JP2002509156A - 成長ホルモン放出特性を有する化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 一般式（Ｉ）の化合物、及び成長ホルモンの欠乏に起因する医学的異常を治療するためのそれらの使用。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 発明の分野 本発明は新規化合物、それを含む組成物、及び成長ホルモンにおける欠乏に起
因する医学的異常を治療するためのそれらの使用に関する。

【０００２】 発明の背景 成長ホルモンは、成長することが可能な全ての組織の成長を刺激するホルモン
である。更に、成長ホルモンは代謝の過程でのたくさんの効果、例えばタンパク
質合成の刺激及び遊離脂肪酸の流動化を行うこと、並びに炭水化物から脂肪酸の
代謝への、エネルギー代謝における切り換えを引き起こすことが知られている。
成長ホルモンにおける欠乏は多くの深刻な医学的異常、例えば小人症を招くこと
がある。

【０００３】 成長ホルモンは下垂体から放出される。その放出は、直接的にか又は間接的に
かのどちらかによる、多くのホルモン及び神経伝達物質の厳密な調節下にある。
成長ホルモンの放出を、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）によって刺激す
ることができ、そしてソマトスタチンによって阻害することができる。両方の場
合において、前記ホルモンは視床下部から放出されるが、それらの作用は主に下
垂体に位置する特定の受容体を経由して媒介される。下垂体からの成長ホルモン
の放出を刺激する他の化合物もまた記述されてきた。例えばアルギニン、Ｌ−３
，４ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ−ドーパ）、グルカゴレ、バソプレッシ
ン、ＰＡＣＡＰ（下垂体アデニルシクラーゼ活性ペプチド）、ムスカリン受容体
作用薬及び合成ヘキサペプチド、ＧＨＲＲ（成長ホルモン放出ペプチド）は、下
垂体への直接的な効果によってか、あるいは視床下部からのＧＨＲＰ及び／又は
ソマトスタチンの放出に作用することによってかのどちらかにより、内因性の成
長ホルモンを放出させる。

【０００４】 増大した成長ホルモンのレベルが望まれる場合の疾病及び状態において、成長
ホルモンのタンパク質の性質は、非経口投与以外を実行可能にしない。更に、他
の直接作用する天然の分泌促進物質、例えばＧＨＲＰ及びＰＡＣＡＰは、非経口
投与が好まれるという理由で、更に長いポリペプチドである。 哺乳類における成長ホルモンのレベルを増大させるためのある化合物の使用は
、例えばＥＰ １８ ０７２，ＥＰ ８３ ８６４，ＷＯ ８９／０７１１０，
ＷＯ ８９／０１７１１，ＷＯ ８９／１０９３３，ＷＯ ８８／９７８０，Ｗ
Ｏ ８３／０２２７２，ＷＯ ９１／１８０１６，ＷＯ ９２／０１７１１，Ｗ
Ｏ ９３／０４０８１，ＷＯ ９５１７４２２，ＷＯ ９５１７４２３，ＷＯ
９５１４６６６，ＷＯ９４１９３６７，ＷＯ９５３４３１１，ＷＯ９６０２５３
０，ＷＯ９６１５１４８，ＷＯ９６１３２６５，ＷＯ９６２２９９７，ＷＯ９６
３５７１３，ＷＯ９６３８４７１，ＷＯ９６３２９４３，ＷＯ９７００８９４，
ＷＯ９７０６８０３，ＷＯ９７０９０６０，ＷＯ９７０７１１７，ＷＯ９７１１
６９７，ＷＯ９７２２６２０，ＷＯ９７２３５０８，ＷＯ９７２４３６９、及び
ＷＯ９７３４６０４において既に提案されてきた。

【０００５】 成長ホルモンを放出する化合物の組成物は、それらの成長ホルモン放出能力及
びそれらの生物学的利用能のために重要である。従って、成長ホルモン放出特性
を有する新規ヒドラジド化合物を提供することが、本発明の目的である。更に、
特異的及び／又は選択的であり、そして例えばＬＨ、ＦＳＨ、ＴＳＨ、ＡＣＨＴ
、バソプレッシン、オキシトシン、コルチゾール及び／又はプロラクチンの放出
の様な副作用を全くあるいは本質的に持たない、新規の成長ホルモン放出化合物
（成長ホルモン分泌促進物質）を提供することが目的である。経口での優良な生
物学的利用能を有する化合物を提供することもまた目的である。

【０００６】 発明の要約 本発明に従い、下垂体細胞から成長ホルモンを放出させるための、ｉｎ ｖｉ
ｔｒｏでの通常の実験の条件下での、それらに直接作用する新規化合物の提供が
ある。 これらの成長ホルモン放出化合物を、特に、どの様に成長ホルモンが下垂体レ
ベルで制御されているかを理解するための独特な研究手段として利用することが
出来る。

【０００７】 更に、本発明の成長ホルモン放出化合物もまた、内因性の成長ホルモンの放出
を増大させるためにｉｎ ｖｉｖｏで投与することが出来る。 発明の詳細 従って、本発明は一般式Ｉ

【０００８】

【化３２】

【０００９】 〔ここでＲ¹ 及びＲ² は独立して水素、あるいは１又は複数のアリール又はヘタ
リールで任意に置換されたＣ_1-6 アルキルであり；Ｒ^3aは水素、１又は複数のア
リール又はヘタリールで任意に置換されたＣ_1-6 アルキル、あるいは１又は複数
のＣ_1-6 アルキルで任意に置換されたアリール又はヘタリールであり； Ｒ^4aは１又は複数のアリール又はヘタリールで任意に置換されたＣ_1-6 アルキル
、あるいはＣ_1-7 アルキルであり； Ｒ^5aは水素、１又は複数のアリール又はヘタリールで任意に置換されたＣ_1-6 ア
ルキル、あるいは１又は複数のＣ_1-6 アルキルで任意に置換されたアリール又は
ヘタリールであり；あるいは Ｒ^3a及びＲ^4aは、それらに結合している窒素原子と一緒に、１又は複数のＣ_1-6 アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に
置換されたヘテロ環系を形成することができ；あるいは Ｒ^3a及びＲ^5aは、それらに結合している窒素原子と一緒に、１又は複数のＣ_1-6 アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に
置換されたヘテロ環系を形成することができ；あるいは Ｒ^4a及びＲ^5aは、それらに結合している窒素原子と一緒に、１又は複数のＣ_1-6 アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に
置換されたヘテロ環系を形成することができ； ａ及びｂは独立して０，１又は２であり； Ｇは水素、−Ｏ−（ＣＨ₂ ）_k −Ｒ²⁷、

【００１０】

【化３３】

【００１１】 であり； Ｊは水素、−Ｏ−（ＣＨ₂ ）_l −Ｒ³²、

【００１２】

【化３４】

【００１３】 （ここでＲ²⁷，Ｒ²⁸，Ｒ²⁹，Ｒ³⁰，Ｒ³¹，Ｒ³²，Ｒ³³，Ｒ³⁴，Ｒ³⁵及びＲ³⁶は独
立して水素、ハロゲン、アリール、ヘタリール、Ｃ_1-6 アルキル又はＣ_1-6 アル
コキシであり； ｋ及びｌは独立して０，１又は２である）であり； Ｄは

【００１４】

【化３５】

【００１５】 （ここでＲ³ ，Ｒ⁴ ，Ｒ⁵ ，Ｒ⁶ ，Ｒ⁷ ，Ｒ⁸ 及びＲ⁹ は独立して水素、１又は
複数のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に置換
されたＣ_1-6 アルキルであり； ｎ，ｍ及びｑは独立して０，１，２、又は３であり； ｐは０又は１であり； Ｍは−ＣＲ¹¹＝ＣＲ^11a −、アリーレン、ヘタリーレン、−Ｏ−、−Ｓ−又は原
子価結合であり； Ｒ¹¹及びＲ^11a は独立して水素、あるいは１又は複数のアリール又はヘタリール
で任意に置換されたＣ_1-6 アルキルである）であり；あるいは Ｄは Ｒ⁷ −ＮＨ−（ＣＲ⁸ Ｒ⁹ ）_p −（ＣＨ₂ ）_m −Ｍ−（ＣＨＲ¹⁰）_o −（ＣＨ₂ ）_n − （ここでＲ⁷ ，Ｒ⁸ ，Ｒ⁹ 及びＲ¹⁰は独立して水素あるいは１又は複数のハロゲ
ン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に置換されたＣ_1-6 アルキルであり；あるいは Ｒ⁷ とＲ⁸ 又はＲ⁷ とＲ⁹ 又はＲ⁸ とＲ⁹ は、ｉ及びｊが独立して１又は２であ
り、そしてＵが−Ｏ−、−Ｓ−又は原子価結合である、−（ＣＨ₂ ）_i −Ｕ−（
ＣＨ₂ ）_j −を任意に形成することができ； ｎ及びｍは独立して０，１，２、又は３であり； ｏ及びｐは独立して０又は１であり； Ｍは−ＣＲ¹¹＝ＣＲ^11a −、アリーレン、ヘタリーレン、−Ｏ−、−Ｓ−又は原
子価結合であり； Ｒ¹¹及びＲ^11a は独立して水素、あるいは１又は複数のアリール又はヘタリール
ルで任意に置換されたＣ_1-6 アルキルである）である〕の化合物又は医薬として
許容されるその塩に関する。

【００１６】 更に式Ｉの化合物は、分離され、純粋又は部分的に精製された光学異性体の形
態における、あらゆるその光学異性体、又はそのラセミ混合物を含んで成ること
がある。 一般式Ｉの化合物において、２つのキラル炭素原子があり、これはＲ及び／又
はＳ配置内にありうる。一つの態様において、両方のキラル炭素原子はＤ配置内
にある。

【００１７】 更に、式Ｉの化合物は、幾何異性の可能性を有する１又は複数の炭素−炭素二
重結合を持つことがあり、そしてそれは特別な幾何異性体が記載されなくても、
可能な立体異性体（Ｅ又はＺ異性体）が本発明の範囲内に含まれることを意図す
る。 式Ｉの化合物の１つの態様において、Ｒ¹ は水素である。式Ｉの化合物の別の
態様において、Ｒ¹ はＣ_1-6 アルキル、例えばＣ_1-4 アルキル、特にメチルであ
る。

【００１８】 式Ｉの化合物の更なる態様において、Ｒ² は水素である。式Ｉの化合物の別の
態様において、Ｒ² はＣ_1-6 アルキル、例えばＣ_1-4 アルキル、特にメチルであ
る。 式Ｉの化合物のより更なる態様において、Ｒ^3aは水素である。式Ｉの化合物の
別の態様において、Ｒ^3aはＣ_1-6 アルキル、例えばＣ_1-4 アルキル、特にメチル
である。

【００１９】 式Ｉの化合物の更なる態様において、Ｒ^4aはＣ_1-6 アルキル、例えばＣ_1-4 ア
ルキル、特にメチルである。式Ｉの化合物の別の態様において、Ｒ^4aはＣ_1-7 ア
シル、例えばＣ_2-4 アシル、特にアセチルである。 式Ｉの化合物のより更なる態様において、Ｒ^5aは水素である。式Ｉの化合物の
別の態様において、Ｒ^5aはＣ_1-6 アルキル、例えばＣ_1-4 アルキル、特にメチル
である。

【００２０】 式Ｉの化合物の更なる態様において、Ｒ^3a及びＲ^4aは、それらに結合している
窒素原子と一緒にヘテロ環系を形成することができ、これは１又は複数のＣ_1-6 アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に
置換される。その様なヘテロ環系は、芳香族又は非芳香族であることがあり、そ
して例えばピラゾール、ピリダジン、トリアジン、インダゾール、フタラジン、
シンノリン、ピラゾリジン、オキソピラゾリジン又はピラゾリンから選択される
ことがある。特定の態様において、前記ヘテロ環系はオキソピラゾリジンである
。

【００２１】 式Ｉの化合物のより更なる態様において、Ｒ^3a及びＲ^5aは、それらに結合して
いる窒素原子と一緒に、ヘテロ環系を形成し、これは、１又は複数のＣ_1-6 アル
キル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に置換
される。その様なヘテロ環系は、芳香族又は非芳香族であることがあり、そして
例えばピラゾール、ピリダジン、トリアジン、インダゾール、フタラジン、シン
ノリン、ピラゾリジン又はピラゾリンから選択されることがある。

【００２２】 式Ｉの化合物の更なる態様において、Ｒ^4a及びＲ^5aは、それらに結合している
窒素原子と一緒にヘテロ環系を形成し、これは１又は複数のＣ_1-6 アルキル、ハ
ロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に置換される。
その様なヘテロ環系は芳香族又は非芳香族であることがあり、そして例えばアジ
リジン、ジチアジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソインドール、
インドール、インダゾール、プリン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、
イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリ
ン、イソインドリン、あるいはモルホリン、特にピロリジン又はピペリジンから
選択されることがある。

【００２３】 Ｒ^3a及びＲ^4aがヘテロ環系を形成する場合、Ｒ^4a及びＲ^5aもまた同時にヘテロ
環系を形成することができ、あるいはＲ^5aは水素、１若しくは複数のアリール若
しくはヘタリールで任意に置換されたＣ_1-6 アルキル、又は１若しくは複数のＣ _1-6 アルキルで任意に置換されたアリール若しくはヘタリールであることがある
。

【００２４】 Ｒ^3a及びＲ^5aがヘテロ環系を形成する場合、Ｒ^4a及びＲ^5aもまた同時にヘテロ
環系を形成することができ、あるいはＲ^4aは１若しくは複数のアリール若しくは
ヘタリールで任意に置換されたＣ_1-6 アルキル、又はＣ_1-7 アシルであることが
ある。 式Ｉの化合物のより更なる態様において、ａは１である。

【００２５】 式Ｉの化合物の更なる態様においてｂは１である。別の態様においてｂは２で
ある。 式Ｉの化合物のより更なる態様において、Ｇは

【００２６】

【化３６】

【００２７】 （ここでＲ²⁷及びＲ²⁸は独立して水素、ハロゲン、アリール、ヘタリール、Ｃ_{1- 6} アルキル又はＣ_1-6 アルコキシである）である。更なる態様において、Ｒ²⁷及
びＲ²⁸は共に水素である。より更なる態様においてＧは１−ナフチル又は２−ナ
フチルである。上記の式Ｉの化合物において、Ｇは好ましくは２−ナフチルであ
る。

【００２８】 式Ｉの化合物のより更なる態様において、Ｇは

【００２９】

【化３７】

【００３０】 （ここでＲ²⁷，Ｒ²⁸，Ｒ²⁹，Ｒ³⁰及びＲ³¹は独立して水素、ハロゲン、アリール
、ヘタリール、Ｃ_1-6 アルキル又はＣ_1-6 アルコキシである）である。更なる態
様においてＲ²⁷，Ｒ²⁸，Ｒ²⁹，Ｒ³⁰及びＲ³¹は水素であり、そしてＲ²⁹はアリー
ルである。より更なる態様においてＲ²⁹はフェニルである。上記の式Ｉの化合物
において、Ｇは好ましくはビフェニル−４−イルである。

【００３１】 式Ｉの化合物の更なる態様において、Ｇは−Ｏ−（ＣＨ₂ ）_k −Ｒ²⁷（ここで
Ｒ²⁷は水素、ハロゲン、アリール、ヘタリール、Ｃ_1-6 アルキル又はＣ_1-6 アル
コキシであり；ｋは０，１又は２である）である。より更なる態様においてＲ²⁷ はアリールである。更なる態様においてｋは１である。上記の式Ｉの化合物にお
いて、Ｇは好ましくはベンジルオキシである。

【００３２】 式Ｉの化合物のより更なる態様において、Ｇは

【００３３】

【化３８】

【００３４】 （ここでＲ²⁷及びＲ²⁸は独立して水素、ハロゲン、アリール、ヘタリール、Ｃ_{1- 6} アルキル又はＣ_1-6 アルコキシである）である。更なる態様において、Ｒ²⁷及
びＲ²⁸は共に水素である。より更なる態様においてＧは１Ｈ−インドール−３−
イルである。 式Ｉの化合物の更なる態様において、Ｊは

【００３５】

【化３９】

【００３６】 （ここでＲ³²，Ｒ³³，Ｒ³⁴，Ｒ³⁵及びＲ³⁶は独立して水素、ハロゲン、アリール
、ヘタリール、Ｃ_1-6 アルキル又はＣ_1-6 アルコキシである）である。１つの態
様においてＲ³²，Ｒ³³，Ｒ³⁴，Ｒ³⁵及びＲ³⁶は全て水素である。Ｊは好ましくは
フェニルである。 式Ｉの化合物のより更なる態様において、Ｊは

【００３７】

【化４０】

【００３８】 （ここでＲ³²及びＲ³³は独立して水素、ハロゲン、アリール、ヘタリール、Ｃ_{1- 6} アルキル又はＣ_1-6 アルコキシである）である。更なる態様においてＲ³²及び
Ｒ³³は共に水素である。Ｊは好ましくは２−チエニルである。 式Ｉの化合物のより更なる態様において、ＤはＲ⁷ −ＮＨ−（ＣＲ⁸ Ｒ⁹ ）_p −（ＣＨ₂ ）_m −Ｍ−（ＣＨＲ¹⁰）_o −（ＣＨ₂ ）_n − （ここでＲ⁷ ，Ｒ⁸ ，Ｒ⁹ 及びＲ¹⁰は独立して水素、あるいは１又は複数のハロ
ゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に置換されたＣ_{1- 6} アルキルであり； ｎ及びｍは独立して０，１，２、又は３であり； ｏ及びｐは独立して０又は１であり； Ｍは−ＣＲ¹¹＝ＣＲ^11a −、アリーレン、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり； Ｒ¹¹及びＲ^11a は独立して水素、あるいは１又は複数のアリール又はヘタリール
ルで任意に置換されたＣ_1-6 アルキルである）である。１つの態様において、Ｒ ⁷ は水素である。第２の態様において、Ｒ⁷ はＣ_1-6 アルキル、特にメチルであ
る。第３の態様においてＲ⁸ は水素である。更なる態様においてＲ⁸ はＣ_1-6 ア
ルキル、特にメチルである、より更なる態様においてＲ⁹ は水素である。より更
なる態様においてＲ⁹ はＣ_1-6 アルキル、特にメチルである。

【００３９】 更なる態様において、Ｒ⁸ 及びＲ⁹ は−（ＣＨ₂ ）_i −Ｕ−（ＣＨ₂ ）_j −（
ここでｉ及びｊは独立して１又は２であり、そしてＵは−Ｏ−、−Ｓ−又は原子
価結合である）を形成する。より更なる態様において、Ｕは原子価結合である。
より更なる態様において、ｉ＋ｊの合計は３である。 更なる態様において、ｎは０である。より更なる態様においてｍは０である。
更なる態様においてｍは１である。更なる態様においてｏは０である。より更な
る態様において、ｐは０である。更なる態様においてｐは１である。より更なる
態様において、Ｍは−ＣＲ¹¹＝ＣＲ^11a −、アリール、−Ｏ−、又は−Ｓ−であ
る。更なる態様において、Ｍは−ＣＨ＝ＣＨ−である。より更なる態様において
、Ｍはフェニレンである。

【００４０】 式Ｉの化合物のより更なる態様において、ＤはＲ⁷ −ＮＨ−（ＣＲ⁸ Ｒ⁹ ）_p −（ＣＨ₂ ）_m −Ｍ−（ＣＨＲ¹⁰）_o −（ＣＨ₂ ）_n − （ここでＲ⁷ ，Ｒ⁸ ，Ｒ⁹ 及びＲ¹⁰は独立して水素、あるいは１又は複数のハロ
ゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に置換されたＣ_{1- 6} アルキルであり； ｎ及びｍは独立して０，１，２、又は３であり； ｏ及びｐは独立して０又は１であり； Ｍは原子価結合であり； Ｒ¹¹及びＲ^11a は独立して水素、あるいは１又は複数のアリール又はヘタリール
ルで任意に置換されたＣ_1-6 アルキルである）である。１つの態様において、Ｒ ⁷ は水素である。第２の態様において、Ｒ⁷ はメチルである。第３の態様におい
てＲ⁸ は水素である。更なる態様においてＲ⁸ はＣ_1-6 アルキル、特にメチルで
ある、より更なる態様においてＲ⁹ は水素である。より更なる態様においてＲ⁹ はＣ_1-6 アルキル、特にメチルである。更なる態様においてｎは０である。より
更なる態様においてｍは０である。更なる態様においてｍは１である。更なる態
様においてｏは０である。より更なる態様においてｐは０である。更なる態様に
おいてｐは１てある。

【００４１】 上記の式Ｉの化合物において、Ｄは好ましくは３−アミノメチルフェニル、４
−アミノ−４−メチルペンタ−（ＩＥ）−エニル、Ｎ−メチル−３−アミノメチ
ルフェニル、３−（１−アミノシクロブチル）−１−プロペニル又は１−アミノ
−１−メチルエチルである。 本発明の式Ｉの好ましい化合物は： （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−
｛Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（Ｎ’−アセチルヒドラジノ）−１−ベンジル−２−オ
キソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ
−メチルアミド

【００４２】

【化４１】

【００４３】 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−
｛Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（Ｎ’−アセチル−Ｎ−メチルヒドラジノ）−１−ベン
ジル−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）
エチル）−Ｎ−メチルアミド

【００４４】

【化４２】

【００４５】 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−
｛Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（Ｎ’−アセチル−Ｎ’−メチルヒドラジノ）−１−ベ
ンジル−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル
）エチル）−Ｎ−メチルアミド

【００４６】

【化４３】

【００４７】 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（
１Ｒ）−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，
Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバモイル｝−２−（２−
ナフチル）−エチル）アミド

【００４８】

【化４４】

【００４９】 ３−アミノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔
（１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−（トリメチルヒドラジノカル
ボニル）エチル〕カルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）ベンズアミド

【００５０】

【化４５】

【００５１】 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−
（Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノカルボニル）−２−
フェニルエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）
−Ｎ−メチルアミド

【００５２】

【化４６】

【００５３】 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−
（Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノカルボニル）−２−
（２−チエニル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）
エチル）−Ｎ−メチルアミド

【００５４】

【化４７】

【００５５】 Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラ
ジノカルボニル）−２−フェニルエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（
２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチル−３−（Ｎ−メチルアミノメチル）ベンズ
アミド

【００５６】

【化４８】

【００５７】 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−２−
（ビフェニル−４−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル
−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバモ
イル）エチル）−Ｎ−メチルアミド

【００５８】

【化４９】

【００５９】 （２Ｅ）−４−（１−アミノシクロブチル）ブタ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ
−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ，
Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバモイル）−２−
（２−ナフチル）エチル）アミド

【００６０】

【化５０】

【００６１】 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−２−
（ビフェニル−４−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル
−１−（（ピペリジン−１−イル）カルバモイル〕エチル〕カルバモイル）エチ
ル）−Ｎ−メチルアミド

【００６２】

【化５１】

【００６３】 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（
１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（２−チエニル）−１−（Ｎ
，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバモイル）−２
−（２−ナフチル）エチル）アミド

【００６４】

【化５２】

【００６５】 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−２−
（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（
フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕
カルバモイル）エチル）アミド

【００６６】

【化５３】

【００６７】 ２−アミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（
Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチ
ルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバモイル）エチル）−２−メチルプロピ
オンアミド

【００６８】

【化５４】

【００６９】 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（
１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ピペリ
ジン−１−イル）カルバモイル）−２−フェニルエチル〕カルバモイル）−２−
（２−ナフチル）エチル）アミド

【００７０】

【化５５】

【００７１】 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（
１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ピペリ
ジン−１−イル）カルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル〕カルバモイル
）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド

【００７２】

【化５６】

【００７３】 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−
（Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−オキソ−２−（３−オキソピラゾリジン
−１−イル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチ
ル）−Ｎ−メチルアミド

【００７４】

【化５７】

【００７５】 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（
１Ｒ）−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（ピペリジ
ン−１−イル）カルバモイル）エチル〕カルバモイル｝−２−（２−ナフチル）
エチル）アミド

【００７６】

【化５８】

【００７７】 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（
１Ｒ）−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（ピロリジ
ン−１−イル）カルバモイル）エチル〕カルバモイル｝−２−（２−ナフチル）
エチル）アミド

【００７８】

【化５９】

【００７９】 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−２−
（ビフェニル−４−イル）−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル
−１−（（ピロリジン−１−イル）カルバモイル）エチル〕カルバモイル｝エチ
ル）−Ｎ−メチルアミド

【００８０】

【化６０】

【００８１】 ２−アミノ−Ｎ−（２−ベンジルオキシ−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）
−２−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−（トリメチルヒドラジノカルボニル）
エチル〕カルバモイル｝エチル）−２−メチルプロピオンアミド

【００８２】

【化６１】

【００８３】 ２−アミノ−Ｎ−（２−ベンジルオキシ−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ’
，Ｎ’−ジメチルヒドラジノカルボニル）−３−フェニルプロピル〕−Ｎ−メチ
ルカルバモイル｝エチル）−２−メチルプロピオンアミド

【００８４】

【化６２】

【００８５】 ２−アミノ−Ｎ−｛２−ベンジルオキシ−１−〔Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ’
，Ｎ’−ジメチルヒドラジノカルボニル）−３−フェニルプロピル）カルバモイ
ル〕エチル｝−２−メチルプロピオンアミド

【００８６】

【化６３】

【００８７】 ２−アミノ−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチル
ヒドラジノカルボニル）−３−フェニルプロピルカルバモイル〕−２−（１Ｈ−
インドール−３−イル）エチル〕−２−メチルプロピオンアミド

【００８８】

【化６４】

【００８９】 ２−アミノ−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ’，Ｎ’−ジ
メチルヒドラジノカルボニル）−３−フェニルプロピル〕−Ｎ−メチルカルバモ
イル｝−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル〕−２−メチルプロピオン
アミド

【００９０】

【化６５】

【００９１】 である。 上記の好ましい化合物の最も好ましい化合物は、（２Ｅ）−５−アミノ−５−
メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ
−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカ
ルボニル）エチル〕カルバモイル｝−２−（２−ナフチル）−エチル）アミドで
ある。

【００９２】

【化６６】

【００９３】 一般構造Ｉの化合物は、適当な結合試薬、例えば１−エチル−３−（３−ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール又はペプチドを結合させることが当業界で知られている他の結合試薬と共に
、適当な溶媒、例えばジメチルホルムアミド又はジクロロメタン中で、１，２又
は３つ置換されたヒドラジン又はヒドラゾン及び適当に保護されたアミノ酸から
調製されることができる。適当なアミノ酸は当業界で知られ、そして例えばＴ．
Ｗ．Ｇｒｅｅｎ (Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ed., John Wil
ey and Sons, New York 1991) によって記述された方法によって、保護及び脱保
護されることがある。

【００９４】 式Ｉの化合物は、それらが非天然であるので、特に天然のアミド結合が非天然
のアミド結合模倣物によって置き換えられているので、酵素によるタンパク質的
分解に対して改良された耐性を示すことが信じられている。知られているホルモ
ン放出ペプチドとの比較において、本発明の化合物のタンパク質的分解に対して
増大した耐性及び減少したサイズは、先行の文献において示唆されたものと比較
して、それらの生物学的利用能が改良されたことが予期される。

【００９５】 上記の構造式において、そして本明細書を通じて、以下の語は指示された意味
を有する： 上述のＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキレン、Ｃ_1-4 アルキル又はＣ_1-4 アルキ
レン基は、直鎖又は分枝鎖又は環状の、いずれかの配置において、表記した長さ
のそれらのアルキル又はアルキレン基を含むことを意図する。直鎖アルキルの例
はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、及びヘキシル並びにそれらの
２価に相当するもの、例えばエチレンである。分枝鎖アルキルの例はイソプロピ
ル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、及びイソヘキシル並び
にそれらの２価に相当するもの、例えばイソプロピレンである。環状アルキルの
例は、Ｃ_3-6 シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル及びシクロヘキシル並びにそれらの２価に相当するもの、例えばシクロプ
ロピレンである。

【００９６】 上述のＣ_1-6 アルコキシ基は、直鎖又は分枝鎖又は環状の、いずれかの配置に
おいて、表記した長さのそれらのアルコキシ基を含むことを意図する。直鎖アル
コキシの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、及び
ヘキソキシである。分枝鎖アルコキシの例は、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキ
シ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペントキシ、及びイソヘキソキシである。環状ア
ルコキシの例は、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチル
オキシ及びシクロヘキシルオキシである。

【００９７】 上述のＣ_1-7 アシル基は、直鎖又は分枝鎖又は環状の、いずれかの配置におい
て、表記した長さのそれらのアシル基を含むことを意図する。直鎖アシルの例は
、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリルなどである。分枝鎖
の例は、イソブチリル、イソバレリル、ピバロイルなどである。環状の例はシク
ロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルなどである。

【００９８】 本文脈において、“アリール”の語は一価の炭素環状芳香環部分を含むことを
意図し、これは単環、二環又は多環のいずれかであり、例えば１又は複数のＣ_{1- 6} アルキル、Ｃ_1-6 アルコキシ、ハロゲン、アミノ又はアリールで任意に置換さ
れた、フェニル及びナフチルから成る群から選択される。 本文脈において、“アリーレン”の語は二価の炭素環状芳香環部分を含むこと
を意図し、これは単環、二環又は多環のいずれかであり、例えば１又は複数のＣ _1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルコキシ、ハロゲン、アミノ又はアリールで任意に置換
されたフェニレン及びナフチレンから成る群から選択される。

【００９９】 本文脈において、“ヘタリール”の語は一価の炭素環状芳香環部分を含むこと
を意図し、これは単環、二環又は多環のいずれかであり、例えば１又は複数のＣ _1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルコキシ、ハロゲン、アミノ又はアリールで任意に置換
された、ピリジル、１−Ｈ−テトラゾル−５−イル、チアゾリル、イミダゾリル
、インドリル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イ
ソキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、キノリニル、ピラジニル、又はイ
ソチアゾリルから成る群から選択される。

【０１００】 本文脈において、“ヘタリーレン”の語は二価のヘテロ環状芳香環部分を含む
ことを意図し、これは単環、二環又は多環のいずれかであり、例えば１又は複数
のＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルコキシ、ハロゲン、アミノ又はアリールで任意に
置換された、ピリジンジイル、１−Ｈ−テトラゾールジイル、チアゾールジイル
、イミダゾールジイル、インドールジイル、ピリミジンジイル、チアジアゾール
ジイル、ピラゾールジイル、オキサゾールジイル、イソキサゾールジイル、オキ
サジアゾールジイル、チオフェンジイル、キノリンジイル、ピラジンジイル、又
はイソチアゾールジイルから成る群から選択される。

【０１０１】 本文脈において、“ヘテロ環系”の語は、芳香及び非芳香環部分を含むことを
意図し、これは単環、二環又は多環であり、そしてそれらの環状構造内に、少な
くとも１つ、例えば１，２又は３つの窒素原子、及び任意に１又は複数、例えば
１又は２つの他のヘテロ原子、例えば硫黄又は酸素原子を含むことがある。ヘテ
ロ環系はピラゾール、ピリダジン、トリアジン、インダゾール、フタラジン、シ
ンノリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、アジリジン、ジチアジン、ピロール、イ
ミダゾール、ピラゾール、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン
、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、オキ
ソピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、イソイン
ドリン、又はモルホリンから好ましくは選択される。

【０１０２】 “ハロゲン”の語は、塩素（Ｃｌ）、フッ素（Ｆ）、臭素（Ｂｒ）及びヨウ素
（Ｉ）を含むことを意図する。 本発明の化合物は、１又は複数の不斉中心（キラル炭素原子）を有することが
あり、そしてそれは、分離され、純粋又は部分的に精製された立体異性体又はそ
のラセミ混合物としての立体異性体が、本発明の範囲内に含まれることを意図す
る。

【０１０３】 本発明の化合物は、任意に医薬として許容される塩型であることがあり、例え
ば式Ｉの化合物の医薬として許容される酸付加塩であり、これは無機又は有機酸
、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、リン酸、乳酸、マレイン酸、マンデル
酸、フタル酸、クエン酸、グルタル酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、サリチ
ル酸、コハク酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、スルファミ
ン酸、フマル酸及び／又は水と、式Ｉの化合物とを反応させることによって調製
されたそれらを含む。

【０１０４】 式Ｉの化合物は医薬として許容される酸付加塩の形態において、あるいは適当
な場合、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属又は低アルキルアンモニウムの
塩として投与されることがある。その様な塩の形態は、本化合物の遊離塩基の形
態とほぼ同じ活性の程度を示すことが信じられている。 他の観点において、本発明は医薬として許容される担体又は希釈剤と一緒に、
活性成分として一般式Ｉの化合物又は医薬として許容のその塩を含んで成る医薬
組成物に関する。

【０１０５】 本発明の化合物を含む医薬組成物は、従来の技術によって例えばRemington's Rharmaceatical Sciences , 1985又はRemington : The Science and Practice o
f Rharmacy, 19th Edition (1995) に記載された様に調製されることがある。前
記組成物は、従来の形態、例えばカプセル、錠剤、エアロゾル、溶液、懸濁液又
は局所適用において提示される。

【０１０６】 適用される医薬担体又は希釈剤は従来の固体又は液体の担体であることができ
る。固体担体の例は、ラクトース、白土、スクロース、シクロデキストリン、タ
ルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステ
アリン酸又はセルロースの低アルキルエーテルである。液体担体の例は、シロッ
プ、落花生油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレン又は
水である。

【０１０７】 同様に、前記担体又は希釈剤は、当業界で知られたいずれかの除放剤、例えば
モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルを、単独又はロウと
の混合で含むことがある。 固体担体が経口投与で使用されるならば、前記調製物は錠剤化され、粉末又は
小丸薬形態において硬ゼラチンカプセル内に据えられることがあり、あるいはそ
れはトローチ又はロゼンジの形態であることがある。固体担体の量は、広く変化
するであろうが、通常約２５mg〜約１ｇであろう。液体担体が使用されるならば
、前記調製物はシロップ、乳化剤、軟ゼラチンカプセル又は滅菌注射可能溶液、
例えば水性若しくは非水性の液状懸濁液又は溶液の形態であることがある。

【０１０８】 従来の錠剤化技術によって調製されうる典型的な錠剤は： コア： 活性化合物（独立した化合物又はその塩として） １００mg コロイドシリコンジオキサイド（Ａｅｒｏｓｉｌ） １．５mg セルロース、ミクロクリスト（Ａｖｉｃｅｌ） ７０mg 修飾セルロースガム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ） ７．５mg ステアリン酸マグネシウム コーティング： ＨＰＭＣ 約９mg^* Ｍｙｗａｃｅｔｔ ９−４０ 約０．９mg を含むことがある。^* フィルムコーティングのための可塑剤として使用されるアシル化したモノグリ
セリド。

【０１０９】 経鼻投与のために、前記調製物は噴霧適用のために、液体担体、特に水性担体
中に溶解又は懸濁された式Ｉの化合物を含むことがある。前記担体は溶解剤、例
えばプロピレングリコール、界面活性剤、吸着強化剤、例えばレシチン（ホスフ
ァチジルコリン）又はシクロデキストリン、又は保存剤、例えばパラベンの様な
添加剤を含むことがある。

【０１１０】 通常、本発明の化合物は、５０〜２００mgの活性成分を含んで成る単位投与量
形態において、単位投与量当たりの医薬として許容される担体と一緒に調製され
る。 この発明に従う化合物の投与量は、患者に、例えばヒトに薬剤として投与され
る場合、０．１〜５００mg／日が適当であり、例えば投与当たり約１０mgの様に
、約５〜約５０mgである。

【０１１１】 一般式Ｉの化合物が、ｉｎ ｖｉｖｏで内因性の成長ホルモンを放出する能力
を有することが証明されてきた。従って、前記化合物は、血漿の成長ホルモンレ
ベルの増大を要求する状態の治療において、例えば成長ホルモン欠乏のヒトにお
いて又は初老の患者若しくは家畜において使用されることがある。 従って、特定の観点において、本発明は、下垂体からの成長ホルモンの放出を
刺激するための医薬組成物に関し、前記組成物は医薬として許容される担体又は
希釈剤と一緒に、活性成分として一般式Ｉの化合物又は医薬として許容されるそ
の塩を含んで成る。

【０１１２】 更なる観点において、本発明は下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激する方
法に関し、この方法は一般式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩の効果
的な量をそれを必要とする対象に投与することを含んで成る。 より更なる観点において、本発明は下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激す
るための薬剤の調製のための、一般式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその
塩の使用に関する。

【０１１３】 当業者にとって、ヒトにおける成長ホルモンの最新の及び有効な使用は様々で
あり、そして多いことがよく知られている。従って、式Ｉの化合物は、下垂体か
らの成長ホルモンの放出を刺激する目的のために投与されることがあり、よって
成長ホルモンそのものとして類似の効果又は使用法を有するであろう。成長ホル
モンの使用は以下の様に要約されるであろう。初老のものにおける成長ホルモン
放出の刺激、糖質コルチコイドの異化的副作用の予防、骨粗鬆症の予防及び治療
、慢性疲労症候群（ＣＦＳ）の治療、急性疲労症候群の治療及び筋肉損失に続く
選別外科手術、免疫系の刺激、創傷治癒の加速、骨折の修復の加速、複雑骨折の
修復の加速、例えば骨形成不全の延展、消耗性の二次的骨折の治療、成長遅延の
治療、腎不全又は機能不全に由来する成長遅延の治療、心筋病の治療、慢性肝臓
病の治療、血小板減少の治療、クローン病の治療、短腸症候群の治療、慢性閉塞
的肺病（ＣＯＰＤ）の治療、移植に関係する合併症の処置、生理学的低身長の成
長ホルモンを欠乏している子供及び慢性的な病気に関係する低身長の治療、肥満
及び肥満に関係する成長遅延の治療、食欲不良の治療、プラダー−ヴィリ症候群
及びターナー症候群に関係する成長遅延の治療；部分的な成長ホルモン不感受性
症候群を有する患者の成長速度の増大；火傷の患者の、回復の加速及び入院の減
少；子宮内成長遅延、骨格異形成、高コルチコイド症及びクッシング症候群の治
療；拍動性成長ホルモン放出の誘導；ストレスを受けた患者における成長ホルモ
ンの補充、骨軟骨異形成症、ヌーナン症候群、精神分裂病、うつ病、アルツハイ
マー病、遅れた創傷治癒及び心理的欠損の治療、肺機能障害及びベンチレーター
依存症の治療、心不全又は関連の血管機能障害の治療、欠陥のある心機能の治療
、心筋梗塞、低血圧の治療及び予防、心室機能障害に対する保護又は逆流発生の
予防；慢性的な透析における成体の治療；大手術の後のタンパク質異化反応の減
衰、慢性的な病気、例えばガン又はＡＩＤＳによる悪液質及びタンパク質損失の
減少；膵臓島細胞症を含む高インスリン症の治療、排卵誘導の佐剤治療；胸腺発
育の刺激及び胸腺機能の年齢に関係する減衰の予防、免疫抑制された患者の治療
、筋肉欠乏の治療、ＡＩＤＳに関連する消耗性の治療；筋肉の強度、移動性にお
ける改良、虚弱な初老のものにおける皮膚の厚さ、代謝的恒常性、腎臓の恒常性
の維持、骨芽細胞、骨再生及び軟骨成長の刺激、食物摂取の制御；ペット動物に
おける免疫系の刺激及びペット動物における加齢異常の治療、家畜における成長
促進剤及び羊における羊毛成長の刺激、並びに代謝性症候群（Ｘ症候群）の治療
。更に式Ｉの化合物は、哺乳類、例えばヒトにおけるＮＩＤＤＭを含む、インス
リン耐性の治療において使用されることがある。更に、式Ｉの本化合物が、ＲＥ
Ｍ睡眠の大きな増大及びＲＥＭ潜伏期の減少により、睡眠の質を向上し、そして
関連する老年期の低ソマトトロピン症を癒しうることが信じられている。

【０１１４】 上記の指示のために、投与量は適用される式Ｉの化合物、投与方法及び所望の
治療に依存して変化するだろう。しかしながら、通常１日当たり０．０００１〜
１００mg／kg体重の投与量レベル、好ましくは１日当たり約０．００１〜約５０
mg／kg体重が、内因性の成長ホルモンの効果的放出を得るために患者及び動物に
投与される。更に、式Ｉの化合物は、上記の投与量レベルで投与される場合、全
く又は本質的に副作用を持たず、この様な副作用は、例えばＬＨ、ＦＳＨ、ＴＳ
Ｈ、ＡＣＴＨ、バソプレッシン、オキシトシン、コルチゾール及び／又はプロラ
クチンの放出である。通常、経口、経鼻、経肺又は経皮投与に適当な投与量形態
は、式Ｉの化合物を約０．０００１mg〜約１００mg、好ましくは約０．００１mg
〜約５０mg、医薬として許容される担体又は希釈剤と混ぜられて含んで成る。

【０１１５】 本発明の医薬組成物は、１又は複数の異なる活性を示す化合物、例えば抗生作
用の又は他の薬理的に活性な材料と組合わせた式Ｉの化合物を任意に含むことが
ある。 前記投与経路は、適当な又は所望の作用部位に活性化合物を効果的に輸送する
あらゆる経路であることがあり、例えば経口、経鼻、経肺、経皮又は非経口であ
り、経口の経路が好まれる。

【０１１６】 式Ｉの化合物の医薬としての使用を別にして、それらは成長ホルモン放出の制
御を研究するためのｉｎ ｖｉｔｒｏでの手段に有用であることがある。 また、式Ｉの化合物は下垂体の成長ホルモン放出能力を評価するためのｉｎ
ｖｉｖｏでの手段に有用である。例えば、ヒトに対するこれらの化合物の投与前
及び後に採取した血清試料を、成長ホルモンのためにアッセイすることができる
。各々の血清試料における成長ホルモンの比較は、成長ホルモンを放出する、患
者の下垂体の能力を直接的に決定するだろう。

【０１１７】 式Ｉの化合物は、商業的に重要な動物に投与されることがあり、これはそれら
の成長速度及び程度を増大するためであり、そしてミルク及び羊毛の生産を増大
するためであり、あるいは病気の処置のためである。 式Ｉの成長ホルモン分泌促進化合物の更なる使用は、他の分泌促進物質、例え
ばＧＨＲＰ（２又は６）、ＧＨＲＲ及びその類似物質、成長ホルモン及びその類
似物質又はＩＧＦ−１及びＩＧＦ−２を含むソマトメジンとの組合わせである。 薬理的方法 式Ｉの化合物は、ラット下垂体の初代培養において、成長ホルモンを放出する
それらの効力及び能力を、ｉｎ ｖｉｔｒｏで評価されることがあり、そしてそ
の様な評価は後述した様に行われることがある。

【０１１８】 ラット下垂体細胞の本単離は、Ｏ．Ｓａｒｔｏｒ等の、Endocrinology 116 ,
1985, pp. 952-957 の改良である。雄の、アルビノのＳｐａｒａｇｕｅ−Ｄａｗ
ｌｅｙラット（２５０＋／−２５グラム）を Mφllegaard, Lille Skensved, De
nmark から購入した。前記ラットを集団かご（４匹の動物／かご）の中で飼育し
、そして１２時間の光周期で室内に放置した。室温は１９〜２４℃、湿度は３０
〜６０％で変化した。

【０１１９】 前記ラットを断頭し、そして下垂体を解剖した。神経中葉を除去し、そして残
っている組織を、氷冷の単離緩衝液（０．２５％Ｄ−グルコース、２％非必須ア
ミノ酸（Ｇｉｂｃｏ ０４３−０１１４０）及び１％牛血清アルブミン（ＢＳＡ
）（Ｓｉｇｍａ Ａ−４５０３）を添加した、ゲイの培地（Ｇｉｂｃｏ ０４１
−０４０３０））中に、直ちに据えた。前記組織を小片に切り分け、そして３．
８mg／mlのトリプシン（Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ ＃３７０７ＴＲＬ−３）及び
３３０mg／mlのＤＮアーゼ（Ｓｉｇｍａ Ｄ−４５２７）を添加した単離緩衝液
に移した。この混合物をＯ₂ ／ＣＯ₂ の９５／５％環境において、３７℃で３５
分間、７０回転／分でインキュベートした。次に前記組織を上記緩衝液中で３回
洗浄した。次に、標準的なパスツールピペットを用いて、前記組織を吸引して単
一の細胞にした。分散の後、消化されなかった組織を除去するために、ナイロン
フィルター（１６０nm）を通じて、細胞を濾過した。細胞懸濁液をトリプシン阻
害剤（０．７５mg／ml，Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ ＃２８２９）を添加した単離
緩衝液で３回洗浄し、そして最終的に培養培地；２５mM ＨＥＰＥＳ（Ｓｉｇｍ
ａ Ｈ−３３７５）、４mMグルタミン（Ｇｉｂｃｏ ０４３−０５０３０Ｈ）、
０．０７５％重炭酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ Ｓ−８８７５）、０．１％非必須
アミノ酸、２．５％牛胎児血清（ＦＣＳ，Ｇｉｂｃｏ ０１１−０６２９０）、
３％馬血清（Ｇｉｂｃｏ ０３４−０６０５０）、１０％新鮮ラット血清、１mM
Ｔ₃ （Ｓｉｇｍａ Ｔ−２７５２）及び４０mg／ｌデキサメタゾン（Ｓｉｇｍ
ａ Ｄ−４９０２）を添加した、pH７．３のＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ ０４１−０
１９６５）中に、２×１０⁵ 細胞／mlの密度になるよう再懸濁した。前記細胞を
、２００ml／穴でマイクロタイタープレート（Ｎｕｎｃ，Ｄｅｎｍａｒｋ）に播
種し、そして３７℃及び８％ＣＯ₂ で３日間培養した。 化合物試験 培養後、前記細胞を刺激緩衝液（１％ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ Ａ−４５０３）、
０．２５％Ｄ−グルコース（Ｓｉｇｍａ Ｇ−５２２０）及びpH７．３の２５mM
ＨＥＰＥＳ（Ｓｉｇｍａ Ｈ−３３７５）を添加したハンクスの平衡塩溶液（
Ｇｉｂｃｏ ０４１−０４０２０））で２回洗浄し、そして３７℃で１時間プレ
インキュベートした。前記緩衝液を９０mlの刺激緩衝液（３７℃）に交換した。
１０mlの試験化合物溶液を加え、そして前記プレートを３７℃及び５％ＣＯ₂ で
１５分間インキュベートした。前記培地をデカントし、そしてｒＧＨ ＳＰＡ試
験系においてＧＨ含量を解析した。

【０１２０】 全ての化合物を１０pM〜１００mMの範囲にわたる投与量において試験した。投
与量−応答の関係を、ヒルの方程式（ＦｉｇＰ，Ｂｉｏｓｏｆｔ）を用いて構築
した。効果（放出された最大のＧＨ、Ｅ_max ）をＧＨＲＰ−６のＥ_max の％で表
した。能力（ＥＣ₅₀）をＧＨ放出の最大の刺激の半分を誘導する濃度として決定
した。

【０１２１】 式Ｉの化合物は、後述の手順を用いて、それらの代謝安定性のために評価され
ることがある： 化合物を１mg／mlの濃度で水に溶解する。この溶液の２５mlを１７５mlの各々
の酵素溶液（約１：５の酵素：基質の比（ｗ／ｗ）を生じる）に加える。前記溶
液を３７℃で一晩放置する。１０mlの様々な分解溶液を、相当するゼロ試料に対
して解析し、これは分子のイオンを監視する、選択したイオンによるフローイン
ジェクション電子スプレー質量分析計（ＥＳＭＳ）を用いて行う。ゼロ試料と比
べて２０％以上シグナルが減少するならば、前記溶液の残りを、分解の程度及び
部位を正確に固定するために、ＨＰＬＣ及び質量分析計で解析する。

【０１２２】 いくつかのスタンダードペプチド（ＡＣＴＨ ４−１０、アンジオテンシン１
−１４及びグルカゴン）を、ペプチドを分解する様々な溶液の能力を確かめるた
めに安定試験に含めた。 スタンダードペプチド（アンジオテンシン１−１４、ＡＣＴＨ ４−１０及び
グルカゴン）を、Ｓｉｇｍａ（ＭＯ，ＵＳＡ）から購入した。

【０１２３】 酵素（トリプシン、キモトリプシン、エラスターゼ、アミノペプチダーゼＭ並
びにカルボキシペプチダーゼＹ及びＢ）は、全てＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎ
ｎｈｅｉｍ ＧｍｂＨ（Ｍａｎｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入した。 膵臓の酵素混合液：トリプシン、キモトリプシン及びエラスターゼ／pH８．０
の１００mM重炭酸アンモニウム（全て濃度は０．０２５mg／ml）。

【０１２４】 カルボキシペプチダーゼ混合液：カルボキシペプチダーゼＹ及びＢ／pH４．５
の５０mM酢酸アンモニウム（全て濃度は０．０２ ５mg／ml）。 アミノペプチダーゼＭ溶液：アミノペプチダーゼ／pH８．０の１００mM重炭酸
アンモニウム（０．０２５mg／ml）。 質量分析解析を、２つの異なる質量分析計を用いて行った。電子スプレーイオ
ン供給源を備えたＳｃｉｅｘ ＡＰＩ III 三重囚極子ＬＣ−ＭＳ装置（Ｓｃｉ
ｅｘ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｔｈｏｒｎｈｉｌｌ，Ｏｎｔａｒｉｏ）及びＢ
ｉｏ−Ｉｏｎ ２０飛行時間プラズマ吸着装置（Ｂｉｏ−Ｉｏｎ Ｎｏｒｄｉｃ
ＡＢ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｒ）。

【０１２５】 前記化合物の定量（分解前及び後）を、問題の検体の、フローインジェクショ
ンによる分子イオンを監視する単一イオンを用いる、ＡＰＩ III 装置上で行っ
た。１００ml／分の液流（ＭｅＯＨ：水 １：１）をＡＢＩ １４０Ｂ ＨＰＬ
Ｃ装置（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ
Ｄｉｖｉｓｉｏｎｓ，Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ，ＣＡ）によって調節した。装置
のパラメーターを標準的な運転条件に調整し、そしてＳＩＭ監視を、最も強力な
分子イオン（多くの場合、これは二重に荷電した分子イオンに相当した）を用い
て行った。

【０１２６】 更に、分解生成物の同定は、標的で覆われたニトロセルロース及び標準的な装
置設定への試料適用によるプラズマ吸着質量分析計（ＰＤＭＳ）の使用を含んだ
。これによって決定した質量の精度は、通常０．１％より良い。 分解生成物の分離及び単離をＨＹ−ＴＡＣＨ Ｃ−１８逆層４．６×１０５mm
ＨＰＬＣカラム（Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐａｌ
ｏ Ａｌｔｏ，ＣＡ）を用いて、標準的なアセトニトリル：ＴＦＡの分離勾配に
より行った。使用したＨＰＬＣシステムはＨＰ１０９０Ｍ（Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐ
ａｃｋａｒｄ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，ＣＡ）であった。

【０１２７】

【表１】

【０１２８】 ＋：安定（分解溶液における、２４時間後のＳＩＭシグナルの減少が２０％以下
） −：不安定（分解溶液における、２４時間後のＳＩＭシグナルの減少が２０％以
上） ここに記載したあらゆる新規の特徴又は組合わせが、この発明に必須であると
考えられる。 実験 更に、式Ｉの化合物及びそれらを含む調製物の製造方法を以下の例において例
示するが、これは限定しているとして解釈されるべきではない。

【０１２９】 前記化合物の構造を、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、核磁気共
鳴（ＮＭＲ，Ｂｒａｋｅｒ ４００MHz ）又は液体クロマトグラフィー質量分析
計（ＬＣ−ＭＳ）のいずれかによって確認した。ＮＭＲシフト（δ）を１００万
当たりの部分（ppm ）で与え、そして選択したピークのみを与える。ｍｐは融解
点であり、そして℃で与えられる。カラムクロマトグラフィーを、Ｗ．Ｃ．Ｓｔ
ｉｌｌ等のJ. Org. Chem. 1978, 43, 2923-2925 に記載の技術を用いて、Ｍｅｒ
ｃｋのシリカゲル６０（Ａｒｔ ９３８５）上で行った。出発材料として使用し
た化合物は、知られている化合物か又は本質的に知られている方法によって容易
に調製することの出来る化合物のいずれかである。使用したメタノール／アンモ
ニア溶液は１０％アンモニア／メタノール溶液である。

【０１３０】 ＨＰＬＣ（方法Ａ１）：ＲＰ−ＨＰＬＣ解析を２１４nmのＵＶ検出及びＨｉｂ
ａｒ ＬｉＣｈｒｏｓｏｒｂ ＲＰ−１８（５μＭ）２５０−４（Ｍｅｒｃｋ）
カラムを用いて行い、これを１ml／分で溶出した。２つの溶媒系を使用した：溶
媒系Ｉ：０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル。溶媒系II：０．１％トリ
フルオロ酢酸／水。前記カラムを２０％の溶媒系Ｉ及び９５％の溶媒系IIから成
る混合液で平衡化した。試料の注入後、２０〜８０％勾配の溶媒系Ｉ／溶媒系II
を３０分以上流した。そして次に、前記の勾配を、５分以上１００％の溶媒系Ｉ
に引き上げ、１００％のこの系によるイソクラティック溶出を５分間続けた。Ｒ
Ｐ解析を、２１８ＴＰ５４ ４．６mm×２５０mm ５mm Ｃ−１８シリカカラム
（Ｔｈｅ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｇｒｏｕｐ，Ｈｅｓｐｅｒｉａ）上で２１４
，２５４，２７６、及び３０１nmでのＵＶ検出を用いて行い、そして４２℃で、
１mL／分で溶出した。前記カラムを、４Ｍ硫酸でpH２．５に調節した０．１Ｍ硫
酸アンモニウムから成る緩衝液中の、５％アセトニトリルで平衡化した。注入後
、同一の緩衝液中の５％〜６０％アセトニトリル勾配で、前記試料を５０分間溶
出した。

【０１３１】 ＨＰＬＣ（方法Ｂ１）：ＲＰ−ＨＰＬＣ解析を２１４nmのＵＶ検出及びＨｉｂ
ａｒ ＬｉＣｈｒｏｓｏｒｂ ＲＰ−１８（５μＭ）２５０−４（Ｍｅｒｃｋ）
カラムを用いて行い、これを１ml／分で溶出した。２つの溶媒系を使用した：溶
媒系Ｉ：０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル。溶媒系II：０．１％トリ
フルオロ酢酸／水。前記カラムを２０％の溶媒系Ｉ及び９５％の溶媒系IIから成
る混合液で平衡化した。試料の注入後、２０〜８０％勾配の溶媒系Ｉ／溶媒系II
を３０分以上流した。そして次に、前記の勾配を、５分以上１００％の溶媒系Ｉ
に引き上げ、１００％のこの系でのイソクラティック溶出を５分間続けた。ＲＰ
解析を、２１８ＴＰ５４ ４．６mm×２５０mm ５mm Ｃ−１８シリカカラム（
Ｔｈｅ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｇｒｏｕｐ，Ｈｅｓｐｅｒｉａ）上で２１４，
２５４，２７６、及び３０１nmでのＵＶ検出を用いて行い、そして４２℃で、１
mL／分で溶出した。前記カラムを、ＴＦＡ／水の水溶液（０．１％）中の５％（
アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ）で平衡化した。注入後、同一の水性緩衝液中
の５％〜６０％（アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ）の勾配で、前記試料を５０
分間溶出した。

【０１３２】 ＨＰＬＣ（方法Ｈ８）：前記ＨＰＬＣ解析を、Ｗａｔｅｒ（登録商標）３mm×
１５０mm ３．５ｍ Ｃ−１８対称カラムを用いる、Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）
ｍｉｌｌｅｎｉｕｍシステムを使用して行った。前記カラムを４２℃に加熱し、
そして５〜９０％アセトニトリル、８５〜０％水及び１０％トリフルオロ酢酸（
０．５％）／水の直線勾配を用いて、１ml／分の流速で、１５分以内に溶出した
。

【０１３３】 前記ＬＣ−ＭＳ解析を、Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）３mm×１５０mm ３．５ｍ
Ｃ−１８対称カラム及び２０ml／分の流速による陽イオンスプレーを用いる、
ＰＥ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ １００LC／MSシステム上で行った。前記カラムを５
〜９０％アセトニトリル、８５〜０％水及び１０％トリフルオロ酢酸（０．１％
）／水の直線勾配を用いて、１ml／分の流速で、１５分以内に溶出した。例１ （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−
（Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（Ｎ’−アセチルヒドラジノ）−１−ベンジル−２−オ
キソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ
−メチルアミド

【０１３４】

【化６７】

【０１３５】 Ｎ’−アセチルヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【０１３６】

【化６８】

【０１３７】 塩化メチレン（５ml）中のｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（１．０ｇ，７．６
mmol）及びピリジン（３．１ml）の溶液に、無水酢酸（１．５ml）を徐々に加え
、そして混合液を一晩撹拌した。前記混合液を塩化メチレン（５０ml）に加え、
そして水（２×１０ml）及び塩水（１０ml）で洗浄し、そして脱水（ＭｇＳＯ₄ ）し、濾過し、そして真空で濃縮して、黄色の油として０．９５ｇのＮ’−アセ
チルヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを与えた。

【０１３８】 ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_t ＝５．３９，ｍ／ｚ＝３４９．６（ｍ＋１） ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）の選択ピーク：δ１．５（ｓ，９Ｈ，（ＣＨ₃ ） ₃ Ｃ−Ｏ）；２．０５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃ ＣＯ） Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（Ｎ’−アセチルヒドラジノ）−１−ベンジル−２−オ
キソエチル〕−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【０１３９】

【化６９】

【０１４０】 Ｎ’アセチルヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９５ｇ，
５．４５mmol）を塩化メチレン（１０ml）に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（
１０ml）を加え、そしてその混合液を室温で１時間撹拌した。混合液を真空で濃
縮し、そして塩化メチレンで３回ストリッピングし、１．０ｇの酢酸ヒドラジド
を与えた。

【０１４１】 そして（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−３−
フェニルプロピオン酸（０．７６ｇ，２．７３mmol）をジメチルホルムアミド（
３ml）及び塩化メチレン（６ml）の混合液中に溶解し、そして１−ヒドロキシ−
７−アザベンゾトリアゾール（０．４５ｇ，３．２８mmol）及び１−エチル−３
−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．６２ｇ，３．２
８mmol）の混合物を加え、そして２０分間撹拌した。次に酢酸ヒドラジド（１．
０ｇ，５．４５mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（１．８７ml）の混合物
を加え、そして混合液を一晩撹拌した。酢酸エチル（５０ml）を加え、そして混
合液を（５０ml）で洗浄した。水層を酢酸エチル（３×５０ml）で抽出し、そし
て複合の有機層を水（２×５０ml）及び塩水（５０ml）で洗浄し、そして脱水（
ＭｇＳＯ₄ ）し、濾過し、油に濃縮し、そしてヘプタン：酢酸エチル（１：１）
を用いてシリカ（４０ｇ）上でクロマトグラフィーし、黄色の油として０．８１
ｇのＮ〔（１Ｒ）−２−〔Ｎ’−アセチルヒドラジノ）−１−ベンジル−２−オ
キソエチル〕−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを与えた。

【０１４２】 ＬＣ−ＭＳ Ｒ_t ＝９．３４，ｍ／ｚ＝３３６．４（ｍ＋１） ＨＰＬＣ：Ｒ_t ＝１０．１７分（Ｈ８） ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）の選択ピーク：δ１．３２＋１．４０（２ｓ，９
Ｈ，（ＣＨ₃ ）₃ Ｃ−Ｏ、回転異性体）；２．０５（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ₃ ）；
２．７８（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ₃ ） Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（Ｎ’−アセチルヒドラジノ）
−１−ベンジル−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−
ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【０１４３】

【化７０】

【０１４４】 Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（Ｎ’−アセチルヒドラジノ）−１−ベンジル−２−オ
キソエチル〕−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８１ｇ
，２．４２mmol）を塩化メチレン（５ml）に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（
５ml）を加え、そして混合液を室温で３０分間撹拌した。混合液を真空で濃縮し
、そして塩化メチレンで３回ストリッピングし、そして残っている油を塩化メチ
レン：（メタノール／アンモニア）（９：１）を用いてシリカ（４０ｇ）上でク
ロマトグラフィーし、そして不定形粉末として０．４１ｇの酢酸Ｎ’−（（２Ｒ
）−２−（メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニル）ヒドラジドを与えた。

【０１４５】 次に（２Ｒ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）
−３−（２−ナフチル）プロピオン酸（０．６３ｇ，１．９２mmol）を塩化メチ
レン（１０ml）に溶解し、そして１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
（０．２６ｇ，１．９２mmol）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド塩酸塩（０．３７ｇ，１．９２mmol）の混合物を加え、そ
して３０分間撹拌した。酢酸Ｎ’−（（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）−３−フ
ェニルプロピオニル）ヒドラジド（０．４１ｇ，１．７４mmol）及びＤＩＥＡ（
０．３９ml）の混合物を加え、そして混合物を一晩撹拌した。

【０１４６】 塩化メチレン（５０ml）を加え、そして混合液を水（５０ml）で洗浄した。有
機層を重炭酸ナトリウム水溶液（１０ml）及び塩水（５０ml）で洗浄し、そして
脱水（ＭｇＳＯ₄ ）し、濾過し、油に濃縮し、そしてヘプタン：酢酸エチル（１
：４）を用いてシリカ（４０ｇ）上でクロマトグラフィーし、油として０．５９
ｇのＮ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（Ｎ’−アセチルヒドラジノ
）−１−ベンジル−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２
−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを与
えた。

【０１４７】 ＬＣ−ＭＳ Ｒ_t ＝１３．６８分、ｍ／ｚ＝５４７．２（ｍ＋１） ＨＰＬＣ：Ｒ_t ＝１３．５３分（Ｈ８） （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−
（Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（Ｎ’−アセチルヒドラジノ）−１−ベンジル−２−オ
キソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ
−メチルアミド

【０１４８】

【化７１】

【０１４９】 塩化メチル（５ml）中のＮ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（Ｎ’
−アセチルヒドラジノ）−１−ベンジル−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカル
バモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ
−ブチルエステル（０．５９ｇ，１．０８mmol）の溶液に、０℃でトリフルオロ
酢酸（５ml）を加え、そして９０分間撹拌した。混合液を真空で濃縮し、そして
塩化メチレンで３回ストリッピングした。得られた油を、メタノール／アンモニ
ア（２ml）に溶解し、そして塩化メチレン（２０ml）及びシリカゲル（５ｇ）を
加え、そして真空で濃縮した。得られた粉末を、塩化メチレン（１００ml）及び
塩化メチレン：（メタノール／アンモニア）（９：１）を用いた濾過によって抽
出し、そして複合の抽出物を泡として０．４１ｇの粗製生成物になるまで真空で
濃縮した。

【０１５０】 次に（２Ｅ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−５−メチ
ルヘキサ−２−エン酸（０．２１ｇ，０．８９mmol）を塩化メチレン（１０ml）
に溶解し、そして１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．１３ｇ，
０．９８mmol）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボ
ジイミド塩酸塩（０．１７ｇ，０．８９mmol）を加え、そして３０分間撹拌した
。そして上記粗製生成物（０．４０ｇ，０．８９mmol）及びジイソプロピルエチ
ルアミン（０．２０ml）の混合物を加え、そして混合物を一晩撹拌した。

【０１５１】 塩化メチレン（５０ml）を加え、その混合液を水（１０ml）で洗浄した。有機
層を重炭酸ナトリウム水溶液（１０ml）及び塩水（５０ml）で洗浄し、脱水（Ｍ
ｇＳＯ₄ ）し、濾過し、０．４２ｇの黄褐色の泡に濃縮した。前記泡を塩化メチ
レン（５ml）に溶解し、０℃に冷却し、そしてトリフルオロ酢酸（５ml）を加え
、そしてその混合液を４５分間撹拌した。反応混合液を塩化メチレン（５０ml）
及び水（１０ml）を用いて停止し、そして固体の重炭酸ナトリウムでpH７に滴定
した。有機層を分離し、そして水（１０ml）で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄ ）し、
濾過し、そして真空で濃縮した。

【０１５２】 得られた生成物をアセトニトリル／水 １：２０（１０ml）に溶解し、アセト
ニトリル（１００ml）及び水（１００ml）であらかじめ洗浄した、Ｃ−１８ Ｓ
ｅｐ−Ｐａｋ Ｃｌａｓｓｉｃ（ｃ）カートリッジ（２．０ｇ，Ｗａｔｅｒｓ^TM より購入）にかけた。次に、水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（水に対し
１０，１５，２０及び２５％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸）から
成る溶離液の勾配を、Ｓｅｐ−Ｐａｋ（ｃ）（２ｇ）に流した。関連した画分を
合わせ、そして不定形の白色粉末として０．１９ｇの（２Ｅ）−５−アミノ−５
−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（Ｎ
’−アセチルヒドラジノ）−１−ベンジル−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカ
ルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミドに凍結乾燥し
た。

【０１５３】 ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_t ＝９．２１分、ｍ／ｚ＝５７２．４（ｍ＋１） ＨＰＬＣ：Ｒ_t ＝２６．４５分（Ａ１），Ｒ_t ＝２８．４０（Ｂ１）例２ （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−
（Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（Ｎ’−アセチル−Ｎ−メチルヒドラジノ）−１−ベン
ジル−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）
エチル）−Ｎ−メチルアミド

【０１５４】

【化７２】

【０１５５】 Ｎ’−アセチル−Ｎ−メチルヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【０１５６】

【化７３】

【０１５７】 塩化メチレン（１０ml）中のＮ−メチルヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチ
ルエステル（０．６２ｇ，４．２０mmol）の溶液に、無水酢酸（０．７９ml，８
．４０mmol）及びピリジン（１．３６ml，１６．８０mmol）を加え、混合液を一
晩撹拌した。次に塩化メチレン（５０ml）を加え、そして混合液を水（３×１０
ml）で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄ ）し、濾過し、そして真空で濃縮し、油として
０．３２ｇ（４１％）のＮ’−アセチル−Ｎ−メチルヒドラジンカルボン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステルを与えた。

【０１５８】 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）の選択ピーク：δ１．４５＋１．４８（２ｓ，９
Ｈ，（ＣＨ₃ ）₃ Ｃ−Ｏ、回転異性体）；１．９８（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ₃ ）；
３．１４＋３．１７（２ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ₃ 、回転異性体） 酢酸Ｎ’−メチルヒドラジド

【０１５９】

【化７４】

【０１６０】 塩化メチレン（２ml）中のＮ’−アセチル−Ｎ−メチルヒドラジンカルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３ｇ，１．５９mmol）の溶液に、トリフルオロ
酢酸（２ml）を加え、混合液を６０分間撹拌した。混合液を真空で濃縮し、塩化
メチレンで３回ストリッピングし、薄い油として０．３２ｇ（１００％）の酢酸
Ｎ’−メチルヒドラジドトリフルオロ酢酸を与えた。

【０１６１】 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ２．１３（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ₃ ）；２．９
８（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ₃ ） Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（Ｎ’−アセチル−Ｎ−メチルヒドラジノ）−１−ベン
ジル−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【０１６２】

【化７５】

【０１６３】 塩化メチレン（１０ml）中の（２Ｒ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸（０．２７ｇ，０．９６
mmol）の溶液に、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．１３ｇ，
０．９６mmol）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボ
ジイミド塩酸塩（０．１８ｇ，０．９６mmol）を加え、そして混合物を０℃に冷
却した。次に、酢酸Ｎ’−メチルヒドラジド（０．１９ｇ，０．９６mmol）及び
ジイソプロピルエチルアミン（０．４１ml，２．４０mmol）を加え、混合物を室
温で一晩撹拌した。次に塩化メチレン（５０ml）を加え、混合液を水（１０ml）
、飽和重炭酸ナトリウム（１０ml）、塩水（１０ml）で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ ₄ ）し、濾過し、そして真空で濃縮して無色の油として０．３５ｇ（１２５％）
の粗製Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（Ｎ’−アセチル−Ｎ−メチルヒドラジノ）−１−
ベンジル−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエス
テルを与えた。

【０１６４】 ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_t ＝１０．２９分、ｍ／ｚ＝３５０．４（ｍ＋１） ＨＰＬＣ：Ｒ_t ＝１０．７７分（Ｈ８） 酢酸Ｎ’−メチル−Ｎ’−（（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）−３−フェニル
プロピオニル）ヒドラジド

【０１６５】

【化７６】

【０１６６】 塩化メチレン（２ml）中のＮ−〔（１Ｒ）−２−（Ｎ’−アセチル−Ｎ−メチ
ルヒドラジノ）−１−ベンジル−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバミン酸
ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３５ｇ，１．００mmol）の溶液に、トリフルオ
ロ酢酸（２ml）を加え、混合液を３０分間撹拌した。混合液を真空で濃縮し、塩
化メチレンで３回ストリッピングし、そして塩化メチレン：（メタノール／アン
モニア）（９：１）を用いて、シリカゲル（４０ｇ）上でクロマトグラフィーし
、油として１１０mg（４４％）の酢酸Ｎ’−メチル−Ｎ’−（（２Ｒ）−２−（
メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニル）ヒドラジドを与えた。

【０１６７】 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ１．８５（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ₃ ）；２．２
５（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ₃ ）；３．０５（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ₃ ） （２Ｒ）−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（Ｎ’−アセチル−Ｎ−メチルヒドラジノ）
−１−ベンジル−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）−３
−（２−ナフチル）プロピオンアミド

【０１６８】

【化７７】

【０１６９】 塩化メチレン（５ml）中の２（Ｒ）−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸（０．１８ｇ，０．５
３mmol）の溶液に、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．０７２
ｇ，０．５３mmol）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド塩酸塩（０．１０ｇ，０．５３mmol）を加え、そして混合物を０℃に
冷却した。次に酢酸Ｎ’−メチル−Ｎ’−（（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）−
３−フェニルプロピオニル）ヒドラジド（０．１１ｇ，０．４４mmol）及びジイ
ソプロピルエチルアミン（０．０９８ml，０．５７mmol）を加え、そして混合物
を室温で一晩撹拌した。次に塩化メチレン（５０ml）を加え、そして混合液を水
（１０ml）、飽和重炭酸ナトリウム（１０ml）、塩水（１０ml）で洗浄し、脱水
（ＭｇＳＯ₄ ）し、濾過し、真空で濃縮し、そして酢酸エチルを用いて、シリカ
ゲル（４０ｇ）上でクロマトグラフィーし、無色の油として０．１４ｇ（５７％
）のＮ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（Ｎ’−アセチル−Ｎ−メチ
ルヒドラジノ）−１−ベンジル−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル
）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
エステルを与えた。

【０１７０】 塩化メチレン（２ml）中のＮ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（Ｎ
’−アセチル−Ｎ−メチルヒドラジノ）−１−ベンジル−２−オキソエチル〕−
Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバ
ミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１４ｇ，０．２５mmol）の溶液に、０℃
でトリフルオロ酢酸（２ml）を加え、そして混合液を９０分間撹拌した。次に塩
化メチレン（５０ml）及び飽和重炭酸ナトリウム（５ml）を加え、そして混合液
を固体の重炭酸ナトリウムを用いてpH７まで滴定した。水層を分離し、そして塩
化メチレン（２０ml）で抽出し、そして複合の有機層を塩水（１０ml）で洗浄し
、脱水（ＭｇＳＯ₄ ）し、濾過し、そして真空で濃縮し、油として０．１０ｇ（
８７％）の（２Ｒ）−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（Ｎ’−アセチル−Ｎ−メチルヒド
ラジノ）−１−ベンジル−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチル−２−（メチルアミ
ノ）−３−（２−ナフチル）フロピオンアミドを与えた。

【０１７１】 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）の選択ピーク：δ１．６８（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ
酸）；１．９８（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ₃ ） （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−
（Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（Ｎ’−アセチル−Ｎ−メチルヒドラジノ）−１−ベン
ジル−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）
エチル）−Ｎ−メチルアミド

【０１７２】

【化７８】

【０１７３】 塩化メチレン（５ml）中の（２Ｅ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニ
ルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸（０．０６６ｇ，０．２７mmol）の
溶液に１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．０３７ｇ，０．２７
mmol）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩
酸塩（０．０５２ｇ，０．２７mmol）を加え、そして混合物を０℃に冷却した。
次に（２Ｒ）−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（Ｎ’−アセチル−Ｎ−メチルヒドラジノ
）−１−ベンジル−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）−
３−（２−ナフチル）プロピオンアミド（０．１０ｇ，０．２２mmol）及びジイ
ソプロピルエチルアミン（０．０４９ml，０．２９mmol）を加え、そして混合物
を室温で一晩撹拌した。次に塩化メチレン（５０ml）を加え、混合液を水（１０
ml）、飽和重炭酸ナトリウム（１０ml）、塩水（１０ml）で洗浄し、脱水（Ｍｇ
ＳＯ₄ ）し、濾過し、そして真空で濃縮した。生成物を、ヘプタン：酢酸エチル
（１：１）を用いてシリカゲル（４０ｇ）上でクロマトグラフィーし、無色の油
として０．１０ｇ（６６％）の（（３Ｅ）−４−〔Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−
〔（１Ｒ）−２−（Ｎ’−アセチル−Ｎ−メチルヒドラジノ）−１−ベンジル−
２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル
）−Ｎ−メチルカルバモイル〕−１，１−ジメチルブタ−３−エニル）カルバミ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを与えた。

【０１７４】 塩化メチレン（２ml）中の（（３Ｅ）−４−〔Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−〔
（１Ｒ）−２−（Ｎ’−アセチル−Ｎ−メチルヒドラジノ）−１−ベンジル−２
−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）
−Ｎ−メチルカルバモイル〕−１，１−ジメチルブタ−３−エニル）カルバミン
酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１ｇ，０．１４６mmol）の溶液を０℃に冷却
し、そしてトリフルオロ酢酸（２ml）を加え、そして混合物を３０分間撹拌した
。次に塩化メチレン（５０ml）及び飽和重炭酸ナトリウム（５ml）を加え、そし
て混合液を固体の重炭酸ナトリウムを用いてpH７に滴定した。水層を分離し、そ
して塩化メチレン（２０ml）で抽出し、複合の有機層を塩水（１０ml）で洗浄し
、脱水（ＭｇＳＯ₄ ）し、濾過し、そして真空で濃縮した。

【０１７５】 得られた生成物をアセトニトリル／水 １：２０（１０ml）に溶解し、アセト
ニトリル（１００ml）及び水（１００ml）であらかじめ洗浄した、Ｃ−１８ Ｓ
ｅｐ−Ｐａｋ Ｃｌａｓｓｉｃ（ｃ）カートリッジ（２．０ｇ，Ｗａｔｅｒｓ^TM より購入）にかけた。次に、水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（水に対し
１０，５０及び７０％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸）から成る溶
離液の勾配を、Ｓｅｐ−Ｐａｋ（ｃ）（２ｇ）に流した。関連した画分を合わせ
、そして不定形の白色粉末として０．０５４ｇ（５３％）の（２Ｅ）−５−アミ
ノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−〔（１Ｒ）−２
−（Ｎ’−アセチル−Ｎ−メチルヒドラジノ）−１−ベンジル−２−オキソエチ
ル〕−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチル
アミドに凍結乾燥した。

【０１７６】 ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_t ＝８．７４分、ｍ／ｚ＝５８６．４（ｍ＋１） ＨＰＬＣ：Ｒ_t ＝２９．５３（Ａ１）；Ｒ_t ＝３１．３５（Ｂ１） ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）の選択ピーク：δ１．０５（ｓ，６Ｈ，Ｃ−（ＣＨ ₃ ）₂ ）；１．７７（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ₃ ）；６．２（ｄ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ−
ＣＯ）；６．３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ₂ −ＣＨ＝Ｃ）例３ （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−
（Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（Ｎ’−アセチル−Ｎ’−メチルヒドラジノ）−１−ベ
ンジル−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル
）エチル）−Ｎ−メチルアミド

【０１７７】

【化７９】

【０１７８】 Ｎ’−ベンジリデンヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【０１７９】

【化８０】

【０１８０】 ９９％エタノール（１００ml）中のｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（１０．０
ｇ，７５．６４mmol）の溶液に、ベンズアルデヒド（７．６４ml，７５．６４mm
ol）を加え、そして混合液を６０分間撹拌した。混合液を０℃に冷却し、濾過し
、そして沈澱を冷却したエタノールで洗浄し、そして乾燥し、白色結晶として１
３．４７ｇ（８１％）のＮ’−ベンジリデンヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔブチ
ルエステルを与えた。

【０１８１】 融点１８４〜１８６℃ ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ１．５２（ｓ，９Ｈ，（ＣＨ₃ ）Ｃ）；７．
３４−７．９２（ｍ，７Ｈ、芳香族） Ｎ’−ベンジソデン−Ｎ−メチルヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエス
テル

【０１８２】

【化８１】

【０１８３】 無水テトラヒドロフラン（２０ml）中のＮ’−ベンジリデンヒドラジンカルボ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０ｇ，９．０７mmol）の溶液に、ヨウ化メ
チル（４．５４ml，７．２６mmol）を加え、そして溶液を０℃に冷却した。水素
化ナトリウム（鉱油中に６０％分散、１．０９ｇ，２７．２mmol）を徐々に加え
、そして混合物を室温で３日間撹拌した。テトラヒドロフラン（５０ml）を加え
、そして混合物を濾過した。濾液を真空で濃縮し、そしてヘプタン：酢酸エチル
（１：１）を用いて、シリカ（１００ｇ）上でクロマトグラフィーし、黄色の油
として１．９７ｇ（９３％）のＮ’−ベンジリデン−Ｎ−メチルヒドラジンカル
ボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを与えた。

【０１８４】 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）の選択ピーク：δ１．５８（ｓ，９Ｈ，（ＣＨ₃ ）₃ Ｃ）；３．３４（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ₃ ） Ｎ−メチル−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【０１８５】

【化８２】

【０１８６】 無水テトラヒドロフラン（５０ml）中のＮ’−ベンジリデン−Ｎ−メチルヒド
ラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．９７ｇ，８．４１mmol）の溶
液に、炭素上のパラジウム（１０％，０．２ｇ）を加え、混合物を水素にさらし
た。２６０mlの水素を消費した後、混合物を、セライトを通じて濾過し、そして
１．２５ｇ（１００％）のＮ−メチル−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
エステルに濃縮した。

【０１８７】 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）の選択ピーク：δ１．５（ｓ，９Ｈ，（ＣＨ₃ ） ₃ Ｃ−Ｏ）３．０５（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ₃ ） Ｎ−メチル−Ｎ’−（（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）−３−フェニルプロピ
オニル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【０１８８】

【化８３】

【０１８９】 塩化メチレン（１０ml）中の（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（９Ｈ−フルオレン−
９−イル）メトキシ）カルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピ
オン酸（０．６ｇ，１．５mmol）の溶液に、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾト
リアゾール（０．２２ｇ，１．６５mmol）及び１−エチル−３−（３−ジメチル
アミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．２９ｇ，１．５０mmol）を加え、
そして混合物を０℃に冷却した。次にＮ−メチル−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチルエステル（０．２２ｇ，１．５０mmol）及びジイソプロピルエチルア
ミン（０．３３ml，１．９５mmol）を加え、そして混合物を室温で一晩撹拌した
。次に塩化メチレン（２０ml）を加えて、混合液を水（２０ml）、飽和重炭酸ナ
トリウム（２０ml）、塩水（２０ml）で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄ ）し、濾過し
、そして真空で濃縮した。生成物をヘプタン：酢酸エチル（１：１）を用いて、
シリカ上でクロマトグラフィーし、白色の泡として０．６５ｇ（８２％）のＮ’
−（（２Ｒ）−２−〔Ｎ−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カル
ボニル）−Ｎ−メチルアミノ〕−３−フェニルプロピオニル）−Ｎ−メチルヒド
ラジンカルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを与えた。

【０１９０】 塩化メチレン（４ml）中のＮ’−（（２Ｒ）−２−〔Ｎ−（（（９Ｈ−フルオ
レン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−Ｎ−メチルアミノ〕−３−フェニル
プロピオニル）−Ｎ−メチルヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（
０．６５ｇ，１．２３mmol）の溶液に、トリス（２−アミノエチル）アミン（４
ml）を加え、そして混合液を室温で６０分間撹拌した。次に塩化メチレン（５０
ml）を加え、そして混合液を塩水（２×２０ml）、リン酸緩衝液（pH６，２×２
０ml）、水（２０ml）、塩水（１０ml）で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄ ）し、濾過
し、そして真空で濃縮し、黄色の油として０．３４ｇ（９０％）のＮ−メチル−
Ｎ’−（（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニル）ヒドラ
ジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを与えた。

【０１９１】 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）の選択ピーク：δ１．３５＋１．４（ｓ，９Ｈ，
（ＣＨ₃ ）₃ Ｃ−Ｏ、回転異性体）２．２（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ₃ ）２．５（ｓ
，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ₃ ） Ｎ’−〔（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−〔Ｎ−（（（９Ｈ−フルオレ
ン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−Ｎ−メチルアミノ〕−３−（２−ナフ
チル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニル〕−Ｎ
−メチルヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【０１９２】

【化８４】

【０１９３】 塩化メチレン（１０ml）中の（２Ｒ）−２−〔Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−
イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ〕−３−ナフタレン−２−イルプ
ロピオン酸（０．６ｇ，１．３３mmol）の溶液に、１−ヒドロキシ−７−アザベ
ンゾトリアゾール（０．１８ｇ，１．３３mmol）及び１−エチル−３−（３−ジ
メチルアミノプロピル〕カルボジイミド塩酸塩（０．２５ｇ，１．３３mmol）を
加え、混合物を０℃に冷却した。次にＮ−メチル−Ｎ’−（（２Ｒ）−２−（メ
チルアミノ）−３−フェニルプロピオニル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブ
チルエステル（０．３４ｇ，１．１１mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（
０．２５ml，１．４４mmol）を加え、そして混合物を室温で一晩撹拌した。次に
塩化メチレン（５０ml）を加え、そして混合液を水（１０ml）、飽和重炭酸ナト
リウム（１０ml）、塩水（１０ml）で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄ ）し、そして真
空で濃縮した。生成物をヘプタン：酢酸エチル（２：１）を用いて、シリカ（４
０ｇ）上でクロマトグラフィーし、無色の油として０．５３ｇ（６４％）のＮ’
−〔（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−〔Ｎ−（（（９Ｈ−フルオレン−９
−イル）メトキシ）カルボニル）−Ｎ−メチルアミノ〕−３−（２−ナフチル）
プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニル〕−Ｎ−メチ
ルヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを与えた。

【０１９４】 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）の選択ピーク：δ１．２５＋１．５５（２ｓ，９Ｈ
，（ＣＨ₃ ）₃ Ｃ−Ｏ、回転異性体）２．３＋２．３５（２ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ ₃ 、回転異性体）２．６５＋２．６８（２ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ₃ 、回転異性体）
２．９５＋３．０（２ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ₃ 、回転異性体） Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ
’−メチルヒドラジノカルボニル）−２−フェニルエチル〕カルバモイル）−２
−（２−ナフチル）エチル）カルバミン酸（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メ
チル）エステル

【０１９５】

【化８５】

【０１９６】 塩化メチレン（２ml）中のＮ’−〔（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−〔
Ｎ−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−Ｎ−メチル
アミノ〕−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フ
ェニルプロピオニル〕−Ｎ−メチルヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエス
テル（０．２７ｇ，０．３６mmol）の溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（２ml）
を加え、混合液を９０分間撹拌した。次に塩化メチレン（５０ml）及び飽和重炭
酸ナトリウム（５ml）を加え、そして混合液を固体の重炭酸ナトリウムを用いて
、pH７まで滴定した。水層を分離し、塩化メチレン（２０ml）で抽出し、複合の
有機層を塩水（１０ml）で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄ ）し、濾過し、そして真空
で濃縮し、白色の不定形粉末として０．１８ｇ（７８％）のＮ−メチル−Ｎ−（
（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ’−メチルヒドラジノ
カルボニル）−２−フェニルエチル〕カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エ
チル）カルバミン酸（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル）エステルを与え
た。

【０１９７】 ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_t ＝１４．０３分、ｍ／ｚ＝６４１．４（ｍ＋１） ＨＰＬＣ：Ｒ_t ＝１３．８０分（Ｈ８） Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（Ｎ’−アセチル−Ｎ’−メチ
ルヒドラジノ）−１−ベンジル−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル
）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸（（９Ｈ−フルオ
レン−９−イル）メチル）エステル

【０１９８】

【化８６】

【０１９９】 塩化メチレン（２ml）中のＮ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−
Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル）−２−フェニルエ
チル〕カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバミン酸（（９Ｈ−
フルオレン−９−イル）メチル）エステル（０．１８ｇ，０．２８mmol）の溶液
に、無水酢酸（０．０５３ml）及びピリジン（０．０２７ml）を加え、そして混
合液を一晩撹拌した。混合液を真空で濃縮し、そして塩化メチレンで３回ストリ
ッピングし、無色の油として０．２１ｇ（１１０％）のＮ−（（１Ｒ）−１−（
Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（Ｎ’−アセチル−Ｎ’−メチルヒドラジノ）−１−ベン
ジル−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）
エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル）
エステルを与えた。

【０２００】 ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_t ＝１６．４８分、ｍ／ｚ＝６８３．０（ｍ＋１） ＨＰＬＣ：Ｒ_t ＝１５．８１分（Ｈ８） （２Ｒ）−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（Ｎ’−アセチル−Ｎ’−メチルヒドラジノ
）−１−ベンジル−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）−
３−（２−ナフチル）プロピオンアミド

【０２０１】

【化８７】

【０２０２】 塩化メチレン（４ml）中のＮ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（Ｎ
’−アセチル−Ｎ’−メチルヒドラジノ）−１−ベンジル−２−オキソエチル〕
−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカル
バミン酸（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル）エステル（０．２１ｇ，０
．３１mmol）の溶液に、トリス（２−アミノエチル）アミン（４ml）を加え、そ
して混合液を６０分間撹拌した。次に塩化メチレン（５０ml）を加え、そして混
合液を塩水（２×２０ml）、リン酸緩衝液（pH６，２×２０ml）、水（２０ml）
、塩水（１０ml）で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄ ）し、濾過し、そして真空で濃縮
し、無色の油として０．１３ｇ（９２％）の（２Ｒ）−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（
Ｎ’−アセチル−Ｎ’−メチルヒドラジノ）−１−ベンジル−２−オキソエチル
〕−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミ
ドを与えた。

【０２０３】 ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_t ＝８．５７分、ｍ／ｚ＝４６１．２（ｍ＋１） （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−
（Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（Ｎ’−アセチル−Ｎ’−メチルヒドラジノ）−１−ベ
ンジル−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル
）エチル）−Ｎ−メチルアミド

【０２０４】

【化８８】

【０２０５】 塩化メチレン（５ml）中の（２Ｅ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニ
ルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸（０．１ｇ，０．４２mmol）の溶液
に、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．０６ｇ，０．４２mmol
）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
（０．０８ｇ，０．４２mmol）を加え、そして混合物を０℃に冷却した。次に（
２Ｒ）−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（Ｎ’−アセチル−Ｎ’−メチルヒドラジノ）−
１−ベンジル−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）−３−
（２−ナフチル）プロピオンアミド（０．１３ｇ，０．２８mmol）及びジイソプ
ロピルエチルアミン（０．０６２ml，０．３６mmol）を加え、そして混合物を室
温で一晩撹拌した。次に塩化メチレン（５０ml）を加え、そして混合液を水（１
０ml）、飽和重炭酸ナトリウム（１０ml）、塩水（１０ml）を用いて洗浄し、脱
水（ＭｇＳＯ₄ ）し、濾過し、そして真空で濃縮した。生成物を、ヘプタン：酢
酸エチル（１：１）を用いて、シリカ（４０ｇ）上でクロマトグラフィーし、無
色の油として０．１２ｇ（６３％）の（（３Ｅ）−４−〔Ｎ−（（１Ｒ）−１−
（Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（Ｎ’−アセチル−Ｎ’−メチルヒドラジノ）−１−ベ
ンジル−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル
）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル〕−１，１−ジメチルブタ−３−エニル）
カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを与えた。

【０２０６】 塩化メチレン（２ml）中の（（３Ｅ）−４−〔Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−〔
（１Ｒ）−２−（Ｎ’−アセチル−Ｎ’−メチルヒドラジノ）−１−ベンジル−
２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル
）−Ｎ−メチルカルバモイル〕−１，１−ジメチルブタ−３−エニル）カルバミ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１ｇ，０．１４６mmol）の溶液を０℃に冷
却し、そしてトリフルオロ酢酸（２ml）を加え、そして混合液を３０分間撹拌し
た。次に、塩化メチレン（５０ml）及び飽和重炭酸ナトリウム（５ml）を加え、
そして混合液を固体の重炭酸ナトリウムを用いてpH７に滴定した。水層を分離し
、そして塩化メチレン（２０ml）で抽出し、複合の有機層を塩水（１０ml）で洗
浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄ ）し、濾過し、そして真空で濃縮した。

【０２０７】 得られた生成物をアセトニトリル／水 １：２０（１０ml）に溶解し、アセト
ニトリル（１００ml）及び水（１００ml）であらかじめ洗浄した、Ｃ−１８ Ｓ
ｅｐ−Ｐａｋ Ｃｌａｓｓｉｃ（ｃ）カートリッジ（２．０ｇ，Ｗａｔｅｒｓ^TM より購入）にかけた。次に、水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（水に対し
１０，５０及び７０％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸）から成る溶
離液の勾配を、Ｓｅｐ−Ｐａｋ（ｃ）に流した。関連した画分を合わせ、そして
不定形の白色粉末として０．０８６ｇ（８４％）の（２Ｅ）−５−アミノ−５−
メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（Ｎ’
−アセチル−Ｎ’−メチルヒドラジノ）−１−ベンジル−２−オキソエチル〕−
Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
のトリフルオロ酢酸塩を与えた。

【０２０８】 ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_t ＝９．２５５分、ｍ／ｚ＝５８６．４（ｍ＋１） ＨＰＬＣ：Ｒ_t ＝３１．４７分（Ａ１）；Ｒ_t ＝３３．３０（Ｂ１） ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）の選択ピーク：δ５．３（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ−
ＣＯ）５．７（ｔ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ₂ Ｃ₆ Ｈ₅ ）６．１５（ｄ，１Ｈ，ＣＨ₂ −ＣＨ＝Ｃ）６．４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ₂ Ｃ₁₀Ｈ₇ ）例４ （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（
１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（Ｎ’−フェニル−１−（Ｎ
，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバモイル）−２
−（２−ナフチル）エチル）アミド

【０２０９】

【化８９】

【０２１０】 Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【０２１１】

【化９０】

【０２１２】 無水テトラヒドロフラン（４０ml）中のｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（１．
０ｇ，７．５６mmol）の溶液に、０℃で水素化ナトリウム（油に６０％分散、２
．７３ｇ，６８mmol）及びヨウ化メチル（１１．３ml，１８１mmol）を加え、そ
して混合液を３日間撹拌した。次にテトラヒドロフラン（１００ml）を加え、そ
して懸濁液を濾過し、そして濾液を真空で濃縮した。得られた生成物を酢酸エチ
ルに溶解し、そしてヘプタン：酢酸エチル（１：１）を用いて、シリカゲル（４
０ｇ）上でクロマトグラフィーし、そして濃縮して薄い油として０．５３ｇ（４
０％）のＮ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエ
ステルを与えた。

【０２１３】 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ１．４８（ｓ，９Ｈ，（ＣＨ₃ ）₃ Ｃ−Ｏ）
２．６（ｓ，６Ｈ，２Ｎ−ＣＨ₃ ）２．９（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ₃ ） Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメ
チルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【０２１４】

【化９１】

【０２１５】 塩化メチレン（４ml）中のＮ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジンカルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５２ｇ，２．９９mmol）の溶液に、トリフルオ
ロ酢酸（４ml）を加え、そして混合液を６０分間撹拌した。混合液を真空で濃縮
し、そして塩化メチレンで３回ストリッピングし、薄い油として０．６１ｇのＮ
，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジントリフルオロ酢酸を与えた。

【０２１６】 次に、（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−３−
フェニルプロピオン酸（１．０ｇ，３．５８mmol）を、塩化メチレン（５ml）に
溶解し、そして１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド塩酸塩（０．３４ｇ，１．７９mmol）を加え、そして３０分間撹拌した。次に
Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルヒドラジントリフルオロ酢酸（０．３７ｇ，１．９６
mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（０．９２ml，５．３４mmol）の混合物
を加え、そして混合液を２日間撹拌した。

【０２１７】 塩化メチレン（５０ml）を加え、そして混合液を水（５０ml）で洗浄した。有
機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（２×１０ml）及び水（５０ml）で洗浄し
、脱水（ＭｇＳＯ₄ ）し、濾過し、真空で濃縮し、そしてヘプタン：酢酸エチル
（１：１）を用いて、シリカ（１００ｇ）上でクロマトグラフィーし、不定形の
粉末として０．３０ｇのＮ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ
，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバミン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチルエステルを与えた。

【０２１８】 ＨＰＬＣ：Ｒ_t ＝１３．０３分（Ｈ８） ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）の選択ピーク：δ１．２３＋１．３５（２ｓ，９
Ｈ，（ＣＨ₃ ）₃ Ｃ−Ｏ、回転異性体）２．２５＋２．４２＋２．４５（３ｓ，
６Ｈ，Ｎ−Ｎ（ＣＨ₃ ）₂ 、回転異性体） Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェ
ニル−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カル
バモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエス
テル。

【０２１９】

【化９２】

【０２２０】 塩化メチレン（１ml）中のＮ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−
（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバミン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチルエステル（０．３ｇ，０．８９mmol）の溶液に、トリフルオロ酢
酸（１ml）を加え、混合液を３０分間撹拌した。混合液を真空で濃縮し、塩化メ
チレンで３回ストリッピングし、そして塩化メチレン：（メタノール／アンモニ
ア）（１：１）（２ml）中で懸濁し、そしてトリフルオロアンモニウム酢酸を沈
澱させた。次に、ジエチルエーテル（１０ml）を加え、そして混合物を濾過し、
そして濾液を真空で濃縮し、油として０．３１ｇの（２Ｒ）−２−メチルアミノ
−３−フェニルプロピオン酸トリメチルヒドラジドを与えた。

【０２２１】 次に、（２Ｒ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸（０．３５ｇ，１．０７mmol）を、塩
化メチレン（２０ml）に溶解し、そして１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリア
ゾール（０．１５ｇ，１．０７mmol）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．２１ｇ，１．０７mmol）の混合物を加
え、３０分間撹拌した。次に（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−フェニルプロピ
オン酸トリメチルヒドラジド（０．２１ｇ，０．８９mmol）及びジイソプロピル
エチルアミン（０．２０ml）の混合物を加え、そして混合液を一晩撹拌した。塩
化メチレン（３０ml）を加え、そして混合液を水（１０ml）で洗浄した。有機層
を重炭酸ナトリウム水溶液（１０ml）及び塩水（５０ml）で洗浄し、脱水（Ｍｇ
ＳＯ₄ ）し、濾過し、油に濃縮し、そしてヘプタン：酢酸エチル（３：７）を用
いて、シリカ（４０ｇ）上でクロマトグラフィーし、油として０．４３ｇのＮ−
メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−
１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバモイ
ル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを
与えた。

【０２２２】 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）の選択ピーク：δ０．９２＋１．２２（２ｓ，９
Ｈ，（ＣＨ₃ ）₃ Ｃ−Ｏ、回転異性体）５．０＋５．３（２ｔ，１Ｈ，ＣＨ−Ｃ
Ｈ₂ Ｃ₆ Ｈ₅ 、回転異性体）６．３＋６．４５（２ｔ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ₂ Ｃ₁₀ Ｈ₇ 、回転異性体） （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（
１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，
Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバモイル）−２−（２−
ナフチル）エチル）アミド

【０２２３】

【化９３】

【０２２４】 塩化メチレン（２ml）中のＮ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−
Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノ
カルボニル）エチル〕カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバミ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４３ｇ，０．７９mmol）の溶液に、トリフ
ルオロ酢酸（２ml）を０℃で加え、そして３０分間撹拌した。混合液を真空で濃
縮し、そして塩化メチレンで３回ストリッピングした。得られた油をメタノール
／アンモニア（２ml）に溶解し、そして塩化メチレン（２０ml）及びシリカゲル
（５ｇ）に加え、そして真空で濃縮した。得られた粉末を塩化メチレン（５０ml
）及び塩化メチレン：（メタノール／アンモニア）（９：１）を用いた濾過によ
って抽出し、そして複合の抽出物を、泡として０．３６ｇの粗製生成物に真空で
濃縮した。

【０２２５】 次に（２Ｅ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−５−メチ
ルヘキサ−２−エン酸（０．１２ｇ，０．４８mmol）を塩化メチレン（５ml）溶
解し、そして１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．０６５ｇ，０
．４８mmol）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジ
イミド塩酸塩（０．０９２ｇ，０．４８mmol）の混合物を加え、そして３０分間
撹拌した。次に前記の得られた粗製生成物（０．１８ｇ，０．４０mmol）及びジ
イソプロピルエチルアミン（０．０９ml，０．５３mmol）の混合物を加え、そし
てその混合物を一晩撹拌した。

【０２２６】 塩化メチレン（５０ml）を加え、混合液を水（１０ml）で洗浄した。有機層を
重炭酸ナトリウム水溶液（１０ml）及び塩水（５０ml）で洗浄し、脱水（ＭｇＳ
Ｏ₄ ）し、濾過し、０．１４ｇの無色の油に濃縮した。前記油を塩化メチレン（
２ml）に溶解し、０℃に冷却し、そしてトリフルオロ酢酸（２ml）を加え、そし
て混合液を３０分間撹拌した。反応混合液を塩化メチレン（５０ml）及び水（１
０ml）を用いて停止し、そして固体の重炭酸ナトリウムでpH７に滴定した。有機
層を分離し、そして水（１０ml）で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄ ）し、濾過し、そ
して真空で濃縮した。

【０２２７】 得られた生成物をアセトニトリル／水 １：２０（１０ml）に溶解し、アセト
ニトリル（１００ml）及び水（１００ml）であらかじめ洗浄した、Ｃ−１８ Ｓ
ｅｐ−Ｐａｋ Ｃｌａｓｓｉｃ（ｃ）カートリッジ（２．０ｇ，Ｗａｔｅｒｓ^TM より購入）にかけた。次に、水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（水に対し
１０，１５，２０及び２５％アセトニトリル／トリフルオロ酢酸）から成る溶離
液の勾配を、Ｓｅｐ−Ｐａｋ（ｃ）に流した。関連した画分を合わせ、そして不
定形の白色粉末として０．０７２ｇの（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ
−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）
−２−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）エ
チル〕カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミドのトリフルオロ酢
酸塩を与えた。

【０２２８】 ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_t ＝９．９６分、ｍ／ｚ＝５７２．４（ｍ＋１） ＨＰＬＣ：Ｒ_t ＝３５．２３分（Ａ１），Ｒ_t ＝３７．４５（Ｂ１） ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）の選択ピーク：δ５．１（ｔ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ₂ Ｃ₆ Ｈ₅ ）６．１（ｔ，１Ｈ，ＣＨ₂ −ＣＨ＝Ｃ）６．２（ｄ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ
−ＣＯ）６．４（ｔ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ₂ Ｃ₁₀Ｈ₇ ）例５ ３−アミノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔
（１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボ
ニル）エチル〕カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）ベンズアミド

【０２２９】

【化９４】

【０２３０】 塩化メチレン（１０ml）中の３−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカ
ルボニルアミノ）メチル〕ベンゼン酸（０．１８ｇ，０．４８mmol）の溶液に、
１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．０６５ｇ，０．４８mmol）
及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（
０．０９２ｇ，０．４８mmol）を加え、そして混合物を０℃に冷却した。次に、
（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）−Ｎ−〔
（１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボ
ニル）エチル〕プロピオンアミド（０．１８ｇ，０．４０mmol）及びジイソプロ
ピルエチルアミン（０．０８９ml，０．５２mmol）を加え、そして混合液を室温
で一晩撹拌した。次に、塩化メチレン（５０ml）を加え、そして混合液を水（１
０ml）、飽和重炭酸ナトリウム（１０ml）、塩水（１０ml）で洗浄し、脱水（Ｍ
ｇＳＯ₄ ）し、濾過し、そして真空で濃縮した。生成物を、ヘプタン：酢酸エチ
ル（１：１）を用いてシリカゲル（４０ｇ）上でクロマトグラフィーし、無色の
油として０．１２ｇ（３７％）の（３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（
Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチ
ルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチ
ル）カルバモイル〕ベンジル）カルバミン酸（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）
メチル）エステルを与えた。

【０２３１】 塩化メチレン（４ml）中の（３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−
メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒ
ドラジノカルボニル）エチル〕カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）
カルバモイル〕ベンジル）カルバミン酸（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチ
ル）エステル（０．１２ｇ，０．１５mmol）の溶液に、トリス（２−アミノエチ
ル）アミン（４ml）を加え、そして混合物を９０分間攪拌した。次に塩化メチレ
ン（５０ml）を加え、そして混合液を塩水（２×２０ml）、リン酸緩衝液（pH６
，２×２０ml）、水（２０ml）、塩水（１０ml）で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄ ）
し、濾過し、そして真空で濃縮した。

【０２３２】 得られた生成物をアセトニトリル／水 １：２０（１０ml）に溶解し、アセト
ニトリル（１０ml）及び水（１０ml）であらかじめ洗浄した、Ｃ−１８ Ｓｅｐ
−Ｐａｋ Ｃｌａｓｓｉｃ（ｃ）カートリッジ（０．２５ｇ，Ｗａｔｅｒｓ^TMよ
り購入）にかけた。次に、水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（水に対し１
０，３０及び７０％アセトニトリル／トリフルオロ酢酸）から成る溶離液の勾配
を、Ｓｅｐ−Ｐａｋ（ｃ）（２ｇ）に流した。関連した画分を合わせ、そして不
定形の白色粉末として、０．０８ｇ（７７％）の３−アミノエチル−Ｎ−メチル
−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（
Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバモイル）−
２−（２−ナフチル）エチル）ベンズアミドのトリフルオロ酢酸塩に凍結乾燥し
た。

【０２３３】 ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_t ＝９．８７分、ｍ／ｚ＝５８０．２（ｍ＋１） ＨＰＬＣ：Ｒ_t ＝３５．２８分（Ａ１），Ｒ_t ＝３７．４３（Ｂ１） ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）の選択ピーク：δ５．７（ｔ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ₂ Ｃ₆ Ｈ₅ ）６．２（ｔ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ₂ Ｃ₁₀Ｈ₇ ）６．８−７．９（ｍ，１
６Ｈ、芳香族）例６ （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−
（Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノカルボニル）−２−
フェニルエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）
−Ｎ−メチルアミド

【０２３４】

【化９５】

【０２３５】 Ｎ−（１−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノカルボニル）−２−フェニルエ
チル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【０２３６】

【化９６】

【０２３７】 塩化メチレン中の（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミ
ノ）−３−フェニルプロピオン酸（３．０ｇ，１０．７４mmol）、１−エチル−
３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２．０６ｇ，１０
．７４mmol）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１．４６ｇ，
１０．７４mmol）の溶液を３０分間撹拌した。次にＮ’，Ｎ’−ジメチルヒドラ
ジン（１．２３ml，１６．１１mol ）及びジイソプロピルエチルアミン（２．３
９ml，１３．９６mmol）の混合液を加え、そして前記混合物を一晩撹拌した。

【０２３８】 酢酸エチル（１００ml）を加え、そして混合液を水（２０ml）で洗浄した。有
機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２×１０ml）及び水（５０ml）で洗浄し、
脱水（ＭｇＳＯ₄ ）し、濾過し、真空で濃縮し、そしてヘプタン：酢酸エチル（
２：３）を用いて、シリカ（１００ｇ）上でクロマトグラフィーにかけ、不定形
の粉末として２．１９ｇのＮ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（
Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−
ブチルエステルを与えた。

【０２３９】 ＨＰＬＣ：Ｒ_t ＝１０．８１分（Ｈ８） ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）の選択ピーク：δ１．２５＋１．３０＋１．４５
＋１．５０（４ｓ，９Ｈ，（ＣＨ₃ ）₃ Ｃ−Ｏ、回転異性体）２．４５＋２．５
０＋２．６０（３ｓ，６Ｈ，Ｎ−Ｎ（ＣＨ₃ ）₂ 、回転異性体）２．８０（ｓ，
３Ｈ，Ｎ−ＣＨ₃ ） （２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−フェニルプロピオン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチ
ルヒドラジド

【０２４０】

【化９７】

【０２４１】 塩化メチレン（５ml）中のＮ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−
（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ
−ブチルエステル（２．１９ｇ，６．８１mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（
５ml）を加え、そして室温で９０分間撹拌した。混合液を真空で濃縮し、そして
塩化メチレン（３×２ml）で３回ストリッピングして、定量できる程度の収量で
（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−フェニルプロピオン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチル
ヒドラジドのトリフルオロ酢酸塩を得た。

【０２４２】 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）の選択ピーク：δ２．３０（ｓ，３Ｈ，ＨＮ−Ｃ
Ｈ₃ ）２．４５＋２．５０（２ｓ，６Ｈ，Ｎ−Ｎ（ＣＨ₃ ）₂ 、回転異性体） Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラ
ジノカルボニル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（
２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【０２４３】

【化９８】

【０２４４】 塩化メチレン（２０ml）中の２（Ｒ）−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−Ｎ−メチルアミノ）−３−（ナフタ−２−イル）プロピオン酸（１．７７ｇ，
５．３７mmol）の溶液に、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．
７３ｇ，５．３７mmol）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド塩酸塩（１．０３ｇ，５．３７mmol）を加え、そして混合物を３
０分間撹拌した。次に、（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−フェニルプロピオン
酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジド（２．４１ｇ，５．３７mmol）及びジイソプ
ロピルエチルアミン（３．７ml，２１．５mmol）を加え、そして混合物を室温で
一晩撹拌した。混合液を真空で濃縮し、そして塩化メチレン（９０）：メタノー
ル／アンモニア（１０／１）を用いて、シリカ（１００ｇ）上でクロマトグラフ
ィーし、黄色の油として２．５２ｇのＮ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−
１−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジドカルボニル）−２−フェニルエチル）−
Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバ
ミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを与えた。

【０２４５】 ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_t ＝１３．１８分、ｍ／ｚ＝５３３．２（ｍ＋１） ＨＰＬＣ：Ｒ_t ＝１４．１２分（Ｈ８） ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）の選択ピーク：δ１．１５＋１．２５＋１．３０
＋１．４５（４ｓ，９Ｈ，（ＣＨ₃ ）₃ −Ｃ、回転異性体） （２Ｒ）−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノカルボニ
ル）−２−フェニルエチル〕−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）−３−（２−
ナフチル）プロピオンアミド

【０２４６】

【化９９】

【０２４７】 塩化メチレン（５ml）中のＮ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒド
ラジノカルボニル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル−２−（
２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（
２．５２ｇ，４．７３mmol）の溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（５ml）を加え
、６０分間撹拌した。混合液を真空で濃縮し、そして塩化メチレンで３回ストリ
ッピングをし、黄色の油として、定量できる程度の収量で（２Ｒ）−Ｎ−〔（１
Ｒ）−１−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノカルボニル）−２−フェニルエチ
ル〕−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオンア
ミドのトリフルオロ酢酸塩を与えた。

【０２４８】 ＨＰＬＣ：Ｒ_t ＝７．６１分（Ｈ８） ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_t ＝７．７２分、ｍ／ｚ＝４３３．２（ｍ＋１） （（３Ｅ）−４−〔Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ’，Ｎ
’−ジメチルヒドラジノカルボニル）−２−フェニルエチル〕−Ｎ−メチルカル
バモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル〕−１，
１−ジメチルブタ−３−エニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【０２４９】

【化１００】

【０２５０】 塩化メチレン（５ml）中の（２Ｅ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニ
ルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸（０．３５ｇ，１．４２mmol）の溶
液に、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．１９３ｇ，１．４２
mmol）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド
塩酸塩（０．２７２ｇ，１．４２mmol）の混合物を加え、そして３０分間撹拌し
た。次に、前記の得られた粗製（２Ｒ）−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ’，Ｎ’−
ジメチルヒドラジノカルボニル）−２−フェニルエチル〕−Ｎ−メチル−２−（
メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド及びジイソプロピルエ
チルアミン（０．６１ml，３．５５mmol）の混合物を加え、そして混合物を一晩
撹拌した。混合物を真空で濃縮し、そして酢酸エチル（９５）：メタノール／１
０％アンモニア（５）を用いて、シリカ（４０ｇ）上でクロマトグラフィーし、
油として０．３７ｇの（（３Ｅ）−４−〔Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−〔（１Ｒ
）−１−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノカルボニル）−２−フェニルエチル
〕−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカ
ルバモイル〕−１，１−ジメチルブタ−３−エニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブ
チルエステルを与えた。

【０２５１】 ＨＰＬＣ：Ｒ_t ＝１４．５１分（Ｈ８） ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_t ＝１３．３９分、ｍ／ｚ＝６５８．４（ｍ＋１） 塩化メチレン（３ml）中の（（３Ｅ）−４−〔Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−〔
（１Ｒ）−１−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノカルボニル）−２−フェニル
エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メ
チルカルバモイル〕−１，１−ジメチルブタ−３−エニル）カルバミン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチルエステル（０．３６ｇ，０．５５mmol）の溶液に、０℃でトリフルオ
ロ酢酸（３ml）を加え、そして混合液を３０分間撹拌した。塩化メチレン（５０
ml）及び水（１０ml）を加え、そして溶液は、固体の重炭酸ナトリウムでpH７ま
で滴定された。水層を塩化メチレン（２５ml）で抽出し、複合の有機層を脱水（
ＭｇＳＯ₄ ）し、濾過し、そして真空で濃縮した。

【０２５２】 得られた生成物をアセトニトリル／水 １：２０（１０ml）に溶解し、アセト
ニトリル（１０ml）及び水（１０ml）であらかじめ洗浄した、Ｃ−１８ Ｓｅｐ
−Ｐａｋ Ｃｌａｓｓｉｃ（ｃ）カートリッジ（０．２５ｇ，Ｗａｔｅｒｓ^TMよ
り購入）にかけた。次に、水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（水に対し１
０，３０及び７０％アセトニトリル／トリフルオロ酢酸）から成る溶離液の勾配
を、Ｓｅｐ−Ｐａｋ（ｃ）（２ｇ）に流した。関連した画分を合わせ、そして不
定形の白色粉末として１９６mgの（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２
−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチル
ヒドラジノカルボニル）−２−フェニルエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル）−
２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミドのトリフルオロ酢酸塩に凍結
乾燥した。

【０２５３】 ＨＰＬＣ：Ｒ_t ＝３０．４２分（Ａ１），Ｒ_t ＝３０．３８（Ｂ１），Ｒ_t ＝
８．４０分（Ｈ８） ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_t ＝８．９９分、ｍ／ｚ＝５５８．４例７ （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−
（Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノカルボニル）−２−
（２−チエニル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）
エチル）−Ｎ−メチルアミド

【０２５４】

【化１０１】

【０２５５】 （２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−３−フェニ
ルプロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（チオフェン−２−イル）プロピオン酸を用い
て調製した、（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１
Ｒ）−１−（Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノカルボニ
ル）−２−フェニルエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル
）エチル）−Ｎ−メチルアミド（例６）の類似体。

【０２５６】 Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノカルボニル）−２−
（２−チエニル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【０２５７】

【化１０２】

【０２５８】 ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_t ＝８．９２分、ｍ／ｚ＝３２８．４（ｍ＋１） ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）の選択ピーク：δ１．３５＋１．４０＋１．４２
＋１．４５（４ｓ，９Ｈ，Ｃ−（ＣＨ₃ ）₃ 、回転異性体）２．４５＋２．５５
＋２．６０（３ｓ，６Ｈ，（ＣＨ₃ ）₂ Ｎ−Ｎ、回転異性体）２．８０＋２．８
５（２ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ₃ ） Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラ
ジノカルボニル）−２−（２−チエニル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル）
−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエ
ステル

【０２５９】

【化１０３】

【０２６０】 ＨＰＬＣ：Ｒ_t ＝１３．９６分（Ｈ８） ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_t ＝１３．１１分、ｍ／ｚ＝５３９．４（ｍ＋１） （２Ｒ）−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノカルボニ
ル）−２−（２−チエニル）エチル〕−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）−３
−（２−ナフチル）プロピオンアミド

【０２６１】

【化１０４】

【０２６２】 ＨＰＬＣ：Ｒ_t ＝７．４１分（Ｈ８） ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_t ＝７．７４分、ｍ／ｚ＝４３９．２（ｍ＋１） （（３Ｅ）−４−〔Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ’，Ｎ
’−ジメチルヒドラジノカルボニル）−２−（２−チエニル）エチル〕−Ｎ−メ
チルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル
〕−１，１−ジメチルブタ−３−エニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステ
ル

【０２６３】

【化１０５】

【０２６４】 ＨＰＬＣ：Ｒ_t ＝１４．４３分（Ｈ８） ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_t ＝１３．３１分、ｍ／ｚ＝６６４．４（ｍ＋１） （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−
（Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノカルボニル）−２−
（２−チエニル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）
エチル）−Ｎ−メチルアミド

【０２６５】

【化１０６】

【０２６６】 ＨＰＬＣ：Ｒ_t ＝３０．０３分（Ａ１），Ｒ_t ＝２９．８８分（Ｂ１） ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_t ＝８．９７分、ｍ／ｚ＝５６４．４（ｍ＋１）例８ Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラ
ジノカルボニル）−２−フェニルエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（
２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチル−３−（Ｎ−メチルアミノエチル）ベンズ
アミド

【０２６７】

【化１０７】

【０２６８】 （２Ｅ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘ
キサ−２−エン酸の代わりに、３−〔ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミ
ノ）メチル〕ベンゼン酸を用いて調製した、（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチル
ヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ’，Ｎ’
−ジメチルヒドラジノカルボニル）−２−フェニルエチル〕−Ｎ−メチルカルバ
モイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド（例６）の類似体
。

【０２６９】 Ｎ−（３−〔Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ’，Ｎ’−ジ
メチルヒドラジノカルボニル）−２−フェニルエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイ
ル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル〕ベンジル）−
Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【０２７０】

【化１０８】

【０２７１】 ＨＰＬＣ：Ｒ_t ＝１４．６３分（Ｈ８） ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_t ＝１３．６８分、ｍ／ｚ＝６８０．２（ｍ＋１） Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラ
ジノカルボニル）−２−フェニルエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（
２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチル−３−（Ｎ−メチルアミノメチル）ベンズ
アミド

【０２７２】

【化１０９】

【０２７３】 ＨＰＬＣ：Ｒ_t ＝３１．１７分（Ａ１），Ｒ_t ＝３０．５８分（Ｂ１） ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_t ＝８．９２分、ｍ／ｚ＝５８０．２（ｍ＋１）例９ （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−２−
（ビフェニル−４−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル
−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバモ
イル）エチル）−Ｎ−メチルアミド

【０２７４】

【化１１０】

【０２７５】 ２（Ｒ）−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−
（ナフタ−２−イル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−Ｎ−メチル−Ｄ−４，４’−ビフェニルアラニンを用いて
調製した、（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ
）−１−（Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカル
ボニル）−２−フェニルエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフ
チル）エチル）−Ｎ−メチルアミド（例４）の類似体。

【０２７６】 Ｎ−（（１Ｒ）−２−（ビフェニル−４−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔
（１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボ
ニル）エチル〕カルバモイル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブ
チルエステル

【０２７７】

【化１１１】

【０２７８】 ＨＰＬＣ：Ｒ_t ＝１６．７０分（Ｈ８） ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_t ＝１７．２９分、ｍ／ｚ＝５７３．４（ｍ＋１） （２Ｒ）−３−（ビフェニル−４−イル）−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ
）−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラ
ジノカルボニル）エチル〕プロピオンアミド

【０２７９】

【化１１２】

【０２８０】 ＨＰＬＣ：Ｒ_t ＝８．５６分（Ｈ８） ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_t ＝１０．５１分、ｍ／ｚ＝４７３．２（ｍ＋１） （（３Ｅ）−４−〔Ｎ−（（１Ｒ）−２−（ビフェニル−４−イル）−１−（
Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチ
ルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバモイル）エチル）−Ｎ−メチルカルバ
モイル〕−１，１−ジメチルブタ−３−エニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
エステル

【０２８１】

【化１１３】

【０２８２】 ＨＰＬＣ：Ｒ_t ＝１６．２２分（Ｈ８） ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_t ＝１７．１６分、ｍ／ｚ＝６９８．６（ｍ＋１） （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−２−
（ビフェニル−４−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル
−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバモ
イル）エチル）−Ｎ−メチルアミド

【０２８３】

【化１１４】

【０２８４】 ＨＰＬＣ：Ｒ_t ＝３７．２３分（Ａ１），Ｒ_t ＝３８．８８分（Ｂ１），Ｒ_t ＝１０．８８分（Ｈ８） ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_t ＝１１．１４分、ｍ／ｚ＝５９８．４（ｍ＋１）例１０ （２Ｅ）−４−（１−アミノシクロブチル）ブタ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ
−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ，
Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバモイル）−２−
（２−ナフチル）エチル）アミド

【０２８５】

【化１１５】

【０２８６】 （２Ｅ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘ
キサ−２−エン酸の代わりに（２Ｅ）−４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ）シクロブチル）ブタ−２−エン酸を用いて調製した、（２Ｅ）−５
−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−〔（１Ｒ
）−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）−２−フェニル
エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メ
チルアミド（例４）の類似体。

【０２８７】 （１−（（２Ｅ）−３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−
Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノ
カルボニル）エチル〕カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモ
イル〕アリル）シクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【０２８８】

【化１１６】

【０２８９】 ＨＰＬＣ：Ｒ_t ＝１５．７５分（Ｈ８） ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_t ＝１６．６３分、ｍ／ｚ＝６８４．２（ｍ＋１） （２Ｅ）−４−（１−アミノシクロブチル）ブタ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ
−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ，
Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバモイル）−２−
（２−ナフチル）エチル）アミド

【０２９０】

【化１１７】

【０２９１】 ＨＰＬＣ：Ｒ_t ＝３５．２８分（Ａ１），Ｒ_t ＝３６．９２分（Ｂ１），Ｒ_t ＝１０．４８分（Ｈ８） ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_t ＝１０．５７分、ｍ／ｚ＝５８４．４（ｍ＋１）例１１ （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−２−
（ビフェニル−４−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル
−１−（（ピペリジン−１−イル）カルバモイル）エチル〕カルバモイル）エチ
ル）−Ｎ−メチルアミド

【０２９２】

【化１１８】

【０２９３】 Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジンの代わりにＮ−アミノピペリジンを用
いて調製した、（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（
１Ｒ）−２−（ビフェニル−４−イル）−１−（Ｎ−メチル−（Ｎ−〔（１Ｒ）
−２−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）エ
チル〕カルバモイル）エチル）−Ｎ−メチルアミド（例９）の類似体。

【０２９４】 Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（ピペリジン−１−イル
）カルバモイル）エチル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【０２９５】

【化１１９】

【０２９６】 ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_t ＝１３．６８分、ｍ／ｚ＝３６２．０（ｍ＋１） （２Ｒ）−２−（メチルアミノ）−３−フェニル−Ｎ−（ピペリジン−１−イ
ル）プロピオンアミド

【０２９７】

【化１２０】

【０２９８】 ＨＰＬＣ：Ｒ_t ＝５．５５分（Ｈ８） ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_t ＝６．８７分、ｍ／ｚ＝２６２．４（ｍ＋１） Ｎ−（（１Ｒ）−２−（ビフェニル−４−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔
（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（ピペリジン−１−イル）カルバモイル）エチ
ル〕カルバモイル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステ
ル

【０２９９】

【化１２１】

【０３００】 ＨＰＬＣ：Ｒ_t ＝１６．２２分（Ｈ８） ＬＣ−ＭＳ Ｒ_t ＝１５．４１分、ｍ／ｚ＝５９９．２（ｍ＋１） （２Ｒ）−３−（ビフェニル−４−イル）−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ
）−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（ピペリジン−１−イル）カルバモ
イル）エチル〕プロピオンアミド

【０３０１】

【化１２２】

【０３０２】 ＨＰＬＣ：Ｒ_t ＝９．１１分（Ｈ８） ＬＣ−ＭＳ Ｒ_t ＝９．７１分、ｍ／ｚ＝４９９．２（ｍ＋１） （（３Ｅ）−４−〔Ｎ−（（１Ｒ）−２−（ビフェニル−４−イル）−１−（
Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（ピペリジン−１−イル）
カルバモイル）エチル〕カルバモイル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル〕−
１，１−ジメチルブタ−３−エニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【０３０３】

【化１２３】

【０３０４】 ＨＰＬＣ：Ｒ_t ＝１６．２５分（Ｈ８） ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_t ＝１５．１３分、ｍ／ｚ＝７２４．６（ｍ＋１） （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−２−
（ビフェニル−４−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル
−１−（（ピペリジン−１−イル）カルバモイル）エチル〕カルバモイル）エチ
ル）−Ｎ−メチルアミド

【０３０５】

【化１２４】

【０３０６】 ＨＰＬＣ：Ｒ_t ＝３７．０３分（Ａ１），Ｒ_t ＝３５．９３分（Ｂ１），Ｒ_t ＝１０．４５分（Ｈ８） ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_t ＝１０．２４分、ｍ／ｚ＝６２４．４（ｍ＋１）例１２ （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（
１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（２−チエニル）−１−（Ｎ
，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバモイル）−２
−（２−ナフチル）エチル）アミド

【０３０７】

【化１２５】

【０３０８】 （２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−３−フェニ
ルプロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（チオフェン−２−イル）プロピオン酸を用い
て調製した、（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル
−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（
Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバモイル）−
２−（２−ナフチル）エチル）アミド（例４）の類似体。

【０３０９】 Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（２−チエニル）−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’
−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエ
ステル

【０３１０】

【化１２６】

【０３１１】 ＨＰＬＣ：Ｒ_t ＝１２．８８分（Ｈ８） ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_t ＝１３．２９分、ｍ／ｚ＝３４２．２（ｍ＋１） （２Ｒ）−２−（メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸トリメ
チルヒドラジド

【０３１２】

【化１２７】

【０３１３】 ＨＰＬＣ：Ｒ_t ＝５．２６分（Ｈ８） ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_t ＝６．６７分、ｍ／ｚ＝２４２．６（ｍ＋１） Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（２
−チエニル）−１−（Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル
〕カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチ
ルエステル

【０３１４】

【化１２８】

【０３１５】 ＨＰＬＣ：Ｒ_t ＝１５．８５分（Ｈ８） （２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）−Ｎ−
〔（１Ｒ）−２−（２−チエニル）−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラ
ジノカルボニル）エチル〕プロピオンアミド

【０３１６】

【化１２９】

【０３１７】 ＨＰＬＣ：Ｒ_t ＝８．７９分（Ｈ８） ＬＣ−ＭＳ Ｒ_t ＝９．７２分、ｍ／ｚ＝４５３．２（ｍ＋１） （（３Ｅ）−１，１−ジメチル−４−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（
Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（２−チエニル）−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−
トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバモイル）−２−（２−ナフチ
ル）エチル）カルバモイル〕ブタ−３−エニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
エステル

【０３１８】

【化１３０】

【０３１９】 ＨＰＬＣ：Ｒ_t ＝１５．８３分（Ｈ８） ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_t ＝１６．１９分、ｍ／ｚ＝６７８．２（ｍ＋１） （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（
１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（２−チエニル）−１−（Ｎ
，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバモイル）−２
−（２−ナフチル）エチル）アミド

【０３２０】

【化１３１】

【０３２１】 ＨＰＬＣ：Ｒ_t ＝３３．８５分（Ａ１），Ｒ_t ＝３５．３８分（Ｂ１） ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_t ＝１０．０２分、ｍ／ｚ＝５７８．２（ｍ＋１）例１３ （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−２−
（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フ
ェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カ
ルバモイル）エチル）アミド

【０３２２】

【化１３２】

【０３２３】 ２（Ｒ）−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ−３−（
ナフタ−２−イル）プロピオン酸の代わりに２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
アミノ−３−（１−Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸を用いて調製し
た、（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（
（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’
，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバモイル）−２−（２
−ナフチル）エチル）アミド（例４）の類似体。

【０３２４】 （（１Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−
〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカル
ボニル）エチル〕カルバモイル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステ
ル

【０３２５】

【化１３３】

【０３２６】 ＨＰＬＣ：Ｒ_t ＝１３．８５分（Ｈ８） ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_t ＝１４．２４分、ｍ／ｚ＝５２２．２（ｍ＋１） （２Ｒ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチル−
Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノ
カルボニル）エチル〕プロピオンアミド

【０３２７】

【化１３４】

【０３２８】 ＨＰＬＣ：Ｒ_t ＝９．０２分（Ｈ８） ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_t ＝９．０６分、ｍ／ｚ＝４２２．２（ｍ＋１） 〔（３Ｅ）−４−（（１Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（
Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチ
ルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバモイル）エチルカルバモイル）−１，
１−ジメチルブタ−３−エニル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【０３２９】

【化１３５】

【０３３０】 ＨＰＬＣ：Ｒ_t ＝１３．９８分（Ｈ８） ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_t ＝１５．２４分、ｍ／ｚ＝６４７．４（ｍ＋１） （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−２−
（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フ
ェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カ
ルバモイル）エチル）アミド

【０３３１】

【化１３６】

【０３３２】 ＨＰＬＣ：Ｒ_t ＝３０．５６分（Ａ１），Ｒ_t ＝３２．１０（Ｂ１） ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_t ＝９．２４分、ｍ／ｚ＝５４７．４（ｍ＋１）例１４ ２−アミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（
Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチ
ルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバモイル）エチル）−２−メチルプロピ
オンアミド

【０３３３】

【化１３７】

【０３３４】 （２Ｅ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘ
キサ−２−エン酸の代わりに２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メ
チルプロピオン酸を用いて調製した、（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ
−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（Ｎ
−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル
ヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバモイル）エチル）アミド（例１３）の類
似体。

【０３３５】 〔（１Ｒ）−１−（（１Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（
Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチ
ルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバモイル）エチルカルバモイル）−１−
メチルエチル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【０３３６】

【化１３８】

【０３３７】 ＨＰＬＣ：Ｒ_t ＝１３．５１分（Ｈ８） ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_t ＝１３．６８分、ｍ／ｚ＝６０７．４（ｍ＋１） ２−アミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（
Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチ
ルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバモイル）エチル）−２−メチルプロピ
オンアミド

【０３３８】

【化１３９】

【０３３９】 ＨＰＬＣ：Ｒ_t ＝２９．８分（Ａ１），Ｒ_t ＝３１．２９（Ｂ１） ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_t ＝９．２１分、ｍ／ｚ＝５０７．６（ｍ＋１）例１５ （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（
１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ピペリ
ジン−１−イル）カルバモイル）−２−フェニルエチル〕カルバモイル）−２−
（２−ナフチル）エチル）アミド

【０３４０】

【化１４０】

【０３４１】 Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジンの代わりにＮ−メチル−Ｎ−（ピペリ
ジン−１−イル）アミンを用いて調製した、（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチル
ヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（
１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニ
ル）エチル〕カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド（例４）の
類似体。

【０３４２】 Ｎ−（ピペリジン−１−イル）ホルムアミド

【０３４３】

【化１４１】

【０３４４】 Ｎ−アミノピペリジン（２．０ml，１８．５mmol）及びギ酸メチル（２．３ml
，３７mmol）の溶液を、封をした管の中、４０℃で４日間撹拌した。混合液を真
空で濃縮し、エーテル（１００ml）に懸濁し、そして濾過し、白色粉末として１
．８４ｇのＮ−（ピペリジン−１−イル）ホルムアミドを得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ１．４０（ｍ，６Ｈ，−ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＨ₂ −）２．７５（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ₂ ＣＨ₂ −Ｎ−ＣＨ₂ ＣＨ₂ −）
６．８０（ｄ，１Ｈ，ＮＨ）７．９０＋８．３０＋８．３５（３ｓ，１Ｈ，ＣＨ
Ｏ−Ｎ、回転異性体） Ｎ−メチル−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）アミン

【０３４５】

【化１４２】

【０３４６】 乾燥テトラヒドロフラン（２０ml）中の水素化アルミニウムリチウム（０．６
６ｇ，１７．４mmol）の懸濁液に、テトラヒドロフラン（２０ml）中のＮ−（ピ
ペリジン−１−イル）ホルムアミド（１．８６ｇ，１４．５mmol）の溶液を０℃
で徐々に加え、そして混合物を３時間撹拌した。次に、酢酸エチル（２０ml）及
び６Ｎ塩化水素（３０ml）を加え、そしてテトラヒドロフランを減圧下除去した
。混合液は３０％水酸化ナトリウムを用いてpH１１にまで滴定され、そして水層
を塩化メチレン（３×１００ml）を用いて抽出し、そして複合の有機層を脱水（
ＭｇＳＯ₄ ）し、濾過し、そして真空で濃縮した。生じた油を塩化メチレン（９
）：メタノール（１）を用いて、シリカ上でクロマトグラフィーし、薄い黄色い
油として、１．７６ｇのＮ−メチル−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）アミンを与
えた。

【０３４７】 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ１．６５＋１．９０（２ｍ，６Ｈ，−ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＨ₂ −、回転異性体）２．７５（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ₃ ）
３．２５（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ₂ ＣＨ₂ −Ｎ−ＣＨ₂ ＣＨ₂ −） Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ピペリジン−１−イ
ル）カルバモイル）−２−フェニルエチル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエス
テル

【０３４８】

【化１４３】

【０３４９】 ＨＰＬＣ：Ｒ_t ＝１５．１２分（Ｈ８） ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_t ＝１５．７４分、ｍ／ｚ＝３７６．４（ｍ＋１） （２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニル−Ｎ−（ピペリ
ジン−１−イル）プロピオンアミド

【０３５０】

【化１４４】

【０３５１】 ＨＰＬＣ：Ｒ_t ＝７．１５分（Ｈ８） ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_t ＝８．５６分、ｍ／ｚ＝２７６．４（ｍ＋１） Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ
−メチル−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）カルバモイル）−２−フェニルエチル
〕カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチ
ルエステル

【０３５２】

【化１４５】

【０３５３】 ＨＰＬＣ：Ｒ_t ＝１７．５３分（Ｈ８） ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_t ＝１８．２０分、ｍ／ｚ＝５８７．４（ｍ＋１） （２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ−
メチル−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）カルバモイル）−２−フェニルエチル〕
−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド

【０３５４】

【化１４６】

【０３５５】 ＨＰＬＣ：Ｒ_t ＝９．６１分（Ｈ８） ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_t ＝１０．７６分、ｍ／ｚ＝４８７．４（ｍ＋１） （（３Ｅ）−１，１−ジメチル−４−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（
Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ピペリジン−１−イル
）カルバモイル）−２−フェニルエチル〕カルバモイル）−２−（２−ナフチル
）エチル）カルバモイル〕ブタ−３−エニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエ
ステル

【０３５６】

【化１４７】

【０３５７】 ＨＰＬＣ：Ｒ_t ＝１７．４２分（Ｈ８） （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（
１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ピペリ
ジン−１−イル）カルバモイル）−２−フェニルエチル〕カルバモイル）−２−
（２−ナフチル）エチル）アミド

【０３５８】

【化１４８】

【０３５９】 ＨＰＬＣ：Ｒ_t ＝３８．８５分（Ａ１），Ｒ_t ＝４０．１９分（Ｂ１），Ｒ_t ＝１１．４２分（Ｈ８） ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_t ＝１２．１１分、ｍ／ｚ＝６１２．４（ｍ＋１）例１６ （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（
１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ピペリ
ジン−１−イル）カルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル〕カルバモイル
）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド

【０３６０】

【化１４９】

【０３６１】 （２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−３−フェニ
ルプロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（チオフェン−２−イル）プロピオン酸を用い
て調製した、（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル
−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ
−（ピペリジン−１−イル）カルバモイル）−２−フェニルエチル〕カルバモイ
ル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド（例１５）の類似体。

【０３６２】 Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ピペリジン−１−イ
ル）カルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブ
チルエステル

【０３６３】

【化１５０】

【０３６４】 ＨＰＬＣ：Ｒ_t ＝１４．８５分（Ｈ８） ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_t ＝１５．３９分、ｍ／ｚ＝３８２．２（ｍ＋１） （２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）−Ｎ−（ピペリジン−１−イル
）−３−（２−チエニル）プロピオンアミド

【０３６５】

【化１５１】

【０３６６】 ＨＰＬＣ：Ｒ_t ＝６．８３分（Ｈ８） ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_t ＝８．３４分、ｍ／ｚ＝２８２．２（ｍ＋１） Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ
−メチル−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）カルバモイル）−２−（２−チエニル
）エチル〕カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチルエステル

【０３６７】

【化１５２】

【０３６８】 ＨＰＬＣ：Ｒ_t ＝１７．５３分（Ｈ８） ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_t ＝１７．８３分、ｍ／ｚ＝５９３．４（ｍ＋１） （２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ−
メチル−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）カルバモイル）−２（２−チエニル）エ
チル〕−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド

【０３６９】

【化１５３】

【０３７０】 ＨＰＬＣ：Ｒ_t ＝９．４８分（Ｈ８） ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_t ＝１０．６２分、ｍ／ｚ＝４９３．４（ｍ＋１） （（３Ｅ）−１，１−ジメチル−４−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（
Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ピペリジン−１−イル
）カルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル〕カルバモイル）−２−（２−
ナフチル）エチル）カルバモイル〕ブタ−３−エニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−
ブチルエステル

【０３７１】

【化１５４】

【０３７２】 ＨＰＬＣ：Ｒ_t ＝１７．１９分（Ｈ８） （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（
１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ピペリ
ジン−１−イル）カルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル〕カルバモイル
）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド

【０３７３】

【化１５５】

【０３７４】 ＨＰＬＣ：Ｒ_t ＝３９．４７分（Ａ１），Ｒ_t ＝４１．４３分（Ｂ１），Ｒ_t ＝１１．３０分（Ｈ８） ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_t ＝１２．１７分、ｍ／ｚ＝６１８．４（ｍ＋１）例１７ （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−
（Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−オキソ−２−（３−オキソピラゾリジン
−１−イル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチ
ル）−Ｎ−メチルアミド

【０３７５】

【化１５６】

【０３７６】 酢酸ヒドラジドの代わりに、３−ピラゾリジノンを用いて調製した、（２Ｅ）
−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−〔（
１Ｒ）−２−（Ｎ’−アセチルヒドラジノ）−１−ベンジル−２−オキソエチル
〕−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルア
ミド（例１）の類似体。

【０３７７】 Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−オキソ−２−（３−オキソピラゾリジン
−１−イル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【０３７８】

【化１５７】

【０３７９】 ＨＰＬＣ：Ｒ_t ＝１０．７０分（Ｈ８） ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_t ＝１０．３４分、ｍ／ｚ＝３４８．４（ｍ＋１） Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−オキソ−２−（
３−オキソピラゾリジン−１−イル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル）−２
−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステ
ル

【０３８０】

【化１５８】

【０３８１】 ＨＰＬＣ：Ｒ_t ＝１４．２２分（Ｈ８） ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_t ＝１４．８４分、ｍ／ｚ＝５５９．４（ｍ＋１） （２Ｒ）−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−オキソ−２−（３−オキソピ
ラゾリジン−１−イル）エチル〕−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）−３−（
２−ナフチル）プロピオンアミド

【０３８２】

【化１５９】

【０３８３】 ＨＰＬＣ：Ｒ_t ＝８．２６分（Ｈ８） （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−
（Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−オキソ−２−（３−オキソピラゾリジン
−１−イル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチ
ル）−Ｎ−メチルアミド

【０３８４】

【化１６０】

【０３８５】 ＨＰＬＣ：Ｒ_t ＝２９．２１分（Ａ１），Ｒ_t ＝８．４３分（Ｈ８） ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_t ＝９．２４分、ｍ／ｚ＝５８４．４（ｍ＋１）例１８ （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（
１Ｒ）−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（ピペリジ
ン−１−イル）カルバモイル）エチル〕カルバモイル｝−２−（２−ナフチル）
エチル）アミド

【０３８６】

【化１６１】

【０３８７】 トリメチルヒドラジンの代わりにＮ−アミノピペリジンを用いて調製した、（
２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ
）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’
−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバモイル）−２−（２−ナフ
チル）エチル）アミド（例４）の類似体。

【０３８８】 ＨＰＬＣ：Ｒ_t ＝３４．７８分（Ａ１），Ｒ_t ＝３３．７４分（Ｂ１） ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_t ＝９．８１分、ｍ／ｚ＝５９８．４（ｍ＋１）例１９ （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（
１Ｒ）−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（ピロリジ
ン−１−イル）カルバモイル）エチル〕カルバモイル｝−２−（２−ナフチル）
エチル）アミド

【０３８９】

【化１６２】

【０３９０】 トリメチルヒドラジンの代わりにＮ−アミノピロリジンを用いて調製した、（
２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ
）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’
−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバモイル）−２−（２−ナフ
チル）エチル）アミド（例４）の類似体。

【０３９１】 ＨＰＬＣ：Ｒ_t ＝３１．７８分（Ａ１），Ｒ_t ＝３０．７８分（Ｂ１） ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_t ＝８．９２分、ｍ／ｚ＝５８４．４（ｍ＋１）例２０ （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−２−
（ビフェニル−４−イル）−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル
−１−（（ピロリジン−１−イル）カルバモイル）エチル〕カルバモイル｝エチ
ル）−Ｎ−メチルアミド

【０３９２】

【化１６３】

【０３９３】 ２（Ｒ）−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−
（ナフタ−２−イル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−Ｎ−メチル−Ｄ−４，４’−ビフェニルアラニンを用いて
調製した、（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（
ピロリジン−１−イル）カルバモイル）エチル〕カルバモイル｝−２−（２−ナ
フチル）エチル）アミド（例１９）の類似体。

【０３９４】 ＨＰＬＣ：Ｒ_t ＝３４．８０分（Ａ１），Ｒ_t ＝３４．０４分（Ｂ１） ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_t ＝９．４６分、ｍ／ｚ＝６１０．４（ｍ＋１）例２１ ２−アミノ−Ｎ−（２−ベンジルオキシ−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）
−２−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）エ
チル〕カルバモイル｝エチル）−２−メチルプロピオンアミド

【０３９５】

【化１６４】

【０３９６】 ２（Ｒ）−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−
（ナフタ−２−イル）プロピオン酸の代わりに３−ベンジルオキシ−２−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸、及び（２Ｅ）−５−（ｔｅｒｔ−
ブチルオキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸の代わりにＮ
−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−アミノイソブチル酸を用いて調製した、
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１
Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ
’−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバモイル）−２−（２−ナ
フチル）エチル）アミド（例４）の類似体。

【０３９７】 ２つのジアステレオマーとして単離された： 化合物１． ＨＰＬＣ：Ｒ_t ＝３２．２０分（Ａ１），Ｒ_t ＝３３．７８分（Ｂ１） ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_t ＝９．６４分、ｍ／ｚ＝４９８．２（ｍ＋１） 化合物２． ＨＰＬＣ：Ｒ_t ＝３１．０５分（Ａ１），Ｒ_t ＝３２．５６分（Ｂ１） ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_t ＝９．４２分、ｍ／ｚ＝４９８．２（ｍ＋１）例２２ ２−アミノ−Ｎ−（２−ベンジルオキシ−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ’
，Ｎ’−ジメチルヒドラジノカルボニル）−３−フェニルプロピル〕−Ｎ−メチ
ルカルバモイル｝エチル）−２−メチルプロピオンアミド

【０３９８】

【化１６５】

【０３９９】 （２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−フェニルプロピオン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチ
ルヒドラジンの代わりに（２Ｒ）−２−メチルアミノ−４−フェニルブチル酸Ｎ
，Ｎジメチルヒドラジンを用いて調製した、２−アミノ−Ｎ−（２−ベンジルオ
キシ−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ
’−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバモイル｝エチル）−２−
メチルプロピオンアミド（例２１）の類似体。

【０４００】 ２つのジアステレオマーとして単離された： 化合物１． ＨＰＬＣ：Ｒ_t ＝２８．４４分（Ａ１），Ｒ_t ＝２８．７３分（Ｂ１） ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_t ＝８．２１分、ｍ／ｚ＝４９８．４（ｍ＋１） 化合物２． ＨＰＬＣ：Ｒ_t ＝３０．５０分（Ａ１），Ｒ_t ＝３０．５０分（Ｂ１） ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_t ＝８．６１分、ｍ／ｚ＝４９８．４（ｍ＋１）例２３ ２−アミノ−Ｎ−｛２−ベンジルオキシ−１−〔Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ’
，Ｎ’−ジメチルヒドラジノカルボニル）−３−フェニルプロピル）カルバモイ
ル〕エチル｝−２−メチルプロピオンアミド

【０４０１】

【化１６６】

【０４０２】 （２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−フェニルブチル酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒ
ドラジンの代わりに、（２Ｒ）−２−アミノ−４−フェニルブチル酸Ｎ，Ｎ−ジ
メチルヒドラジンを用いて調製した、２−アミノ−Ｎ−（２−ベンジルオキシ−
１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノカルボニル）−
３−フェニルプロピル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝エチル）−２−メチルプロ
ピオンアミド（例２２）の類似体。

【０４０３】 ２つのジアステレオマーとして単離された： 化合物１． ＨＰＬＣ：Ｒ_t ＝２７．８２分（Ａ１），Ｒ_t ＝２７．７８分（Ｂ１） ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_t ＝８．４１分、ｍ／ｚ＝４８４．４（ｍ＋１） 化合物２． ＨＰＬＣ：Ｒ_t ＝２９．４８分（Ａ１），Ｒ_t ＝２９．５８分（Ｂ１） ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_t ＝８．６７分、ｍ／ｚ＝４９８．４（ｍ＋１）例２４ ２−アミノ−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチル
ヒドラジノカルボニル）−３−フェニルプロピルカルバモイル〕−２−（１Ｈ−
インドール−３−イル）エチル〕−２−メチルプロピオンアミド

【０４０４】

【化１６７】

【０４０５】 ３−ベンジルオキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸
の代わりに（２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１Ｈ−
インドール−３−イル）プロピオン酸を用いて調製した、２−アミノ−Ｎ−｛２
−ベンジルオキシ−１−〔Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラ
ジノカルボニル）−３−フェニルプロピル）カルバモイル〕エチル｝−２−メチ
ルプロピオンアミド（例２３）の類似体。

【０４０６】 ＨＰＬＣ：Ｒ_t ＝２５．６５分（Ａ１），Ｒ_t ＝２７．７１分（Ｂ１） ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_t ＝８．１１分、ｍ／ｚ＝４９３．４（ｍ＋１）例２５ ２−アミノ−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ’，Ｎ’−ジ
メチルヒドラジノカルボニル）−３−フェニルプロピル〕−Ｎ−メチルカルバモ
イル｝−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル〕−２−メチルプロピオン
アミド

【０４０７】

【化１６８】

【０４０８】 （２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルブチル酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジ
ンの代わりに、（２Ｒ）−２−メチルアミノ−４−フェニルブチル酸Ｎ，Ｎジメ
チルヒドラジンを用いて調製した、２−アミノ−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−〔（１Ｒ
）−１−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノカルボニル）−３−フェニルプロピ
ルカルバモイル〕−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル〕−２−メチル
プロピオンアミド（例２４）の類似体。

【０４０９】 ＨＰＬＣ：Ｒ_t ＝２７．０２分（Ａ１），Ｒ_t ＝２７．３１分（Ｂ１） ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_t ＝８．０７分、ｍ／ｚ＝５０７．４（ｍ＋１）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ， ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，Ｌ Ｔ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA07 BA01 BA09 BA14 BA15 BA32 CA59 DB14 NA14 ZA022 ZA032 ZA052 ZA122 ZA162 ZA182 ZA362 ZA382 ZA402 ZA432 ZA532 ZA592 ZA662 ZA702 ZA752 ZA812 ZA892 ZA942 ZA962 ZA972 ZB072 ZB082 ZB092 ZB212 ZB222 ZB262 ZC032 ZC042 ZC332 ZC352 ZC542 ZC552 ZC612 4H045 AA10 AA30 BA12 EA20 FA20

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式Ｉ 【化１】 〔ここでＲ¹ 及びＲ² は独立して水素、あるいは１又は複数のアリール又はヘタ
   リールで任意に置換されたＣ_1-6 アルキルであり；Ｒ^3aは水素、１又は複数のア
   リール又はヘタリールで任意に置換されたＣ_1-6 アルキル、あるいは１又は複数
   のＣ_1-6 アルキルで任意に置換されたアリール又はヘタリールであり； Ｒ^4aは１又は複数のアリール又はヘタリールで任意に置換されたＣ_1-6 アルキル
   、あるいはＣ_1-7 アシルであり； Ｒ^5aは水素、１又は複数のアリール又はヘタリールで任意に置換されたＣ_1-6 ア
   ルキル、あるいは１又は複数のＣ_1-6 アルキルで任意に置換されたアリール又は
   ヘタリールであり；あるいは Ｒ^3a及びＲ^4aは、それらに結合している窒素原子と一緒に、１又は複数のＣ_1-6 アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に
   置換されたヘテロ環系を形成することができ；あるいは Ｒ^3a及びＲ^5aは、それらに結合している窒素原子と一緒に、１又は複数のＣ_1-6 アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に
   置換されたヘテロ環系を形成することができ；あるいは Ｒ^4a及びＲ^5aは、それらに結合している窒素原子と一緒に、１又は複数のＣ_1-6 アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に
   置換されたヘテロ環系を形成することができ； ａ及びｂは独立して０，１又は２であり； Ｇは水素、−Ｏ−（ＣＨ₂ ）_k −Ｒ²⁷、 【化２】 であり； Ｊは水素、−Ｏ−（ＣＨ₂ ）_l −Ｒ³²、 【化３】 （ここでＲ²⁷，Ｒ²⁸，Ｒ²⁹，Ｒ³⁰，Ｒ³¹，Ｒ³²，Ｒ³³，Ｒ³⁴，Ｒ³⁵及びＲ³⁶は独
   立して水素、ハロゲン、アリール、ヘタリール、Ｃ_1-6 アルキル又はＣ_1-6 アル
   コキシであり； ｋ及びｌは独立して０，１又は２である）であり； Ｄは 【化４】 （ここでＲ³ ，Ｒ⁴ ，Ｒ⁵ ，Ｒ⁶ ，Ｒ⁷ ，Ｒ⁸ 及びＲ⁹ は独立して水素、１又は
   複数のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に置換
   されたＣ_1-6 アルキルであり； ｎ，ｍ及びｑは独立して０，１，２、又は３であり； ｐは０又は１であり； Ｍは−ＣＲ¹¹＝ＣＲ^11a −、アリーレン、ヘタリーレン、−Ｏ−、−Ｓ−又は原
   子価結合であり； Ｒ¹¹及びＲ^11a は独立して水素、あるいは１又は複数のアリール又はヘタリール
   で任意に置換されたＣ_1-6 アルキルである）であり；あるいは Ｄは Ｒ⁷ −ＮＨ−（ＣＲ⁸ Ｒ⁹ ）_p −（ＣＨ₂ ）_m −Ｍ−（ＣＨＲ¹⁰）_o −（ＣＨ₂ ）_n − （ここでＲ⁷ ，Ｒ⁸ ，Ｒ⁹ 及びＲ¹⁰は独立して水素、あるいは１又は複数のハロ
   ゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に置換されたＣ_{1- 6} アルキルであり；あるいは Ｒ⁷ とＲ⁸ 又はＲ⁷ とＲ⁹ 又はＲ⁸ とＲ⁹ は、ｉ及びｊが独立して１又は２であ
   り、そしてＵが−Ｏ−、−Ｓ−又は原子価結合である、−（ＣＨ₂ ）_i −Ｕ−（
   ＣＨ₂ ）_j −を任意に形成することができ； ｎ及びｍは独立して０，１，２、又は３であり； ｏ及びｐは独立して０又は１であり； Ｍは−ＣＲ¹¹＝ＣＲ^11a −、アリーレン、ヘタリーレン、−Ｏ−、−Ｓ−又は原
   子価結合であり； Ｒ¹¹及びＲ^11a は独立して水素、あるいは１又は複数のアリール又はヘタリール
   で任意に置換されたＣ_1-6 アルキルである）である〕の化合物又は医薬として許
   容されるその塩。
2. 【請求項２】 Ｒ¹ がＣ_1-6 アルキルである、請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ² が水素又はＣ_1-6 アルキルである、請求項１又は２のい
   ずれか１項に記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ^3aが水素又はＣ_1-6 アルキルである、請求項１〜３のいず
   れか１項に記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ^4aがＣ_1-6 アルキル又はＣ_1-7 アシルである、請求項１〜
   ４のいずれか１項に記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ^5aが水素又はＣ_1-6 アルキルである、請求項１〜５のいず
   れか１項に記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ^3a及びＲ^4aが、それらに結合している窒素原子と一緒に、
   ヘテロ環系を形成する、請求項１〜３又は６のいずれか１項に記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｒ^4a及びＲ^5aが、それらに結合している窒素原子と一緒に、
   ヘテロ環系を形成する、請求項１〜４項のいずれか１項に記載の化合物。
9. 【請求項９】 ａ及びｂが独立して１又は２である、請求項１〜８のいずれ
   か１項に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 Ｇが−Ｏ−（ＣＨ₂ ）_k −Ｒ²⁷、 【化５】 （ここでＲ²⁷，Ｒ²⁸，Ｒ²⁹，Ｒ³⁰及びＲ³¹は独立して水素、ハロゲン、アリール
    、ヘタリール、Ｃ_1-6 アルキル又はＣ_1-6 アルコキシであり； ｋは０，１又は２である）である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物
    。
11. 【請求項１１】 Ｊが 【化６】 （ここでＲ³²，Ｒ³³，Ｒ³⁴，Ｒ³⁵及びＲ³⁶は独立して水素、ハロゲン、アリール
    、ヘタリール、Ｃ_1-6 アルキル又はＣ_1-6 アルコキシである） である、請求項１〜１０のいずれ１項に記載の化合物。
12. 【請求項１２】 ＤがＲ⁷ −ＮＨ−（ＣＲ⁸ Ｒ⁹ ）_p −（ＣＨ₂ ）_m −Ｍ−
    （ＣＨＲ¹⁰）_o −（ＣＨ₂ ）_n − （ここでＲ⁷ ，Ｒ⁸ ，Ｒ⁹ 及びＲ¹⁰が独立して水素、あるいは１又は複数のハロ
    ゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に置換されたＣ_{1- 6} アルキルであり； ｎ及びｍは独立して０，１，２、又は３であり； ｏ及びｐは独立して０又は１であり； Ｍは−ＣＲ¹¹＝ＣＲ^11a −、アリーレン、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり； Ｒ¹¹及びＲ^11a は独立して水素、あるいは１又は複数のアリール又はヘタリール
    で任意に置換されたＣ_1-6 アルキルである）である、請求項１〜１１のいずれか
    １項に記載の化合物。
13. 【請求項１３】 ＤがＲ⁷ −ＮＨ−（ＣＲ⁸ Ｒ⁹ ）_p −（ＣＨ₂ ）_m −Ｍ−
    （ＣＨＲ¹⁰）_o −（ＣＨ₂ ）_n − （ここでＲ⁷ ，Ｒ⁸ ，Ｒ⁹ 及びＲ¹⁰は独立して水素、あるいは１又は複数のハロ
    ゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に置換されたＣ_{1- 6} アルキルであり； ｎ及びｍは独立して０，１，２又は３であり； ｏ及びｐは独立して０又は１であり； Ｍは原子価結合である）である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物
    。
14. 【請求項１４】 Ｒ⁸ 及びＲ⁹ が−（ＣＨ₂ ）_i −Ｕ−（ＣＨ₂ ）_j − （ここでｉ及びｊは独立して１又は２であり、そしてＵは−Ｏ−、−Ｓ−又は原
    子価結合である）を形成する。請求項１２又は１３のいずれか１項に記載の化合
    物。
15. 【請求項１５】 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ
    −（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（Ｎ’−アセチルヒドラジノ）−１
    −ベンジル−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフ
    チル）エチル）−Ｎ−メチルアミド 【化７】 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−
    ｛Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（Ｎ’−アセチル−Ｎ−メチルヒドラジノ）−１−ベン
    ジル−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）
    エチル）−Ｎ−メチルアミド 【化８】 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−
    ｛Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（Ｎ’−アセチル−Ｎ’−メチルヒドラジノ）−１−ベ
    ンジル−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル
    ）エチル）−Ｎ−メチルアミド 【化９】 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（
    １Ｒ）−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，
    Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバモイル｝−２−（２−
    ナフチル）−エチル）アミド 【化１０】 ３−アミノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔
    （１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−（トリメチルヒドラジノカル
    ボニル）エチル〕カルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）ベンズアミド 【化１１】 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−
    （Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノカルボニル）−２−
    フェニルエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）
    −Ｎ−メチルアミド 【化１２】 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−
    （Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノカルボニル）−２−
    （２−チエニル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）
    エチル）−Ｎ−メチルアミド 【化１３】 Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラ
    ジノカルボニル）−２−フェニルエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（
    ２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチル−３−（Ｎ−メチルアミノメチル）ベンズ
    アミド 【化１４】 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−２−
    （ビフェニル−４−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル
    −１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバモ
    イル）エチル）−Ｎ−メチルアミド 【化１５】 （２Ｅ）−４−（１−アミノシクロブチル）ブタ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ
    −（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ，
    Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバモイル）−２−
    （２−ナフチル）エチル）アミド 【化１６】 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−２−
    （ビフェニル−４−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル
    −１−（（ピペリジン−１−イル）カルバモイル〕エチル〕カルバモイル）エチ
    ル）−Ｎ−メチルアミド 【化１７】 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（
    １Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（２−チエニル）−１−（Ｎ
    ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバモイル）−２
    −（２−ナフチル）エチル）アミド 【化１８】 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−２−
    （１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（
    フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕
    カルバモイル）エチル）アミド 【化１９】 ２−アミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（
    Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチ
    ルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバモイル）エチル）−２−メチルプロピ
    オンアミド 【化２０】 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（
    １Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ピペリ
    ジン−１−イル）カルバモイル）−２−フェニルエチル〕カルバモイル）−２−
    （２−ナフチル）エチル）アミド 【化２１】 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（
    １Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ピペリ
    ジン−１−イル）カルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル〕カルバモイル
    ）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド 【化２２】 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−
    （Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−オキソ−２−（３−オキソピラゾリジン
    −１−イル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチ
    ル）−Ｎ−メチルアミド 【化２３】 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（
    １Ｒ）−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（ピペリジ
    ン−１−イル）カルバモイル）エチル〕カルバモイル｝−２−（２−ナフチル）
    エチル）アミド 【化２４】 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（
    １Ｒ）−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（ピロリジ
    ン−１−イル）カルバモイル）エチル〕カルバモイル｝−２−（２−ナフチル）
    エチル）アミド 【化２５】 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−２−
    （ビフェニル−４−イル）−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル
    −１−（（ピロリジン−１−イル）カルバモイル）エチル〕カルバモイル｝エチ
    ル）−Ｎ−メチルアミド 【化２６】 ２−アミノ−Ｎ−（２−ベンジルオキシ−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）
    −２−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−（トリメチルヒドラジノカルボニル）
    エチル〕カルバモイル｝エチル）−２−メチルプロピオンアミド 【化２７】 ２−アミノ−Ｎ−（２−ベンジルオキシ−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ’
    ，Ｎ’−ジメチルヒドラジノカルボニル）−３−フェニルプロピル〕−Ｎ−メチ
    ルカルバモイル｝エチル）−２−メチルプロピオンアミド 【化２８】 ２−アミノ−Ｎ−｛２−ベンジルオキシ−１−〔Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ’
    ，Ｎ’−ジメチルヒドラジノカルボニル）−３−フェニルプロピル）カルバモイ
    ル〕エチル｝−２−メチルプロピオンアミド 【化２９】 ２−アミノ−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチル
    ヒドラジノカルボニル）−３−フェニルプロピルカルバモイル〕−２−（１Ｈ−
    インドール−３−イル）エチル〕−２−メチルプロピオンアミド 【化３０】 ２−アミノ−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ’，Ｎ’−ジ
    メチルヒドラジノカルボニル）−３−フェニルプロピル〕−Ｎ−メチルカルバモ
    イル｝−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル〕−２−メチルプロピオン
    アミド 【化３１】 から選択される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
16. 【請求項１６】 請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物又は医薬と
    して許容されるその塩を活性成分として、医薬として許容される担体若しくは希
    釈剤を一緒に含んで成る医薬組成物。
17. 【請求項１７】 哺乳類の下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激する方法
    であり、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物又は医薬として許容され
    るその塩の、あるいは請求項１６に記載の組成物の効果的な量を前記哺乳類に投
    与することを含んで成る方法。
18. 【請求項１８】 哺乳類の下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激するため
    の、薬剤の調製のための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物又は医
    薬として許容されるその塩の使用。