JP2009521467A - 修飾リジン模倣化合物 - Google Patents

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    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala

Abstract

抗不整脈活性および望ましいバイオアベイラビリティ特性などの有益な薬理活性を有するリジン模倣化合物が開示される。

Description

本発明の内容は、抗不整脈活性および望ましいバイオアベイラビリティ特性などの有益な薬理活性を有するリジン模倣体に関する。本発明の内容はさらに、それらの化合物を含む医薬組成物およびそれらの化合物および組成物の使用ならびに製造方法に関する。
細胞間伝達が、細胞恒常性、増殖および分化にとって必要不可欠であるという認識が高まっている。それらの伝達は、ギャップ結合により円滑に行なわれると考えられる。これらの構造は、細胞を結合し、「クロストーク」を生じるための経路となる。（一般に、Ｓｐｅｒｅｌａｋｉｓ Ｎ．，ｅｄｓ．，Ｃｅｌｌ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｇａｐ Ｊｕｎｃｔｉｏｎｓ，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．（１９８９）を参照）。ギャップ結合間のクロストークは、「ギャップ結合による細胞間伝達」（ＧＪＩＣ）と称される。
一般的に、ギャップ結合は、２つの隣接細胞の細胞質を直接結合する、何百から何千の緊密なチャンネル群を含有する細胞膜の特異領域である。ギャップ結合チャンネルは、２つの隣接細胞のいずれかにより提供される、２つのヘミチャンネル、あるいはコネクソンから構成される。それぞれのコネクソンは、コネキシンと呼ばれる６つのタンパク質から構成される。
中心において、電気的刺激の伝導がギャップ結合を通して生じる。異常ＧＪＩＣは、心疾患を含む、種々の病状に関係する。例えば、特異心室コネキシンをコード化するＣｘ４３遺伝子を有するヘテロ変異型マウスは、自発性心室性不整脈を発症し、突然心臓死に至ることが明らかにされている。（Ｇｕｅｒｒｅｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９９，１９９１１９９８（１９９７））。ヘテロ変異型マウスが有するＣｘ４３の発現減少は、虚血中に起こる心室性不整脈発症の増加に直接関係する。（Ｌｅｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１０１，５４７５５２（２０００））。その他の研究結果では、虚血心、冬眠心臓、あるいは肥大心臓において、Ｃｘ４３の発現減少および変異分布が観察された。（Ｋａｐｒｅｌｉａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，９７，６５１６６０（１９９８）；Ｐｅｔｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，８８，８６４８７５（１９９３）；Ｓａｆｆｉｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．，４２，３０９３１７（１９９９））．
抗不整脈ペプチドＡＡＰ（Ａｏｎｕｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（Ｔｏｋｙｏ），２８，３３３２−３３３９（１９８０））、ＡＡＰ１０（Ｄｈｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｕｎｙｎ Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｓ Ａｒｃｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３５０，１７４−１８４（１９９４）；Ｍｕｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３２７，６５−７２（１９９７））、およびＨＰ５（米国特許第４，７７５，７４３号に開示）を含み、ＧＪＩＣに影響する一部のペプチドが確認されている。しかしながら、これらのペプチドは、低安定性、短半減期、および経口性バイオアベイラビリティの欠如など、望ましくない特性を呈する。
広く一般的に、本発明の内容は、抗不整脈活性および望ましいバイオアベイラビリティ特性などの有益な薬理活性を有するリジン模倣体に関する。本発明の内容は、式Ｉに概して示される化合物、
Figure 2009521467
式Ｉ
ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、およびプロドラッグを提供し、式中、Ｙは、オキソＲ２、ＮＸＲ２、あるいはＮＲ２Ｒ３であり、ｋは、０、１、あるいは２であり、Ｘは、Ｈあるいはリジン模倣体であり、Ｘ′は、ＯＲ３、ＮＲ２Ｒ３、あるいはリジン模倣体であり、Ｒ１はＨ、任意に置換されたＣ１１０アルキル、任意に置換されたＣ６２０アリール、任意に置換されたＣ７２０アラルキル、あるいはアミノ酸側鎖であって、さらにＲ２およびＲ３は上記に記載される通りである。
本発明に記載の化合物の具体例は、式ＩＩあるいは式ＩＩＩの４−アミノ−ピロリジン−２−カルボン酸（４−アミノプロリン，４Ａｍｐ）類似物、
Figure 2009521467
 ＩＩ ＩＩＩ
ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、水和物およびプロドラッグを含み、式中、Ａ、Ｂ、Ｅ、ｋ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ′、ＺおよびＺ′は本明細書に記載される。
一態様において、本発明は、式Ｉで示される化合物、
Figure 2009521467
 Ｉ
ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、水和物およびプロドラッグを提供し、式中、
Ｙは、ＯＸ、ＯＲ２、ＮＸＲ２、およびＮＲ２Ｒ３から選択され、
ｋは、０、１、あるいは２であり、
Ｘは、Ｈあるいはリジン模倣体であり、
Ｘ′は、ＯＲ３、ＮＲ２Ｒ３、およびリジン模倣体から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、任意に置換されたＣ１１０アルキル、任意に置換されたＣ６２０アリール、任意に置換されたＣ７２０アラルキル、およびアミノ酸側鎖から選択され、
Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、任意に置換されたＣ１１０アルキル、任意に置換されたＣ３−２０員環シクロアルキル、任意に置換されたＣ７２０アラルキル、任意に置換されたＣ６２０アリール、任意に置換された３〜２０員環シクロヘテロアルキル、任意に置換された５〜２０員環ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、およびＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７からそれぞれ独立して選択され、
あるいは、Ｒ２およびＲ３は、これらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、またはＳから独立して選択され、かつ１〜５Ｑ基で任意に置換された、１〜４環ヘテロ原子を含有する、３〜２０員環のヘテロ環を形成し、
Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、任意に置換されたＣ１１０アルキル、任意に置換されたＣ３２０員環シクロアルキル、任意に置換されたＣ２１０アルケニル、任意に置換されたＣ２１０アルキニル、任意に置換されたＣ６２０アリール、任意に置換されたＣ７２０アラルキル、任意に置換された３〜２０員環シクロヘテロアルキル、任意に置換された５〜２０員環ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、およびＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９からそれぞれ独立して選択され、
あるいは、Ｒ６およびＲ７は、これらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、またはＳから独立して選択され、かつ１〜５Ｑ基で任意に置換された、１〜４環ヘテロ原子を含有する、３〜２０員環のヘテロ環を形成し、
Ｒ８およびＲ９は、Ｈ、任意に置換されたＣ１１０アルキル、任意に置換されたＣ３−２０員環シクロアルキル、任意に置換されたＣ２１０アルケニル、任意に置換されたＣ２１０アルキニル、任意に置換されたＣ６２０アリール、任意に置換されたＣ７２０アラルキル、任意に置換された３〜２０員環シクロヘテロアルキル、および任意に置換された５〜２０員環ヘテロアリールからそれぞれ独立して選択され、
それぞれの発生において、Ｑは、任意に置換されたＣ１１０アルキル、任意に置換されたＣ２１０アルケニル、任意に置換されたＣ２１０アルキニル、任意に置換されたＣ３２０員環シクロアルキル、任意に置換されたＣ６２０アリール、任意に置換されたＣ７２０アラルキル、任意に置換された３〜２０員環シクロヘテロアルキル、任意に置換された５〜２０員環ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＯＲ８、ＳＲ８、Ｓ＋Ｒ８ ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、およびＮ＋Ｒ８ ３からそれぞれ独立して選択されるが、
ａ） Ｙは、ＯＸあるいはＮＸＲ２でり、ＸはＨであり、Ｘ’はリジン模倣体であり、
ｂ） Ｙは、ＯＲ２あるいはＮＲ２Ｒ３でり、Ｘ’はリジン模倣体であり、
ｃ） 化合物は、１−（２−アミノプロパノイル）−４−ベンズアミドピロリジン−２−カルボン酸あるいは１−（２−アミノプロパノイル）−４−ベンズアミドピペリジン−２−カルボン酸ではないことを条件とする。
本発明の一部の実施形態は、これらの化合物ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、水和物およびプロドラッグを含み、式中、Ｙは、ＯＸあるいはＮＸＲ２であり、Ｘ′は、ＯＲ３あるいはＮＲ２Ｒ３であり、Ｘは、リジン模倣体であり、このリジン模倣体は、以下から選択され、
Figure 2009521467
式中、
Ｚ’は、Ｈ、（ＣＨ２）ｍ−Ｃ６２０アリール、（ＣＨ２）ｍ−５〜２０員環ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−Ｃ６２０アリール、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−５〜２０員環ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−Ｃ６２０アリール、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−５〜２０員環ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ−Ｃ６２０アリール、およびＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ−５〜２０員環ヘテロアリールから選択され、該Ｃ６２０アリールおよび５〜２０員環ヘテロアリールのそれぞれは、任意に１〜５Ｑ基で置換され、
Ｒ５は、Ｈ、または任意に置換されたＣ１１０アルキルであり、
ｍは、０、１、あるいは２であり、
Ｑ、Ｒ２およびＲ３は、上記の通り定義される。
別の実施形態において、Ｙは、ＯＲ２、ＮＲ２Ｒ３、ＯＸあるいはＮＸＲ２でり、ＸはＨであり、Ｘ’はリジン模倣体であり、このリジン模倣体は以下から選択され、
Figure 2009521467
式中、
Ｚ’は、Ｈ、（ＣＨ２）ｍ−Ｃ６２０アリール、（ＣＨ２）ｍ−５〜２０員環ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−Ｃ６２０アリール、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−５〜２０員環ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−Ｃ６２０アリール、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−５〜２０員環ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ−Ｃ６２０アリール、およびＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ−５〜２０員環ヘテロアリールから選択され、該Ｃ６２０アリールおよび５〜２０員環ヘテロアリールのそれぞれは、任意に１〜５Ｑ基で置換され、
Ｒ５は、Ｈ、または任意に置換されたＣ１１０アルキルであり、
ｍは、０、１、あるいは２であり、
Ｅは、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、およびカルボン酸バイオ等量体から選択され、
Ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、上記の通り定義される。

これらの実施形態の一部の実施例において、ＥはＣ（Ｏ）ＯＨである。別の実施例において、Ｅは、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である（例、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７あるいはＣ（Ｏ）ＮＨ２）。
本発明のいずれの化合物において、Ｚ１は、任意に１〜５Ｑ基で置換されるＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−Ｃ６２０アリールであってもよく、ｍは０であってもよい。例えば、Ｚ′は、ベンゾイルであってもよい。
本発明の化合物の一部の実施形態において、Ｒ１はＨである。別の実施形態において、Ｒ１はアミノ酸側鎖である。Ｒ１の好適なアミノ酸側鎖の例は、バリン、ノルバリン、ロイシン、ノルロイシン、イソロイシン、メチオニン、アラニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、セリン、トレオニン、システイン、リジン、アルゲニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、オルニチン、２，４−ジアミノ酪酸、および２，６−ジアミノピメリン酸の側鎖を含むが、これに限定されない。
一部の実施形態において、ｋは０であり、その他の実施形態において、ｋは１である。
本発明の特定化合物は、式Ｉ（ａ）−Ｉ（ｐ）に示される構造を有し、式中、Ｘ′はＯＲ３（例、ＯＨ）あるいはＮＲ２Ｒ３（例、ＮＨ２）であり、ＹはＯＲ２（例、ＯＨ）あるいはＮＲ２Ｒ３（例、ＮＨ２）であり、ＥはＣ（Ｏ）ＯＲ６あるいはＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、さらに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＺ′は、以下に記載される通りに定義される。
Figure 2009521467
Figure 2009521467
本発明の特定化合物は、以下の式Ｉ（ｑ）−Ｉ（ｘ）に示される構造を有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｅ、およびそれぞれＲ５およびＺ′（これらは同一であっても、異なっていてもよい）は、以下に記載される通りに定義される。
Figure 2009521467
Figure 2009521467
Figure 2009521467
一部の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、水和物およびプロドラッグを提供し、式中、Ｘ′は、ＯＲ３あるいはＮＲ２Ｒ３（例、ＯＨあるいはＮＨ２）であり、ＹはＮＸＲ２であり、Ｘは、
Figure 2009521467
であり、Ｚ′、ｋ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、上記の通り定義される。これらの化合物の一実施例において、Ｚ１は、任意に１〜５Ｑ基で置換されるＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−Ｃ６２０アリールであり、ｍは０である（例、Ｚ′は、ベンゾイルであってもよい）。一部の化合物において、Ｒ１はＨである。別の化合物において、Ｒ１は、アミノ酸側鎖であり、アミノ酸は、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、アラニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、セリン、トレオニン、システイン、リジン、アルゲニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギンおよびグルタミンから選択される。一部の化合物において、ｋは０であり、別の化合物において、ｋは１である。本発明のこれらの実施形態による化合物の具体的な実施例は、３−［（４−ベンゾイルアミノ−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、｛［４−（４−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［４−（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、２−［（４−ベンゾイルアミノ−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−スクシンアミド酸、２−［（４−ベンゾイルアミノ−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−フェニル−プロピオン酸、２−［（４−ベンゾイルアミノ−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−４−メチル−ペンタン酸、６−アミノ−２−（４−ベンズアミドピロリジン−２−カルボキシアミド）ヘキサン酸、［（４−ベンゾイルアミノ−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［４−ベンゾイルアミノ−ピペリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［４−ベンゾイルアミノ−ピペリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、ならびに薬学的に許容されるその塩、エステル、水和物、およびプロドラッグを含むが、これに限定されない。
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、水和物およびプロドラッグを提供し、式中、Ｘ′は、ＯＲ３あるいはＮＲ２Ｒ３（例、ＯＨあるいはＮＨ２）であり、ＹはＮＸＲ２であり、Ｘは、
Figure 2009521467
であり、Ｚ′、ｋ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、上記の通り定義される。これらの化合物の一部の実施例において、Ｚ′は、任意に１〜５Ｑ基で置換されるＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−Ｃ６２０アリールであり、ｍは０である（例、Ｚ′は、ベンゾイルであってもよい）。一部の化合物において、Ｒ１はＨである。別の化合物において、Ｒ１は、アミノ酸側鎖であり、アミノ酸は、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、アラニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、セリン、トレオニン、システイン、リジン、アルゲニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギンおよびグルタミンから選択される。一部の化合物において、ｋは０であり、別の化合物において、ｋは１である。本発明のこれらの実施形態による化合物の具体的な実施例は、３−アミノ−５−ベンゾイルアミノ−ベンゾイルアミノ）−酢酸、（３−アミノ−５−（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−ベンゾイルアミノ）−酢酸、（３−アミノ−５−（４−メチル−ベンゾイルアミノ）−ベンゾイルアミノ）−酢酸、（３，５−ジアミノ−ベンゾイルアミノ）−酢酸、ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、およびプロドラッグを含むが、これに限定されない。
一部の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、水和物およびプロドラッグを提供し、式中、Ｘ′は、ＯＲ３あるいはＮＲ２Ｒ３（例、ＯＨあるいはＮＨ２）であり、ＹはＮＸＲ２であり、Ｘは、
Figure 2009521467
であり、Ｚ′、ｋ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記の通り定義される。これらの化合物の一部の実施例において、Ｚ′は、任意に１〜５Ｑ基で置換されるＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−Ｃ６２０アリールであり、ｍは０である（例、Ｚ′は、ベンゾイルであってもよい）。一部の化合物において、Ｒ１はＨである。別の化合物において、Ｒ１は、アミノ酸側鎖であり、アミノ酸は、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、アラニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、セリン、トレオニン、システイン、リジン、アルゲニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギンおよびグルタミンから選択される。一部の化合物において、ｋは０であり、別の化合物において、ｋは１である。本発明のこれらの実施形態による化合物の具体的な実施例は、［（１−ベンゾイル−イミダゾリジン−２−カルボニル）−アミノ］酢酸、｛［１−（４−ニトロ−ベンゾイル）−イミダゾリジン−２−カルボニル］−アミノ｝酢酸、ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、およびプロドラッグを含むが、これに限定されない。
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、水和物およびプロドラッグを提供し、式中、Ｘ′は、ＯＲ３あるいはＮＲ２Ｒ３（例、ＯＨあるいはＮＨ２）であり、ＹはＮＸＲ２であり、Ｘは、
Figure 2009521467
であり、Ｚ′、ｋ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、上記の通り定義される。これらの化合物の一部の実施例において、Ｚ１は、任意に１〜５Ｑ基で置換されるＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−Ｃ６２０アリールであり、ｍは０である（例、Ｚ′は、ベンゾイルであってもよい）。一部の化合物において、Ｒ１はＨである。別の化合物において、Ｒ１は、アミノ酸側鎖であり、アミノ酸は、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、アラニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、セリン、トレオニン、システイン、リジン、アルゲニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギンおよびグルタミンから選択される。一部の化合物において、ｋは０であり、別の化合物において、ｋは１である。本発明のこれらの実施形態による化合物の具体的な実施例は、［２−アミノ−３−（４−ベンゾイルアミノ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−酢酸、２−｛２−アミノ−３−［４−（４−メトキシベンズアミド）フェニル］プロパンアミド｝酢酸、２−｛２−アミノ−３−［４−（４−ニトロベンズアミド）フェニル］プロパンアミド｝酢酸、２−｛２−アミノ−３−［４−（４−メチルベンズアミド）フェニル］プロパンアミド｝酢酸、ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、およびプロドラッグを含むが、これに限定されない。
一部の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、水和物およびプロドラッグを提供し、式中、Ｘ′は、ＯＲ３あるいはＮＲ２Ｒ３（例、ＯＨあるいはＮＨ２）であり、ＹはＮＸＲ２であり、Ｘは、
Figure 2009521467
であり、Ｚ′、ｋ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記の通り定義される。これらの化合物の一部の実施例において、Ｚ１は、任意に１〜５Ｑ基で置換されるＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−Ｃ６２０アリールであり、ｍは０である（例、Ｚ′は、ベンゾイルであってもよい）。一部の化合物において、Ｒ１はＨである。別の化合物において、Ｒ１は、アミノ酸側鎖であり、アミノ酸は、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、アラニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、セリン、トレオニン、システイン、リジン、アルゲニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギンおよびグルタミンから選択される。一部の化合物において、ｋは０であり、別の化合物において、ｋは１である。本発明のこれらの実施形態による化合物の具体的な実施例は、［（４−アミノ−１−ベンゾイル−ピペリジン−４−カルボニル）−アミノ］−酢酸ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、およびプロドラッグを含むが、これに限定されない。
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、水和物およびプロドラッグを提供し、式中、ＹはＯＲ２あるいはＮＸＲ２であり、Ｘは、
Figure 2009521467
であり、Ｚ′、ｋ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、上記の通り定義されるが、但し、化合物は１−（２−アミノプロパノイル）−４−ベンズアミドピペリジン−２−カルボン酸ではないことを条件とする。これらの実施形態の一部の実施例において、ＹはＯＨあるいはＮＨ２である。一部の化合物において、Ｅは、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６（例、Ｃ（Ｏ）ＯＨ）あるいはＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７（例、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７あるいはＣ（Ｏ）ＮＨ２）である。一部の化合物において、Ｚ１は、任意に１〜５Ｑ基で置換されるＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−Ｃ６２０アリールであり、ｍは０である（例、Ｚ′は、ベンゾイルであってもよい）。一部の化合物において、Ｒ１はＨである。別の化合物において、Ｒ１は、アミノ酸側鎖であり、アミノ酸は、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、アラニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、セリン、トレオニン、システイン、リジン、アルゲニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギンおよびグルタミンから選択される（但し、化合物は１−（２−アミノプロパノイル）−４−ベンズアミドピペリジン−２−カルボン酸でないことを条件とする）。一部の化合物において、ｋは０であり、別の化合物において、ｋは１である。本発明のこれらの実施形態による化合物の具体的な実施例は、１−（２−アミノ−４−カルボキシ−ブチリル）−４−ベンゾイルアミノ−ピペリジン−２−カルボン酸、１−（２−アミノ−４−メチル−ペンタノイル）−４−ベンゾイルアミノ−ピペリジン−２−カルボン酸、４−ベンゾイルアミノ−１−（２，６−ジアミノ−ヘキサノイル）−ピペリジン−２−カルボン酸、１−（２−アミノ−アセチル）−４−ベンゾイルアミノ−ピペリジン−２−カルボン酸、１−（３−アミノ−プロピオニル）−４−ベンゾイルアミノ−ピペリジン−２−カルボン酸、１−［２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオニル］−４−ベンゾイルアミノ−ピペリジン−２−カルボン酸、１−（２−アミノ−３−フェニル−プロピオニル）−４−ベンゾイルアミノ−ピペリジン−２−カルボン酸、４−ベンゾイルアミノ−１−（２−ヒドロキシ−アセチル）−ピペリジン−２−カルボン酸、ならびに薬学的に許容されるその塩、エステル、水和物、およびプロドラッグを含むが、これに限定されない。
一部の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、水和物およびプロドラッグを提供し、式中、ＹはＯＲ２あるいはＮＸＲ２であり、Ｘは、
Figure 2009521467
であり、Ｚ′、ｋ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記の通り定義される。これらの実施形態の一部の実施例において、ＹはＯＨあるいはＮＨ２である。一部の化合物において、Ｅは、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６（例、Ｃ（Ｏ）ＯＨ）あるいはＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７（例、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７あるいはＣ（Ｏ）ＮＨ２）である。一部の化合物において、Ｚ′は、任意に１〜５Ｑ基で置換されるＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−Ｃ６２０アリールであり、ｍは０である（例、Ｚ′は、ベンゾイルであってもよい）。一部の化合物において、Ｒ１はＨである。別の化合物において、Ｒ１は、アミノ酸側鎖であり、アミノ酸は、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、アラニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、セリン、トレオニン、システイン、リジン、アルゲニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギンおよびグルタミンから選択される。一部の化合物において、ｋは０であり、別の化合物において、ｋは１である。本発明のこれらの実施形態による化合物の具体的な実施例は、１−（２−アミノ−４−カルボキシ−ブチロイル）−３−ベンゾイル−イミダゾリジン−２−カルボン酸、１−ベンゾイル−３−（２−ヒドロキシ−アセチル）−イミダゾリジン−２−カルボン酸アミド、１−ベンゾイル−３−（２−ヒドロキシ−アセチル）−イミダゾリジン−２−カルボン酸、ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、およびプロドラッグを含むが、これに限定されない。
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、水和物およびプロドラッグを提供し、式中、ＹはＯＲ２あるいはＮＸ２Ｒ３であり、Ｘ′は、
Figure 2009521467
であり、Ｚ′、ｋ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、上記の通り定義される。これらの実施形態の一部の実施例において、ＹはＯＨあるいはＮＨ２である。一部の化合物において、Ｅは、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６（例、Ｃ（Ｏ）ＯＨ）あるいはＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７（例、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７あるいはＣ（Ｏ）ＮＨ２）である。一部の化合物において、Ｚ′は、任意に１〜５Ｑ基で置換されるＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−Ｃ６２０アリールであり、ｍは０である（例、Ｚ′は、ベンゾイルであってもよい）。一部の化合物において、Ｒ１はＨである。別の化合物において、Ｒ１は、アミノ酸側鎖であり、アミノ酸は、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、アラニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、セリン、トレオニン、システイン、リジン、アルゲニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギンおよびグルタミンから選択される。一部の化合物において、ｋは０であり、別の化合物において、ｋは１である。本発明のこれらの実施形態による化合物の具体的な実施例は、３−ベンゾイルアミノ−５−（２−ヒドロキシ−アセチルアミド）−安息香酸、３−（２−アミノアセタミド）−５−ベンズアミド安息香酸、３−（２−アミノアセタミド）−５−（４−メチルベンズアミド）安息香酸、３−（２−アミノ−３−カルバモイル−プロピオニルアミノ）−５−ベンゾイルアミノ−安息香酸、ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、およびプロドラッグを含むが、これに限定されない。
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、水和物およびプロドラッグを提供し、式中、ＹはＯＲ２あるいはＮＸ２Ｒ３であり、Ｘ′は、
Figure 2009521467
であり、Ｚ′、ｋ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、上記の通り定義される。これらの実施形態の一部の実施例において、ＹはＯＨあるいはＮＨ２である。一部の化合物において、Ｅは、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６（例、Ｃ（Ｏ）ＯＨ）あるいはＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７（例、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７あるいはＣ（Ｏ）ＮＨ２）である。一部の化合物において、Ｚ′は、任意に１〜５Ｑ基で置換されるＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−Ｃ６２０アリールであり、ｍは０である（例、Ｚ′は、ベンゾイルであってもよい）。一部の化合物において、Ｒ１はＨである。別の化合物において、Ｒ１は、アミノ酸側鎖であり、アミノ酸は、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、アラニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、セリン、トレオニン、システイン、リジン、アルゲニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギンおよびグルタミンから選択される。一部の化合物において、ｋは０であり、別の化合物において、ｋは１である。本発明のこれらの実施形態による化合物の具体的な実施例は、３−（４−ベンゾイルアミノ−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−アセチルアミド）−プロピオン酸、Ｎ−｛４−［２−カルバモイル−２−（２−ヒドロキシ−アセチルアミド）−エチル］−フェニル｝−ベンズアミドならびにその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、およびプロドラッグを含むが、これに限定されない。
一部の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、水和物およびプロドラッグを提供し、式中、ＹはＯＲ２あるいはＮＸ２Ｒ３であり、Ｘは、
Figure 2009521467
であり、Ｚ′、ｋ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記の通り定義される。これらの実施形態の一部の実施例において、ＹはＯＨあるいはＮＨ２である。一部の化合物において、Ｅは、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６（例、Ｃ（Ｏ）ＯＨ）あるいはＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７（例、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７あるいはＣ（Ｏ）ＮＨ２）である。一部の化合物において、Ｚ′は、任意に１〜５Ｑ基で置換されるＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−Ｃ６２０アリールであり、ｍは０である（例、Ｚ′は、ベンゾイルであってもよい）。一部の化合物において、Ｒ１はＨである。別の化合物において、Ｒ１は、アミノ酸側鎖であり、アミノ酸は、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、アラニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、セリン、トレオニン、システイン、リジン、アルゲニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギンおよびグルタミンから選択される。一部の化合物において、ｋは０であり、別の化合物において、ｋは１である。本発明のこれらの実施形態による化合物の具体的な実施例は、４−ベンゾイルアミノ−１−（２−ヒドロキシ−アセチルアミド）−シクロヘキサンカルボン酸、４−（２−アミノアセタミド）−１−ベンゾイルピペリジン−４−カルボン酸ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、およびプロドラッグを含むが、これに限定されない。
本発明は、本明細書に記載される化合物の全ての立体異性体を含む。例えば、本発明のジペプチドの実施形態における立体化学は、２Ｒ４Ｒ、２Ｒ４Ｓ、２Ｓ４Ｓ、あるいは２Ｓ４Ｒであってもよい。
別の態様において、本発明は、式ＩＩを有する化合物、
Figure 2009521467
ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、水和物およびプロドラッグを提供し、式中、
Ａは（ＣＨ２）ｋ−Ｙ′であり、
ｋは、０、１、あるいは２であり、
Ｙ′はＯＲ２あるいはＮＲ２Ｒ３であり、
Ｒ１は、Ｈ、任意に置換されたＣ１１０アルキル、任意に置換されたＣ６２０アリール、任意に置換されたＣ７２０アラルキル、およびアミノ酸側鎖から選択され、
あるいは、ＡおよびＲ１は、これらが結合する炭素原子と共に、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択され、かつ１〜５Ｑ基で任意に置換された、１〜４環ヘテロ原子を含有する、５〜２０員環のヘテロ環を形成し、
Ｂは、ＮＲ５、ＮＲ５（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）、ＮＲ５（ＣＨ２）ｎＳＯ２およびアミドバイオ等量体から選択され、
ｎは、０、１、あるいは２であり、
Ｚは、Ｈ、１〜５Ｑ基で任意に置換された（ＣＨ２）ｍ−Ｃ６２０アリールおよび、１〜５Ｑ基で任意に置換された（ＣＨ２）ｍ−５〜２０員環ヘテロアリールから選択され、
ｍは、０、１、あるいは２であり、
Ｅは、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、カルボン酸バイオ等量体およびアミドバイオ等量体から選択され、
それぞれの発生において、Ｑは、任意に置換されたＣ１１０アルキル、任意に置換されたＣ２１０アルケニル、任意に置換されたＣ２１０アルキニル、任意に置換されたＣ３２０員環シクロアルキル、任意に置換されたＣ６２０アリール、任意に置換されたＣ７２０アラルキル、任意に置換された３〜２０員環シクロヘテロアルキル、任意に置換された５〜２０員環ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＯＲ８、ＳＲ８、Ｓ＋Ｒ８ ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、およびＮ＋Ｒ８ ３からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、任意に置換されたＣ１１０アルキル、任意に置換されたＣ３−２０員環シクロアルキル、任意に置換されたＣ７２０アラルキル、任意に置換されたＣ６２０アリール、任意に置換された３〜２０員環シクロヘテロアルキル、任意に置換された５〜２０員環ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、およびＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７からそれぞれ独立して選択され、
あるいは、Ｒ２およびＲ３は、これらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、またはＳから独立して選択され、かつ１〜５Ｑ基で任意に置換された、１〜４環ヘテロ原子を含有する、３〜２０員環のヘテロ環を形成し、
Ｒ５は、Ｈ、または任意に置換されたＣ１１０アルキルであり、
Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、任意に置換されたＣ１１０アルキル、任意に置換されたＣ３２０員環シクロアルキル、任意に置換されたＣ２１０アルケニル、任意に置換されたＣ２１０アルキニル、任意に置換されたＣ６２０アリール、任意に置換されたＣ７２０アラルキル、任意に置換された３〜２０員環シクロヘテロアルキル、任意に置換された５〜２０員環ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、およびＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９からそれぞれ独立して選択され、
あるいは、Ｒ６およびＲ７は、これらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、またはＳから独立して選択され、かつ１〜５Ｑ基で任意に置換された、１〜４環ヘテロ原子を含有する、３〜２０員環のヘテロ環を形成し、
Ｒ８およびＲ９は、Ｈ、任意に置換されたＣ１１０アルキル、任意に置換されたＣ３２０員環シクロアルキル、任意に置換されたＣ２１０アルケニル、任意に置換されたＣ２１０アルキニル、任意に置換されたＣ６２０アリール、任意に置換されたＣ７２０アラルキル、任意に置換された３〜２０員環シクロヘテロアルキル、および任意に置換された５〜２０員環ヘテロアリールからそれぞれ独立して選択されるが、
但し、化合物は、１−（２−アミノプロパノイル）−４−ベンズアミドピロリジン−２−カルボン酸ではないことを条件とする。
一部の実施形態において、Ａは（ＣＨ２）ｋ−Ｙ′であり、Ｙ′は、ＮＲ２Ｒ３である。これらの実施形態の実施例は、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨ（すなわち、Ｙ′はＮＨ２である）、任意に置換されたＣ１１０アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ６およびＣ（Ｏ）ＯＲ６から選択される化合物を含む。一部の実施例において、Ａは（ＣＨ２）ｋ−Ｙ′であり、Ｙ′はＮＲ２Ｒ３であり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＣ（Ｏ）Ｒ６であり、Ｒ６はＨあるいは任意に置換されたＣ１１０アルキルである。別の実施例において、Ａは（ＣＨ２）ｋ−Ｙ′であり、Ｙ′はＮＲ２Ｒ３であり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、任意に置換されたＣ１１０アルキルである。別の実施形態において、Ｙ′はＯＲ２であり、Ｒ２は、Ｈあるいは任意に置換されたＣ１１０アルキルである。これらの実施形態のいずれかにおいて、ｋは、０、１、あるいは２であってもよい。
特定の実施形態において、ＡおよびＲ１は、これらが結合する炭素原子と共に、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択され、かつ１〜５Ｑ基で任意に置換される、１〜４環ヘテロ原子を含有する、５〜２０員環のヘテロ環を形成する。ヘテロ環基は、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、イミダゾリジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、フラン、チオフラン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、インドール，、ベンゾフラン、およびベンゾチオフェンを含むが、これに限定されず、これらはそれぞれ任意に置換することができる。これらの実施形態の例示的化合物は、４−ベンズアミド−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸，４−ベンズアミド−１−（１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸、および４−ベンズアミド−１−（１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を含むが、これに限定されない。
一部の実施形態において、ＢはＮＲ５（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）であり、ｎは０であり（すなわち、ＢはＮＲ５Ｃ（Ｏ））であり、Ｚは１〜５Ｑ基で任意に置換されるＣ６２０アリールあるいは１〜５Ｑ基で任意に置換される５〜２０員環ヘテロアリールである。これらの実施形態の実施例は、Ｒ５がＨである（すなわち、ＢはＮＨＣ（Ｏ）である）、化合物を含む。一部の化合物において、Ｚは、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１１０アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、Ｏ−Ｃ１１０アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１１０アルキル）、Ｎ（Ｃ１１０アルキル）２，、あるいはＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１１０アルキルなど、１〜５Ｑ基で任意に置換されるフェニルである。特定の実施形態において、Ｂ−Ｚは、ＮＨＣ（Ｏ）−フェニルである。一部の実施形態において、Ｚは、１〜５Ｑ基で任意に置換される（ＣＨ２）ｍ−５〜２０員環ヘテロアリールである。特定の実施形態において、ｍは０である。これらの実施形態の例示的化合物は、１−（２−アミノアセチル）−４−（ピコリンアミド）ピロリジン−２−カルボン酸、１−（２−アミノアセチル）−４−（ニコチンアミド）ピロリジン−２−カルボン酸、１−（２−アミノアセチル）−４−（イソニコチンアミド）ピロリジン−２−カルボン酸、１−（２−アミノアセチル）−４−（ピリミジン−５−カルボキシアミド）ピロリジン−２−カルボン酸、１−（２−アミノアセチル）−４−（２−フルオロベンズアミド）ピロリジン−２−カルボン酸、１−（２−アミノアセチル）−４−（３−フルオロベンズアミド）ピロリジン−２−カルボン酸、１−（２−アミノアセチル）−４−（４−フルオロベンズアミド）ピロリジン−２−カルボン酸、１−（２−アミノアセチル）−４−（２−メチルベンズアミド）ピロリジン−２−カルボン酸、１−（２−アミノアセチル）−４−（３−メチルベンズアミド）ピロリジン−２−カルボン酸、１−（２−アミノアセチル）−４−（４−メチルベンズアミド）ピロリジン−２−カルボン酸、１−（２−アミノアセチル）−４−（４−メトキシベンズアミド）ピロリジン−２−カルボン酸、１−（２−アミノアセチル）−４−（３−メトキシベンズアミド）ピロリジン−２−カルボン酸、１−（２−アミノアセチル）−４−（４−ヒドロキシベンズアミド）ピロリジン−２−カルボン酸、および１−（２−アミノアセチル）−４−（３−ヒドロキシベンズアミド）ピロリジン−２−カルボン酸を含むが、これに限定されない。
一部の実施形態において、ＢはＮＲ５（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）であり、ｎは０であり（すなわち、ＢはＮＲ５Ｃ（Ｏ））、Ｚは１〜５Ｑ基で任意に置換される（ＣＨ２）ｍ−Ｃ６２０アリールあるいは１〜５Ｑ基で任意に置換される５〜２０員環（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリールであり、ｍは１あるいは２である。これらの実施形態の非限定的な実施例は、１−（２−アミノアセチル）−４−（２−フェニルアセトアミド）ピロリジン−２−カルボン酸である。別の実施形態において、ＢはＮＲ５（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）であり、式中、ｎは１あるいは２である。これらの実施形態の非限定的な実施例は、１−（２−アミノアセチル）−４−（２−オキソ−２−フェニルエチルアミノ）ピロリジン−２−カルボン酸）である。
別の実施形態において、ＢはＮＲ５であり、Ｒ５はＨであり、Ｚは１〜５のＱ基で任意に置換される（ＣＨ２）ｍ−Ｃ６２０アリールあるいは１〜５Ｑ基で任意に置換される（ＣＨ２）ｍ５〜２０員環ヘテロアリールであり、ｍは０（例、１−（２−アミノアセチル）−４−（フェニルアミノ）ピロリジン−２−カルボン酸）あるいは、１（例、１−（２−アミノアセチル）−４−（ベンジルアミノ）ピロリジン−２−カルボン酸）である。さらに別の実施形態において、ＢはＮＲ５（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２であり、ｎは０であり（すなわち、ＢはＮＲ５Ｓ（Ｏ））であり、Ｚは１〜５Ｑ基で任意に置換される（ＣＨ２）ｍ−Ｃ６２０アリールあるいは１〜５Ｑ基で任意に置換される（ＣＨ２）ｍ−５〜２０員環ヘテロアリールである。これらの実施形態の非限定的な一実施例は、１−（２−アミノアセチル）−４−（フェニルスルホンアミド）ピロリジン−２−カルボン酸）である。
さらに別の実施形態において、Ｂは、例えば、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、あるいはテトラゾールなどのアミドバイオ等量体であり、これらはそれぞれ任意に置換することができる。これらの実施形態の例示的化合物は、１−（２−アミノアセチル）−４−（４−フェニルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，１−（２−アミノアセチル）−４−（５−フェニルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸、１−（２−アミノアセチル）−４−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸、および１−（２−アミノアセチル）−４−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸を含むが、これに限定されない。
一部の実施形態において、ＥはＣ（Ｏ）ＯＲ６である。実施例は、ＥがＣ（Ｏ）ＯＨである、化合物を含む。別の実施形態において、ＥはＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である。一部の化合物において、ＥはＣ（Ｏ）ＮＨ２である。別の化合物において、ＥはＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６はＨであり、Ｒ７は、任意に置換されたＣ１１０アルキル、任意に置換されたＣ３−２０員環シクロアルキル、任意に置換されたＣ６２０アリール、任意に置換された３〜２０員環シクロヘテロアルキルおよび任意に置換された５〜２０員環ヘテロアリールから選択される。
別の実施形態において、Ｅは、例えば、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、あるいはテトラゾールなどのカルボン酸バイオ等量体であり、これらはそれぞれ任意に置換することができる。これらの実施形態の例示的化合物は、Ｎ−［１−（２−アミノアセチル）−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、Ｎ−［１−（２−アミノアセチル）−５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、Ｎ−［１−（２−アミノアセチル）−５−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、Ｎ−［１−（２−アミノアセチル）−５−（５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル［ベンズアミド、Ｎ−［１−（２−アミノアセチル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、Ｎ−［１−（２−アミノアセチル）−５−（５−イソプロピルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、Ｎ−［１−（２−アミノアセチル）−５−（５−メチルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、Ｎ−［１−（２−アミノアセチル）−５−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、Ｎ−［１−（２−アミノアセチル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、Ｎ−［１−（２−アミノアセチル）−５−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、Ｎ−［１−（２−アミノアセチル）−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、Ｎ−［１−（２−アミノアセチル）−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、Ｎ−［１−（２−アミノアセチル）−５−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、Ｎ−［１−（２−アミノアセチル）−５−（３−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、Ｎ−［１−（２−アミノアセチル）−５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、およびＮ−［１−（２−アミノアセチル）−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］ベンズアミドを含むが、これに限定されない。
Ａは（ＣＨ２）ｋ−Ｙ′であり、Ｙ′はＮＨ２であり、ｋはＯであり、ＥはＣ（Ｏ）ＯＨであり、ＢはＮＨＣ（Ｏ）であり、さらにＺはフェニルである、一部の実施形態において、Ｒ１はメチルではない。Ａは（ＣＨ２）ｋ−Ｙ′であり、Ｙ′はＮＨ２であり、ｋはＯであり、Ｒ１はメチルであり、ＥはＣ（Ｏ）ＯＨであり、さらにＺ′はフェニルである、別の実施形態において、フェニルは、少なくとも１つのＱ基で置換される。Ａは（ＣＨ２）ｋ−Ｙ′であり、Ｙ′はＮＨ２であり、ｋはＯであり、Ｒ１はメチルであり、ＢはＮＨＣ（Ｏ）であり、さらにＺはフェニルである、さらに別の実施形態において、ＥはＣ（Ｏ）ＯＨではない。Ａは（ＣＨ２）ｋ−Ｙ′であり、Ｙ′はＮＨ２であり、Ｒ１はメチルであり、ＥはＣ（Ｏ）ＯＨであり、ＢはＮＨＣ（Ｏ）であり、さらにＺ′はフェニルである、別の実施形態において、ｋは１あるいは２である。Ａは（ＣＨ２）ｋ−Ｙ′であり、ｋはＯであり、Ｒ１はメチルであり、ＥはＣ（Ｏ）ＯＨであり、ＢはＮＨＣ（Ｏ）であり、さらにＺ′はフェニルである、さらに別の実施形態において、Ｙ′はＮＨ２ではない。
本発明による化合物は、以下の構造を有する化合物、
Figure 2009521467
ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、水和物およびプロドラッグを含む。
別の態様において、本発明は、式ＩＩＩを有する化合物、
Figure 2009521467
ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、水和物およびプロドラッグを提供し、式中、
Ｙ′はＯＲ２あるいはＮＲ２Ｒ３であり、
ｋは、０、１、あるいは２であり、
Ｚ’は、Ｈ、（ＣＨ２）ｍ−Ｃ６２０アリール、（ＣＨ２）ｍ−５〜２０員環ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−Ｃ６２０アリール、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−５〜２０員環ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−Ｃ６２０アリール、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−５〜２０員環ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ−Ｃ６２０アリール、およびＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ−５〜２０員環ヘテロアリールから選択され、Ｃ６２０アリールおよび５〜２０員環ヘテロアリールのそれぞれは、任意に１〜５Ｑ基で置換され、
ｍは、０、１、あるいは２であり、
それぞれの発生において、Ｑは、任意に置換されたＣ１１０アルキル、任意に置換されたＣ２１０アルケニル、任意に置換されたＣ２１０アルキニル、任意に置換されたＣ３２０員環シクロアルキル、任意に置換されたＣ６２０アリール、任意に置換されたＣ７２０アラルキル、任意に置換された３〜２０員環シクロヘテロアルキル、任意に置換された５〜２０員環ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＯＲ８、ＳＲ８、Ｓ＋Ｒ８ ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、およびＮ＋Ｒ８ ３からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ１は、Ｈ、任意に置換されたＣ１１０アルキル、任意に置換されたＣ６２０アリール、任意に置換されたＣ７２０アラルキル、およびアミノ酸側鎖から選択され、
Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、任意に置換されたＣ１１０アルキル、任意に置換されたＣ３−２０員環シクロアルキル、任意に置換されたＣ７２０アラルキル、任意に置換されたＣ６２０アリール、任意に置換された３〜２０員環シクロヘテロアルキル、任意に置換された５〜２０員環ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、およびＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７からそれぞれ独立して選択され、
あるいは、Ｒ２およびＲ３は、これらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、またはＳから独立して選択され、かつ１〜５Ｑ基で任意に置換された、１〜４環ヘテロ原子を含有する、３〜２０員環のヘテロ環を形成し、
Ｒ４は、ＯＲ６あるいはＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ５は、Ｈ、または任意に置換されたＣ１１０アルキルであり、
Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、任意に置換されたＣ１１０アルキル、任意に置換されたＣ３２０員環シクロアルキル、任意に置換されたＣ２１０アルケニル、任意に置換されたＣ２１０アルキニル、任意に置換されたＣ６２０アリール、任意に置換されたＣ７２０アラルキル、任意に置換された３〜２０員環シクロヘテロアルキル、任意に置換された５〜２０員環ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、およびＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９からそれぞれ独立して選択され、
あるいは、Ｒ６およびＲ７は、これらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、またはＳから独立して選択され、かつ１〜５Ｑ基で任意に置換された、１〜４環ヘテロ原子を含有する、３〜２０員環のヘテロ環を形成し、
Ｒ８およびＲ９は、Ｈ、任意に置換されたＣ１１０アルキル、任意に置換されたＣ３−２０員環シクロアルキル、任意に置換されたＣ２１０アルケニル、任意に置換されたＣ２１０アルキニル、任意に置換されたＣ６２０アリール、任意に置換されたＣ７２０アラルキル、任意に置換された３〜２０員環シクロヘテロアルキル、および任意に置換された５〜２０員環ヘテロアリールからそれぞれ独立して選択されるが、
但し、化合物は、１−（２−アミノプロパノイル）−４−ベンズアミドピロリジン−２−カルボン酸ではないことを条件とする。
一部の実施形態において、ｋは０であり、その他の実施形態において、ｋは１である。
一部の実施形態において、Ｙ′はＮＲ２Ｒ３であり、Ｒ２はＨ（すなわち、Ｙ′はＮＨＲ３である）であり、Ｒ３はＨ（すなわち、Ｙ′はＮＨ２である）、任意に置換されたＣ１１０アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ６あるいはＣ（Ｏ）ＯＲ６から選択される。一部の実施形態において、Ｙ′はＮＲ２Ｒ３であり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＣ（Ｏ）Ｒ６であり、Ｒ６はＨ（すなわち、Ｒ３はＣ（Ｏ）Ｈである）あるいは任意に置換されたＣ１１０アルキル（すなわち、Ｒ３はＣ（Ｏ）ＣＨ３である）である。別の実施例において、Ｙ′はＮＲ２Ｒ３であり、Ｒ２およびＲ３は、任意に置換されたＣ１１０アルキルである。別の実施形態において、Ｙ′はＯＲ２であり、Ｒ２はＨ（すなわち、ＹはＯＨである）あるいは任意に置換されたＣ１１０アルキルである。
特定の実施形態において、Ｒ１はＨである。別の実施形態において、Ｒ１は、アミノ酸側鎖であり、アミノ酸は、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、アラニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、セリン、トレオニン、システイン、リジン、アルゲニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギンおよびグルタミンから選択されるが、但し、化合物は１−（２−アミノプロパノイル）−４−ベンズアミドピペリジン−２−カルボン酸でないことを条件とする。
本発明の別の実施形態は、Ｒ４はＯＲ６（すなわち、ＯＨ）である化合物を含む。あるいは、Ｒ４はＮＲ６Ｒ７であってもよく、式中、Ｒ６はＨであり、Ｒ７は、Ｈ（すなわち、Ｒ４はＮＨ２である）、任意に置換されたＣ１１０アルキル、任意に置換されたＣ３−２０員環シクロアルキル、任意に置換されたＣ６２０アリール、任意に置換された３〜２０員環シクロヘテロアルキルおよび任意に置換された５〜２０員環ヘテロアリールから選択される。さらに別の代替において、Ｒ６およびＲ７は、これらが結合する窒素原子と共に、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、およびイミダゾリジンから選択される３〜２０員環のヘテロ環を形成し、これらはそれぞれ、１〜５Ｑ基で任意に置換することができる。
一部の実施形態において、Ｚ１は、任意に１〜５Ｑ基で置換されるＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−Ｃ６２０アリールであり、ｍは０である（すなわち、Ｚは、任意に１〜５Ｑ基で置換されるＣ（Ｏ）−Ｃ６２０アリールである）。これらの実施形態の例示的化合物は、Ｚ′がベンゾイルである化合物を含む。別の実施例において、Ｚは、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１１０アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、Ｃ１１０アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１１０アルキル）、Ｎ（Ｃ１１０アルキル）２，、およびＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１１０アルキルなど、１〜５Ｑ基で任意に置換されるベンゾイルである。
Ｙ′はＮＨ２であり、ｋはＯであり、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ５はＨであり、さらにＺ′はベンゾイルである、一部の実施形態において、Ｒ１はメチルではない。Ｙ′はＮＨ２であり、ｋはＯであり、Ｒ１はメチルあり、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ５はＨであり、さらにＺ′はベンゾイルである、別の実施形態において、ベンゾイルは少なくとも１つのＱ基で置換される。Ｙ′はＮＨ２であり、ｋはＯであり、Ｒ１はメチルあり、Ｒ５はＨであり、さらにＺはベンゾイルである、さらに別の実施形態において、Ｒ４はＯＨではない。Ｙ′はＮＨ２であり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ５はＨであり、さらにＺ′はベンゾイルである、別の実施形態において、ｋは、１、あるいは２である。ｋは０であり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ５はＨであり、さらにＺ′はベンゾイルである、さらに別の実施形態において、Ｙ′はＮＨ２ではない。
本発明による化合物は、以下の構造を有する化合物、
Figure 2009521467
ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、水和物およびプロドラッグを含む。
本発明の化合物のいずれの好適なプロドラックの実施例は、オキサゾリジノンあるいはイミダゾリジノンプロドラッグを含むが、これに限定されない。
別の態様において、本発明は、本発明による化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、本発明による化合物あるいは医薬組成物の治療的有効量を必要とする対象（例、ヒト）に投与するステップを含む、病態を予防あるいは治療する方法を提供する。本発明の化合物を利用して、治療あるいは予防する病態の例は、循環器疾患（例、心房（性）細動、心房粗動、心室頻拍あるいは心室細動）、骨粗しょう症、気道上皮の炎症、肺胞組織の疾患、膀胱失禁、蝸牛疾患に起因する難聴、内皮性病変、糖尿病性網膜症および糖尿病性神経障害を含む糖尿病、ＣＮＳ関連病態、虚血（例、中枢神経系、脊髄、脳あるいは脳幹の虚血）、歯周病を含む歯組織疾患、腎臓病、特に細胞増殖抑制化合物あるいは放射線療法で治療される血液異常（例、貧血、白血球減少症、血小板減少症および汎血球減少症）、外傷に起因する表在性創傷および深在性創傷などの創傷、膀胱失禁、神経因性疼痛、亜慢性および慢性炎症、癌、骨髄不全および幹細胞移植、細胞および組織移植中あるいは外科手術など医療処置中に生じる病態、過剰な活性酸素種、活性酸素あるいは一酸化窒素により引き起こる病態、妊娠病あるいは妊娠障害（例、妊娠高血圧腎症および）、および脳卒中を含むが、これに限定されない。
本発明による化合物および医薬組成物は、非経口あるいは経口投与用に製剤することができる。
Ａ．定義
特に記載がない限り、以下の定義は、以下の説明で使用される専門用語を解説する。
説明および請求項全体を通して、天然アミノ酸を表す３文字コードおよび、サルコシン（Ｓａｒ）などその他のα−アミノ酸を示す一般的に認められている３文字コードも使用される。ＬあるいはＤ型の特定がされていない場合、対象となるアミノ酸は、ＬあるいはＤ型どちらでも可能であることを理解する。ＤおよびＬ化合物の等モル量の混合物は、ラセミ化合物と称され、例えばＤＬ−ロイシンなどプレフィックスＤＬによって指定される。あるいは、プレフィックスｒａｃ−（例、ｒａｃ−ロイシン）によって、またはプレフィックス［＋／−］によっても指定することができる。本発明は、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物ならびに本明細書に示される特定の化合物の全ての立体異性体を含む。
本明細書の用語「ペプチド」は、ペプチド結合により結合される２つ以上の分子の鎖を示す。ペプチドは、１つ以上の自然発生的アミノ酸、１つ以上の非天然アミノ酸、アミノ酸ではないが、ペプチド結合を形成可能な１つ以上の分子、あるいはその混合物を含有することができる。
用語「アミノ酸」は、同一の一般式を有する１つ以上のその他の分子とペプチド結合を形成することが可能である、一般式ＮＨＲ−ＣＨＲ′−ＣＯＯＨ（式中、ＲはＨであって、Ｒ′はアミノ酸側鎖であって、あるいは、ＲおよびＲ′はこれらが結合する炭素原子および窒素原子と共に、例えばプロリンなど環を形成する）を有する分子を指す。用語は、ＬおよびＤ型アミノ酸を含む。
「自然発生的アミノ酸」は、以下の２０個のアミノ酸の１つを指す。Ａｌａ（Ａ）、Ｃｙｓ（Ｃ）、Ｓｅｒ（Ｓ）、Ｔｈｒ（Ｔ）、Ａｓｐ（Ｄ）、Ｇｌｕ（Ｅ）、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｇｌｎ（Ｑ）、Ｈｉｓ（Ｈ）、Ａｒｇ（Ｒ）、Ｌｙｓ（Ｋ）、Ｉｌｅ（Ｉ）、Ｌｅｕ（Ｌ）、Ｍｅｔ（Ｍ）、Ｖａｌ（Ｖ）、Ｐｈｅ（Ｆ）、Ｔｙｒ（Ｙ）、Ｔｒｐ（Ｗ）、Ｇｌｙ（Ｇ）、およびＰｒｏ（Ｐ）。通常、これらがＬ−アミノ酸であるが、本発明ではＤ−アミノ酸も使用可能である。
本明細書で使用される通り、用語「リジン模倣体」は、Ｃ５６脂肪あるいは芳香環および少なくとも２つの塩基性アミン官能基（すなわち、Ｎ−末端アミンに加え、少なくとも１つの塩基性アミン官能基）を含む、非天然アミノ酸を指す。一部の場合において、リジン模倣体は、式ＮＨＲ−ＣＨＲ′−ＣＯＯＨを有し、式中、ＲおよびＲ′はこれらが結合する炭素原子および窒素原子と共に、５−６員環を形成し、環は、（ａ）例えば、イミダゾリジン−２−カルボン酸（ｌｃａ）など少なくとも１つの付加的環窒素を含むか、（ｂ）例えば、アミノ−ピロリジン−２−カルボン酸（４Ａｍｐ）あるいはアミノ−ピペリジン−２−カルボン酸（４Ａｍｐｉ）などアミン置換基を有する。その他の場合において、リジン模倣体は、式ＮＨＲ−ＣＨＲ′−ＣＯＯＨを有し、式中、ＲはＨであって、Ｒ′はＣ５６脂肪あるいは芳香環を含む側鎖であり、（ａ）この環は、少なくとも１つの環窒素を含むか、アミン置換基を有し、および（ｂ）この環は、１または２原子によりアミノ酸骨格メチレンから分離する。そのようなリジン模倣体の非限定的な例は、１原子が骨格から環を分離する、アミノ−フェニルアラニン（４ＡｍＦ）である。リジン模倣体はまた、式ＮＨＲ−ＣＲ′Ｒ″−ＣＯＯＨを有することが可能であって、式中、ＲおよびＲ′は共にＣ５６脂肪あるいは芳香環を形成し、この環は、少なくとも１つの環窒素を含むか、アミン置換基を有する。この種類のリジン模倣体の非限定的な例の１つには、４−アミノ−ピペリジン−４−カルボン酸（Ｐｉｐ）がある。「リジン模倣体」の定義には、Ｃ５−６脂肪あるいは芳香環、および３，５−ジアミノ−安息香酸（ダンバ）など上記に記載される少なくとも２つの塩基性アミン官能基を含む、非天然β−およびγ−アミノ酸が含まれる。その他のリジン模倣体は、プロリン環窒素が存在しないか（例、アミノシクロペンタンカルボン酸）、プロリン環の別の配位に位置している（例、３−アミノピロリジン−１−カルボン酸あるいは３−アミノピロリジン−１−カルボキサミド）４−アミノプロリン類似物である。リジン模倣体のいずれかにおいて、塩基性アミン官能基は、１級アミノ基（例、４ＡｍＦ、ダンバ、４Ａｍｐｉ、および４Ａｍｐ）あるいは２級アミノ基（例、ＰｉｐおよびＩｃａ）であることが可能である。脂肪族環状アミン基およびアリールアミンを有するリジン模倣体の例は、以下の構造を有するダンバ、４Ａｍｐ、４Ａｍｐｉ、Ｉｃａ、Ｐｉｐ、および４ＡｍＦを含む。
Figure 2009521467
用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩを指す。
本明細書で使用される通り、用語「アルキル」は、アルキルのみあるいは別の基の一部としても、例えば１から１０の炭素原子を有し、直鎖または分鎖であることが可能な置換または非置換脂肪族炭化水素鎖を指す。アルキル基の例は、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）、ペンチル基（例、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）などを含む。任意に置換された脂肪族炭化水素鎖は、「アルキル」の定義に明確に含まれる。
本明細書で使用される通り、用語「アルケニル」は、アルケニルのみあるいは別の基の一部としても、例えば２から１０の炭素原子を有し、直鎖または分鎖であることが可能で、１つ状の炭素−炭素２重結合を含む、置換または非置換脂肪族炭化水素鎖を指す。１つ以上の２重結合は、内部（２−ブテン内など）あるいは末端（１−ブテン内など）であることが可能である。アルケニル構成成分は、１重または２重結合を含むことが望ましい。用語「アルケニル」は、１つ以上の２重結合のそれぞれのＥおよびＺ異性体を両方含む。任意に置換された脂肪族炭化水素鎖は、「アルケニル」の定義に明確に含まれる。アルケニル構成成分の例は、ビニル、アリル、およびブテニル（例、１−ブテンおよび２−ブテン）を含む。
本明細書で使用される通り、用語「アルキニル」は、アルケキルのみあるいは別の基の一部としても、例えば２から１０の炭素原子を有し、直鎖または分鎖であることが可能で、１つ以上の３重炭素−炭素結合を含む、置換または非置換脂肪族炭化水素鎖を指す。１つ以上の３重結合は、内部（２−ブチン内など）あるいは末端（１−ブテチ内など）であってもよい。任意に置換された脂肪族炭化水素鎖は、「アルキニル」の定義に明確に含まれる。アルキニル基の例は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルなどを含む。
本明細書で使用される通り、用語「シクロアルキル」は、シクロアルキルのみあるいは別の基の一部としても、例えば３から２０の環炭素原子を有し、１つ以上の（例、１、２あるいは３）２重あるいは３重結合を任意で含む、置換または非置換非芳香族炭素環族を指し、環化アルキル、アルケニル、およびアルキニル基を含む。シクロアリール基は、炭素原子が環系の内部あるいは外部に配位する、単環式（例、シクロヘキシル）あるいは多環式（融合、架橋、あるいはスピロ環系）であることができる。シクロアルキエル構成成分の好適な環位は、確定化学構造に非共有結合することができる。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカーニル、アダマンチル、スピロ［４．５］デカニル基、同族体、異性体などを含む。シクロアルキル環に融合する（すなわち、この環と同じように結合を有する）１つ以上の芳香族環を含む構成成分は、シクロアルキル基の定義に含まれ、例えば、シクロペンタン（インダニル）、シクロヘキサン（テトラハイドロナフチル）などのベンゾ派生物がある。任意に置換された炭素環は、「シクロアルキル」の定義に明確に含まれる。
本明細書で使用される通り、用語「アリール」は、アリールのみあるいは別の基の一部としても、例えばフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニルなど、置換または非置換芳香族単環式あるいは多環式炭化水素を指す。一部の実施形態において、アリール基は、６から約２０個の炭素原子を有する。アリール構成成分の好適な環位は、確定化学構造（例、１−ナフチル、２−ナフチルなど）に非共有結合することができる。任意に置換された芳香族炭化水素は、「アリール」の定義に明確に含まれる。
用語「アラルキル」は、本明細書に定義されるアルキル構成成分に結合する、本明細書に定義されるアリール構成成分を指す。アラルキル基は、そのアルキル基を介して、確定化学構造に共有結合する。アラルキル基は、アリール構成成分、アルキル構成成分、あるいはその両方で任意に置換されたことができる。
本明細書で使用される通り、用語「シクロヘテロアルキル」は、シクロヘテロアルキルのみあるいは別の基の一部としても、例えば３から２０の環炭素原子を有し、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）および硫黄（Ｓ）から独立して選択される１−５環ヘテロ原子を含み、１つ以上の（例、１、２あるいは３）２重あるいは３重結合を任意で含む、置換または非置換非芳香族シクロアルキル基を指す。シクロヘテロアルキエルは、任意のヘテロ原子あるいは炭素原子で、確定化学構造に結合することができ、結果安定構造を有する。シクロヘテロアルキル環の１つ以上のＮあるいはＳ原子は、酸化することができる（例、Ｎ−ヒドロキシピペリジン、モルホリンＮ−酸化物、チオモルホリンＳ−酸化物、チオモルホリンＳ，Ｓ−二酸化物）。シクロヘテロアルキル基の例は、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、オキサゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピロリジン、ピロリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンなどを含む。シクロヘテロアルキル環に融合する（すなわち、この環と同じように結合を有する）１つ以上の芳香族環を含む構成成分は、シクロヘテロアルキル基の定義に含まれ、例えば、ベンズイミダゾリン、クロマン、クロメン、インドーリンテトラヒドロキノリンなどがある。シクロヘテロアルキル基は、フタルイミド、ピペリドン、オキサゾリジノン、ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、ピリジン−２（１Ｈ）−オンなど、１つ以上のオキソ基も含むことができる。安定構造を有することとなる、任意のヘテロ原子および炭素原子で任意に置換された環系は、「シクロヘテロアルキル」の定義に明確に含まれる。
本明細書で使用される通り、用語「ヘテロアリール」は、ヘテロアリールのみあるいは別の基の一部としても、例えば５から２０の環原子を有し、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１〜４環ヘテロ原子を含む、単環式あるいは多環式芳香族環系を指す。一般的に、ヘテロアリール環は、Ｏ−Ｏ、Ｓ−Ｓ、またはＳ−Ｏ結合を含まない。ヘテロアリール基は、フェニル環に融合する単環式ヘテロアリールを含む。ヘテロアリール基は、任意のヘテロ原子あるいは炭素原子で、確定化学構造に結合することができ、結果安定構造を有する。ヘテロアリール環の１つ以上のＮあるいはＳ原子は、酸化することができる（例、Ｎ−ヒドロキシピペリジン、ピリジンＮ−酸化物、チオフェンＳ−酸化物、チオフェンＳ，Ｓ−二酸化物）。ヘテロアリール基の例は、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアゾール、ピラゾール、イミダゾール、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、キノリン、２−メチルキノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、ベンゾトリアゾール、ベンズテトラゾール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズオキサジアゾール、ベンゾオキサゾール、シンノリン、１Ｈ−インダゾール、２Ｈ−インダゾール、インドリジン、イソベンゾフラン、ナフチリジン、フタラジン、プテリジン、プリン、オキサゾールピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾピリジン、フロピリジン、チエノピリジン、ピリドピリミジン、ピリドピラジン、ピリドピリダジン、チエノチアゾール、チエノオキサゾール、およびチエノイミダゾールを含む。安定構造を有することとなる、任意のヘテロ原子および／または炭素原子で任意に置換された芳香族環系は、「ヘテロアリール」の定義に明確に含まれる。
用語「ヘテロ環」は、本明細書のヘテロアリールあるいはシクロヘテロアルキルを指す。
本明細書で使用される通り、「カルボン酸バイオ等量体」は、カルボン酸構成成分と類似する化学あるいは物理特性を有し、カルボン酸構成成分と類似する生物学的特性を広く提供する、置換基あるいは基を指す。一般的に、Ｒ．Ｂ．Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ，Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９９２）を参照。カルボン酸バイオ等量体の例は、アミド、スルホンアミド、スルホン酸、ホスホンアミド酸、アルキルホスホン酸塩、Ｎ−シアノアセトアミド、３−ヒドロキシ−４Ｈ−ピラン−４−オン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、あるいはテトラゾール、を含むがこれに限定されず、これらは任意に置換されたことができる（例、Ｃ１１０アルキル、ＯＨなどにより）。
本明細書で使用される通り、「アミドバイオ等量体」は、アミド構成成分と類似する化学あるいは物理特性を有し、アミド構成成分と類似する生物学的特性を広く提供する、置換基あるいは基を指す。一般的に、Ｒ．Ｂ．Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ，Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９９２）を参照。アミドバイオ等量体の例は、カルボン酸、スルホンアミド、スルホン酸、ホスホンアミド酸、アルキルホスホン酸塩、Ｎ−シアノアセトアミド、３−ヒドロキシ−４Ｈ−ピラン−４−オン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、あるいはテトラゾール、を含むがこれに限定されず、これらは任意に置換されたことができる（例、Ｃ１１０アルキル、ＯＨなどにより）。
句「疎水基」は、任意に置換された芳香族炭素環、望ましくは６−から１２−員環芳香族炭素環、を指す。「疎水基」は、以下に示す通りに、任意に置換されたことができる。例示的疎水基は、ベンジル、フェニル、およびナフチルを含む。
本明細書で使用される通り、用語「任意に置換された」は、基の１つ以上の水素原子（例、１、２、３、４、５、あるいは６水素原子）がそれぞれ、薬化学で広く一般的に使用される置換原子あるいは基に代替することができることを指す。それぞれの置換基は、同一であっても、異なっていてもよい。好適な置換基の例は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、ＯＲ６（例、ヒドロキシル、アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、およびプロキシ）、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、エーテル、エステル、カルバメート、など）、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシアルコキシ、パーハロアルキル、パーフルオロアルキ、（例、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３）、パーフルオロアルコキシ（例、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３）、アルコキシアルキル、ＳＲ６（例、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオなど）、Ｓ＋Ｒ６ ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６Ｒ７（例、１級アミン（すなわち、ＮＨ２）、２級アミン、３級アミン、アミド、カルバメート、尿素、など）、ヒドラジド、ハロゲン化物、ニトリル、ニトロ、スルフィド、スルホキシド、スルホン、スルホンアミド、チオール、カルボキシ、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、エステル、アミド、イミン、およびイミドと、そのセレニウムおよびチオ派生物、を含むがこれに限定されず、これらの置換基はそれぞれ任意でさらに置換することができる。本明細書に記載される通り、置換基がＱ基である、１〜３の置換基が存在することが望ましい。芳香族炭素環を有する官能基が置換される実施形態において、それらの置換基は典型的に、約１０未満の置換基を数え、約１から５の置換基がより望ましいが、特に約１または２の置換基が望ましい。
本明細書の定義で使用される炭素数（Ｃ１１０アルキル、Ｃ２１０アルケニル、Ｃ２１０アルキニル、Ｃ６２０アリール、など）は、炭素骨格および炭素分枝を指すが、置換基の炭素原子は含まない。
本明細書全体を通して、本発明の化合物の置換基は、基または範囲別に開示される。本発明は、それらの基および範囲のメンバーの全ての個別副結合を含むことを、明確に意図する。例えば、用語「Ｃ１６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４，Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１Ｃ４、Ｃ１Ｃ３、Ｃ１Ｃ２、Ｃ２Ｃ６、Ｃ２Ｃ５、Ｃ２Ｃ４、Ｃ２Ｃ３、Ｃ３Ｃ６、Ｃ３Ｃ５、Ｃ３Ｃ４、Ｃ４Ｃ６、Ｃ４Ｃ５、およびＣ５−Ｃ６アルキルを個別に開示することを、明確に意図する。同様に、用語「Ｃ１１０アルキル」は、個別にＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１Ｃ１０、Ｃ１Ｃ９、Ｃ１Ｃ８、Ｃ１Ｃ７、Ｃ１Ｃ６、Ｃ１Ｃ５、Ｃ１Ｃ４、Ｃ１Ｃ３、Ｃ１Ｃ２、Ｃ２Ｃ１０、Ｃ２Ｃ９、Ｃ２Ｃ８、Ｃ２Ｃ７、Ｃ２Ｃ６、Ｃ２Ｃ５、Ｃ２Ｃ４、Ｃ２Ｃ３、Ｃ３Ｃ１０、Ｃ３Ｃ９、Ｃ３Ｃ８、Ｃ３Ｃ７、Ｃ３Ｃ６、Ｃ３Ｃ５、Ｃ３Ｃ４、Ｃ４Ｃ１０、Ｃ４Ｃ９、Ｃ４Ｃ８、Ｃ４Ｃ７、Ｃ４Ｃ６、Ｃ４Ｃ５、Ｃ５Ｃ１０、Ｃ５Ｃ９、Ｃ５Ｃ８、Ｃ５Ｃ７、Ｃ５Ｃ６、Ｃ６Ｃ１０、Ｃ６Ｃ９、Ｃ６Ｃ８、Ｃ６Ｃ７、Ｃ７Ｃ１０、Ｃ７Ｃ９、Ｃ７Ｃ８、Ｃ８Ｃ１０、Ｃ８Ｃ９、Ｃ９Ｃ１０アルキルを個別に開示することを、明確に意図する。
本発明の化合物は、不斉原子（不斉中心とも称される）を含有し、化合物の一部は、１つ以上の不斉原子あるいは中心を含有するため、光学異性体（エナンチオマー）およびジアステレオマーを生じることができる。本発明は、それらのエナンチオマーとジアステレオマー、およびラセミ酸から得られ、分解される、鏡像異性的に純粋な立体異性体ＲおよびＳ、ならびに立体異性体ＲおよびＳのその他の混合物とその薬学的に許容される塩を含む。光学異性体は、ジアステレオマー塩法、速度論的光学分割および不斉合成を含むがこれに限定されない、当業者に公知の標準方法により、純粋型で獲得することができる。本発明は、アルケニル構成成分（例、アルケンおよびイミン）を含有する化合物のシスおよびトランス異性体を含む。また本発明は、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、および高速液体クロマトグラフィーを含むがこれに限定されない、当業者に公知の分離法により、純粋型で獲得することができる、全ての位置異性体、およびその混合物を含むことも理解されるであろう。
用語「細胞間伝達モジュレータ」「ギャップ結合促進剤」、「ギャップ結合伝達を促進する化合物」および「ギャップ結合開口薬」など全て、その活動の特定機構に関わらず、ギャップ結合細胞間伝達（ＧＪＩＣ）を促進、あるいは維持、あるいは標準化する化合物を指す。より具体的には、用語「ギャップ結合開口薬」は、細胞外空間と細胞内空間の間にあるギャップ結合を通過可能な分子の交換を標準化（すなわち、増加）し、および／またはＧＪＩＣを標準化あるいは増加可能な、物質を指すことができる。
用語「作用薬」は、ＡＡＰ、ＡＡＰ１０、あるいはＨＰ５化合物（あるいは、その機能的類似物）の標的である、組織、細胞あるいは細胞分画と相互作用し、ＡＡＰ、ＡＡＰ１０、あるいはＨＰ５化合物（あるいは、その機能的類似物）と実質上同様の生理学的反応を、組織、細胞あるいは細胞分画で生じることができる化合物を指す。一態様において、生理学的反応は、１つ以上の収縮、応力緩和、分泌、酵素的活性化、などを指す。化合物は、組織、細胞あるいは細胞分画に結合することが望ましい。一態様において、化合物は、ＡＡＰ、ＡＡＰ１０、あるいはＨＰ５化合物（あるいは、その機能的類似物）に結合する、組織、細胞あるいは細胞分画上の受容体に結合する。
一態様において、生理学的反応は、１つ以上の収縮、応力緩和、分泌、酵素的活性化、などを指す。化合物は、組織、細胞あるいは細胞分画に結合することが望ましい。一態様において、化合物は、ＡＡＰ、ＡＡＰ１０、あるいはＨＰ５化合物（あるいは、その機能的類似物）に結合し、および／または、ＡＡＰ、ＡＡＰ１０、あるいはＨＰ５化合物（あるいは、その機能的類似物）の受容体への結合を阻害する、組織、細胞あるいは細胞分画上の受容体に結合する。
本明細書で使用される通り、「標準化する」とは、生理学的反応が、正常患者で観察される反応と全く異なることがないように、生理学的反応を変化させることを意味する。従って、正常化は、当該の病態により、反応の増加あるいは減少を伴うことがある。
Ｂ．例示的化合物
本発明の例示的化合物を、以下に列記する。一部の場合において、化合物の別名は、化学名の後の丸括弧に記載される。
化合物１：（２Ｓ，４Ｒ）１−（２−アミノ−アセチル）−４−（４−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−ピロリジン−２−カルボン酸（Ｈ−Ｇｌｙ−（２Ｓ，４Ｒ）−４Ａｍｐ（４−ニトロベンゾイル）−ＯＨ）
化合物２：（２Ｓ，４Ｒ）１−（２−アミノ−アセチル）−４−ベンゾイルアミノ−ピロリジン−２−カルボン酸（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−アミノアセチル）−４−ベンズアミドピロリジン−２−カルボン酸、Ｈ−Ｇｌｙ−（２Ｓ，４Ｒ）−４Ａｍｐ（ベンゾイル）−ＯＨ）
化合物３：（２Ｓ，４Ｒ）１−（２−アミノ−アセチル）−４−（４−メチル−ベンゾイルアミノ）−ピロリジン−２−カルボン酸（Ｈ−Ｇｌｙ−（２Ｓ，４Ｒ）−４Ａｍｐ（４−メチルベンゾイル）−ＯＨ）
化合物４：（２Ｓ，４Ｒ）１−（２−アミノ−アセチル）−４−（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−ピロリジン−２−カルボン酸（Ｈ−Ｇｌｙ−（２Ｓ，４Ｒ）−４Ａｍｐ（４−メトキシベンゾイル）−ＯＨ）
化合物５：（２Ｓ，４Ｒ）１−（３−アミノ−プロピオニル）−４−ベンゾイルアミノ−ピロリジン−２−カルボン酸（Ｈ−Ａｌａ−（２Ｓ，４Ｒ）−４Ａｍｐ（ベンゾイル）−ＯＨ）
化合物６：（２Ｓ，４Ｒ）１−（２−アミノ−４−カルボキシ−ブチリル）−４−ベンゾイルアミノ−ピロリジン−２−カルボン酸（Ｈ−Ｇｌｕ−（２Ｓ，４Ｒ）−４Ａｍｐ（ベンゾイル）−ＯＨ）
化合物７：（２Ｓ，４Ｒ）１−［２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオニル］−４−ベンゾイルアミノ−ピロリジン−２−カルボン酸（Ｈ−Ｔｒｐ−（２Ｓ，４Ｒ）−４Ａｍｐ（ベンゾイル）−ＯＨ）
化合物８：（２Ｓ，４Ｒ）１−（２−アミノ−４−メチル−ペンタノイル）−４−ベンゾイルアミノ−ピロリジン−２−カルボン酸（Ｈ−Ｌｅｕ−（２Ｓ，４Ｒ）−４Ａｍｐ（ベンゾイル）−ＯＨ）
化合物９：（２Ｓ，４Ｒ）１−（２−アミノ−３−フェニル−プロピオニル）−４−ベンゾイルアミノ−ピロリジン−２−カルボン酸（Ｈ−Ｐｈｅ−（２Ｓ，４Ｒ）−４Ａｍｐ（ベンゾイル）−ＯＨ）
化合物１０：（２Ｓ，４Ｒ）１−（２−アミノ−アセチル）−４−（４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−ピロリジン−２−カルボン酸（Ｈ−Ｇｌｙ−（２Ｓ，４Ｒ）−４Ａｍｐ（４−ヒドロキシベンゾイル）−ＯＨ）
化合物１１：（２Ｓ，４Ｓ）１−（２−アミノ−アセチル）−４−（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−ピロリジン−２−カルボン酸（Ｈ−Ｇｌｙ−（２Ｓ，４Ｓ）−４Ａｍｐ（４−メトキシベンゾイル）−ＯＨ）
化合物１２：（２Ｓ，４Ｓ）１−（２−アミノ−アセチル）−４−（４−メチル−ベンゾイルアミノ）−ピロリジン−２−カルボン酸（Ｈ−Ｇｌｙ−（２Ｓ，４Ｓ）−４Ａｍｐ（４−メチルベンゾイル）−ＯＨ）
化合物１３：（２Ｓ，４Ｓ）１−（２−アミノ−アセチル）−４−（４−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−ピロリジン−２−カルボン酸（Ｈ−Ｇｌｙ−（２Ｓ，４Ｓ）−４Ａｍｐ（４−ニトロベンゾイル）−ＯＨ）
化合物１４：（２Ｓ４Ｓ）１−（２−アミノ−アセチル）−４−ベンゾイルアミノ−ピロリジン−２−カルボン酸（Ｈ−Ｇｌｙ−（２Ｓ，４Ｓ）−４Ａｍｐ（ベンゾイル）−ＯＨ）
化合物１５：（２Ｓ４Ｓ）１−（２−アミノ−４−カルボキシ−ブチリル）−４−ベンゾイルアミノ−ピペリジン−２−カルボン酸（Ｈ−Ｇｌｕ−（２Ｓ４Ｓ）−４Ａｍｐｉ（ベンゾイル）−ＯＨ）
化合物１６：（２Ｓ４Ｓ）１−（２−アミノ−４−メチル−ペンタノイル）−４−ベンゾイルアミノ−ピペリジン−２−カルボン酸（Ｈ−Ｌｅｕ−（２Ｓ４Ｓ）−４Ａｍｐｉ（ベンゾイル）−ＯＨ）
化合物１７：（２Ｓ４Ｓ）４−ベンゾイルアミノ−１−（２，６−ジアミノ−ヘキサノイル）−ピペリジン−２−カルボン酸（Ｈ−Ｌｙｓ−（２Ｓ４Ｓ）−４Ａｍｐｉ（ベンゾイル）−ＯＨ）
化合物１８：（２Ｓ４Ｓ）１−（２−アミノ−アセチル）−４−ベンゾイルアミノ−ピペリジン−２−カルボン酸（Ｈ−Ｇｌｙ−（２Ｓ４Ｓ）−４Ａｍｐｉ（ベンゾイル）−ＯＨ）
化合物１９：（２Ｓ４Ｓ）１−（３−アミノ−プロピオニル）−４−ベンゾイルアミノ−ピペリジン−２−カルボン酸（Ｈ−Ａｌａ−（２Ｓ４Ｓ）−４Ａｍｐｉ（ベンゾイル）−ＯＨ）
化合物２０：（２Ｓ４Ｓ）１−［２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオニル］−４−ベンゾイルアミノ−ピペリジン−２−カルボン酸（Ｈ−Ｔｒｐ−（２Ｓ４Ｓ）−４Ａｍｐｉ（ベンゾイル）−ＯＨ）
化合物２１：（２Ｓ４Ｓ）１−（２−アミノ−３−フェニル−プロピオニル）−４−ベンゾイルアミノ−ピペリジン−２−カルボン酸（Ｈ−Ｐｈｅ−（２Ｓ４Ｓ）−４Ａｍｐｉ（ベンゾイル）−ＯＨ）
化合物２２：１−（２−アミノ−４−カルボキシ−ブチロイル）−３−ベンゾイル−イミダゾリジン−２−カルボン酸（Ｈ−Ｇｌｕ−Ｉｃａ（ベンゾイル）−ＯＨ）
化合物２３：４−（２−アミノ−アセチルアミノ）−１−ベンゾイル−ピペリジン−４−カルボン酸（Ｈ−Ｇｌｙ−Ｐｉｐ（ベンゾイル）−ＯＨ）
化合物２４：３−（２−アミノ−アセチルアミノ）−５−（４−メチル−ベンゾイルアミノ）−安息香酸（Ｈ−Ｇｌｙ−ダンバ（４−メチルベンゾイル）−ＯＨ）
化合物２５：３−（２−アミノ−３−カルバモイル−プロピオニルアミノ）−５−ベンゾイルアミノ−安息香酸（Ｈ−Ａｓｎ−ダンバ（ベンゾイル）−ＯＨ）
化合物２６：３−（２−アミノ−アセチルアミノ）−５−ベンゾイルアミノ−安息香酸（Ｈ−Ｇｌｙ−ダンバ（ベンゾイル）−ＯＨ）
化合物２７：（２Ｓ，４Ｒ）３−［（４−ベンゾイルアミノ−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸（（２Ｓ，４Ｒ）Ｈ−４Ａｍｐ（ベンゾイル）−ｂｅｔａＡｌａ−ＯＨ）
化合物２８：（２Ｓ，４Ｒ）｛［４−（４−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−酢酸（（２Ｓ４Ｒ）Ｈ−４Ａｍｐ（４−ニトロベンゾイル）−Ｇｌｙ−ＯＨ）
化合物２９：（２Ｓ，４Ｒ）｛［４−（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−酢酸（（２Ｓ４Ｒ）Ｈ−４Ａｍｐ（４−メトキシベンゾイル）−Ｇｌｙ−ＯＨ）
化合物３０：（２Ｓ，４Ｒ）２−｛［４−（４−メチル−ベンゾイルアミノ）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−酢酸（（２Ｓ４Ｒ）Ｈ−４Ａｍｐ（トルオイル）−Ｇｌｙ−ＯＨ）
化合物３１：（２Ｓ，４Ｒ）２−［（４−ベンゾイルアミノ−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−フェニル−プロピオン酸（（２Ｓ４Ｒ）Ｈ−４Ａｍｐ（ベンゾイル）−Ｐｈｅ−ＯＨ）
化合物３２：（２Ｓ，４Ｒ）２−［（４−ベンゾイルアミノ−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−４−メチル−ペンタン酸（（２Ｓ４Ｒ）Ｈ−４Ａｍｐ（ベンゾイル）−Ｌｅｕ−ＯＨ）
化合物３３：（２Ｓ，４Ｒ）４−ベンゾイルアミノ−ピロリジン−２−カルボン酸（５−アミノ−１−ホルミル−ペンチル）アミド（（２Ｓ，４Ｒ）Ｈ−４Ａｍｐ（ベンゾイル）−Ｌｙｓ−ＯＨ）
化合物３４：（２Ｓ，４Ｒ）２−［（４−ベンゾイルアミノ−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−スクシンアミド酸（（２Ｓ，４Ｒ）Ｈ−４Ａｍｐ（ベンゾイル）−Ａｓｎ−ＯＨ）
化合物３５：（２Ｓ，４Ｓ）［（４−ベンゾイルアミノ−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸（（２Ｓ４Ｓ）Ｈ−４Ａｍｐ（ベンゾイル）−Ｇｌｙ−ＯＨ）
化合物３６：（２Ｓ，４Ｓ）［（４−（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸（（２Ｓ４Ｓ）Ｈ−４Ａｍｐ（４−メトキシベンゾイル）−Ｇｌｙ−ＯＨ）
化合物３７：（２Ｓ，４Ｓ）［（４−（４−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸（（２Ｓ４Ｓ）Ｈ−４Ａｍｐ（４−ニトロベンゾイル）−Ｇｌｙ−ＯＨ）
化合物３８：（２Ｓ，４Ｓ）［（４−（４−メチル−ベンゾイルアミノ）−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸（（２Ｓ４Ｓ）Ｈ−４Ａｍｐ（トルオイル）−Ｇｌｙ−ＯＨ）
化合物３９：［２−アミノ−３−（４−ベンゾイルアミノ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−酢酸（Ｈ−４ＡｍＦ（ベンゾイル）−Ｇｌｙ−ＯＨ）
化合物４０：［２−アミノ−３−（４−（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−酢酸（Ｈ−４ＡｍＦ（４−メトキシベンゾイル）−Ｇｌｙ−ＯＨ）
化合物４１：［２−アミノ−３−（４−（４−ニトロ−ベンゾイルアミノ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−酢酸（Ｈ−４ＡｍＦ（４−ニトロベンゾイル）−Ｇｌｙ−ＯＨ）
化合物４２：［２−アミノ−３−（４−（４−メチル−ベンゾイルアミノ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−酢酸（Ｈ−４ＡｍＦ（トルオイル）−Ｇｌｙ−ＯＨ）
化合物４３：［（１−ベンゾイル−イミダゾリジン−２−カルボニル）−アミノ］酢酸（Ｈ−Ｉｃａ（ベンゾイル）−Ｇｌｙ−ＯＨ）
化合物４４：｛［１−（４−ニトロ−ベンゾイル］−イミダゾリジン−２−カルボニル］−アミノ｝酢酸（Ｈ−Ｉｃａ（４−ニトロベンゾイル）−Ｇｌｙ−ＯＨ）
化合物４５：（２Ｓ，４Ｓ）｛［４−ベンゾイルアミノ−ピペリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−酢酸（（２Ｓ４Ｓ）Ｈ−４Ａｍｐｉ（ベンゾイル）−Ｇｌｙ−ＯＨ）
化合物４６：（２Ｓ，４Ｓ）｛［４−ベンゾイルアミノ−ピペリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸（（２Ｓ４Ｓ）Ｈ−４Ａｍｐｉ（ベンゾイル）−ｂｅｔａＡｌａ−ＯＨ）
化合物４７：［（４−アミノ−１−ベンゾイル−ピペリジン−４−カルボニル）−アミノ］−酢酸（Ｈ−Ｐｉｐ（ベンゾイル）−Ｇｌｙ−ＯＨ）
化合物４８：（３−アミノ−５−ベンゾイルアミノ−ベンゾイルアミノ）−酢酸（Ｈ−ダンバ（ベンゾイル）−Ｇｌｙ−ＯＨ）
化合物４９：（３−アミノ−５−（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−ベンゾイルアミノ）−酢酸（Ｈ−ダンバ（４−メトキシベンゾイル）−Ｇｌｙ−ＯＨ）
化合物５０：（３−アミノ−５−（４−メチル−ベンゾイルアミノ）−ベンゾイルアミノ）−酢酸（Ｈ−ダンバ（トルオイル）−Ｇｌｙ−ＯＨ）
化合物５１：（３，５−ジアミノ−ベンゾイルアミノ）−酢酸（Ｈ−ダンバ−Ｇｌｙ−ＯＨ）
化合物５２：（２Ｓ，４Ｒ）４−ベンゾイルアミノ−１−（２−ヒドロキシ−アセチル）−ピロリジン−２−カルボン酸（ＨＡＡ−（２Ｓ，４Ｒ）４−Ａｍｐ（ベンゾイル）−ＯＨ）
化合物５３：４−ベンゾイルアミノ−１−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸（ＨＡＡ−Ｐｉｐ（ベンゾイル）−ＯＨ）
化合物５４：３−ベンゾイルアミノ−５−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−安息香酸（ＨＡＡ−ダンバ（ベンゾイル）−ＯＨ）
化合物５５：（２Ｓ，４Ｓ）４−ベンゾイルアミノ−１−（２−ヒドロキシ−アセチル）−ピペリジン−２−カルボン酸（ＨＡＡ−（２Ｓ４Ｓ）４−Ａｍｐｉ（ベンゾイル）−ＯＨ）
化合物５６：１−ベンゾイル−３−（２−ヒドロキシ−アセチル）−イミダゾリジン−２−カルボン酸アミド（ＨＡＡ−Ｉｃａ（ベンゾイル）−ＮＨ２）
化合物５７：１−ベンゾイル−３−（２−ヒドロキシ−アセチル）−イミダゾリジン−２−カルボン酸（ＨＡＡ−Ｉｃａ（ベンゾイル）−ＯＨ）
化合物５８：３−（４−ベンゾイルアミノ−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−プロピオン酸（ＨＡＡ−４ＡｍＦ（ベンゾイル）−ＯＨ）
化合物５９：Ｎ−｛４−［２−カルバモイル−２−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−エチル］−フェニル｝−ベンズアミド（ＨＡＡ−４ＡｍＦ（ベンゾイル）−ＮＨ２）
化合物６０：（２Ｓ，４Ｒ）４−ベンゾイルアミノ−１−（２−メルカプト−アセチル）−ピロリジン−２−カルボン酸（ＴＨＡＡ−（２Ｓ４Ｒ）−４Ａｍｐ（ベンゾイル）−ＯＨ）
化合物６１：（２Ｓ，４Ｓ）４−ベンゾイルアミノ−１−（２−メルカプト−アセチル）−ピペリジン−２−カルボン酸（ＴＨＡＡ−（２Ｓ４Ｓ）−４Ａｍｐｉ（ベンゾイル）−ＯＨ）
化合物６２：（２Ｓ，４Ｓ）１−（２−アミノ−アセチル）−４−ベンゾイルアミノ−ピペリジン−２−カルボン酸（Ｈ−Ｇｌｙ−（２Ｓ４Ｓ）−４Ａｍｐｉ（ベンゾイル）−ＯＨ）
化合物６３：（２Ｓ，４Ｓ）［（４−ベンゾイルアミノ−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸（（２Ｓ４Ｓ）Ｈ−４Ａｍｐｉ（ベンゾイル）−Ｇｌｙ−ＯＨ）
化合物６４：（２Ｓ，４Ｒ）１−（２−アミノアセチル）４−ベンズアミドピロリジン−２−カルボキサミド
化合物６５：（２Ｓ，４Ｒ）１−（２−アミノアセチル）−４−ベンズアミド−Ｎ−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
化合物６６：（２Ｓ，４Ｒ）１−（２−アミノアセチル）−４−ベンズアミド−Ｎ−エチルピロリジン−２−カルボキサミド
化合物６７：（２Ｓ，４Ｒ）１−（２−アミノアセチル）−４−ベンズアミド−Ｎ−イソプロピルピロリジン−２−カルボキサミド
化合物６８：（２Ｓ，４Ｒ）１−（２−アミノアセチル）−４−ベンズアミド−Ｎ−シクロプロピルピロリジン−２−カルボキサミド
化合物６９：（２Ｓ，４Ｒ）４−ベンズアミド−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド
化合物７０：（２Ｓ，４Ｒ）１−（２−アミノアセチル）−４−ベンズアミド−Ｎ−（ペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
化合物７１：（２Ｓ，４Ｒ）１−（２−アミノアセチル）−４−ベンズアミド−Ｎ−シクロペンチルピロリジン−２−カルボキサミド
化合物７２：（２Ｓ，４Ｒ）１−（２−アミノアセチル）−４−ベンズアミド−Ｎ−イソブチルピロリジン−２−カルボキサミド
化合物７３：（２Ｓ，４Ｒ）１−（２−アミノアセチル）−４−ベンズアミド−Ｎ−シクロブチルピロリジン−２−カルボキサミド
化合物７４：（２Ｓ，４Ｒ）１−（２−アミノアセチル）−４−ベンズアミド−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキサミド
化合物７５：（２Ｓ，４Ｒ）１−（２−アミノアセチル）−４−ベンズアミド−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
化合物７６：（２Ｓ，４Ｒ）１−（２−アミノアセチル）−４−ベンズアミド−Ｎ−（（Ｒ）−３−メチルブタン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
化合物７７：（２Ｓ，４Ｒ）１−（２−アミノアセチル）−４−ベンズアミド−Ｎ−（（Ｒ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
化合物７８：（２Ｓ，４Ｒ）１−（２−アミノアセチル）−４−ベンズアミド−Ｎ−フェニルピロリジン−２−カルボキサミド
化合物７９：（２Ｓ，４Ｒ）１−（２−アミノアセチル）−４−ベンズアミド−Ｎ−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
化合物８０：（２Ｓ，４Ｒ）１−（２−アセトアミドアクリル）−４−ベンズアミドピロリジン−２−カルボン酸
化合物８１：（２Ｓ，４Ｒ）４−ベンズアミド−１−（２−（メチルアミノ）アセチル）−ピロリジン−２−カルボン酸
化合物８２：（２Ｓ，４Ｒ）４−ベンズアミド−１−（２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）アセチル）ピロリジン−２−カルボン酸
化合物８３：（２Ｓ，４Ｒ）４−ベンズアミド−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボン酸
化合物８４：（２Ｓ，４Ｒ）４−ベンズアミド−１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボン酸
化合物８５：（２Ｓ，４Ｒ）４−ベンズアミド−１−（２−ホルムアミドアセチル）ピロリジン−２−カルボン酸
化合物８６：（２Ｓ，４Ｒ）４−ベンズアミド−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸
化合物８７：（２Ｓ，４Ｒ）４−ベンズアミド−１−（１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸
化合物８８：（２Ｓ，４Ｒ）４−ベンズアミド−１−（１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸
化合物８９：（２Ｓ，４Ｒ）１−（２−アミノアセチル）−４−（ピコリンアミド）ピロリジン−２−カルボン酸
化合物９０：（２Ｓ，４Ｒ）１−（２−アミノアセチル）−４−（ニコチンアミド）ピロリジン−２−カルボン酸
化合物９１：（２Ｓ，４Ｒ）１−（２−アミノアセチル）−４−（イソニコチンアミド）ピロリジン−２−カルボン酸
化合物９２：（２Ｓ，４Ｒ）１−（２−アミノアセチル）−４−（ピリミジン−５−カルボキシアミド）ピロリジン−２−カルボン酸
化合物９３：（２Ｓ，４Ｒ）１−（２−アミノアセチル）−４−（２−フルオロベンズアミド）ピロリジン−２−カルボン酸
化合物９４：（２Ｓ，４Ｒ）１−（２−アミノアセチル）−４−（３−フルオロベンズアミド）ピロリジン−２−カルボン酸
化合物９５：（２Ｓ，４Ｒ）１−（２−アミノアセチル）−４−（４−フルオロベンズアミド）ピロリジン−２−カルボン酸
化合物９６：（２Ｓ，４Ｒ）１−（２−アミノアセチル）−４−（２−メチルベンズアミド）ピロリジン−２−カルボン酸
化合物９７：（２Ｓ，４Ｒ）１−（２−アミノアセチル）−４−（３−メチルベンズアミド）ピロリジン−２−カルボン酸
化合物９８：（２Ｓ，４Ｒ）１−（２−アミノアセチル）−４−（４−メチルベンズアミド）ピロリジン−２−カルボン酸
化合物９９：（２Ｓ，４Ｒ）１−（２−アミノアセチル）−４−（４−メトキシベンズアミド）ピロリジン−２−カルボン酸
化合物１００：（２Ｓ，４Ｒ）１−（２−アミノアセチル）−４−（３−メトキシベンズアミド）ピロリジン−２−カルボン酸
化合物１０１：（２Ｓ，４Ｒ）１−（２−アミノアセチル）４−（４−ヒドロキシベンズアミド）ピロリジン−２−カルボン酸
化合物１０２：（２Ｓ，４Ｒ）１−（２−アミノアセチル）−４−（３−ヒドロキシベンズアミド）ピロリジン−２−カルボン酸
化合物１０３：（２Ｓ，４Ｒ）１−（２−アミノアセチル）−４−（２−フェニルアセトアミド）ピロリジン−２−カルボン酸
化合物１０４：（２Ｓ，４Ｒ）１−（２−アミノアセチル）−４−（２−オキソ−２−フェニルエチルアミノ）ピロリジン−２−カルボン酸
化合物１０５：（２Ｓ，４Ｒ）１−（２−アミノアセチル）−４−（フェニルアミノ）ピロリジン−２−カルボン酸
化合物１０６：（２Ｓ，４Ｒ）１−（２−アミノアセチル）−４−（ベンジルアミノ）ピロリジン−２−カルボン酸
化合物１０７：（２Ｓ，４Ｒ）１−（２−アミノアセチル）−４−（フェニルスルホンアミド）ピロリジン−２−カルボン酸
化合物１０８：Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）１−（２−アミノアセチル）−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピロリジン−３−イル）ベンズアミド
化合物１０９：Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）１−（２−アミノアセチル）−５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル）ベンズアミド
化合物１１０：Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）１−（２−アミノアセチル）−５−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル）ベンズアミド
化合物１１１：Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）１−（２−アミノアセチル）−５−（５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル）ベンズアミド
化合物１１２：Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）１−（２−アミノアセチル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル）ベンズアミド
化合物１１３：Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）１−（２−アミノアセチル）−５−（５−イソプロピルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル）ベンズアミド
化合物１１４：Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）１−（２−アミノアセチル）−５−（５−メチルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル）ベンズアミド
化合物１１５：Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）１−（２−アミノアセチル）−５−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル）ベンズアミド
化合物１１６：Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）１−（２−アミノアセチル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−３−イル）ベンズアミド
化合物１１７：Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）１−（２−アミノアセチル）−５−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−３−イル）ベンズアミド
化合物１１８：Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）１−（２−アミノアセチル）−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−３−イル）ベンズアミド
化合物１１９：Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）１−（２−アミノアセチル）−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピロリジン−３−イル）ベンズアミド
化合物１２０：Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）１−（２−アミノアセチル）−５−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピロリジン−３−イル）ベンズアミド
化合物１２１：Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）１−（２−アミノアセチル）−５−（３−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピロリジン−３−イル）ベンズアミド
化合物１２２：Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）１−（２−アミノアセチル）−５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル）ベンズアミド
化合物１２３：Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）１−（２−アミノアセチル）−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル）ベンズアミド
化合物１２４：（２Ｓ，４Ｒ）４−ベンズアミド−１−（２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボン酸
化合物１２５：（２Ｓ，４Ｒ）１−（２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）アセチル）−４−ベンズアミドピロリジン−２−カルボン酸
化合物１２６：（２Ｓ，４Ｒ）１−（２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）アセチル）−４−ベンズアミドピロリジン−２−カルボン酸
化合物１２７：（２Ｓ，４Ｒ）４−ベンズアミド−１−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボン酸
化合物１２８：（２Ｓ，４Ｒ）４−ベンズアミド−１−（２−（ピリミジン−４−イルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボン酸
化合物１２９：（２Ｓ，４Ｒ）４−ベンズアミド−１−（２−（ピリミジン−２−イルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボン酸
化合物１３０：（２Ｓ，４Ｒ）１−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルアミノ）アセチル）−４−ベンズアミドピロリジン−２−カルボン酸
化合物１３１：（２Ｓ，４Ｒ）４−ベンズアミド−１−（２−（３−フェニルウレイド）アセチル）ピロリジン−２−カルボン酸
化合物１３２：（２Ｓ，４Ｒ）４−ベンズアミド−１−（２−（３−メチルウレイド）アセチル）ピロリジン−２−カルボン酸
化合物１３３：（２Ｓ，４Ｒ）４−ベンズアミド−１−（２−（３−イソプロピルウレイド）アセチル）ピロリジン−２−カルボン酸
化合物１３４：（２Ｓ，４Ｒ）４−ベンズアミド−１−（２−（メチルスルホンアミド）アセチル）ピロリジン−２−カルボン酸
化合物１３５：（２Ｓ，４Ｒ）４−ベンズアミド−１−（２−（フェニルスルホンアミド）アセチル）ピロリジン−２−カルボン酸
化合物１３６：（２Ｓ，４Ｒ）４−ベンズアミド−１−（２−（１−メチルエチルスルホンアミド）アセチル）ピロリジン−２−カルボン酸
化合物１３７：（２Ｓ，４Ｒ）４−ベンズアミド−１−（２−（エチルスルホンアミド）アセチル）ピロリジン−２−カルボン酸
化合物１３８：（２Ｓ，４Ｒ）１−（２−アミノアセチル）−４−（４−フェニルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
化合物１３９：（２Ｓ，４Ｒ）１−（２−アミノアセチル）−４−（５−フェニルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
化合物１４０：（２Ｓ，４Ｒ）１−（２−アミノアセチル）−４−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
化合物１４１：（２Ｓ，４Ｒ）１−（２−アミノアセチル）−４−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
化合物１４２：（２Ｓ，４Ｒ）１−（２−アミノアセチル）−４−ベンズアミド−Ｎ−（フラン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
化合物１４３：（２Ｓ，４Ｒ）１−（２−アミノアセチル）−４−ベンズアミド−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
化合物１４４：（２Ｓ，４Ｒ）１−（２−アミノアセチル）−４−ベンズアミド−Ｎ−（オキサゾール−４−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
化合物１４５：（２Ｓ，４Ｒ）１−（２−アミノアセチル）−４−ベンズアミド−Ｎ−（イソチアゾール−４−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
化合物１４６：（２Ｓ，４Ｒ）１−（２−アミノアセチル）−４−ベンズアミド−Ｎ−（オキサゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
化合物１４７：（２Ｓ，４Ｒ）１−（２−アミノアセチル）−４−ベンズアミド−Ｎ−ベンジルピロリジン−２−カルボキサミド
化合物１４８：（２Ｓ，４Ｒ）１−（２−アミノアセチル）−４−ベンズアミド−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ピロリジン−２−カルボキサミド
化合物１４９：（２Ｓ，４Ｒ）１−（２−アミノアセチル）−４−ベンズアミド−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
化合物１５０：（２Ｓ，４Ｒ）１−（２−アミノアセチル）−４−ベンズアミド−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
化合物１５１：（２Ｓ，４Ｒ）１−（２−アミノアセチル）−４−ベンズアミド−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
本発明は、上記に列記した化合物の異性体および／またはエナンチオマー（例、２Ｓ４Ｓ、２Ｓ４Ｒ、２Ｒ４Ｒ、２Ｒ４Ｓ、３Ｓ５Ｓ、３Ｓ５Ｒ、３Ｒ５Ｒ、３Ｒ５Ｓ）、ならびにその塩、エステル、水和物およびプロドラッグも含む。
酸性部分を有する本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、有機塩基および無機塩基を用いて形成することができる。塩基で形成された適した塩は、例えば、ナトリウム、カリウム、またはマグネシウム塩などのアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩のような金属塩、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ−、ジ−またはトリ−低級アルキルアミン（例：エチル−ｔｅｒｔ−ブチル−、ジエチル−、ジイソプロピル−、トリエチル−、トリブチル−またはジメチルプロピルアミン）、またはモノ−、ジ−、あるいはトリヒドロキシ低級アルキルアミン（例：モノ−、ジ−またはトリトリエタノールアミン）で形成された塩などの、アンモニア塩および有機アミン塩を含む。内部塩もまた形成することができる。同様に、本発明の化合物が塩基性部分を含む場合、塩は、有機酸および無機酸を用いて形成することができる。例えば、塩は、以下の酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデリック酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、およびカンファースルホン酸と、さらにその他の既知の薬学的に許容される酸から形成することができる。アミノ酸付加塩は、さらにリジン、グリシン、またはフェニルアラニンなどのアミノ酸で形成することができる。
本発明は、本明細書に記載される化合物のプロドラッグをさらに含む。本明細書に使用されるように、「プロドラッグ」とは、哺乳類対象へ投与される場合に、本発明の化合物を生成、発生、または放出する部分を示す。プロドラッグは、修飾が、定期的操作または生体内のいずれかによって、親化合物から分裂されるような方法で、化合物に存在する官能基を修飾することによって、調合することができる。プロドラッグの例としては、少なくとも１つの本化合物のヒドロキシル基、アミノ基、スルフヒドリル基、またはカルボキシル基に付加される分子部分を含む、本明細書に記載される本発明の化合物、および、哺乳類対象に投与される場合、生体内で分裂され、遊離ヒドロキシル基、遊離アミノ基、遊離スルフヒドリル基、または遊離カルボキシル基をそれぞれ形成する化合物を含む。プロドラッグの例は、アルコール誘導体のアセテート、ギ酸塩および安息香酸エステル、および本発明の化合物におけるアミン官能基を含むが、これらに限定されない。好適なプロドラッグの例は、オキサゾリジノンまたはイミダゾリジノンプロドラッグを含む。エステルプロドラッグは、好ましくは、Ｃ１６アルコールなどの低級アルコールで形成される。プロドラッグの調合および使用は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７で論じられる。
さらなる態様において、本教示は、該化合物の誘導体を提供し、さらに特別に該化合物の保護形態を提供する。一実施例として、該化合物は、そのＮ−および／またはＣ−末端で、および／またはアミノ酸側鎖で（Ｒ１はアミノ酸側鎖である化合物において）保護することができる。保護基の例は、ｔＢｕ、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｆｍ、ベンジル、ＤｄｅおよびＺを含み、さらに、例えば、それらが固相合成法によって作成された場合など、固相と共役する場合、該化合物を含む。
Ｃ．医薬組成物
本発明の化合物は、単一、または組み合わせのいずれかで、当分野において既知のすべての許容しうる方法を通して投与することのできる、その純粋な形での薬剤または医薬組成物としても機能する。本発明に記載の医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤または添加剤との混合剤において本発明の化合物を含む。該化合物は、経口投与（口腔投与または舌下投与を含む）のため、または非経口的投与（静脈内投与（ｉ．ｖ．）、皮下投与（ｓ．ｃ．）、筋肉内投与（ｉ．ｍ．）、腹腔内投与（ｉ．ｐ．））によって、処方することができる。その他の投与経路は、硬膜外投与、直腸投与、鼻腔内投与または経皮投与、または肺吸入投与を含む。特に好適な製剤は、本発明の化合物の持続放出を提供する。本組成物は、好ましくは、固体剤形または液状製剤の形態であり、それらの調合方法は、概して、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”，１７ｔｈ Ｅｄ．，Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（Ｅｄ．），Ｍａｒｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，Ｕ．Ｓ．Ａ．，１９８５に記載される。
該組成物は、一般的に、選択される投与経路に適合する形態での投与量を提供するために、適した担体と共に、少なくとも１つの本発明の活性化合物の有効量を含む。好ましくは、担体は、賦形剤、希釈剤、緩衝剤、等張調整剤、防腐剤および安定剤の形態である。担体を構成する添加剤は、医薬品有効成分と適合しなくてはならず、好ましくは、処置される対象に無害で、化合物を安定させることができるものである。
持続製剤または持続放出製剤の形態は、処方の治療的有効量が血流へ、経皮的注射または沈着によってなどの、化合物または組成物の投与後に長時間または数日間に渡って送達されるように、使用することができる。持続放出に適した製剤は、Ｌ−乳酸、Ｄ−乳酸、ＤＬ−乳酸、グリコリド、グリコール酸、およびそれらの異性体などの、生分解性高分子を含む。同様に、担体または希釈剤は、単体あるいはワックスと混合されるモノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリルなどの、当技術において既知のすべての持続放出物質を含むことができる。
その他の持続放出製剤は、少なくとも、本明細書に開示されるリポソーム、ミクロスフェア、乳剤またはミセルおよび液状安定剤と結合される化合物の１つを有する製剤を含むことができるが、それらに限定されない。
所望の治療効果のために必要とされる本発明の化合物および組成物の投与量は、化合物の効力、使用される特定の組成物、および選択される投与の経路によって決定される。化合物は、通常、１日あたり、１人の患者につき約０．００１ｇから１０ｇの範囲で投与される。例えば、化合物は、１日あたり、１人の患者につき約１ｍｇから約１０００ｍｇ、１日あたり、１人の患者につき約１０ｍｇから約１００ｍｇ、または、１日あたり、１人の患者につき約５０ｍｇの範囲で投与することができる。
最も適した投与計画は、医師により、各患者に対して個人的に決定することが最良である。本発明に記載の化合物および医薬組成物の任意の投与計画は、処置される特定の疾患または障害、所望の効果、患者の年齢、体重、または体格指数および一般健康状態などの要素により決定される。投与は、急性症状を緩和するための単一投与量形態で、または長期に渡る複数回投与の形態の持続的療法として行うことができる。別の方法として、持続注入システムまたは徐放性デポ製剤が使用することができる。２つ以上の本発明に記載の化合物または医薬組成物は、いかなる順序でも同時にまたは連続して併用することができる。さらに、化合物および組成物は、同様の方法で、予防目的のために投与することができる。最終的に、最良な投与計画は、主治医によって、各患者に対して個人的に決定されるだろう。
Ｄ．治療的使用
本発明に記載の化合物は、ギャップ結合によって媒介される細胞間伝達を促進および／または維持することができる。一態様において、本発明に記載の化合物は、ＡＡＰ、ＡＡＰ１０、ＨＰ５、および／またはそれらの機能的類似物により標的にされる同様の細胞を標的にし、すなわち、該化合物は、ＡＡＰ、ＡＡＰ１０、ＨＰ５、および／またはそれらの機能的類似物の機能をアゴナイズまたはアンタゴナイズすることによって、これらの細胞を調節することができる。本発明の範囲は、しかしながら、特定のＡＡＰアゴニスト作用またはアンタゴニスト作用を有する化合物に限定されない。本発明は、例えば、ＷＯ０２／０７７０１７“Ｎｅｗ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｓｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｃｅｌｌｕｅｒ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ Ｆａｃｉｌｉｔａｔｉｎｇ Ｃｏｎｐｏｕｎｄｓ”に開示されるように、細胞間ギャップ結合伝達障害に関連する病理の治療のための医薬組成物の調合および使用、およびこれらの組成物の使用方法にも関する。
本発明は、本発明のすべての化合物の治療上の有効量を投与することを含む、ＧＪＩＣ障害（例：心不整脈または骨粗しょう症）に関連する症状を有する対象を治療する方法、または対象がＧＪＩＣ障害（例：心不整脈または骨粗しょう症）に関連する症状を発達させる危険性を有することを防ぐための方法をさらに提供する。本発明に記載の化合物で治療することのできる対象としては、動物が含まれ、好ましくは、例えば齧歯類（マウス、ラット、ハムスター、およびウサギなどのウサギ目を含む）、イヌ、ブタ、ヤギ（一般的にはすべての家畜動物）、および霊長類などの哺乳類が含まれるが、それらに限定されない。好適な一態様において、該対象はヒトである。
本発明の化合物を使用して治療または予防することできる症状の例としては、循環器疾患、骨粗しょう症、気道上皮の炎症、肺胞組織の障害、膀胱失禁、難聴（例：蝸牛の疾患による）、内皮損傷、糖尿病（タイプＩまたはタイプＩＩ）および糖尿病性合併症（糖尿病性網膜症および糖尿病性神経障害を含む）、アテローム性動脈硬化、ＣＮＳ関連症状、発作、虚血（例：中枢神経系、脊髄、脳または脳幹の虚血）、歯組織障害（歯周疾患を含む）、腎臓病、血液学的症状（例：特に細胞増殖抑制化合物または放射線療法での治療後の貧血症、白血球減少症、血小板減少症、および汎血球減少症）、創傷（例：外傷をもたらす表在性創傷および深い創傷）、骨折、勃起障害、膀胱失禁、神経因性疼痛、亜慢性および慢性炎症、癌、骨髄不全および幹細胞移植の失敗、細胞および組織の移植中または外科手術などの医療処置中に生じる症状、活性酸素種および／または遊離基および／または一酸化窒素の過剰により引き起こされる症状、妊娠の疾患または障害（例：子癇前症および早期陣痛）、女性不妊、および脳梗塞が挙げられるが、それらに限定されない。本発明に記載の化合物は、陣痛を誘発するため（例：子宮収縮にいてオキシトシンの効果を促進することによる）にも使用することができる。
好適な一態様において、本発明は、急性虚血性心疾患（例：安定狭心症、不安定狭心症、急性心筋梗塞症）、うっ血性心不全（例：収縮期心不全、拡張期心不全、高拍出量性心不全、低拍出性心不全、右心不全または左心不全）、先天（性）心疾患、肺性心、心筋症、心筋炎、冠血行再建術中の高血圧性心疾患、および同類のものなどの循環器疾患の間に生じる不整脈および血栓性合併症の治療または予防のための薬理活性抗不整脈化合物を提供する。特定の実施態様において、本発明に記載の化合物は、徐脈性不整脈（例：洞結節、房室結節、ヒス束、右脚または左脚における疾患に起因）、およびリエントリーに関連する頻脈性不整脈（例：心房性期外複合体、房室接合部性複合体、心室性期外複合体、心房（性）細動、心房粗動、近位上室性頻拍症、洞結節リエントリー性頻拍、房室結節リエントリー性頻拍、および非持続性心室頻拍）を治療および／または予防するために使用することができる。さらに、本発明に記載の化合物は、例えば、心室頻拍、心室細動、および心房（性）細動などの伝導速度の低速化が重要な要素である病態の緩和において有用である。本発明に記載の化合物は、単体または、クラスＩ薬剤（例：リドカイン）、クラスＩＩ薬剤（例：メトプロロールまたはプロプラノロール）、クラスＩＩＩ薬剤（例：アミオダロンまたはソタロール）またはクラスＩＶ薬剤（例：ベラパミル）のようなその他の抗不整脈化合物との組み合わせのいずれかで、投与することができる。
本発明に記載の化合物は、さらに１つ以上のリエントリー不整脈、心室リエントリー（例：急性心筋梗塞、慢性心筋梗塞、安定狭心症および不安定狭心症の間に生じる）、感染性または自立性心筋症、心房（性）細動、再分極交互脈、単源性心室頻拍、Ｔ波交互脈、徐脈性不整脈、心臓組織の収縮性、血栓症、および同類のものを治療または予防するために使用することができる。
内皮ギャップ結合細胞間伝達が関与している追加機能は、損傷後の内皮細胞の移動行動、血管形成、内皮成長および老化、および血管運動反応の調整（Ｃｈｒｉｓｔ ｅｔ ａｌ．Ｂｒａｚ．Ｊ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ．Ｒｅｓ．，３３，４２３−４２９（２０００））である。したがって、本発明に記載の化合物は、増大する代謝要求を現す症状（例：運動、頻拍）の間、および虚血中、伝導血管反応を強化するため、および血液供給を改善するために使用することができる。
本発明に記載の化合物は、かかる治療を必要とする哺乳類の組織または臓器の細胞保護作用のために使用することができる。細胞保護作用とは、望ましくない細胞膨張に付随する症候を軽減、予防、緩和することを示す。該方法が有効である特定の組織および／または臓器は、心臓または腎臓のような、線維性被膜によって閉じ込められた、または影響された組織および／または臓器を含む。また、脳、脊髄および骨髄のような、骨に関連する組織が含まれる。本発明の化合物は、例えば、心臓、中枢神経系、腎臓、胃腸管、肝臓、肺、肢などを含む、かかる治療を必要とする哺乳類の臓器における虚血性傷害を予防または治療するために使用することができる。
別の態様において、本発明は、細胞増殖抑制化合物または放射線療法での治療後の血液学的症状の治療または予防のための化合物の使用を提供する。造血回復の低下が、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）細胞増殖抑制治療後の患者において観察される。このことは、重度の好中球減少症、網状赤血球減少症および異常末梢赤血球の存在を原因とする重度の貧血症および重度の血小板減少症を含む、末梢血球数の回復の欠如を含む。さらに、骨髄における骨髄細胞性および造血系前駆細胞量（顆粒球マクロファージ系コロニー形成単位（ＣＦＵ−ＧＭ）、赤芽球バースト形成単位（ＢＦＵ−Ｅ）、混合コロニー形成単位（ＣＦＵ−ｍｉｘ）、および全般的コロニー形成単位（ＣＦＵ−Ｃ））の５〜８倍の減少が観察された。（例えば、Ｍｏｎｔｅｃｉｎｏ−Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，９６，９１７−９２４，（２０００）、Ｐｒｅｓｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ａｂｓｔｒａｃｔ ＃５５，ＩＧＪＣ２００５，Ｗｈｉｓｔｌｅｒ，Ｃａｎａｄａ（２００５）などを参照）。本発明の本態様に含有されるものは、一般的に医源性汎血球減少症に関連する一般的臨床的症状の治療または予防である。
本発明に記載の化合物は、骨粗しょう症の治療または予防に使用することができる。そのＧＪＩＣが骨形成において重要であることは既知である。化合物の効果は、例えば、該化合物の存在下における骨芽細胞のカルシウム波の形成および／またはアルカリ性ホスファターゼ活性のいずれかを測定する標準骨芽細胞活性測定における骨芽細胞活性の増加によって、評価することができる。アルカリ性ホスファターゼ活性は、標準熱量計測定を用いて、一定の骨芽細胞活性を提供するためにさらに使用することができる。
好ましくは、少なくとも１つの本発明に記載の化合物または医薬組成物は、治療的有効量でそれらを必要とする個体へ投与される。本明細書において使用されるように、「治療的有効量」とは、特定の症状または病状の症候を軽減する量、および、好ましくは、該症状または病状を有する対象における生理学的反応を正常化する量を示す。症候の軽減または生理学的反応の正常化は、当技術において所定の方法を用いて決定され、特定の症状または病状によって異なる可能性がある。一態様において、少なくとも１つの化合物または医薬組成物の治療的有効量は、計測可能な生理的パラメータを、実質的に、該症状または病状を伴わない対象におけるパラメーターと同じ値へ（好ましくは、その値の±３０％以内へ、さらに好ましくはその値の±２０％以内へ、またさらに好ましくはその値の±１０％以内へ）回復させる量である。
有効量は、当業者により、薬物の効力、年齢および患者の体質、体重、薬物動態プロファイルなどの要素を考慮して決定され、概して薬物は、各患者または患者のグループへ処方される。しかしながら、化合物の有効量は、少なくとも約１００μｇ／ｋｇ体重／日、少なくとも約３００μｇ／体重／日、および少なくとも約１０００μｇ／ｋｇ体重／日であるような、少なくとも約１０μｇ／ｋｇ体重／日であることができる。その一方で、化合物またはニ量体の有効量は、多くとも約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、および多くとも約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日であるような、多くとも約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日であることができる。化合物の有効量は約１００μｇ／ｋｇ体重／日、約３００μｇ／ｋｇ体重／日または約１０００μｇ／ｋｇ体重になるだろうと期待される。
Ｅ．生物学的検定法
本発明の好適な化合物は、本明細書において「標準ＡＡＰ部位結合検査」と称される検査において、組織、細胞または細胞分画への結合、好ましくは特異結合を示す。該検査は、例えばＡＡＰ、ＡＡＰ１０、ＨＰ５、またはそれらの機能的類似物などの対象化合物の結合を検出および任意に数量化することができる。好適な一実施形態において、該化合物は、そのような組織、細胞または細胞分画の機能のモジュレータとなることができる（つまり、該化合物は、抗不整脈ペプチドの機能をアゴナイズまたはアンタゴナイズする）。別の実施形態において、該化合物は、抗不整脈ペプチドの受容体のモジュレータであることができる（つまり、該化合物は、該受容体のアゴニストまたはアンタゴニストである）。さらに、本発明に記載の好適な化合物は、ギャップ結合伝達のモジュレータとしての良好な機能（例：ＡＡＰのアゴニストまたはアンタゴニストとして）を示すことができる。一態様において、該化合物は抗不整脈薬として機能することができる。
本発明の好適なアゴニスト化合物は、本明細書において「標準心筋細検定」と称される検定において、ＡＡＰのＧｊと実質的に同様の、またはより大きい細胞内伝導（Ｇｊ）を提供することができる。好適なアンタゴニスト化合物は、ＡＡＰのＧｊよりも少ないＧｊ（例：少なくとも約１０％、または少なくとも約２０％少ない）を提供することができ、および／または虚血細胞のＧｊを正常化するため、すなわち、Ｇｊを非虚血細胞で見られる値と実質的に同じである値へ戻すためにＡＡＰの機能を阻害することができる。さらに、本発明に記載の好適な化合物は、本明細書において「標準カルシウム誘導性不整脈検定」と称される検定において、ＣａＣｌ２の注入後のマウスにおけるＡＶ阻害までの時間を増加することができる。本発明の化合物は、本明細書において「代謝性侵襲誘発的伝導速度の低下の標準単離心房分離モデルの」と称される方法において、代謝性侵襲の種々の形態（虚血症、低血糖症または酸血症）の存在下において、心臓伝導の減速を防ぐことができる。本発明の化合物は、さらに、本明細書において「標準心室リエントリー検定」と称される検定において観察される、リエントリー不整脈の発現または梗塞域の大きさの減少を示すことができる。
一部の実施形態において、本発明の化合物は、本明細書において「生体内血漿安定性検定」と称される検定によって、良好な半減期を示すことができる。該検定において良好な安定性を示す化合物は、一実施形態において、約４８時間以上、または２４時間以上、または１２時間以上、または６時間以上、または３時間以上、または１時間以上、または３０分以上、または２０分以上、または１５分以上、または１０分以上、または５分以上、または１分以上の、半減期を有する。これらの実施形態において、本発明の化合物は、血流において、強化された安定性を示すことができる。
本発明の化合物の活性を識別し、任意に数量化するために有効な特定の検定を、さらに以下に記載する。
１．標準血漿安定性検定
本発明は、生体外または生体内で安定性を強化する化合物を提供する。一実施例として、ペプチド結合を含む本発明の化合物は、酵素分解に対して化合物を安定化させるようにアルキル化または修正することができる。代わりとして、または追加として、該化合物は、少なくとも１つのＤ−アミノ酸を含むことができる。標準安定性検定において化合物が安定性を強化したかどうかを検査することが可能である。
生体内血漿安定性検定の一実施例において、化合物は、血漿または血清において培養され、サンプルが、一定の間隔で、ＨＰＬＣまたはＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって、非分解性化合物の量を定量するために、分析のために取られる（例えば、開示全体が参照することによって本明細書に組み込まれる、ＷＯ０２／０７７０１７号を参照）。そのような検定のための適した条件（カラム、溶媒、勾配、および温度）は、化合物のピークおよび血漿のピークが同様の保持時間を有さないことを確実にするように推定される。これは、化合物、血漿の後続注入、および化合物とプラズマの同時注入、その後のＬＣ法パラメータの最適化によって、十分な分離が得られるまで行われる。ペプチド化合物を含まない対照血漿サンプルは、同様の方法で処理され、さらに取られ評価される。該サンプルは、ブランク、適正濃度（例：０．１ｍｇ／ｍＬ）の化合物、化合物を含まない血漿、最低１つのｔ＝０のサンプル、および最低１つの各一定の間隔でのサンプルを含むことができるが、それらに限定されない。好ましくは、複数のサンプルが、同時に取られる。該サンプル濃度（ｍＡＵまたはイオン数でのピークの高度）は、対時間プロットされ、単一指数関数的減衰を示す機能に適合される（例：標準エクセルパッケージを使用）。好ましくは、本発明に記載の化合物は、本検定を使用して決定されるように、約３０分間以上（例：約１時間以上、約３時間以上、約６時間以上、約１２時間以上、約２４時間以上、約４８時間）の半減期を有する。
血漿安定性は、標準検定を用いて、生体内で検査することができる。例えば、化合物は、ｉ．ｖ．投与およびｐ．ｏ投与の両方に対して約１ｍｌ／ｋｇの量でのボーラス注入によって、ラットのような哺乳類へ投与することができる。好ましくは、化合物は、既知の安定性を伴う緩衝材または抗不整脈ペプチドのような対照サンプルと同時に検査される。血液サンプルは、異なる時間周期（例：Ｂ．Ｄ．とは「投与前」を示すが、Ｂ．Ｄ．の５分、１５分、３０分、６０分、９０分、１２０分、１８０分、および２４０分）で回収される。サンプルにおける化合物の量は、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳのような、当技術において所定の方法を用いて数量化することができる。例えば、血漿サンプルにおける化合物の濃度は、１．００ｎＭから１０００ｎＭの化合物の濃度範囲におよぶ外標準曲線から計算される。血漿濃度対時間のデータは、薬物動態のモデリングのために、ＷｉｎＮｏｎＬｉｎ３．５（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ，Ｍｏｕｎｔａｉｎ ｖｉｅｗ，Ｃａｌｉｆ．）で、非コンパートメント解析を用いて使用され、ＡＵＣ、Ｆｐｏ、Ｃｌｂ、ｔ１／２、Ｃｍａｘおよびｔｍａｘの結果のパラメータは、当技術分野で周知のように決定される。
２．標準心筋細胞検定
本発明の化合物は、化合物の投与後ギャップ結機能を測定する心筋細胞検定において検査することができる。一実施例において、心臓細胞は、テンジクネズミの心臓などの哺乳類から、ランゲンドルフ法による、コラゲナーゼの環流よって、単離される。細胞は、化合物へ曝され、当技術分野で既知の方法を用いて、パッチクランプによって、ＧＪＩＣを判断される。細胞間伝導（Ｇｊ）は、以下の式、
Figure 2009521467
 を用いて計算され、
式中、
Ｉｐ，ｐｕｌｓｅおよびＩｐ，ｒｅｓｔは、パルス中およびパルス前のそれぞれの受動細胞における電流を表し、ＵｐおよびＵａは、受動細胞および活性細胞の電圧を表す。化合物投与の際のＧｊ値の変化は、Ｇｊにおける相対的変化を比較することによって分析される。例えば、時間関数としての相対的Ｇｊは、化合物（例：約１０−８Ｍ）の刺激の前およびその間に測定される。好ましくは、化合物は、ＡＡＰ、ＡＡＰ１０、ＨＰ５およびそれらの機能的類似物などの抗不整脈ペプチドと実質的に同様のＧｊ（±１０％）である、Ｇｊを示す。一実施例において、該細胞は、虚血細胞であり、該化合物は、非虚血細胞のＧｊと実質的に同様（±２０％、好ましくは±１０％）のＧｊを示す。心筋細胞検定の実施に関する詳細は、ＷＯ０２／０７７０１７に示される。
３．標準カルシウム誘発的不整脈検定
心臓細胞への投与に適したペプチドは、Ｌｙｎｃｈ ｅｔ ａｌ．（１９８１）Ｊ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３：４９６０のモデルに基づく、カルシウム誘導性不整脈の生体内モデルにおいて、特定される。雄ＣＤ−１マウスは、ケタミン（７５ｍｇ／ｋｇ）およびメデトミジン（１ｍｇ／ｋｇ）ＩＰで麻酔される。ｉ．ｖ．カニューレは、尾静脈へ挿入される。主要なＩＩＥＣＧ信号は、ステンレスのＥＣＧ電極を右前肢および左前肢に置くことにより、継続的に記録される。接地電極は、右後肢に配置される。信号は、Ｇｏｕｌｄのフィジオグラフコンポーネントおよびｐｏ−ｎｅ−ｍａｈのデータ収集ソフトウェアを使用して、増幅され、フィルタされる。９０秒間の平衡期間の検査の後、化合物は、尾静脈へ注射される（３０秒間以上）。賦形剤で事前処理されたマウスは、対照動物として検査される。注射量は、すべての実験において、１００μｌ／３０ｇマウスである。ＣａＣｌ２（３０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍＬ／分／３０ｇマウス、１００ｍｇ／ｋｇ／分）の注入は、薬物または賦形剤（０．９％生理食塩水）のＩＶ投与の３分後に開始される。心伝導ブロックの開始までの時間差は、ＣａＣｌ２の注入開始から第１の不整脈事象が発生するまでの時間として計測される。第１の伝導ブロックは、事前処理の期間からのＲＲインターバルの３倍に等しいまたはそれ以上である、第１のＲＲインターバルとして、定義される。第１の不整脈事象の発生は、第２度ＡＶブロック（ＱＲＳ複合体を付随しないＰ波を特徴とするＡＶ伝導の間欠性故障）または第２度ＳＡブロック（長期のＲＲインターバルおよびＰ波に先行しないＱＲＳ−複合体）のいずれかである。反応は、賦形剤で処理されたマウスにおいて発生する第２度ＡＶブロックまでの時間に相対的に現れる。
４．代謝性侵襲誘発的伝導速度の低下の標準単離心房分離モデル
心臓細胞への投与に適したペプチドは、Ｈａｕｇａｎ ｅｔ ａｌ．（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．，１６，５３７−５４５（２００５））によって述べられるように、生体内モデルにおいて特定される。
ラット（３００〜４００ｇ）は、首への鋭い一撃によって殺される。心臓はすぐに摘出され、（ｍＭで）ＮａＣｌ１３６、ＫＣｌ４、ＭｇＣｌ２０．８、ＣａＣｌ２１．８ＨＥＰＥＳ５、ＭＥＳ５、グルコース６、ｐＨ７．３を含む、３７°の含酸素修飾タイロード緩衝液を含む小皿へ移される。左心房は、慎重に解離され、約２ｍｍ×６ｍｍの組織サンプルが左心房付属器から取られ、組織チャンバ（５ｍｌ容積）（Ｓｔｅｉｅｒｔ Ｏｒｇａｎ Ｂａｔｈ，Ｈｕｇｏ Ｓａｃｈ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ，Ｇｅｒｍａｎｙ）に置かれる。該チャンバは、研究の間、３７℃の含酸素タイロード緩衝液で、１０ｍｌ／分の速度で環流される。
双極刺激電極電極（テフロン加工ステンレス製、直径７５μＭ）を、組織の一末端に置く。１Ｈｚで、方形パルスを用いて、隔離ユニット（Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｉｓｏｌａｔｅｄ Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ Ｕｎｉｔ ｔｙｐｅ２６３，Ｈｕｇｏ Ｓａｃｈｓ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を通じて、刺激装置（Ｈｕｇｏ Ｓａｃｈｓ，Ｔｙｐｅ２１５）によって送達される２重閾値（刺激０．２ｍｓの間）で刺激を与える。
純イリジウムの２つの分離した微小電極（Ｗｏｒｌｄ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ｔｉｐ−ｉｍｐｅｄａｎｃｅ ３．５−４．０ＭΩ）は、心房ＣＶの記録のために、標本の長軸に沿った線上に置かれる。刺激電極から第１および第２の微小電極までの距離は、それぞれ、１．５ｍｍ〜２．０ｍｍおよび３．０ｍｍ〜４．０ｍｍである。各微小電極は、ヘッドステージ前置増幅器（１０×増幅の信号）に接続される。該前置増幅器は、Ｈｕｇｏ Ｓａｃｈｓ ＰＬＵＧＳＹＳを通じて、データ収集システムへ接続される生体電位増幅器モジュールへ接続される。信号は、１ｋＨｚでフィルタされ、１０ｋＨｚでサンプルされる。
３０分間の平衡時間に続いて、１Ｈｚでのぺーシングを開始する。最初の２０分間の記録時間（基準時間）の間、チャンバは３７℃の含酸素タイロード緩衝液で還流され、ｐＨ７．３化合物（例：本発明の修飾リジン模倣化合物、ＡＡＰ、ＡＡＰ１０または対照化合物）は、それから環流緩衝液へ、さらに２０分間（事前処理時間）加えられる。２０分間の事前処理に続いて、環流を、４０分間（代謝性侵襲時間）、３７℃のｐＨ７．３の無グルコースの非酸化性タイロード緩衝液（対象の化合物の有無を問わない）へ変更する。
代謝性侵襲中の伝達速度の変化は、非処理対象のグループと比較される。未処理標本において、伝導は、４０分間の代謝性侵襲の間、１５〜４５％減少した。一部の実施形態において、本発明に記載の化合物は、４０分間、化合物ＡＡＰ、ＡＡＰ１０、ＨＰ５またはそれらの機能的類似物と比較して、代謝性侵襲誘発的伝導の減速を防ぐことができ、該化合物は、代謝性侵襲の発現の間、正常伝導を維持することができる。
５．血液検定
本発明の化合物は、骨髄増殖の５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）誘導的侵襲の後の回復の加速への影響を測定するために検査することができる。雄ラットは、５−ＦＵ（７５−１００ｎｍｏｌ／ｋｇｉ．ｐ．）で４日間治療される。血液サンプルは、尾端から、５−ＦＵ治療の前（０日）、および最初の５−ＦＵ投与から４、８、１２、１６、２０、２４、２８日後に回収される。末梢血球数（顆粒球、リンパ球、赤血球、血小板、網状赤血球）および血漿ヘモグロビンの測定が取られる。重度の汎血球減少症の時期の認識後、研究は、本発明化合物での併用治療の間、繰り返される。
Ｆ．例示的な化合物の調合
以下の非制限的な実施例は、本発明を説明するためにのみ表される。当業者は、例示されないが、本発明の一部を形成する多数の同等物および変更があるということを理解するだろう。
本発明のリジン模倣化合物は、固相相合成法または溶液相合成法によって合成することができる。本文脈において、参照は、とりわけ、Ｆｉｅｌｄｓ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ ｓｏｌｉｄ−ｐｈａｓｅ ｐｅｐｔｉｄｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ（２００２，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ）へ与えられる。
図式１は、Ｙ′はＮＨＲ３であり、Ｒ３は水素ではない、式ＩＩＩ（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンズアミド−１−（２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボン酸）の化合物の例示的な合成を示す。
図式１
Figure 2009521467
異なるＮ−置換アミノ酸誘導体は、Ｙ′はＮＨＲ３でありＲ３は水素ではない、式ＩＩＩのその他の化合物を合成するために使用することができる。例えば、２−クロロ−１Ｈ−イミダゾールまたは４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾールは、水中のグリシンで処理され（例えば、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （１９８９），２４（６），６２３−５に記載される手順に従う）、それぞれ、２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）酢酸または２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルアミノ）酢酸を形成することができ、それらは、その後、図式１と同様の方法で、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）アセチル）−４−ベンズアミドピロリジン−２−カルボン酸または（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルアミノ）アセチル）−４−ベンズアミドピロリジン−２−カルボン酸を合成するために使用することができる。（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンズアミド−１−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボン酸、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンズアミド−１−（２−（ピリミジン−４−イルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボン酸、および（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンズアミド−１−（２−（ピリミジン−２−イルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボン酸などの化合物は、同様に、それぞれ２−（ピリジン−２−イルアミノ）酢酸、２−（ピリミジン−４−イルアミノ）酢酸、および２−（ピリミジン−２−イルアミノ）酢酸から合成することができる。
別の方法として、グリシン誘導体は、図式２に従って合成することができる。
図式２
Figure 2009521467
上述の実施例において、上述のように生成された２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）酢酸は、図式１に示される方法を用いて、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）アセチル）−４−ベンズアミドピロリジン−２−カルボン酸を合成するために使用することができる。
ＡおよびＲ１は結合される炭素と共に、１つ以上のＮ、Ｏ、またはＳ原子を含む５２０員環ヘテロアリールを形成する式ＩＩの化合物は、図式１に従って、適したカルボン酸出発物質を利用して、合成することができる。例えば、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンズアミド−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンズアミド−１−（１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸、または（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンズアミド−１−（１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸は、１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸、１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、または１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸をそれぞれ用いて、図式１に従って合成することができる。
図式３は、Ｙ′はＮＨＲ３でありＲ３は水素ではない、式ＩＩＩの化合物の別の例示的な合成を示す。（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンズアミド−１−（２−（３−フェニルウレイド）アセチル）ピロリジン−２−カルボン酸の本実施例において、Ｒ３はＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である。
図式３
Figure 2009521467
異なるイソシアネート（例：メチルイソシアネートまたはイソプロピルイソシアネート）は、式ＩＩＩ（例：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンズアミド−１−（２−（３−メチルウレイド）アセチル）ピロリジン−２−カルボン酸または（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンズアミド−１−（２−（３−イソプロピルウレイド）アセチル）ピロリジン−２−カルボン酸）の他のウレアーゼを生成するために、図式３の合成において使用することができる。
図式４は、Ｙ′はＮＨＲ３でありＲ３はＳ（Ｏ）Ｒ６である式ＩＩＩの化合物である、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンズアミド−１−（２−（メチルスルホンアミド）アセチル）ピロリジン−２−カルボン酸の例示的な合成を示す。
図式４
Figure 2009521467
その他の塩化スルホニル（例：塩化エタンスルホニルまたはプロアン２−塩化スルホニル）から始まり、式ＩＩＩの異なるスルホンアミド（例：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンズアミド−１−（２−（エチルスルホンアミド）アセチル）ピロリジン−２−カルボン酸または（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンズアミド−１−（２−（１−メチルエチルスルホンアミド）アセチル）ピロリジン−２−カルボン酸）は、図式４に示される方法を使用して調合することができる。
ｋは１または２である式ＩＩＩの化合物（例：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−アミノプロパノイル）−４−ベンズアミドピロリジン−２−カルボン酸）は、例えば、図式５に従って合成することができる。
図式５
Figure 2009521467
図式６は、Ｚ′は（ＣＨ２）ｍ−Ｃ６２０アリールでありｍは０である、式ＩＩＩの例示的な合成である、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−アミノアセチル）−４−（フェニルアミノ）ピロリジン−２−カルボン酸を示す。
図式６
Figure 2009521467
同様に、図式７は、Ｚ′は（ＣＨ２）ｍ−Ｃ６２０アリールでありｍは１である式ＩＩＩの化合物の例示的な合成である、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−アミノアセチル）−４−（ベンジルアミノ）ピロリジン−２−カルボン酸を示す。
図式７
Figure 2009521467
Ｚ′は（ＣＨ２）ｍ−５２０員環ヘテロアリールでありｍは０または１である化合物もまた、図式６または７に従って、適した出発物質を使用して調合することができる。
図式８は、Ｚ′はＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−Ｃ６２０アリールでありｍは１であり、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−アミノアセチル）−４−（２−フェニルアセトアミド）ピロリジン−２−カルボン酸である、式ＩＩＩの化合物の例示的な合成を示す。
図式８
Figure 2009521467
Ｚ′はＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−Ｃ６２０アリールでありｍは２であり、または、Ｚ′はＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−５２０員環ヘテロアリールでありｍは１または２である化合物も、図式８の方法に従って、適した出発物質を使用して調合することができる。
Ｚ′はＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ−Ｃ６２０アリールまたはＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ−５２０員環ヘテロアリールである式ＩＩＩの化合物は、例えば、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−アミノアセチル）−４−（フェニルスルホンアミド）ピロリジン−２−カルボン酸の合成を示す図式９に従って合成することができる。
図式９
Figure 2009521467
図式１０は、Ｂはアミドバイオ等量体である式ＩＩの化合物である、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−アミノアセチル）−４−（４−フェニルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸の例示的な合成を示す（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，１４（２０），３１４１−３１５２；２００３を参照）。
図式１０
Figure 2009521467
図式１１は、Ｂは異なるアミドバイオ等量体である、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−アミノアセチル）−４−（５−フェニルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸である、式ＩＩの別の化合物の合成を示す（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９８），３５（６），１５３３−１５３４を参照）。
図式１１
Figure 2009521467
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−アミノアセチル）−４−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸である、Ｂはアミドバイオ等量体である式２のさらに別の化合物の合成は、図式１２に示される（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，１４（２０），３１４１−３１５２；２００３；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４４（１８），２９９０−３０００；２００１を参照）。
図式１２
Figure 2009521467
図式１３は、Ｅはカルボン酸バイオ等量体である、Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）−１−（２−アミノアセチル）−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピロリジン−３−イル）ベンズアミドである、式ＩＩの化合物の例示的な合成を示す。
図式１３
Figure 2009521467
図式１４は、Ｅはカルボン酸バイオ等量体である、式ＩＩの化合物が合成される別の方法を示す（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４４（１８），２９９０−３０００；２００１を参照）。
図式１４
Figure 2009521467
図式１４に示されるＮ−（（３Ｒ，５Ｓ）−１−（２−アミノアセチル）−５−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル）ベンズアミドに加えて、異なるカルボン酸バイオ等量体を有する式ＩＩの化合物は、異なるブロモカルボニル試薬（例：Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）−１−（２−アミノアセチル）−５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル）ベンズアミドまたはＮ−（（３Ｒ，５Ｓ）−１−（２−アミノアセチル）−５−（５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル）ベンズアミド）を用いることにより、本方法に従って合成することができる。
図式１５〜１７は、Ｅはカルボン酸バイオ等量体である式ＩＩの化合物を合成するためのその他の例示的な方法を示す。
図式１５
Figure 2009521467
図式１６
Figure 2009521467
図式１７
Figure 2009521467
図式１５から１７に示される化合物に加えて、異なるカルボンバイオ等量体を有する化合物は、試薬を変えることにより、本方法に従って、合成することができる。例えば異なる臭化物試薬が図式１５において使用することができ（例：Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）−１−（２−アミノアセチル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル）ベンズアミドを生成するため）、異なるジメチルアミノケタルが図式１６において使用することができ（例：Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）−１−（２−アミノアセチル）−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピロリジン−３−イルを生成するため）ベンズアミドまたはＮ−（（３Ｒ，５Ｓ）−１−（２−アミノアセチル）−５−（５−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピロリジン−３−イル）ベンズアミド）、また、異なるオルトエステルが図式１７において使用することができる（例Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）−１−（２−アミノアセチル）−５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル）ベンズアミドを生成するため）。
１．一般的なペプチド合成
本発明の化合物は、例えば、ＷＯ９８／１１１２５（開示全体が、参照により本明細書に組み込まれる）に開示される合成法を使用して調合することができる。該合成法は、トリフルオロ酢酸塩対イオンを有する第１ペプチドまたはペプチド様物質もたらし、それらは薬剤の調合に適している。しかし、ある症例においては、例えば、イオン交換クロマトグラフィーなどによって、トリフルオロ酢酸塩から薬学的に許容されるまたは好適な陰イオン（例：酢酸塩）への対イオン交換を実行することは、有利である。別の方法として、第１ペプチドまたはペプチド様物質は、繰り返し凍結乾燥され、希釈塩酸で溶解され、精製塩酸を得ることができる。
装置および合成戦略
固相法を使用する場合、修飾ペプチドは、バッチ式に、ろ過のためのポリプロピレンフィルタを備えたポリエチレン管において、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）およびｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基（Ｂｏｃ）、またはＮ−アミノ基の適した保護基ならびにアリール基、Ａｌｌｏｃ基、Ｄｄｅ基、Ｚ基などの側鎖官能基を用いて合成することができる。溶液相法を使用する場合、修飾ペプチドは、合成全体で、標準的設備を用いて、合成することができる。
溶媒
溶媒ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｒｉｅｄｅｌ ｄｅ−Ｈａ¨ｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）は、強陽イオン交換樹（Ｌｅｗａｔｉｔ Ｓ １００ＭＢ／Ｈ強酸、Ｂａｙｅｒ ＡＧ Ｌｅｖｅｒｋｕｓｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を含むカラムを通過することにより精製され、遊離アミンが存在する場合に黄色を発生させる（Ｄｈｂｔ−Ｏ−陽イオン）、３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン（Ｄｈｂｔ−ＯＨ）を追加することにより、使用前の遊離アミンに関して分析された。溶媒ＤＣＭ（ジクロロメタン、分析グレード、Ｒｉｅｄｅｌ ｄｅ−Ｈａ¨ｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）は、精製されずに、直接使用された。アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード、Ｌａｂ−Ｓｃａｎ，Ｄｕｂｌｉｎ Ｉｒｅｌａｎｄ）は、精製せずに直接使用した。
アミノ酸
Ｆｍｏｃ−およびＢｏｃ−保護アミノは、適した側鎖保護基の形態で、Ａｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＴｅｃｈ（ＡＣＴ），Ｂａｃｈｅｍ ａｎｄ ＮｅｏＭＰＳから購入した。
安息香酸誘導体
安息香酸誘導体はＡｌｄｒｉｃｈから購入され、さらに精製することなく使用された。
結合試薬
結合試薬ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）は（Ｒｉｅｄｅｌ ｄｅ−Ｈａ¨ｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入した。
固相担体
ペプチドは、Ａｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＴｅｃｈおよびＲａｐｐからのＴｅｎｔａＧｅｌ（例：ＳＲａｍ）およびポリスチレン（例：ＰＡＭ樹脂）で合成した。
結晶およびその他の試薬
ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）は、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙから購入され、エチレンジアミンはＦｌｕｋａから、ヒドラジン、ピペリジンならびにピリジンはＲｉｅｄｅｌ−ｄｅ Ｈａ¨ｅｎ，Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ，Ｇｅｒｍａｎｙから購入した。４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）は、Ｆｌｕｋａ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄから購入され、対称無水物を含む、結合反応のおける触媒として使用された。エタンジチオールおよびチオアニソールは、Ｒｉｅｄｅｌ−ｄｅ Ｈａ¨ｅｎ，Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ，Ｇｅｒｍａｎｙから購入した。３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン（Ｄｈｂｔ−ＯＨ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（ＨＯＡｔ）は、Ｆｌｕｋａ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄから得られた。
結合手順
第１のアミノ酸は、適したＮ−□−保護アミノ酸から生成されたＤＭＦにおいて対称無水物として結合することができ、後続のアミノ酸は、適したＮ−□−保護アミノ酸から作られるｉｎ ｓｉｔｕ生成のＨＯＢｔまたはＨＯＡｔエステルとして、およびＨＯＢｔまたはＨＯＡｔとして、ＤＩＣの方法によって、ＤＭＦにおいて結合することができる。アシル化は、検査の間のＦｍｏｃの脱保護を防ぐために、８０℃で実施されるニンヒドリン試験によって確認された（Ｂ．Ｄ．Ｌａｒｓｅｎ，Ａ．Ｈｏｌｍ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．，４３，１−９（１９９４））。
保護基（ＦｍｏｃおよびＦｍ）の脱保護
Ｆｍｏｃ基およびＦｍ基の脱保護は、ＤＭＦで２０％のピペリジンで処理し（１×５分間および１×１０分間）、続いて、乾燥させたＤＭＦへＤｈｂｔ−ＯＨを追加した後黄色が検出されるまで、ＤＭＦを洗浄（５×１５ｍｌ、各５分間）することにより、実行した。
保護基（ＢｏｃおよびｔＢｕ）の脱保護
Ｂｏｃ基およびｔＢｕ基の脱保護は、ＤＣＭｖ／ｖで５０％のＴＦＡで処理され（２×２分間、１×３０分間）、続いて、ＤＣＭで洗浄（６×２分間）され、それからＤＭＦで洗浄（２×２分間）され、ＤＭＦｖ／ｖで５％のＤＩＥＡで処理され（３×２分間）、最終的に、ＤＭＦで洗浄（６×２分間）することにより、実行した。
Ａｌｏｃ基およびＡｌｌイル基の脱保護
１５〜２０ｍｌのＣＨＣｌ３、ＡｃＯＨ、ＮＭＭ（３７：２：１）で溶解された３ｅｑのＰｄ（ＰＰｈ３）４の溶液は、ペプチド樹脂へ加えられた。処理は、３時間、室温で、混合液中のＮ２の流れの撹拌しながら、継続した。
Ｈｏｂｔ−エステルの結合
３ｅｑのＮ−α−アミノ保護アミノ酸は、３ｅｑのＨＯＢｔおよび３ｅｑのＤＩＣと共にＤＭＦで溶解され、それから樹脂へ加えた。
プリフォーム対称無水物
６ｅｑのＮ−α−アミノ保護アミノ酸は、ＤＣＭで溶解され、０℃まで冷却された。ＤＩＣ（３ｅｑ）を加え、反応は、１０分間続いた。溶媒は、真空で除去され、残留物は、ＤＭＦで溶解された。溶液をすぐに樹脂へ加え、続いて０．１ｅｑのＤＭＡＰを加えた。
ＴＦＭＳＡを使用した樹脂からの化合物の分裂
ペプチジル樹脂は、９０％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ，Ｒｉｅｄｅｌ−ｄｅ Ｈａ¨ｅｎ，Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、４％トリフルオロメタンスルホン酸（ＴＦＭＳＡ，Ａｌｄｒｉｃｈ）、２％エタンジチオール、４％チオアニソールｖ／ｖで、室温で、３０分から６０分間処理された。ろ過された樹脂は、ＴＦＡで洗浄され、ろ液および洗浄液は、減圧下で蒸発させた。残留物は、エーテルで洗浄され、トリフルオロ酢酸水から凍結乾燥させた。粗凍結乾燥物質は、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分析され、エレクトロスプレーイオン化質量分析（ＥＳＭＳ）によって同定された。
ＴＦＡを使用した樹脂からの化合物の分裂
ペプチジル樹脂は、は、９５％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ，Ｒｉｅｄｅｌ−ｄｅ Ｈａ¨ｅｎ，Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）水ｖ／ｖ、または９５％ＴＦＡおよび５％エタンジチオールｖ／ｖで、室温で、２時間処理された。ろ過された樹脂は、９５％ＴＦＡ水で洗浄され、ろ液および洗浄液は、減圧下で蒸発させた。残留物は、エーテルで洗浄され、酢酸−水から凍結観想された。粗凍結乾燥物質は、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分析され、エレクトロスプレーイオン化質量分析（ＥＳＭＳ）より同定された。
分取ＨＰＬＣ条件
分取クロマトグラフィーは、ＡＦＣ２０００自動フラクションコレクター／オートサンプラーを備える、ＶＩＳＩＯＮ Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎ（ＰｅｒＳｅｐｔｉｖｅ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ）を使用して実行された。ＶＩＳＩＯＮ−３ソフトウェアを、測定器制御およびデータ収集のために使用した。
カラム
Ｋｒｏｍａｓｉｌ（ＥＫＡ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）ＫＲ１００−１０−Ｃ８ １００Å、Ｃ−８、１０μｍ、ＣＥＲ２２３０、２５０×５０，８ｍｍ、またはＶＹＤＡＣ２１８ＴＰ１０１５５０、３００Å、Ｃ−１８、１０μｍ〜１５μｍ、２５０ｍｍ×５０ｍｍ。使用された緩衝系は、Ａ：ＭＱＶで０．１％のＴＦＡと、Ｂ：０．０８５％ＴＦＡ、１０％ＭＱＶ、９０％ＭｅＣＮを含んだ。流速は３５〜４０ｍｌ／分であり、カラム温度は、２５℃であった。ＵＶ検出は２１５ｎｍおよび２８０ｎｍで実行された。適した勾配は、個々のペプチドに対して最適化した。
分析的ＨＰＬＣ条件
勾配ＨＰＬＣ分析は、ＨＰ１１００４次ポンプ、ＨＰ１１００オートサンプルラー、ＨＰ１１００ カラム恒温槽、およびＨＰ１１００多波長検出器を備えるＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ＨＰ１１００ ＨＰＬＣシステムを使用して行われた。ＬＣソフトウェア（ｒｅｖ．Ａ．０６．０１）のためのＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎは、測定器制御およびデータ収集のために使用された。分析的ＨＰＬＣに対して、ＶＹＤＡＣ ２３８ＴＰ５４１５、Ｃ−１８、５μｍ、３００Å、またはＪｕｐｉｔｅｒ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ００Ｆ−４０５３−Ｅ０、または５μｍＣ−１８、３００Å１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、およびその他のものなどの異なるカラムが、必要に応じて、使用された。緩衝系は、Ａ：ＭＱＶで０．１％のＴＦＡと、Ｂ：０．０８５％ＴＦＡ、１０％ＭＱＶ、９０％ＭｅＣＮと、を含む。流量は、１ｍｌ／分であった。好適なカラム温度は、４０℃であった。ＵＶ検出は、２１５ｎｍで実行された。上述のように、適した勾配は、個々のペプチドに対して最適化した。
質量分析
ペプチドは、超勾配メタノール（Ｌａｂｓｃａｎ，Ｄｕｂｌｉｎ，Ｉｒｅｌａｎｄ）、Ｍｉｌｌｉ−Ｑ水（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，Ｍａｓｓ）、およびギ酸（Ｍｅｒｃｋ，Ｄａｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）（５０：５０：０．１ｖ／ｖ／ｖ）で溶媒され、１ｍｇ／ｍｌから１０ｍｇ／ｍｌの間の濃度をもたらした。ペプチド溶液（２０ｍｌ）は、陽極性モードで、ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳにより、＋／−０．１ｍ／ｚの精度のＬＣＴ質量分析計（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ，Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ，ＵＫ）を使用して分析した。
固相合成
すべての合成において、乾燥樹脂は、ろ過のためのポリプロピレンフィルタを備えるポリエチレン管に置かれた。樹脂は、ＤＭＦで膨潤した。第１のアミノ酸は、上述のように、プリフォーム対称無水物または予備活性化ＨＯＢｔエステルのいずれかとして結合された。配列に従う以下のアミノ酸は、上述のように、プリフォームＨＯｂｔエステルとして結合された。すべての結合は、特別の定めのない限り、少なくとも２時間継続された。安息香酸誘導体の側鎖アミノ官能基へのリジン様アミノ酸においての結合は、すべての事例において、プリフォームＨＯｂｔ−エステルを使用して実行された。最終ペプチド物質は、固相担体から分裂され、上述の、ＨＰＬＣおよびＭＳによって分析された。
すべての場合において、安息香酸誘導体は、カルボン酸として官能化され、ＴＨＦでＤＩＣによってｉｎ ｓｉｔｕ生成ＨＯＢｔエステルとして結合された。
すべての結合は、少なくとも２時間継続された。アシル化は、先述のように、８０℃で実施されたニンヒドリン試験によって、確認された。合成完了後に、ペプチド樹脂は、ＤＭＦ（３×１５ｍｌ、各１分間）、ＤＣＭ（３×１５ｍｌ、各１分間）、ジエチルエーテル（３×１５ｍｌ、各１分間）で洗浄され、真空で乾燥させた。ペプチドは、それから、上述のように樹脂から分裂させ、凍結乾燥した。
上述のような、分取ＨＰＬＣを使用した精製の後、ペプチド物質を回収し、ペプチドの同定がＥＳ−ＭＳにより確認した。
例示的な溶液相合成
適した保護アミノ酸または、非保護カルボン酸（１ｅｑ）を含むヒドロキシ−あるいはチオヒドロキシ酢酸は、ＤＭＦで、ＤＩＣ（１ｅｑ）およびＨＯＢｔ（１ｅｑ）と共に、溶解される。予備活性化の１時間後、適した保護リジン様ビルディングブロック（ＬＭ）は、非保護アミノ基（１．１ｅｑ）で、ＴＥＡ（１．３ｅｑ）と共に加えられ、混合液は、一晩、室温で撹拌される。
反応混合液は、乾燥するまで蒸発させ、残留物は酢酸エチルで溶解される。酢酸エチル相は、（１）塩酸の水溶液（０．１Ｍ）と、（２）水酸化ナトリウムの水溶液（０．１Ｍ）と、（３）水とで、余分な出発物質を除去するために、抽出される。有機相は、ＭｇＳＯ４（乾燥）で処理し、ろ過し、乾燥するまで蒸発させる。
ＬＭの残留保護アミノ基は、保護基が、ｔＢｕ基である場合はＴＦＡ／ＤＣＭを、ベンジル基である場合はＰｄシクロヘキセンを、フルオレニル基である場合はピペリジン／ＤＣＭを、Ｄｄｅ基である場合はヒドラジンを使用して、脱保護される。脱保護反応の終了後（１時間から２時間）、反応混合液は、乾燥するまで蒸発させる。残留物は、ジエチルエーテルで洗浄し、ＤＭＦにおいて、１．３ｅｑのＴＥＡとともに溶解し、最終的に、ＤＭＦの、ＤＩＣ（１ｅｑ）およびＨＯＢｔ（１ｅｑ）での処理によって予備活性化した置換安息香酸（１ｅｑ）の溶液へ、加えられる。結合反応は一晩継続する。
反応混合液を乾燥するまで蒸発し、残留物を酢酸エチルで溶解する。酢酸エチル相は、（１）塩酸の水溶液（０．１Ｍ）と、（２）水酸化ナトリウムの水溶液（０．１Ｍ）と、（３）水とで、余分な出発物質を除去するために抽出される。有機相は、ＭｇＳＯ４（乾燥）で処理し、ろ過し、乾燥するまで蒸発させる。
残りの保護基は、保護基が、ｔＢｕ基である場合はＴＦＡ／ＤＣＭを、ベンジル基である場合はＰｄシクロヘキセンを、フルオレニル基である場合はピペリジン／ＤＣＭを、Ｄｄｅ基である場合はヒドラジンを使用して、脱保護される。脱保護反応の終了後（１時間〜２時間）、反応混合液は乾燥するまで蒸発させる。残留物は、ジエチルエーテルで洗浄し、ＴＦＡ／水で溶解し、分取ＨＰＬＣを使用して精製する。上述のように、分取ＨＰＬＣを使用して精製した後、ペプチド物質を回収し、ペプチドの同定は、ＥＳ−ＭＳによって確認する。
２．化合物２の固相合成：（２Ｓ４Ｒ）１−（２−アミノ−アセチル）−４−ベンゾイルアミノ−ピロリジン−２−カルボン酸
ＰＡＭ樹脂（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｔｅｃｈ）は、ＤＭＦで膨潤し、ＤＭＦの５％トリエチルアミン（ＴＥＡ）で洗浄し、Ｄｈｂｔ−ＯＨが乾燥ＤＭＦに加えられた後、黄色が検出されなくなるまでＤＭＦで洗浄した。（２Ｓ，４Ｒ）Ｂｏｃ−４Ａｍｐ（Ｆｍｏｃ）−ＯＨは、以下の通り、対称無水物として結合した。
３ｅｑ（２Ｓ，４Ｒ）Ｂｏｃ−４Ａｍｐ（Ｆｍｏｃ）−ＯＨは、ＤＣＭで溶解し、０℃まで冷却した。ＤＩＣ（１．５ｅｑ）を加え、反応は、１０分間継続した。溶媒は、真空で除去し、残留物は、ＤＭＦで溶解した。溶液をすぐに樹脂へ加え、続いて０．１ｅｑのＤＭＡＰを加えた。結合は一晩継続した。過剰結合試薬は、ＤＭＦで洗浄することにより除去した。Ｆｍｏｃ基の脱保護は、２０％ピペリジンで、ＤＭＦで洗浄（１×５および１×１０分間）し、乾燥ＤＭＦへＤｈｂｔ−ＯＨを加えた後、黄色が検出されなくなるまで、ＤＭＦで洗浄することにより、実行した。
安息香酸の結合は、以下のとおり実行した。３ｅｑの安息香酸は、ＤＭＦで、３ｅｑのＨＯＢｔおよび３ｅｑのＤＩＣと共に溶解し、それから樹脂へ加えられた。結合は、一晩継続した。過剰結合試薬は、ＤＭＦで洗浄することにより除去した。Ｂｏｃ基の脱保護の前に、樹脂はＤＣＭで処理した。Ｂｏｃ基の脱保護は、ＤＣＭｖ／ｖで５０％のＴＦＡで処理し（２×２分間、１×３０分間）、続いて、ＤＣＭで、それからＤＭＦで洗浄し、その後ＤＭＦｖ／ｖで５％のＤＩＥＡで処理し、最終的にＤＭＦで洗浄することにより実行した。
Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨの結合は、以下の通り実行した。３ｅｑのＢｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨは、ＤＭＦで、３ｅｑのＨＯＢｔおよび３ｅｑのＤＩＣで溶解し、それから樹脂へ加えられた。結合は、２時間継続した。過剰結合試薬は、ＤＭＦで洗浄することにより除去した。結合は、一晩繰り返し継続した。ペプチドを固相担体から分裂させる前に、ペプチド樹脂は、ＤＣＭで洗浄し、その後エーテルで洗浄し、最終的に真空下で乾燥した。
ジペプチドのＰＡＭ樹脂からの分裂は、以下の通り実行した。ペプチド樹脂は、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ，Ｒｉｅｄｅｌ−ｄｅ Ｈａ¨ｅｎ）で処理し、１０分後、トリフルオロメタンスルホン酸（ＴＦＭＳＡ，Ａｌｄｒｉｃｈ）のＴＦＡ総体積の１０％に相当する体積が、室温で加えられ、反応は、２時間継続した。ろ過した樹脂は、ＴＦＡで洗浄した。原料は、ジエチルエーテルを加えることにより、ＴＦＡ−溶液より沈殿させた。原料は、褐色油として回収した。エーテル溶液は、水でさらに抽出し、水相を蒸発させた。原料の総量は、ｐｒｅｐを使用して精製した。ＨＰＬＣ（ＶｙｄａｃＣ１８−カラム）：緩衝液Ａ：水中０．１％のＴＦＡ、緩衝液Ｂ：９０％のＡｃＣＮ、０．１％のＴＦＡ、９．９％の水。流量：３５ｍｌ／分。勾配：０〜４７分で１００％のＡから７５％のＡ（Ｌｉｎｅａｒ）。ＨＰＬＣ精製：９９％。ＭＳ：計算Ｍ＋Ｈ＝２９１．１２、結果Ｍ＋Ｈ＝２９１．７。
３．化合物２の溶液相合成
水（６２５ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３の溶液へ（５８．６４ｇ、０．６９８ｍｏｌ）、Ｎ−ＢＯＣ−ｔｒａｎｓ−４−アミノ−Ｌ−プロリンメチルエステル塩酸塩（５０ｇ、０．１７４５ｍｏｌ、ＣＮＨ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、９８％）が、部分的に加えられ、続いてＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を加えた。混合液は０℃まで冷却した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中の塩化ベンゾイル溶液（２０．２６ｍＬ、０．１７４５ｍｏｌ）は２５分間に渡って、０℃で加えられた。反応混合液は、０℃で１時間撹拌した。相を分離し、水相は、２×２００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。結合有機画分は２００ｍＬの１Ｎ ＨＣｌ、１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液、１００ｍＬのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、重油として６０．６７ｇの（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−４−ベンズアミドピロリジン−１，２−ジカルボン酸塩を得た（収率９９．８％；９４％は残留ＥｔＯＡｃへ調整）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｏ−、ｐｐｍ；２つの配座異性体に対して）：７．７８〜７．７（ｍ，２Ｈ）、７．５６〜７．４（ｍ，３Ｈ）、６．２５〜６．１（ｍ，１Ｈ）、４．８〜４．６７（ｍ，１Ｈ）、４．５１〜４．４１（ｍ，０．４Ｈ）、４．３４（ｄｄ，Ｊ＝７，７Ｈｚ，０．６Ｈ）、３．９７〜３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１１，４Ｈｚ，０．６Ｈ）、３．３９（ｄｄ，Ｊ＝１１，４Ｈｚ，０．４Ｈ）、２．４７〜２．２１（ｍ２Ｈ）、１．４６（ｓ，３．６Ｈ）、１．４３（ｓ，５．４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ，陽性ＥＳＩ，Ｍ＋Ｎａに対して）：３７１。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−４−ベンズアミドピロリジン−１，２−ジカルボン酸塩（６０．１９ｇ、５．６％ＥｔＯＡｃを含む；０．１６３１ｍｏｌ）はＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で溶解し、溶媒は、真空化で蒸発させ、残留ＥｔＯＡｃを除去した。残留油は、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で溶解した。Ｅｔ２Ｏ（７００ｍＬ）中の２Ｎ ＨＣｌ溶液を加えた（軽度発熱；約５分後に沈殿開始）。混合液は周囲温度で２１時間撹拌した。その時点で、Ｅｔ２Ｏ中の２００ｍＬの２Ｎ ＨＣｌ溶液を加え、混合液は、さらに２４時間撹拌した。沈殿物はろ過し、５００ｍＬのジエチルエーテルで洗浄し、真空下で周囲温度で２４時間乾燥し、４６．０３ｇの（２Ｓ，４Ｒ）−メチル４−ベンズアミドピロリジン−２−カルボン酸塩酸塩（収率９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、ｏ−、ｐｐｍ）：７．９１〜７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．６〜７．４４（ｍ、３Ｈ）、４．７８（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９〜４．５９（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｄｄ、Ｊ＝１２、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｄｄ、Ｊ＝１２、５Ｈｚ、１Ｈ）、２．６７〜２．５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈに対して、ｍ／ｚ、陽性ＥＳＩ）：２４９。
ＴＨＦ（１．３Ｌ）中のＢＯＣ−Ｇｌｙ−ＯＨ（２８．１３ｇ、０．１６０６ｍｏｌ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１６８６ｍｏｌ、２５．６４ｇ；１１．１２ｗｔ％Ｈ２Ｏ含有）の溶液へ、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１６８６ｍｏｌ、３２．３２８ｇ）（フラスコＡ）を加えた。混合液は、周囲温度で４時間撹拌し、それから撹拌を停止し、油性残留物を処理した。別のフラスコ（フラスコＢ）において、ＮａＯＨ（０．１６０６ｍｏｌ；３２ｍＬの５Ｎ溶液）は、ＴＨＦ（０．５２Ｌ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−メチル４−ベンズアミドピロリジン−２−カルボン酸塩酸塩（０．１６０６ｍｏｌ、４５．７３ｇ）の懸濁液へ、１５分に渡って加えられた。混合液は、周囲温度で１０分間撹拌し、その時間に固体はほとんど溶解した。フラスコＡで調合したＨＯＢｔエステルの溶液は、周囲温度で１５分間に渡って、フラスコＢへ加えられ、油性残留物を残した。フラスコＡの残留物は、２５０ｍＬのＴＨＦで洗浄し、溶液は、重油からデカントし、フラスコＢの混合液へ加えられた。反応混合液は、周囲温度で４０分間撹拌した。水（５００ｍＬ）を加え、混合液は、真空下で濃縮し、ＴＨＦを除去した（５５０ｍＬ以下の残留量）。ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を加え、続いてブライン（３００ｍＬ）を加えた。相を分離し、水相は２×３００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。結合有機画分は、２５０ｍＬの１Ｎ ＨＣｌで２回、２５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液で２回、１５０ｍＬのブラインで洗浄し、それからＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、４８．３１ｇの（２Ｓ，４Ｒ）メチル−４−ベンズアミド−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボキシ酸を、泡状固体として得た（収率７４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｏ−、ｐｐｍ、２つの配座異性体に対して）：７．８１〜７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．５７〜７．３９（ｍ、３Ｈ）、６．４１（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、０．８Ｈ）、６．２５（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、０．２Ｈ）、５．３２（ｂｒ．Ｓ、１Ｈ）、４．８８〜４．７４（ｍ、１Ｈ）、４．６５（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１〜３．８６（ｍ、２Ｈ）、３．８３〜３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．６９〜３．５６（Ｍ、１Ｈ）、２．６５〜２．３（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｎａに対して、ｍ／ｚ、陽性ＥＳＩ）：４２８。
メタノール（４５０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）メチル−４−ベンズアミド−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボキシ酸（２３．３３ｇ、０．０５７５ｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＯＨ（０．２８７５ｍｏｌ、１４４ｍＬの２Ｎ水溶液）が、−１℃から１℃で、１５分間に渡って加えられた。混合液は、−５℃から−１℃で、２．５時間、撹拌した。ＨＣｌ（０．２８７５ｍｏｌ、１４４ｍＬの２Ｎ水溶液）は、−３℃から１℃で、２５分間加えられた。ＭｅＯＨは、真空下で、抽出し、それから５００ｍＬのＥｔＯＡｃを加えた。水相は、ＮａＣｌで飽和され、相を分離した。水相は、２×２５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、結合ＥｔＯＡｃ溶液は、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、２２．５４ｇの（２Ｓ，４Ｒ）４−ベンズアミド−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボン酸を白色泡状固体として得た（６．６ｗｔ％ｔＯＡｃ、残留ＥｔＯＡｃへ調整した収率９４％を含む）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、ｏ−、ｐｐｍ）：７．８７〜７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．５８〜７．４２（ｍ、３Ｈ）、４．８１〜４．７（ｍ１Ｈ）、４．６９〜４．５６（ｍ、１Ｈ）、４．０５〜３．７２（ｍ、３Ｈ）、３．６７〜３．４９（ｍ、１Ｈ）、２．６４〜２．２８（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）。Ｍ＋ＨへのＭＳ（ｍ／ｚ、陽性ＥＳＩ）：３９２、Ｍ＋ＮａへのＭＳ（ｍ／ｚ、陽性ＥＳＩ）：４１４。
（２Ｓ，４Ｒ）４−ベンズアミド−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボン酸（２１．９７ｇ、６．６ｗｔ％ＥｔＯＡｃ含有、残留ＥｔＯＡｃへ調整した０．０５２４ｍｏｌ）は、ジオキサン（１００ｍＬ）で溶解した。溶媒は、真空下で蒸発させ、残留ＥｔＯＡｃを除去した。残留物は、無水ジオキサン（２００ｍＬ）で溶解し、ＨＣｌ（１００ｍＬの新たに調合した３．６以下のジオキサンにおけるＮ溶液）は１０℃から１２℃で加えられた。溶液を、周囲温度まで温めた（約２分後に沈殿を開始）。反応混合液は、周囲温度で、３０ｍＬの３．６以下のＮ ＨＣｌ溶液を加える時間である、２１時間撹拌し、混合液は、さらに５．５時間撹拌した。沈殿した固体はＮ２圧力を用いてろ過し、２５ｍＬのジオキサンで４回洗浄し、真空下で、室温で、２４時間乾燥し、白色固体として１８．７ｇの粗物質を得た。粗物質は、ｉ−ＰｒＯＨ（１０４ｍＬ）で溶解し、２１０ｍＬのジエチルエーテルは１時間に渡って加えられた（エーテルを追加した後すぐに沈殿物を形成）。混合液を１時間撹拌し、Ｎ２圧力を使用してろ過し、５０ｍＬの３：１Ｅｔ２Ｏ−ｉ−ＰｒＯＨ溶液で２回洗浄し、真空下で、室温で、２４時間および、４０℃で４８時間乾燥させ、１５．７ｇの（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−アミノアセチル）−４−ベンズアミドピロリジン−２−カルボン酸塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｏ−、ｐｐｍ、２つの配座異性体に対して）：８．７７（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、０．８Ｈ）、８．７１（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、０．２Ｈ）、８．６８〜７．９５（ｂｒ、２Ｈ）、７．９２〜７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．５９〜７．４３（ｍ、３Ｈ）、４．８７〜４．７９（ｍ、０．２Ｈ）、４．６８〜４．５４（ｍ、０．８Ｈ）、４．５４〜４．４４（ｍ、１Ｈ）、４．０〜３．４７（ｍ、４Ｈ）、２．４７〜２．１２（ｍ、２Ｈ）。Ｃ１４Ｈ１８Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）で計算されたＨＲＭＳ：２９２．１２９７。結果：２９２．１２９４。
４．化合物６４〜６８および７０〜７８の合成
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンズアミド−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボン酸（０．０５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．０２１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．２当量）および１−（３，３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．０２９ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．２当量）は、アセトニトリル（１５ｍＬ）で、窒素雰囲気下で、氷冷して溶解した。温度は、徐々に、２時間に渡って室温まで上昇し、混合液は、それから、室温で一晩撹拌した。反応溶液は、再び０℃まで冷却し、２５％〜３０％の対応するアミンの水溶液（Ａｌｄｒｉｃｈから得られた純粋試薬から調合される）（０．１ｍＬ）を加え、撹拌は、冷却しながら３０分間継続され、それから室温で２時間継続された。アセトニリル（５ｍＬ）は、反応混合液へ加えられ、揮発物を真空下で除去した。半固体残留物は、シリカゲル（ＥＭＤ、０．０４０〜０．０６３ｍｍ）クロマトグラフィー（展開溶媒：３％〜５％の勾配メタノール−ジクロロメタン）によって精製し、収率８０％〜８７％の対応するアミドを得た。
前ステップからの物質を、乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）で窒素雰囲気下において溶解し、塩酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）の１Ｍエーテル溶液（１ｍＬ）が、温度を３０℃以下に保ったまま、加えられた。反応混合液は、一晩、窒素雰囲気下で撹拌した。沈殿物は、ろ過し、ジクロロメタン（２ｍＬ）およびジエチルエーテル（２ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥し、収率７５％〜８４％で、少なくとも９８％の純度の、化合物６４〜６８および７０〜７８に対応する塩酸塩を得た。
５．化合物８０の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−アセトアミドアクリル）−４−ベンズアミドピロリジン−２−カルボン酸
アセトン（３ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）１−（２−アミノ−アセチル）−４−ベンゾイルアミノ−ピロリジン−２−カルボン酸（０．０５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．１９ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ、８当量）の溶液へ、無水酢酸（０．１３ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ、８当量）を、撹拌しながら、室温で窒素雰囲気下でゆっくりと加えた。混合液は、ＬＣＭＳによる観察下で、３時間撹拌した。終了次第、揮発物を真空下で除去し、残留物は、４０／６０から９０／１０のメタノール／水勾配（メタノール中の０．１％ギ酸および水中の０．１％ギ酸）を使用して、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｅｒｒａ ＭＳＣ１８ ５０ｍｍ×２５０ｍｍ、１０ｕ）によって精製し、有紀溶媒において制限された溶解性を伴う、０．０２０ｇ（収率３５％）の所望の物質を白色固体として得た。
６．化合物８１の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンズアミド−１−（２−（メチルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボン酸
無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−メチル４−ベンズアミドピロリジン−２−カルボキシ酸（化合物２の合成の中間物質）（０．０５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、１−（３，３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．０４３ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．１当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．０３０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．１当量）と２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）酢酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．０３８ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｎ−メチルモルホリン（０．０５ｍＬ）が、窒素雰囲気下で、０℃で加えられた。反応混合液は、室温まで、２時間温め、一晩、周囲温度で撹拌した。揮発物を、真空下で除去し、残留物を、シリカゲル（ＥＭＤ、０．０４０ｍｍ〜０．０６３ｍｍ）クロマトグラフィー（展開溶媒：３％から５％勾配メタノール／ジクロロメタン）によって精製し、０．０６４ｇ（収率７５％）の結合物質（２Ｓ，４Ｒ）−メチル４−ベンズアミド−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボキシ酸を得た。
上記のメタノール（５ｍＬ）中のアミド（０．０６４ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）へ、水酸化ナトリウムの２Ｎ水溶液（０．３８ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ、５当量）が、０℃で、窒素雰囲気で、５分間に渡って加えられた。反応はＬＣＭＳによって観察され、２時間で終了した。２Ｎ塩酸水溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．３８ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ、５当量）は、０℃で５分間に渡って加えられた。メタノールを、真空下で抽出した。酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）を加えた。水相を、塩化ナトリウムで飽和し、相を分離した。水相を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。結合有機画分を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、次のステップにおいて精製せずに使用した、白色泡状物質（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンズアミド−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボン酸を得た。
前ステップからの酸は、乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）で、窒素雰囲気下で溶解し、塩酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１ｍＬ）の１Ｍエーテル溶液は、温度を３０℃以下に保ったまま加えられた。反応混合液は、一晩、窒素雰囲気下で撹拌した。形成された沈殿物をろ過し、ジクロロメタン（２ｍＬ）、ジエチルエーテル（２ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させた。該物質は、さらに、５％から９５％のメタノール／水勾配（メタノール中０．１％ギ酸、および水中０．１％ギ酸）を使用して、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｅｒｒａ ＭＳＣ１８ １９×１５０ｍｍ）によって精製し、０．０２６ｇ（３ステップに対して３８％）の所望の物質を得た。
７．化合物８２の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンズアミド−１−（２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）アセチル）ピロリジン−２−カルボン酸
アセトン（３ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）１−（２−アミノ−アセチル）−４−ベンゾイルアミノ−ピロリジン−２−カルボン酸（化合物２、０．０５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．０４８ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ、２当量）の溶液へ、トリフルオロ無水酢酸（０．０２４ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）が、撹拌しながら、室温で、窒素雰囲気下で、ゆっくりと加えられた。混合液を、ＬＣＭＳよる慎重な観察下で、１．５時間撹拌した。終了次第、揮発物を真空下で除去し、残留物は、５％から９０％のメタノール／水勾配（メタノール中の０．１％ギ酸、および水中の０．１％ギ酸）を使用して、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｅｒｒａ ＭＳＣ１８ ５０×２５０ｍｍ、１０ｕ）により精製し、０．０１２ｇ（収率１８％）の所望の物質を得た。
８．化合物８４の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンズアミド−１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボン酸
メタノール（３ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）１−（２−アミノ−アセチル）−４−ベンゾイルアミノ−ピロリジン−２−カルボン酸（化合物２、０．０５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液へ、室温で、３７％の含水ホルムアルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．１ｍＬ）を加えた。生じた混合液は、この温度で３時間撹拌され、それから０℃へ冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．０４３ｇ、０．６９ｍｍｏｌ、４当量）は、部分的に、５分間に渡って加えられた。室温で１時間撹拌した後、溶媒は、真空下で除去し、固体残留物は、５％から９５％のメタノール／水勾配（メタノール中の０．１％ギ酸、および水中の０．１％ギ酸）を使用して、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＴｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８、５ｕ、１９×１５０ｍｍ）により精製し、０．０１７ｇの（収率３１％）所望の物質を得た。
９．化合物８５の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンズアミド−１−（２−ホルムアミドアセチル）ピロリジン−２−カルボン酸
無水酢酸（Ａｃｒｏｓ）（０．３２ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ、１０当量）を、液滴で、ギ酸（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ）（１ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）１−（２−アミノ−アセチル）−４−ベンゾイルアミノ−ピロリジン−２−カルボン酸（化合物２、０．１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液へ、０℃で加えた。追加が完了した後、反応混合液は、室温まで温め、さらに２４時間撹拌した。反応混合液は、ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって観察された。追加の無水酢酸（０．３２ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ、１０当量）を加え、反応混合液を、２４時間、室温で撹拌した。氷水（１ｍＬ）を加え、揮発物は、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ２０−４０％ＭｅＯＨ中の０．１％ギ酸を使用して、ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ１９×１５０ｍｍ）によってさらに精製される油性粗物質を生成するために、１５分以上の勾配で、真空下で除去し、０．０３１ｇ（２９％）の所望の物質を得た。
上述の一般的な手順は、表１に記載される例示的な化合物の合成のために使用した。
Figure 2009521467
Figure 2009521467
Figure 2009521467
Figure 2009521467
Ｇ．生物学的検定データ
１．化合物のカルシウム誘導的不整脈への影響
本発明に記載の化合物の抗不整脈効果は、Ｌｙｎｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９８１），３：４９−６０のモデルに基づく、カルシウム誘導的不整脈のモデルにおいて検査された。雄ＣＤ−１マウスはケタミン（７５ｍｇ／ｋｇ）およびメデトミジン（１ｍｇ／ｋｇ）ＩＰで麻酔された。ｉ．ｖ．カニューレは、尾静脈へ挿入された。主要なＩＩ ＥＣＧ信号は、ステンレスのＥＣＧ電極を右前肢および左前肢に置くことにより、継続的に記録された。接地電極は、右後肢に置かれた。信号は、信号は、Ｇｏｕｌｄのフィジオグラフコンポーネントおよびｐｏ−ｎｅ−ｍａｈのデータ収集ソフトウェアを使用して、増幅され、フィルタされた。９０秒間の平衡期間の検査の後、化合物は、尾静脈へ注射された（３０秒間に渡る）。賦形剤（０．９％食塩水）で事前処理されたマウスは、対照動物として検査された。注射量は、すべての実験において、１００μｌ／３０ｇマウスであった。ＣａＣｌ２（３０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍＬ／分／３０ｇマウス、１００ｍｇ／ｋｇ／分）の注入は、薬物または賦形剤（０．９％生理食塩水）のＩＶ投与の３分後に開始された。心伝導ブロックの開始までの時間差は、ＣａＣｌ２の注入開始から第１の不整脈事象が発生するまでの時間として計測された。第１の伝導ブロックは、事前処理の期間からのＲＲインターバルの３倍に等しい、またはそれ以上である、第１のＲＲインターバルとして、定義された。第１の不整脈事象の発生は、第２度ＡＶブロック（ＱＲＳ複合体を付随しないＰ波を特徴とするＡＶ伝導の間欠性故障）または第２度ＳＡブロック（長期のＲＲインターバルおよびＰ波に先行しないＱＲＳ−複合体）のいずれかであった。
賦形剤（０．９％食塩水）で事前処理されたマウスは、未処理動物における制御レベルの基準として、検査された。注射量は、すべての実験において、１００μＬであった。不整脈の開始までの時間差は、ＣａＣｌ２注入の開始から、Ｐ波の活性の遅れ（ＳＡブロック）を特徴とするＳＡ伝導の間欠性故障、またはＱＲＳ複合体を付随しないＰ波（ＡＶブロック）を特徴とするＡＶ伝導の間欠性故障、として定義される第１の伝導ブロックの事象までの時間として、計測された。ＡＶブロックの開始までの時間差は、以下の表２に示される。
Figure 2009521467
表２に示されるデータから判断すると、本発明の種々な化合物で事前処理されたマウスは、本発明のＣａＣｌ２化合物の注入後、マウスにおけるＡＶブロックまでの時間を継続的に増加させ、抗不整脈特性を示す結果となる。
２．化合物の代謝性侵襲誘発的心房伝導速度の低下への影響
代謝性侵襲の間に、伝導を維持する能力は、Ｈａｕｇａｎ ｅｔ ａｌ（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．，２００５：１６：５３７−５４５）によって示されるように、生体外モデルにおいて、検査された。ラット（３００〜４００ｇ）を首への鋭い一撃によって殺した。心臓をすぐに摘出し、（ｍＭで）ＮａＣｌ１３６、ＫＣｌ４、ＭｇＣｌ２０．８、ＣａＣｌ２１．８ＨＥＰＥＳ５、ＭＥＳ５、グルコース６、ｐＨ７．３を含む、３７°の含酸素修飾タイロード緩衝液を含む小皿へ移した。左心房を、慎重に解離し、約２ｍｍ×６ｍｍの組織サンプルを左心房付属器から取り、組織チャンバ（５ｍｌ容積）、（Ｓｔｅｉｅｒｔ Ｏｒｇａｎ Ｂａｔｈ、Ｈｕｇｏ Ｓａｃｈ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ、Ｇｅｒｍａｎｙ）へ配置した。該チャンバは、研究の間、３７℃のタイロード緩衝液で、１０ｍｌ／分の速度で環流された。
双極刺激電極（テフロン加工ステンレス製、直径７５μＭ）は、組織の一末端に置かれた。刺激は、１Ｈｚで、方形パルスを用いて、隔離ユニット（Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｉｓｏｌａｔｅｄ Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ Ｕｎｉｔ ｔｙｐｅ２６３，Ｈｕｇｏ Ｓａｃｈｓ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を通じて、刺激装置（Ｈｕｇｏ Ｓａｃｈｓ，Ｔｙｐｅ２１５）によって送達される２重閾値（刺激０．２ｍｓの間）で、実行された。
純イリジウムの２つの分離した微小電極（Ｗｏｒｌｄ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ｔｉｐ−ｉｍｐｅｄａｎｃｅ ３．５〜４．０ＭΩ）は、心房ＣＶの記録のために、標本の長軸に沿った線上に置かれた。刺激電極から第１および第２の微小電極までの距離は、それぞれ、１．５ｍｍ〜２．０ｍｍおよび３．０ｍｍ〜４．０ｍｍである。各微小電極は、ヘッドステージ前置増幅器（１０×増幅の信号）に接続された。該前置増幅器は、Ｈｕｇｏ Ｓａｃｈｓ ＰＬＵＧＳＹＳを通じて、データ収集システムへ接続された生体電位増幅器モジュールへ接続された。信号は、１ｋＨｚでフィルタされ、１０ｋＨｚでサンプルされる。
３０分間の平衡時間に続いて、１Ｈｚでのぺーシングを開始した。最初の２０分間の記録時間（基準時間）の間、該チャンバは、ｐＨ７．３の、３７℃の含酸素タイロード緩衝液で環流された。その後、検査サンプル（化合物２）または対照物が、環流緩衝液へ、さらに２０分間（事前処理時間）加えられた。２０分間の事前処理に続いて、環流は、４０分間（代謝性侵襲時間）、ｐＨ７．３の、３７℃の無グルコースの非酸化性タイロード緩衝液（対象の化合物の有無を問わない）へ変更した。これらの実験の結果を、図１に図示する。
図１を参照すると、対照を含む標本において、伝導速度は、２２％減少した。対照的に、化合物２で処理された標本において、心房の伝導速度は、基準と比較して変化しなかった。
図１に示されるデータから判断すると、本発明の化合物で事前処理された単離されたラットの心臓剥離は、著しく、代謝性侵襲誘発的心房伝導速度の低下を妨げた。心房（性）細動、心房粗動、心室頻拍および心室細動などの心疾患は、すべて、異常な心臓伝導の低速化の存在を特徴とする。つまり、心臓伝導への効果を通じて、本発明の化合物は抗不整脈効果に影響を及ぼすということが期待される。
３．血漿安定性検定
その血漿安定性を予測するため、本発明の化合物は、雄ラットの血漿（１：１血漿：ｐＨ７．４緩衝液）で、１μＭの濃度で３７℃で培養された。３時間後、反応物を冷アセトニトリルで急冷した。溶液は、遠心分離され、浮遊物は、ＬＣ−ＭＳによって、以下のＨＰＬＣ条件：周囲温度でのＴｈｅｒｍｏ Ｈｙｐｅｒｓｉｌ−Ｋｅｙｓｔｏｎｅ Ａｑｕａｓｉｌ Ｃ１８カラム（５０ｍｍ×２．１ｍｍ、５μＭ）、溶媒Ａ：水中の０．１％ギ酸、溶媒Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ギ酸、溶媒勾配：１００％のＡから、５０％のＡへ２．５分間、１０％のＡへ１．５分間、１００％のＡへの戻り、再平衡１．５分間、流速：０．８ｍＬ／分、を用いて分析された。残留化合物の割合は、３時間の培養サンプルＬＣ−ＭＳの信号範囲の数を、時間＝０の範囲の数で割ることによって計算した。これらの実験の結果を、下記の表３に要約する。
Figure 2009521467
４．代謝性安定性検定
初回通過（フェーズＩ）代謝下の化合物の安定性を予測するため、本発明の開示の化合物は、雄ラット肝臓ミクロソームで、１μＭ濃度、および０．５ｍｇ／ｍＬタンパク質濃度で、３７℃で培養された。１５分後、反応物を冷アセトニトリルで急冷した。溶液は、遠心分離され、浮遊物は、ＬＣ−ＭＳによって、上述のセクション３に記載のＨＰＬＣ条件を用いて分析された。残留物の割合は、１５分間の培養サンプルＬＣ−ＭＳの範囲の数を、時間＝０の範囲の数で割ることにより計算され、化合物の半減期は、１次反応速度論を用いて得た。検定に基づき、化合物２、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、８０、８１、８２、８３および８４は、３０分間の雄ラット肝臓ミクロソームよりも長い半減期を有した。
５．イヌの梗塞サイズおよび再環流不整脈モデル
化合物２は、Ｈｅｎｎａｎ ｅｔ ａｌ．（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ．，３１７，２３６−４３（２００６））によって説明されるように、６０分間の冠状動脈閉塞および４時間の再環流を受けるイヌにおいて検査された。化合物２は、ボーラス＋ＩＶ注入として、０．２５μｇ／ｋｇボーラス＋０．１９μｇ／ｋｇ／時注入（ｎ＝６）、２．５μｇ／ｋｇボーラス＋１．９ｐｇ／ｋｇ／時注入（ｎ＝７）、２５μｇ／ｋｇボーラス＋１９μｇ／ｋｇ／時注入（ｎ＝６）、７５μｇ／ｋｇボーラス＋５７μｇ／ｋｇ／時注入（ｎ＝５）、賦形剤対照（ｎ＝７）の投与量で、再環流の１０分前にＩＶで投与された。心室期外収縮複合（ＰＶＣ’ｓ）は、再環流の間、定量化される。４つ以上の連続ＰＶＣは、心室頻拍（ＶＴ）として定義された。ＶＴの合計発生率は、対照（２３．０±６．１）と比較して、２つの最も高い化合物２の投与量（１．７±０．８；２．２±１．４事象；ｐ＜０．０５）で、著しく減少した。合計ＰＶＣは、２つの最も高い化合物２の投与後、対照動物において１１．１％±１．６％から２．０％±０．７％および１．８％±０．８％へ、著しく減少した。左心室の割合で示される梗塞サイズは、化合物２の２つの最も高い投与量で、対照動物において、１９．０％±３．５％から７．９％±１．５％および７．１％±０．８％（ｐ＜０．０５）へ、著しく減少した。これらの結果は、本発明の化合物は、心臓保護作用を伴う有効な抗不整脈化合物であるということを実証する。
６．生体内細胞膨張および色素取り込みモデル
細胞保護作用の実証が可能なペプチドは、虚血誘導的細胞膨張および色素取り込みの生体内モデルにおいて、同定することができる。本実験において、化合物２の、コネキシン４３を過剰発現する、培養されたＣ６グリオーマ細胞において、代謝阻害によって誘発されるカルセイン色素取り込みへの影響が研究された。細胞は、制御条件下で、カルセイン（２００μＭ）の存在下における、４０分間の模擬虚血（ＳＩ）中に培養された。培養に続いて、細胞は、カルセインの取り込みを計測するために落射蛍光顕微鏡法を実施された。ＳＩ培地におけるＣ６細胞の培養は、色素取り込みを、前述の対照値の５倍増加させた。取り込みは、用量依存的に、化合物２によって阻害され、最小取り込みは、１００μＭの化合物２（ＳＩ誘導的反応の３２％の相対的減少；ｐ＜０．０５対賦形剤）で得られた。対照細胞は、化合物２で処理された細胞は示さない、４０分間の負荷時間中、細胞膨張を示した。
当業者であれば、本発明の基本的な特徴から逸脱することなく、本明細書に記載されるものへの変更、修正、およびその他の実施を行うであろう。したがって、本発明の教示の範囲は、前述の例示的な説明によってではなく、以下の特許請求の範囲によって定義され、特許請求の意味および等価の範囲内に生じるすべての変更は、その中に包含されることを目的とする。
Ｈａｕｇａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．，１６，５３７−５４５（２００５）に記載される通り、代謝性侵襲誘発的心房伝導速度の低下および生体外モデルにおける、化合物の効果を研究する試験結果を示す。

Claims (96)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2009521467
     式Ｉ
    ［式中：
    Ｙは、ＯＸ、ＯＲ２、ＮＸＲ２、およびＮＲ２Ｒ３から選択され、
    ｋは、０、１、あるいは２であって、
    Ｘは、Ｈあるいはリジン模倣体であって、
    Ｘ′は、ＯＲ３、ＮＲ２Ｒ３、およびリジン模倣体から選択され、
    Ｒ１は、Ｈ、任意に置換されたＣ１１０アルキル、任意に置換されたＣ６２０アリール、任意に置換されたＣ７２０アラルキル、およびアミノ酸側鎖から選択され、
    Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、任意に置換されたＣ１１０アルキル、任意に置換されたＣ３−２０員環シクロアルキル、任意に置換されたＣ７２０アラルキル、任意に置換されたＣ６２０アリール、任意に置換された３〜２０員環員環シクロヘテロアルキル、任意に置換された５〜２０員環員環ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、およびＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７からそれぞれ独立して選択され、
    あるいは、Ｒ２およびＲ３は、これらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、またはＳから独立して選択され、かつ１〜５Ｑ基で任意に置換された、１〜４環ヘテロ原子を含有する、３〜２０員環員環のヘテロ環を形成し、
    Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、任意に置換されたＣ１１０アルキル、任意に置換されたＣ３−２０員環シクロアルキル、任意に置換されたＣ２１０アルケニル、任意に置換されたＣ２１０アルキニル、任意に置換されたＣ６２０アリール、任意に置換されたＣ７２０アラルキル、任意に置換された３〜２０員環員環シクロヘテロアルキル、任意に置換された５〜２０員環員環ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、およびＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９からそれぞれ独立して選択され、
    あるいは、Ｒ６およびＲ７は、これらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、またはＳから独立して選択され、かつ１〜５Ｑ基で任意に置換された、１〜４環ヘテロ原子を含有する、３〜２０員環員環のヘテロ環を形成し、
    Ｒ８およびＲ９は、Ｈ、任意に置換されたＣ１１０アルキル、任意に置換されたＣ３２０員環シクロアルキル、任意に置換されたＣ２１０アルケニル、任意に置換されたＣ２１０アルキニル、任意に置換されたＣ６２０アリール、任意に置換されたＣ７２０アラルキル、任意に置換された３〜２０員環員環シクロヘテロアルキル、任意に置換された５〜２０員環員環ヘテロアリール、からそれぞれ独立して選択され、
    それぞれの発生において、Ｑは、任意に置換されたＣ１１０アルキル、任意に置換されたＣ２１０アルケニル、任意に置換されたＣ２１０アルキニル、任意に置換されたＣ３２０員環シクロアルキル、任意に置換されたＣ６２０アリール、任意に置換されたＣ７２０アラルキル、任意に置換された３〜２０員環員環シクロヘテロアルキル、任意に置換された５〜２０員環員環ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＯＲ８、ＳＲ８、Ｓ＋Ｒ８ ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、およびＮ＋Ｒ８ ３からそれぞれ独立して選択される；
    但し、
    ａ）Ｙは、ＯＸあるいはＮＸＲ２であり、ＸはＨであり、Ｘ′はリジン模倣体であり、
    ｂ）Ｙは、ＯＲ２あるいはＮＲ２Ｒ３であり、Ｘ′はリジン模倣体であり、
    ｃ）前記化合物は、１−（２−アミノプロパノイル）−４−ベンズアミドピロリジン−２−カルボン酸あるいは１−（２−アミノプロパノイル）−４−ベンズアミドピペリジン−２−カルボン酸ではないことを条件とする］
    で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物あるいはプロドラッグ。
  2. Ｙが、ＯＸあるいはＮＸＲ２である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物あるいはプロドラッグ。
  3. Ｘ′が、ＯＲ３あるいはＮＲ２Ｒ３である、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物あるいはプロドラッグ。
  4. Ｘ′が、ＯＨあるいはＮＨ２である、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物あるいはプロドラッグ。
  5. Ｘが、リジン模倣体であり、前記リジン模倣体が、以下から選択され、
    Figure 2009521467

    式中、
    Ｚ′は、Ｈ、（ＣＨ２）ｍ−Ｃ６２０アリール、（ＣＨ２）ｍ−５〜２０員環員環ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−Ｃ６２０アリール、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−５〜２０員環員環ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−Ｃ６２０アリール、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−５〜２０員環員環ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ−Ｃ６２０アリール、およびＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ−５〜２０員環員環ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ６２０アリールおよび５〜２０員環員環ヘテロアリールのそれぞれは、任意に１〜５Ｑ基で置換され、、
    Ｒ５は、Ｈ、または、任意に置換されたＣ１１０アルキルであり、
    ｍは、０、１、あるいは２である、請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物あるいはプロドラッグ。
  6. Ｚ′が、任意に１〜５Ｑ基で置換されるＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−Ｃ６２０であり、
    ｍが、Ｏである、請求項５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物あるいはプロドラッグ。
  7. Ｚ′が、ベンゾイルである、請求項５または６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物あるいはプロドラッグ。
  8. Ｒ１が、Ｈである、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物あるいはプロドラッグ。
  9. Ｒ１がアミノ酸側鎖であり、前記アミノ酸が、バリン、ノルバリン、ロイシン、ノルロイシン、イソロイシン、メチオニン、アラニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、セリン、トレオニン、システイン、リジン、アルゲニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、オルニチン、２，４−ジアミノ酪酸、および２，６−ジアミノピメリン酸から選択される、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物あるいはプロドラッグ。
  10. ｋが０である、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物あるいはプロドラッグ。
  11. ｋが１である、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物あるいはプロドラッグ。
  12. Ｘ′が、リジン模倣体である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物あるいはプロドラッグ。
  13. 前記リジン模倣体が、以下から選択され、
    Figure 2009521467
    式中、
    Ｚ′は、Ｈ、（ＣＨ２）ｍ−Ｃ６２０アリール、（ＣＨ２）ｍ−５〜２０員環員環ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−Ｃ６２０アリール、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−５〜２０員環員環ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−Ｃ６２０アリール、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−５〜２０員環員環ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ−Ｃ６２０アリール、およびＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ−５〜２０員環員環ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ６２０アリールおよび５〜２０員環員環ヘテロアリールのそれぞれは、任意に１〜５Ｑ基で置換され、
    Ｒ５は、Ｈ、または任意に置換されたＣ１１０アルキルであり、
    ｍは、０、１、あるいは２であり、
    Ｅは、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、およびカルボン酸バイオ等量体から選択されるが、
    但し、前記化合物は、１−（２−アミノプロパノイル）−４−ベンズアミドピロリジン−２−カルボン酸あるいは１−（２−アミノプロパノイル）−４−ベンズアミドピペリジン−２−カルボン酸ではないことを条件とする、請求項１２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物あるいはプロドラッグ。
  14. Ｙが、ＯＲ２あるいはＮＲ２Ｒ３である、請求項１２または１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物あるいはプロドラッグ。
  15. Ｙが、ＯＨあるいはＮＨ２である、請求項１２から１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物あるいはプロドラッグ。
  16. ＹがＮＲ２Ｒ３であり、Ｒ２がＨであり、およびＲ３がＣ（Ｏ）Ｒ６である、請求項１２または１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物あるいはプロドラッグ。
  17. Ｅが、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６である、請求項１３から１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物あるいはプロドラッグ。
  18. Ｅが、Ｃ（Ｏ）ＯＨである、請求項１７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物あるいはプロドラッグ。
  19. Ｅが、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である、請求項１３から１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物あるいはプロドラッグ。
  20. Ｅが、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７である、請求項１９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物あるいはプロドラッグ。
  21. Ｒ７が、Ｈ、任意に置換されたＣ１１０アルキル、任意に置換されたＣ３−２０員環シクロアルキル、任意に置換されたＣ６２０アリール、および任意に置換された３〜２０員環員環シクロへテロアルキルである、請求項１９または２０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物あるいはプロドラッグ。
  22. Ｚ′が、任意に１〜５Ｑ基で置換されるＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−Ｃ６２０であり、
    ｍが、Ｏである、請求項１３から２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物あるいはプロドラッグ。
  23. Ｚ′が、ベンゾイルである、請求項１３から２２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物あるいはプロドラッグ。
  24. Ｒ１が、Ｈである、請求項１２から２３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物あるいはプロドラッグ。
  25. Ｒ１がアミノ酸側鎖であり、前記アミノ酸が、バリン、ノルバリン、ロイシン、ノルロイシン、イソロイシン、メチオニン、アラニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、セリン、トレオニン、システイン、リジン、アルゲニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、オルニチン、２，４−ジアミノ酪酸、および２，６−ジアミノピメリン酸から選択されるが、
    但し、前記化合物は、１−（２−アミノプロパノイル）−４−ベンズアミドピロリジン−２−カルボン酸あるいは１−（２−アミノプロパノイル）−４−ベンズアミドピペリジン−２−カルボン酸ではないことを条件とする、請求項１２から２３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物あるいはプロドラッグ。
  26. ｋが０である、請求項１２から２５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物あるいはプロドラッグ。
  27. ｋが１である、請求項１２から２５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物あるいはプロドラッグ。
  28. 式ＩＩを有する化合物、
    Figure 2009521467
     ＩＩ
    またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、あるいはプロドラッグであって、式中、
    Ａは（ＣＨ２）ｋ−Ｙ′であり、
    ｋは、０、１、あるいは２であり、
    Ｙ′はＯＲ２あるいはＮＲ２Ｒ３であり、
    Ｒ１は、Ｈ、任意に置換されたＣ１１０アルキル、任意に置換されたＣ６２０アリール、任意に置換されたＣ７２０アラルキル、およびアミノ酸 側鎖から選択され、
    あるいは、ＡおよびＲ１は、これらが結合する炭素原子と共に、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択され、かつ１〜５Ｑ基で任意に置換された、１〜４環ヘテロ原子を含有する、５〜２０員環員環のヘテロ環を形成し、
    Ｂは、ＮＲ５、ＮＲ５（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）、ＮＲ５（ＣＨ２）ｎＳＯ２およびアミドバイオ等量体から選択され、
    ｎは、０、１、あるいは２であり、
    Ｚは、Ｈ、任意に１〜５Ｑ基で置換される（ＣＨ２）ｍ−Ｃ６２０アリール、および、１〜５Ｑ基で任意に置換された（ＣＨ２）ｍ−５〜２０員環員環ヘテロアリールから選択され、
    ｍは、０、１、あるいは２であり、
    Ｅは、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、カルボン酸バイオ等量体およびアミドバイオ等量体から選択され、
    それぞれの発生において、Ｑは、任意に置換されたＣ１１０アルキル、任意に置換されたＣ２１０アルケニル、任意に置換されたＣ２１０アルキニル、任意に置換されたＣ３−２０員環シクロアルキル、任意に置換されたＣ６２０アリール、任意に置換されたＣ７２０アラルキル、任意に置換された３〜２０員環員環シクロヘテロアルキル、任意に置換された５〜２０員環員環ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＯＲ８、ＳＲ８、Ｓ＋Ｒ８ ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、およびＮ＋Ｒ８ ３からそれぞれ独立して選択され、
    Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、任意に置換されたＣ１１０アルキル、任意に置換されたＣ３−２０員環シクロアルキル、任意に置換されたＣ７２０アラルキル、任意に置換されたＣ６２０アリール、任意に置換された３〜２０員環員環シクロヘテロアルキル、任意に置換された５〜２０員環員環ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、およびＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７からそれぞれ独立して選択され、
    あるいは、Ｒ２およびＲ３は、これらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、またはＳから独立して選択され、かつ１〜５Ｑ基で任意に置換された、１〜４環ヘテロ原子を含有する、３〜２０員環員環のヘテロ環を形成し、
    Ｒ５は、Ｈ、または任意に置換されたＣ１１０アルキルであり、
    Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、任意に置換されたＣ１１０アルキル、任意に置換されたＣ３−２０員環シクロアルキル、任意に置換されたＣ２１０アルケニル、任意に置換されたＣ２１０アルキニル、任意に置換されたＣ６２０アリール、任意に置換されたＣ７２０アラルキル、任意に置換された３〜２０員環員環シクロヘテロアルキル、任意に置換された５〜２０員環員環ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、およびＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９からそれぞれ独立して選択され、
    あるいは、Ｒ６およびＲ７は、これらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、またはＳから独立して選択され、かつ１〜５Ｑ基で任意に置換された、１〜４環ヘテロ原子を含有する、３〜２０員環員環のヘテロ環を形成し、
    Ｒ８およびＲ９は、Ｈ、任意に置換されたＣ１１０アルキル、任意に置換されたＣ３−２０員環シクロアルキル、任意に置換されたＣ２１０アルケニル、任意に置換されたＣ２１０アルキニル、任意に置換されたＣ６２０アリール、任意に置換されたＣ７２０アラルキル、任意に置換された３〜２０員環員環シクロヘテロアルキル、および任意に置換された５〜２０員環員環ヘテロアリールからそれぞれ独立して選択されるが、
    但し、前記化合物は、１−（２−アミノプロパノイル）−４−ベンズアミドピロリジン−２−カルボン酸ではないことを条件とする、化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物あるいはプロドラッグ。
  29. Ａが、（ＣＨ２）ｋ−Ｙ′であり、Ｙ′が、ＮＲ２Ｒ３である、請求項２８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物あるいはプロドラッグ。
  30. Ｒ２が、Ｈであり、
    Ｒ３が、Ｈ、任意で置換されたＣ１１０アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ６およびＣ（Ｏ）ＯＲ６である、請求項２９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物あるいはプロドラッグ。
  31. Ｒ３が、Ｈである、請求項３０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物あるいはプロドラッグ。
  32. Ｒ３が、Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、Ｒ６がＨあるいは任意に置換されたＣ１１０アルキルである、請求項３０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物あるいはプロドラッグ。
  33. Ａが（ＣＨ２）ｋ−Ｙ′であり、Ｙ′がＯＲ２であり、およびＲ２がＨあるいはＣ１１０アルキルである、請求項２８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物あるいはプロドラッグ。
  34. ｋが０である、請求項２８から３３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物あるいはプロドラッグ。
  35. ｋが１である、請求項２８から３３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物あるいはプロドラッグ。
  36. Ｒ１がＨである、請求項２８から３５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物あるいはプロドラッグ。
  37. Ｒ１が、アミノ酸側鎖であり、
    前記アミノ酸が、バリン、ノルバリン、ロイシン、ノルロイシン、イソロイシン、メチオニン、アラニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、セリン、トレオニン、システイン、リジン、アルゲニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、オルニチン、２，４−ジアミノ酪酸、および２，６−ジアミノピメリン酸から選択されるが、
    但し、前記化合物は、１−（２−アミノプロパノイル）−４−ベンズアミドピロリジン−２−カルボン酸ではないことを条件とする、請求項２８から３５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物あるいはプロドラッグ。
  38. ＡおよびＲ１が、これらが結合する炭素原子と共に、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択され、かつ１〜５Ｑ基で任意に置換された、１〜４環ヘテロ原子を含有する、５〜２０員環員環のヘテロ環を形成する、請求項２８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物あるいはプロドラッグ。
  39. 前記５〜２０員環員環のヘテロ環が、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、イミダゾリジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、フラン、チオフラン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、インドール，、ベンゾフラン、およびベンゾチオフェンから選択され、それぞれが任意に１〜５Ｑ基で置換される、請求項３８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物あるいはプロドラッグ。
  40. ＢがＮＲ５（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）であり、Ｚは１〜５Ｑ基で任意に置換された（ＣＨ２）ｍ−Ｃ６２０アリール、あるいは１〜５Ｑ基で任意に置換された（ＣＨ２）ｍ−５〜２０員環員環ヘテロアリールである、請求項２８から３９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物あるいはプロドラッグ。
  41. ｎが０である、請求項４０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物あるいはプロドラッグ。
  42. Ｒ５がＨである、請求項４０または４１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物あるいはプロドラッグ。
  43. ｍが０である、請求項４０から４２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物あるいはプロドラッグ。
  44. Ｚが任意に置換されたフェニルである、請求項４０から４３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物あるいはプロドラッグ。
  45. ｍが１あるいは２である、請求項４０から４２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物あるいはプロドラッグ。
  46. ＢがＮＨＣ（Ｏ）であり、Ｚが任意に置換されたフェニルである、請求項２８から４０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物あるいはプロドラッグ。
  47. ＢがＮＲ５であり、Ｒ５がＨであり、Ｚが１〜５Ｑ基で任意に置換された（ＣＨ２）ｍ−Ｃ６２０アリール、あるいは１〜５Ｑ基で任意に置換された（ＣＨ２）ｍ−５〜２０員環員環ヘテロアリールであり、ｍが０または１である、請求項２８から３９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物あるいはプロドラッグ。
  48. ＢがＮＲ５（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）であり、Ｚが１〜５Ｑ基で任意に置換された（ＣＨ２）ｍ−Ｃ６２０アリール、あるいは１〜５Ｑ基で任意に置換された（ＣＨ２）ｍ−５〜２０員環員環ヘテロアリールである、請求項２８から３９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物あるいはプロドラッグ。
  49. Ｂが、アミドバイオ等量体である、請求項２８から３９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物あるいはプロドラッグ。
  50. Ｚが１〜５Ｑ基で任意に置換されたフェニルである、請求項４９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物あるいはプロドラッグ。
  51. Ｅが、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６である、請求項２８から５０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物あるいはプロドラッグ。
  52. Ｅが、Ｃ（Ｏ）ＯＨである、請求項５１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物あるいはプロドラッグ。
  53. Ｅが、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である、請求項２８から５０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物あるいはプロドラッグ。
  54. Ｅが、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、請求項５３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物あるいはプロドラッグ。
  55. Ｒ６がＨであり、Ｒ７が、任意に置換されたＣ１１０アルキル、任意に置換されたＣ３−２０員環シクロアルキル、任意に置換された３〜２０員環員環のシクロへテロアルキル、および任意に置換されたＣ６２０アリールである、請求項５３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物あるいはプロドラッグ。
  56. Ｅが、カルボン酸バイオ等量体である、請求項２８から５０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物あるいはプロドラッグ。
  57. 式ＩＩＩを有する化合物、
    Figure 2009521467
     ＩＩＩ
    またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、あるいはプロドラッグであって、式中、
    Ｙ′はＯＲ２あるいはＮＲ２Ｒ３であり、
    ｋは、０、１、あるいは２であり、
    Ｚ′は、Ｈ、（ＣＨ２）ｍ−Ｃ６２０アリール、（ＣＨ２）ｍ−５〜２０員環員環ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−Ｃ６２０アリール、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−５〜２０員環員環ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−Ｃ６２０アリール、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−５〜２０員環員環ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ−Ｃ６２０アリール、およびＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ−５〜２０員環員環ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ６２０アリールおよび５〜２０員環員環ヘテロアリールのそれぞれは、任意に１〜５Ｑ基で置換され、
    ｍは、０、１、あるいは２であり、
    それぞれの発生において、Ｑは、任意に置換されたＣ１１０アルキル、任意に置換されたＣ２１０アルケニル、任意に置換されたＣ２１０アルキニル、任意に置換されたＣ３２０員環シクロアルキル、任意に置換されたＣ６２０アリール、任意に置換されたＣ７２０アラルキル、任意に置換された３〜２０員環員環シクロヘテロアルキル、任意に置換された５〜２０員環員環ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＯＲ８、ＳＲ８、Ｓ＋Ｒ８ ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、およびＮ＋Ｒ８ ３から独立して選択され、
    Ｒ１は、Ｈ、任意に置換されたＣ１１０アルキル、任意に置換されたＣ６２０アリール、任意に置換されたＣ７２０アラルキル、およびアミノ酸側鎖から選択され、
    Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、任意に置換されたＣ１１０アルキル、任意に置換されたＣ３２０員環シクロアルキル、任意に置換されたＣ７２０アラルキル、任意に置換されたＣ６２０アリール、任意に置換された３〜２０員環員環シクロヘテロアルキル、任意に置換された５〜２０員環員環ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、およびＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７からそれぞれ独立して選択され、
    あるいは、Ｒ２およびＲ３は、これらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、またはＳから独立して選択され、かつ１〜５Ｑ基で任意に置換された、１〜４環ヘテロ原子を含有する、３〜２０員環員環のヘテロ環を形成し、
    Ｒ４はＯＲ６あるいはＮＲ６Ｒ７であって、
    Ｒ５は、Ｈ、または任意に置換されたＣ１１０アルキルであり、
    Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、任意に置換されたＣ１１０アルキル、任意に置換されたＣ３２０員環シクロアルキル、任意に置換されたＣ２１０アルケニル、任意に置換されたＣ２１０アルキニル、任意に置換されたＣ６２０アリール、任意に置換されたＣ７２０アラルキル、任意に置換された３〜２０員環員環シクロヘテロアルキル、任意に置換された５〜２０員環員環ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、およびＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９からそれぞれ独立して選択され、
    あるいは、Ｒ６およびＲ７は、これらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、またはＳから独立して選択され、かつ１〜５Ｑ基で任意に置換された、１〜４環ヘテロ原子を含有する、３〜２０員環員環のヘテロ環を形成し、
    Ｒ８およびＲ９は、Ｈ、任意に置換されたＣ１１０アルキル、任意に置換されたＣ３−２０員環シクロアルキル、任意に置換されたＣ２１０アルケニル、任意に置換されたＣ２１０アルキニル、任意に置換されたＣ６２０アリール、任意に置換されたＣ７２０アラルキル、任意に置換された３〜２０員環員環シクロヘテロアルキル、および任意に置換された５〜２０員環員環ヘテロアリールからそれぞれ独立して選択されるが、
    但し、前記化合物は、１−（２−アミノプロパノイル）−４−ベンズアミドピロリジン−２−カルボン酸ではないことを条件とする、化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物あるいはプロドラッグ。
  58. ｋが０である、請求項５７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物あるいはプロドラッグ。
  59. ｋが１である、請求項５７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物あるいはプロドラッグ。
  60. Ｙ′が、ＮＲ２Ｒ３であり、
    Ｒ２が、Ｈであり、
    Ｒ３が、Ｈ、任意に置換されたＣ１１０アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ６およびＣ（Ｏ）ＯＲ６である、請求項５７から５９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物あるいはプロドラッグ。
  61. Ｒ３がＨである、請求項６０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物あるいはプロドラッグ。
  62. Ｒ３がＣ（Ｏ）Ｒ６であり、Ｒ６がＨあるいは任意に置換されたＣ１１０アルキルである、請求項６０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物あるいはプロドラッグ。
  63. Ｙ′がＯＲ２である、請求項５７から５９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物あるいはプロドラッグ。
  64. Ｒ２がＨである、請求項６３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物あるいはプロドラッグ。
  65. Ｒ２が任意に置換されたＣ１１０アルキルである、請求項６３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物あるいはプロドラッグ。
  66. Ｒ１がＨである、請求項５７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物あるいはプロドラッグ。
  67. Ｒ１が、アミノ酸側鎖であり、
    前記アミノ酸が、バリン、ノルバリン、ロイシン、ノルロイシン、イソロイシン、メチオニン、アラニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、セリン、トレオニン、システイン、リジン、アルゲニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、オルニチン、２，４−ジアミノ酪酸、および２，６−ジアミノピメリン酸から選択されるが、
    但し、前記化合物は、１−（２−アミノプロパノイル）−４−ベンズアミドピロリジン−２−カルボン酸ではないことを条件とする、請求項５７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物あるいはプロドラッグ。
  68. Ｒ４がＯＲ６である、請求項５７から６７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物あるいはプロドラッグ。
  69. Ｒ４がＯＨである、請求項６８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物あるいはプロドラッグ。
  70. Ｒ４がＮＲ６Ｒ７である、請求項５７から６７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物あるいはプロドラッグ。
  71. Ｒ４がＮＨ２である、請求項７０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物あるいはプロドラッグ。
  72. Ｒ６が、Ｈであり、
    Ｒ７が、Ｈ、任意に置換されたＣ１１０アルキル、任意に置換されたＣ３−２０員環シクロアルキル、任意に置換された３〜２０員環員環シクロヘテロアルキルおよび任意に置換されたＣ６２０アリールから選択される、請求項７０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物あるいはプロドラッグ。
  73. Ｒ６およびＲ７が、これらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、またはＳから独立して選択され、かつ１〜５Ｑ基で任意に置換された、１〜４環ヘテロ原子を含有する、３〜２０員環員環のヘテロ環を形成し、
    前記３〜２０員環員環のヘテロ環が、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、およびイミダゾリジンから選択される、請求項７０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物あるいはプロドラッグ。
  74. Ｚ′が、任意に１〜５Ｑ基で置換されるＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−Ｃ６２０アリールであり、
    ｍが、０である、請求項５７から７３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物あるいはプロドラッグ。
  75. Ｚ’が、ベンゾイルである、請求項５７から７４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物あるいはプロドラッグ。
  76. 以下の構造を有する請求項５７から７５のいずれか１項に記載の化合物、
    Figure 2009521467
    またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物あるいはプロドラッグ。
  77. 以下の構造を有する請求項５７から７５のいずれか１項に記載の化合物、
    Figure 2009521467
    またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物あるいはプロドラッグ。
  78. 以下の構造を有する請求項５７から７５のいずれか１項に記載の化合物、
    Figure 2009521467
    またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物あるいはプロドラッグ。
  79. 以下の構造を有する請求項５７から７５のいずれか１項に記載の化合物、
    Figure 2009521467
    またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物あるいはプロドラッグ。
  80. １−（２−アミノ−アセチル）−４−（４−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−ピロリジン−２−カルボン酸、
    １−（２−アミノ−アセチル）−４−ベンゾイルアミノ−ピロリジン−２−カルボン酸、
    １−（２−アミノ−アセチル）−４−（４−メチル−ベンゾイルアミノ）−ピロリジン−２−カルボン酸、
    １−（２−アミノ−アセチル）−４−（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−ピロリジン−２−カルボン酸、
    １−（２−アミノ−アセチル）−４−（４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−ピロリジン−２−カルボン酸、
    １−（３−アミノ−プロピオニル）−４−ベンゾイルアミノ−ピロリジン−２−カルボン酸、および
    ４−ベンゾイルアミノ−１−（２−ヒドロキシ−アセチル）−ピロリジン−２−カルボン酸から選択される請求項１、請求項２８、あるいは請求項５７に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、およびプロドラッグ。
  81. （２Ｓ，４Ｒ）１−（２−アミノ−アセチル）−４−（４−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−ピロリジン−２−カルボン酸、
    （２Ｓ，４Ｒ）１−（２−アミノ−アセチル）−４−ベンゾイルアミノ−ピロリジン−２−カルボン酸、
    （２Ｓ，４Ｒ）１−（２−アミノ−アセチル）−４−（４−メチル−ベンゾイルアミノ）−ピロリジン−２−カルボン酸、
    （２Ｓ，４Ｒ）１−（２−アミノ−アセチル）−４−（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−ピロリジン−２−カルボン酸、
    （２Ｓ，４Ｒ）１−（３−アミノ−プロピオニル）−４−ベンゾイルアミノ−ピロリジン−２−カルボン酸、
    （２Ｓ，４Ｒ）１−（２−アミノ−アセチル）−４−（４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−ピロリジン−２−カルボン酸、
    （２Ｓ，４Ｓ）１−（２−アミノ−アセチル）−４−（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−ピロリジン−２−カルボン酸、
    （２Ｓ，４Ｓ）１−（２−アミノ−アセチル）−４−（４−メチル−ベンゾイルアミノ）−ピロリジン−２−カルボン酸、
    （２Ｓ，４Ｓ）１−（２−アミノ−アセチル）−４−（４−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−ピロリジン−２−カルボン酸、
    （２Ｓ，４Ｓ）１−（２−アミノ−アセチル）−４−ベンゾイルアミノ−ピロリジン−２−カルボン酸、および
    （２Ｓ，４Ｒ）４−ベンゾイルアミノ−１−（２−ヒドロキシ−アセチル）−ピロリジン−２−カルボン酸から選択される請求項８０に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、およびプロドラッグ。
  82. １−（２−アミノ−４−カルボキシ−ブチリル）−４−ベンゾイルアミノ−ピロリジン−２−カルボン酸、
    １−［２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオニル］−４−ベンゾイルアミノ−ピロリジン−２−カルボン酸、
    １−（２−アミノ−４−メチル−ペンタノイル）−４−ベンゾイルアミノ−ピロリジン−２−カルボン酸、および
    １−（２−アミノ−３−フェニル−プロピオニル）−４−ベンゾイルアミノ−ピロリジン−２−カルボン酸から選択される請求項１、請求項２８、あるいは請求項５７に記載の化合物、
    ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、水和物およびプロドラッグ。
  83. （２Ｓ，４Ｒ）１−（２−アミノ−４−カルボキシ−ブチリル）−４−ベンゾイルアミノ−ピロリジン−２−カルボン酸、
    （２Ｓ，４Ｒ）１−［２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオニル］−４−ベンゾイルアミノ−ピロリジン−２−カルボン酸、
    （２Ｓ，４Ｒ）１−（２−アミノ−４−メチル−ペンタノイル）−４−ベンゾイルアミノ−ピロリジン−２−カルボン酸および
    （２Ｓ，４Ｒ）１−（２−アミノ−３−フェニル−プロピオニル）−４−ベンゾイルアミノ−ピロリジン−２−カルボン酸から選択される請求８２に記載の化合物、
    ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、水和物およびプロドラッグ。
  84. １−（２−アミノアセチル）−４−ベンズアミドピロリジン−２−カルボキサミド、
    １−（２−アミノアセチル）−４−ベンズアミド−Ｎ−メチルピロリジン−２−カルボキサミド、
    １−（２−アミノアセチル）−４−ベンズアミド−Ｎ−エチルピロリジン−２−カルボキサミド、
    １−（２−アミノアセチル）−４−ベンズアミド−Ｎ−イソプロピルピロリジン−２−カルボキサミド、
    １−（２−アミノアセチル）−４−ベンズアミド−Ｎ−シクロプロピルピロリジン−２−カルボキサミド、
    ４−ベンズアミド−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    １−（２−アミノアセチル）−４−ベンズアミド−Ｎ−（ペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    １−（２−アミノアセチル）−４−ベンズアミド−Ｎ−シクロペンチルピロリジン−２−カルボキサミド、
    １−（２−アミノアセチル）−４−ベンズアミド−Ｎ−イソブチルピロリジン−２−カルボキサミド、
    １−（２−アミノアセチル）−４−ベンズアミド−Ｎ−シクロブチルピロリジン−２−カルボキサミド、
    １−（２−アミノアセチル）−４−ベンズアミド−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキサミド、
    １−（２−アミノアセチル）−４−ベンズアミド−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    １−（２−アミノアセチル）−４−ベンズアミド−Ｎ−（３−メチルブタン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    １−（２−アミノアセチル）−４−ベンズアミド−Ｎ−（３，３−ジメチルブタン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    １−（２−アミノアセチル）−４−ベンズアミド−Ｎ−フェニルピロリジン−２−カルボキサミド、および
    １−（２−アミノアセチル）−４−ベンズアミド−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド、から選択される請求項１、請求項２８、あるいは請求項５７に記載の化合物、
    ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、水和物およびプロドラッグ。
  85. （２Ｓ，４Ｒ）１−（２−アミノアセチル）−４−ベンズアミドピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）１−（２−アミノアセチル）−４−ベンズアミド−Ｎ−メチルピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）１−（２−アミノアセチル）−４−ベンズアミド−Ｎ−エチルピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）１−（２−アミノアセチル）−４−ベンズアミド−Ｎ−イソプロピルピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）１−（２−アミノアセチル）−４−ベンズアミド−Ｎ−シクロプロピルピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）４−ベンズアミド−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）１−（２−アミノアセチル）−４−ベンズアミド−Ｎ−（ペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）１−（２−アミノアセチル）−４−ベンズアミド−Ｎ−シクロペンチルピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）１−（２−アミノアセチル）−４−ベンズアミド−Ｎ−イソブチルピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）１−（２−アミノアセチル）−４−ベンズアミド−Ｎ−シクロブチルピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）１−（２−アミノアセチル）−４−ベンズアミド−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）１−（２−アミノアセチル）−４−ベンズアミド−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）１−（２−アミノアセチル）−４−ベンズアミド−Ｎ−（（Ｒ）−３−メチルブタン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）１−（２−アミノアセチル）−４−ベンズアミド−Ｎ−（（Ｒ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）１−（２−アミノアセチル）−４−ベンズアミド−Ｎ−フェニルピロリジン−２−カルボキサミド、および
    （２Ｓ，４Ｒ）１−（２−アミノアセチル）−４−ベンズアミド−Ｎ−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド、から選択される請求項８４に記載の化合物、
    ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、水和物およびプロドラッグ。
  86. １−（２−アセトアミドアクリル）−４−ベンズアミドピロリジン−２−カルボン酸、
    ４−ベンズアミド−１−（２−（メチルアミノ）アセチル）−ピロリジン−２−カルボン酸、
    ４−ベンズアミド−１−（２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）アセチル）ピロリジン−２−カルボン酸、
    ４−ベンズアミド−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボン酸、
    ４−ベンズアミド−１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボン酸、および
    ４−ベンズアミド−１−（２−ホルムアミドアセチル）ピロリジン−２−カルボン酸、から選択される請求項１、請求項２８、あるいは請求項５７に記載の化合物、
    ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、水和物およびプロドラッグ。
  87. （２Ｓ，４Ｒ）１−（２−アセトアミドアクリル）−４−ベンズアミドピロリジン−２−カルボン酸、
    （２Ｓ，４Ｒ）４−ベンズアミド−１−（２−（メチルアミノ）アセチル）−ピロリジン−２−カルボン酸、
    （２Ｓ，４Ｒ）４−ベンズアミド−１−（２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）アセチル）ピロリジン−２−カルボン酸、
    （２Ｓ，４Ｒ）４−ベンズアミド−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボン酸、
    （２Ｓ，４Ｒ）４−ベンズアミド−１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボン酸、および
    （２Ｓ，４Ｒ）４−ベンズアミド−１−（２−ホルムアミドアセチル）ピロリジン−２−カルボン酸、から選択される請求項８６に記載の化合物、
    ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、水和物およびプロドラッグ。
  88. 前記プロドラッグが、オキサゾリジノンあるいはイミダゾリジノンプロドラッグである、請求項１から８７のいずれか１項に記載の化合物のプロドラッグ。
  89. 請求項１から８８の１ずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物あるいはプロドラッグ、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  90. 請求項１から８９のいずれか１項に記載の化合物あるいは医薬組成物の治療的有効量を必要とする対象に投与するステップを含む、病態を治療あるいは予防する方法。
  91. 前記対象がヒトである、請求項９０に記載の方法。
  92. 前記病態が、循環器疾患、骨粗しょう症、気道上皮の炎症、肺胞組織の疾患、膀胱失禁、難聴、内皮性病変、１型あるいは２型糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害；、アテローム性動脈硬化症、ＣＮＳ関連病態、発作、虚血、歯組織疾患、腎臓病、貧血、白血球減少症、血小板減少症、汎血球減少症、表在性創傷、外傷に起因する深在性創傷、骨折、勃起傷害、膀胱失禁、神経因性疼痛、亜慢性および慢性炎症、癌、骨髄不全、幹細胞移植、細胞および組織移植中に生じる病態、医療処置中に生じる病態、過剰な活性酸素種、活性酸素あるいは一酸化窒素により引き起こる病態、妊娠病あるいは妊娠障害、女性不妊、および脳卒中から選択される、請求項９０に記載の方法。
  93. 前記病態が、循環器疾患である、請求項９０あるいは９１に記載の方法。
  94. 前記循環器疾患が、心房（性）細動、心房粗動、心室頻拍および心室細動から選択される、請求項９３に記載の方法。
  95. 前記化合物の投与に反応する病体の予防あるいは治療を目的として、薬剤を製造するための請求項１から８８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  96. 前記化合物が、非経口あるいは経口投与用に製剤される、請求項９０から９５のいずれか１項に記載の方法。
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