BRPI0620436A2 - compostos miméticos de lisina modificados, composição farmacêutica e uso - Google Patents

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Bjarne Due Larsen
Jorgen Soberg Petersen
Ketil Jorgen Haugan
John A Butera
James K Hennan
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Zealand Pharma As
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Abstract

COMPOSTOS MIMéTICOS DE LISINA MODIFICADOS, COMPOSIçãO FARMACêUTICA E USO. Compostos miméticos de lisina tendo atividade farmacológica útil, tal como atividade anti-arritmia e propriedades de biodisponibilidade desejáveis são revelados.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS MIMÉTICOS DE LISINA MODIFICADOS, COMPOSIÇÃO FARMA- CÊUTICA E USO".
Campo
A presente invenção refere-se a compostos miméticos de Iisina que têm atividade farmacológica, tal como atividade antiarrítmica, e proprie- dades desejáveis de biodisponibilidade. Os presentes ensinamentos ainda referem-se às composições farmacêuticas que compreendem tais compos- tos e métodos de usar e de fazer tais comf&stos e composições.
Antecedentes
Há elevado reconhecimento de que comunicação intercelular é essencial para homeostase, proliferação e diferenciação celulares. Acredita- se que tal comunicação é facilitada por junções de abertura. Estas estruturas são consideradas uma via para acoplar células e permitir "interferência". (Ve- la geralmente. Sperelakis N., eds., Cell Interactions and GAp Junctions, CRC Press, Inc. (1989)). A interferência entre junções de abertura é denominada "comunicação intercelular de junção de abertura" (GJIC).
Geralmente, junções da abertura são regiões especializadas da membrana da célula que contêm conjuntos de centenas a milhares de cana- letas densamente reunidas que conectam diretamente o citoplasma de duas células adjacentes. As canaletas de junção de abertura são compostas de dois hemicanais, ou de conéxons, proporcionados por cada uma das duas células vizinhas. Cada conéxon é, por sua vez, composto de seis proteínas chamadas conexinas.
No coração, a condução de impulsos elétricos ocorre através das junções de abertura. GJIC anormais estão ligadas a uma variedade de estados de doença, incluindo doença cardíaca. Por exemplo, mostrou-se que camundongos heterozigóticos para o gene Cx43, que codifica uma co- nexina ventricular específica, desenvolvem arritmias ventriculares espontâ- neas e sofrem de morte cardíaca repentina. (Guerrero et al., J. Clin. Invest., 99, 1991-1998 (1997)). Expressão reduzida de Cx43 em camundongos hete- rozigóticos está diretamente ligada a uma incidência aumentada de arritmias ventriculares durante isquemia. (Lerner et al., Circulation, 101, 547-552 (2000)). Diversos outros estudos mostraram a expressão reduzida ou a dis- tribuição alterada de Cx43 em corações cronicamente isquêmicos, hibernan- tes ou hipertrofiados. (Kaprelian et al., Circulation, 97, 651-660 (1998); Pe- ters et al., Circulation, 88, 864-875 (1993); Saffitz et al.. Cardiovasc. Res., 42, 309-317(1999)).
Diversos peptídeos que influenciam GJIC foram identificados, incluindo os peptídeos antiarrítmicos AAP (Aonuma et al., Chem. Pharm. Buli. (Tokyo), 28, 3332-3339 (1980)), AAP10 (Dhein et al., Naunyn Schmie- debergs. Arch Pharmacol., 350, 174-184 (1994); Muller et al., Eur. J. Phar- macol., 327, 65-72 (1997)), e HP5 (divulgado na Patente US N0 4.775.743). Entretanto, estes peptídeos exibem as características indesejáveis, incluindo a baixa estabilidade, a meia-vida curta, e uma falta da disponibilidade bioló- gica oral.
Sumário
Amplamente, os ensinamentos atuais relacionam-se aos com- postos miméticos de Iisina que têm a atividade farmacológica útil, tal como a atividade antiarrítmica, e às propriedades desejáveis da disponibilidade bio- lógica. Os ensinamentos atuais fornecem os compostos representados ge- ralmente pela Fórmula I:
<formula>formula see original document page 3</formula>
e sais, ésteres, hidratos, e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis disso, em que Y é OX, OR2, NXR2, ou NR2R3; k é 0, 1, ou 2; X é H ou uma lisina mimética; X' é OR3, NR2R3, ou uma Iisina mimética; R1 é H, uma alquila C1-10 opcionalmente substituída, uma arila C6-20 opcionalmente substituída, uma aralquila C7-20 opcionalmente substituída, ou uma cadeia lateral de aminoá- cido; e R2 e R3 são definidos como descritos nisto.
Os exemplos particulares dos compostos de acordo com os en- sinamentos atuais incluem análagos de ácido 4 -amino-pirrolidina-2- carboxílico (4-aminoprolina, 4Amp) que têm a Fórmula II ou Fórmula III: <formula>formula see original document page 4</formula>
e sais, ésteres, hidratos, e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis disso, em que A, Β, E, k, R1, R4, R5, Y', Z e Z são definidos aqui.
Breve Descrição das Figuras
Figura 1 mostra os resultados de um teste para estudar o efeito dos compostos no esforço metabólico na condução atrial induzida que retar- da e em um modelo in vitro como descrito em Haugan et al., J. Cardiovasc. Electrophysiol., 16, 537-545 (2005).
Descrição Detalhada
Em um aspecto, os ensinamentos atuais fornecem os compostos representados pela Fórmula I:
<formula>formula see original document page 4</formula>
e sais, ésteres, hidratos e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis disso;
em que:
Y é selecionado de OX, OR2, NXR21 e NR2R3;
k é O, 1, ou 2;
X é H ou uma Iisina mimética;
X' é selecionado de OR3, de NR2R3, e uma lisina mimética;
R1 é selecionado de H, uma alquila C1-10 opcionalmente substituída, uma arila C6-20 opcionalmente substituída, uma aralquila C7-20 opcionalmente substituída, e uma cadeia lateral de aminoácido;
R2 e R3 cada um é independente selecionado de H, uma alquila C1-10 opcio- nalmente substituída, uma cicloalquila C3-20 opcionalmente substituída; uma aralquila C7-20 opcionalmente substituída, uma arila C6-20 opcionalmente substituída, uma cicloheteroaralquila de 3-20 membros opcionalmente subs- tituída, uma heteroarila de 5-20 membros opcionalmente substituída, C(O)R61 C(O)OR61 C(O)NR6R71 S(O)2R61 e S(O)2NR6R7; alternativamente, R2 e R3 juntos com o átomo do nitrogênio ao qual eles es- tão ligados formam um heterociclo de 3-20 membros opcionalmente conten- do de 1-4 heteroátomos do anel independentemente selecionado de O1 N e S e com grupos 1-5 Q opcionalmente substituídos;
R6 e R7 cada um é independente selecionado de H1 uma alquila C1-10 opcio- nalmente substituída, uma cicloalquila C3-20 opcionalmente substituída; uma alquenila C2-10 opcionalmente substituída, uma alquinila C2-10 opcionalmente substituída, uma arila C6-20 opcionalmente substituída, uma aralquila C7-20 opcionalmente substituída, uma ciclo-heteroalquila de 3-20 membros opcio- nalmente substituída, uma heteroarila de 5-20 membros opcionalmente substituída, C(O)R81 C(O)OR81 e C(O) NR8R9;
alternativamente, R6 e R7 juntos com o átomo do nitrogênio ao qual eles es- tão ligados formam um heterociclo de 3-20 membros opcionalmente conten- do de 1-4 heteroátomos do anel independentemente selecionado de O, N e S e com grupos 1-5 Q opcionalmente substituídos;
R8 e R9 cada um é independente selecionado de H, uma alquila C1-10 opcio- nalmente substituída, uma cicloalquila C3-20 opcionalmente substituída; uma alquenila C2-10 opcionalmente substituída, uma alquinila C2-10 opcionalmente substituída, uma arila C6-20 opcionalmente substituída, uma aralquila C7-20 opcionalmente substituída, uma ciclo-heteroalquila de 3-20 membros opcio- nalmente substituída, uma heteroarila de 5-20 membros opcionalmente substituída,
Q1 em cada ocorrência, é independentemente selecionado de uma alquila C1-10 opcionalmente substituída, uma alquenila C2-10 opcionalmente substituí- da; uma alquinila C2-10 opcionalmente substituída, uma cicloalquila C3-20 op- cionalmente substituída, uma arila C6.2o opcionalmente substituída, uma a- ralquila C7-20 opcionalmente substituída; uma ciclo-heteroalquila de 3-20 membros opcionalmente substituída, uma heteroarila de 5-20 membros op- cionalmente substituída, F, Cl, Br, I, CN1 CF3l OCF3, NO2l OR81 SR81 S+R82l S (O) R81 S(O) 2R8, S (O) 2OH, S (O) 2NR8R9, NR8S (O) 2R9, C (O) R81 C (O) OR81 C (O) NR8R91 OC(O) R81 NR8R91 NR8C (0) R91 NR8C (0) OR91 NR8C (O) NR8R91 e N R83;
fornecido;
a) quando Y for OX ou NXR2 e X for Η, X' é uma iisina mimética;
b) quando Y for OR2 ou NR2R31 X' é uma Iisina mimética; e
c) o composto não é ácido 1 (2-aminopropanoil)-4- benzamidopirrolidina-2-carboxílico ou ácido 1 (2-aminopropanoil)-4- benzamidopiperidina-2-carboxílico.
Algumas modalidades dos ensinamentos atuais incluem aqueles compostos e sais, ésteres, hidratos e pró-fármacos farmaceuticamente acei- táveis disso, em que Y é OX ou NXR21 X' é OR3 ou NR2R31 e X é uma Iisina mimética, em que a Iisina mimética é selecionada de:
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que:
Z1 é selecionado de H1 (CH2)m-C6-20arila, (CH2)m- heteroarila de 5-20 mem- bros, C(O) (CH2)m-C6-20arila, C(O)(CH2)m- heteroarila de 5-20 membros, (CH2)m-C(0)-C6-20arila, (CH2)m-C(O)- heteroarila de 5-20 membros, S(O)2(CH2)m-C6-20arila e S(O)2(CH2)m heteroarila de 5-20 membros, em que cada C6-2o arila e heteroarila de 5-20 membros é substituída opcionalmente com grupos 1-5 Q;
R5 é H ou uma alquila C1-10 opcionalmente substituída; m é 0, 1 ou 2; e
Q, R2 e R3 são definidos como descritos acima.
Em outras modalidades, Y é OR21 NR2R3, OX ou NXR21 X é H, e X'e uma lisina mimetica, em que a lisina mimetica e selecionada de:
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que: Z' é selecionado de H, (CH2)m-C6.2oarila, (CH2)m- heteroarila de 5-20 mem- bros, C(O) (CH2)m-C6-20arila, C(O)(CH2)m- heteroarila de 5-20 membros, (CH2)m-C(0)-C6-20arila, (CH2)m-C(O)- heteroarila de 5-20 membros, S(0)2(CH2)m-C6-20arila e S(O)2(CH2)m heteroarila de 5-20 membros, em que cada C6-20 arila e heteroarila de 5-20 membros é substituída opcionalmente com grupos 1-5 Q;
R5 é H ou uma alquila Cmo opcionalmente substituída; m é 0, 1 ou 2;
E é selecionado de C(O)OR61 C(O)NR6R71 e um bioisóstero de ácido carbo- xílico; e
Q1 R21 R31 R6 e R7 são definidos como descritos acima.
Em alguns exemplos destas modalidades, E é C(O)OH. Em ou- tros exemplos, E é C (O)NR6R7 (por exemplo, C(O)NHR7 ou C (O) NH2).
Em alguns dos compostos dos ensinamentos atuais, Z' pode ser C (O)(CH2)m-C6-20arila opcionalmente substituída com grupos 1-5 Q e m po- de ser 0. Por exemplo, Z' pode ser benzoíla.
Em algumas modalidades dos compostos dos ensinamentos atuais, R1 é H. Em outras modalidades, R1 é uma cadeia lateral de ácido a- minado. Os exemplos de cadeias laterais de aminoácidos apropriados para R1 podem incluir, mas não ser limitados a, cadeias laterais de valine, norva- lina, leucina, norleucina, isoleucina, metionina, alanina, fenilalanina, tirosina, triptofano, serina, treonina, cisteína, lisina, argenina, histidina, ácido aspárti- co, ácido glutâmico, asparagina, glutamina, ornitina, ácido 2,4- diaminobutírico e ácido 2,6-diaminopimélico.
Em algumas modalidades, k é 0; em outro, k é 1.
Os compostos particulares dos ensinamentos atuais têm as es- truturas representadas pelas Fórmulas l(a)-l(p) abaixo, em que X' é OR3 (por exemplo, OH) ou NR2R3 (por exemplo, NH2), Y é OR2 (por exemplo, OH) ou NR2R3 (por exemplo, NH2), E é C(O)OR6 ou C(O) NR6R71 e R11 R21 R31 R51 R6, R7 e Z' são definidos como descrito aqui: <formula>formula see original document page 9</formula> <formula>formula see original document page 10</formula>
Determinados compostos dos ensinamentos atuais têm as estru- turas representadas pelas Fórmulas l(q) - l(x) abaixo, em que R11 R2, E e ca- da R5 e Z1 (cada qual pode ser o mesmo ou diferente) são definidos como descritos aqui: <formula>formula see original document page 11</formula> <formula>formula see original document page 12</formula> <formula>formula see original document page 13</formula>
Em algumas modalidades, os ensinamentos atuais fornecem compostos da fórmula I e sais, ésteres, hidratos e pró-fármacos farmaceuti- camente aceitáveis disso, em que X1 é OR3 ou NR2R3 (por exemplo, OH ou NH2), Y é NXR2, X é
<formula>formula see original document page 13</formula>
e Z', k, R1, R21 R3 e R5 são definidos como descritos acima. Em alguns e- xemplos destes compostos, Z' é C (O)(CH2)m-Ce^oariIa opcionalmente subs- tituída com grupos 1-5 Q, e m é O (por exemplo, Z1 pode ser benzoíla). Em alguns compostos, R1 é H. Em outro, R1 é uma cadeia lateral de aminoácido, em que o aminoácido é selecionado de valina, leucina, isoleucina, metionina, alanina, fenilalanina, tirosina, triptofano, serina, treonina, cisteína, lisina, ar- genina, histidina, ácido aspártico, ácido glutâmico, asparagina e glutamina. Em alguns compostos, k é 0; em outro, k é 1. Exemplos específicos dos compostos de acordo com estas modalidades dos ensinamentos atuais in- cluem, mas não são limitados a, ácido 3-[(4-benzoilamino-pirrolidina-2- carbonil)-amino]-propiônico, ácido {[4-(4-nitro-benzoilamino)-pirrolidina-2- carbonil]-amino}-acético, ácido {[4-(4-metóxi-benzoilamino)-pirrolidina-2- carbonil]-amino}-acético, ácido 2-[(4-benzoilamino-pirrolidina-2-carbonil)- aminoj-succinâmico, ácido 2-[(4-benzoilamino-pirrolidina-2-carbonil)-amino]- 3-fenil-propiônico, ácido 2-[(4-benzoilamino-pirrolidina-2-carbonil)-amino]-4- metil-pentanóico, ácido 6-amino-2-(4-benzamidopirrolidina-2- carboxamido)hexanóico, ácido [(4-benzoilamino- pirrolidina-2-carbonil)- amino]-acético, ácido {[4-benzoilamino-piperidina-2-carbonil]-amino}-acético, ácido {[4-benzoilamino-piperidina-2-carbonil]-amino}-propiônico, e sais, éste- res, hidratos, e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis disso.
Em determinadas modalidades, os ensinamentos atuais forne- cem compostos da Fórmula I e sais, ésteres, hidratos e pró-fármacos farma- ceuticamente aceitáveis disso, em que X1 é OR3 ou NR2R3 (por exemplo, OH ou NH2), Y é NXR2, X é
<formula>formula see original document page 14</formula>
e Z', k, R11 R2, R3 e R5 são definidos como descritos acima. Em alguns e- xemplos destes compostos, Z' é C (0)(CH2)m-C6-2oarila opcionalmente subs- tituída com grupos 1-5 Q, e m é O (por exemplo, Z' pode ser benzoíla). Em alguns compostos, R1 é H. Em outro, R1 é uma cadeia lateral de aminoácido, em que o aminoácido é selecionado de valina, leucina, isoleucina, metionina, alanina, fenilalanina, tirosina, triptofano, serina, treonina, cisteína, lisina, ar- genina, histidina, ácido aspártico, ácido glutâmico, asparagina e glutamina. Em alguns compostos, k é 0; em outro, k é 1. Exemplos específicos dos compostos de acordo com estas modalidades dos ensinamentos atuais in- cluem, mas não são limitados a, ácido 3-(amino-5-benzoilamino- benzoilamino)-acético, ácido (3-amino-5-(4-metóxi-benzoilamino)- benzoilamino)-acético, ácido (3-amino-5-(4-metil-benzoilamino)- benzoilamino)-acético, ácido (3,5-diamino-benzoilamino)-acético, e sais, és- teres, hidratos, e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis disso
Em determinadas modalidades, os ensinamentos atuais forne- cem compostos da Fórmula I e sais, ésteres, hidratos e pró-fármacos farma- ceuticamente aceitáveis disso, em que X1 é OR3OU NR2R3 (por exemplo, OH ou NH2), Y é NXR2, X é <formula>formula see original document page 15</formula>
e Z' , k, R1, R2 e R3 são definidos como descritos acima. Em alguns exem- plos destes compostos, Z' é C (O)(CH2) m-C6-2o arila opcionalmente substituí- da com grupos 1-5 Q, e m é O (por exemplo, Z' pode ser benzoíla). Em al- guns compostos, R1 é H. Em outro, R1 é uma cadeia lateral de aminoácido, em que o aminoácido é selecionado de valina, leucina, isoleucina, metionina, alanina, fenilalanina, tirosina, triptofano, serina, treonina, cisteína, lisina, ar- genina, histidina, ácido aspártico, ácido glutâmico, asparagina e glutamina.
Em alguns compostos, k é 0; em outro, k é 1. Exemplos específicos dos compostos de acordo com estas modalidades dos ensinamentos atuais in- cluem, mas não são limitados a, ácido [(1-benzoil-imidazolidina-2-carbonil)- amino]acético, ácido {[1 -(4-nítro-benzoil)-imidazolidina-2-carbonil]- aminojacético, e sais, ésteres, hidratos, e pró-fármacos farmacêutica mente aceitáveis disso.
Em determinadas modalidades, os ensinamentos atuais forne- cem compostos da Fórmula I e sais, ésteres, hidratos e pró-fármacos farma- ceuticamente aceitáveis disso, em que X é OR3 ou NR2R3 (por exemplo, OH ou NH2), Y é NXR2, X é
<formula>formula see original document page 15</formula>
e Z' , k, R11 R2, R3 e R5 são definidos como descritos acima. Em alguns e- xemplos destes compostos, Z' é C (O)(CH2)m-C6^oariIa opcionalmente subs- tituída com grupos 1-5 Q, e m é 0 (por exemplo, Z' pode ser benzoíla). Em alguns compostos, R1 é H. Em outro, R1 é uma cadeia lateral de aminoácido, em que o aminoácido é selecionado de valina, leucina, isoleucina, metionina, alanina, fenilalanina, tirosina, triptofano, serina, treonina, cisteína, lisina, ar- genina, histidina, ácido aspártico, ácido glutâmico, asparagina e glutamina. Em alguns compostos, k é 0; em outro, k é 1. Exemplos específicos dos compostos de acordo com estas modalidades dos ensinamentos atuais in- cluem, mas não são limitados a, ácido [2-amino-3- (4-benzoilamino-fenil)- propionilamino]-acético, ácido 2-{2-amino-3-[4-(4- metoxibenzamido)fenil]propanamido}acético, ácido 2-{2-amino-3-[4-(4- nitrobenzamido)fenil]propanamido}acético, ácido 2-{2-amino-3-[4-(4- metilbenzamido)fenil]propanamido}acético, e sais, ésteres, hidratos, e pró- fármacos farmaceuticamente aceitáveis disso.
Em determinadas modalidades, os ensinamentos atuais forne- cem compostos da Fórmula I e sais, ésteres, hidratos e pró-fármacos farma- ceuticamente aceitáveis disso, em que X é OR3 ou NR2R3 (por exemplo, OH ou NH2), Y é NXR2, X é
<formula>formula see original document page 16</formula>
e Z' , k, R1, R2 e R3 são definidos como descritos acima. Em alguns exem- pios destes compostos, Z' é C (O)(CH2)m-C6-2oarila opcionalmente substituí- da com grupos 1-5 Q, e m é 0 (por exemplo, Z' pode ser benzoíla). Em al- guns compostos, R1 é H. Em outro, R1 é uma cadeia lateral de aminoácido, em que o aminoácido é selecionado de valina, leucina, isoleucina, metionina, alanina, fenilalanina, tirosina, triptofano, serina, treonina, cisteína, lisina, ar- genina, histidina, ácido aspártico, ácido glutâmico, asparagina e glutamina. Em alguns compostos, k é 0; em outro, k é 1. Exemplos específicos dos compostos de acordo com estas modalidades dos ensinamentos atuais in- cluem, mas não são limitados a, ácido [(4-amino-1-benzoil-piperidina-4- carbonil)-amino]-acético e sais, ésteres, hidratos, e pró-fármacos farmaceuti- camente aceitáveis disso.
Em determinadas modalidades, os ensinamentos atuais forne- cem compostos da Fórmula I e sais, ésteres, hidratos e pró-fármacos farma- ceuticamente aceitáveis disso, em que Y é OR2 ou NR2R3, X é
<formula>formula see original document page 17</formula>
e Z' , k, E, R1, R21 R3 e R5 são definidos como descritos acima, desde que o composto não é ácido 1-(2-aminopropanoil)-4-benzamidopiperidina-2- carboxílico. Em alguns exemplos destas modalidades, Y é OH ou NH2. Em alguns compostos, E é C(O)OR6 (por exemplo, C (O)OH) ou C(O)NR6R7 (por exemplo, C(O)NHR7 ou C(O)NH2). Em alguns compostos, Z' é C (O)(CH2)m- C6-2oarila opcionalmente substituída com grupos 1-5 Q, e m é O (por exem- plo, Z' é benzoíla). Em alguns compostos, R1 é H. Em outro, R1 é uma ca- deia lateral de aminoácido, em que o aminoácido é selecionado de valina, leucina, isoleucina, metionina, alanina, fenilalanina, tirosina, triptofano, seri- na, treonina, cisteína, lisina, argenina, histidina, ácido aspártico, ácido glu- tâmico, asparagina e glutamina (desde que o composto não seja ácido 1-(2- aminopropanoil)-4-benzamidopiperidina-2-carboxílico) Em alguns compos- tos, k é 0; em outro, k é 1. Exemplos específicos dos compostos de acordo com estas modalidades dos ensinamentos atuais incluem, mas não são limi- tados a, ácido 1-(2-amino-4-carbóxi-butiril)-4-benzoilamino-piperidina-2- carboxílico, ácido 1 -(2-amino-4-metil-pentanoil)-4-benzoilamino-piperidina-2- carboxílico, ácido 4-benzoilamino-1-(2,6-diamino-hexanoil)-piperidina-2- carboxílico, ácido 1 -(2-amino-acetil)-4-benzoilamino-piperidina-2-carboxílico, ácido 1-(3-amino-propionil)-4-benzoiiamino-piperidina-2-carboxílico, ácido 1- [2-amino-3- (1H-indol-3-il)-propionil]-4-benzoilamino-piperidina-2-carboxílico, ácido 1-(2-amino-3-fenil-propionil)-4-benzoilamino-piperidina-2-carboxílico, ácido 4-benzoilamino-1-(2-hidróxi-acetil)-piperidina-2-carboxílico, e sais, és- teres, hidratos, e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis disso.
Em determinadas modalidades, os ensinamentos atuais forne- cem compostos da Fórmula I e sais, ésteres, hidratos e pró-fármacos farma- ceuticamente aceitáveis disso, em que Y é OR2Ou NR2R3, X é <formula>formula see original document page 18</formula>
e Z' , k, Ε, R1, R2 e R3 são definidos como descritos acima. Em alguns e- xemplos destes compostos, Y é OH ou NH2. Em alguns compostos, E é C(O)OR6 (por exemplo, C(O)OH) ou C(O)NR6R7 (por exemplo, C(O)NHR7 ou C(O)NH2). Em alguns compostos, Z' é C(0)(CH2)m-C6-20arila opcionalmente substituída com grupos 1-5 Q, e m é O (por exemplo, Z' é benzoíla). Em al- guns compostos, R1 é H. Em outro, R1 é uma cadeia lateral de aminoácido, em que o aminoácido é selecionado de valina, leucina, isoleucina, metionina, alanina, fenilalanina, tirosina, triptofano, serina, treonina, cisteína, lisina, ar- genina, histidina, ácido aspártico, ácido glutâmico, asparagina e glutamina. Em alguns compostos, k é 0; em outro, k é 1. Exemplos específicos dos compostos de acordo com estas modalidades dos ensinamentos atuais in- cluem, mas não são limitados a, ácido 1-(2-amino-4-carbóxi-butiroil)-3- benzoil-imidazolidina-2-carboxílico, ácido 1-benzoil-3-(2-hidróxi-acetil)- imidazolidina-2-carboxílico amida; ácido 1-benzoil-3-(2-hidróxi-acetil)- imidazolidina-2-carboxílico, e sais, ésteres, hidratos, e pró-fármacos farma- ceuticamente aceitáveis disso.
Em determinadas modalidades, os ensinamentos atuais forne- cem compostos da Fórmula I e sais, ésteres, hidratos e pró-fármacos farma- ceuticamente aceitáveis disso, em que Y é OR2 ou NR2R3, X é
<formula>formula see original document page 18</formula>
e Z' , k, E, R1, R2, R3 e R5 são definidos como descritos acima. Em alguns exemplos destas modalidades, Y é OH ou NH2. Em alguns compostos, E é C(O)OR6 (por exemplo, C (O)OH) ou C(O)NR6R7 (por exemplo, C(O)NHR7 ou C(O)NH2). Em alguns compostos, Z' é C (0)(CH2)m-C6-20arila opcional- mente substituída com grupos 1-5 Q, e m é O (por exemplo, Z é benzoíla). Em alguns compostos, R1 é H. Em outro, R1 é uma cadeia lateral de amino- ácido, em que o aminoácido é selecionado de valina, leucina, isoleucina, metionina, alanina, fenilalanina, tirosina, triptofano, serina, treonina, cisteína, lisina, argenina, histidina, ácido aspártico, ácido glutâmico, asparagina e glu- tamina. Em alguns compostos, k é 0; em outro, k é 1. Exemplos específicos dos compostos de acordo com estas modalidades dos ensinamentos atuais incluem, mas não são limitados a, ácido 3-benzoilamino-5-(2-hidróxi- acetilamido)-benzóico; ácido 3-(2-aminoacetamido)-5-(4-
metilbenzamido)benzóico; ácido 3-(2-amino-3-carbamoil-propionilamino)-5- benzoilamino-benzóico, e sais, ésteres, hidratos, e pró-fármacos farmaceuti- camente aceitáveis disso.
Em determinadas modalidades, os ensinamentos atuais forne- cem compostos da Fórmula I e sais, ésteres, hidratos e pró-fármacos farma- ceuticamente aceitáveis disso, em que Y é OR2OU NR2R3, X é
<formula>formula see original document page 19</formula>
e Z1 , k, E, R1, R2, R3 e R5 são definidos como descritos acima. Em alguns exemplos destas modalidades, Y é OH ou NH2. Em alguns compostos, E é C(O)OR6 (por exemplo, C (O)OH) ou C(O)NR6R7 (por exemplo, C(O)NHR7 ou C(O)NH2). Em alguns compostos, Z' é C (O)(CH2)m-C6^oariIa opcional- mente substituída com grupos 1-5 Q, e m é O (por exemplo, Z' é benzoíla).
Em alguns compostos, R1 é H. Em outro, R1 é uma cadeia lateral de amino- ácido, em que o aminoácido é selecionado de valina, leucina, isoleucina, metionina, alanina, fenilalanina, tirosina, triptofano, serina, treonina, cisteína, lisina, argenina, histidina, ácido aspártico, ácido glutâmico, asparagina e glu- tamina. Em alguns compostos, k é 0; em outro, k é 1. Exemplos específicos dos compostos de acordo com estas modalidades dos ensinamentos atuais incluem, mas não são limitados a, ácido 3-(4-benzoilamino-fenil)-2-(2-hidróxi- acetilamido)-propiônico; N-{4-[2-carbamoil-2-(2-hidróxi-acetilamido)-etil]- fenil}-benzamida, e sais, ésteres, hidratos, e pró-fármacos farmaceuticamen- te aceitáveis disso.
Em determinadas modalidades, os ensinamentos atuais forne- cem compostos da Fórmula I e sais, ésteres, hidratos e pró-fármacos farma- ceuticamente aceitáveis disso, em que Y é OR2 ou NR2R3, X' é
<formula>formula see original document page 20</formula>
e Z' , k, E, R1, R2 e R3 são definidos como descritos acima. Em alguns e- xemplos destes compostos, Y é OH ou NH2. Em alguns compostos, E é C(O)OR6 (por exemplo, C(O)OH) ou C(O)NR6R7 (por exemplo, C(O)NHR7 ou C(O)NH2). Em alguns compostos, Z1 é C(O)(CH2)m-C6-20arila opcionalmente substituída com grupos 1-5 Q, e m é 0 (por exemplo, Z1 é benzoíla). Em al- guns compostos, R1 é H. Em outros, R1 é uma cadeia lateral de aminoácido, em que o aminoácido é selecionado de valina, leucina, isoleucina, metionina, alanina, fenilalanina, tirosina, triptofano, serina, treonina, cisteína, lisina, ar- genina, histidina, ácido aspártico, ácido glutâmico, asparagina e glutamina Em alguns compostos, k é 0; em outro, k é 1. Exemplos específicos dos compostos de acordo com estas modalidades dos ensinamentos atuais in- cluem, mas não são limitados a, ácido 4-benzoilamino-1-(2-hidróxi- acetilamido)-ciclo-hexanocarboxílico, ácido 4-(2-aminoacetamido)-1 - benzoilpiperidina-4-carboxílico, e sais, ésteres, hidratos, e pró-fármacos far- maceuticamente aceitáveis disso.
Os ensinamentos atuais incluem todos os estereoisômeros dos compostos descritos aqui. Por exemplo, a estereoquímica de modalidades de dipeptídeo dos ensinamentos atuais pode ser 2R4R, 2R4S, 2S4S, ou 2S4R.
Em um outro aspecto, os ensinamentos atuais fornecem os com- postos que têm a Fórmula II <formula>formula see original document page 21</formula>
e sais, ésteres, hidratos, e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis disso, em que: A é (CH2)k-Y';
k é O, 1 ou 2;
Y' é OR2 ou NR2R3;
R1 é selecionado dentre H, uma alquila C1-10 opcionalmente substituída, uma arila C6-20 opcionalmente substituída, uma aralquila C7-20 opcionalmente substituída e uma cadeia lateral de aminoácido;
alternativamente, A e R1 junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados e formam uma heteroarila 5-20 membros que contém 1-4 heteroáto- mos de anel independentemente selecionados dentre N, O ou S e substituí- dos opcionalmente por 1-5 grupos Q;
B é selecionado dentre NR5, NR5(CH2)nC(O), NR5(CH2)nSO2 e um bioisóste- ro de amida;
η é 0,1 ou 2;
Z é selecionado dentre H, (CH2)m-C6-26 arila substituída opcionalmente por 1- 5 grupos Q e (CH2)m-heteroarila 5-20 membros substituída opcionalmente por 1-5 grupos Q;
m é 0, 1 ou 2;
E é selecionado dentre C(O)OR6, C(O)NR6R7, um bioisóstero de ácido car- boxílico e um bioisóstero de amida;
Q, em cada ocorrência, é selecionado independentemente dentre uma alqui- la C1-10 opcionalmente substituída, uma alquenila C2-10 opcionalmente substi- tuída, uma alquinila C2-10 opcionalmente substituída, uma cicloalquila C3-20 opcionalmente substituída, uma arila C6-20 opcionalmente substituída, uma aralquila C7-20 opcionalmente substituída, uma ciclo-heteroalquila de 3-20 membros opcionalmente substituída, uma heteroarila de 5-20 membros op- cionalmente substituída, F1 Cl, Br, I, CN1 CF3, OCF3, NO2, OR81 SR81 S+R82, S(O)R8, S(O)2R8, S(O)2OH1 S(O)2NR8R91 NR8S(O)2R9, C(O)R8, C(O)OR8, C(O)NR8R9, OC(O)R8, NR8R91 NR8C(O)R91 NR8C(O)OR91 NR8C(O)NR8R9 e N+R83;
R2 e R3 cada um é selecionado independentemente dentre H, uma alquila C-MO opcionalmente substituída, uma cicloalquila C3-20 opcionalmente substi- tuída, uma aralquila C7-20 opcionalmente substituída, uma arila C6-20 opcio- nalmente substituída, uma ciclo-heteroalquila de 3-20 membros opcional- mente substituída, uma heteroarila de 5-20 membros opcionalmente substi- tuída, C(O)R6,C(O)OR6, C(O)NR6R7, S(O)2R6 e S(O)2NR6R7;
alternativamente, R2 e R3 junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão li- gados formam um heterociclo de 3-20 membros que contém opcionalmente 1-4 heteroátomos de anel independentemente selecionados dentre átomos de O1 N e S1 e substituídos opcionalmente por 1-5 grupos Q; R5 é H ou uma alquila Cm0 opcionalmente substituída;
R6 e R7 cada um é selecionado independentemente dentre H, uma alquila C-MO opcionalmente substituída, uma cicloalquila C3-20 opcionalmente substi- tuída, uma alquenila C2-10 opcionalmente substituída, uma alquinila C2-10 op- cionalmente substituída, uma arila C6-20 opcionalmente substituída, uma a- ralquila C7-20 opcionalmente substituída, uma ciclo-heteroalquila de 3-20 membros opcionalmente substituída, uma heteroarila de 5-20 membros op- cionalmente substituída, C(O)R8, C(O)OR8 e C(O)NR8R9;
alternativamente, R6 e R7 junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um heterociclo de 3-20 membros que contém opcionalmente 1-4 heteroátomos de anel independentemente selecionados dentre O, N e S e substituídos opcionalmente por 1-5 grupos Q; e
R8 e R9 cada um é selecionado independentemente dentre H, uma alquila C1-10 opcionalmente substituída, uma cicloalquila C3-20 opcionalmente substi- tuída, uma alquenila C2-10 opcionalmente substituída, uma alquinila C2-10 op- cionalmente substituída, uma arila C6-20 opcionalmente substituída, uma a- ralquila C7-20 opcionalmente substituída, uma ciclo-heteroalquila de 3-20 membros opcionalmente substituída e uma heteroarila de 5-20 membros opcionalmente substituída,
contanto que o composto não seja ácido 1-(2-aminopropanoil)-4- benzamidopirrolidina-2-carboxílico.
Em algumas modalidades A é (CH2)k-Y' e Y' é NR2R3. Exemplos dessas modalidades incluem compostos em que R2 é H e R3 é selecionado de H (isto é, Y'é NH2), uma alquila C-M0 opcionalmente substituída, C(O)R6 e C(O)OR6 Em alguns exemplos A é (CH2)k-Y', Y' é NR2R3, R2 é H1 R3 é C(O)R6 e R6 é H ou uma alquila C-1-10 opcionalmente substituída. Em outros exemplos, A é (CH2)k-Y', Y' é NR2R31 e R2 e R3 cada um é independentemen- te uma alquila Cmo opcionalmente substituída. Em outras modalidades, Y' é OR2 e R2 é H ou uma alquila C-mo- Em quaisquer desses exemplos, k pode ser O, 1 ou 2.
Em determinadas modalidades, A e R1 junto com o átomo de cabono ao qual eles são ligados formam um heterociclo de 5-20 membros que contém opcionalmente 1-4 heteroátomos de anel independentemente selecionados dentre, N, O, e S e substituídos opcionalmente por 1-5 grupos Q. Exemplos de grupos heterociclo podem incluir, porém não são limitados a, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, pirrolidina, oxazolidina, tia- zolidina, imidazolidina, pirrol, imidazol, pirazol, triazol, tetrazol, furano, tiofu- rano, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, oxadiazol, tiadiazol, piridina, piridazi- na, pirimidina, pirazina, indol, benzofurano, e benzotiofeno, cada um do qual pode ser substituído. Compostos exemplares dessas modalidades incluem, porém não são limitados a, ácido 4-benzamido-1-(1H-imidazol-2- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico, ácido 4-benzamido-1 -(1H-pirazol-5- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico, e ácido 4-benzamido-1-(1H-imidazol-5- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico.
Em determinadas modalidades, B é NR5(CH2)nC(O), η é O (isto é, B é NR5(C(O))1 e Z é uma alquila Ci .10 opcionalmente substituída por 1-5 grupos Q ou uma heteroarila de 5-20 membros opcionalmente substituída por 1-5 grupos Q. Exemplos dessas modalidades incluem compostos em que R5 é H (isto é, B é NHC(O)). Em alguns compostos, Z é uma fenila op- cionalmente substituída por 1-5 grupos Q, tal como, por exemplo, F, CI, Br, I, alquila C1-10, CF3, OCF3, NO2, O-alquila C1-10, OH1 NH2, NH(alquila C1-10), N(alquila C-i-io)2, ou NHC(O) alquila Cm0. Em certas modalidades B-Z é NHC(0)-fenila. Em algumas modalidades, Z é (CH2)m heteroarila de 5-20 membros opcionalmente substituída por 1-5 grupos Q. Em certas modalida- des m é 0. Compostos exemplares dessas modalidades incluem, porém não são limitados a, ácido 1-(2-aminoacetil)-4-(picolinamido)pirrolidina-2- carboxílico, ácido 1 -(2-aminoacetil)-4-(nicotinamido)pirrolidina-2-carboxílico, ácido 1-(2-aminoacetil)-4-(isonicotinamido)pirrolidina-2-carboxílico, ácido 1- (2-aminoacetil)-4-(pirimidina-5-carboxamido))pirrolidina-2-carboxilico, ácido 1 -(2-aminoacetil)-4-(2-fluorobenzamido)pirrolidina-2-carboxílico, ácido 1 -(2- aminoacetil)-4-(3-fluorobenzamido)pirrolidina-2-carboxílico, ácido 1 -(2- aminoacetil)-4-(4-fluorobenzamido)pirrolidina-2-carboxílico, ácido 1 -(2- aminoacetil)-4-(2-metilbenzamido)pirrolidina-2-carboxílico, ácido 1 -(2- aminoacetil)-4-(3-metilbenzamido)pirrolidina-2-carboxílico, ácido 1-(2- aminoacetil)-4-(4-metilbenzamido)pirrolidina-2-carboxílico, ácido 1-(2- aminoacetil)-4-(4-metoxibenzamido)pirrolidina-2-carboxílico, ácido 1 -(2- aminoacetil)-4-(3-metoxibenzamido)pirrolidina-2-carboxílico, ácido 1 -(2- aminoacetil)-4-(4-hidroxibenzamido)pirrolidina-2-carboxílico, e ácido 1-(2- aminoacetil)-4-(3-hidroxibenzamido)pirrolidina-2-carboxílico,
Em determinadas modalidades, B é NR5(CH2)nC(O), η é 0 (isto é, B é NR5(C(O))1 e Z é uma (CH2)marila C6-20 opcionalmente substituída por 1-5 grupos Q ou (CH2)m heteroarila de 5-20 membros opcionalmente substi- tuída por 1-5 grupos Q, em que m é 1 ou 2. Um exemplo não-limitante des- sas modalidades é ácido 1-(2-aminoacetil)-4-(2-fenilacetamido)pirrolidina-2- carboxílico. Em outras modalidades, B é NR5(CH2)nC(O), em que η é 1 ou 2. Um exemplo não-limitante dessas modalidades é ácido 1-(2-aminoacetil)-4- (2-oxo-2-feniletilamino)pirrolidina-2-carboxílico).
Em determinadas modalidades, B é NR5, R5 é Η, Z é (CH2)marila C6-20 opcionalmente substituída por 1-5 grupos Q ou (CH2)m heteroarila de 5- 20 membros opcionalmente substituída por 1-5 grupos Q, e m é 0 (por e- xemplo, ácido 1-(2-aminoacetil)-4-(fenilamino)pirrolidina-2-carboxílico ou 1 (por exemplo, ácido 1-(2-aminoacetil)-4-(benzilamino)pirrolidina-2- carboxílico). Em ainda outras modalidades, B é NR5(CH2)nC(O)1 η é O (isto é, B é NR5S(O)2), e Z é uma (CH2)marila C6-2o opcionalmente substituída por 1- 5 grupos Q ou (CH2)m heteroarila de 5-20 membros opcionalmente substituí- da por 1-5 grupos Q. Um exemplo não-limitante dessas modalidades é ácido 1-(2-aminoacetil)-4-(fenilsulfonamido)pirrolidina-2-carboxílico)
Em ainda outras modalidades, B é um bioisóstero de amida, tal como, por exemplo, imidazol, oxazol, tiazol, pirazol, triazol, oxadiazol, tiadia- zol, ou tetrazol, cada um pode ser opcionalmente substituído. Compostos exemplares dessas modalidades incluem, mas não são limitados a, ácido 1- (2-aminoacetil)-4-(4-feniloxazol-2-il)pirrolidina-2-carboxílico, ácido 1-(2- aminoacetil)-4-(5-feniloxazol-2-il)pirrolidina-2-carboxílico, ácido 1 -(2- aminoacetil)-4-(5-fenil-1H-inidazol-2-il)pirrolidina-2-carboxílico, e ácido 1-(2- aminoacetil)-4-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)pirrolidina-2-carboxílico.
Em algumas modalidades, E é C(O)OR6. Exemplos incluem compostos em que E é C(O)OH. Em outras modalidades, E é C(O)NR6R7. Em alguns compostos E é C(O)NH2. Em outros compostos, E é C(O)NR6R71 R6 é H, e R7 é selecionado de uma alquila Cmo opcionalmente substituída, uma cicloalquila C3.2o opcionalmente substituída, uma arila C6-2o opcional- mente substituída, uma ciclo-heteroalquila de 3-20 membros opcionalmente substituída, e uma heteroarila de 5-20 membros opcionalmente substituída.
Em outras modalidades, E é um bioisóstero de ácido carboxílico tal como, por exemplo, imidazol, oxazol, tiazol, pirazol, triazol, oxadiazol, tia- diazol, ou tetrazol, cada um pode ser opcionalmente substituído. Compostos exemplares dessas modalidades incluem, mas não são limitados a, N-[1-(2- aminoacetil)-5-(1 H-tetrazol-5-il)pirrolidin-3-il]benzamida, N-[1-(2-aminoacetil)- 5-(1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-3-il]benzamida, N-[1 -(2-aminoacetil)-5-(5-metil- 1H-imidazol-2-il)pirrolidin-3-il]benzamida, N-[1-(2-aminoacetil)-5-(5-isopropil- 1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-3-il]benzamida, N-[1 -(2-aminoacetil)-5-(oxazol-2- il)pirrolidin-3-il]benzamida, N-[1-(2-aminoacetil)-5-(5-isopropiloxazol-2- il)pirrolidin-3-il]benzamida, N-[1 -(2-aminoacetil)-5-(5-metiloxazol-2- il)pirrolidin-3-il]benzamida, N-[1-(2-aminoacetil)-5-(4-metiloxazol-2- il)pirrolidin-3-il]benzamida, N-[1 -(2-aminoacetil)-5-(1 H-pirazol-5-il)pirrolidin-3- il]benzamida, N-[1-(2-aminoacetil)-5-(3-isopropil-1H-pirazol-5-il)pirrolidin-3- il]benzamida, N-[1 -(2-aminoacetil)-5-(3-metil-1H-pirazol-5-il)pirrolidin-3- il]benzamida, N-[1-(2-aminoacetil)-5-(1H-1,2,4-triazol-5-il)pirrolidin-3- il]benzamida, N-[1 -(2-aminoacetil)-5-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)pirrolidin-3- il]benzamida, N-[1 -(2-aminoacetil)-5-(3-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5- il)pirrolidin-3-il]benzamida,
N-[1 -(2-aminoacetil)-5-(1,3,4-oxadiol-2-il)pirrolidin-3-il]benzamida, e N-[1-(2- aminoacetil)-5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirrolidin-3-il]benzamida.
Em algumas modalidades, A é (CH2)k-Y', Y'é NH2, k é 0, E é C(O)OH1 B é NHC(O), e Z é fenila, então R1 não é metila. Em outras modali- dades, quando A é (CH2)k-Y', Vé NH2, k é 0, R1 é metila, E é C(O)OH, e Z' é fenila, então a fenila é substituída por pelo menos um grupo Q. Em ainda outras modalidades, quando A é (CH2)K-Y', Y'é NH2, k é 0, R1 é metila, B é NHC(O), e Z é fenila, então E não é C(O)OH. Em outras modalidades, quan- do A é (CH2)k-Y', Y'é NH2, R1 é metila, E é C(O)OH, B é NHC(O), e Z' é feni- la, então k é 1 ou 2. Em outras modalidades, quando A é (CH2)k-Y', k é 0, R1 é metila, E é C(O)OH1 B é NHC(O), e Z' é fenila, então Y' não é NH2.
Compostos de acordo com os ensinamentos atuais incluem a- queles tendo as seguintes estruturas:
<formula>formula see original document page 26</formula>
e sais, ésteres, hidratos, e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis disso.
Em outro aspecto, os ensinamentos atuais fornecem os compos- tos que têm a Fórmula III: <formula>formula see original document page 27</formula>
e sais, ésteres, hidratos, e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis disso,
em que:
Y' é OR2 ou NR2R3;
k é O, 1 ou 2;
Z é selecionado dentre H, (CH2)m-C6-20 arila, (CH2)m-heteroarila 5-20 mem- bros, C(O)(CH2) m-Ce-20 arila, C(0)(CH2)m-heteroarila 5-20 membros, (CH2)m- C(O)-C6-20 arila, (CH2)m-C(O)-heteroarila de 5-20 membros, S(O)2(CH2)m-C6- 20 arila, e S(O)2(CH2) m-heteroarila 5-20 membros, em que cada C6-20 arila e heteroarila 5-20 membros é substituída opcionalmente por 1-5 grupos Q; 10 m é O, 1 ou 2;
Q em cada ocorrência, é independentemente selecionado de uma alquila C1- opcionalmente substituída, uma alquenila C2-10) opcionalmente substituída, uma alquinila C2-10 opcionalmente substituída, uma cicloalquila C3-20 opcio- nalmente substituída, uma arila C6-20 opcionalmente substituída, uma aralqui- laC7 -20 opcionalmente substituída, uma ciclo-heteroalquila de 3-20 membros opcionalmente substituída, uma heteroalquila de 5-20 membros opcional- mente substituída, F, Cl, Br, I, CN, CF3, OCF3, NO2, OR8, SR8, S+R82, S(O)R8, S(O) 2R8, S(O) 20H, S(O) 2NR8R9, NR8S(O)2R9, C(O)R8, C(O)OR8, C(O)NR8R91 OC(O)R8, NR8R9, NR8C(O)R9, NR8C(O)OR9, NR8C(O)NR8R9, e N+R83,
R1 é selecionado dentre H1 uma alquila Cm0 opcionalmente substituída, uma arila C6-2o opcionalmente substituída, uma aralquila C7-2o opcionalmente substituída e uma cadeia lateral de aminoácido;
R2 e R3 cada um são selecionados independente dentre H, uma alquila Cmo opcionalmente substituída, uma cicloalquila C3-20 opcionalmente substituída, uma aralquila C7-20 opcionalmente substituída, uma arila C6-20 opcionalmente substituída, uma ciclo-heteroalquila de 3-20 membros opcionalmente substi- tuída, uma heteroarila de 5-20 membros opcionalmente substituída, C(O)R6, C(O)OR61 C(O)NR6R71 e S(O)2R6 e S(O)2NR6R7;
alternativamente, R2 e R3 junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um heterociclo de 3-20 membros que contém opcionalmente 1-4 heteroátomos de anel independente selecionados dentre O, N ou S e opcionalmente substituídos por 1-5 grupos Q;
R4 é OR6 ou NR6R7;
R5 é H ou uma alquila C1-10 opcionalmente substituída, R6 e R7 cada um são selecionados independentemente dentre H, uma alqui- la Cmo opcionalmente substituída, uma cicloalquila C3-20 opcionalmente substituída, uma alquenila C2-10 opcionalmente substituída, uma alquinila C2- io opcionalmente substituída, uma arila C6-20 opcionalmente substituída, uma aralquila C7-20 opcionalmente substituída, uma ciclo-heteroalquila de 3-20 membros opcionalmente substituída, uma heteroarila de 5-20 membros op- cionalmente substituída, C(O)R8, C(O)OR8 e C(O)NR8R9; alternativamente, R6 e R7 junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um heterociclo de 3-20 membros que contém opcionalmente 1-4 heteroátomos de anel independentemente selecionados dentre O, N ou Se substituídos opcionalmente por 1-5 grupos Q; e
R8 e R9 cada um são selecionados independentemente dentre H, uma alqui- la C1-10 opcionalmente substituída, uma cicloalquila C3-20 opcionalmente substituída, uma alquenila C2-10 opcionalmente substituída, uma alquinila C2- 10 opcionalmente substituída, uma arila C6-20 opcionalmente substituída, uma aralquila C7-20 opcionalmente substituída, uma ciclo-heteroalquila de 3-20 membros opcionalmente substituída e uma heteroarila de 5-20 membros opcionalmente substituída;
contanto que o composto não seja ácido 1-(2-aminopropanoil)-4- benzamidopirrolidina-2-carboxílico.
Em algumas modalidades k é 0; em outras, k é 1.
Em determinadas modalidades Y1 é NR2R3 e R2 é H (isto é, Y'é NHR3) e R3 é selecionado de H (isto é, Y'é NH2), uma alquila C1-10 opcional- mente substituída, C(O)R6 ou C(O)OR6 Em algumas modalidades Y' é NR2R3, R2 é H, R3 é C(O)R6 e R6 é H (isto é, R3 é C(O)H) ou uma alquila C1. 10 opcionalmente substituída (por exemplo, R3 é C(O)H). Em outras modali- dades, Y' é NR2R3, e R2 e R3 cada um é independentemente uma alquila Ci- lo opcionalmente substituída. Em outras modalidades, Y' é OR2 e R2 é H (isto é, Y é OH) ou uma alquila Cmo opcionalmente substituída.
Em determinadas modalidades, R1 é H. Em outras modalidades, R1 é uma cadeia lateral de aminoácido e o aminoácido é selecionado de va- lina, leucina, isoleucina, metionina, alanina, fenilalanina, tirosina, triptofano, serina, treonina, cisteína, lisina, argenina, histidina, ácido aspártico, ácido glutâmico, asparagina e glutamina, contanto que o composto não é ácido 1- (2-aminopropanoil)-4-benzamidopirrolidina-2-carboxílico.
Outras modalidades dos ensinamentos atuais incluem compos- tos em que R4 é OR6 (por exemplo, OH). Alternativamente, R4 pode ser NR6R7, em que R6 é H e R7 é selecionado de H (isto é, R4 é NH2), uma alqui- la C1-10 opcionalmente substituída, uma cicloalquila C3.20 opcionalmente substituída; uma arila C6-20 opcionalmente substituída, uma ciclo- heteroalquila de 3-20 membros opcionalmente substituída, ou uma heteroari- la de 5-20 membros opcionalmente substituída. Em ainda outras alternati- vas, R6 e R7 junto com o átomo do nitrogênio ao qual eles são ligados for- mam um heterociclo de 3-20 membros selecionado de piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, pirrolidina, oxazolidina, tiazolidina, e imidazolina, ca- da qual pode opcionalmente ser substituído com grupos de 1-5 Q.
Em algumas modalidades, Z' é C(0)(CH2)m-C6-2o arila opcional- mente substituída com grupos de 1-5 Q e m é 0 (isto é, Z é C(0)-C6-2o arila opcionalmente substituída com grupos 1-5 Q). Os compostos exemplares destas modalidades incluem aqueles em que Z' é benzoíla. Em outros e- xemplos, Z é benzoíla substituída com grupos 1-5 Q, tal como, por exemplo, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, CF3, OCF3, NO2, O-C1-10 alquila, OH, NH2, NH(Cm0 alquila), N(C1-10 alquila)2, e NHC(O)C1-10 alquila.
Em algumas modalidades, quando Y' é NH2, k é O, R4 é OH, R5 é H e Z' é benzoíla, a seguir R1 não é metila. Em outras modalidades, quando Y' é NH2, k é O, R1 é metila, R4 é OH1 R5 é H1 e Z' é benzoíla, a seguir a ben- zoíla é substituída com pelo menos um grupo Q. Em ainda outras modalida- des, quando Y' é NH2, k é O, R1 é metila, R5 é H, e Z é benzoíla, a seguir R4 não é OH. Em outras modalidades, quando Y' é NH2, R1 é metila, R4 é OH, R5 é H, e Z' é benzoíla, a seguir k é 1 ou 2. Em outras modalidades, quando k é O, R1 é metila, R4 é OH, R5 é H, e Z' é benzoíla, então Y' não é NH2.
Os compostos de acordo com os ensinamentos atuais incluem aqueles que têm as seguintes estruturas:
<formula>formula see original document page 30</formula>
e sais, ésteres, hidratos, e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis disso.
Os exemplos de pró-fármacos apropriados de alguns dos com- postos dos ensinamentos atuais incluem, mas não são limitados a, oxazoli- dinona ou pró-fármacos de imidazolidinona.
Em um outro aspecto, os ensinamentos atuais fornecem as composições farmacêuticas que compreendem um composto de acordo com os ensinamentos atuais e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Em ainda outro aspecto, os ensinamentos atuais fornecem mé- todos de impedir ou de tratar uma condição patológica que compreende a administração a um indivíduo com necessidade do mesmo (por exemplo, sendo um ser humano) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou composição farmacêutico de acordo com os ensinamentos a- tuais. Os exemplos das circunstâncias patológicas que podem ser tratadas ou impedidas usando compostos dos ensinamentos atuais incluem, mas não são limitados a, doença cardiovascular (por exemplo, fibrilação atrial, vibra- ção atrial, taquicardia ventricular ou fibrilação ventricular); osteoporose; in- flamação do epitélio da via aérea; desordens do tecido alveolar; incontinên- cia da bexiga; audição danificada, tal como devido às doenças da cóclea; lesões endoteliais; diabetes incluindo neuropatia diabética e retinopatia; condições relacionadas ao CNS; isquemia (por exemplo, isquemia do siste- ma nervoso central, da medula espinhal, do cérebro ou da haste do cérebro); desordens do tecido dental que incluem a doença peridental; doenças de rim; manifestações hematológicas (por exemplo, anemia, leucopenia, trom- bocitopenia, e pancitopenia) especialmente seguindo tratamento com com- postos citostáticos ou terapia da irradiação; feridas tais como feridas superfi- ciais e feridas profundas resultando do traumatismo; deficiência eréctil; in- continência da bexiga urinária; dor neuropática; inflamação subcrônica e crônica; câncer; falha da transplantação da medula e da célula de haste; cir- cunstâncias que se levantam durante a transplantação das células e dos tecidos ou durante procedimentos médicos tais como a cirurgia; circunstân- cias causadas por um excesso de espécie de oxigênio reativo, de radicais livres ou de oxido nítrico; doenças ou desordens da gravidez (por exemplo, pré-eclampsia e trabalho prematuro); e infarto.
Os compostos e composições farmacêuticas de acordo com os ensinamentos atuais podem ser formulados para a administração parenteral ou oral.
A. Definições
A menos que especificado de outra maneira, as seguintes defini- ções são fornecidas para os termos específicos que são usados na seguinte descrição escrita.
Durante toda a descrição e as reivindicações o código de três- letras para aminoácidos naturais é usado assim como geralmente aceito três códigos da letra para outros α-aminoácidos, tal como sarcosine (Sar). Onde a forma de L ou de D não foi especificada, deve ser compreendido que o aminoácido na pergunta pode ser a forma de L ou de D. Uma mistura de quantidades equimolar de compostos D e L é denominada racêmica e de- signada pelo prefixo DL, por exemplo, DL-leucina. Pode alternativamente ser designada pelo prefixo rac- (por exemplo, rac-leucina) ou pelo prefixo [+/-]. Os ensinamentos atuais incluem todos os estereoisômeros possíveis dos compostos das fórmulas I II e III assim como dos compostos específicos mostrados aqui.
O termo; "peptídeo" designa aqui uma cadeia de duas ou mais moléculas que são ligadas por meio de uma ligação peptídica. Os peptídeos podem conter um ou vários aminoácidos naturais, um ou vários aminoácidos não-naturais, uma ou várias moléculas que não são aminoácidos, mas são capazes de formar ligações peptídicas, ou de misturas dos mesmos.
O termo "aminoácido" refere-se a uma molécula que tem a fór- mula geral NHR-CHR'-COOH (em que R é H e R1 é uma cadeia lateral de aminoácido, ou R e R' junto com o carbono e o nitrogênio ao qual eles estão 15 ligados formam um anel, por exemplo, prolina) a qual é capaz de formar uma ligação peptídica com uma ou várias outras moléculas que têm a mesma fórmula geral. O termo engloba ambos aminoácidos LeD.
Um "aminoácido de ocorrência natural" refere-se a um dos se- guintes 20 aminoácidos: Ala (A), Cys (C), Ser (S), Thr (T), Asp (D), Glu (E), Asn (N), Glu (Q), His (H), Arg (R), Lys (K), Ile (I), Leu (L), Met (M), Val (V), Phe (F), Tyr (Y), Trp (W), Gly (G), e Pro (P). Normalmente, estes são L- aminoácidos, mas os ensinamentos atuais igualmente permitem o uso de D- aminoácidos.
Como usado aqui, o termo "lisina mimética" refere-se a um ami- noácido não-natural que compreende um anel C5-6alifático ou aromático e pelo menos duas funcionalidades básicas de amina (isto é, pelo menos uma funcionalidade básica de amina além do que a N-amina terminal). Em alguns casos, a lisina mimética tem a fórmula NHR-CHR'-COOH, onde R e R' junto com o carbono e o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel de 5-6 membros, onde o anel (a) contém pelo menos um nitrogênio de anel adi- cional, por exemplo, ácido imidazolidina-2-carboxílico (Ica), ou (b) carrega um substituinte amina, por exemplo, ácido amino-pirrolidina-2-carboxílico (4Amp) ou ácido amino-piperidina-2-carboxílico (4Ampi). Em outros casos, a lisina mimética tem a fórmula NHR-CHR'-COOH onde R é H e R' é uma ca- deia lateral compreendendo um anel C5-6alifático ou aromático, onde (a) o anel contém pelo menos um nitrogênio de anel ou carrega um substituinte amina, e (b) o anel é separado de metileno da espinha dorsal do aminoácido por 1 ou 2 átomos. Um exemplo não-limitante de tal lisina mimética é o ami- no-fenilalanina (4AmF), onde 1 átomo separa o anel da espinha dorsal. As lisinas miméticas podem igualmente ter a fórmula NHR-CR'R"-COOH onde R é H e R' e R" junto formam um anel C5.6alifático ou aromático, onde o anel contém pelo menos um nitrogênio do anel ou carrega um substituinte amina. Um exemplo não-limitante deste tipo de lisina mimética é ácido 4-amino- piperidina-4-carboxílico (Pip). Igualmente incluído dentro da definição de "li- sina mimética" são aminoácidos β- e γ- não-naturais compreendendo um anel C5-6alifático ou aromático e pelo menos duas funcionalidades básicas de amina como descritas acima, como o ácido 3,5-diamino-benzóico (Dam- ba). Outras lisinas miméticas são análagos de 4-aminoprolina onde o nitro- gênio de anel prolina não está presente (por exemplo, ácido 3- aminociclopentanocarboxílico) ou é localizado em outra posição no anel pro- lina (por exemplo, ácido 3-aminopirrolidina-1-carboxílico ou 3- aminopirrolidina-1-carboxamida). Em qualquer das lisinas miméticas, as fun- cionalidades básicas da amina podem ser um grupo amino primário (por e- xemplo, 4AmF, Damba1 4Ampi, e 4Amp) ou um grupo amino secundário (por exemplo, Pip e Ica). Os exemplos de lisinas miméticas têm grupos amina cíclicos alifáticos e aminas arílicas incluem Damba, 4Amp, 4Ampi, Ica, Pip, e 4AmF, tendo as seguintes estruturas: <formula>formula see original document page 34</formula>
O termo "halogênio" refere-se a F, Cl, Br, e I. O termo "alquila" como usado aqui sozinho ou como parte de um outro grupo, refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto alifática substituída ou não-substituída, por exemplo, tendo 1 a 10 átomos de carbono, que po- dem ser de cadeia reta ou ramificada. Os exemplos de grupos alquila inclu- em metila (Me), etila (Et), propila (por exemplo, n-propila e isopropila), butila (por exemplo, n-butila, isobutila, s-butila, t-butila), grupos pentila (por exem- plo, n-pentila, isopentila, neopentila) e similares. Incluído especificamente dentro da definição de "alquila" são aquelas cadeias de hidrocarboneto alifá- ticas que são substituídas opcionalmente.
O termo "alquenila", como usado aqui sozinho ou como parte de outro grupo, refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto alifática substituída ou não-substituída, por exemplo, tendo de 2 a 10 átomos de carbono, que podem ser de cadeia reta ou ramificada e contêm uma ou várias ligações duplas carbono-carbono. Uma ou várias ligações duplas podem ser internas (tal como, em 2-buteno) ou terminal (tal como, em 1-buteno). Preferivelmen- te as porções alquenila contêm uma ou duas ligações duplas. O termo "al- quenila" inclui ambos isômeros E e Z de cada um de uma ou várias ligações duplas. Incluído especificamente dentro da definição de "alquenila" são a- quelas cadeias de hidrocarboneto alifáticas que são substituídas opcional- mente. Os exemplos de porções alquenila incluem vinila, alila, e butenila (por exemplo, 1-buteno e 2-buteno).
O termo "alquinila", como usado aqui sozinho ou como parte de outro grupo, refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto alifática substituída ou não-substituída, por exemplo, tendo 2 a 10 átomos de carbono, que po- dem ser de cadeia reta ou ramificada e contêm uma ou várias ligações tri- plas carbono-carbono. Uma ou várias ligações triplas carbono-carbono po- dem ser internas (tal como, em 2-butino) ou terminal (tal como, em 1-butino). Incluído especificamente dentro da definição de "alquinila" são aquelas ca- deias de hidrocarboneto alifáticas que são substituídas opcionalmente. Os exemplos de grupos alquinila incluem etinila, propinila, butinila, pentinila, e similares.
Como usado aqui sozinho ou como parte de um outro grupo, o termo "cicloalquila" refere-se a grupos carbocíclicos não-aromáticos substitu- ídos ou não-substituídos, por exemplo, tendo de 3 a 20 átomos de carbono de anel e opcionalmente contendo uma ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) li- gações duplas ou triplas, incluindo alquila ciclizada, alquenila, e grupos al- quinila. Os grupos cicloalquila podem ser monocíclicos (por exemplo, ciclo- hexila) ou policíclico (por exemplo, sistema de anel espiro, ou por ponte, fundido), onde os átomos de carbono são localizados dentro ou fora do sis- tema do anel. Toda a posição apropriada do anel da porção cicloalquila pode ser covalentemente ligada à estrutura química definida. Os exemplos de grupos cicloalquila incluem ciclopropila, ciclopropilmetila, ciclobutila, ciclo- pentila, ciclohexila, ciclohexilmetila, ciclohexiletila, cicloheptila, ciclopentenila, ciclohexenila ciclohexadienila, cicloheptatrienila, norbornila, norpinila, nor- carnila, adamantila, grupos espiro [4.5]decanila, homólogos, isômeros, e si- milares. Igualmente são incluídas na definição de grupos cicloalquila as por- ções que têm um ou mais anéis aromáticos fundidos (isto é, tendo uma liga- ção em comum com) ao anel cicloalquila, por exemplo, derivados benzo de ciclopentano (indanilal), ciclohexano (tetra-hidronaftila), e similares. Incluídos especificamente dentro da definição de "cicloalquila" são aqueles carbociclos que são substituídos opcionalmente.
O termo "arila", como usado aqui sozinho ou como parte de um outro grupo, refere-se a hidrocarbonetos policíclicos ou monocíclicos aromá- ticos substituídos ou não-substituídos tal como, por exemplo, fenila, naftila, antracenila, fenantrenila, e similares. Em algumas modalidades, os grupos arílicos têm de 6 a aproximadamente 20 átomos de carbono. Qualquer posi- ção apropriada do anel da porção arila pode ser covalentemente ligada à estrutura química definida (por exemplo, 1-naftila, 2-naftila, etc). Incluído es- pecificamente dentro da definição de "arila" são aqueles hidrocarbonetos aromáticos que são substituídos opcionalmente.
O termo "aralquila" refere-se a uma porção arila, como definido aqui, ligada a uma porção alquila, como definido aqui. Os grupos aralquila são ligados covalentemente à estrutura química definida através de seus grupos alquila. Os grupos aralquila opcionalmente podem ser substituídos na porção arila, porção alquila, ou ambos.
Como usado aqui sozinho ou como parte de um outro grupo, "ciclo-heteroalquila" refere-se a um grupo cicloalquila não aromático substitu- ído ou não-substituído, por exemplo, tendo de 3 a 20 átomos do anel, que contenha 1-4 heteroátomos de anel selecionados independentemente do oxigênio (O), nitrogênio (N) e enxofre (S)1 e contêm opcionalmente uma ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) ligações duplas ou triplas. O grupo ciclo- heteroalquila pode ser unido à estrutura química definida em qualquer hete- roátomo ou átomo de carbono que resulte em uma estrutura estável. Um ou mais átomos de N ou S em um anel ciclo-heteroalquila podem ser oxidados (por exemplo, N-hidroxipiperidina, N-óxido de morfolina, S-óxido de tiomorfo- lina, S,S-dióxido de tiomorfolina). Os exemplos de grupos ciclo-heteroalquila incluem morfolina, tiomorfolina, pirano, imidazolidina, imidazolina, oxazolidi- na, pirazolidina, pirazolina, pirrolidina, pirrolina, tetra-hidrofurano, tetra- hidrotiofeno, piperidina, piperazina, e similares. Igualmente são incluídas na definição de ciclo-heteroalquila são porções que têm um ou mais anéis aro- máticos fundidos (isto é, tem uma ligação em comum com) ao anel ciclo- heteroalquila, por exemplo, benzimidazolina, cromano, cromeno, indolinote- tra-hidroquinolina, e similares. Os grupos ciclo-heteroalquila podem igual- mente conter um ou mais grupos oxo, tal como ftalimida, piperidona, oxazo- lidinona, pirimidina-2,4(1 H,3H)—diona, piridin-2(1H)-ona, e similares. Incluí- dos especificamente dentro da definição de "ciclo-heteroalquila" são aqueles sistemas do anel que são substituídos opcionalmente em qualquer heteroá- tomo e/ou átomo de carbono que resulte em uma estrutura estável.
Como usado aqui sozinho ou como parte de um outro grupo, "heteroarila" refere-se aos sistemas de anel aromáticos monocíclicos ou po- licíclicos que têm de 5 a 20 átomos do anel e contendo de 1-4 heteroátomos do anel selecionados independente de O, N e S. Geralmente, os anéis hete- roarila não contêm ligações 0-0, S-S1 ou S-O. Os grupos heteroarila incluem os anéis heteroarila monocíclicos fundidos a um anel fenila. O grupo hetero- arila pode ser unido à estrutura química definida em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulte em uma estrutura estável. Um ou mais á- tomos de N ou S em um anel heteroarila podem ser oxidados (por exemplo, N-hidroxipiridina, N-óxido de piridina, S-óxido de tiofeno, S,S-dióxido de tio- feno). Os exemplos de grupos heteroarila incluem, por exemplo, pirrol, fura- no, tiofeno, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazol, pirazol, imidazol, isotiazol, tiazol, tiadiazol, isoxazol, oxazol, oxadiazol, indol, isoindol, benzofu- ran, benzotiofeno, quinolina, 2-metilquinolina, isoquinolina, quinoxalina, qui- nazolina, benzotriazol, benztetrazol, indazol, benzimidazol, benzotiazol, ben- zisotiazol, benzisoxazol, benzoxadiazol, benzoxazol, cinnolina, 1H-indazol, 2H-indazol, indolizina, isobenzofurano, naftiridina, ftalazina, pteridina, purina, oxazolopiridina, tiazolopiridina, imidazopiridina, furopiridina, tienopiridina, piridopirimidina, piridopirazina, piridopiridazina, tienotiazol, tienoxazol, e tie- noimidazol. Incluídos especificamente dentro da definição de "heteroarila" são aqueles sistemas aromáticos do anel que são substituídos opcionalmen- te em qualquer heteroátomo e/ou átomo de carbono que resulte em uma estrutura estável.
O termo "heterociclo" significa uma heteroarila ou ciclo- heteroalquila como definida aqui.
Como usado aqui, "bioisóstero de ácido carboxílico" significa um substituinte ou grupo que tenha as propriedades químicas ou físicas simila- res àquela de uma porção de ácido carboxílico e que produza amplamente propriedades biológicas similares àquela de uma porção de ácido carboxíli- co. Veja, geralmente, R. B. Silverman, The Organic Chemistry of Drug De- sign and Drug Action (Academic Press, 1992). Os exemplos de bioisósteros de ácido carboxílico incluem, mas não são limitados a, amidas, sulfonami- das, ácidos sulfônicos, ácidos fosfonamídicos, fosfanato de alquilas, N- cianoacetamidas, 3-hidróxi-4H-piran-4-ona, imidazol, oxazol, tiazol, pirazol, triazol, oxadiazol, tiadiazol, ou tetrazol, cada qual pode ser opcionalmente substituído (por exemplo, por C-Moalquila, OH, etc.).
Como usado aqui, "bioisóstero de amida"; significa um substitu- inte ou grupo que tenha as propriedades químicas ou físicas similares àque- la de uma porção amida e que produza amplamente propriedades biológicas similares àquela de uma porção amida. Veja, geralmente, R. B. Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action (Academic Press, 1992). Os exemplos de bioisósteros de amida incluem, mas não são limita- dos a, ácidos carboxílicos, sulfonamidas, ácidos sulfônicos, ácidos fosfona- mídicos, fosfanato de alquilas, N-cianoacetamidas, 3-hidróxi-4H-piran-4-ona, imidazol, oxazol, tiazol, pirazol, triazol, oxadiazol, tiadiazol, ou tetrazol, cada qual pode ser opcionalmente substituído (por exemplo, por Cmo alquila, OH, etc.).
A frase "grupo hidrofóbico" refere-se a um anel carbono aromáti- co opcionalmente substituído, preferivelmente um anel carbono aromático de 6 a 12 membros. O grupo hidrofóbico pode ser opcionalmente substituído como discutido abaixo. Os grupos hidrofóbicos ilustrativos incluem benzila, fenila, e naftila.
O termo "opcionalmente substituído" como usado aqui, significa um ou mais átomos de hidrogênio (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 átomos de hidrogênio) do grupo que cada um pode ser substituído com um átomo ou grupo comumente usado na química farmacêutica. Cada substituinte pode ser o mesmo ou diferente. Os exemplos de substituintes apropriados inclu- em, mas não são limitados a, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, aralquila, ciclo-heteroalquila, heteroarila, OR6 (por exemplo, hidroxila, alcóxi (por exemplo, metóxi, etóxi, e propóxi), arilóxi, heteroarilóxi, aralquilóxi, éter, éster, carbamato, etc.), hidroxialquila, alcoxicarbonila, alcoxialcóxi, perhalo- alquila, perfluoroalquila (por exemplo, CF3, CF2CF3), perfluoroalcóxi (por e- xemplo, OCF3, OCF2CF3), alcoxialquila, SR6 (por exemplo, tiol, alquiltio, aril- tio, heteroariltio, aralquiltio, etc.), S+ R62, S(O)R61 SO2R61 NR6R7 (por exem- pio, amina primária (isto é, NH2), amina secundária, amina terciária, amida, carbamato, uréia, etc.), hidrazida, haleto, nitrila, nitro, sulfeto, sulfóxido, sul- fona, sulfonamida, tiol, carbóxi, aldeído, ceto, ácido carboxílico, éster, amida, imina, e imida, incluindo seleno e derivados tio dos mesmos, onde cada um dos substituintes ainda podem ser opcionalmente substituído. Preferivelmen- te, 1-3 substituintes opcionais podem estar atuais, onde os substituintes são grupos Q como definidos aqui. Nas modalidades em que um grupo funcional com um anel aromático do carbono é substituído, tais substituições numera- rão tipicamente menos do que aproximadamente 10 substituições, mais pre- ferivelmente de 1 a 5, com cerca de 1 ou 2 substituições que estão sendo preferidas.
Os números de carbono usados nas definições aqui (por exem- plo, C1-10 alquila, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila, C6-20 arila, etc.) referem-se à espinha dorsal de carbono e o carbono ramificando, mas não inclui átomos de carbono dos substituintes.
Em vários lugares nos substituintes atuais da especificação dos compostos dos ensinamentos atuais são divulgados nos grupos ou nas es- calas. Pretende-se especificamente que os ensinamentos atuais incluem cada e toda subcombinação individual dos membros de tais grupos e esca- las. Por exemplo, o termo "Ci-6 alquila" é pretendido especificamente para divulgar individualmente C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-C6, C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5, e C5- C6alquila. Similarmente, o termo "C1-10 alquila" é pretendido especificamente para divulgar individualmente C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C1-C10, C1-C9, C1-C8, C1-C7, C1-C6, C1-C5, C1-C4, C1-C3, Ci-C2, C2-C10, C2-C9, C2-C8, C2-C7, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C10, C3-C9, C3-C6, C3-C7, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C10, C4-C9, C4-C8, C4-C7, C4-C6, C4-C5, C5-C10, C5-C9, C5-C8, C5- C7, C5-C6, C6-C10, C6-C9, C6-C8, C6-C7, C7-C10, C7-C9, C7-C8, C8-C10, C8-C9, e C9-C10 alquila.
Os compostos dos ensinamentos atuais podem conter um átomo assimétrico (igualmente referido como um centro chiral), e alguns dos com- postos podem conter um ou mais átomos ou centros assimétricos, que po- dem assim causar isômeros óticos (enantiômeros) e diastereômeros. Os en- sinamentos atuais incluem tais enantiômeros e diastereômeros, assim como os estereoisômeros racêmicos e resolvidos, enantiomericamente puros R e S, assim como outras misturas dos estereoisômerds ReSe sais farmaceu- ticamente aceitáveis dos mesmos. Os isômeros óticos podem ser obtidos na forma pura pelos procedimentos padrão conhecidos àqueles versados na técnica, que incluem, mas não são limitados a, formação diastereomérica de sal, definição cinética, e síntese assimétrica. Os ensinamentos atuais igual- mente englobam isômeros eis e trans de compostos contendo porções al- quenila (por exemplo, alcenos e iminas). Igualmente compreende-se que os ensinamentos atuais abrangem todos os regioisômeros possíveis, e as mis- turas dos mesmo que podem ser obtidas na forma pura pelos procedimentos padrão da separação conhecidos àqueles versados na técnica, e para inclu- ir, mas não são limitados a, cromatografia de coluna, cromatografia de ca- mada fina, e cromatografia líquida de capacidade elevada.
Os termos "modulador de comunicação intercelular", "facilitador de junção de abertura", "composto que facilita a comunicação de junção de abertura" e "abridor de junção de abertura", etc., todos referem-se a um composto que facilita, ou mantém, ou normaliza, uma comunicação interce- lular da junção de abertura (GJIC), independentemente do mecanismo parti- cular atrás desta ação. Mais especificamente, o termo "abridor de junção de abertura" pode referir-se a uma substância que normalize (isto é, aumentos) a troca das moléculas que podem passar através das junções de abertura entre espaços extracelulares e intracelulares e/ou que podem normalizar ou aumentar GJIC.
O termo "agonista" refere-se a um composto que possa interagir com um tecido, uma célula ou uma fração de célula que seja o alvo de um composto ΑΑΡ, AAP10, ou HP5 (ou do análogo funcional do mesmo), para causar substancialmente as mesmas respostas fisiológicas no tecido, célula ou fração de célula como o composto ΑΑΡ, AAP10, ou HP5 (ou análogo fun- cional do mesmo). Em um aspecto, a resposta fisiológica é uma ou várias da contração, relaxamento, secreção, ativação da enzima, etc. Preferivelmente, o composto se liga ao tecido, célula ou fração de célula. Em um aspecto, o composto se liga a um receptor no tecido, célula, fração de célula, que se liga a ΑΑΡ, AAP10, ou HP5 (ou um análogo funcional do mesmo).
O termo "antagonista" refere-se a um composto que iniba ou antagonize uma ou mais respostas fisiológicas observadas em um tecido, célula ou fração de célula após ter contatado o tecido, célula, ou fração de célula com o composto ΑΑΡ, AAP10, ou HP5 (ou análogo funcional do mesmo). Em um aspecto, a resposta fisiológica é uma ou mais de contração, relaxamento, secreção, ativação da enzima, etc. Preferivelmente, o compos- to se liga ao tecido, célula ou fração de célula. Em um aspecto, o composto se liga a um receptor no tecido, célula, ou fração de célula que se ligam à ΑΑΡ, AAP10, ou HP5 (ou análogo funcional do mesmo) e/ou que inibe o emperramento de um ou mais do analógo de ΑΑΡ, AAP10, ou HP5 (ou aná- logo funcional do mesmo) ao receptor.
Como usado aqui, "normalzar" refere-se a uma mudança em uma resposta fisiológica tal que a resposta se torna insignificantemente dife- rente de uma observada em um paciente normal. Assim, a normalização po- de envolver um aumento ou uma diminuição na resposta dependendo da patologia envolvida.
B. Compostos Exemplares
Os compostos exemplares de acordo com os ensinamentos atu- ais estão listados abaixo. Em alguns casos, os nomes alternados para os compostos são incluídos entre parênteses após o nome químico.
Composto 1: ácido (2S, 4R) 1-(2-amino-acetil)-4-(4-nitro-benzoilamino)- pirrolidina-2-carboxílico (H-Gly- (2S, 4R) - 4Amp (4-nitrobenzoil)-OH).
Composto 2: ácido (2S4R) 1-(2-amino-acetil)-4-benzoilamino-pirrolidina-2- carboxílico, ácido ((2S, 4R)-1-(2-amino-acetil)-4-benzamidopirrolidina-2- carboxílico, H-Gly-(2S, 4R)-4Amp(benzoil)-OH). Composto 3: ácido (2S, 4R) 1-(2-amino-acetil)-4-(4-metil-benzoilamino)- pirrolidina-2-carboxílico (H-Gly- (2S, 4R)-4Amp (4-metilbenzoil)-OH).
Composto 4: ácido (2S, 4R) 1-(2-amino-acetil)-4-(4-metóxi-benzoilamino)- pirrolidina-2-carboxílico (H-Gly- (2S, 4R)-4Amp (4-metóxibenzoil)-OH).
Composto 5: ácido (2S, 4R) 1-(3-amino-propionil)-4-benzoilamino-pirrolidina- 2-carboxílico (H-Ala-(2S, 4R) - 4Amp (benzoil)-OH).
Composto 6: ácido (2S, 4R) 1-(2-amino-4-carbóxi-butiril)-4-benzoilamino- pirrolidina-2-carboxílico (H-Glu- (2S, 4R) - 4Amp (benzoil)-OH).
Composto 7: ácido (2S, 4R) 1-[2-amino-3-(1H-indol-3-il)-propionil]-4- benzoilamino- pirrolidina-2-carboxílico (H-Trp- (2S, 4R) - 4Amp (benzoil)- OH).
Composto 8: ácido (2S, 4R) 1-(2-amino-4-metil-pentanoil)-4-benzoilamino- pirrolidina- 2-carboxílico (Η-Leu (2S, 4R) - 4Amp (benzoil)-OH).
Composto 9: ácido (2S, 4R) 1-(2-amino-3-fenil-propionil)-4-benzoilamino- pirrolidina- carboxílico (H-Phe- (2S, 4R)-4Amp (benzoil)-OH).
Composto 10: ácido (2S, 4R) 1-(2-amino-acetil)-4-(4-hidróxi-benzoilamino)- pirrolidina-2-carboxilico (H-Gly- (2S, 4R) - 4Amp (4-hidroxibenzoil)-OH).
Composto 11: ácido (2S, 4S) 1-(2-amino-acetil)-4-(4-metóxi-benzoilamino)- pirrolidina-2-carboxílico (H-Gly-(2S, 4S)-4Amp (4-metoxibenzoil)-OH).
Composto 12: ácido (2S, 4S) 1-(2-amino-acetil)-4-(4-metil-benzoilamino)- pirrolidina-2-carboxílico (H-Gly-(2S, 4S)-4Amp(4-metiibenzoil)-OH).
Composto 13: ácido (2S, 4S) 1-(2-amino-acetil)-4-(4-nitro-benzoilamino)- pirrolidina-2-carboxilico (H-Gly- (2S, 4S) - 4Amp (4-nitrobenzoil) -OH)
Composto 14: ácido (2S, 4S) 1-(2-amino-acetil)-4-benzoilamino-pirrolidina-2- carboxílico (H-Gly- (2S, 4S) - 4Amp (benzoil)-OH)
Composto 15: ácido (2S4S) 1-(2-amino-4-carbóxi-butiril)-4-benzoilamino- piperidina-2-carboxílico (H-Glu-(2S4S)-4Ampi(benzoil)-OH).
Composto 16: ácido (2S4S) 1-(2-amino-4-metil-pentanoil)-4-benzoilamino- piperidina-2-carboxilico (H-Leu-(2S4S)-4Ampi(benzoil)-OH).
Composto 17: ácido (2S4S) 4-benzoilamino-1-(2,6-diamino-hexanoil)- piperidina-2-carboxílico (H-Lys-(2S4S)-4Ampi(benzoil)-OH).
Composto 18: ácido (2S4S) 1-(2-amino-acetil)-4-benzoilamino-piperidina-2- carboxílico (H-Gly- (2S4S)-4Ampi (benzoil)-OH).
Composto 19: ácido (2S4S) 1-(3-amino-propionil)-4-benzoilamino-piperidina- 2- carboxílico (Η-Ala (2S4S)-4Ampi (benzoil)-OH).
Composto 20: ácido(2S4S)1-[2-amino-3-(1H-indol-3-il)-propionilM- benzoilamino-piperidina-2-carboxílico (H-Trp-(2S4S)-4Ampi(benzoil)-OH). Composto 21: ácido (2S4S)1-(2-amino-3-fenil-propionil)-4-benzoilamino- piperidina-2-carboxílico (H-Phe-(2S4S)-4Ampi(benzoil)-OH). Composto 22: ácido 1-(2-amino-4-carbóxi-butiroil)-3-benzoil-imidazolidina-2- carboxílico (H-Glu-lca(benzoil)-OH).
Composto 23: ácido 4-(2-amino-acetilamino)-1-benzoil-piperidina-4- carboxílico (H-Gly-Pip(benzoil)-OH).
Composto 24: ácido 3-(2-amino-acetilamino)-5-(4-metil-benzoilamino)- benzóico (H-Gly-Damba(4-metilbenzoil)-OH).
Composto 25: ácido 3-(2-amino-3-carbamoil-propionilamino)-5-benzoilamino- benzóico (H-Asn-Damba(benzoil)-OH).
Composto 26: ácido 3-(2-amino-acetilamino)-5-benzoilamino-benzóico (H- Gly-Damba(benzoil)-OH).
Composto 27: ácido (2S, 4R) 3-[(4-benzoilamino-pirrolidina-2-carbonil)- amino]-propiônico ((2S4R) H-4Amp (benzoil)-betaAla-OH).
Composto 28: ácido (2S, 4R) {[4-(4-nitro-benzoilamino)-pirrolidina-2- carbonil]-amino}-acético ((2S4R)H-4Amp(4-nitrobenzoil)-Gly-OH).
Composto 29: ácido (2S, 4R) {[4-(4-metóxi-benzoilamino)-pirrolidina-2- carbonil]-amino}-acético ((2S4R)H-4Amp(4-metoxibenzoil)-Gly-OH).
Composto 30: ácido (2S, 4R) 2-{[4-(4-metil-benzoilamino)-pirrolidina-2- carbonil]-amino}-acético ((2S4R)H-4Amp(toluoil)-Gly-OH).
Composto 31: ácido (2S, 4R) 2-[(4-benzoilamino-pirrolidina-2-carbonií)- amino]-3-fenil-propiônico ((2S4R)H-4Amp(benzoil)-Phe-OH).
Composto 32: ácido (2S, 4R) 2-[(4-benzoilamino-pirrolidina-2-carbonil)- amino]-4-metil-pentanóico ((2S4R)H-4Amp(benzoil)-Leu-OH).
Composto 33: ácido (2S, 4R) 4-benzoilamino-pirrolidina-2-carboxílico (5- amino-1 -formil-pentil)amida ((2S4R)H-4Amp(benzoil)-Lys-OH).
Composto 34: ácido (2S, 4R) 2-[(4-benzoilamino-pirrolidina-2-carbonil)- amino]-succinâmico ((2S4R)H-4Amp(benzoil)-Asn-OH).
Composto 35: ácido (2S, 4S) [(4-benzoilamino-pirrolidina-2-carbonil)-amino]- acético ((2S4S) H-4Amp (benzoil)-Gly-OH).
Composto 36: ácido (2S, 4S) [(4-(4-metóxi-benzoilamino)-pirrolidina-2- carbonil)-amino]-acético ((2S4S)H-4Amp(4-metoxibenzoil)-Gly-OH).
Composto 37: ácido (2S, 4S) [(4-(4-nitro-benzoilamino)-pirrolidina-2- carbonil)-amino]-acético ((2S4S)H-4Amp(4-nitrobenzoil)-Gly-OH).
Composto 38: ácido (2S, 4S) [(4-(4-metil-benzoilamino)-pirrolidina-2- carbonil)-amino]-acético ((2S4S)H-4Amp(toluoil)-Gly-OH).
Composto 39: ácido [2-amino-3-(4-benzoilamino-fenil)-propionilamino]- acético (H-4AmF(benzoil)-Gly-OH).
Composto 40: ácido [2-amino-3-(4-(4-metóxi-benzoilamino-fenil)- propionilamino]-acético (H-4AmF(4-metoxibenzoil)-Gly-OH).
Composto 41: ácido [2-amino-3-(4-(4-nitro-benzoilamino-fenil)- propionilamino]-acético (H-4AmF(4-nitrobenzoil)-Gly-OH).
Composto 42: ácido [2-amino-3-(4 (4-metil-benzoilamino-fenil)- propionilaminoj-acético (H-4AmF (toluoil)-Gly-OH).
Composto 43: ácido [(1-benzoil-imidazolidina-2-carbonil)-amino]-acético (H- lca(benzoil)-Gly-OH).
Composto 44: ácido {[1-(4-nitro-benzoil]-imidazolidina-2-carbonil]- aminojacético (H-lca (4-nitrobenzoil)-Gly-OH).
Composto 45: ácido (2S, 4S) {[4-benzoilamino-piperidina-2-carbonil]-amino}- acético ((2S4S) H-4Ampi (benzoil)-Gly-OH).
Composto 46: ácido (2S, 4S) {[4-benzoilamino-piperidina-2-carbonil]-amino}- propiônico ((2S4S) H-4Ampi (benzoil)-betaAla-OH).
Composto 47: ácido [(4-amino-1-benzoil-piperidina-4-carbonil)-amino]- acético (H-Pip (benzoil)-Gly-OH).
Composto 48: ácido (3-amino-5-benzoilamino-benzoilamino)-acético (H- Damba (benzoil)-Gly-OH).
Composto 49: ácido (3-amino-5-(4-metóxi-benzoilamino)-benzoilamino)- acético (H-Damba (4-metóxibenzoil)-Gly-OH).
Composto 50: ácido (3-amino-5-(4-metil-benzoilamino)-benzoilamino)- acético (H-Damba (toluoil)-Gly-OH).
Composto 51: ácido (3,5-diamino-benzoilamino)-acético (H-Damba-Gly-OH).
Composto 52: ácido (2S, 4R) 4-benzoilamino-1-(2-hidróxi-acetil)-pirrolidina-2- carboxílico (HAA-(2S, 4R) 4-Amp (benzoil)-OH).
Composto 53: ácido 4-benzoilamino-1-(2-hidróxi-acetilamino)-ciclo- hexanocarboxílico (HAA-Pip (benzoil)-OH).
Composto 54: ácido 3-benzoilamino-5-(2-hidróxi-acetilamino)-benzóico (HAA- Damba (benzoil)-OH).
Composto 55: ácido (2S, 4S) 4-benzoilamino-1-(2-hidróxi-acetil)-piperidina-2- carboxílico (HAA-(2S4S)4-Ampi(benzoil)-OH).
Composto 56: amida de ácido 1-benzoil-3-(2-hidróxi-acetil)-imidazolidina-2- carboxílico (HAA-lca(benzoil)-NH2).
Composto 57: ácido 1 -benzoil-3-(2-hidróxi-acetil)-imidazolidina-2-carboxílico (HAA-lca (benzoil)-OH).
Composto 58: ácido 3 - (4-benzoilamino-fenil)-2-(2-hidróxi-acetilamino)- propiônico (HAA-4AmF (benzoil)-OH).
Composto 59: N-{4-[2-Carbamoil-2-(2-hidróxi-acetilamino)-etil]-fenil}- benzamida (HAA-4AmF (benzoil)- NH2).
Composto 60: ácido (2S, 4R) 4-benzoilamino-1-(2-mercapto-acetil)- pirrolidina-2-carboxílico (THAA-(2S4R)-4Amp(benzoil)-OH).
Composto 61: ácido (2S, 4S) 4-benzoilamino-1-(2-mercapto-acetil)- piperidina-2-carboxílico (THAA-(2S4S)-4Ampi(benzoil)-OH).
Composto 62: ácido (2S, 4S) 1-(2-amino-acetil)-4-benzoilamino-piperidina-2- carboxílico (H-Gly-(2S4S)-4Ampi(benzoil)-OH).
Composto 63: ácido (2S, 4S) [(4-benzoilamino-piperidina-2-carbonil)-amino]- acético ((2S4S)H-4Ampi(benzoil)-Gly-OH).
Composto 64: (2S, 4R) 1-(2-aminoacetil)-4-benzamidopirrolidina-2- carboxamida.
Composto 65: (2S, 4R) 1-(2-aminoacetil)-4-benzamido-N-metilpirrolidina-2- carboxamida.
Composto 66: (2S, 4R) 1-(2-aminoacetil)-4-benzamido-N-etilpirrolidina-2- carboxamida. Composto 67: (2S, 4R) 1-(2-aminoacetil)-4-benzamido-N-isopropilpirrolidina- 2-carboxamida.
Composto 68: (2S, 4R) 1-(2-aminoacetil)-4-benzamido-N- ciclopropilpirrolidina-2-carboxamida.
Composto 69: (2S, 4R) 4-benzamido-1-(2-(terc- butoxicarbonilamino)acetil)pirrolidina-2-carboxamida.
Composto 70: (2S, 4R) 1-(2-aminoacetil)-4-benzamido-N-(pentan-3- il)pirrolidina-2-carboxamida.
Composto 71: (2S, 4R) 1-(2-aminoacetil)-4-benzamido-N- ciclopentilpirrolidina-2-carboxamida.
Composto 72: (2S, 4R) 1-(2-aminoacetil)-4-benzamido-N-isobutilpirrolidina-2- carboxamida.
Composto 73: (2S, 4R) 1-(2-aminoacetil)-4-benzamido-N-ciclobutilpirrolidina- 2- carboxamida.
Composto 74: (2S, 4R) 1-(2-aminoacetil)-4-benzamido-N-terc-butilpirrolidina- 2- carboxamida.
Composto 75: (2S, 4R) 1-(2-aminoacetil)-4-benzamido-N-(tetra-hidro-2H- piran-4- il)pirrolidina-2-carboxamida.
Composto 76: (2S, 4R) 1-(2-aminoacetil) -4-benzámido-N-((R)-3-metilbutan- 2-il) pirrolidina-2-carboxamida.
Composto 77: (2S, 4R) 1-(2-aminoacetil)-4-benzamido-N-((R)-3,3- dimetilbutan-2-il) pirrolidina-2-carboxamida.
Composto 78: (2S, 4R) 1-(2-aminoacetil)-4-benzamido-N-fenilpirrolidina-2- carboxamida.
Composto 79: (2S, 4R) 1-(2-aminoacetil)-4-benzamido-N-((R)-tetra- hidrofuran-3-il) pirrolidina-2-carboxamida.
Composto 80: ácido (2S, 4R) 1-(2-acetamidoacetil)-4-benzamidopirrolidina-2- carboxílico.
Composto 81: ácido (2S, 4R) 4-benzamido-1-(2-(metilamino)acetil)- pirrolidina-2-carboxílico.
Composto 82: ácido (2S, 4R) 4-benzamido-1-(2-(2,2,2- trifluoroacetamido)acetil)pirrolidina-2-carboxílico. Composto 83: ácido (2S, 4R) 4-benzamido-1-(2-(terc- butoxicarbonilamino)acetil) pirrolidina-2-carboxílico.
Composto 84: ácido (2S, 4R) 4-benzamido-1-(2- (dimetilamino)acetil)pirrolidina-2- carboxílico.
Composto 85: ácido (2S, 4R) 4-benzamido-1-(2-formamidoacetil)pirrolidina- 2-carboxílico.
Composto 86: ácido (2S, 4R) 4-benzamido-1-(1H-imidazol-2- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico.
Composto 87: ácido (2S, 4R) 4-benzamido-1-(1H-pirazol-5- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico.
Composto 88: ácido (2S, 4R) 4-benzamido-1-(1H-imidazol-5- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico.
Composto 89: ácido (2S, 4R) 1-(2-aminoacetil)-4-(picolinamido)pirrolidina-2- carboxílico.
Composto 90: ácido (2S, 4R) 1-(2-aminoacetil)-4-(nicotinamido)pirrolidina-2- carboxílico.
Composto 91: ácido (2S, 4R) 1-(2-aminoacetil)-4-(isonicotinamido)pirrolidina- 2-carboxílico.
Composto 92: ácido (2S, 4R) 1-(2-aminoacetil)-4-(pirimidina-5- carboxamido)pirrolidina-2-carboxílico.
Composto 93: ácido (2S, 4R) 1-(2-aminoacetil)-4-(2-fluorobenzamido) pirroli- dina-2-carboxílico.
Composto 94: ácido (2S, 4R) 1-(2-aminoacetil)-4-(3-fluorobenzamido) pirroli- dina-2-carboxílico.
Composto 95: ácido (2S, 4R) 1-(2-aminoacetil)-4-(4-fluorobenzamido) pirroli- dina-2-carboxílico.
Composto 96: ácido (2S, 4R) 1-(2-aminoacetil)-4-(2-metilbenzamido) pirroli- dina-2-carboxílico.
Composto 97: ácido (2S, 4R) 1-(2-aminoacetil)-4-(3-metilbenzamido) pirroli- dina-2-carboxílico.
Composto 98: ácido (2S, 4R) 1-(2-aminoacetil)-4-(4-metilbenzamido) pirroli- dina-2-carboxílico. Composto 99: ácido (2S, 4R) 1-(2-aminoacetil)-4-(4-metoxibenzamido) pirro- lidina-2-carboxílico.
Composto 100: ácido (2S, 4R) 1-(2-aminoacetil)-4-(3-metoxibenzamido) pir- rolidina-2-carboxílico. Composto 101: ácido (2S, 4R) 1-(2-aminoacetil)-4 (4-hidroxibenzamido) pir- rolidina-2-carboxílico.
Composto 102: ácido (2S, 4R) 1-(2-aminoacetil)-4- (3-hidroxibenzamido) pir- rolidina-2-carboxílico.
Composto 103: ácido (2S, 4R) 1-(2-aminoacetil)-4-(2-fenilacetamido) pirroli- dina-2-carboxílico.
Composto 104: ácido (2S, 4R) 1-(2-aminoacetil)-4-(2-oxo-2- feniletilamino)pirrolidina-2-carboxílico.
Composto 105: ácido (2S, 4R) 1-(2-aminoacetil)-4-(fenilamino)pirrolidina-2- carboxílico.
Composto 106: ácido (2S, 4R) 1-{2-amin0ac8til)-4-(benzilarnin0)pirT0iidina-2- carboxílico.
Composto 107: ácido (2S, 4R) 1-(2-aminoacetil)-4- (fenilsulfonamido)pirrolidina-2- carboxílico.
Composto 108: N-((3R, 5S)1-(2-aminoacetil)-5-(1H-tetrazol-5-il)pirrolidin-3- il)benzamida.
Composto 109: N-((3R, 5S)1-(2-aminoacetil)-5-(1H-tetrazol-2-il)pirrolidin-3- il)benzamida.
Composto 110: N-((3R, 5S)1-(2-aminoacetil)-5-(5-metil-1H-imidazol-2- il)pirrolidin-3-il)benzamida. Composto 111: N-((3R, 5S)1-(2-aminoacetil)-5-(5-isopropil-1H-imidazol-2- il)pirrolidin-3-yl)benzamida.
Composto 112: N-((3R, 5S)1-(2-aminoacetil)-5-(oxazol-2-il) pirrolidin-3- il)benzamida.
Composto 113: N-((3R, 5S)1-(2-aminoacetil)-5-(5-isopropiloxazol-2- il)pirrolidin-3-il)benzamida.
Composto 114: N-((3R, 5S)1-(2-aminoacetil)-5-(5-metiloxazol-2-il) pirrolidin- 3-il)benzamida. Composto 115: N-((3R, 5S)1-(2-aminoacetil)-5-(4-metiloxazol-2-il) pirrolidin- 3-il)benzamida.
Composto 116: N-((3R, 5S)1-(2-aminoacetil)-5-(1H-pirazol-5-il) pirrolidin-3- il)benzamida.
Composto 117: N-((3R, 5S)1-(2-aminoacetil)-5-(3-isopropil-1H-pirazol-5- il)pirrolidin-3-il)benzamida.
Composto 118: N-((3R, 5S)1-(2-aminoacetil)-5-(3-metil-1H-pirazol-5- il)pirrolidin-3-il)benzamida.
Composto 119: N-((3R, 5S)1-(2-aminoacetil)-5-(1 H-1,2,4-triazol-5-il)pirrolidin- 3-il)benzamida.
Composto 120: N-((3R, 5S)1-(2-aminoacetil)-5-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-5- il)pirrolidin-3-il)benzamida.
Composto 121: N-((3R, 5S)1 -(2-aminoacetil)-5-(3-isopropil-1 H-1,2,4-triazol-5- il)pirrolidin-3-il)benzamida.
Composto 122: N-((3R, 5S)1-(2-aminoacet!!)-5-(1,3,4-oxadίazol·2-i!)piπo!idiΓι- 3-il)benzamida.
Composto 123: N-((3R, 5S)1-(2-aminoacetil)-5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2- il)pirrolidin-3-il)benzamida.
Composto 124: ácido (2S, 4R) 4-benzamido-1-(2-(4,5-di-hidro-1H-imidazol-2- ilamino)acetil)pirrolidina-2-carboxílico.
Composto 125: ácido (2S, 4R) 1-(2-(1H-imidazol-2-ilamino)acetil)-4- benzamidopirrolidina-2-carboxílico.
Composto 126: ácido (2S, 4R)1-(2-(1H-pirazol-5-ilamino)acetil)-4- benzamidopirrolidina-2-carboxílico.
Composto 127: ácido (2S, 4R) 4-benzamido-1-(2-(piridin-2-ilamino)acetil) pirrolidina-2-carboxílico.
Composto 128: ácido (2S, 4R) 4-benzamido-1-(2-(pirimidin-4-ilamino)acetil) pirrolidina-2-carboxílico.
Composto 129: ácido (2S, 4R) 4-benzamido-1-(2-(pirimidin-2-ilamino)acetil) pirrolidina-2-carboxílico.
Composto 130: ácido (2S, 4R) 1-(2-(1H-imidazol-4-ilamino)acetil)-4- benzamidopirrolidina-2-carboxílico. Composto 131: ácido (2S, 4R) 4-benzamido-1-(2-(3-fenilureído)ace- til)pirrolidina-2-carboxílico.
Composto 132: ácido (2S, 4R) 4-benzamido-1-(2-(3-metilureído)acetil) pirro- lidina-2-carboxílico.
Composto 133: ácido (2S, 4R) 4-benzamido-1-(2-(3-isopropilureído)acetil) pirrolidina-2-carboxílico.
Composto 134: ácido (2S, 4R) 4-benzamido-1-(2-(metilsulfonamido)acetil) pirrolidina-2-carboxílico.
Composto 135: ácido (2S, 4R) 4-benzamido-1-(2-(fenilsulfonamido)acetil) pirrolidina-2-carboxílico.
Composto 136: ácido (2S, 4R) 4-benzamido-1-(2-(1-metiletilsulfonamido)ace- til)pirrolidina-2-carboxílico.
Composto 137: ácido (2S, 4R) 4-benzamido-1-(2-(etilsulfonamido)a- cetil)pirrolidina-2-carboxílico.
Composto 138: ácido (2S, 4R) 1-(2-aminoaeetH)-4-(4-íeni!oxazo!~2-i!) pirroü- dina-2-carboxílico.
Composto 139: ácido (2S, 4R) 1-(2-aminoacetil)-4-(5-feniloxazol-2- il)pirrolidina-2-carboxílico.
Composto 140: ácido (2S, 4R) 1-(2-aminoacetil)-4-(5-fenil-1H-imidazol-2- il)pirrolidina-2-carboxílico.
Composto 141: ácido (2S, 4R) 1-(2-aminoacetil)-4-(4-fenil-1H-imidazol-2- il)pirrolidina-2-carboxílico.
Composto 142: (2S, 4R) 1-(2-aminoacetil)-4-benzamido-N-(furan-3-il)pirro- lidina-2-carboxamida.
Composto 143: (2S, 4R) 1-(2-aminoacetil)-4-benzamido-N-(piperidin-4- ii)pirrolidina-2-carboxamida.
Composto 144: ácido (2S, 4R) 1-(2-aminoacetil)-4-benzamido-N-(oxazol-4- il)pirrolidina-2-carboxamida.
Composto 145: (2S, 4R) 1-(2-aminoacetil)-4-benzamido-N-(isoxazol-4- il)pirrolidina-2-carboxamida.
Composto 146: (2S, 4R) 1-(2-aminoacetil)-4-benzamido-N-(oxazol-2- il)pirrolidina-2-carboxamida. Composto 147:(2S,4R)1-(2-aminoacetil)-4-benzamido-N-benzilpirrolidina-2- carboxamida.
Composto 148: (2S,4R)1-(2-aminoacetil)-4-benzamido-N-(piridin-4-ilmetil) pirrolidina-2-carboxamida.
Composto 149: (2S, 4R)1-(2-aminoacetil)-4-benzamido-N-(piridin-4-il)pir- rolidina-2-carboxamida.
Composto 150: (2S, 4R)1-(2-aminoacetil)-4-benzamido-N-(piridin-2- il)pirrolidina-2-carboxamida.
Composto 151: (2S, 4R)1-(2-aminoacetil)-4-benzamido-N-(piridin-3- il)pirrolidina-2-carboxamida.
Os ensinamentos atuais igualmente abrangem isômeros e/ou enantiômeros dos compostos listados acima (por exemplo, 2S4S, 2S4R, 2R4R, 2R4S, 3S5S, 3S5R, 3R5R, 3R5S), assim como seus sais, ésteres, hidratos, e pró-fármacos.
Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos dos ensina- mentos atuais que têm uma porção acídica podem ser formados usando ba- ses orgânicas e inorgânicas. Os sais apropriados formados com bases in- cluem sais de metal, tais como sais de metal alcalino ou alcalino-terresos, por exemplo, sódio, potássio, ou sais de magnésio; os sais de amônia e sais de amina orgânica, tais como aqueles formados com morfolina, tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, mono, di- ou trialquilamina inferior (por exemplo, etil- terc-butil-, dietil-, diisopropil-, trietil-, tributil- ou dimetilpropilamina), ou mono-, di-, ou tri-hidróxi alquilamina inferior (por exemplo, mono-, di- ou trietanola- mina). Os sais internos também podem ser formados. Similarmente, quando um composto dos ensinamentos atuais.contém uma porção básica, os sais podem ser formados usando ácidos orgânicos e inorgânicos. Por exemplo, os sais podem ser formados dos seguintes ácidos: acético, propiônico, lácti- co, cítrico, tartárico, succínico, fumárico, maléico, malônico, mandéico, máli- co, ftálico, clorídrico, bromídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, metanossulfôni- co, naftalenossulfônico, benzenossulfônico, toluenossulfônico, e camforsul- fônico assim como outros ácidos farmaceuticamente conhecidos. Os sais de adição de aminoácido podem igualmente ser formados com aminoácidos tais como Iisine1 glicina, ou fenilalanina.
Os ensinamentos atuais igualmente incluem pró-fármacos dos compostos descritos aqui. Como usado aqui, "pró-fármaco" refere-se a uma porção que produza, gere ou libere um composto dos ensinamentos atuais quando administrado a um indivíduo mamífero. Os pró-fármacos podem ser preparados modificando os grupos funcionais atuais nos compostos de tal maneira que as modificações são clivadas, ou por manipulação de rotina ou in vivo, dos compostos de origem. Os exemplos dos pró-fármacos incluem compostos dos ensinamentos atuais como descritos aqui que contêm uma ou mais porções moleculares adicionadas a uma hidroxila, amino, sulfidrila, ou grupo carboxila do composto, e que quando administrados a um indivíduo mamífero, são clivados in vivo para formar a hidroxila livre, amino, sulfidrila, ou grupo carboxila, respectivamente. Os exemplos dos pró-fármacos inclu- em, mas não são limitados a, derivados de acetato, formiato e benzoato do álcool e aminas funcionais nos compostos dos ensinamentos atuais. Os e- xemplos de pró-fármacos preferidos incluem pró-fármacos de oxazolidinona ou imidazolidinona. Os pró-fármacos de éster são formados preferivelmente com mais baixos álcoois, tais como os álcoois C1-6. A preparação e o uso dos pró-fármacos são discutidos em T. Higuchi e V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 of A.C.S. Symposium Series, e em Biore- versible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharma- ceutical Association and Pergamon Press, 1987.
Em um aspecto adicional, os ensinamentos atuais fornecem de- rivados dos compostos, e mais particularmente formas protegidas dos com- postos. Como meio de exemplo, os compostos podem ser protegidos em N- e/ou C-terminal, e/ou em cadeia lateral de aminoácido (naqueles compostos onde R1 é uma cadeia lateral de aminoácido). Os exemplos de grupos de proteção incluem tBu, Boc, Fmoc, Fm, Benzila, Dde e Z e igualmente inclu- em os compostos quando acoplados a uma fase contínua, por exemplo quando foram feitos pela síntese da fase contínua.
C: Composições Farmacêuticas
Os compostos dos ensinamentos atuais podem servir como me- dicamento em sua forma pura ou como composições farmacêuticas, que podem ser administradas através de qualquer método aceitável conhecido na técnica, único ou em combinação. As composições farmacêuticas de a- cordo com os ensinamentos atuais podem compreender um composto dos ensinamentos atuais na adição de mistura com um ou mais portador, diluen- te, veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Tais composições podem ser formuladas à administração oral (incluindo a cavidade bucal ou sublingual) ou pela administração parenteral (incluindo administração intra- venosa (i.v.), subcutânea (s.c), intramuscular (i.m.), intraperitoneal (i.p.)).
Outras vias de administração incluem a administração epidural, retal, intra- nasal ou cutânea ou pela inalação pulmonar. Especialmente as formulações preferidas fornecem a liberação sustentada dos compostos dos ensinamen- tos atuais. As composições são preferivelmente sob a forma de formulações sólidas ou líquidas e os métodos para sua preparação são descritos geral- mente em "Remington's Pharmaceutical Sciences", 17th Ed., Alfonso R. Gennaro (Ed.), Marca Publishing Company, Easton, PA, EUA, 1985.
Tais composições contêm geralmente uma quantidade eficaz de um ou mais compostos ativos dos ensinamentos atuais, junto com um porta- dor apropriado a fim de fornecer a dosagem em uma forma compatível com a via de administração selecionada. Preferivelmente, o portador está na for- ma de um veículo, um diluente, um agente de tamponamento, um agente de ajuste de tonicidade, um preservativo e estabilizadores. Os excipientes que constituem o portador devem ser compatíveis com os ingredientes farmaceu- ticamente ativos e são preferivelmente capazes de estabilizar os compostos sem ser deletérios ao indivíduo que está sendo tratado.
Uma forma de formulação liberada de repor ou sustentar pode ser usada de modo que as quantidades terapeuticamente eficazes da prepa- ração sejam liberadas na circulação sangüínea sobre muitas horas ou dias que seguem a administração do composto ou composição, por exemplo, pe- la injeção ou deposição transdérmica. As formulações apropriadas para a liberação sustentada incluem polímeros biodegradáveis, tais como ácido L- láctico, ácido D-láctico, ácido DL-láctico, glicolídeo, ácido glicólico, e isôme- ros disso. Similarmente, o portador ou o diluente pode incluir qualquer mate- rial liberado sustentado conhecido na técnica, tal como monoestearato de glicerila ou o diestearato de glicerila, sozinho ou misturado com uma cera.
Outras formulações liberadas sustentadas podem incluir, mas não são limitadas a, formulações que incluem pelo menos um dos compos- tos divulgados combinados nisto com lipossomos, microesferas, emulsões ou micelles e estabilizadores líquidos.
As doses dos compostos e das composições dos ensinamentos atuais requerem para os efeitos terapêuticos desejados e dependerão da potência do composto, da composição particular usada e da via de adminis- tração selecionada. Os compostos serão administrados tipicamente na faixa de 0,001 g a 10 g por paciente por dia. Por exemplo, os compostos podem ser administrados na faixa de aproximadamente 1 mg a cerca de 1000 mg por paciente por dia, de aproximadamente 10 mg a cerca de 100 mg por pa- ciente por dia, ou cerca de 50 mg por paciente por dia.
O regime de dose mais apropriado pode melhor ser determinado por um médico com experiência, para cada paciente individualmente. O óti- mo regime de dose com os compostos e as composições farmacêuticas de acordo com os ensinamentos atuais, depende dos fatores tais como a doen- ça ou a desordem particular que estão sendo tratados, o efeito desejado, e a idade, o peso ou o índice de massa corporal, e as condições físicas gerais do paciente. A administração pode ser conduzida em uma forma de dosa- gem única para aliviar sintomas agudos ou como uma terapia contínua sob a forma das doses múltiplas sobre o tempo. Alternativamente, os sistemas contínuos da infusão ou formulações de depósito liberadas lentas podem ser empregados. Dois ou mais compostos ou composições farmacêuticas de acordo com os ensinamentos atuais podem ser coadministrados simultane- amente ou seqüencialmente em qualquer ordem. Em adição, os compostos e as composições podem ser administrados em uma maneira similar para finalidades profiláticas. Finalmente, o melhor regime de dosagem será deci- dido pelo médico de plantão para cada paciente individualmente.
D. Usos Terapêuticos Os compostos de acordo com os ensinamentos atuais, podem facilitar e/ou manter a comunicação intercelular negociada por junções de abertura. Em um aspecto, os compostos de acordo com os ensinamentos atuais alvejam as mesmas células alvejadas por ΑΑΡ, AAP10, HP5, e/ou por análogos funcionais das mesmas, isto é os compostos são capazes de mo- dular a função destas células agonizando ou antagonizando a função de ΑΑΡ, AAP10, HP5, e/ou análogos funcionais dos mesmos. O escopo dos ensinamentos atuais, entretanto, não é limitado aos compostos que têm pro- priedades agonísticas ou antagonísticas específicas de ΑΑΡ. Os ensinamen- tos atuais igualmente relacionam-se à preparação e ao uso de composições farmacêuticas para o tratamento das patologias que podem ser associadas com uma comunicação de junção de abertura intercelular danificada e méto- dos para usar estas composições, por exemplo, como divulgado em WO 02/077017 "New Medicai Uses of Intercellular Communication Facilitating Compounds".
O presente igualmente fornece métodos de tratar um indivíduo tendo, ou impedindo que um indivíduo em risco se torne, uma circunstância associada com GJIC danificado (por exemplo, arritmia cardíaca ou osteopo- rose) compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de alguns dos compostos dos ensinamentos atuais. Os indivíduos que po- dem ser tratados usando compostos de acordo com os ensinamentos atuais incluem, mas não são limitados a, animais, preferivelmente mamíferos, por exemplo, roedores (que incluem camundongos, ratos, hamster, e Iagomor- phs, tais como coelhos), cães, porcos, cabras (geralmente algum animal doméstico), e primatas. Em um aspecto preferido, o indivíduo é ser humano.
Os exemplos das circunstâncias que podem ser tratadas ou im- pedidas para usar compostos dos ensinamentos atuais incluem, mas não são limitados a, doença cardiovascular; osteoporose; inflamação do epitélio da via aérea; desordens do tecido alveolar; incontinência da bexiga; audição danificada (por exemplo, devido às doenças da cóclea); lesões endoteliais; diabetes (Tipo I ou Tipo II) e complicações diabéticas (incluindo a retinopatia diabética e neuropatia diabética); arteroesclerose; condições relacionadas ao CNS; apreensões; isquemia (por exemplo, isquemia do sistema nervoso central, da medula espinhal, do cérebro ou da haste do cérebro); desordens dentais do tecido (que incluem a doença periodental); doenças do rim; mani- festações hematológicas (por exemplo, anemia, leucopenia, trombocitopeni- a, e pancitopenia, especialmente seguindo tratamento com compostos citos- táticos ou terapia da irradiação); traumatismo resultante das feridas (por e- xemplo, feridas superficiais e feridas profundas); fratura de osso; disfunção eréctil; incontinência da bexiga urinária; dor neuropática; inflamação subcrô- nica e crônica; câncer; falha de transplante da medula e da célula de haste; circunstâncias que se levantam durante a transplantação das células e dos tecidos ou durante procedimentos médicos tais como a cirurgia; circunstân- cias causadas por um excesso de espécie reativa do oxigênio e/ou de radi- cal livre e/ou óxido nítrico; doenças ou desordens da gravidez (por exemplo, pré-eclampsia e trabalho prematuro); infertilidade feminina; e infarto. Os compostos de acordo com os ensinamentos atuais podem igualmente ser usados para induzir o trabalho (por exemplo, facilitando o efeito de oxitocina na contração do útero).
Em um aspecto preferido, os ensinamentos atuais fornecem um composto antiarrítmico farmacologicamente ativo para o tratamento ou a prevenção das arritmias e complicações trombóticas que levantam-se duran- te desordens cardiovasculares, tais como a doença cardíaca isquêmica agu- da (por exemplo, angina pectoris estável, angina pectoris instável, infarto do miocárdio agudo), parada cardíaca congestiva (por exemplo, sistólicas, dias- tólicas, parada cardíaca de rendimento elevado, a rendimento baixo, no lado direito ou esquerdo), doenças cardíacas congenitais, pulmonar do núcleo, cardiomiopatia, miocarditis, doença cardíaca hipertensiva, durante a revas- cularização coronária, e similares. Em modalidades específicas, os compos- tos de acordo com os ensinamentos atuais podem ser usados para tratar e/ou impedir as bradiarritmias (por exemplo, devido à doença no nó da cavi- dade, nó do AV, pacote His, de filial direita ou esquerda do pacote), e as ta- quiarritmias associadas com a re-entrada (por exemplo, complexos prematu- ros atrial, complexos conectivos de AV, complexos prematuros ventriculares, fibrilação atrial, vibração atrial, taquicardia supraventricular paroximal, taqui- cardia reentrante do nó da cavidade, taquicardia reentrante nodal de AV, e taquicardia ventricular não-sustentada). Além disso, os compostos de acordo com os ensinamentos atuais podem ser úteis no alívio de uma condição pa- tológica onde o retardamento da velocidade da condução é um fator impor- tante, por exemplo, taquicardia ventricular, fibrilação ventricular, e fibrilação atrial. Os compostos de acordo com os ensinamentos atuais podem ser ad- ministrados sozinhos ou em combinação com outros compostos antiarrítmi- cos, tais como agentes de classe Ill (por exemplo, lidocaína), agentes de classe Il (por exemplo, metoprolol ou propranolol), agentes de classe Ill (por exemplo, amiodarone ou sotalol) ou agentes de classe IV (por exemplo, ve- rapamil).
Os compostos de acordo com os ensinamentos atuais podem igualmente ser usados para tratar ou impedir uma ou mais arritmias da re- entrada, da cardiomiopatia ventricular da re-entrada (por exemplo, apareci- mento durante o infarto miocárdio agudo, o infarto miocárdio crônico, a angi- na pectoris estável e a angina pectoris instável), a infecciosa ou a automáti- ca, fibrilação atrial, alternans do repolarisação, taquicardia ventricular mo- nomófica, alternans do T-wave, bradiarritmias, contractibilidade reduzida do tecido cardíaco, trombosie, e similares.
As funções adicionais em que uma comunicação intercelular de abertura-conectiva endotelial foi implicada são o comportamento migratório de céluas endoteliais após ferimento, angiogênese, crescimento e senes- cence endotelial e a coordenação de respostas vasomotor (Christ et al. Braz. J Med Bioi Res., 33, 423-429 (2000)). Consequentemente, os compostos de acordo com os ensinamentos atuais podem ser usados para realçar respos- tas vasculares conduzidas e para melhorar a fonte de sangue durante condi- ções com demanda metabólica aumentada (por exemplo, exercício físico, taquicardia), e durante a isquemia.
Os compostos de acordo com os ensinamentos atuais podem ser usados ao para citoproteger um tecido ou órgão de um mamífero na ne- cessidade de tal tratamento,. Citoproteção refere-se à diminuição, impedi- mento ou alívio dos sintomas associados com o inchamento não desejado da célula. Os tecidos e os órgãos particulares que tirarão proveito do método incluem aqueles confinados ou impactados de outra maneira por uma cápsu- la fibrosa tal como o coração ou o rim. Igualmente são incluídos os tecidos associados com o osso tal como o cérebro, a medula e a medula espinhal. Os compostos dos ensinamentos atuais podem ser usados para impedir ou tratar ferimento isquêmico nos órgãos de um mamífero com necessidade de tal tratamento, incluindo, por exemplo, do coração, do sistema nervoso cen- tral, do rim, do aparelho gastrointestinal, do fígado, dos pulmões, e dos membros.
Em um outro aspecto, os ensinamentos atuais fornecem o uso dos compostos para tratar ou impedir as manifestações hematológicas que seguem o tratamento com os compostos citostáticos ou a terapia da irradia- ção. A recuperação danificada da haematopese é observada nos pacientes após o tratamento citostático 5-fluorouracila (5-FU). Isto inclui a ausência de recuperação de contagens de sangue periféricas, incluindo neutropenia se- vera, anemia severa com reticulocitopenia e a presença de eritrócitos perifé- ricos anormais e de trombocitopenia severa. Além, 5-8 dobras diminuem a celularidade da medula óssea e do índice hematopoético progenitor (forma- ção de unidades granulomacrofágicas da colônia (CFU-GM), o estouro eri- tróide de formação de unidade (BFU-E), as unidades de formação colônias misturadas (mistura CFU), e as unidades de formação colônias totais (CFU- C) na medula óssea são observados. (Veja, por exemplo, Montecino- Rodriguez et al., Blood, 96, 917-924, (2000); Presley et al., Abstract N° 55, IGJC 2005, Whistler, Canadá (2005)). São incluídos neste aspecto dos ensi- namentos atuais o tratamento ou a prevenção das situações clínicas gerais comumente associadas ao pancitopenia iatrogênico.
Os compostos de acordo com os ensinamentos atuais podem ser usados para tratar ou impedir a osteoporose. Sabe-se que esse GJIC é importante na formação do osso. A eficácia dos compostos pode ser avalia- da, por exemplo, por um aumento na atividade do osteoblasto em um ensaio padrão da atividade do osteoblasto que meça ou a formação da onda do cál- cio e/ou a atividade da fosfatase alcalina de células do osteoblasto na pre- sença dos compostos. A atividade da fosfatase alcalina igualmente pode ser usada para fornecer uma medida da atividade do osteoblasto usando ensai- os colorimétricos padrão.
Preferivelmente1 um ou mais dos compostos ou composições farmacêuticas de acordo com os ensinamentos atuais são administrados a um indivíduo na necessidade disso em uma quantidade terapêutica eficaz. Como usado aqui, "uma quantidade terapeuticamente eficaz"; refere-se a uma quantidade que reduz sintomas de uma dada circunstância ou de uma patologia, e preferivelmente que normalize respostas fisiológicas em um in- divíduo com a circunstância ou a patologia. A redução dos sintomas ou a normalização de respostas fisiológicas pode ser determinada utilizando métodos rotineiros na técnica e podem variar com uma dada circunstância ou patologia. Em um aspecto, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos ou composições farmacêuticas é uma quantidade que restaura um parâmetro fisiológico mensurável substancialmente ao mesmo valor (preferivelmente dentro de +/- 30%, mais preferencialmente dentro de +/- 20%, e ainda mais preferencialmente dentro de +/- 10% do valor) do parâmetro em um indivíduo sem a condição ou a patologia.
A quantidade eficaz será determinada pela pessoa versada le- vando em consideração fatores como a potência do fármaco, idade e consti- tuição do paciente, peso corporal, perfil farmacocinético do fármaco, e em geral o fármaco será prescrito para cada paciente ou grupo de pacientes. Entretanto, a quantidade eficaz do composto pode estar pelo menos a um peso corporal de aproximadamente 10 µg/kg/dia, tal como pelo menos o pe- so corporal de aproximadamente 100 µg/kg/dia, pelo menos o peso corporal de aproximadamente 300 µg/kg/dia, e pelo menos o peso corporal de apro- ximadamente 1000 µg/kg/dia. De um outro lado, a quantidade eficaz do composto ou do dímero pode ser no máximo aproximadamente 100 mg/kg/dia de peso corporal, tal como no máximo aproximadamente 50 mg/kg/dia de peso corporal e no máximo aproximadamente 10 mg/kg/dia de peso corporal. Espera-se que a quantidade eficaz do composto esteja a um peso corporal de aproximadamente 100 pg/kg/dia, a um peso corporal pre- visto de aproximadamente 300 pg/kg/dia ou peso corporal de aproximada- mente 1000 pg/kg.
E. Ensaios Biológicos
Os compostos preferidos dos ensinamentos atuais podem mos- trar ligação, preferivelmente ligação específica, a um tecido, a uma célula, ou a uma fração de célula em que é referido aqui como um "teste de ligação do local padrão de ΑΑΡ". O teste pode detectar e opcionalmente quantificar a ligação de um composto indivíduo, por exemplo, ΑΑΡ, AAP10, HP5, ou um análogo funcional disso. Em uma modalidade preferida, o composto pode ser um modulador da função de tal tecido, célula, ou fração de célula (isto é o composto agoniza ou antagoniza a função do peptídeo antiarritmico). Em outra modalidade, o composto pode ser um modulador de um receptor para o peptídeo antiarritmico (isto é, o composto é um agonista ou um antagonista do receptor). Os compostos adicionalmente preferidos de acordo com os ensinamentos atuais podem mostrar a boa função como moduladores de uma comunicação conectiva da abertura (por exemplo, como os agonistas ou os antagonistas de ΑΑΡ). Em um aspecto, os compostos podem funcio- nar como fármacos antiarritmicos. Os compostos preferidos do agonista dos ensinamentos atuais podem fornecer uma condutibilidade intracelular (Gj) que seja substancialmente a mesma como, ou sejam maiores do que, o Gj de AAP em que é referido aqui como um "ensaio cardiomiócito padrão". Os compostos antagonista preferidos podem fornecer um Gj que seja menos (por exemplo, pelo menos aproximadamente 10%, ou pelo menos aproxima- damente menos de 20%) do que o Gj de AAP e/ou obstruir a habilidade de AAP de normalizar o Gj de uma célula isquêmica, isto é, para retornar subs- tancialmente o Gj aos mesmos valores encontrados em células não- isquêmicas. Os compostos adicionalmente preferidos de acordo com os en- sinamentos atuais podem aumentar o tempo a um bloco de AV em um ca- mundongo após a infusão de CaCI2, em que é referido aqui como um "en- saio de arritmia induzido por cálcio padrão". Os compostos dos ensinamen- tos atuais podem impedir a condução cardíaca que retarda na presença de várias formas do estresse metabólico (por exemplo, isquemia, hipoglicemia ou acidez) em que é referido aqui como um "modelo da tira atrial isolada pa- drão de estresse metabólico induzido por lenta condução". Os compostos dos ensinamentos atuais podem adicionalmente mostrar diminuições na in- cidência de arritmias da re-entrada ou no tamanho de uma zona do enfarte observada em que é referido aqui como um "ensaio de re-entrada ventricular padrão".
Em algumas modalidades, os compostos dos ensinamentos atu- ais podem exibir uma boa meia-vida de acordo com o que é referido aqui como um "ensaio de estabilidade de plasma in vitro". Os compostos que mostram uma boa estabilidade no ensaio têm em uma modalidade uma meia-vida de mais do que aproximadamente 48 horas, ou mais de 24 horas, ou mais de 12 horas, ou mais de 6 horas, ou mais de 3 horas, ou mais de 1 hora, ou mais de 30 minutos, ou mais de 20 minutos, ou mais de 15 minutos, ou mais de 10 minutos, ou mais de 5 minutos, ou mais de 1 minuto. Nestas modalidades, os compostos dos ensinamentos atuais podem mostrar a es- tabilidade realçada na circulação sangüínea.
Os ensaios particulares úteis para identificar e opcionalmente determinar a atividade dos compostos dos ensinamentos atuais são adicio- nalmente descritos abaixo.
1. Ensaios padrão de estabilidade de plasma
Os ensinamentos atuais fornecem compostos que realçaram a estabilidade in vitro ou in vivo. Como exemplo, compostos dos ensinamentos atuais que compreendem uma ligação de peptídeo podem ser alquilados ou de outra maneira modificados para estabilizar o composto contra degrada- ção enzimática. Alternativamente ou adicionalmente, os compostos podem compreender um ou mais aminoácidos D. É possível testar se um composto realçou a estabilidade em um ensaio padrão da estabilidade.
Em um exemplo de um ensaio de estabilidade de plasma in vitro, os compostos são incubados em plasma ou soro e amostras são tomadas em intervalos regulares para análise por HPLC ou LC/MS/MS, para quantifi- car o teor de composto não-degradado. (Veja, por exemplo, WO 02/077017, a descrição inteira do qual é incorporada por referência aqui). As condições apropriadas (coluna, solvente, gradiente e temperatura) para tal análise são estimadas para assegurar que o pico do composto e os picos do plasma não tenham o mesmo tempo de retenção. Isto é feito por injeções subsequentes de um composto, plasma e uma coinjeção com o composto e o plasma, se- guidos pela otimização de parâmetros do método LC até que uma separação satisfatória seja obtida. Uma amostra de plasma de controle sem o composto de peptídeo, tratada da mesma maneira, igualmente é tomada e avaliada. As amostras podem incluir, mas não são limitadas a, um branco, o composto a uma concentração apropriada (por exemplo, 0,1 mg/ml_), plasma sem com- posto, uma ou mais amostras para t = 0 e uma ou mais amostras em cada intervalo regular. Preferivelmente, amostras múltiplas são tomadas em para- lelo. As concentrações de amostra (altura de pico em mAU ou contagens de íon) são traçadas contra o tempo e adequadas para uma função que descre- ve uma monocaída exponencial (por exemplo, usando um pacote padrão Excel). Preferivelmente, um composto de acordo com os ensinamentos atu- ais tem uma meia vida de mais do que aproximadamente 30 minutos (por exemplo, mais do que aproximadamente 1 hora, ou mais do que aproxima- damente 3 horas, ou mais do que aproximadamente 6 horas, ou mais do que aproximadamente 12 horas, ou mais do que aproximadamente 24 horas, ou mais do que aproximadamente 48 horas) como determinado usando este ensaio.
A estabilidade de plasma pode ser examinada in vivo usando ensaios padrão. Por exemplo, os compostos podem ser administrados a um mamífero, tal como um camundongo, por injeções de bolo em volumes de aproximadamente 1 ml/kg tanto para dosagem i.v. quanto p.o. Preferivel- mente, os compostos são testados paralelamente às amostras de controle tais como tampão ou um peptídeo antiarrítmico com uma estabilidade co- nhecida. As amostras de sangue são coletadas em períodos de tempo dife- rentes (por exemplo, em B.D. 5, 15, 30, 60, 90, 120, 180 e 240 minutos, on- de B.D. refere-se a antes da dose). As quantidades de compostos nas amos- tras podem ser determinadas usando métodos de rotina na arte, tal como LC/MS/MS. Por exemplo, as concentrações de compostos em amostras de plasma podem ser calculadas de uma curva padrão externa cobrindo as fai- xas de concentração do composto de 1,00 a 1000 nM. As concentrações de plasma contra dados de tempo podem ser usadas para modelagem farma- cocinética em WinNonLin 3.5 (Pharsight, Mountain View1 CA) usando análise não-compartimentada e os parâmetros resultantes de AUC, Fpo1 Clb1 t1/2, Cmax e tmax podem ser determinados como é conhecido na técnica.
2. Ensaios padrão de cardiomiócito
Os compostos dos ensinamentos atuais podem ser testados em um ensaio de cardiomiócito, que meça a função da junção da abertura de células cardíacas após administração dos compostos. Em um exemplo, as células cardíacas são isoladas de um mamífero, tal como corações de uma cobaia, por perfusão com colagenase de acordo com o método de Langen- dorf. As células são expostas ao composto e avaliadas quanto a GJIC por técnica de "patch clamp" usando métodos conhecidos na técnica. A condu- tância intercelular (Gj) é calculada usando a Fórmula:
<formula>formula see original document page 63</formula>
onde IP,pulso e lp,rest representam a corrente na célula passiva durante o pulso e antes do pulso respectivamente, e Up e Ua representam a tensão da célula passiva e ativa. A mudança no valor de Gj mediante administração do composto é analisada comparando as mudanças relativas em Gj. Por exem- plo, o Gj relativo como uma função do tempo antes e durante estimulação com composto (por exemplo, a aproximadamente 10"8 M) pode ser determi- nado. Preferivelmente, o composto fornece uma Gj que é substancialmente a mesma que a Gj (±10%) de um peptídeo antiarrítmico, tal como ΑΑΡ, A- AP10, HP5 e análogos funcionais do mesmo. Em um exemplo, a célula é uma célula isquêmica e o composto fornece uma Gj que é substancialmente a mesma como aquela de uma célula não-isquêmica (±20%, preferivelmen- te, ±10%). Detalhes adicionais a respeito de execução de ensaios de cardi- omiócito são fornecidos em WO 02/077017.
3. Ensaio padrão de arritmia induzida por cálcio Peptídeos apropriados para administração a células cardíacas podem ser identificados em um modelo in vivo de arritmias induzidas por cálcio de acordo com o modelo de Lynch et al. (1981) J Cardiovasc. Phar- macol. 3:49 - 60, Camundongos machos CD-1 são anestesiados com Ceta- mina (75 mg/kg) e medetomidina (1 mg/kg) IP. Uma cânula i.v. é introduzida na veia da cauda. Um sinal de ECG da derivação Il é registrado continua- mente posicionando eletrodos de aço inoxidável de ECG sobre o membro frontal direito e o membro frontal esquerdo. O eletrodo de terra é colocado no membro traseiro direito. O sinal é amplificado e filtrado usando compo- nentes do fisiógrafo Gould e o software de aquisição de dados po-ne-mah. Após um período de equilíbrio de 90 segundos o composto de teste é injeta- do na veia da cauda (durante 30 segundos). Os camundongos pré-tratados com veículo são testados como animais de controle. O volume de injeção é de 100μL/camundongo de 30g em todas as experiências. Infusão de CaCb (30 mg/mL, 0,1 mL/min/camundongo de 30g, 100 mg/kg/min) é começada 3 minutos após administração IV de fármaco ou veículo (salina 0,9%). O retar- do de tempo para o início do bloco de condução cardíaco é determinado como o tempo do começo da infusão de CaCb até o primeiro evento arrítmi- co ocorrido. O primeiro bloco de condução é definido como o primeiro inter- valo RR, maior do que ou igual a 3 vezes um intervalo RR do período do pré- tratamento. O primeiro evento arrítmico ocorrido é um bloco AV de segundo grau (falha intermitente da condução de AV caracterizada por uma onda P sem o complexo concomitante de QRS) ou um bloco AS de segundo grau (intervalo RR prolongado e um complexo QRS sem uma onda P preceden- te). As respostas são expressas com relação ao tempo até o bloco AV de 2o grau ocorrido em camundongos tratados com veículo.
4. Modelo de tira atrial isolada padrão de diminuição de condução induzida por stress metabólico
Os peptídeos apropriados para administração às células cardía- cas podem ser identificados em um modelo in vitro como descrito por Hau- gan et al. (J. Cardiovasc. Electrophysiol., 16, 537-545 (2005)).
Ratos (300-400 g) são mortos por um golpe agudo no pescoço. O coração é extirpado rapidamente e transferido para um prato pequeno contendo tampão Tyrodes modificado oxigenado 37° contendo (em mM): NaCI 136, KCI 4, MgCI2 0,8, CaCI2 1,8 HEPES 5, MES 5, glicose 6, pH 7,3.
O átrio esquerdo é dissecado com cuidado e uma amostra de tecido de 2x6 milímetros aproximadamente é retirada do apêndice atrial esquerdo e colo- cada em uma câmara de tecido (volume de 5 ml) (Steiert Organ Bath, Hugo Sach Electronic, Alemanha). A câmara fica em perfusão em todo o estudo com tampão Tyrodes oxigenado a 37°C a uma taxa de 10 ml/minuto
Um elétrodo bipolar de estimulação (aço inoxidável revestido de teflon, diâmetro de 75 μΜ) é colocado em uma extremidade do tecido. Esti- mulação é efetuada a 1 Hz usando pulsos retangulares no dobro do limiar (duração do estímulo 0,2 ms) liberados por um estimulador (Hugo Sachs, Tipo 215) através de uma unidade de isolação (Universal Isolated Stimulator Unit tipo 263, Hugo Sachs, Alemanha).
Dois microeletrodos separados de irídio puro (World Precision Instruments, impedância da ponta 3,5-4,0 ΜΩ) são colocados em uma linha ao longo do eixo geométrico longitudinal da preparação para registrar CV atrial. As distâncias do eletrodo de estimulação para o primeiro e segundo microeletrodos são de 1,5-2,0 mm e 3,0-4,0 mm, respectivamente. Cada mi- croeletrodo é conectado a um pré-amplificador do estágio principal (amplifi- cação de 10x os sinais). Os pré-amplificadores são conectados a módulo amplificador de biopotencial que está conectado ao sistema de aquisição de dados por um PLUGSYS Hugo Sachs. Os sinais são filtrados a 1 kHz e a- mostrados a 10 kHz.
Depois de um período de equilíbrio de 30 minutos, a regulação a 1 Hz é iniciada. Durante o primeiro período de registro de 20 minutos (perío- do da linha de base), a câmara fica sob perfusão com tampão Tyrodes oxi- genado a 37°C, pH 7.3. Os compostos (por exemplo, compostos miméticos de lisina modificados dos ensinamentos presentes, ΑΑΡ, AAP10 ou contro- les) são adicionados, então, ao tampão de perfusão para um outro período de 20 minutos (período de pré-tratamento). Depois dos 20 minutos de pré- tratamento, a perfusão é mudada para um tampão Tyrodes não-oxigenado isento de glicose a 37°C, pH 7,3 (com ou sem compostos de interesse) por 40 minutos (período de stress metabólico).
A mudança na velocidade de condução durante o stress metabó- lico é comparada a um grupo de controles não-tratados. Em preparações não-tratadas, a condução diminui em 15-45% durante o período de 40 minu- tos de stress metabólico. Em algumas modalidades, os compostos de acor- do com os ensinamentos atuais podem prevenir a redução de condução in- duzida por stresse metabólico durante o período de 40 minutos de maneira comparável aos compostos ΑΑΡ, AAP10, HP5, ou um análogo funcional dos mesmos, isto é, os compostos podem preservar a condução normal durante um episódio de stresse metabólico.
5. Ensaio hematológico
Os compostos dos ensinamentos atuais podem também ser tes- tados para determinar seus efeitos na aceleração da recuperação em segui- da a um stresse induzido por 5-fluorouracil (5-FU) na proliferação da medula óssea. Ratos machos são tratados com 5-FU (75-100 nmol/kg i.p.) por 4 di- as. Amostras de sangue são coletadas da ponta da cauda antes do trata- mento com 5-FU (Dia 0) e 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28 dias em seguida à primeira dose de 5-FU. As medidas de contagens sangüíneas periféricas (granulóci- tos, linfócitos, eritrócitos, trombócitos, reticulócitos) e hemoglobina no plas- ma são feitas. Após a identificação da janela com pancitopenia severa, o estudo é repetido durante o tratamento concomitante com um composto dos ensinamentos atuais.
F. Preparação de compostos exemplares
Os seguintes exemplos não-limitadores são apresentados me- ramente a fim de ilustrar os ensinamentos atuais. A pessoa versada na téc- nica compreenderá que há equivalentes numerosos e variações não- exemplificadas, mas ainda fazem parte dos ensinamentos atuais.
Os compostos miméticos de Iisina dos ensinamentos atuais po- dem ser sintetizados por meio de síntese de fase sólida ou de fase de solu- ção. Neste contexto, referência é feita, entre muitos outros, a Fields et ai, "Principies and practice of solid-phase peptide synthesis", Synthetic Peptides (2002, 2a edição).
O esquema 1 ilustra uma síntese exemplar de um composto da fórmula III, ácido (2S, 4R)-4--benzamido-1-(2-(4,5-di-hidro-1H-imidazol-2- ilamino)acetil)pirrolidina-2-carboxilico, onde Y' é NHR3 e R3 não é hidrogê- nio.
Esquema 1
<formula>formula see original document page 67</formula>
Diferentes derivados de aminoácido N-substituídos podem ser usados para sintetizar outros compostos da fórmula III, em que Y' é NHR3 e R3 não é hidrogênio. Por exemplo, 2-cloro-1H-imidazola ou 4-bromo-1H- imidazola pode ser tratado com glicina em água (por exemplo, de acordo com o procedimento determinado em European Journal of Medicinal Che- mistry (1989), 24 (6), 623-5) para formar ácido 2-(1H-imidazol-2- ilamino)acético ou ácido 2(1H-imidazol-4-ilamino)acético, respectivamente, que pode então ser usado para sintetizar ácido (2S,4R)-1-(2-(1H-imidazol-2- ilamino)acetil)-4-benzamidopirrolidina-2-carboxílico ou ácido (2S,4R)-1(2- (1H-imidazol-4-ilamino)acetil)-4-benzamidopirrolidina-2-carboxílico de uma maneira similar ao esquema 1. Compostos tais como ácido (2S,4R)-4- benzamido-1-(2-(piridin-2-ilamino)acetil)pirrolidina-2-carboxílico, ácido (2S,4R)-4-benzamido-1-(2-(pirimidin-4-ilamino)acetil)pirrolidina-2-carboxílico e ácido (2S,4R)-4-benzamido-1 -(2-(pirimidin-2-ilamino)acetil)pirrolidina-2- carboxílico podem similarmente ser sintetizados de ácido 2-(piridin-2- ilamino)acético, ácido 2-(pirimidin-4-ilamino)acético e ácido 2-(pirimidin-2- ilamino)acético, respectivamente.
Alternativamente, o derivado de glicina pode ser sintetizado de acordo com o esquema 2:
Esquema 2 <formula>formula see original document page 68</formula>
No exemplo acima, ο ácido 2-(1H-pirazol-5-ilamino)acético pro- duzido assim pode ser usado para sintetizar ácido (2S,4R)-1-(2-(1H-pirazol- 5-ilamino)acetil)-4-benzamidopirrolidina-2-carboxílico usando o método mos- trado no esquema 1.
Compostos da fórmula IL onde A e R1 junto com o carbono ao qual eles são ligados formam um heteroaril de 5-20 membros contendo um ou mais átomos de Ν, O ou S podem ser sintetizados de acordo com o es- quema 1 utilizando os materiais de partida de ácido carboxílico apropriados. Por exemplo, ácido (2S,4R)-4-benzamido-1-(1H-imidazola-2- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico, ácido (2S,4R)-4-benzamido-1-(1H-pirazola- 5-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ou ácido (2S,4R)-4-benzamido-1-(1H- imidazola-5-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico pode ser sintetizado de acordo com o esquema 1 usando ácido IH-imidazola-2-carboxílico, ácido de 1H- pirazol-5-carboxílico ou ácido 1H-imidazol-5-carboxílico, respectivamente.
O esquema 3 ilustra uma outra síntese exemplar de um compos- to da fórmula III onde Y' é NHR3 e R3 não é hidrogênio. Neste exemplo, áci- do (2S,4R)-4-benzamido-1-(2-(3-fenilureído)acetil)pirrolidina-2-carboxílico, R3 é C(O)NR6R7.
Esquema 3
<formula>formula see original document page 68</formula> Diferentes isocianatos (por exemplo, metilisocianato ou isopropi- lisocianato) podem ser empregados na síntese do esquema 3 para produzir outras uréias da fórmula III (por exemplo, ácido (2S,4R)-4-benzamido-1-(2- (3-metilureído)acetil)pirrolidina-2-carboxílico ou ácido (2S,4R)-4-benzamido- 1 -(2-(3-isopropilureído)acetil)pirrolidina-2-carboxilico).
O esquema 4 ilustra uma síntese exemplar de ácido (2S,4R)-4- benzamido-1 -(2-(metilsulfonamido)acetil)pirrolidina-2-carboxílico, um com- posto da fórmula Ill onde Y' é NHR3 e R3 é S(O)R6.
Esquema 4
Começando com outros cloretos de sulfonil (por exemplo, cloreto do etanossulfonil ou cloreto de propano-2-sulfonil), sulfonamidas diferentes da fórmula Ill (por exemplo, ácido (2S,4R)-4-benzamido-1-(2- (etilsulfonamido)acetil)pirrolidina-2-carboxílico ou ácido (2S,4R)-4- benzamido-1 -(2-(1 -metiletilsulfonamido)acetil)pirrolidina-2-carboxílico) po- dem ser preparadas usando o método mostrado no esquema 4.
Os compostos da fórmula Ill em que k é 1 ou 2 (por exemplo, ácido (2S,4R)-1-(3-aminopropanoil)-4-benzamidopirrolidina-2-carboxílico) podem ser sintetizados, por exemplo, de acordo com o esquema 5. <formula>formula see original document page 70</formula>
O Esquema 6 mostra uma síntese exemplar de um composto da fórmula III, ácido (2S,4R)-1-(2-aminoacetil)-4-(fenilamino)pirrolidina-2- carboxílico, onde Z' é (CH2)m-C6^o arila e m é 0,
Esquema 6
<formula>formula see original document page 70</formula>
Similarmente, o esquema 7 ilustra uma síntese exemplar de um composto da fórmula III, ácido (2S,4R)-1-(2-aminoacetil)-4- (benzilamino)pirrolidina-2-carboxílico, em que Z1 é (CH2)m-C6-2o arila e m é 1.
Esquema 7
<formula>formula see original document page 70</formula> Compostos em que Z' é (CH2)m-heteroaril de 5-20 membros e m é 0 ou 1 também podem ser preparados usando os materiais de partida a- propriados de acordo com os métodos dos esquemas 6 ou 7.
O esquema 8 mostra uma síntese exemplar de um composto da fórmula III, ácido (2S,4R)-1-(2-aminoacetil)-4-(2-fenilacetamido)pirrolidina-2- carboxílico, em que Z' é C(O)(CH2)m-C6-20 arila e m é 1.
Esquema 8
<formula>formula see original document page 71</formula>
Compostos em que Z' é C(O)(CH2)m-C6-20 arila e m é 2, ou Z' é C(O)(CH2)m-heteroarila de 5-20 membros e m é 1 ou 2, também podem ser preparados usando os materiais de partida apropriados de acordo com o método do esquema 8.
Compostos da fórmula III em que Z' é S(O)2(CH2)m-C6-20 arila ou S(O)2(CH2)m-heteroarila de 5-20 membros podem ser sintetizados, por e- xemplo, de acordo com o esquema 9 que ilustra a síntese de ácido (2S,4R)- 1-(2-aminoacetil)-4-(fenilsulfonamido)pirrolidina-2-carboxílico.
Esquema 9
<formula>formula see original document page 71</formula>
O esquema 10 mostra uma síntese exemplar de ácido (2S,4R)- 1-(2-aminoacetil)-4-(4-feniloxazol-2-il)pirrolidina-2-carboxílico, um composto da fórmula II em que B é um bioisóstero de amida (veja, por exemplo, Tetra- hedron: Asymetry, 14 (20), 3141-3152; 2003).
Esquema 10
<formula>formula see original document page 72</formula>
O esquema 11 ilustra a síntese de um outro composto da fórmu- la II, ácido (2S,4R)-1-(2-aminoacetil)-4-(5-feniloxazol-2il)pirrolidina-2- carboxílico, em que B é um diferente bioisóstero de amida (veja, por exem- plo, Journal of Heterocyclic Chemistry (1998), 35(6), 1533-1534).
Esquema 11
<formula>formula see original document page 72</formula>
A síntese de ainda outro composto da fórmula II, em que B é um bioisóstero de amida, ácido (2S,4R)-1-(2-aminoacetil)-4-(4-fenil-1H-imidazol- 2-il)pirrolidina-2-carboxílico, é mostrada no esquema 12 (veja, por exemplo, Tetrahedron: Asymetry, 14(20), 3141-3152; 2003; Journal of Medicinal Che- mistry, 44(18), 2990-3000; 2001).
Esquema 12
<formula>formula see original document page 73</formula>
O esquema 13 ilustra uma síntese exemplar de um composto da fórmula II, N-((3R,5S)-1-(2-aminoacetil)-5-(1 H-tetrazol-5-il)pirrolidin-3- il)benzamida, em que E é um bioisóstero do ácido carboxílico.
Esquema 13
<formula>formula see original document page 73</formula>
O esquema 14 mostra um outro método pelo qual compostos da fórmula II, em que E é um bioisóstero do ácido carboxílico, podem ser sinte- tizados (veja, por exemplo, Journal of Medicinal Chemistry, 44(18), 2990- 3000; 2001). Esquema 14
<formula>formula see original document page 74</formula>
Além da N-((3R,5S)-1-(2-aminoacetil)-5-(5-metil-1H-imidazol-2- il)pirrolidin-3-il)benzamida mostrada no esquema 14, compostos da fórmula Il tendo bioisósteros diferentes do ácido carboxílico podem ser sintetizados de acordo com este método usando reagentes diferentes de bromocarbonila (por exemplo, N-((3R,5S)-1-(2-aminoacetil)-5-(1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-3- il)benzamida ou N-((3R,5S)-1 -(2-aminoacetil)-5-(5-isopropil-1 H-imidazol-2- il)pirrolidin-3-il)benzamida).
Os esquemas 15-17 ilustram outros métodos exemplares para sintetizar compostos da fórmula Il em que E é um bioisóstero do ácido car- boxílico. Esquema 15
<formula>formula see original document page 74</formula> Esquema 16
<formula>formula see original document page 75</formula>
Esquema 17
<formula>formula see original document page 75</formula>
Além dos compostos mostrados nos esquemas 15-17, compos- tos que têm bioisósteros carboxílicos diferentes podem ser sintetizados de acordo com estes métodos variando os reagentes. Por exemplo, diferentes reagentes de brometo podem ser usados no esquema 15 (por exemplo, para produzir N-((3R,5S)-1-(2-aminoacetil)-5-(oxazol-2-il)pirrolidin-3-il)benzami- da); dimetilaminocetais diferentes podem ser usados no Esquema 16 (por exemplo, para produzir N-((3R,5S)-1-(2-aminoacetil)-5-(4H-1,2,4-triazol-3- il)pirrolidin-3-il)benzamida ou N-((3R, 5S)-1-(2-aminoacetil)-5-(5-isopropil-4H- 1,2,4-triazol-3-il)pirrolidin-3-il)benzamida); e ésteres orto diferentes podem ser usados no esquema 17 (por exemplo, para produzir N-((3R, 5S)-1-(2- aminoacetil)-5-(1,3,4-oxadiazol-2-il)pirrolidin-3-il)benzamida).
1. Síntese geral de peptídeo
Os compostos dos ensinamentos atuais podem ser preparados usando o método de síntese descrito, por exemplo, em WO 98/11125 (a di- vulgação inteira do qual é incorporada para referência aqui). Os referidos métodos de síntese resultarão em um peptídeo primário ou produto similar a peptídeo tendo um contraíon de trifluoroacetato e que pode ser apropriado para a preparação de um medicamento. Em alguns casos, entretanto, pode ser vantajoso executar uma troca de contraíon de trifluoroacetato para um ânion farmaceuticamente aceitável ou preferido (por exemplo, acetato), por exemplo, por cromatografia de troca iônica. Alternativamente, o peptídeo primário ou produto similar a peptídeo podem ser repetidamente Iiofilizados e dissolvidos em ácido clorídrico diluído para obter o cloridrato purificado.
Aparelho e estratégia sintética
Ao usar a metodologia de fase contínua, os peptídeos modifica- dos foram sintetizados em lotes em um vaso de polietileno equipado com um filtro de polipropileno para filtragem usando 9-fluorenilmetiloxicarbonila (Fmoc) e terc-butiloxicarbonila (Boc) ou grupos de proteção de outra maneira apropriados para as funcionalidades N-amino e cadeia lateral tais como All- yl, Alloc, Dde, Z etc. Ao usar técnicas de fase da solução, os peptídeos mo- dificados foram sintetizados usando equipamento padrão durante todas as sínteses.
Solventes
O solvente DMF (Ν,Ν-dimetilformamida, Riedel de-Hãen, Ale- manha) foi purificado passando através de uma coluna empacotada com uma resina de forte troca de cátions (ácido forte Lewatit S 100 MB/H, Bayer AG Leverkusen, Alemanha) e analisado quanto a aminas livres antes do uso por adição de 3,4-di-hidro-3-hidróxi-4-oxo-1,2,3-benzotriazina (Dhbt-OH) dando surgimento a uma cor amarela (ânion de Dhbt-O) se as aminas livres estiverem presentes. O solvente DCM (diclorometano, grau analítico, Riedel de-Hãen, Alemanha) foi usado diretamente sem purificação. Acetonitrila (grau HPLC, Lab-Scan, Dublin, Irlanda) foi usada diretamente sem purificação.
Aminoácidos
Aminoácido protegidos por Fmoc e Boc foram comprados de Advanced ChemTech (ACT), Bachem e de NeoMPS em formas protegidas de cadeia lateral adequadas. Derivados de ácido benzóico
Derivados de ácido benzóico foram comprados de Aldrich e usa- dos sem purificação adicional. Reagentes de acoplamento
Reagente de acoplamento di-isopropilcarbodiimida (DIC) foi comprado de (Riedel de-Hãen, Alemanha). Suportes Sólidos
Peptídeos foram sintetizados em TentaGeI (por exemplo, SRam) e Poliestireno (por exemplo, resina PAM) de Advanced ChemTech e Rapp. Catalisadores e outros Reagentes
Diisopropiletilamina (DIEA) foi comprado de Aldrich, Alemanha, e etilenodiamina de Fluka1 hidrazina, piperidina e piridina de Riedel de-Hãen, Frankfurt, Alemanha. 4-(N,N-dimetilamino)piridina (DMAP) foi comprada de Fluka, Suíça e usada como um catalisador em reações de acoplamento en- volvendo anidridos simétricos. Etanditiol e Tioanisol foram comprados de Riedel de-Hãen, Frankfurt, Alemanha. 3,4-di-hidro-3-hidróxi-4-oxo-1,2,3- benzotriazina (Dhbt-OH), 1-hidroxibenzotriazola (HOBt) (HOAt) foram obti- dos de Fluka, Suiça.
Procedimentos de acoplamento
O primeiro aminoácido pode ser acoplado como um anidrido si- métrico em DMF gerado do aminoácido Ν-α-protegido apropriado e os ami- noácidos subsequentes podem ser acoplados como ésteres de HOBt ou HOAt gerados in situ feitos de aminoácidos Ν-α-protegidos apropriados e HOBt ou HOAt por meio de DIC em DMF. As acilações foram verificadas pelo teste de ninhidrina executado a 80°C a fim impedir a desproteção de Fmoc durante o teste (B.D. Larsen, A. Holm, Int. J. Pept. Protein Res., 43, 1- 9 (1994)).
Desproteção do Grupo de Proteção (Fmoc e Fm)
A desproteção do grupo Fmoc e Fm foi executada pelo trata- mento com piperidina 20% em DMF (1x5 e 1x10 minuto), seguido de lava- gem com DMF (5 x 15 ml, 5 minuto cada) até que nenhuma cor amarela pu- desse ser detectada após adição de Dhbt-OH ao DMF drenado. Desproteção do Grupo de Proteção (Boc e tBu)
A desproteção do grupo Boc e tBu foi executada pelo tratamento com o TFA 50% em DCM v/v (2 χ 2minuto, 1 χ 30 minuto) seguido de lava- gem com DCM (6x2 minuto) e, então, com tratamento de DMF (2x2 minu- to) com a DIEA 5% em DMF v/v (3 χ 2minuto) e seguido finalmente de lava- gem com DMF (6 χ 2minuto). Desproteção de Aloc e Allyl
Uma solução de 3 eq. Pd(PPh3)4 dissolvidos em 15-20 ml CHCI3, AcOH1 NMM (37:2:1) foi adicionada à resina de peptídeo. O tratamento foi continuado por três horas em temperatura ambiente acompanhado de borbu- Ihamento de uma corrente de N2 através da mistura. Acoplamento de Esteres de Hobt
3 eq. De aminoácido Ν-α-amino protegido foram dissolvidos em DMF junto com 3 eq. HOBt e 3 eq. DIC e, então, adicionados à resina.
Anidrido Simétrico Pré-formado
Seis eq. Aminoácido Ν-α-amino protegido foram dissolvidos em DCM e esfriados a 0°C. DIC (3 eq.) foram adicionado e a reação continuou por 10 minutos. O solvente foi removido a vácuo e o restante dissolvido em DMF. A solução foi adicionada imediatamente à resina seguida por 0,1 eq. de DMAP.
Clivaqem do Composto da resina usando TFMSA
A resina de Peptidil foi tratada com ácido trifluoroacético 90% (TFA, Riedel de-Hàen, Frankfurt, Alemanha) ácido trifluorometanossulfônico 4% (TFMSA, Aldrich) etanditiol 2%, tioanisol 4% v/v a t. a. por 30-60 minu- tos. A resina filtrada foi lavada com TFA e os filtrados e os lavados evapora- dos sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com éter e Iiofilizado do áci- do trifluoroacético-água. O produto Iiofilizado bruto foi analisado por croma- tografia líquida de alto desempenho (HPLC) e identificado por espectrome- tria de massa de ionização por eletrospray (ESMS).
Clivaqem do Composto da Resina usando TFA
A resina de Peptidil foi tratada com ácido trifluoroacético (TFA, Riedel de-Háen, Frankfurt, Alemanha) - água 95% v/v ou com TFA 95% e etanditiol 5% v/v a temperatura ambiene por 2 horas. A resina filtrada foi la- vada com TFA-água 95% e os filtrados e os lavados evaporados sob pres- são reduzida. O resíduo foi lavado com éter e liofilizado do ácido acético- água. O produto Iiofilizado bruto foi analisado por cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) e identificado por espectrometria de massa de io- nização por eletrospray (ESMS).
Condições Preparativas de HPLC
A cromatografia preparativa foi realizada usando uma VISION Workstation (PerSeptive Biosystem) equipada com um cole- tor/autoamostrador de fração automático AFC2000, O software VISION-3 foi usado para controle de instrumento e aquisição de dados.
Coluna
Kromasil (EKA Chemicals) KR100-10-C8 100A, C-8, 10 μm; CER 2230, 250 χ 50,8 mm ou uma VYDAC 218TP101550, 300A, C-18, 10- Ι 5 15 pm, 250 χ 50 mm. O sistema de tampão usado incluiu A: 0,1% TFA em MQV; B: 0,085% TFA, 10% MQV, 90% MeCN. As taxas de fluxo foram de 35-40 ml/min e a temperatura da coluna foi de 25°C. Detecção de UV foi e- xecutada a 215 nm e 280 nm. Gradientes apropriados foram aperfeiçoados para peptídeos individuais.
Condições analíticas de HPLC
A análise de gradiente de HPLC foi feita usando um sistema de HPLC Hewlett Packard HP 1100 consistindo em uma Bomba Quaternária HP 1100, um Autoamostrador HP 1100 um Termostato de Coluna HP 1100 e Detector de Comprimento de Onda Múltiplo HP 1100 Hewlett Packard Chemstation para o software LC (rev. A.06.01) foi usado para controle de instrumento e aquisição de dados. Para HPLC analítica, colunas diferentes foram usadas como apropriado, tal como VYDAC 238TP5415, C-18, 5pm, 300A ou uma Júpiter, Phenomenex OOF-4053-E0; 5 μm C-18, 300Â 150 χ 4,6 mm e outras. O sistema de tampão incluiu A: 0,1% TFA em MQV; B: 30 0,085% TFA, 10% MQV, 90% MeCN. As taxas de fluxo foram de 1 ml/minuto A temperatura preferida da coluna foi de 40°C. A detecção UV foi executada em 215 nm. Como acima, os gradientes apropriados foram aperfeiçoados para os peptídeos individuais. Espectroscopia de Massa
Os peptídeos foram dissolvidos em metanol super gradiente (Labscan, Dublin, Irlanda), água Milli-Q (Millipore, Bedford1 MA) e ácido fór- mico (Merck, Damstadt, Alemanha) (50:50:0,1 v/v/v) para dar concentrações entre 1 e 10 mg/ml. As soluções de peptídeo (20 ml) foram analisadas no modo de polaridade positiva por ESI-TOF-MS usando um espectrômetro de massa LCT (Micromass, Manchester, Reino Unido) precisão de +/- 0,1 m/z. Síntese de fase sólida
Em todas as sínteses, resina seca foi colocada em um vaso de polietileno equipado com um filtro de polipropileno para filtragem. A resina foi inchada em DMF. O primeiro aminoácido foi acoplado ou como um anidrido simétrico pré-formado ou como um éster pré-ativado de HOBt como descrito acima. O seguinte aminoácido de acordo com a seqüência foi acoplado co- mo um éster pré-formado de HObt como descrito acima. Todos os acopla- mentos foram continuados por no mínimo 2 horas, a menos que especificado de outra maneira. O acoplamento do derivado de ácido benzóico à funciona- lidade amino da cadeia lateral no aminoácido mimético de Iisina foi em todos os casos executado usando um éster de HObt pré-formado. O produto final de peptídeo foi clivado do suporte sólido e analisado por HPLC e MS como descrito acima.
Em todos os casos o derivado de ácido benzóico é funcionaliza- do como um ácido carboxílico e foi acoplado como um éster de HOBt gerado in situ por meio de DIC em THF.
Todos os acoplamentos foram continuados por no mínimo 2 ho- ras. As acilações foram verificadas pelo teste de ninhidrina executado a 80°C como descrito anteriormente. Após a síntese terminada a resina de peptídeo foi lavada com DMF (3 χ 15 ml, 1 minuto cada uma), DCM (3x15 ml, 1 minuto cada uma), éter dietílico (3 χ 15 ml, 1 minuto cada uma) e seca- da a vácuo. O peptídeo foi clivado, então, da resina como descrito acima e secado por congelamento.
Após a purificação usando a HPLC preparativa como descrito acima, o produto de peptídeo foi coletado e a identidade do peptídeo foi con- firmada por ES-MS. Síntese de fase de Solução Exemplar
Um aminoácido protegido apropriado ou um hidróxi ou tiohidróxi ácido acético com um ácido carboxílico não protegido (1 eq.) é dissolvido em DMF junto com DIC (1 eq.) e HOBt (1 eq.). Após 1 hora de pré-ativação um bloco de construção de mimético de Iisina (LM) é adicionado com um grupo amino não-protegido (1,1 eq.) junto com o TEA (1,3 eq.) e a mistura é agita- da durante toda a noite à temperatura ambiente.
A mistura de reação é evaporada até a secura e o resíduo é dis- solvido em acetato de etila. A fase de acetato de etila é extraída com (1) uma solução aquosa de ácido clorídrico (0,1 M) e (2) uma solução aquosa de hidróxido de sódio (0,1 M) (3) água a fim remover o excesso de material de partida. A fase orgânica é tratada com o MgSO4 (dessecado) filtrado e evaporado até a secura.
O grupo amino protegido remanescente do LM é desprotegido usando TFA/DCM se o grupo de proteção é baseado em tBu, ciclohexano Pd se baseado em benzila, piperidina/DCM se baseado em fluorenila, hidra- zina se baseado em Dde. Após terminar a reação de desproteção (1-2 ho- ras) a mistura de reação é evaporada até a secura. O resíduo é lavado com éter dietílico e dissolvido em DMF junto com 1,3 eq. e adicionado finalmente a uma solução de um ácido benzóico substituído (1 eq.) que foi pré-ativado pelo tratamento com DIC (1eq.) e HOBt (1eq.) em DMF. A reação de aco- plamento é continuada durante toda a noite.
A mistura de reação é evaporada até a secura e o resíduo é dis- solvido em acetato de etila. A fase de acetato de etila é extraída com (1) uma solução aquosa de ácido clorídrico (0,1 M) e (2) uma solução aquosa de hidróxido de sódio (0,1 M) (3) água a fim remover o excesso de material de partida. A fase orgânica é tratada com MgSO4 (dessecado) filtrado e eva- porado até a secura.
Os grupos de proteção remanescentes são desprotegidos usan- do TFA/DCM se os grupos de proteção são baseados em tBu, ciclohexano Pd se baseados em Benzila, Piperidina/DCM se baseados em Fluorenila, hidrazina se baseados em Dde. Após terminar a reação de desproteção (1-2 horas) a mistura de reação é evaporada até a secura. O resíduo é lavado com éter dietílico e dissolvido em TFA/Água e purificado usando HPLC pre- parativa. Após purificação usando HPLC preparativa como descrito acima, o produto de peptídeo foi coletado e a identidade do peptídeo foi confirmada por ES-MS.
2. Síntese de Fase Sólida do Composto 2: ácido (2S4R) 1-(2-amino-acetil)-4- benzoilamino-pirrolidina-2-carboxílico
Resina PAM (Advanced Chemtech) foi inchada em DMF, lavada com Trietil amina 5% (TEA) em DMF e lavada com DMF até que nenhuma cor amarela pudesse ser detectada após adicionar Dhbt-OH ao DMF drena- do. (2S4R) Boc-4Amp(Fmoc)-OH foi acoplado como anidrido simétrico como a seguir.
3 eq. (2S4R) Boc-4Amp (Fmoc)-OH foi dissolvido em DCM e resfriado até 0°C. DIC (1,5 eq.) foi adicionado e a reação foi continuada por 10 minutos. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo dissolvido em DMF. A solução foi adicionada imediatamente à resina seguida por 0,1 eq. de DMAP. O acoplamento foi continuado durante toda a noite. O reagente de acoplamento em excesso foi removido por lavagem com DMF. A desprote- ção do grupo Fmoc foi executada pelo tratamento com piperidina 20% em DMF (1x5 e 1x10 minuto), seguido de lavagem com DMF até que nenhuma cor amarela pudesse ser detectada após adição de Dhbt-OH ao DMF drena- do.
O acoplamento de ácido benzóico foi realizado como se segue. 3 eq. de ácido benzóico foram dissolvidos em DMF junto com 3 eq. HOBt e 3 eq. DIC e adicionados, então, à resina. O acoplamento foi continuado duran- te toda a noite. O reagente de acoplamento em excesso foi removido por lavagem com DMF. Antes da desproteção do grupo Boc a resina foi tratada com DCM. A desproteção do grupo Boc foi executada pelo tratamento com 50% TFA em DCM v/v (2 χ 2minuto, 1 χ 30 minuto) seguido pela lavagem com DCM e, então, com DMF e, então, tratamento com 5% DIEA em DMF v/v e seguido finalmente de lavagem com DMF.
O acoplamento de Boc-Gly-OH foi realizado como se segue. 3 eq. Boc-Gly-OH foram dissolvidos em DMF junto com 3 eq. HOBt e 3 eq. DIC e adicionados, então, à resina. O acoplamento foi continuado por 2 ho- ras. O reagente de acoplamento em excesso foi removido por lavagem com DMF. O acoplamento foi repetido e continuado durante toda a noite. Antes da clivagem do peptídeo do suporte sólido a resina de peptídeo foi lavada com DCM e, então, com éter e secada finalmente sob vácuo.
A clivagem do dipeptídeo da Resina PAM foi realizada como se segue. A resina de peptídeo foi tratada com ácido trifluoroacético (TFA, Rie- del de-Hàen) e após 10 minuto um volume correspondente a 10% do volume total de TFA de ácido trifluorometanossulfônico (TFMSA, Aldrich) foi adicio- nado a temperatura ambiente e a reação foi continuada por 2 horas. As resi- nas filtradas foram lavadas com TFA. A matéria-prima foi precipitada da so- lução de TFA adicionando dietiléter. A matéria-prima foi coletada como um óleo marrom. A solução de éter foi ainda extraída com água e a fase de á- gua foi evaporada. A quantidade total de matéria-prima foi purificada usando HPLC prep. (coluna Vydac C18): Tampão A: 0,1% TFA em Água; Tampão B: 90% AcCN; 0,1% TFA; 9,9% Água. Fluxo: 35ml/minuto Gradiente: 0 - 47 mi- nuto 100% A a 75% A (linear). Pureza HPLC: 99%. MS: calculado M + H = 291,12; encontrado M + H = 291,7.
3. Síntese de Fase de Solução do Composto 2
A uma solução de NaHCO3 (58,64 g, 0,698 mol) em água (625 mL) N-BOC-frans-4-amino-L-prolina metil éster cloridrato (50 g, 0,1745 mol, CNH Technologies, 98%) foi adicionado em porções, seguidas por EtOAc (500 mL). A mistura foi resfriada até 0°C. Uma solução de cloreto de benzoí- la (20,26 mL, 0,1745 mol) em EtOAc (100 mL) foi adicionada durante 25 mi- nuto a 0°C. A mistura de reação foi agitada a O0C por 1 hora. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com 2x200 mL de EtOAc. A fração orgânica combinada foi lavada com 200 mL de HCI 1N, 100 mL de solução de NaHCO3 saturada, 100 mL de salmoura, secada sobre MgSO4 e concen- trada para dar 60,67 g de (2S,4R)-1-terc-butil-2-metil-4-benzamidopirrolidina- 1,2-dicarboxilato como um óleo pesado (rendimento 99,8%; rendimento 94% ajustado para EtOAc residual). 1H RMN (CDCl3, δ, ppm; para dois confor- madores): 7,78-7,7 (m, 2 H), 7,56-7,4 (m, 3 H), 6,25-6,1 (m, 1 H), 4,8-4,67 (m, 1 H), 4,51-4,41 (m, 0,4 H), 4,34 (dd, J = 7, 7 Hz, 0,6 H), 3,97-3,84 (m, 1 H), 3, 76 (s, 3H), 3,52 (dd, J = 11, 4 Hz, 0,6 H), 3,39 (dd, J = 11, 4 Hz, 0,4 H), 2,47-2,21 (m 2 H), 1,46 (s, 3,6 H), 1,43 (s, 5,4 H), MS (m/z, ESI positivo, pa- ra M+Na): 371.
(2S,4R)-1-ferc-Butil-2-metil-4-benzamidopirrolidina-1,2- dicarboxilato (60,19 g, contem 5,6% EtOAc; 0,1631 mol) foi dissolvido em Et2O (100 mL) e o solvente foi evaporado sob vácuo para remover EtOAc residual. O óleo residual foi dissolvido em Et2O (100 mL). Solução de HCI 2N em Et2O (700 mL) foi adicionada (exoterma suave; precipitação começou após aproximadamente 5 minutos). A mistura foi agitada a temperatura am- biente por 21 h. Nesse ponto, 200 mL de solução de HCl 2N em Et2O foram adicionados e a mistura foi agitada por 24 h adicionais. O precipitado foi fil- trado, lavado com 500 mL de éter dietílico e secado em vácuo a temperatura ambiente por 24 h para dar 46,03 g de cloridrato de (2S, 4R)-metil 4- benzamidopirrolidina-2-carboxilato (rendimento de 99%). 1H RMN (CD3OD, δ, ppm): 7,91-7,84 (m, 2 H) 7,6-7,44 (m, 3H), 4,78 (t, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,69- 4,59 (m, 1 H), 3,77 (dd, J = 12, 6,6 Hz, 1 H), 3,52 (dd, J= 12, 5 Hz, 1 H), 2,67-2,5 (M, 2 H), MS (m/z, ESI positivo, para M + H): 249.
A uma solução de BOC-Gly-OH (28,13 g, 0,1606 mol) e 1- hidroxibenzotriazola (0,1686 mol, 25,64 g; contém 11,12% em peso de H2O) em THF (1,3 L) foi adicionado cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)- N'etilcarbodiimida (0,1686 mol, 32,328 g) (frasco A). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 4 h, a seguir a agitação foi paralisada e o resíduo oleoso foi deixado sedimentar. Em um frasco separado (frasco B), NaOH (0,1606 mol; 32 mL de solução 5N) foi adicionado a uma suspensão de clo- ridrato de 4-benzamidopirrolidina-2-carboxilato de (2S, 4R)-metila (0,1606 mol, 45,73 g) em THF (0,52 L) durante 15 minuto A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 10 minuto, durante cujo tempo a maioria dos sóli- dos se dissolveu. A solução de éster de HOBt preparada no frasco A foi adi- cionada ao frasco B a temperatura ambiente durante 15 minuto, deixando para trás o resíduo oleoso. O resíduo no Frasco A foi lavado com 250 mL de THF e a solução de THF foi decantada do óleo pesado e adicionada à mistu- ra no Frasco Β. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 40 minuto Água (500 mL) foi adicionada e a mistura foi concentrada sob vá- cuo para remover THF (~550 mL de volume residual). EtOAc (500 mL) foi adicionado, seguido por salmoura (300 mL). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com 2x300 mL de EtOAc. A fração orgânica combi- nada foi lavada com 2x250 mL de HCI 1N, 2x250 mL de solução de NaHCO3 sat. e 150 mL de salmoura, então, secada sobre MgS04 e concentrada para dar 48,31 g de (2S, 4R) metil-4-benzamido-1-(2-(ferc- butoxicarbonilamino)acetil)pirrolidina-2-carboxilato como um sólido espumo- so (rendimento de 74%). 1H RMN (CDCb, δ, ppm; para dois conformado- res): 7,81-7,72 (m, 2 H), 7,57-7,39 (m, 3 H), 6,41 (d, J = 6 Hz, 0,8 H), 6,25 (d, J= 6 Hz, 0,2 H), 5,32 (Br, s, 1 H), 4,88-4,74 (m, 1 H), 4,65 (t, J = 7 Hz1 1 H), 4,11-3,86 (m, 2 H) 1 3,83-3,78 (m, 1 H), 3,76 (s, 3 H), 3,69-3,56 (M, 1 H), 2,65-2,3 (m, 2 H) 1 1,43 (s, 9 H), MS (m/z, ESI positivo, para M + Na): 428.
A uma solução de (2S, 4R) metil-4-benzamido-1-(2-(terc- butoxicarbonil-amino)acetil)pirrolidina-2-carboxilato (23,33 g, 0,0575 mol) em metanol (450 mL) foi adicionado NaOH (0,2875 mol, 144 mL de solução a- quosa 2N) a -1 a 10C durante 15 minuto A mistura foi agitada a -5 a -1°C por 2,5 h. HCI (0,2875 mol, 144 mL de solução aquosa 2N) foi adicionado a -3 a 1°C durante 25 minuto MeOH foi destilado sob vácuo, então, 500 mL de E- tOAc foram adicionados. A fase aquosa foi saturada com NaCI e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com 2x250 mL EtOAc e a solu- ção combinada de EtOAc foi secada sobre MgSO4 e concentrada para dar 22,54 g de ácido (2S, 4R) 4-benzamido-1-(2-(terc- butoxicarbonilamino)acetil)pirrolidina-2-carboxílico como um sólido espumo- so branco (contém 6,6% em peso EtOAc; rendimento de 94% ajustado para EtOAc residual). 1H RMN (CD3OD1 δ, ppm): 7,87-7,79 (m, 2 H), 7,58-7,42 (m, 3 H), 4,81-4,7 (m 1 H), 4,69-4,56 (m, 1 H), 4,05-3,72 (m, 3 H), 3,67-3,49 (m, 1 H), 2,64-2,28 (m, 2 H), 1,43 (s, 9 H), MS (m/z, ESI positivo) para M + H: 392; para M + Na: 414.
Ácido (2S, 4R) 4-Benzamido-1-(2-(terc- butoxicarbonilamino)acetil)pirrolidina-2-carboxílico (21,97g; contêm 6,6% em peso EtOAc; 0,0524 mol, ajustados para EtOAc residual) foi dissolvido em dioxano (100 mL). O solvente foi evaporado sob vácuo para remover EtOAc residual. O resíduo foi dissolvido em dioxano anidro (200 mL) e HCI (100 mL de solução recentemente preparada ~3,6N em dioxano) foi adicionado a 10- 12°C. A solução foi deixada aquecer até a temperatura ambiente (a precipi- tação começou após aproximadamente 2 minuto). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 21 h, em cujo tempo 30 mL de solução de HCI ~3,6N foram adicionados e a mistura foi agitada por 5,5 h adicionais. Sólidos precipitados foram filtrados usando pressão de N2, lavados com 4x25 mL de dioxano e secados sob vácuo a temperatura ambiente por 24 h para dar 18,7 g de produto bruto como sólido branco. O produto bruto foi dissolvido em i-PrOH (104 mL) e 210 mL de éter dietílico foram adicionados por 1 h (precipitado formado imediatamente mediante cada adição de éter). A mistura foi agitada por 1 h, filtrada usando pressão de N2, lavada com 2x50 mL de solução Et2O-i-PrOH 3:1 e secada sob o vácuo a temperatura ambiente por 24 h e a 40°C por 48 h para dar 15,7 g de cloridrato de ácido (2S, 4R)-1-(2-aminoacetil)-4-benzamidopirrolidina-2-carboxílico. 1H RMN (DMSO-d6, δ, ppm, para dois conformadores): 8,77 (d, J = 7 Hz, 0,8 H), 8,71 (d, J = 7 Hz, 0,2 H), 8,68-7,95 (Br, 2 H), 7,92-7,83 (m, 2 H), 7,59-7,43 (m, 3 H), 4,87-4,79 (m, 0,2 H), 4,68-4,54 (m, 0,8 H), 4,54-4,44 (m, 1 H), 4,0 - 3,47 (m, 4 H), 2,47-2,12 (m, 2 H). HRMS calculado para C14H18N3O4 (Μ + H): 292,1297, encontrado: 292,1294.
4. Síntese dos compostos 64-68 e 70-78
Ácido (2S, 4R)-4-benzamido-1-(2-(terc- butoxicarbonilamino)acetil)pirrolidina-2-carboxílico (0,05 g, 0,1 mmol), mono- hidrato de 1-hidroxibenzotriazola (Aldrich, 0,021 g, 0,15 mmol, 1,2 equivalen- tes) e 1-(3,3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida cloridrato (Aldrich, 0,029 g, 0,15 mmol, 1,2 equivalentes) foram dissolvidos em acetonitrila (15 mL) sob atmosfera de nitrogênio com esfriamento com gelo. A temperatura foi aumentada gradualmente à temperatura ambiente durante o período de tempo de 2 horas e a mistura foi então agitada à temperatura ambiente du- rante a noite. A solução de reação foi esfriada outra vez até 0°C, solução aquosa 25-30% da amina correspondente (preparada de um reagente puro obtido de Aldrich) (0,1 mL) foi adicionada e a agitação foi continuada com esfriamento por 30 minutos e, então, à temperatura ambiente por 2 horas. Acetonitrila (5 mL) foi adicionada à mistura de reação e os voláteis foram removidos a vácuo. O resíduo semissólido foi purificado por cromatografia de sílica-gel (EMD, 0,040-0,063 mm) (solvente de revelação: 3-5% de gradi- ente metanol-diclorometano) para dar os amidos correspondentes em ren- dimento 80-87%.
O produto da etapa precedente foi dissolvido em diclorometano seco (10 mL) sob atmosfera de nitrogênio e solução etérea 1M de ácido clo- rídrico (Aldrich) (1 mL) foi adicionada enquanto mantendo a temperatura a - baixo de 30°C. A mistura de reação foi agitada durante a noite sob atmosfera de nitrogênio. O precipitado foi filtrado, lavado com diclorometano (2 mL) e éter dietílico (2 mL) e secado sob alto vácuo para dar um sal de cloridrato dos compostos correspondentes 64 - 68 e 70 - 78 em rendimento de 75-84% e pelo menos em pureza de 98%.
5. Síntese do composto 80: ácido (2S, 4R)-1-(2-acetamidoacetil)-4- benzamidopirrolidina-2-carboxílico
A uma solução de ácido (2S4R) 1-(2-amino-acetil)-4- benzoilamino-pirrolidina-2-carboxílico (0,05 g, 0,17 mmol) e trietilamina (Al- drich) (0,19 mL, 1,37 mmol, 8 equivalentes) em acetona (3 mL) foi Ientamen- te adicionado anidrido acético (0,13 mL, 1,37 mmol, 8 equivalentes) com agi- tação à temperatura ambiente sob a atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada por 3 horas enquanto monitorada por LCMS. Mediante conclusão, os voláteis foram removidos a vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC prepa- rativa (coluna: Xterra MSC18 50 χ 250 m, 10 μηι) usando 40/60 a 90/10 de gradiente metanol/água (ácido fórmico 0,1% em metanol e ácido fórmico 0,1 em água) para dar 0,020 g (rendimento de 35%) do produto desejado como sólido branco com solubilidade limitada em solventes orgânicos. 6. Síntese do composto 81: ácido (2S, 4R)-4-benzamido-1-(2- (metilamino)acetil)pirrolidina-2-carboxílico
A uma solução de 4-benzamidopirrolidina-2-carboxilato de (2S, 4R)-metila (intermediário na síntese do Composto 2) (0,05 g, 0,20 mmol), 1- (3,3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida cloridrato (Aldrich) (0,043 g, 0,22 mmol, 1,1 equivalentes), mono-hidrato de 1-hidroxibenzotriazola (AIdrich) (0,030 g, 0,22 mmol, 1,1 equivalentes) e ácido 2-(terc- butoxicarbonil(metil)amino) acético (Aldrich) (0,038 g, 0,20 mmol) em diclo- rometano anidro (10 mL) foi adicionada N-metilmorfolina (0,05 mL) sob at- mosfera de nitrogênio a 0°C. A mistura de reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente durante o período de tempo de 2 horas e agitada du- rante a noite à temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (EMD, 0,040-0,063 mm) (solvente de revelação: metanol/diclorometano gradiente 3-5%) para dar 0,064 g (rendimento de 75%) do produto de acoplamento 4-benzamido- 1-(2-(terc-butoxicarbonil(metil)amino)acetil) pirrolidina-2-carboxilato (2S, 4R)- metila.
A uma solução do amido acima mencionado (0,064 g, de 0,15 mmol) em metanol (5 mL) foi adicionada solução aquosa 2N de hidróxido de sódio (0,38 mL, dos 0,75 mmol, 5 equivalentes) a 0°C sob atmosfera de ni- trogênio durante 5 minutos. A reação foi monitorada por LCMS e terminada em 2 horas. Ácido clorídrico 2N aquoso (AIdrieh) (0,38 mL, 0,75 mmol, 5 e- quivalentes) foi adicionado a 0°C durante 5 minuto Metanol foi destilado sob vácuo. Acetato de etila (10 mL) e água (1 mL) foram adicionados. A fase a- quosa foi saturada com cloreto de sódio e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2x10 mL). As frações orgânicas combinadas foram secadas sobre o sulfato de magnésio e concentradas pa- ra dar um produto espumoso branco ácido (2S, 4R)-4-benzamido-1 -(2-(tere- butoxicarbonil (metil)amino)acetil)pirrolidina-2-carboxílico que foi usado na etapa seguinte sem purificação.
O ácido da etapa precedente foi dissolvido em diclorometano seco (10 mL) sob atmosfera de nitrogênio e solução etérea 1M de ácido cio- rídrico (Aldrich) (1 mL) foi adicionada enquanto mantendo a temperatura a- baixo de 30°C. A mistura de reação foi agitada durante a noite sob atmosfera de nitrogênio. O precipitado formado foi filtrado, lavado com diclorometano (2 mL), éter dietílico (2 mL) e secado sob alto vácuo. O produto foi ainda purifi- cado por HPLC preparativa (coluna: Xterra MSC18 19 χ 150 mm) usando gradiente metanol/água de 5% a 95% (ácido fórmico 0,1% em metanol e á- cido fórmico 0,1% em água) para dar 0,026 g (38% sobre 3 etapas) do pro- duto desejado.
7. Síntese do composto 82: ácido (2S, 4R)-4-benzamido-1-(2-(2,2,2- trifluoroacetamido)acetil)pirrolidina-2-carboxílico.
A uma solução de ácido (2S4R) 1-(2-amino-acetil)-4- benzoilamino-pirrolidina-2-carboxílico (Composto 2, 0,05 g, 0,17 mmol) e trietilamina (AIdrich) (0,048 mL, 0,34 mmol, 2 equivalentes) em acetona (3 mL) foi adicionado lentamente anidrido trifluoroacético (0,024 mL, 0,17 mmol) com agitação à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada por 1,5 horas com monitoração cuidadosa por LCMS. Mediante conclusão, os voláteis foram removidos a vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Xterra MSC18 50 χ 250 mm, 10μ) gradiente metanol/água de 5% a 90% (ácido fórmico 0,1% em metanol e á- cido fórmico 0,1% em água) para dar 0,012 g (rendimento de 18%) do produ- to desejado.
8. Síntese do composto 84: ácido (2S, 4R)-4-benzamido-1-(2- (dimetilamino)acetil) pirrolidina-2-carboxílico
A uma solução de ácido (2S4R) 1-(2-amino-acetil)-4- benzoilamino-pirrolidina-2-carboxílico (Composto 2, 0,05 g, 0,17 mmol) em metanol (3 mL) à temperatura ambiente foi adicionado formaldeído aquoso 37% (AIdrich) (0,1 mL). A mistura resultante foi agitada nesta temperatura por 3 horas, a seguir esfriada até 0°C e cianoborohidreto de sódio (AIdrich) (0,043 g, 0,69 mmol, 4 equivalentes) foi adicionado em parcelas durante 5 minutos. Após agitação por 1 hora a temperatura ambiente, o solvente foi removido a vácuo e o resíduo sólido foi purificado por HPLC preparativa (co- luna: XTerra MS C18, 5μ, 19x150mm) usando gradiente de metanol/água de 5% a 95% (ácido fórmico 0,1% em metanol e ácido fórmico 0,1% em água) para dar 0,017 g (rendimento de 31%) do produto desejado.
9. Síntese do composto 85: ácido (2S, 4R)-4-benzamido-1-(2- formamidoacetil) pirrolidina-2-carboxílico.
Anidrido acético (Acros) (0,32 mL, 3,4 mmol, 10 equivalentes) foi adicionado gota a gota a uma solução de ácido (2S4R) 1-(2-amino-acetil)-4- benzoilamino-pirrolidina-2-carboxílico (Composto 2, 0,1 g, 0,34 mmol, 1 e- quivalente) em ácido fórmico (J.T.Baker) (1 mL) a 0°C. Depois que a adição estava completa, a mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por 24 horas adicionais. A mistura de reação foi monito- rada por TLC e LCMS. Um montante suplementar de anidrido acético (0,32 mL, 3,4 mmol, 10 equivalentes) foi adicionado e a mistura de reação foi agi- tada por 24 horas à temperatura ambiente. Água gelada (1 mL) foi adiciona- da e os voláteis foram removidos a vácuo para render um produto bruto ole- oso que foi ainda purificado por HPLC (coluna: Water Atlantis 19 x 150 milí- metros) usando ácido fórmico 0,1% em H20/Me0H 20-40% MeOH durante 15 minutos de gradiente para dar 0,031 g (29%) do produto desejado.
Os procedimentos gerais esboçados acima foram usados para a síntese dos compostos exemplares listados na Tabela 1.
Tabela 1
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G. Dados do ensaio biológico
1. Efeito dos compostos em arritmias induzidas por cálcio
O efeito antiarrítmico dos compostos de acordo com os ensina- mentos atuais foi testado em um modelo de arritmias induzidas por cálcio de acordo com o modelo de Lynch et al., J. Cardiovasc. Pharmacol. (1981), 3: 49-60. Camundongos CD-1 machos foram anestesiados com Cetamina (75 mg/kg) e medetomidina (1 mg/kg) IP. Uma cânula i.v. foi introduzida na veia da cauda. Um sinal de ECG da derivação Il foi registrado continuamente po- sicionando eletrodos de aço inoxidável de ECG sobre o membro frontal direi- to e o membro frontal esquerdo. O eletrodo de terra foi colocado no membro traseiro direito. O sinal foi amplificado e filtrado usando componentes do fisi- ógrafo Gould e o software de aquisição de dados po-ne-mah. Após um perí- odo de equilíbrio de 90 segundos composto de teste foi injetado na veia da cauda (durante 30 segundos). Os camundongos pré-tratados com veículo (salina 0,9%) foram testados como animais de controle. O volume de injeção foi de 100 μΙ/camundongo de 30g em todas as experiências. Infusão de Ca- CI2 (30 mg/mL, 0,1 mL/min/camundongo de 30g, 100 mg/kg/min) foi come- çada 3 minutos após administração IV de fármaco ou veículo. O retardo de tempo para o início do bloco de condução cardíaco foi determinado como o tempo do começo da infusão de CaCb até o primeiro evento arrítmico ocor- rido. O primeiro bloco de condução foi definido como o primeiro intervalo RR, maior do que ou igual a 3 vezes um intervalo RR do período do pré- tratamento. O primeiro evento arrítmico ocorrendo foi ou um bloco AV de segundo grau (falha intermitente da condução de AV caracterizada por uma onda P sem o complexo concomitante de QRS) ou um bloco SA de segundo grau (intervalo RR prolongado e um complexo QRS sem uma onda P precedente). Camundongos pré-tratados com veículo (salina 0,9%) foram tes- tados em todos os dias como uma medida para o nível de controle em ani- mal não-tratado. O volume da injeção foi de 10 μL em todas as experiências.
O retardo de tempo para o início de arritmias foi determinado como o tempo do começo da infusão de CaCl2 até o primeiro evento de bloco de condução definido como falha intermitente da condução de AS ou AV caracterizada por ativação retardada de onda P (bloco SA) ou uma onda P sem o complexo QRS concomitante (bloco AV). O retardo de tempo para início de bloco AV é dado na Tabela 2.
Tabela 2
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Segue-se dos dados apresentados na Tabela 2 que o pré- tratamento de um camundongo com uma faixa de compostos dos ensina- mentos atuais resultou em um aumento consistente no tempo para um bloco AV no camundongo após infusão de CaCl2. Os compostos dos ensinamen- tos atuais exibem, assim, propriedades antiarrítmicas.
2. Efeito dos compostos na redução de condução atrial induzida por stress metabólico
A habilidade de manter a condução durante stress metabólico foi testada em um modelo in vitro como descrito por Haugan et al. (J. Cardio- vasc. Electrophysiol., 2005:16: 537-545). Ratos (300-400 g) foram mortos com um golpe brusco no pescoço. O coração foi extirpado rapidamente e transferido para um prato pequeno contendo tampão Tyrodes modificado oxigenado a 37° (em mM): NaCI 136, KCI 4, MgCI2 0,8, CaCI2 1,8 HEPES 5, MES 5, Glicose 6, pH 7,3. O átrio esquerdo foi dissecado com cuidado e uma amostra de tecido de 2x6 mm aproximadamente foi retirada do apêndi- ce atrial esquerdo e colocada em uma câmara de tecido (volume 5 ml) (Stei- ert Organ Bath, Hugo Sach Electronic, Alemanha). A câmara ficou em perfu- são durante todo o estudo com tampão Tyrodes a 37°C a uma taxa de 10 ml/minuto
Um eletrodo bipolar de estimulação (aço inoxidável revestido com Teflon, diâmetro de 74μ) foi colocado em uma extremidade do tecido. A estimulação foi conduzida a 1 Hz usando pulsos retangulares no dobro do limiar (duração do estímulo 0,2 ms) liberados por um estimulador (Hugo Sa- chs, Tipo 215) através de uma unidade da isolação (Universal Isolated Sti- mulator Unit tipo 263, Hugo Sachs, Alemanha).
Dois microeletrodos separados de irídio puro (World Precision Instruments, impedância da ponta 3,5-4,0 ΜΩ) foram colocados em uma li- nha ao longo do eixo longitudinal da preparação para gravar CV atrial. As distâncias do eletrodo de estimulação para o primeiro e o segundo microele- trodos são de 1,5-2,0 mm e 3,0-4,0 mm, respectivamente. Cada microeletro- do foi conectado a um pré-amplificador do estágio principal (amplificação de 10x os sinais). Os pré-amplificadores foram conectados a um módulo ampli- ficador de biopotencial que foi conectado ao sistema de aquisição de dados através de um Hugo Sachs PLUGSYS. Os sinais foram filtrados a 1 kHz e amostrados a 10 kHz.
Depois de um período de equilíbrio de 30 minutos, regulagem a 1 Hz foi iniciada. Durante os primeiros 20 minutos de período de gravação (período da linha de base), a câmara ficou em perfusão com tampão Tyro- des oxigenado a 37°C, pH 7,3. Então, a amostra de teste (Composto 2) ou controle foi adicionada ao tampão de perfusão para um outro período de 20 minutos (período de pré-tratamento). Depois dos 20 minutos de pré- tratamento, a perfusão foi mudada para um tampão Tyrodes não-oxigenado, isento de glicose a 37°C, pH 7,3 (com ou sem compostos do interesse) por 40 minutos (período de stress metabólico). Os resultados destas experiên- cias são mostrados graficamente na figura 1.
Com referência à figura 1, em preparações que contêm o contro- le, a velocidade de condução diminuiu em 22%. Em contraste, em prepara- ções tratadas com o Composto 2, a velocidade de condução atrial não mu- dou em comparação com a linha de base.
Segue-se dos dados apresentados na figura 1 que o pré- tratamento de uma tira atrial de camundongo isolada com um composto dos ensinamentos atuais impediu significativamente a redução de condução car- díaca induzida por stress metabólico. As doenças cardíacas tais como fibri- lação atrial, a palpitação atrial, taquicardia ventricular e fibrilação ventricular são todas caracterizadas pela presença de redução de condução cardíaca anormal. Assim, por meio do efeito na condução cardíaca, espera-se que os compostos dos ensinamentos atuais exerçam efeitos antiarrítmicos.
3. Ensaio da estabilidade de plasma
Para prever sua estabilidade de plasma, os compostos dos ensi- namentos atuais foram incubados em plasma de camundongo macho (1:1 plasma:tampão pH 7,4) a concentração de 1 μΜ a 37°C. Após 3 horas, a reação foi esfriada abruptamente com acetonitrila fria. A solução foi centrifu- gada e o sobrenadante foi analisado com LC-MS usando as seguintes con- dições de HPLC: coluna Thermo Hypersil-Keystone Aquasil C18 (50mm χ 2,1 mm, 5μΜ) a temperatura ambiente; Solvente A: ácido fórmico 0,1% em água; Solvente B: ácido fórmico 0,1% em acetonitrila; gradiente de solvente: 100% A a 50% A durante 2,5 min, a 10% A durante 1,5 min e retornando a 100% A e re-equilibrando por 1,5 minuto; taxa de fluxo: 0,8 mL/minuto A per- centagem de composto remanescente foi calculada dividindo as contagens de área de sinal LC-MS de amostra de incubação de 3 horas pelo tempo = contagens de área. Os resultados destas experiências estão resumidos na Tabela 3 abaixo.
Tabela 3
<table>table see original document page 100</column></row><table>
4. Ensaio de Estabilidade metabólica
Para prever a estabilidade do composto sob o metabolismo da primeira passagem (Fase I), compostos dos ensinamentos atuais foram in- cubados em microssomas de fígado de camundongo macho a concentração de 1 μΜ e concentração de proteína de 0,5 mg/mL a 37°C. Após 15 minuto, a reação foi esfriada rapidamente com acetonitrila fria. A solução foi centrifu- gada e o sobrenadante foi analisado com LC-MS usando as condições de HPLC descritas na seção 3 acima. A porcentagem remanescente foi calcu- lada dividindo as contagens de área LC-MS da amostra de 15 minutos de incubação pelo tempo = 0 contagens de área e a meia vida do composto foi derivada usando a cinética de reação de primeira ordem. Baseado neste ensaio, os Compostos 2, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 80, 81, 82, 83 e 84 tiveram meias-vidas maiores do que 30 minutos em microssomas de fígado de camundongo macho.
5. Modelo de Tamanho de Infarto Canino e Arritmia de Reperfusão O Composto 2 foi testado em cães submetidos a uma oclusão da artéria coronária de 60 minutos e reperfusão de 4 horas, como descrito por Hennan et al. (J. Exp. Pharmacol. Ther., 317, 236-43 (2006)). O compos- to 2 foi administrado IV 10 minuto antes da reperfusão como um bolo + infu- são IV em doses de: 0,25 Mg/kg de bolo + 0,19 pg/kg/hr de infusão (n=6); 2,5 pg/kg de bolo + 1,9 pg/kg/hr de infusão (n=7); 25 pg/kg de bolo + 19 pg/kg/hr de infusão (n=6); 75 pg/kg de bolo + 57 pg/kg/hr de infusão (n=5); controle de veículo (n=7). Complexos ventriculares prematuros (PVCs) foram quanti- ficados durante a reperfusão. Quatro ou mais PVCs consecutivos foram de- finidos como taquicardia ventricular (VT). A incidência total de VT foi reduzi- da significativamente com as duas doses mais elevadas de Composto 2 (e- ventos 1,7±0,8; 2,2±1,4; p<0,05) em comparação com os controles (23±6,1). Os PVCs totais foram reduzidos significativamente de 11,1±1,6% em ani- mais de controle para 2,0±0,7% e 1,8±0,8% após as duas doses mais altas de Composto 2. O tamanho de infarto, expresso como percentagem do ven- trículo esquerdo, foi reduzido significativamente de 19,0±3,5 em controles para 7,9±1,5 e 7,1±0,8% (p<0,05) nas duas doses mais altas de Composto 2. Estes resultados demonstram que os compostos dos ensinamentos atuais são compostos antiarrítmicos potentes com efeitos cardioprotetores.
6. Modelo de Inchamento de célula in vitro e Retomada de Tintura Peptídeos capazes de demonstrar citoproteção podem ser iden- tificados em um modelo in vitro de inchamento de célula induzido por isque- mia e retomada de tintura. Nesta experiência, o efeito do Composto 2 na retomada de tintura de calceína induzido pela inibição metabólica em células de glioma C6 cultivadas superexpressando conexina 43 foi estudado. As células foram incubadas sob condições de controle e durante isquemia simu- lada (SI) por 40 minutos na presença de calceína (200 μΜ). Em seguida a incubação as células foram submetidas a microscopia de epifluorescência para determinar a retomada de calceína. A incubação de células C6 em meio Sl aumentou a retomada de tintura em 5 vezes acima dos valores de controle. A retomada foi inibida dependentemente da dose pelo Composto 2 e a retomada mínima foi obtida a 100 μΜ de Composto 2(32% de redução relativa da resposta induzível de SI; p<0,05 versus veículo). As células de controle exibiram inchamento de célula durante o período de stress de 40 minuto, ao passo que as células tratadas com o Composto 2 não.
Variações, modificações e outras implementações do que é des- crito aqui ocorrerão àqueles de habilidade ordinária na técnica sem partir do espírito e das características essenciais dos ensinamentos atuais. Em con- seqüência, o escopo dos ensinamentos atuais será definido não pela descri- ção ilustrativa precedente, mas ao invés disso, pelas seguintes reivindica- ções, e todas as mudanças que vêm dentro do significado e do alcance de equivalência das reivindicações estão englobadas neste.

Claims (96)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que tem a Fórmula I: <formula>formula see original document page 103</formula> ou um sal, éster, hidrato ou um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que: Y é selecionado dentre OX, OR2, NXR2 e NR2R3; k é 0, 1 ou 2; X é H ou um mimético de lisina; X' é selecionado dentre OR31 NR2R3 e um mimético de lisina; R1 é selecionado dentre H, uma alquila Cmo opcionalmente substituída, uma arila C6-20 opcionalmente substituída, uma aralquila C7-20 opcionalmente substituída e uma cadeia lateral de aminoácido; R2 e R3 são cada um selecionados independente dentre H, uma alquila Cmo opcionalmente substituída, uma cicloalquila C3-20 opcionalmente substituída, uma aralquila C7-20 opcionalmente substituída, uma arila C6-20 opcionalmente substituída, uma ciclo-heteroalquila de 3-20 membros opcionalmente substi- tuída, uma heteroarila de 5-20 membros opcionalmente substituída, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)NR6R7, e S(O)2R6 e S(O)2NR6R7; alternativamente, R2 e R3 junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um heterociclo de 3-20 membros que contem opcionalmente -1-4 heteroátomos de anel independente selecionados dentre O, N ou S e opcionalmente substituídos por 1-5 grupos Q; R6 e R7 são cada um selecionados independentemente dentre H, uma alqui- la Cmo opcionalmente substituída, uma cicloalquila C3-20 opcionalmente substituída, uma alquenila C2-10 opcionalmente substituída, uma alquinila C2- -10 opcionalmente substituída, uma arila C6-20 opcionalmente substituída, uma aralquila C7-20 opcionalmente substituída, uma ciclo-heteroalquila de 3-20 membros opcionalmente substituída, uma heteroarila de 5-20 membros op- cionalmente substituída, C(O)R8, C(O)OR8 e C(O)NR8R9; alternativamente, R6 e R7 junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um heterociclo de 3-20 membros que contém opcionalmente -1-4 heteroátomos de anel independentemente selecionados dentre O, N ou S e substituídos opcionalmente por 1-5 grupos Q; R8 e R9 são cada um selecionados independentemente dentre H, uma alqui- la C1-10 opcionalmente substituída, uma cicloalquila C3-20 opcionalmente substituída, uma alquenila C2-10 opcionalmente substituída, uma alquinila C2- -10 opcionalmente substituída, uma arila C6-20 opcionalmente substituída, uma aralquila C7-20 opcionalmente substituída, uma ciclo-heteroalquila de 3-20 membros opcionalmente substituída e uma heteroarila de 5-20 membros opcionalmente substituída; Q, em cada ocorrência, é selecionado independentemente dentre uma alqui- la C1-C10 opcionalmente substituída, uma alquenila C2-10 opcionalmente substi- tuída, uma alquinila C2-10 opcionalmente substituída, uma cicloalquila C3-20 opcionalmente substituída, uma arila C6-20 opcionalmente substituída, uma aralquila C7-20 opcionalmente substituída, uma ciclo-heteroalquila de 3-20 membros opcionalmente substituída, uma heteroarila de 5-20 membros op- cionalmente substituída, F, Cl, Br, I, CN, CF3, OCF3, NO2, OR8, SR8, S+R82, S(O)R8, S(O)2R8, S(O)2OH, S(O)2NR8R91 NR8S(O)2R9, C(O)R81 C(O)OR8, C(O)NR8R9, OC(O)R8, NR8R9, NR8C(O)R9, NR8C(O)OR9, NR8C(O)NR8R9 e N+R83; contanto que: a) quando Y é OX ou NXR2 e X é Η, X' é um mimético de lisina; b) quando Y é OR2 ou NR2R3, X' é um mimético de lisina; e c) Composto não é ácido 1-(2-aminopropanoil)-4-benzamidopirrolidina-2- carboxílico ou ácido 1-(2-aminopropanoil)-4-benzamidopiperidina-2- carboxílico.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, éster, hidrato ou um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracte- rizado pelo fato de que Y é OX ou NXR2.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal, éster, hidrato ou um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que X' é OR3 ou NR2R3.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal, éster, hidrato ou um pró-fármaco farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo, caracterizado pelo fato de que X' é OH ou NH2.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um sal, éster, hidrato ou um pró-fármaco farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo, caracterizado pelo fato de que X é um mimético de lisina, ca- racterizado pelo fato de que o mimético de lisina é selecionado de: <formula>formula see original document page 105</formula> <formula>formula see original document page 106</formula> caracterizado pelo fato de que: Z' é selecionado dentre H, (CH2)m-C6-0 arila, (CH2)m-heteroarila 5-20 mem- bros, C(O)(CH2)m-C6-20 arila, C(O)(CH2)m-heteroarila 5-20 membros, (CH2)mC(O)-C6-20 arila, (CH2)mC(O)-heteroarila 5-20 membros, S(O)2(CH2)m- C6-20 arila e S(O)2(CH2)m-heteroarila 5-20 membros, caracterizado pelo fato de que cada um dentre arila C6-20 e heteroarila de 5-20 membros é substituí- do opcionalmente por 1-5 grupos Q; R5 é H ou uma alquila Cmo opcionalmente substituída; m é 0, 1 ou 2.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, ou um sal, éster, hidrato ou um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracte- rizado pelo fato de que Z' é C(O)(CH2)m-C6-20 arila substituída opcionalmente por 1-5 grupos Q; e m é O.
7. Composto de acordo com a reivindicação 5 ou 6, ou um sal, éster, hidrato ou um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Z' é benzoíla.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um sal, éster, hidrato ou um pró-fármaco farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é H.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um sal, éster, hidrato ou um pró-fármaco farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é uma cadeia lateral de aminoácido, caracterizado pelo fato de que o aminoácido é selecionado den- tre valina, norvalina, leucina, norleucina, isoleucina, metionina, alanina, feni- lalanina, tirosina, triptofano, serina, treonina, cisteína, lisina, argenina, histi- dina, ácido aspártico, ácido glutâmico, asparagina, glutamina, ornitina, ácido -2,4-diaminobutírico e ácido 2,6-diaminopimélico.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal, éster, hidrato ou um pró-fármaco farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo, caracterizado pelo fato de que k é 0.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal, éster, hidrato ou um pró-fármaco farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo, caracterizado pelo fato de que k é 1.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, éster, hidrato ou um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracte- rizado pelo fato de que X' é um mimético de lisina.
13. Composto de acordo com a reivindicação 12, ou um sal, és- ter, hidrato ou um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que o mimético de lisina é selecionado de: caracterizado pelo fato de que: Z' é selecionado dentre H, (CH2)m-C6-2o arila, (CH2)m-heteroarila 5-20 mem- bros, C(0)(CH2)m-C6-2o arila, C(0)(CH2)m-heteroarila 5-20 membros, (CH2)mC(O)C6-20 arila, (CH2)mC(O)-IieteroariIa 5-20 membros, S(O)2(CH2)m- C6-2o arila e S(0)2(CH2)m-heteroarila 5-20 membros, caracterizado pelo fato de que cada um dentre Ce-20 arila e heteroarila 5-20 membros é substituído opcionalmente por 1-5 grupos Q; R5 é H ou uma alquila Cmo opcionalmente substituída; m é 0, 1 ou 2; E é selecionado dentre C(O)OR6, C(O)NR6R7 e de um bioisóstero de ácido carboxílico; contanto que o composto não seja ácido 1-(2-aminopropanoil)-4-benza- midopirrolidina-2-carboxílico ou ácido 1-(2-aminopropanoil)-4-benzamidopi- peridina-2-carboxílico.
14. Composto de acordo com a reivindicação 12 ou 13, ou um sal, éster, hidrato ou um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mes- mo, caracterizado pelo fato de que Y é OR2 ou NR2R3.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 14, ou um sal, éster, hidrato ou um pró-fármaco farmaceuticamente a- ceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Y é OH ou NH2.
16. Composto de acordo com a reivindicação 12 ou 13, ou um sal, éster, hidrato ou um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mes- mo, caracterizado pelo fato de que Y é NR2R3, R2 é H e R3 é C(O)R6.
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 16, ou um sal, éster, hidrato ou um pró-fármaco farmaceuticamente a- ceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que E é C(O)OR6.
18. Composto de acordo com a reivindicação 17, ou um sal, és- ter, hidrato ou um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que E é C(O)OH.
19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 16, ou um sal, éster, hidrato ou um pró-fármaco farmaceuticamente a- ceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que E é C(O)NR6R7.
20. Composto de acordo com a reivindicação 19, ou um sal, és- ter, hidrato ou um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que E é C(O)NHR7.
21. Composto de acordo com a reivindicação 19 ou 20, ou um sal, éster, hidrato ou um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mes- mo, caracterizado pelo fato de que R7 é selecionado dentre H, uma alquila C1-10 opcionalmente substituída, uma cicloalquila C3-20 opcionalmente substi- tuída, uma arila C6-20 opcionalmente substituída e uma ciclo-heteroalquila de -3-20 membros opcionalmente substituída.
22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -13 a 21, ou um sal, éster, hidrato ou um pró-fármaco farmaceuticamente a- ceitável do mesmo caracterizado pelo fato de que Z' é C(0)(CH2)m-C6-20 arila substituída opcionalmente por 1-5 grupos Q; e m é 0.
23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -13 a 22, ou um sal, éster, hidrato ou um pró-fármaco farmaceuticamente a- ceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Z' é benzoíla.
24. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -12 a 23, ou um sal, éster, hidrato ou um pró-fármaco farmaceuticamente a- ceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é H.
25. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -12 a 23, ou um sal, éster, hidrato ou um pró-fármaco farmaceuticamente a- ceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é uma cadeia lateral de aminoácido, caracterizado pelo fato de que o aminoácido é selecionado dentre valina, norvalina, leucina, norleucina, isoleucina, metionina, alanina, fenilalanina, tirosina, triptofano, serina, treonina, cisteína, lisina, argenina, histidina, ácido aspártico, ácido glutâmico, asparagina, glutamina, ornitina, ácido 2-4-diaminobutírico e ácido 2,6-diaminopimélico, contanto que o com- posto não seja ácido 1-(2-aminopropanoil)-4-benzamidopirrolidina-2- carboxílico ou ácido 1-(2-aminopropanoil)-4-benzamidopiperidina-2- carboxílico.
26. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -12 a 25, ou um sal, éster, hidrato ou um pró-fármaco farmaceuticamente a- ceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que k é 0.
27. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 25, ou um sal, éster, hidrato ou um pró-fármaco farmaceuticamente a- ceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que k é 1.
28. Composto, caracterizado pelo fato de que tem a Fórmula II: <formula>formula see original document page 110</formula> ou um sal, éster, hidrato ou um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: A é (CH2)k-Y'; ké 0,1 ou 2; Y' é OR2 ou NR2R3; R1 é selecionado dentre H, uma alquila C1-10 opcionalmente substituída, uma arila C6-20 opcionalmente substituída, uma aralquila C7-20 opcionalmente substituída e uma cadeia lateral de aminoácido; alternativamente, A e R1 junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados e formam uma heteroarila 5-20 membros que contém 1-4 heteroáto- mos de anel independentemente selecionados dentre Ν, O ou S e substituí- dos opcionalmente por 1-5 grupos Q; B é selecionado dentre NR5, NR5(CH2)nC(O), NR5(CH2)nSO2 e um bioisóste- ro de amida; n é 0, 1 ou 2; Z é selecionado dentre H, (CH2)m-C6.2o arila substituída opcionalmente por 1- grupos Q e (CH2)m-heteroarila 5-20 membros substituída opcionalmente por 1-5 grupos Q; m é 0, 1 ou 2; E é selecionado dentre C(O)OR6, C(O)NR6R7, um bioisóstero de ácido car- boxílico e um bioisóstero de amida; Q, em cada ocorrência, é selecionado independentemente dentre uma alqui- la C-MO opcionalmente substituída, uma alquenila C2-10 opcionalmente substi- tuída, uma alquinila C2-10 opcionalmente substituída, uma cicloalquila C3.2o opcionalmente substituída, uma arila C6-20 opcionalmente substituída, uma aralquila C7-20 opcionalmente substituída, uma ciclo-heteroalquila de 3-20 membros opcionalmente substituída, uma heteroarila de 5-20 membros op- cionalmente substituída, F, Cl, Br, I, CN, CF3, OCF3, NO2, OR8, SR8, S+R82, S(O)R8, S(O)2R8, S(O)2OH, S(O)2NR8R9, NR8S(O)2R9, C(O)R8, C(O)OR8, C(O)NR8R9, OC(O)R8, NR8R9, NR8C(O)R9, NR8C(O)OR9, NR8C(O)NR8R9 e N+R83; R2 e R3 cada um é selecionado independentemente dentre H, uma alquila C1-10 opcionalmente substituída, uma cicloalquila C3.2o opcionalmente substi- tuída, uma aralquila C7-20 opcionalmente substituída, uma arila C6-2o opcio- nalmente substituída, uma ciclo-heteroalquila de 3-20 membros opcional- mente substituída, uma heteroarila de 5-20 membros opcionalmente substi- tuída, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)NR6R7, S(O)2R6 e S(O)2NR6R7; alternativamente, R2 e R3 junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão li- gados formam um heterociclo de 3-20 membros que contém opcionalmente 1-4 heteroátomos de anel independentemente selecionados dentre O, N ou S e substituídos opcionalmente por 1-5 grupos Q; R5 é H ou uma alquila Cmo opcionalmente substituída; R6 e R7 cada um é selecionado independentemente dentre H, uma alquila C1-10 opcionalmente substituída, uma cicloalquila C3-20 opcionalmente substi- tuída, uma alquenila C2-10 opcionalmente substituída, uma alquinila C2-10 op- cionalmente substituída, uma arila C6-20 opcionalmente substituída, uma a- ralquila C7-20 opcionalmente substituída, uma ciclo-heteroalquila de 3-20 membros opcionalmente substituída, uma heteroarila de 5-20 membros op- cionalmente substituída, C(O)R8, C(O)OR8 e C(O)NR8R9; alternativamente, R6 e R7 junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um heterociclo de 3-20 membros que contém opcionalmente 1-4 heteroátomos de anel independentemente selecionados dentre O, N ou S e substituídos opcionalmente por 1-5 grupos Q; e R8 e R9 cada um é selecionado independentemente dentre H1 uma alquila C1-10 opcionalmente substituída, uma cicloalquila C3-20 opcionalmente substi- tuída, uma alquenila C2-10 opcionalmente substituída, uma alquinila C2-10 op- cionalmente substituída, uma arila C6-20 opcionalmente substituída, uma a- ralquila C7-20 opcionalmente substituída, uma ciclo-heteroalquila de 3-20 membros opcionalmente substituída e uma heteroarila de 5-20 membros opcionalmente substituída, contanto que o composto não seja ácido 1-(2-aminopropanoil)-4- benzamidopirrolidina-2-carboxílico.
29. Composto de acordo com a reivindicação 28, ou um sal, és- ter, hidrato ou um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que A é (CH2)k-Y' e Y' é NR2R3.
30. Composto de acordo com a reivindicação 29, ou um sal, és- ter, hidrato ou um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que R2 é H; e R3 é selecionado dentre H, uma alqui- la C1-10 opcionalmente substituída, C(O)R6 e C(O)OR6.
31. Composto de acordo com a reivindicação 30, ou um sal, és- ter, hidrato ou um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que R3 é H.
32. Composto de acordo com a reivindicação 30, ou um sal, és- ter, hidrato ou um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que R3 é C(O)R6 e R6 é H ou uma alquila C1-10 op- cionalmente substituída.
33. Composto de acordo com a reivindicação 28, ou um sal, és- ter, hidrato ou um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que A é (CH2)k-Y', Y' é OR2 e R2 é H ou alquila C1-10.
34. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -28 a 33, ou um sal, éster, hidrato ou um pró-fármaco farmaceuticamente a- ceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que k é 0.
35. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -28 a 33, ou um sal, éster, hidrato ou um pró-fármaco farmaceuticamente a- ceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que k é 1.
36. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 a 35, ou um sal, éster, hidrato ou um pró-fármaco farmaceuticamente a- ceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é H.
37. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 a 35, ou um sal, éster, hidrato ou um pró-fármaco farmaceuticamente a- ceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é uma cadeia lateral de aminoácido; e o aminoácido é selecionado dentre valina, norvalina, Ieuci- na, norleucina, isoleucina, metionina, alanina, fenilalanina, tirosina, triptofa- no, serina, treonina, cisteína, lisina, argenina, histidina, ácido aspártico, áci- do glutâmico, asparagina, glutamina, ornitina, ácido 2,4-diaminobutírico e ácido 2,6-diaminopimélico, contanto que o composto não seja ácido 1-(2- aminopropanoil)-4-benzamidopirrolidina-2-carboxílico.
38. Composto de acordo com a reivindicação 28, ou um sal, és- ter, hidrato ou um pró-fármaco do mesmo, caracterizado pelo fato de que A e R1 junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um o heterociclo de 5-20 membros que contém 1-4 heteroátomos de anel inde- pendentemente selecionados dentre Ν, O ou S e substituídos opcionalmente por 1-5 grupos Q.
39. Composto de acordo com a reivindicação 38, ou um sal, és- ter, hidrato ou um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que o heterociclo de 5-20 membros é selecionado dentre piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, pirrolidina, oxazolidina, tiazolidina, imidazolidina, pirrolo, imidazola, pirazola, triazola, tetrazola, fura- no, tiofurano, oxaloza, isoxaloza, tiazola, isotiazola, oxadiazola, tiadiazola, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, indola, benzofurano e benzotiofeno, cada qual é substituído opcionalmente por 1-5 grupos Q.
40. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 a 39, ou um sal, éster, hidrato ou um pró-fármaco farmaceuticamente a- ceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que B é NR5(CH2)nC(O) e Z é (CH2)m-C6-20 arila substituída opcionalmente por 1-5 grupos Q ou (CH2)m- heteroarila de 5-20 membros substituída opcionalmente por 1-5 grupos Q.
41. Composto de acordo com a reivindicação 40, ou um sal, és- ter, hidrato ou um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que η é 0.
42. Composto de acordo com a reivindicação 40 ou 41, ou um sal, éster, hidrato ou um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mes- mo, caracterizado pelo fato de que R5 é H.
43. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -40 a 42, ou um sal, éster, hidrato ou um pró-fármaco farmaceuticamente a- ceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que m é 0.
44. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -40 a 43, ou um sal, éster, hidrato ou um pró-fármaco farmaceuticamente a- ceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Z é fenila opcionalmente substituída.
45. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -40 a 42, ou um sal, éster, hidrato ou um pró-fármaco farmaceuticamente a- ceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que m é 1 ou 2.
46. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -28 a 40, ou um sal, éster, hidrato ou um pró-fármaco farmaceuticamente a- ceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que B é NHC(O) e Z é fenil opcionalmente substituída.
47. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -28 a 39, ou um sal, éster, hidrato ou um pró-fármaco farmaceuticamente a- ceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que B é NR5, R5 é Η, Z é (CH2)m-C6-20 alquila opcionalmente substituída por 1-5 grupos Q ou (CH2)m- heteroarila de 5-20 membros substituída opcionalmente por 1-5 grupos Q, e m é 0 ou 1.
48. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -28 a 39, ou um sal, éster, hidrato ou um pró-fármaco farmaceuticamente a- ceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que B é NR5(CH2)nSO2 e Z é (CH2) m-C6-20 arila opcionalmente substituída por 1-5 grupos Q ou (CH2)m- heteroarila de 5-20 membros substituída opcionalmente por 1-5 grupos Q.
49. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -28 a 39, ou um sal, éster, hidrato ou um pró-fármaco farmaceuticamente a- ceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que B é um bioisóstero de amida.
50. Composto de acordo com a reivindicação 49, ou um sal, és- ter, hidrato ou um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que Z é fenila opcionalmente substituída por 1-5 grupos Q.
51. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -28 a 50, ou um sal, éster, hidrato ou um pró-fármaco farmaceuticamente a- ceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que E é C(O)OR6.
52. Composto de acordo com a reivindicação 51, ou um sal, és- ter, hidrato ou um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que E é C(O)OH.
53. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -28 a 50, ou um sal, éster, hidrato ou um pró-fármaco farmaceuticamente a- ceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que E é C(O)NR6R7.
54. Composto de acordo com a reivindicação 53, ou um sal, és- ter, hidrato ou um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que E é C(O)NH2.
55. Composto de acordo com a reivindicação 53, ou um sal, és- ter, hidrato ou um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que R6 é H e R7 é selecionado dentre uma alquila Cmo opcionalmente substituída, uma cicloalquila C3-20 opcionalmente substi- tuída, uma ciclo-heteroalquila de 3-20 membros opcionalmente substituída e uma arila C6-20 opcionalmente substituída.
56. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -28 a 50, ou um sal, éster, hidrato ou um pró-fármaco farmaceuticamente a- ceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que E é um bioisóstero de ácido carboxílico.
57. Composto, caracterizado pelo fato de que tem a Fórmula III: <formula>formula see original document page 116</formula> ou um sal, éster, hidrato ou um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde: Y' é OR2 ou NR2R3; k é 0, 1 ou 2; Z' é selecionado dentre H, (CH2)m-C6-20 arila, (CH2)m-heteroarila de 5-20 membros, C(O)(CH2)m-C6-20 arila, C(O)(CH2)m-heteroarila de 5-20 membros, (CH2)mC(O)-C6-20 arila, (CH2)mC(O)-heteroarila de 5-20 membros, S(O)2(CH2)m-C6-20 arila e S(O)2(CH2)m-heteroarila de 5-20 membros, onde cada um dentre C6-20 arila e heteroarila de 5-20 membros é substituído op- cionalmente por 1-5 grupos Q; m é 0, 1 ou 2; Q, em cada ocorrência, é selecionado independentemente dentre uma alqui- la C1-10 opcionalmente substituída, uma alquenila C2-10 opcionalmente substi- tuída, uma alquinila C2-10 opcionalmente substituída, uma cicloalquila C3-20 opcionalmente substituída, uma arila C6-20 opcionalmente substituída, uma aralquila C7-20 opcionalmente substituída, uma ciclo-heteroalquila de 3-20 membros opcionalmente substituída, uma heteroarila de 5-20 membros op- cionalmente substituída, F, Cl, Br, I, CN, CF3, OCF3, NO2, OR8, SR8, S+R82, S(O)R8, S(O)2R8, S(O)2OH, S(O)2NR8R9, NR8S(O)2R91 C(O)R8, C(O)OR81 C(O)NR8R9, OC(O)R8, NR8R9, NR8C(O)R9, NR8C(O)OR9, NR8C(O)NR8R9 e N+R83; R1 é selecionado dentre H, uma alquila C1-10 opcionalmente substituída, uma arila C6-20 opcionalmente substituída, uma aralquila C7-20 opcionalmente substituída e uma cadeia lateral de aminoácido; R2 e R3 cada um é selecionado independentemente dentre H, uma alquila C1-10 opcionalmente substituída, uma cicloalquila C3-20 opcionalmente substi- tuída, uma aralquila C7-20 opcionalmente substituída, uma arila C6-20 opcio- nalmente substituída, uma ciclo-heteroalquila de 3-20 membros opcional- mente substituída, uma heteroarila de 5-20 membros opcionalmente substi- tuída, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)NR6R7, SO2R6 e SO2NR6R7; alternativamente, R2 e R3 junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um heterociclo de 3-20 membros que contém opcionalmente 1-4 heteroátomos de anel independentemente selecionados dentre O, N ou S e substituídos opcionalmente por 1-5 grupos Q; R4 é OR6 ou NR6R7; R5 é H ou alquila C1-10 opcionalmente substituída; R6 e R7 cada um é selecionado independentemente dentre H, uma alquila C1-10 opcionalmente substituída, uma cicloalquila C3-20 opcionalmente substi- tuída, uma alquenila C2-10 opcionalmente substituída, uma alquinila C2-10 op- cionalmente substituída, uma arila C6-20 opcionalmente substituída, uma a- ralquila C7-20 opcionalmente substituída, uma ciclo-heteroalquila de 3-20 membros opcionalmente substituída, uma heteroarila de 5-20 membros op- cionalmente substituída, C(O)R8, C(O)OR8 e C(O)NR8R9; alternativamente, R6 e R7 junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um heterociclo de 3-20 membros que contém opcionalmente 1-4 heteroátomos de anel independentemente selecionados dentre O, N ou S e substituídos opcionalmente por 1-5 grupos Q; e R8 e R9 cada um é selecionado independentemente dentre H, uma alquila C1-10 opcionalmente substituída, uma cicloalquila C3-2o opcionalmente substi- tuída, uma alquenila C2-10 opcionalmente substituída, uma alquinila C2-10 op- cionalmente substituída, uma arila C6-20 opcionalmente substituída, uma a- ralquila C7-20 opcionalmente substituída, uma ciclo-heteroalquila de 3-20 membros opcionalmente substituída, e uma heteroarila de 5-20 membros opcionalmente substituída, contanto que o composto não seja ácido 1-(2-aminopropanoil)-4- benzamidopirrolidina-2-carboxílico.
58. Composto de acordo com a reivindicação 57, ou um sal, és- ter, hidrato ou um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que k é 0.
59. Composto de acordo com a reivindicação 57, ou um sal, és- ter, hidrato ou um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que k é 1.
60. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -57 a 59, ou um sal, éster, hidrato ou um pró-fármaco farmaceuticamente a- ceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Y' è NR2R3; R2 é H; e R3 é selecionado dentre H, uma alquila Cmo opcionalmente substituída, C(O)R6, e C(O)OR6.
61. Composto de acordo com a reivindicação 60, ou um sal, és- ter, hidrato ou um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que R3 é H.
62. Composto de acordo com a reivindicação 60, ou um sal, és- ter, hidrato ou um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que R3 é C(O)R6 e R6 é H ou uma alquila Cmo op- cionalmente substituída.
63. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -57 a 59, ou um sal, éster, hidrato ou um pró-fármaco farmaceuticamente a- ceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Y' é OR2.
64. Composto de acordo com a reivindicação 63, ou um sal, és- ter, hidrato ou um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que R2 é H.
65. Composto de acordo com a reivindicação 63, ou um sal, és- ter, hidrato ou um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que R2 é uma alquila Cm0 opcionalmente substituí- da.
66. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -57 a 65, ou um sal, éster, hidrato ou um pró-fármaco farmaceuticamente a- ceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é H.
67. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -57 a 65, ou um sal, éster, hidrato ou um pró-fármaco farmaceuticamente a- ceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é uma cadeia lateral de aminoácido; e o aminoácido é selecionado dentre valina, norvalina, leucina, norleucina, iso- leucina, metionina, alanina, fenilalanina, tirosina, triptofano, serina, treonina, cisteína, lisina, argenina, histidina, ácido aspártico, ácido glutâmico, aspara- gina, glutamina, ornitina, ácido 2,4-diaminobutírico e ácido 2,6-diamino- pimélico, contanto que o composto não seja ácido 1-(2-aminopropanoil)-4- benzamidopirrolidina-2-carboxílico.
68. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -57 a 67, ou um sal, éster, hidrato ou um pró-fármaco farmaceuticamente a - ceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R4 é OR6.
69. Composto de acordo com a reivindicação 68, ou um sal, és- ter, hidrato ou um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que R4 é OH.
70. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -57 a 67, ou um sal, éster, hidrato ou um pró-fármaco farmaceuticamente a- ceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R4 é NR6R7.
71. Composto de acordo com a reivindicação 70, ou um sal, és- ter, hidrato ou um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que R4 é NH2.
72. Composto de acordo com a reivindicação 70, ou um sal, és- ter, hidrato ou um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que R6 é H; e R7 é selecionado dentre uma alquila C1-10 opcionalmente substituída, uma cicloalquila C3-20 opcionalmente substi- tuída, uma ciclo-heteroalquila de 3-20 membros opcionalmente substituída e uma arila C6-20 opcionalmente substituída.
73. Composto de acordo com a reivindicação 70, ou um sal, és- ter, hidrato ou um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que R6 e R7, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, for- mam um heterociclo de 3-20 membos que contém opcionalmente 1-4 hete- roátomos de anel independentemente selecionados dentre O, N ou S e substituídos opcionalmente por 1-5 grupos Q; e o heterociclo de 3-20 membros é selecionado dentre piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, pirrolidina, oxazolidina, tiazolidina e imidazolidina.
74. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -57 a 73, ou um sal, éster, hidrato ou um pró-fármaco farmaceuticamente a- ceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Z' é C(O)(CH2)m-C6-20 ari- la substituída opcionalmente por 1-5 grupos Q; e m é 0.
75. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -57 a 74, ou um sal, éster, hidrato ou um pró-fármaco farmaceuticamente a- ceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Z' é benzoíla.
76. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -57 a 75, caracterizado pelo fato de que tem a seguinte estrutura: ou um sal, éster, hidrato ou um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
77. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -57 a 75, caracterizado pelo fato de que tem a seguinte estrutura: <formula>formula see original document page 121</formula> ou um sal, éster, hidrato ou um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
78. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -57 a 75, caracterizado pelo fato de que tem a seguinte estrutura: <formula>formula see original document page 121</formula> ou um sal, éster, hidrato ou um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
79. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -57 a 75, caracterizado pelo fato de que tem a seguinte estrutura: <formula>formula see original document page 121</formula> ou um sal, éster, hidrato ou um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
80. Composto de acordo com a reivindicação 1, 28 ou 57, carac- terizado pelo fato de que é selecionado dentre: Ácido 1-(2-Amino-acetil)-4-(4-nitro-benzoilamino)-pirrolidina-2-carboxílico; Ácido 1-(2-Amino-acetil)-4-benzoilamino-pirrolidina-2-carboxílico; Ácido 1-(2-Amino-acetil)-4-(4-metil-benzoilamino)-pirrolidina-2-carboxílico; Ácido 1 -(2-Amino-acetil)-4-(4-metóxi-benzoilamino)-pirrolidina-2-carboxílico; Ácido 1-(2-Amino-acetil)-4-(4-hidróxi-benzoilamino)-pirrolidina-2-carboxílico; Ácido 1 -(3-Amino-propionil)-4-benzoilamino-pirrolidina-2-carboxílico; e Ácido 4-Benzoilamino-1-(2-hidróxi-acetil)-pirrolidina-2-carboxílico, e sais, és- teres, hidratos e pró-drogas aceitáveis farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
81. Composto de acordo com a reivindicação 80, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre: Ácido (2S, 4R) 1-(2-Amino-acetil)-4-(4-nitro-benzoilamino)-pirrolidina-2- carboxílico; Ácido (2S, 4R) 1-(2-Amino-acetil)-4-benzoilamino-pirrolidina-2-carboxílico; Ácido (2S, 4R) 1-(2-Amino-acetil)-4-(4-metil-benzoilamino)-pirrolidina-2- carboxílico; Ácido (2S, 4R) 1-(2-Amino-acetil)-4-(4-metóxi-benzoilamino)-pirrolidina-2- carboxílico; Ácido (2S, 4R) 1-(3-Amino-propionil)-4-benzoilamino-pirrolidina-2-carboxílico; Ácido (2S, 4R) 1-(2-Amino-acetil)-4-(4-hidróxi-benzoilamino)-pirrolidina-2- carboxílico; Ácido (2S, 4S) 1-(2-Arnino-acetil)-4-(4-metóxi-benzoilamino)-pirrolidina-2- carboxílico; Ácido (2S, 4S) 1-(2-Amino-acetil)-4-(4-metil-benzoilamino)-pirrolidina-2- carboxílico; Ácido (2S, 4S) 1-(2-Amino-acetil)-4-(4-nitro-benzoilamino)-pirrolidina-2- carboxílico; Ácido (2S, 4S) 1-(2-Amino-acetil)-4-benzoilamino-pirrolidina-2-carboxílico; e Ácido (2S, 4R) 4-Benzoilamino-1-(2-hidróxi-acetil)-pirrolidina-2-carboxílico, e sais, ésteres, hidratos, e pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis dos mes- mos.
82. Composto de acordo com a reivindicação 1, 28 ou 57, carac- terizado pelo fato de que é selecionado dentre: Ácido 1-(2-Amino-4-carboxi-butiril)-4-benzoilamino-pirrolidina-2-carboxílico; Ácido 1-[2-Amino-3-(1H-indol-3-il)-propionil]-4-benzoilamino-pirrolidina-2- carboxílico; Ácido 1-(2-Amino-4-metil-pentanoil)-4-benzoilamino-pirrolidina-2-carboxílico; e Ácido 1-(2-Amino-3-fenil-propionil)-4-benzoilamino-pirrolidina-2-carboxílico; sais, ésteres, hidratos e pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
83. Composto de acordo com a reivindicação 82, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre: Ácido (2S, 4R) 1-(2-Amino-4-carboxi-butiril)-4-benzoilamino-pirrolidina-2-carboxílico; Ácido (2S, 4R) 1-[2-Amino-3-(1H-indol-3-il)-propionil]-4-benzoilamino-pirro- lidina-2-carboxílico; Ácido (2S, 4R) 1-(2-Amino-4-metil-pentanoil)-4-benzoilamino-pirrolidina-2- carboxílico; e Ácido (2S, 4R) 1-(2-Amino-3-fenil-propionil)-4-benzoilamino-pirrolidina-2- carboxílico e sais, ésteres, hidratos, e pró-drogas farmaceuticamente aceitá- veis dos mesmos.
84. Composto de acordo com a reivindicação 1, 28 ou 57, carac- terizado pelo fato de que é selecionado de: -1-(2-aminoacetil)-4-benzamidopirrolidina-2-carboxamida; -1-(2-aminoacetil)-4-benzamido-N-metilpirrolidina-2-carboxamida; -1-(2-aminoacetil)-4-benzamido-N-etilpirrolidina-2-carboxamida; -1-(2-aminoacetil)-4-benzamido-N-isopropilpirrolidina-2-carboxamida; -1-(2-aminoacetil)-4-benzamido-N-ciclopropilpirrolidina-2-carboxamida; -4-benzamido-1-(2 (terc-butoxicarbonilamino)acetil)pirrolidina-2-carboxamida; -1-(2-aminoacetil)-4-benzamido-N-(pentan-3-il)pirrolidina-2-carboxamida; -1-(2-aminoacetil)-4-benzamido-N-ciclopentilpirrolidina-2-carboxamida; -1-(2-aminoacetil)-4-benzamido-N-isobutilpirrolidina-2-carboxamida; - 1-(2-aminoacetil)-4-benzamido-N-ciclobutilpirrolidina-2-carboxamida; - 1-(2-aminoacetil)-4-benzamido-N-terc-butilpirrolidina-2-carboxamida; - 1-(2-aminoacetil)-4-benzamido-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidina-2-carbo- xamida; - 1-(2-aminoacetil)-4-benzamido-N-(3-metilbutan-2-il)pirrolidina-2-carboxamida; - 1-(2-aminoacetil)-4-benzamido-N-(3,3-dimetilbutan-2-il)pirrolidina-2-carboxamida; - 1-(2-aminoacetil)-4-benzamido-N-fenilpirrolidina-2-carboxamida; e - 1 -(2-aminoacetil)-4-benzamido-N-(tetrahidrofuran-3-il)pirrolidina-2-carboxa- mida e sais, ésteres, hidratos e pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
85. Composto de acordo com a reivindicação 84, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre: (2S, 4R) 1-(2-aminoacetil)-4-benzamidopirrolidina-2-carboxamida; (2S, 4R) 1 -(2-aminoacetil)-4-benzamido-N-metilpirrolidina-2-carboxamida; (2S, 4R) 1 -(2-aminoacetil)-4-benzamido-N-etilpirrolidina-2-carboxamida; (2S, 4R) 1 -(2-aminoacetil)-4-benzamido-N-isopropilpirrolidina-2-carboxamida; (2S, 4R) 1-(2-aminoacetil)-4-benzamido-N-ciclopropilpirrolidina-2-carboxamida; (2S, 4R) 4-benzamido-1-(2-(terc-butoxicarbonilamino)acetil)pirrolidina-2-car- boxamida; (2S, 4R) 1 -(2-aminoacetil)-4-benzamido-N-(pentan-3-il)pirrolidina-2-carboxamida; (2S, 4R) 1 -(2-aminoacetil)-4-benzamido-N-ciclopentilpirrolidina-2-carboxamida; (2S, 4R) 1 -(2-aminoacetil)-4-benzamido-N-isobutilpirrolidina-2-carboxamida; (2S, 4R) 1 -(2-aminoacetil)-4-benzamido-N-ciclobutilpirrolidina-2-carboxamida; (2S, 4R) 1 -(2-aminoacetil)-4-benzamido-N-terc-butilpirrolidina-2-carboxamida; (2S, 4R) 1-(2-aminoacetil)-4-benzamido-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidi- na-2-carboxamida; (2S, 4R) 1 -(2-aminoacetil)-4-benzamido-N-((R)-3-metilbutan-2-il)pirrolidina-2- carboxamida; (2S, 4R) 1 -(2-aminoacetil)-4-benzamido-N-((R)-3,3-dimetilbutan-2-il)pirroli- dina-2-carboxamida; (2S, 4R) 1-(2-aminoacetil)-4-benzamido-N-fenilpirrolidina-2-carboxamida; e (2S, 4R) 1 -(2-aminoacetil)-4-benzamido-N-((R)-tetrahidrofuran-3-il)pirrolidina- -2-carboxamida, e sais, ésteres, hidratos, e pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis dos mes- mos.
86. Composto de acordo com a reivindicação 1, 28 ou 57, carac- terizado pelo fato de que é selecionado dentre: Ácido 1-(2-acetamidoacetil)-4-benzamidopirrolidina-2-carboxílico; Ácido 4-benzamido-1-(2-(metilamino)acetil)-pirrolidina-2-carboxílico; Ácido 4-benzamido-1-(2-(2,2,2-trifluoroacetamido)acetil)pirrolidina-2-carboxí- lico; Ácido 4-benzamido-1-(2-(terc-butoxicarbonilamino)acetil)pirrolidina-2-carbo- xílico; Ácido 4-benzarnido-1 -(2-(dimetilamino)acetil)pirrolidina-2-carboxílico; e Ácido 4-benzamido-1-(2-formamidoacetil)pirrolidina-2-carboxílico e sais, és- teres, hidratos e pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
87. Composto de acordo com a reivindicação 86, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre: Ácido (2S, 4R) 1-(2-acetamidoacetil)-4-benzamidopirrolidina-2-carboxílico; Ácido (2S, 4R) 4-benzamido-1-(2-(metilamino)acetil)-pirrolidina-2-carboxílico; Ácido (2S, 4R) 4-benzamido-1-(2(2,2,2-trifluoroacetamido)acetil)-pirrolidina- -2-carboxílico; Ácido (2S1 4R) 4-benzamido-1-(2(terc-butoxicarbonilamino)acetil)pirrolidina- -2-carboxílico; Ácido (2S, 4R) 4-benzamido-1-(2-(dimetilamino)acetil)pirrolidina-2-carbo- xílico; e Ácido (2S, 4R) 4-benzamido-1-(2-formamidoacetil)pirrolidina-2-carboxílico, e sais, ésteres, hidratos, e pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis dos mes- mos.
88. Pró-droga de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 87, caracterizado pelo fato de que o pró-fármaco é um pró-fármaco de oxazolidinona ou imidazolidinona.
89. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindica- ções 1 a 88, ou um sal, éster, hidrato ou pró-droga farmaceuticamente acei- tável do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
90. Método de tratar ou prevenir uma condição patológica, ca- racterizado pelo fato de que compreende administrar a um indivíduo com necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 87 ou uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 89.
91. Método de acordo com a reivindicação 90, caracterizado pe- lo fato de que o indivíduo é um ser humano.
92. Método de acordo com a reivindicação 90, caracterizado pe- lo fato de que a condição patológica é selecionada dentre doença cardiovas- cular; osteoporose; inflamação do epitélio da via aérea; distúrbios do tecido alveolar; incontinência da bexiga; audição danificada; lesões endoteliais; di- abetes do Tipo I ou Tipo II; retinopatia diabética; neuropatia diabética; arteri- osclerose; condições relacionadas a CNS; ataque aplopético; isquemia; dis- túrbios do tecido dental; doenças de rins; anemia; leucopenia; trombocitope- nia; pancitopenia; feridas superficiais; feridas profundas resultantes de trau- matismo; fraturas de osso; disfunção erétil; incontinência da bexiga urinária; dor neuropática; inflamação subcrônica e crônica; câncer; falha da medula óssea; transplante de célula tronco; condições que surgem durante trans- plante de células e tecidos; condições que surgem durante procedimentos médicos; condições causadas por um excesso de tipo de oxigênio reativo, radicais livres ou óxido nítrico; doenças ou distúrbios da gravidez; infertilida- de feminina; e ataque cardíaco.
93. Método de acordo com a reivindicação 90 ou 91, caracteri- zado pelo fato de que a condição patológica é doença cardiovascular.
94. Método de acordo com a reivindicação 93, caracterizado pe- lo fato de que a doença cardiovascular é selecionada dentre fibrilação atrial, palpitação atrial, taquicardia ventricular e fibrilação ventricular.
95. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 88, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para a prevenção ou o tratamento de uma condição pato- lógica que responda à administração do composto.
96. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 90 a 94 ou uso de acordo com a reivindicação 95, caracterizado pelo fato de que o composto é formulado para administração parenteral ou oral.
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