, J = 6.8Hz), 1.12—1.33 (6H , m), 1.65-1.83 (2H, m), 2.53 (3H, s), 2.73(1H, dd, J = 9.0, 14.4H z), 2.83(1H, dd, J = 6.1, 14.4Hz), 3.20— 3.27(1H, m), 3.89 (3H, s) , 7.04 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.37(1H, d, J = 7.8Hz), 7.78— 7.82 (2H, m ), 8.34(1H, s), 8.42(1H, s)；
MS (FAB) m/z : 385 (M +H) +。
[0243] (実施例 23) 2- [3- (6—メチルピリジン一 3—ィル）オタタノィルァミノ]ビフエ-ル
4一力ルボン酸 (例示化合物番号： 163)
(23a)2— [3— (6—メチルピリジン一 3—ィル）オタタノィルァミノ]ビフエ-ル一 4— カルボン酸メチル
実施例 21eで製造した 3— (6—メチルピリジン一 3—ィル)オクタン酸（200mg, 0.8 5mmol)及び 2 アミノビフエ-ルー 4—カルボン酸メチル（251mg, 1. lmmol)を 用いて、実施例 Idに記載した方法に従い、標記目的化合物（31 lmg, 82%)を得た
IR(KBr) vmax 2933, 1721, 1682, 1536, 1437, 1415, 1293, 1241, 756 cm ；
'HNMRCCDCl , 500MHz)： δ 0.83 (3Η, t, J = 7.1Hz), 1.07—1.27 (6H,
3
m), 1.53— 1.73 (2H, m), 2.35(1H, dd, J=8.3, 14.7Hz), 2.52 (3H, s) , 2.56(1H, dd, J = 6.4, 14.7Hz), 3.09— 3. 15(1H, m), 3.93 (3H, s), 7 .00(1H, brs), 7.06 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.14— 7. 17(2H, m), 7.26— 7. 28 (1H, m), 7.35(1H, dd, J = 2.3, 8. 1Hz), 7.43— 7.50 (3H, m), 7.84 (1H, dd, J=l.5, 7.8Hz), 8.28 (1H, d, J = 2.3Hz), 8.84(1H, s)； MS (FAB) m/z： 445 (M +H) +。
[0244] (23b) 2— [3— (6—メチルピリジン一 3—ィル）オタタノィルァミノ]ビフエ-ルー 4— カルボン酸
実施例 23aで製造した 2— [3— (6—メチルピリジン一 3—ィル)オタタノィルァミノ]ビ フエ-ルー 4—カルボン酸メチル（305mg, 0.69mmol)を用いて、実施例 leに記 載した方法に従 、、標記目的化合物（ 150mg, 51 %)を得た。
IR(KBr) vmax 3415, 2926, 2859, 2495, 1906, 1703, 1655, 1568, 153 9, 1414, 1279, 1230, 760, 703cm" ；
'HNMRCCD OD, 500MHZ)： δ 0.85 (3H, t, J = 6.3Hz), 1.05— 1.31 (6H
3
, m), 1.55-1.70 (2H, m), 2.49(1H, dd, J = 9.3, 14.2Hz), 2.53 (3H, s), 2.61 (1H, dd, J = 6.8, 14.2Hz), 3.07— 3.13(1H, m), 7.23— 7.30 ( 3H, m), 7.35-7.44 (4H, m), 7.58(1H, dd, J = 2.0, 7.8Hz), 7.88— 7 .94 (2H, m), 8.22(1H, s)；
MS (FAB) m/z : 431 (M + H) +。
[0245] (実施例 24)4— t—ブチルー 3— [3— (2, 6 ジメトキシピリジン 3 ィル）ォクタ ノィルァミノ]安息香酸 (例示化合物番号： 40)
(24a) 2- (2, 6 ジメトキシピリジン一 3—ィルメチレン）マロン酸ジェチル J. Chem. Soc. Parkin Trans.1, 1989, 283に記載された 2, 6 ジメトキシピリ ジン 3 カルボアルデヒド（3.21g, 19.2mmol)を用いて、実施例 laに記載した 方法に従い、標記目的化合物を得た。
Mp67-68°C;
IR(CHC1 ) vmax 1722, 1597, 1485, 1388, 1327, 1272, 1107, 1018cm
3
'HNMRCCDCl , 400MHz): δ 1.29 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.32 (3H, t, J = 7
3
.3Hz), 3.95 (3H, s), 3.99 (3H, s), 4.29 (2H, q, J = 7.3Hz), 4.31 (2H, d, J = 7.3Hz), 6.29(1H, d, J = 8.4Hz), 7.63(1H, d, J = 8.4Hz), 7.94 ( 1H, s)；
MS (EI) m/z: 309 (M) + ;
Anal, calcd for C H NO .1/lOH 0:C, 57.91;H, 6.22;N, 4.50. F
15 19 6 2
ound C, 57.67;H, 6. 13;N, 4.44。
[0246] (24b) 2- [1- (2, 6 ジメトキシピリジンー3 ィル）へキシル）マロン酸ジェチル 実施例 24aで製造した 2— (2, 6 ジメトキシピリジン— 3—ィルメチレン)マロン酸ジ ェチルを用いて、実施例 lbに記載した方法に従い、標記目的化合物（2.68g, 2ェ 程 37%)を得た。
IR(CHC1 ) vmax 2934, 1727, 1603, 1481, 1457, 1398, 1317, 1021cm HNMR(CDC1 , 400MHz): δ 0.81 (3H, t, J = 6.7Hz), 0.99 (3H, t, J = 7
3
.0Hz), 1.03-1.30 (6H, m), 1.28 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.50—1.57(1H , m), 1.72-1.81 (1H, m), 3.45(1H, dt, J = 3.4, 10.9Hz), 3.89 (3H, s ), 3.89-3.94 (3H, m), 3.94 (3H, s), 4.21(1, 2H, J = 7. OHz), 6.22(1 H, d, J=8. OHz), 7.32(1H, d, J = 8. OHz)；
MS(El)m/z:381(M)+ 0
[0247] (24c) 3- (2, 6—ジメトキシピリジン一 3—ィル）オクタン酸
実施例 24bで製造した 2— [1— (2, 6—ジメトキシピリジン一 3—ィル)へキシル]マロ ン酸ジェチル（2.67g, 7. Ommol)を用いて、実施例 lcに記載した方法に従い、標 記目的化合物（ 1.59g, 81 %)を得た。
IR(CHC1 ) vmax 2931, 1708, 1602, 1589, 1481, 1457, 1315, 1021cm
3
'HNMRCCD OD, 400MHZ)： δ 0.85 (3H, t, J = 7. OHz), 1.11— 1.32 (6H
3
, m), 1.55-1.70 (2H, m), 2.54 (2H, d, J = 7.3Hz), 3.27 (q, 1H, J = 7. 3Hz), 3.88 (3H, s), 3.92 (3H, s), 6.26 (1H, d, J = 7.7Hz), 7.39(1H, d , J = 7.7Hz);
MS(El)m/z:281(M)+ 0
[0248] (24d)4—t—ブチルー 3— [3— (2, 6—ジメトキシピリジンー3—ィル）オタタノィル ァミノ]安息香酸メチル
実施例 24cで製造した 3— (2, 6—ジメトキシピリジン— 3—ィル)オクタン酸（5.00g , 17.8mmol)及び 3—ァミノ— 4— t—ブチル安息香酸メチル（5.48g, 23. lmmo 1)を用いて、実施例 Idに記載した方法に従い、標記目的化合物（6.65g, 80%)を 得た。
IR(CHC1 ) vmax 2956, 1721, 1682, 1602, 1481, 1313, 1269, 1125cm
3
'HNMRCCDCl , 400MHz): δ 0.84 (3H, t, J = 6. OHz), 1.10—1.33 (6H,
3
m), 1.29 (9H, s), 1.63— 1.74 (2H, m), 2.66(1H, dd, J = 6.2, 14.3Hz) , 2.77(1H, dd, J = 8.8, 14.3Hz), 3.34— 3.41 (1H, m), 3.87 (3H, s), 3 .88 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.28 (1H, d, J = 8. OHz), 7.07(1H, brs), 7.4 1(2H, d, J = 8.3Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.96 (1H, s)；
MS (EI) m/z :470 (M) +。
[0249] (246)4—1;ーブチルー3—[3—（2, 6—ジメトキシピリジンー3—ィル）オタタノィル ァミノ]安息香酸
実施例 24dで製造した 4— t—ブチル—3— [3— (2, 6—ジメトキシピリジン— 3—ィ ル)オタタノィルァミノ]安息香酸メチル（6.65g, 14. Immol)を用いて、実施例 le に記載した方法に従い、標記目的化合物（6.05mg, 91%)を得た。
IR(CHC1 ) vmax 3271, 2959, 1694, 1602, 1456, 1422, 1315, 1021cm
3
'HNMRCCD OD, 400MHZ): δ 0.86 (3H, t, J = 6.8Hz), 1.14—1.37 (6H
3
, m), 1.21 (9H, s), 1.65— 1.76 (2H, m), 2.66(1H, dd, J = 6.5, 14.2H z), 2.79(1H, dd, J = 8.8, 14.2Hz), 3.40— 3.47(1H, m), 3.90 (3H, s) , 3.94 (3H, s), 6.28 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.44 (1H, d, J = 8. 1Hz), 7.46 ( 1H, d, J = 8.1Hz), 7.59(1H, d, J=l.7Hz), 7.81 (1H, dd, J=l.7, 8.2 Hz)；
MS (FAB) m/z : 457 (M +H) +。
[0250] (実施例 25) 3— [3— (2, 6—ジメトキシピリジン一 3—ィル)オタタノィルァミノ]—4 ーメトキシ安息香酸 (例示化合物番号 :419)
(25a) 3- [3- (2, 6—ジメトキシピリジン一 3—ィル）オタタノィルァミノ]— 4—メト キシ安息香酸メチル
実施例 24cで製造した 3— (2, 6—ジメトキシピリジン— 3—ィル)オクタン酸（187mg , 0.66mmol)及び 3—アミノー 4—メトキシ安息香酸メチル（115mg, 0.63mmol) を用いて、実施例 Idに記載した方法に従い、標記目的化合物（122mg, 43%)を得 た。
IR(CHC1 ) vmax 2953, 1713, 1601, 1534, 1480, 1314, 1264, 1132cm HNMR(CDC1 , 500MHz)： δ 0.83 (3H, t, J = 5.9Hz), 1.12—1.31 (6H,
3
m), 1.65-1.72 (2H, m), 2.63(1H, dd, J=6.3, 14.6Hz), 2.73(1H, d d, J = 7.8, 14.6Hz), 3.31— 3.37(1H, m), 3.86 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.25(1H, d, J = 7.8Hz), 6.85(1H, d, J = 8. 8Hz), 7.87(1H, d, J = 7.8Hz), 7.57(1H, brs), 7.76 (1H, d, J = 8.8Hz) , 8.94(1H, s)；
MS (FAB) m/z： 445 (M +H) +。
[0251] (25b) 3- [3- (2, 6 ジメトキシピリジン一 3—ィル）オタタノィルァミノ]— 4—メト キシ安息香酸
実施例 25aで製造した 3— [3— (2, 6 ジメトキシピリジン— 3—ィル)オタタノィルァ ミノ]— 4—メトキシ安息香酸メチル（lOOmg, 0.22mmol)を用いて、実施例 leに記 載した方法に従 、、標記目的化合物（79mg, 82%)を得た。
IR(KBr) vmax 2930, 1687, 1604, 1481, 1451, 1313, 1266, 1022cm"1
'HNMRCCD OD, 500MHZ)： δ 0.85 (3H, t, J = 6.8Hz), 1.14—1.32 (6H
3
, m), 1.64-1.75 (2H, m), 2.68 (2H, d, J = 7.8Hz), 3.86— 3.42(1H, m), 3.87 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.89 (3H, s), 6.29(1H, d, J = 7.8Hz), 7.03(1H, d, J = 8.8Hz), 7.45(1H, d, J = 7.8Hz), 7.79(1H, dd, J = 2.0 , 8.8Hz), 8.50(1H, d, J = 2. OHz)；
MS (FAB) m/z : 431 (M + H) + ;
Anal, calcd for C H N O ： C, 64.17;H, 7.02;N, 6.51. Found C, 6
23 30 2 6
3.84;H, 6.76;N, 6.44。
[0252] (実施例 26)4— t—ブチルー 5— [3— (2, 6 ジメトキシピリジン 3 ィル）ォクタ ノィルァミノ] 2 メチル安息香酸 (例示化合物番号： 354)
(26a)4— t—ブチル 5— [3— (2, 6 ジメトキシピリジン一 3—ィル）オタタノィル ァミノ] 2—メチル安息香酸メチル
実施例 24cで製造した 3— (2, 6 ジメトキシピリジン— 3—ィル)オクタン酸（173mg , 0.61mmol)及び実施例 3bで製造した 5 アミノー 4— t—ブチル—2—メチル安 息香酸メチル（129mg, 0.58mmol)を用いて、実施例 Idに記載した方法に従い、 標記目的化合物（184mg, 65%)を得た。
IR(CHC1 ) vmax 2955, 2872, 1719, 1602, 1479, 1313, 1255, 1115cm
3
'HNMRCCDCl , 500MHz)： δ 0.61 (3Η, t, J = 6.6Hz), 1.20—1.34 (6H,
3
m), 1.27 (9H, s), 1.66— 1.77 (2H, m), 2.55 (3H, s), 2.66(1H, dd, J = 6.4, 14.2Hz), 2.75(1H, dd, J = 9.3, 14.2Hz), 3.34— 3.40(1H, m), 3 .84 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.94 (3H, s), 6.28 (1H, d, J = 7.8Hz), 6.97 (1H, brs), 7.19(1H, s), 7.41 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.82(1H, s)；
MS (FAB) m/z : 485 (M +H) + ;
Anal, calcd for C H N O ： C, 69.39;H, 8.32;N, 5.78. Found C, 6
28 40 2 5
9.01;H, 8.03;N, 5.93。
[0253] (26b)4— t—ブチル 5— [3— (2, 6 ジメトキシピリジン一 3—ィル）オタタノィル ァミノ] 2—メチル安息香酸
実施例 26aで製造した 4— t ブチル 5— [3— (2, 6 ジメトキシピリジン一 3—ィ ル）オタタノィルァミノ]— 2—メチル安息香酸メチル（158mg, 0.33mmol)を用いて 、実施例 leに記載した方法に従い、標記目的化合物（127mg, 83%)を得た。 IR(KBr) vmax 3250, 2956, 2861, 1690, 1603, 1480, 1313, 1253cm"1
'HNMRCCD OD, 400MHZ)： δ 0.86 (3H, t, J = 6.6Hz), 1.12—1.36 (6H
3
, m), 1.21 (9H, s), 1.64—1.78 (2H, m), 2.54 (3H, s), 2.66 (1H, dd, J =6.6, 13.9Hz), 2.77(1H, dd, J = 9.5, 13.9Hz), 3.41— 3.48 (1H, m) , 3.89 (3H, s), 3.94 (3H, s), 6.29(1H, d, J = 8.1Hz), 7.28 (1H, s), 7. 44 (1H, s), 7.46 (1H, d, J = 8.1Hz)；
MS (FAB) m/z : 471 (M+H) + ;
Anal, calcd for C H N O ： C, 68.91;H8. 14;N, 5.95. Found C, 68
27 38 2 5
.69;H, 8.05;N, 5.98。
[0254] (実施例 27)4 クロ口一 3— [3— (2, 6 ジメトキシピリジン一 3—ィル）オタタノィ ルァミノ]安息香酸 (例示化合物番号 :483)
(27a)4—クロロー 3— [3— (2, 6—ジメトキシピリジン一 3—ィル）オタタノィルァミノ ]安息香酸メチル
実施例 24cで製造した 3— (2, 6—ジメトキシピリジン— 3—ィル)オクタン酸（236mg , 0.84mmol)及び 5—アミノー 4—クロ口安息香酸メチル（148mg, 0.80mmol)を 用いて、実施例 Idに記載した方法に従い、標記目的化合物（312mg, 87%)を得た
IR(KBr) vmax 2951, 1727, 1658, 1584, 1480, 1419, 1312, 1109cm—
'HNMRCCDCl , 500MHz)： δ 0.84 (3Η, t, J = 6.8Hz), 1.12—1.31 (6H,
3
m), 1.65-1.76 (2H, m), 2.67(1H, dd, J=6.3, 14.7Hz), 2.78 (1H, d d, J = 8.8, 14.7Hz), 3.31— 3.37(1H, m), 3.89 (3H, s), 3.90 (3H, s), 3.94 (3H, s), 6.26 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.37(1H, d, J = 7.8Hz), 7.39(1 H, d, J=7.8Hz), 7.54(1H, brs), 7.70(1H, dd, J = 2.0, 7.8Hz), 8.92( 1H, brs)；
MS (FAB) m/z： 449 (M +H) + ;
Anal, calcd for C H C1N O ： C, 61.53;H, 6.51;N, 6.24; CI, 7.90.
23 29 2 5
Found C, 61.34;H, 6.28;N, 6.15;C1, 8.04。
(27b)4—クロ口一 3— [3— (2, 6—ジメトキシピリジン一 3—ィル）オタタノィルァミノ ]安息香酸
実施例 27aで製造した 4—クロロー 3— [3— (2, 6—ジメトキシピリジン— 3—ィル)ォ クタノィルァミノ]安息香酸メチル（284mg, 0.63mmol)を用いて、実施例 leに記載 した方法に従 、、標記目的化合物（142mg, 52%)を得た。
IR(KBr) vmax 3265, 2929, 1702, 1663, 1583, 1480, 1314, 1254cm"1
HNMR(CD OD, 500MHz)： δ 0.85 (3H, t, J = 6.8), 1. 13— 1.33 (6H,
3
m), 1.66-1.78 (2H, m), 2.72 (2H, d, J = 7.8Hz), 3.39— 3.45(1H, m ), 3.88 (3H, s), 3.92 (3H, s), 6.28(1H, d, J = 7.8Hz), 7.46 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.50(1H, d, J = 7.8Hz), 7.78 (1H, dd, J = 2.0, 7.8Hz), 8.22 (1H, brs)；
MS (FAB) m/z : 435 (M +H) + ;
Anal, calcd for C H C1N O . 1/lOH 0:C, 60.51 ;H, 6.28;N, 6.41;
22 27 2 5 2
CI, 8. 12. Found C, 60.24 ;H, 6. 17;N, 6.51;C1, 8.05。
[0256] (実施例 28) 3— [3— (2, 6 ジメトキシピリジン— 3—ィル)オタタノィルァミノ]—4 フルォロ安息香酸 (例示化合物番号： 469)
(28a) 3- [3- (2, 6 ジメトキシピリジン一 3—ィル）オタタノィルァミノ]— 4 フル ォロ安息香酸メチル
実施例 24cで製造した 3— (2, 6 ジメトキシピリジン— 3—ィル)オクタン酸（203mg , 0.72mmol)及び 5 アミノー 4 フルォロ安息香酸メチル（116mg, 0.69mmol )を用いて、実施例 Idに記載した方法に従い、標記目的化合物（198mg, 67%)を 得た。
IR(CHC1 ) vmax 3436, 2954, 2860, 1720, 1603, 1534, 1479, 1315, 1
3
254cm- 1;
'HNMRCCDCl , 500MHz)： δ 0.84 (3Η, t, J = 6.3Hz), 1.13— 1.30 (6H,
3
m), 1.65-1.74 (2H, m), 2.67(1H, dd, J=6.8, 14.6Hz), 2.75(1H, d d, J = 8.3, 14.6Hz), 3.30— 3.36 (1H, m), 3.88 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.95 (3H, s), 6.27(1H, d, J = 7.8Hz), 7.08— 7.11(1H, m), 7.36(1H, d, J = 7.8Hz), 7.37(1H, s), 7.74— 7.77(1H, m), 8.90(1H, brd, J = 6. 8Hz)；
MS (FAB) m/z : 433 (M +H) +。
[0257] (28b) 3- [3- (2, 6 ジメトキシピリジン一 3—ィル）オタタノィルァミノ]— 4 フル ォロ安息香酸
実施例 28aで製造した 3— [3— (2, 6 ジメトキシピリジン— 3—ィル)オタタノィルァ ミノ]— 4 フルォロ安息香酸メチル（176mg, 0.41mmol)を用いて、実施例 leに 記載した方法に従 、、標記目的化合物（92mg, 54%)を得た。
IR(KBr) vmax 3267, 2930, 2859, 1699, 1604, 1481, 1314, 1204, 102 lcm ；
'HNMRCCD OD, 400MHZ): δ 0.85 (3H, t, J = 6.6Hz), 1.12—1.34 (6H
3
, m), 1.63-1.78 (2H, m), 2.67(1H, dd, J = 8.1, 13.9Hz), 2.72(1H, dd, J = 7.3, 13.9Hz), 3.39— 3.47(1H, m), 3.87 (3H, s), 3.91 (3H, s) , 6.28 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.21 (1H, dd, J = 8.8, 10.3Hz), 7.45(1H, d , J = 8.1Hz), 7.80-7.84(1H, m), 8.40(1H, dd, J = 2.2, 8.8Hz)； MS(FAB)m/z:419(M+H) + ;
Anal, calcd for C H FN O： C, 63. 15;H, 6.50;N, 6.69;F, 4.54. F
22 27 2 5
ound C, 63.15;H, 6.41;N, 6.77;F, 4.58。
[0258] (実施例 29)4— t—ブチルー 3— [3—（2—メトキシピリジンー3 ィル）ー7—メチ ルォクタノィルァミノ]安息香酸 (例示化合物番号： 86)
(29a) 2— [1— (2—メトキシピリジン一 3—ィル） 5—メチルへキシル]マロン酸ジ ェチル
実施例 1 aで製造した 2— ( 2 メトキシピリジン— 3 ィルメチレン)マロン酸ジェチル ( 2.05g, 7.3mmol)及び 4ーメチルー 1 ペンチルマグネシウムブロミド（14.6mm ol)を用いて、実施例 lbに記載した方法に従い、標記目的化合物（2.39g, 89%) を得た。
IR スペクトル（CDC1 ) cm—1 :2983, 2955, 2937, 2870, 1748, 1728, 1586,
3
1467, 1416, 1304;
'HNMRCCDCl , 400MHz): δ 0.76 (3H, d, J = 6.7Hz), 0.78 (3H, d, J = 6
3
.7Hz), 0.96 (3H, t, J = 7.0Hz), 0.99— 1.17 (4H, m), 1.27 (3H, t, J = 7 .0Hz), 1.37-1.45(1H, m), 1.51— 1.59 (1H, m), 1.76— 1.86(1H, m ), 3.51 (1H, dt, J = 3.5, 10.6Hz), 3.89 (2H, dq, J=l.6, 7.0Hz), 3.95 (3H, s), 4.21 (2H, q, J = 7.0Hz) , 6.78 (1H, dd, J = 5.1, 7.0Hz), 7.38 ( 1H, dd, J=l.8, 7.2Hz), 8.02(1H, dd, J = 2.0, 4.7Hz)；
MS (FAB) m/z： 366 (M +H) +。
[0259] (29b) 3- (2—メトキシピリジン一 3 ィル） 7 メチルオクタン酸
実施例 29aで製造した 2— [1— (2—メトキシピリジン一 3—ィル） 5—メチルへキシ ル]マロン酸ジェチル（2.39g, 6.5mmol)を用いて、実施例 lcに記載した方法に 従い、標記目的化合物（1.56g, 90%)を得た。
'HNMRCCDCl , 400MHz): δ 0.79 (3Η, t, J = 6.3Hz), 0.81 (3H, t, J = 6
3
.3Hz), 1.07-1.21 (4H, m), 1.40—1.50 (1H, m), 1.56— 1.74 (2H, m ), 2.63(1H, dd, J = 7.2, 15.7Hz), 2.70(1H, dd, J = 7.4, 15.7Hz), 3. 29-3.36(1H, m), 3.93 (3H, s), 6.81 (1H, dd, J = 5.0, 7.1Hz), 7.37( 1H, dd, J=l.8, 7.1Hz), 8.01 (1H, dd, J=l.8, 5. OHz)。
[0260] (29。）4 1;ーブチルー3—[3—（2—メトキシピリジンー3 ィル）ー7 メチルオタ タノィルァミノ]安息香酸メチル
実施例 29bで製造した 3— (2—メトキシピリジン一 3—ィル） 7—メチルオクタン酸（ 255mg, 0.96mmol)及び 3 ァミノ— 4— t—ブチル安息香酸メチル（186mg, 0. 90mmol)を用いて、実施例 Idに記載した方法に従い、標記目的化合物（250mg, 57%)を得た。
IR スペクトル（thin film) cm"1 :3246, 2954, 2869, 1725, 1651, 1586, 152 1, 1302, 1250, 1123;
'HNMRCCDCl , 500MHz)： δ 0.80 (3Η, t, J = 6.8Hz), 0.82 (3H, t, J = 6
3
.8Hz), 1.15-1.22 (4H, m), 1.29 (9H, s), 1.43— 1.51 (1H, m), 1.68 -1.83 (2H, m), 2.69(1H, dd, J = 6.4, 14.2Hz), 2.82(1H, dd, J = 8.8 , 14.2Hz), 3.42-3.48 (1H, m), 3.87 (3H, s), 3.97 (3H, s), 6.86(1H , dd, J=4.9, 6.8Hz), 7.06 (1H, s), 7.41 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.49 (1H , d, J = 6.8Hz), 7.78 (1H, d, J=8.3Hz), 7.97(1H, s), 8.04(1H, dd, J =1.0, 4.9Hz)；
MS (FAB) m/z : 455 (M +H) +。
[0261] (29(1)4—1;ーブチルー3—[3—（2—メトキシピリジンー3 ィル）ー7 メチルオタ タノィルァミノ]安息香酸
実施例 29cで製造した 4— t ブチル 3— [3— (2—メトキシピリジン一 3—ィル） 7 —メチルォクタノィルァミノ]安息香酸メチル（235mg, 0.52mmol)を用いて、実施 例 leに記載した方法に従 、、標記目的化合物（216mg, 95%)を得た。 IR スペクトル (KBr) cm :3258, 2954, 2869, 1695, 1651, 1519, 1463, 14 15, 1302, 1249;
'HNMRCCDCl , 400MHz): δ 0.81 (3H, t, J = 7.3Hz), 0.83 (3H, t, J = 7
3
.3Hz), 1.12-1.25 (4H, m), 1.29 (9H, s), 1.45— 1.50(1H, m), 1.69 -1.85 (2H, m), 2.71 (1H, dd, J = 6.1, 14.4Hz), 2.79(1H, dd, J = 8.3 , 14.4Hz), 3.43-3.49(1H, m), 3.98 (3H, s), 6.87(1H, dd, J = 5.4, 6 .8Hz), 7.07(1H, s), 7.43(1H, d, J = 8. OHz), 7.50(1H, d, J = 6.8Hz) , 7.82(1H, d, J = 8. OHz), 8.00(1H, s), 8.05(1H, d, J = 5.4Hz)； MS (FAB) m/z : 441 (M + H) + ;
Anal, calcd for C H N O ： C, 70.88;H, 8.24 ;N, 6.36. Found C, 7
26 36 2 4
0.59;H, 7.91;N, 6.34。
(実施例 30)4—メトキシ—3— [3—（2—メトキシピリジンー3 ィル）ー7—メチルォ クタノィルァミノ]安息香酸 (例示化合物番号： 423)
(30a) 4—メトキシ一 3— [3— (2—メトキシピリジン一 3 ィル） 7—メチルオタタノ ィルァミノ]安息香酸メチル
実施例 29bで製造した 3— (2—メトキシピリジン一 3—ィル） 7—メチルオクタン酸（ 258mg, 0.97mmol)及び 3 アミノー 4—メトキシ安息香酸メチル（161mg, 0.89 mmol)を用いて、実施例 Idに記載した方法に従い、標記目的化合物（274mg, 66 %)を得た。
IR スペクトル（Liquid film) cm"1 :2951, 2867, 1717, 1690, 1607, 1592, 1 536, 1295, 1130, 1023;
'HNMRCCDCl , 400MHz): δ 0.80 (3H, d, J = 6.4Hz), 0.81 (3H, d, J = 6
3
.4Hz), 1.10-1.31 (4H, m), 1.42—1.50 (1H, m), 1.66— 1.79 (2H, m ), 2.66 (1H, dd, J = 6.8, 14.2Hz), 2.79(1H, dd, J = 7.3, 14.2Hz), 3. 38-3.44 (1H, m), 3.87 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.97 (3H, s), 6.83(1H , dd, J=4.9, 7.3Hz), 6.86(1H, d, J = 8.8Hz), 7.44(1H, dd, J = 2.0, 7 .3Hz), 7.60(1H, s), 7.77(1H, dd, J = 2.0, 8.8Hz), 8.03(1H, dd, J=2 .0, 4.9Hz), 8.93 (1H, d, J = 2. OHz)； MS (FAB) m/z： 429 (M +H) 。
[0263] (301))4—メトキシー3—[3—（2—メトキシピリジンー3 ィル）ー7 メチルオタタノ ィルァミノ]安息香酸
実施例 30aで製造した 4—メトキシ一 3— [3— (2—メトキシピリジン一 3—ィル） 7— メチルオタタノィルァミノ]安息香酸メチル（262mg, 0.61mmol)を用いて、実施例 leに記載した方法に従 、、標記目的化合物（250mg, 99%)を得た。
IR スペクトル (KBr) cm—1 :2952, 2930, 2867, 1686, 1607, 1590, 1541, 14 89, 1301, 1268;
'HNMRCCDCl , 400MHz): δ 0.79 (3Η, t, J = 6.5Hz), 0.81 (3H, t, J = 6
3
.5Hz), 1.10-1.25 (4H, m), 1.41— 1.51 (1H, m), 1.67—1.80 (2H, m ), 2.66 (1H, dd, J = 6.7, 14.5Hz), 2.79(1H, dd, J = 7.8, 14.5Hz), 3. 37-3.34(1H, m), 3.89 (3H, s), 3.97 (3H, s), 6.82(1H, dd, J=4.7, 7 . OHz), 6.85(1H, d, J = 8.6Hz), 7.44 (1H, dd, J=l.8, 7. OHz), 7.57( 1H, s), 7.79(1H, dd, J=l.8, 8.6Hz), 8.02(1H, dd, J=l.8, 4.7Hz), 8.95(1H, d, J=l.8Hz)；
MS(FAB)m/z:415(M+H) + ;
Anal, calcd for C H N O ： C, 66.65;H, 7.30;N, 6.76. Found C, 6
23 30 2 5
6.47;H, 7.05;N, 6.71。
[0264] (実施例 31) 2— [3— (2—メトキシピリジン一 3—ィル） 7—メチルオタタノィルアミ ノ] 4ービフ -ルカルボン酸（例示化合物番号： 223)
(31a) 2— [3— (2—メトキシピリジン一 3—ィル） 7—メチルオタタノィルァミノ]— 4 ビフヱ二ルカルボン酸メチル
実施例 29bで製造した 3— (2—メトキシピリジン一 3—ィル） 7—メチルオクタン酸（ 147mg, 0.55mmol)及び 2 アミノビフエ-ルー 4—カルボン酸メチル（138mg, 0 .61mmol)を用いて、実施例 Idに記載した方法に従い、標記目的化合物（173mg , 66%)を得た。
IR スペクトル (KBr) cm—1 :3240, 2951, 1720, 1645, 1582, 1523, 1461, 14 14, 1304, 1247; HNMR(CDC1 , 400MHz): δ 0.79 (3H, d, J = 6.7Hz), 0.80 (3H, d, J = 6
3
.7Hz), 1.06-1.20 (4H, m), 1.39— 1.50 (1H, m), 1.60—1.76 (2H, m ), 2.45 (1H, dd, J = 6.9, 14.3Hz), 2.55 (1H, dd, J = 7.5, 14.3Hz), 3. 25-3.32(1H, m), 3.80 (3H, s), 3.91 (3H, s), 6.78 (1H, dd, J = 5.1, 7 . OHz), 7.06 (1H, brs), 7.20 (2H, dd, J=l.5, 8.1Hz), 7.25 (1H, d, J = 8. 1Hz), 7.34(1H, dd, J=l.9, 7.2Hz), 7.40— 7.50 (3H, m), 7.81(1 H, dd, J=l.5, 8.1Hz), 8.00(1H, dd, J=l.9, 5.1Hz), 8.83(1H, s)； MS (FAB) m/z： 475 (M +H) + ;
Anal, calcd for C H N O ： C, 73.39;H, 7.22;N, 5.90. Found C, 7
29 34 2 4
3.46;H, 7.27;N, 5.86。
[0265] (31b) 2— [3— (2—メトキシピリジン一 3—ィル） 7—メチルオタタノィルァミノ]— 4 ビフエ二ノレ力ノレボン酸
実施例 33aで製造した 2— [3- (2—メトキシピリジン一 3—ィル） 7—メチルオタタノ ィルァミノ]— 4 ビフエ-ルカルボン酸メチル（16 lmg, 0.34mmol)を用いて、実 施例 leに記載した方法に従 、、標記目的化合物（145mg, 93%)を得た。
IR スペクトル (KBr) cm—1 :3254, 2953, 2867, 1694, 1663, 1529, 1464, 14 15, 1301, 1250;
'HNMRCCD OD, 500MHZ)： δ 0.80 (3H, d, J = 6.4Hz), 0.82 (3H, d, J =
3
6.8Hz), 1.06— 1. 18 (4H, m), 1.40—1.49(1H, m), 1.52—1.59(1H, m), 1.63— 1.72(1H, m), 2.55(1H, dd, J=7.8, 14.7Hz), 2.58(1H, d d, J = 7.8, 14.7Hz), 3.36— 3.42(1H, m), 3.90 (3H, s), 6.90(1H, dd, J = 5.4, 7.3Hz), 7.30 (2H, dd, J=l.5, 8.1Hz), 7.37— 7.44 (4H, m),
7.48 (1H, dd, J=l.5, 7.3Hz), 7.91 (1H, dd, J=l.7, 8. 1Hz), 7.99(1 H, dd, J=l.5, 4.9Hz), 8.05 (1H, s)；
MS (FAB) m/z : 461 (M + H) + ;
Anal, calcd for C H N O ： C, 73.02;H, 7.00;N, 6.08. Found C, 7
28 32 2 4
2.76;H, 7.20;N, 5.93。
[0266] (実施例 32) 2— [3— (2—メトキシピリジン一 3—ィル） 7—メチルオタタノィルアミ ノ] 4'ーメチルー 4ービフヱ-ルカルボン酸（例示化合物番号： 389)
(32a) 2- [3- (2—メトキシピリジン一 3—ィル） 7—メチルオタタノィルァミノ]— 4 'ーメチルー 4ービフエ二ルカルボン酸メチル
実施例 29bで製造した 3— (2—メトキシピリジン一 3—ィル） 7—メチルオクタン酸（ 130mg, 0.49mmol)及び 2 アミノー 4'—メチルビフエ-ルー 4—カルボン酸メチ ル（130mg, 0.54mmol)を用いて、実施例 Idに記載した方法に従い、標記目的化 合物（150mg, 62%)を得た。
[0267] (32b) 2— [3— (2—メトキシピリジン一 3—ィル） 7—メチルオタタノィルァミノ]— 4，ーメチルー 4ービフエ-ルカルボン酸
実施例 32aで製造した 2— [3— (2—メトキシピリジン一 3—ィル） 7—メチルオタタノ ィルァミノ]— 4，—メチル—4 ビフエ-ルカルボン酸メチル（140mg, 0.29mmol) を用いて、実施例 leに記載した方法に従い、標記目的化合物（115mg, 85%)を得 た。
IR スペクトル (KBr) cm—1 :2953, 2928, 2867, 1691, 1528, 1462, 1414, 13 01, 1249, 775;
'HNMRCCD OD, 500MHZ)： δ 0.80 (3H, d, J = 6.8Hz), 0.82 (3H, d, J =
3
6.8Hz), 1.06— 1. 18 (4H, m), 1.41— 1.49(1H, m), 1.52—1.59(1H, m), 1.64—1.72(1H, m), 2.39 (3H, s), 2.55(1H, dd, J = 7.8, 14.9Hz) , 2.58(1H, dd, J = 7.8, 14.9Hz), 3.36— 3.42(1H, m), 3.90 (3H, s), 6 .90(1H, dd, J = 5.1, 7.1Hz), 7.18 (2H, d, J = 7.8Hz), 7.24 (2H, d, J =
7.8Hz), 7.38(1H, d, J = 7.8Hz), 7.47(1H, dd, J=l.5, 7.3Hz), 7.89 (1H, dd, J=l.7, 8.1Hz), 8.00(1H, dd, J=l.7, 5.1Hz), 8.06 (1H, d, J =1.5Hz)；
MS (EI) m/z :474 (M+)；
Anal, calcd for C H N O 1/5H 0:C, 72.84;H, 7.25;N, 5.86. Fo
29 34 2 4 2
und C, 72.90;H, 7.26;N, 5.75。
[0268] (実施例 33)4— t—ブチルー 5— [3—（2—メトキシピリジンー3 ィル）ー7—メチ ルォクタノィルァミノ ] 2 メチル安息香酸 (例示化合物番号： 357) (33a)4—t—ブチルー 5— [3— (2—メトキシピリジンー3—ィル）ー7 メチルオタ タノィルァミノ ] 2—メチル安息香酸メチル
実施例 29bで製造した 3— (2—メトキシピリジン一 3—ィル） 7—メチルオクタン酸（ 139mg, 0.53mmol)及び 5 アミノー 4—tーブチルー 2 メチル安息香酸メチル（ 133mg, 0.60mmol)を用いて、実施例 Idに記載した方法に従い、標記目的化合 物（175mg, 71%)を得た。
IRスペクトル (KBr) cm—1 :3240, 2953, 2930, 1725, 1648, 1524, 1462, 125 0, 1112, 780;
'HNMRCCDCl , 500MHz)： δ 0.80 (3Η, d, J = 7.3Hz), 0.82 (3H, d, J = 7
3
.3Hz), 1.12-1.32 (4H, m), 1.26 (9H, s), 1.43— 1.50(1H, m), 1.68 -1.82 (2H, m), 2.54 (3H, s), 2.68(1H, dd, J = 6.4, 14.5Hz), 2.80(1 H, dd, J = 8.6, 14.5Hz), 3.41— 3.47(1H, m), 3.84 (3H, s), 3.96 (3H , s), 6.85(1H, dd, J=4.8, 7.0Hz), 6.97(1H, s), 7.18(1H, s), 7.48(1 H, d, J=7.0Hz), 7.84(1H, s), 8.04(1H, dd, J=l.0, 4.8Hz) ;
MS (EI) m/z： 468 (M+)。
(331))4—メトキシー3—[3—（2—メトキシピリジンー3 ィル）ー7 メチルオタタノ ィルァミノ]安息香酸
実施例 33aで製造した 4—t ブチル 5— [3— (2—メトキシピリジン一 3—ィル） 7 メチルオタタノィルァミノ ] 2 メチル安息香酸メチル（165mg, 0.35mmol)を 用いて、実施例 leに記載した方法に従い、標記目的化合物（124mg, 77%)を得た
IR スペクトル (KBr) cm—1 :3250, 2954, 2930, 2869, 1690, 1652, 1519, 14 63, 1414, 1250;
'HNMRCCD OD, 500MHZ)： δ 0. 83 (3H, d, J = 6.8Hz), 0. 81 (3H, d, J =
3
6.8Hz), 1.12-1.26 (4H, m), 1.22 (9H, s), 1.44—1.52(1H, m), 1.6 7-1.82 (2H, m), 2.54 (3H, s), 2.72(1H, dd, J = 6.4, 14.2Hz), 2.83( 1H, dd, J = 8.8, 14.2Hz), 3.50— 3.56(1H, m), 3.95 (3H, s), 6.92(1 H, d, J=5.2, 7.3Hz), 7.28 (1H, s), 7.43(1H, s), 7.59(1H, dd, J=l. 9, 7.3Hz), 8.00 (1H, dd, J=l.9, 5.2Hz)；
MS (EI) m/z :454 (M+)；
Anal, calcd for C H N O ： C, 71.33;H, 8.43;N, 6.16. Found C, 7
27 38 2 4
1. 12;H, 8.44 ;N, 6. 12。
[0270] (実施例 34) (—）—4—tーブチルー 3—[3—（2—メトキシピリジンー3 ィル）オタ タノィルァミノ]安息香酸 (例示化合物番号： 17、 (-)—光学異性体）
(34a) 3- (2—メトキシピリジン一 3 ィル）オクタン酸メチル
実施例 lcで製造した 3— (2—メトキシピリジン一 3—ィル)オクタン酸（502mg, 2.0 mmol)を窒素雰囲気下、 N, N ジメチルホルムアミド（5mL)に溶解し、炭酸力リウ ム（359mg, 2.6mmol)をカ卩え、さらにヨウ化メチル（0. 16mL, 2.6mmol)を滴下 し、室温で 5時間撹拌した。
水を加え、水相を酢酸ェチルで抽出し、得られた有機相を無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（へキサン：酢酸ェチル、 10:1-5:1)を用いて精製し、標記目的化合物（514m g、 97%)を得た。
IR (liquid film) v max 2953, 2929, 1741, 1586, 1464, 1415, 1253, 116 0, 1021, 780cm"1;
'HNMRCCDCl , 400MHz): δ 0.84 (3H, t, J = 6.7Hz), 1.11— 1.28 (6H,
3
m), 1.52-1.72 (2H, m), 2.61 (1H, dd, J=7.0, 15.3Hz), 2.67(1H, d d, J = 7.4, 15.3Hz), 3.31— 3.38(1H, m), 3.59 (3H, s), 3.95 (3H, s), 6.83 (1H, dd, J = 5.0, 7.3Hz), 7.39 (1H, dd, J=l.8, 7.3Hz), 8.03(1 H, dd, J=l.8, 5.0Hz)；
MS (EI) m/z： 265 (M) +。
[0271] (34b) ( + )-3- (2—メトキシピリジン一 3 ィル)オクタン酸メチル及び（一） 3—
( 2—メトキシピリジン一 3 ィル）オクタン酸メチル
実施例 34aで得られた 3—（2—メトキシピリジン一 3 ィル)オクタン酸メチル（510m g, 2. Ommol)を CHIRALCEL OD—H (へキサン：イソプロパノール、 49: 1)を用 いて光学分割し、（+ )—3—（2—メトキシピリジン一 3 ィル)オクタン酸メチル（227 mg, 45%)及び（一） 3—（2—メトキシピリジン一 3 ィル）オクタン酸メチル（229m g, 45%)を得た。
( + )-3- (2—メトキシピリジン一 3—ィル)オクタン酸メチル
[α] 22 +0.19(c 1.36, CHC1 )；
D 3
(一） 3— (2—メトキシピリジン一 3—ィル)オクタン酸メチル
[α] 22 -0.28 (c 1.42, CHC1)。
D 3
[0272] (34c) 3—（2—メトキシピリジンー3 ィル）オクタン酸
実施例 34bで製造した（+ ) -3- (2—メトキシピリジン一 3—ィル)オクタン酸メチル（
227mg, 0.86mmol)を用いて、実施例 7eに記載した方法に従い、標記目的化合 物（212mg, 98%)を得た。
[0273] (34(1)4—1;ーブチルー3—[3—（2—メトキシピリジンー3 ィル）オタタノィルァミノ
]安息香酸メチル
実施例 34cで製造した 3— (2—メトキシピリジン一 3—ィル)オクタン酸（102mg, 0. 41mmol)及び 3 アミノー 4— t ブチル安息香酸メチル（94mg, 0.49mmol)を 用いて、実施例 Idに記載した方法に従い、標記目的化合物を得た。
[α] 22 -40.2(c 1.06, CHC1);
D 3
Anal, calcd for C H N O ： C, 70.88;H, 8.24 ;N, 6.36. Found C, 7
26 36 2 4
0.83;H, 8.45;N, 6.37。
[0274] (346)4—1;ーブチルー3—[3—（2—メトキシピリジンー3 ィル）オタタノィルァミノ ]安息香酸
実施例 34dで製造した 4— t—ブチル 3— [3— (2—メトキシピリジン一 3—ィル)ォ クタノィルァミノ]安息香酸メチルを用いて、実施例 leに記載した方法に従い、標記 目的化合物（lOOmg, 2工程 58%)を得た。
Mpl78-179°C;
[α] 22 -42.3(c 1.11, CHC1 )；
D 3
Anal, calcd for C H N O ： C, 70.39;H, 8.03;N, 6.57. Found C, 7
25 34 2 4
0.29;H, 8.21;N, 6.58。
[0275] (実施例 35) ( + )—4— t—ブチノレー 3— [3—（2—メトキシピリジンー3 ィル)オタ タノィルァミノ]安息香酸 (例示化合物番号： 17、（ + )—光学異性体）
( 35a) 3— ( 2 メトキシピリジン一 3 ィル）オクタン酸
実施例 34bで製造した（一） -3- (2—メトキシピリジン一 3—ィル)オクタン酸メチル（ 228mg, 0.86mmol)を用いて、実施例 7eに記載した方法に従い、標記目的化合 物（220mg, quant)を得た。
[0276] (35b)4— t—ブチル 3— [3— (2—メトキシピリジン一 3—ィル）オタタノィルァミノ ]安息香酸メチル
実施例 35aで製造した 3— (2—メトキシピリジン一 3—ィル)オクタン酸（102mg, 0. 41mmol)及び 3 アミノー 4— t ブチル安息香酸メチル（83mg, 0.40mmol)を 用いて、実施例 Idに記載した方法に従い、標記目的化合物（140mg, 78%)を得た
[0277] (35。）4 1;ーブチルー3—[3—（2—メトキシピリジンー3 ィル）オタタノィルァミノ ]安息香酸
実施例 35bで製造した 4— t—ブチル—3— [3— (2—メトキシピリジン— 3—ィル)ォ クタノィルァミノ]安息香酸メチル（123mg, 0.28mmol)を用いて、実施例 leに記載 した方法に従 、、標記目的化合物（114mg, 96%)を得た。
Mpl78-179°C;
[α] 25 +43.7(c 1.14, CHC1)。
D 3
[0278] (実施例 36) (—）— 4— t—ブチル—3— [3— (2—メトキシピリジン— 3—ィル）—7 メチルオタタノィルァミノ]安息香酸 (例示化合物番号: 86、（一）一光学異性体）
(36a) 3- (2—メトキシピリジン一 3 ィル） 7 メチルオクタン酸メチル 実施例 29bで製造した 3— (2—メトキシピリジン一 3—ィル） 7—メチルオクタン酸（ 325mg, 1.2mmol)を用いて、実施例 34aに記載した方法に従い、標記目的化合 物（342mg, 74%)を得た。
'HNMRCCDCl , 400MHz): δ 0.80 (3Η, t, J = 6.4Hz), 0.81 (3H, t, J = 6
3
.4Hz), 1.08-1.20 (4H, m), 1.42—1.48 (1H, m), 1.54—1.62(1H, m ), 1.65-1.72(1H, m), 2.61 (1H, dd, J = 7.1, 15.4Hz), 2.66(1H, dd, J = 7.6, 15.4Hz), 3.32— 3.38(1H, m), 3.59 (3H, s), 3.95 (3H, s), 6. 83 (1H, dd, J = 5.0, 7.2Hz), 7.39 (1H, dd, J = 2.0, 7.2Hz), 8.03 (1H, dd, J = 2.0, 5. OHz；)。
[0279] (36b) 3—（2—メトキシピリジン一 3 ィル） 7 メチルオクタン酸メチル
実施例 36aで製造した 3— (2—メトキシピリジン一 3—ィル） 7—メチルオクタン酸メ チル（247mg, 0.88mmol)を用いて、実施例 34bに記載した方法に従い光学活性 体の分離を行い、 ( + )-3- (2—メトキシピリジン一 3—ィル） 7—メチルオクタン酸 メチル（112mg, 45%)、（一）一3— (2—メトキシピリジン一 3—ィル） 7—メチルォ クタン酸メチル（108mg, 44%)を得た。
(+ )—3—（2—メトキシピリジン一 3 ィル） 7 メチルオクタン酸メチル
[α] 22 +3.0(c 0.84, CHC1 )；
D 3
(ー）ー3—（2—メトキシピリジン一 3 ィル） 7 メチルオクタン酸メチル
[α] 22 -2.3(c 0.81, CHC1 )0
D 3
[0280] (36c) 3—（2—メトキシピリジン一 3 ィル） 7 メチルオクタン酸
実施例 36bで製造した（+ ) -3- (2—メトキシピリジン一 3—ィル） 7—メチルオタ タン酸メチル（112mg, 0.40mmol)を用いて、実施例 7eに記載した方法に従い、 標記目的化合物（lOlmg, 95%)を得た。
[0281] (36(1)4—1;ーブチルー3—[3—（2—メトキシピリジンー3 ィル）ー7 メチルオタ タノィルァミノ]安息香酸メチル
実施例 36cで製造した 3— (2—メトキシピリジン一 3—ィル） 7—メチルオクタン酸（ 96mg, 0.36mmol)及び 3 ァミノ— 4— t—ブチル安息香酸メチル（98mg, 0.47 mmol)を用いて、実施例 Idに記載した方法に従い、標記目的化合物（133mg, 81 %)を得た。
Mpl09-110°C;
[α] 22 —38.3 (c 1.34, CHC1 )；
D 3
Anal, calcd for C H N O ： C, 71.33;H, 8.43;N, 6.16. Found C, 7
27 38 2 4
1.26;H, 8.47;N, 6. 19。
[0282] (366)4—1;ーブチルー3—[3—（2—メトキシピリジンー3 ィル）ー7 メチルオタ タノィルァミノ]安息香酸 実施例 36dで製造した 4— t—ブチル—3— [3— (2—メトキシピリジン— 3—ィル） - 7—メチルオタタノィルァミノ]安息香酸メチル（129mg, 0.28mmol)を用いて、実 施例 leに記載した方法に従 、、標記目的化合物（125mg, 100%)を得た。
Mpl60-161°C;
[α] 22 -39.2(c 1.33, CHC1 )；
D 3
Anal, calcd for C H N O ： C, 70.88;H, 8.24 ;N, 6.36. Found C, 7
26 36 2 4
0.86;H, 8.37;N, 6.34。
[0283] (実施例 37) ( + )— 4— t—ブチル 3— [3— (2—メトキシピリジン一 3—ィル） 7 メチルオタタノィルァミノ]安息香酸 (例示化合物番号: 86、（ + )—光学異性体）
(37a) 3- (2—メトキシピリジンー3 ィル）ー7 メチルオクタン酸
実施例 36bで製造した（一） -3- (2—メトキシピリジン一 3—ィル） 7—メチルオタ タン酸メチル (681mg, 2.4mmol)を用いて、実施例 7eに記載した方法に従い、標 記目的化合物（648mg, 100%)を得た。
[0284] (371))4—1;ーブチルー3—[3—（2—メトキシピリジンー3 ィル）ー7 メチルオタ タノィルァミノ]安息香酸メチル
実施例 37aで製造した 3— (2—メトキシピリジン一 3—ィル） 7—メチルオクタン酸（ 97mg, 0.37mmol)及び 3 アミノー 4— t—ブチル安息香酸メチル（71mg, 0.34 mmol)を用いて、実施例 Idに記載した方法に従い、標記目的化合物を得た。
[α] 24 +38.0(c 1.04, CHC1);
D 3
Anal, calcd for C H N O ： C, 71.33;H, 8.43;N, 6.16. Found C, 7
27 38 2 4
1. 19;H, 8.42;N, 6.21。
[0285] (37。）4 1;ーブチルー3—[3—（2—メトキシピリジンー3 ィル）ー7 メチルオタ タノィルァミノ]安息香酸
実施例 37bで製造した 4— t—ブチル—3— [3— (2—メトキシピリジン— 3—ィル） - 7—メチルオタタノィルァミノ]安息香酸メチルを用いて、実施例 leに記載した方法に 従 、、標記目的化合物（90mg, 2工程 56%)を得た。
[α] 24 +38.9 (c 1.10, CHC1 )；
D 3
Anal, calcd for C H N O ： C, 70.88;H, 8.24 ;N, 6.36. Found C, 7 0. 93 ;H, 8. 36 ;N, 6. 37。
[0286] (試験例）ヒト骨髄単球性白血病細胞株 (THP 1細胞）における ACAT阻害活性 の測定
試験方法
1) β 超低比重リポ蛋白（ j8 -VLDL)の調製：
1%コレステロール食を 2週間負荷した日本白色種ゥサギを 1晚絶食し、最終濃度 5 mMのエチレンジァミン四酢酸 (EDTA)を抗凝固剤として用いて採血を行い，常法 に従い血漿を得た。得られた血漿をノヽツチとリースの方法（Hatch, F. T. , Lees, R . S. , Adv. Lipid Res. , 6, 2, 63 (1968) )【こ従!、 j8— VLDL Qt重 d< 1. 006) を調製し、 4°Cのリン酸緩衝食塩水（PBS)で透析して実験に使用した。
[0287] 2)THP— 1細胞の培養：
終濃度 200nMのホルボール 12 ミリスチン酸エステル 13 酢酸エステル（Ph orbol 12-myristate 13— acetate、 PMA)を添カ卩した 10% (vZv)非働化ゥシ 胎児血清（heat— inactivated FBS)、 lOOUZmLペニシリン及び 100 μ g/mL ストレプトマイシン含有 RPMI 1640培地（浮遊性および単層のヒト白血病細胞の増殖 用に開発された培地)で、 1穴あたり 1 X 106細胞となるように懸濁した THP— 1細胞 を 24穴プレートに播種し、炭酸ガスインキュベータ内で 3日間培養して、マクロファー ジ様細胞へと分ィ匕させた。 37°Cに加温した PBSで 2回洗浄した後、 ACAT阻害活性 の測定に使用した。
[0288] 3) ACAT阻害活性の測定：
得られたマクロファージ様細胞を 10% (v/v)リポ蛋白を除 、た血清（lipoprotein deficient serum)、 lOOUZmLペニシリン、 100 μ gZmLストレプトマイシン、 50 ^u gコレステロール ZmL jS—VLDL及び 0. 2 CiZmL[l— 14C]コレステロール含 有 RPMI1640培地に、ジメチルスルホキシド（DMSO)に溶解した被験物質（最終 濃度 3 M)を加え、炭酸ガスインキュベータ内で 24時間培養した。細胞を 37°Cに 加温した PBSで 2回洗浄した後，各穴に脂質抽出溶媒 (へキサン Zイソプロパノール (3/2, vZv) )を lmLずつ加え、プレートを 4°Cにて 17時間以上静置し、細胞から 脂質を抽出した。得られた脂質抽出液を窒素気流下において溶媒を除去した。脂質 抽出物をクロ口ホルム 50 Lに溶解し、薄層クロマトグラフィープレート（TLC, What man, LK6DF, 20 X 20cm)にスポットした。同じ操作を計 2回行った。 TLC分離溶 媒へキサン Zジェチルエーテル Z酢酸（85Z 15Z 1 , v/v/v)を用い [ 1 14 C]ォ レイン酸コレステリルを分画し、バイオイメージアナライザー BAS2500 (富士フィルム 株式会社)を用いて放射活性を定量した。脂質抽出後の細胞残渣に 0. 1規定水酸 化ナトリウム水溶液を各ゥエルに 250 L注ぎ、室温で 1時間以上静置することにより 、細胞蛋白質を溶解した。 DC Protein Assay (Bio— Rad Laboratories社製） を用いて蛋白質濃度を測定した。定量した [ 1 14c]ォレイン酸コレステリル放射活 性をタンパク量で補正した値を細胞の ACAT活性とし、 DMSOのみの値と被験物質 を加えた値とを比較し阻害率を算出した。
(表 2) THP— 1細胞における ACAT阻害活性（3 μ Μにおける％阻害） 実施例番号 阻害率 (％)
(例示化合物番号）
66
(17)
5 82
(154)
6 91
(373)
9 51
(21)
11 66
(22)
19 70
(29)
29 88
(86)
異性体) 異性体) 産業上の利用可能性
本発明の一般式 (I)及び (la)を有するピリジン誘導体及びその薬理上許容される 塩は、毒性が低く優れた ACAT阻害活性を有し、本発明の一般式 (I)及び Z又は (I a)を有する化合物、その薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル又は その薬理上許容されるその他の誘導体を有効成分として含有する医薬組成物は、動 脈硬化性疾患に対する予防剤若しくは治療剤 (好適には、治療薬)として有用である

Claims

請求の範囲 一般式 (I)
[化 1]
Figure imgf000120_0001
[式中、
R1は、ハロゲン原子、 C— Cアルキル基、置換基群 aから任意に選択される基で 1乃
1 6
至 3個置換された C— Cアルキル基、 C— Cアルコキシ基、置換基群 aから任意に
1 6 1 6
選択される基で 1乃至 3個置換された C -Cアルコキシ基、 C -C ァリール基又は
1 6 6 10
C -Cアルキル基若しくは置換基群 aから任意に選択される基で 1乃至 3個置換さ
1 6
れた C C ァリール基を示し、
6 10
R2は、水素原子、ハロゲン原子、 C— Cアルキル基、置換基群 aから任意に選択さ
1 6
れる基で 1乃至 3個置換された C -Cアルキル基、 C -Cアルコキシ基又は置換基
1 6 1 6
群 aから任意に選択される基で 1乃至 3個置換された C -Cアルコキシ基を示し、
1 6
R3は、 C— Cアルキル基、置換基群 aから任意に選択される基で 1乃至 3個置換さ
1 8
れた c -cアルキル基、 C—Cシクロアルキル基で置換された c -cアルキル基
1 6 3 6 1 6
、フエ-ル基で置換された c cアルキル基、硫黄原子、酸素原子及び Z若しくは
1 6
窒素原子を 1乃至 3個含む 5乃至 7員複素環基で置換された C Cアルキル基又は
1 6
置換基群 bから任意に選択される基で置換された C Cアルキル基を示し、
1 6
R4は、同一又は異なって、ハロゲン原子、 C— Cアルキル基、置換基群 aから任意
1 6
に選択される基で 1乃至 3個置換された C—Cアルキル基、 C—Cアルコキシ基、
1 6 1 6
置換基群 aから任意に選択される基で 1乃至 3個置換された C Cアルコキシ基、 C
1 6
—C ァリール基、 C Cアルキル基若しくは置換基群 aから任意に選択される基
6 10 1 6
で 1乃至 3個置換された C— C ァリール基、 C— C ァリールォキシ基、 C— Cァ
6 10 6 10 1 6 ルキル基若しくは置換基群 aから任意に選択される基で 1乃至 3個置換された C—C
6 ァリールォキシ基、 C—Cアルキルチオ基、置換基群 aから任意に選択される基で
10 1 6
1乃至 3個置換された C—Cアルキルチオ基、 C—C ァリールチオ基又は C—C
1 6 6 10 1 6 アルキル基若しくは置換基群 aから任意に選択される基で 1乃至 3個置換された C
6
C ァリールチオ基を示し、
10
nは、 0乃至 2の整数を示し、
置換基群 aは、ハロゲン原子、アミノ基、 C -Cアルコキシ基、 C -Cアルキルチオ
1 6 1 6
基、 C—Cアルキルアミノ基、 c -cジアルキルアミノ基からなる群を示し、
1 6 1 6
置換基群 bは、 C -Cアルキル基若しくは置換基群 aから任意に選択される基で 1乃
1 6
至 3個置換されたフエ-ル基又は C—Cアルキル基若しくは置換基群 aから任意に
1 6
選択される基で 1乃至 3個置換された硫黄原子、酸素原子及び Z若しくは窒素原子 を 1乃至 3個含む 5乃至 7員複素環基からなる群を示す。 ]
を有するピリジン誘導体、その薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル 又はその薬理上許容されるその他の誘導体。
[2] 請求項 1において、
R1が、 C— Cアルキル基、 C— Cアルコキシ基、フエ-ル基又は C— Cアルキル
1 6 1 6 1 3 基で 1乃至 3個置換されたフエ-ル基であるピリジン誘導体、その薬理上許容される 塩、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容されるその他の誘導体。
[3] 請求項 1乃至請求項 2から選択されるいずれか 1項において、
R3が、 C—Cアルキル基、 C—Cシクロアルキル基で置換された C—Cアルキ
1 8 3 6 1 6 ル基又はフエ-ル基で置換された C Cアルキル基であるピリジン誘導体、その薬
1 6
理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容されるその 他の誘導体。
[4] 請求項 1乃至請求項 3から選択されるいずれか 1項において、
R4が、同一又は異なって、ハロゲン原子、 C—Cアルキル基、 C—Cアルコキシ
1 6 1 6 基又は C Cアルキルチオ基であるピリジン誘導体、その薬理上許容される塩、そ
1 6
の薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容されるその他の誘導体。
[5] 一般式 (la)
[化 2]
COOH
Figure imgf000121_0001
[式中、
R1は、 C— Cアルキル基、 C— Cアルコキシ基、フエ-ル基又は C— Cアルキル
1 6 1 6 1 3 基で 1乃至 3個置換されたフエ-ル基、
R2は、水素原子又は C—Cアルキル基、
1 6
R3は、 C— Cアルキル基、 C— Cシクロアルキル基で置換された C— Cアルキル
1 8 3 6 1 6 基又はフエ-ル基で置換された C Cアルキル基、
1 6
R4は、同一又は異なって、ハロゲン原子、 C—Cアルキル基、 C—Cアルコキシ基
1 6 1 6
又は C Cアルキルチオ基、
1 6
nは、 0乃至 2の整数を示す。 ]
を有するピリジン誘導体、その薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル 又はその薬理上許容されるその他の誘導体。
[6] 請求項 1乃至請求項 5において、
R2が、水素原子又はメチル基であるピリジン誘導体、その薬理上許容される塩、そ の薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容されるその他の誘導体。
[7] 請求項 1乃至請求項 6から選択されるいずれか 1項において、
R3が、 C—Cアルキル基又はべンジル基であるピリジン誘導体、その薬理上許容さ
4 8
れる塩、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容されるその他の誘導体
[8] 請求項 1乃至請求項 7から選択されるいずれか 1項において、
R3が、 4ーメチルペンチル基又はペンチル基であるピリジン誘導体、その薬理上許容 される塩、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容されるその他の誘導 体。
[9] 請求項 1乃至請求項 8から選択されるいずれか 1項において、
R4が、同一又は異なって、ハロゲン原子、メチルチオ基又はメトキシ基であるピリジン 誘導体、その薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上 許容されるその他の誘導体。
[10] 請求項 1乃至請求項 9から選択されるいずれか 1項において、
R4が、メトキシ基であるピリジン誘導体、その薬理上許容される塩、その薬理上許容さ れるエステル又はその薬理上許容されるその他の誘導体。
[11] 請求項 1乃至請求項 10から選択されるいずれか 1項において、
R1が、 t—ブチル基、メトキシ基、フエ-ル基又は 4 メチルフエ-ル基であるピリジン 誘導体、その薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上 許容されるその他の誘導体。
[12] 請求項 1乃至請求項 11から選択される 、ずれか 1項にお!、て、
R1が、 t ブチル基であるピリジン誘導体、その薬理上許容される塩、その薬理上許 容されるエステル又はその薬理上許容されるその他の誘導体。
[13] 請求項 1において、下記より選択されるいずれか 1つのピリジン誘導体、その薬理上 許容される塩、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容されるその他の 誘導体：
4— t ブチル—3— [3— (2—メトキシピリジン— 3—ィル)オタタノィルァミノ]安息香 酸、
4— t ブチル 3— [3— (2, 6 ジメトキシピリジン一 3—ィル）オタタノィルァミノ]安 息香酸、
4— t ブチル 3— [3— (2—メトキシピリジン一 3—ィル） 7—メチルオタタノィル ァミノ]安息香酸、
4— t ブチル 3— [3— (2, 6 ジメトキシピリジン一 3—ィル） 7—メチルオタタノ ィルァミノ]安息香酸、
4— t ブチル 5— [3— (2—メトキシピリジン一 3—ィル） 7—メチルオタタノィル ァミノ] 2—メチル安息香酸、
4— t ブチル 5— [3— (2, 6—ジメトキシピリジン一 3—ィル） 7—メチルオタタノ ィルァミノ ] 2—メチル安息香酸、
4—メトキシ一 3— [3— (2—メトキシピリジン一 3—ィル） 7—メチルオタタノィルアミ ノ]安息香酸、
4—メトキシ一 3— [3— (2, 6—ジメトキシピリジン一 3—ィル） 7—メチルオタタノィ ルァミノ]安息香酸、
2- [3— (2—メトキシピリジン一 3—ィル）オタタノィルァミノ]—4 ビフエ-ルカルボ ン酸、
2- [3 - (2—メトキシピリジン一 3—ィル） 7—メチルオタタノィルァミノ]—4 ビフ ェ-ルカルボン酸、
2— [3— (2—メトキシピリジン一 3—ィル）オタタノィルァミノ]— 4，一メチルー 4 ビフ ェ-ルカルボン酸及び
2- [3 - (2—メトキシピリジンー3 ィル） 7 メチルオタタノィルァミノ ]ー4，ーメチ ノレ 4 ビフエ二ノレ力ノレボン酸。
[14] 請求項 1において、下記より選択されるいずれか 1つのピリジン誘導体、その薬理上 許容される塩、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容されるその他の 誘導体：
4— t ブチル—3— [3— (2—メトキシピリジン— 3—ィル)オタタノィルァミノ]安息香 酸、
4— t ブチル 3— [3— (2—メトキシピリジン一 3—ィル） 7—メチルオタタノィル ァミノ]安息香酸、
2- [3 - (2—メトキシピリジン一 3—ィル） 7—メチルオタタノィルァミノ]—4 ビフ ェ-ルカルボン酸及び
2- [3 - (2—メトキシピリジンー3 ィル） 7 メチルオタタノィルァミノ ]ー4，ーメチ ノレ 4 ビフエ二ノレ力ノレボン酸。
[15] 請求項 1乃至 14より選択されるいずれ力 1項に記載のピリジン誘導体、その薬理上 許容される塩、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容されるその他の 誘導体を有効成分とするァシルコェンザィム 'コレステロール'ァシルトランスフェラー ゼ阻害剤。
[16] 請求項 1乃至 14より選択されるいずれ力 1項に記載のピリジン誘導体、その薬理上 許容される塩、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容されるその他の 誘導体を有効成分とする医薬組成物。
[17] 請求項 1乃至 14より選択されるいずれ力 1項に記載のピリジン誘導体、その薬理上 許容される塩、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容されるその他の 誘導体を有効成分とする動脈硬化性疾患治療薬又は予防薬。 請求項 1乃至 14より選択されるいずれ力 1項に記載のピリジン誘導体、その薬理上 許容される塩、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容されるその他の 誘導体を有効成分とする医薬組成物を投与することによる動脈硬化性疾患治療方 法又は予防方法。
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