SK281963B6 - Zlúčeniny ovplyvňujúce uvoľňovanie rastového hormónu, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie - Google Patents
Zlúčeniny ovplyvňujúce uvoľňovanie rastového hormónu, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie Download PDFInfo
- Publication number
- SK281963B6 SK281963B6 SK820-96A SK82096A SK281963B6 SK 281963 B6 SK281963 B6 SK 281963B6 SK 82096 A SK82096 A SK 82096A SK 281963 B6 SK281963 B6 SK 281963B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- phe
- 2nal
- lys
- ala
- aib
- Prior art date
Links
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 title claims abstract description 43
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 title claims abstract description 43
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 title claims abstract description 43
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 57
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- 230000003578 releasing effect Effects 0.000 title 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- -1 guanidino, piperazino, morpholino, piperidino Chemical group 0.000 claims description 117
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 22
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- NMILGIZTAZXMTM-UHFFFAOYSA-N 4-propylmorpholine Chemical compound CCCN1CCOCC1 NMILGIZTAZXMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 claims description 8
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 claims description 5
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 4
- SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N isonipecotic acid Chemical compound OC(=O)C1CCNCC1 SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 claims description 4
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical compound CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KGSVNOLLROCJQM-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylamino)acetic acid Chemical compound OC(=O)CNCC1=CC=CC=C1 KGSVNOLLROCJQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 claims description 3
- WTKYBFQVZPCGAO-LURJTMIESA-N (2s)-2-(pyridin-3-ylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1=CC=CN=C1 WTKYBFQVZPCGAO-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 2
- XJLSEXAGTJCILF-RXMQYKEDSA-N (R)-nipecotic acid zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCNC1 XJLSEXAGTJCILF-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 2
- BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CNC(C(=O)O)CC2=C1 BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000006479 2-pyridyl methyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- ATAFDSCDEDHMOK-UHFFFAOYSA-N 3,3-diaminopropanoic acid Chemical compound NC(N)CC(O)=O ATAFDSCDEDHMOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OWSRLHPWDZOHCR-UHFFFAOYSA-N 4,4-diaminobutanoic acid Chemical compound NC(N)CCC(O)=O OWSRLHPWDZOHCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CMUHFUGDYMFHEI-QMMMGPOBSA-N 4-amino-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N)C=C1 CMUHFUGDYMFHEI-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 2
- NKKQTHYUNYPWNL-UHFFFAOYSA-N 5-amino-5-methylcyclohexa-1,3-diene-1-carboxylic acid Chemical compound CC1(N)CC(C(O)=O)=CC=C1 NKKQTHYUNYPWNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000998 L-alanino group Chemical group [H]N([*])[C@](C([H])([H])[H])([H])C(=O)O[H] 0.000 claims description 2
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001555 benzenes Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006203 morpholinoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- XJLSEXAGTJCILF-UHFFFAOYSA-N nipecotic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCNC1 XJLSEXAGTJCILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- HLNRRPIYRBBHSQ-UHFFFAOYSA-N 1-propylpyrrolidine Chemical compound CCCN1CCCC1 HLNRRPIYRBBHSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 2
- AJHPGXZOIAYYDW-UHFFFAOYSA-N 3-(2-cyanophenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1C#N AJHPGXZOIAYYDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004894 pentylamino group Chemical group C(CCCC)N* 0.000 claims 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 87
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 description 21
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 19
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 18
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 18
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- JPZXHKDZASGCLU-GFCCVEGCSA-N 3-(2-Naphthyl)-D-Alanine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC=C21 JPZXHKDZASGCLU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N pentan-1-amine Chemical compound CCCCCN DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 6
- 238000011894 semi-preparative HPLC Methods 0.000 description 6
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 description 5
- 206010056438 Growth hormone deficiency Diseases 0.000 description 5
- 102100022831 Somatoliberin Human genes 0.000 description 5
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 description 5
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- UMRUUWFGLGNQLI-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 UMRUUWFGLGNQLI-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 4
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000868151 Rattus norvegicus Somatotropin Proteins 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 238000002821 scintillation proximity assay Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- OFYAYGJCPXRNBL-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-azaniumyl-3-naphthalen-1-ylpropanoate Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H]([NH3+])C([O-])=O)=CC=CC2=C1 OFYAYGJCPXRNBL-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 3
- XXMYDXUIZKNHDT-QNGWXLTQSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-(1-tritylimidazol-4-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C(N=C1)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XXMYDXUIZKNHDT-QNGWXLTQSA-N 0.000 description 3
- JYUTZJVERLGMQZ-SANMLTNESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-naphthalen-2-ylpropanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)N[C@H](C(=O)O)CC1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 JYUTZJVERLGMQZ-SANMLTNESA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- SJVFAHZPLIXNDH-JOCHJYFZSA-N (2r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C1=CC=CC=C1 SJVFAHZPLIXNDH-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 2
- QWXZOFZKSQXPDC-NSHDSACASA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 QWXZOFZKSQXPDC-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 1,1-ethanedithiol Chemical compound CC(S)S DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJMDCOVWQOJGCB-UHFFFAOYSA-N 5-aminopentanoic acid Chemical group [NH3+]CCCCC([O-])=O JJMDCOVWQOJGCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 2
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020221 Short stature Diseases 0.000 description 2
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 2
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000006295 amino methylene group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- VHRGRCVQAFMJIZ-UHFFFAOYSA-N cadaverine Chemical compound NCCCCCN VHRGRCVQAFMJIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 2
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 2
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 2
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 2
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 2
- PCTMTFRHKVHKIS-BMFZQQSSSA-N (1s,3r,4e,6e,8e,10e,12e,14e,16e,18s,19r,20r,21s,25r,27r,30r,31r,33s,35r,37s,38r)-3-[(2r,3s,4s,5s,6r)-4-amino-3,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-19,25,27,30,31,33,35,37-octahydroxy-18,20,21-trimethyl-23-oxo-22,39-dioxabicyclo[33.3.1]nonatriaconta-4,6,8,10 Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OS(O)(=O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2.O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 PCTMTFRHKVHKIS-BMFZQQSSSA-N 0.000 description 1
- MGHMWKZOLAAOTD-XMMPIXPASA-N (2r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)N[C@@H](C(=O)O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 MGHMWKZOLAAOTD-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- QKUHRTGCQROYPJ-GVHYBUMESA-N (2r)-2-(oxan-2-yloxy)propanal Chemical compound O=C[C@@H](C)OC1CCCCO1 QKUHRTGCQROYPJ-GVHYBUMESA-N 0.000 description 1
- URKWHOVNPHQQTM-OAHLLOKOSA-N (2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-naphthalen-2-ylpropanoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CC=C21 URKWHOVNPHQQTM-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- ZYJPUMXJBDHSIF-LLVKDONJSA-N (2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZYJPUMXJBDHSIF-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- VIYKYVYAKVNDPS-HKGPVOKGSA-N (2s)-2-azanyl-3-[3,4-bis(oxidanyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 VIYKYVYAKVNDPS-HKGPVOKGSA-N 0.000 description 1
- AYMLQYFMYHISQO-QMMMGPOBSA-N (2s)-3-(1h-imidazol-3-ium-5-yl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 AYMLQYFMYHISQO-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ATUMDPHEFWGCJF-HNNXBMFYSA-N (2s)-6-[(2-chlorophenyl)methoxycarbonylamino]-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1Cl ATUMDPHEFWGCJF-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- NEHWBYHLYZGBNO-BVEPWEIPSA-N (2s)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[(2-amino-2-methylpropanoyl)amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]hexanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)C(C)(N)C)C(=O)N[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CN=CN1 NEHWBYHLYZGBNO-BVEPWEIPSA-N 0.000 description 1
- WZHKXNSOCOQYQX-FUAFALNISA-N (2s)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]hexanamide Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CN=CN1 WZHKXNSOCOQYQX-FUAFALNISA-N 0.000 description 1
- HFPVZPNLMJDJFB-LBPRGKRZSA-N (3s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)CC2=C1 HFPVZPNLMJDJFB-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- UHPQFNXOFFPHJW-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)-phenylmethanamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(N)C1=CC=CC=C1 UHPQFNXOFFPHJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical class OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGHIBGNXEGJPQZ-UHFFFAOYSA-N 1-hexyne Chemical compound CCCCC#C CGHIBGNXEGJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZKCAHQKNJXICB-UHFFFAOYSA-N 2,1-benzoxazole Chemical compound C1=CC=CC2=CON=C21 FZKCAHQKNJXICB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPLYIIABJBTHPJ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-4-oxoazetidine-1-sulfonyl chloride Chemical compound CC1(C)CC(=O)N1S(Cl)(=O)=O CPLYIIABJBTHPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- WTOFYLAWDLQMBZ-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-thiophen-2-ylpropanoate Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CS1 WTOFYLAWDLQMBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDQXZLKEWHBPCA-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-1-methylpyrrolidine Chemical compound CCC1CCCN1C IDQXZLKEWHBPCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFNXWZGIFWJHMI-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C)(C)C(O)=O MFNXWZGIFWJHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSWYUZQBLVUEPH-UHFFFAOYSA-N 3-(azaniumylmethyl)benzoate Chemical compound NCC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 GSWYUZQBLVUEPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 208000034657 Convalescence Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-MRVPVSSYSA-N D-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 206010013883 Dwarfism Diseases 0.000 description 1
- 208000001362 Fetal Growth Retardation Diseases 0.000 description 1
- 206010070531 Foetal growth restriction Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 241001622557 Hesperia Species 0.000 description 1
- 208000037171 Hypercorticoidism Diseases 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 1
- 108090001117 Insulin-Like Growth Factor II Proteins 0.000 description 1
- 102000048143 Insulin-Like Growth Factor II Human genes 0.000 description 1
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N L-2,4-diaminobutyric acid group Chemical group NC(C(=O)O)CCN OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N L-homophenylalanine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CCC1=CC=CC=C1 JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- WVMBPWMAQDVZCM-UHFFFAOYSA-N N-methylanthranilic acid Chemical compound CNC1=CC=CC=C1C(O)=O WVMBPWMAQDVZCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029748 Noonan syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 208000004286 Osteochondrodysplasias Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 201000010769 Prader-Willi syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010072610 Skeletal dysplasia Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 201000005255 adrenal gland hyperfunction Diseases 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 238000006480 benzoylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000010072 bone remodeling Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012461 cellulose resin Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 208000030941 fetal growth restriction Diseases 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002238 fumaric acids Chemical class 0.000 description 1
- HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N furfural Chemical compound O=CC1=CC=CO1 HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 108010015153 growth hormone releasing hexapeptide Proteins 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- ULWOJODHECIZAU-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylpropan-2-amine Chemical compound CCN(CC)C(C)C ULWOJODHECIZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229940100684 pentylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004987 plasma desorption mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000056 polyoxyethylene ether Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 230000017363 positive regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000026267 regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 239000011492 sheep wool Substances 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 238000005549 size reduction Methods 0.000 description 1
- 230000037393 skin firmness Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 210000001764 somatotrope Anatomy 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- FLNPXQTYSYZWIR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(aminomethyl)-6-formylbenzoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=C(CN)C=CC=C1C=O FLNPXQTYSYZWIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000005313 thymus development Effects 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1024—Tetrapeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/60—Growth hormone-releasing factor [GH-RF], i.e. somatoliberin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0812—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Syntetické peptidy všeobecného vzorca A-B-C-D-(E)p, kde p je 0 alebo 1, so zvýšenou rezistenciou k enzymatickej proteolytickej degradácii, ktorá je dosiahnutá prítomnosťou susediacich D-aminokyselín v peptidovej sekvencii, prípadne substitúciou amidickej väzby (-CO-NH-) skupinou (Y-N-R18), aminometylénom (-CH2-NH-) a/alebo modifikovaním N- alebo C- konca peptidu. Opísané deriváty stimulujú uvoľňovanie rastového hormónu z hypofýzy. Ďalej je opísané ich použitie na prípravu liečiv a farmaceutické prostriedky s ich obsahom.ŕ
Description
Predkladaný vynález sa týka nových peptidov derivátov, prípravkov, ktoré ich obsahujú, a ich použitie v liečbe zdravotných porúch, ktoré vyplývajú z nedostatku rastového hormónu.
r je 0 alebo 1;
s je 0 alebo celé číslo z intervalu 1 až 5;
R1 je vodík, imidazolyl, guanidino, piperazino, morfolino, piperidino alebo N(R2)-R3, kde každé R2 a R3 sú nezávisle od seba vodík alebo nižší alkyl prípadne substituovaný jedným alebo niekoľkými hydroxylovými, pyridinylovými alebo furanylovými skupinami; a
X, pokiaľ r je 1, je -NH-, -CH2-, -CH=CH-,
Doterajší stav techniky
Rastový hormón je hormón stimulujúci rast všetkých tkanív schopných rastu. Rastový hormón má veľa účinkov na metabolické procesy, napr. stimuluje proteosyntézu a mobilizáciu mastných kyselín a prepína energetický metabolizmus medzi metabolizmami uhľovodíkov a tukov. Nedostatok rastového hormónu môže zapríčiniť veľa ťažkých zdravotných porúch, napr. nanizmus.
Rastový hormón je vylučovaný hypofýzou. Jeho vylučovanie podlieha prísnemu riadeniu hormónmi a neurotransmitermi, priamou aj nepriamou cestou. Vylučovanie rastového hormónu je stimulované faktorom stimulujúcim uvoľňovanie rastového hormónu (growth hormone releasing hormone - GHRH) a inhibované somatostatínom. Obidva tieto faktory vylučuje hypotalamus, ich účinok jc primáme sprostredkovávaný špecifickými receptormi hypofýzy. Boli opísané aj ďalšie zlúčeniny stimulujúce uvoľňovanie rastového hormónu z hypofýzy. Napríklad arginin, L-3,4-dihydroxyfenylalanín (L-Dopa), glukagón, vazopresín, PACAP (peptid aktivujúci hypofyzámu adenylyl cyklázu), antagonisty muskarinového receptora a syntetický hexapeptid GHRP (peptid stimulujúci uvoľňovanie rastového hormónu), ktorý pôsobí na uvoľňovanie endogénneho rastového hormónu alebo priamym pôsobením na hypofýzu, alebo pôsobením na uvoľňovanie GHRH a/alebo somatostatínu z hypotalamu.
Pri poruchách alebo zdravotných stavoch, ktoré vyžadujú zvýšenú hladinu rastového hormónu, proteínová podstata rastového hormónu vylučuje akékoľvek iné podávanie ako parenterálne. Ani iné priamo pôsobiace prirodzené sekréty, napr. GHRH a PACAP sa nemajú ako ďalšie polypeptidy podávať perorálne.
Už v minulosti bolo navrhnuté použitie kratších peptidov, ktoré by zvyšovali hladiny rastového hormónu cicavcov, napr. EP 18 072, EP 83 864, WO 89/07110, WO 89/01711, WO 89/10933, WO 88/9780, WO 83/02272, WO 91/18016, WO 92/01711 a WO 93/04081.
Zloženie peptidov, ktoré stimulujú uvoľňovanie rastového hormónu alebo ich derivátov je dôležité z hľadiska ich schopnosti uvoľňovať rastový hormón i z hľadiska ich biologickej dostupnosti. Predmetom predkladaného vynálezu sú preto peptidy, ktoré stimulujú uvoľňovanie rastového hormónu, a ktoré majú výhodnejšie vlastnosti, ako doposiaľ známe peptidy tohto typu.
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález sa zaoberá zlúčeninami, ktoré majú všeobecný vzorec (I)
A-B-C-D(-E)p (I), kde p je 0 alebo 1;
A je vodík alebo R1- (CH2)q- (X)t- (CH2)S-CO- , kde q je 0 alebo celé číslo z intervalu 1 až 5;
R16-C-R17,
kde každé R16 a R17 sú nezávisle od seba vodík alebo nižší alkyl;
B je (G)t-(H)U, kde t je 0 alebo 1; uje 0 alebo 1;
G a H sú aminokyselínové zvyšky vyberané zo skupiny, ktorá obsahuje prirodzené L-aminokyseliny alebo ich zodpovedajúce D-izoméry, alebo neprirodzené aminokyseliny ako sú kyselina 1,4-diaminomaslová, aminoizomaslová, 1,3-diaminopropiónová, 4-aminofenylalanín, 3-pyridylalanín, l,2,3,4-tetrahydroizochinolín-3-karboxylová, 1,2,3,4-tetrahydronorharman-3 -karboxylová, N-metylantran i lová, antranilová, N-benzylglycín, kyselina 3-amino-3-metylbenzoová, 3-amino-3-metylbutánová, sarkozín, kyselina nipekótová alebo izonipekótová;
a kde, pokiaľ t aj u sú súčasne 1, je amidická väzba spojujúca G a H prípadne substituovaná skupinou
R18
I
-Y-N-, kde Y je >C=O alebo 2 / a Rls je vodík, nižší alkyl alebo nižší aralkyl;
C je D-aminokyselina so všeobecným vzorcom -NH-CH((CH2)w-R4)-CO-, kde w je 0, 1 alebo 2; a
R4 je vybrané zo skupiny, ktorá zahrnuje
pričom každá z týchto skupín je prípadne substituovaná halogénom, nižším alkylom, nižším alkoxylom, nižším alkylamínom, amínom alebo hydroxylom;
D, pokiaľ p je 1, je D-aminokyselina so všeobecným vzorcom -NH-CH((CH2)t-R5)-CO- alebo, pokiaľ p je 0, je D -NH-CH((CH2)rR5)-CH2-R6 alebo -NH-CH((CH2)m-R5)-CO-R6, kde k je 0,1 alebo 2;
je 0, 1 alebo 2;
mjc 0, 1 alebo 2;
R5 je vybrané zo skupiny, ktorá zahrnuje
pričom každá z týchto skupín je prípadne substituovaná halogénom, alkylom, alkyloxy, aminom alebo hydroxylom; a R“ je piperazino, morfolino, piperidino, -OH alebo -N(R7)-R8, kde R7 a R8 sú nezávisle od seba vodík alebo nižší alkyl;
E, pokiaľ p je 1, je -NH-CH(R10)-(CH2)v-R9, kde v je 0 alebo celé číslo z intervalu 1 až 8;
R9 je vodík, imidazolyl, guanidino, piperazino, morfolino, piperidino,
kde n je 0,1 alebo 2 a R19 je vodík alebo nižší alkyl,
kde oje celé číslo z intervalu 1 až 3, alebo N(Rn)-R12, kde R1’ a R12 sú nezávisle od seba
pričom každá z týchto skupín je prípadne substituovaná halogénom, alkylom, alkyloxy, aminom, alkylamínom, hydroxylom alebo produktom Amadorového prešmyku amino skupiny a hexapyranózy alebo hexapyranozyl-hexapyranózy a
R10, pokiaľ p je 1, je vybrané zo skupiny zahrnujúcej -H, -COOH, -CH2-R13, -CO-R13 alebo -CH2-OH, kde
R13 je piperazino, morfolino, piperidino, -OH alebo -N(R14)-R , kde R14 a R15 sú nezávisle od seba vodík alebo nižší alkyl;
amidická väzba medzi B a C alebo, pokiaľ t a u sú súčasne 0, medzi A a C, je prípadne substituovaná skupinami
R18 alebo farmaceutický prijateľné soli týchto látok.
Peptidické deriváty, ktoré majú všeobecný vzorec (I) majú zvýšenú rezistenciu k enzymatickej proteolytickej degradácii vďaka prítomnosti susediacich D-aminokyselín v peptidickej sekvencii, a ďalej vďaka prípadnej substitúcii amidickej väzby (-CO-NH-) skupinou
R1 8
I
-Y-N-, ako bolo naznačené, napr. aminometylénom (-CH2-NH-) a/alebo modifikovaním N- alebo C- konca peptidu. Dá sa očakávať, že zvýšená rezistencia peptidických derivátov predkladaného vynálezu k proteolytickej degradácii a zmenšení ich veľkosti, povedie k lepšej biologickej dostupnosti týchto derivátov v porovnaní s peptidami doterajšieho stavu techniky.
V kontexte predkladaného opisu označuje výraz „nižší alkyl“ alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, najmä metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, pentyl alebo hexyl. Výraz „halogén“ zahrnuje Cl, F, Br a J. Vo výrazoch „nižší alkyloxy“, „nižší aralkyl“ a „nižší alkylamino“ má nižšia alkylová skupina rovnaký význam ako bolo uvedené.
Podľa výhodného prevedenia vynálezu sa v zlúčenine, ktorá má všeobecný vzorec (I) p rovná 1. Podľa iného výhodného prevedenia vynálezu je v zlúčenine, ktorá má všeobecný vzorec (I) skupina A vodík alebo R’-(CH2)q-(X)r-(CH2)s-CO-, kde R1 je imidazolyl, q je 2, r je 0 a s je 0; alebo kde R1 je NH2, q je 1, r je 1, X je disubstituovaný benzén, výhodne v polohách 1 a 3, a s je 0; alebo kde R1 je NH2, q je 1, r je 1, X je disubstituovaný tiofén, výhodne v polohách 3 a 2, a s je 0. Pokiaľ t je 1, je G v zlúčenine, ktorá má všeobecný vzorec (I) výhodne Ala, Gly, Aib, sarkozín, kyselina nipekótová alebo izonipekótová. Pokiaľ uje 1, je H výhodne His, Phe, Tie, Phe(4-NH2), 3-Pyal, Gly, Ala, Sar, Pro, Tyr, Arg, Om, kyselina 3-aminometylbenzoová alebo D-Phe. C v zlúčenine, ktorá má všeobecný vzorec (I) je výhodne D-2-naftylalanín (D-2Nal), D-l-naftylalanín (D-lNal), D-Phe alebo D-Trp. D v zlúčenine, ktorá má všeobecný vzorec (I) je výhodne D-Phe, D-lNal, D-2Nal, D-Trp, 3-Pyal, D-Phe(4F), D-Tyr alebo Phe-NH2.
E v zlúčenine, ktorá má všeobecný vzorec (I) je výhodne Lys-NH2, NH-(2-(l-piperazino)etyl),NH-(2-(l-morfolinojpropyl), NH-(2-aminoetyl), NH-(4-aminometylbenzyl), NH-(benzyl), Lys-OH, NH-(l-hydroxy-6-amino-2S-hexyl), NH-(2-( 1 -metyl-2-pyrolidinyl)etyl) alebo
-Y-N-, kde Y je >C=O alebo -CH2-, a R18 je vodík, nižší alkyl alebo nižší aralkyl, alebo, pokiaľ p je 1, je amidická väzba medzi D a E prípadne substituovaná
R18
-Y-N-, kde Y a R18 majú rovnaký význam ako bolo uvedené
R4 v zlúčenine, ktorá má všeobecný vzorec (I) je výhodne
2-naftyl, R5 je výhodne fenyl, v je výhodne 2 až 6 a R9 je NH2, morfolinoetyl, morfolinopropyl alebo (1-metylpyrolidinyljetyl. R10 je výhodne -COOH, CH2-OH, -H, CONH2 alebo CON(CH3)2.
Ďalej sú uvedené príklady konkrétnych zlúčenín predkladaného vynálezu: H-Ala-Hisv(CH2NH)D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2 H-Ala-Ala-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2 H-His-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2 (3-(4-Imidazolyl)propionyl)-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2 H-D-Lys-D-2Naí-D-Phe-Lys-NH2 H-5Apent-His-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2 H-D-Ala-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2 H-5Apent-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2 (n-Propyl)-His-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2 H-Ala-3Pyal-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2 H-Ala-Phe(4-NH2)-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2 H-D-Ala-His-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2 (2-(4-Imidazolyl)acetyl)-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2 (3-(4-Imidazolyl)akryloyl)-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2 (3-Aminometylbenzoyl)-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2 (3-Aminofenylacetyl)-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2 (4-Aminofenylacetyl)-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2 (3-Aminokrotonoyl)-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2 (4-Piperidino-karboxyl)-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2 H-Ala-His-D-2Nal-D-Phe-NH2 (H- Ala-His-D-2N al-D-Phe-NH)hexán 6-(H-Ala-His-D-2Nal-D-Phe-NH)hexylamín 5-(H-Ala-His-D-2Nal-D-Phe-NH)pentylamín H-Ala-His-D-2Nal-D-Phev(CH2NH)Lys-NH2 H-Ala-His-D-2Nal-D-Phe-Lys-OH (2S)-(H-Ala-His-D-2Nal-D-Phe-NH)-6-aminohexanol (2-(H-Ala-His-D-2Nal-D-Phe-NH)etyl)benzén
2- (H-Ala-His-D-2Nal-D-Phe-NH)etylamín 4-((H-Ala-His-D-2Nal-D-Phe-NH)metyl)benzylamín H-Ala-His-D-2Nal-D-Phe-Lys(maltozyl)-NH2 H-Ala-His-D-2Nal-D-Phe-Phe-NH2 H-Ala-His-D-2Nal-D-Phe-D-Phe-NH2 H-Ala-His-D-Phe-D-Phe-Lys-NH2 H-Ala-His-D-Trp-D-Phe-Lys-NH2 H-His-D-2Nal-D-Trp-Lys-NH2
H-Ala-His-D-1N al-D-Phe-Lys-NH2 H-Ala-Phe-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2 H-Ala-His-D-2Nal-D-Phe-Lys(maltozyl)-NH2 (2R)-(H-Ala-His-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH)-3-fenylpropylamín H-Ala-N-Me-(2-aminobenzoyl)-D-Nal-D-Phe-Lys-NH2 (3-Metylammometylbenzoyl)-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2 (4-Aminometylbenzoyl)-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2 H-His-Ala-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2 4-(H-Ala-His-D-2Nal-D-Phe-NH)butylamín
3- (H-Ala-His-D-2Nal-D-Phe-NH)propylamín (3-Dimetylaminometylbenzoyl)-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2 (3-Amino-3-metylbutanoyl)-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2 (3-Aminometylbenzoyl)-D-hPhe-D-Phe-Lys-NH2 (3-Aminometylbenzoyl)v(CH2NH)D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2 (3-Aminometylbenzoyl)-D-2Nal-D-hehe-Lys-NH2 (3 -Amino-3 -metylbutanoyl)-His-D-2N al-D-Phe-Lys-NH2 (3-Aminometylbenzoyl)-D-2Nal-N-Bzl-Gly-Lys-NH2 (2S)-(3-aminometylbenzoylMCH2NH)D-2Nal-D-Phe-NH)-6-aminohexanol (2S)-((3-aminometylbenzoyl)-D-2Nal-D-Phe-NH)-6-aminohexanol (3-Anúnometylbenzoyl)-D-2Nal-D-Thial-Lys-NH2 (2S)-(H-Aib-Hisv(CH2NH)D-2Nal-D-Phe-NH)-6-aminohexanol (3-Aminometylbenzoyl)-D-2Nal-D-3Pyal-Lys-NH2 (3-Aminometylbenzoyl)-D-2Nal-D-Phe(4-F)-Lys-NH2 (3-Aminometylbenzoyl)-D-2Nal-D-Phe(4-OMe)-Lys-NH2 (2-Aminometylfenylacetyl)-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2 (2-Aminometylbenzoyl)-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2
2-(H-Aib-His-D-2Nal-D-Phe-NH)-(4-pyridyl)etán
H-Aib-Phe-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2
2-(H-Aib-His-D-2Nal-D-Phe-NH)-( 1 -metyl-2-pyrolidinyl)etán
2- (H-Aib-His-D-2Nal-D-Phe-NH)-(4-pyridyl)etán
H-Aib-His>|/(CH2NH)-D-2Nal-D-Phe-Lys-OH (3-Aminometylbenzoyl)-D-2Nal-N-Me-D-Phe-Lys-NH2
H-Aib-His-D-2Nal-D-Phe-Gly-NH2
H-Aib-His-D-2Nal-D-Phe-Ala-NH2
H-Aib-His-D-2Nal-D-Phe-Om-NH2 (5-Aminometyltienyl-2-karbonyl)-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2
H-Aib-His-D-2Nal-D-Phe-D-Lys-NH2
H-Aib-His-D-2Nal-D-Phe-Dab-NH2
H-Aib-His-D-2Nal-D-Phev(CH2NH)-Lys-NH2
H-Aib-His-N-Me-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2
H-Aib-His-D-2Nal-D-Phe-N-Me-Lys-NH2 (3-Aminometyltienyl-2-karbonyl)-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2
H-Aib-His-D-2Nal-N-Me-D-Phe-Lys-NH2
H-Aib-His-D-2Nal-D-Phe-Lys-N(Me)2 (3R)-Piperidínkarbonyl-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2 (3S)-Piperidínkarbonyl-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2 (3 - Aminometylbenzoyl)-D-1 Nal-D-Phe-Lys-NH2 H-Aib-His-D-2Nal-D-Trp-Lys-NH2 (Furfúryl)-Aib-His-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2 (2-Pyridylmetyl)-Aib-His-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2
H-Aib-(3-aminometylbenzoyl)-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2
H-Aib-3-Pyal-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2 (3S)-Piperidínkarbonyl-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2 (3R)-Piperidínkarbonyl-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2 (2-(H-Aib-His-D-Nal-NH-)etyl)benzén
N,N-di(2R-Hydroxypropyl)-(3-aminometylbenzoyl)-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2 (2R-Hydroxypropyl)-Aib-His-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2 (3-Aminometylbenzoyl)-D-2Nal-D-Phev(CH2NH)-Lys-NH2 (3-Aminometylbenzoyl)-N-Me-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2 (3-Aminometylbenzoyl)-D-2Nal-D-Phe-N-Me-Lys-NH2 H-D-Thr-His-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2
H-Aib-His-D-2Nal-N-(fenetyl)-Gly-Lys-NH2 (3-Aminometylbenzoyl)-D-2Nal-N-(fenetyl)-Gly-Lys-NHj
H-Hyp-His-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2
H-Aib-His-N-Me-D-2Nal-N-(fenetyl)-Gly-Lys-NH2
H-Aib-His-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-Lys-NH2
H-Aib-His-D-2Nal-D-Phev(CH2N(Me))-Lys-NH2
3- (H-Aib-His-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)morfolinopropán
2- (H-Aib-His-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-(l-metyl-2-pyrolidinyl)etán (3R)-Piperidínkarbonyl-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phc-Lys-NH2
3- ((Aminometylbenzoyl)-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)morfolinopropán
2-(H-Aib-His-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-( 1 -metyl-2-pyrolidinyl)etán
2-((3R)-Piperidinkarbonyl-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-( 1 -metyl-2-pyrolidinyl)etán
2- ((3 - Aminometylbenzoyl)-N-Me-D-2Nal-N-M e-D-Phe-
-NH)-( 1 -metyl-2-pyrolidinyl)etán
3- (H-Aib-His-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)morfolinopropán
3-((3R)-Piperidínkarbonyl-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)morfolinopropán
3-((3-Aminometylbenzoyl)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)morfolinopropán
H-Aib-His-D-2Nal-N-Me-D-Phe-Hyp-NH2
2-((3-Aminometylbenzoyl)-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-(l-metyl-2-pyrolidinyl)etán
SK 281963 Β6
2-((3 R)-Piperidínkarbony 1-D-2N al-N-Me-D-Phe-NH)-( 1 -metyl-2-pyrolidinyl)etán
Skratky:
D-2Nal = D-2-naftylalanín
5Apent = kyselina 5-aminopentánová
3Pyal = 3-pyridylalanín
Aib = kyselina H-amino-izomaslová
Thial = tienylalanín hPhe = homo-fenylalanín
N-Bzl-Gly = N-benzylglycín
4-F = 4-fluoro
4-OMe = 4-metoxy
Om = omitín
Dab = kyselina 2,4-diaminomaslová
Hyp = hydroxyprolín
Tie = 1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-3-karboxylová kyselina
Zlúčeniny, ktoré majú všeobecný vzorec (I) je možné pripraviť podľa bežných postupov syntézy peptidov v roztoku aj na pevnej fáze. Syntéza na pevnej fáze sa dá napríklad uskutočniť podľa Stewart and Young, Solid Phase Peptide Synthesis, 2nd. Ed., Rockford, Illinois, USA, 1976. Syntéza v roztoku sa dá napríklad uskutočniť podľa Bodansky et al., Peptide Synthesis, 2nd. Ed., New York, New York, USA, 1976.
Aminometylénová substitúcia amidickej väzby sa dá uskutočniť podľa Y. Sasaki and D. H. Coy, Peptides 8(1), 1987, pp. 119 -121. Peptidické deriváty obsahujúce amino skupinu derivatizovanú mono- alebo di-hexapyranózou sa dajú pripravil Amadorovým prešmykom podľa R. Albert et al., Life Sciences 53,1993; pp 517 - 525. Vhodnými monoalebo di-hexapyranózami sú napr. glukóza, galaktóza, maltóza, laktóza alebo celobióza. Deriváty používané ako východiskové látky na syntézu sú komerčne dostupné, alebo, pokiaľ sú k dispozícii vhodné chrániace skupiny a východiskové materiály, je možné skupinu „A“ zo všeobecného vzorca (I) pripraviť podľa známych postupov syntézy a zavedenia chrániacich skupín.
Farmaceutický prijateľné adičné soli kyselín so zlúčeninami, ktoré majú všeobecný vzorec (I) sú látky pripravené reakciou peptidov s anorganickými alebo organickými kyselinami, ako sú napr. kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, octová, fosforečná, mliečna, maleínová, fialová, citrónová, glutárová, glukónová, metánsulfónová, salicylová, jantárová, tartárová, toluénsulfónová, trifluóroctová, amidosulfónová a fumarová.
Predkladaný vynález rovnako zahrnuje farmaceutické prípravky obsahujúce ako aktívnu zložku zlúčeninu, ktorá má všeobecný vzorec (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo.
Farmaceutické prípravky obsahujúce zlúčeninu predkladaného vynálezu je možné pripraviť podľa bežných postupov ako sú napr. uvedené v Remington's Pharmaceutical Sciences, 1985. Prípravky sú pripravované v obvyklých liekových formách, t. j. ako kapsuly, tablety, aerosóly, roztoky, suspenzie alebo ako prípravky na povrchovú aplikáciu.
Ako farmaceutický nosič alebo riedidlo je možné použiť bežný tuhý alebo kvapalný nosič. Tuhý nosič môže byť napr. laktóza, terra alba, sacharóza, cyklodextrín, mastenec, želatína, agar, pektín, arabská guma, magnézium stearát, kyselina steárová alebo nižšie alkylétery celulózy. Kvapalný nosič môže byť napr. sirup, arašidový olej, olivový olej, fosfolipidy, mastné kyseliny, aminy mastných kyselín, polyoxyetylén a voda.
Podobne nosič alebo riedidlo môžu zahŕňať ľubovoľné látky, ktoré prispejú k protrahovanému uvoľňovaniu liečiva, známe v príslušnej oblasti techniky. Ide o látky ako glyceryl- monostearát alebo glyceryldistearát, ktoré je možné použiť samostatne alebo v zmesi s voskom.
Pokiaľ je na perorálne podávanie použitý tuhý nosič, je možné prípravok tabletovať, uzavrieť ako prášok alebo granuly do tvrdých želatínových kapsúl alebo použiť formu troche alebo pastiliek. Množstvo tuhého nosiča je premenlivé, ale najčastejšie sa pohybuje v rozsahu 25 mg až 1 g.
Typická tableta pripravená podľa bežného tabletovacieho postupu obsahuje:
Jadro:
Účinná zložka (ako voľná zlúčenina alebo jej soľ) 100 mg
Koloidný oxid kremičitý (Aerosil) 1,5 mg
Celulóza, mikrokryšt. (Avicel) 70 mg
Modifikovaná celulózová živica (Ac-Di-Sol) 7,5 mg
Magnézium stearát
Poťah:
HPMC priemerne 9 mg •Mywacett 9-40 T priemerne 0,9 mg ♦Acylovaný monoglycerid vhodný ako plastifikátor pri poťahovaní filmom.
Pokiaľ je na podávanie lieku použitý kvapalný nosič, je možné prípravok pripraviť ako sirup, emulziu, mäkké želatínové kapsuly alebo ako sterilné injekčné roztoky, t. j. vodné alebo nevodné kvapalné suspenzie alebo roztoky.
Prípravok určený na aerosólovú aplikáciu do nosa obsahuje roztok alebo suspenziu zlúčeniny, ktorá má všeobecný vzorec (I) v kvapalnom nosiči, najčastejšie vo vodnom nosiči. Nosič ďalej prípadne obsahuje ďalšie prísady ako sú solubilizačné činidlá, napr. propylénglykol, povrchovo aktívne látky, napr. soli kyseliny žlčovej, alebo étery polyoxyehylénu s vyššími alkoholmi, látky zvyšujúce absorpciu, napr. lecitín (fosfatidylcholín) alebo cyklodextrín, alebo konzervačné činidlá napr. parabény.
Zlúčeniny predkladaného vynálezu sú obsiahnuté v jednotkovej dávkovej forme v množstve 0,0001 až 100 mg účinnej zložky spolu s farmaceutický prijateľným nosičom.
Vhodné dávkové množstvo zlúčeniny predkladaného vynálezu je 1 až 500 mg/deň, napr. liečivo podávané ľuďom obsahuje 100 mg účinnej zložky na dávku.
Bolo ukázané, že zlúčeniny, ktoré majú všeobecný vzorec (I) stimulujú uvoľňovanie endogénneho rastového hormónu in vivo. Tieto zlúčeniny sa dajú preto použiť na liečbu stavov, ktoré vyžadujú vyššiu hladinu hormónu v plazme, ako sú napr. ľudia, ktorí sú postihnutí deficienciou rastového hormónu, starší pacienti alebo hospodárske zvieratá.
Predkladaný vynález sa ďalej zaoberá farmaceutickými prípravkami stimulujúcimi uvoľňovanie rastového hormónu z hypofýzy, prípravkami, ktoré ako aktívnu zložku obsahujú zlúčeninu, ktorá má všeobecný vzorec (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo.
Predkladaný vynález sa ďalej zaoberá spôsobom stimulácie uvoľňovania rastového hormónu z hypofýzy, ktorý je založený na podávaní účinného množstva zlúčeniny, ktorá má všeobecný vzorec (I) alebo jej farmaceutický prijateľné soli pacientom.
Predkladaný vynález sa ďalej zaoberá použitím zlúčeniny, ktorá má všeobecný vzorec (I) alebo jej farmaceutický prijateľnou soľou na prípravu liečiva určeného k stimulácii uvoľňovania rastového hormónu z hypofýzy.
SK 281963 Β6
Odborníci z oboru dobre vedia, že v súčasnej dobe rozšírené podávanie rastového hormónu ľuďom je veľmi mnohostranné. Dá sa očakávať, že zlúčeniny, ktoré majú všeobecný vzorec (I) podávané k stimulácii uvoľňovania rastového hormónu z hypofýzy, budú mať podobné účinky a mať podobné využitie ako samotný rastový hormón. Použitie rastového hormónu sa dá zhrnúť do nasledujúcich skupín: stimulácia uvoľňovania rastového hormónu v starobe; prevencia vedľajších účinkov katabolizmu glukokortikoidov; liečba osteoporózy; stimulácia imunitného systému; urýchlenie hojenia rán; urýchlenie reparácie fraktúr; liečba retardovaného rastu; liečba zlyhania obličiek alebo nedostatočnosti vyplývajúce z rctardácie rastu; liečba fyziologicky krátkej postavy zahrnujúcej liečbu deti s deficienciou rastového hormónu a liečba krátkej postavy súvisiacej s chronickým ochorením; liečba obezity a retardácie rastu súvisiaceho s obezitou; liečba retardácie rastu súvisiaceho s Prader-Williovým syndrómom a Tumerovým syndrómom; urýchlenie vyzdravenia a skrátenie hospitalizácie pacientov s popáleninami; liečba vnútromaternicovej retardácie rastu, kostrovej dysplazie, hyperkortizolizmu a Cushingového syndrómu; indukcia pulzatilného uvoľňovania rastového hormónu; náhrada rastového hormónu pacientom trpiacich stresom; liečba osteochondrodysplazie, Noonanového syndrómu, schizofrénie, depresií, Alzheimerovej choroby, pomalého hojenia rán a psychosociálnej deprivácie; liečba pľúcnej nedostatočnosti a závislosti od ventilátora; oslabenie odpovedí katabolizmu proteínov na veľké chirurgické zákroky; zníženie kachexic a straty proteínov v súvislosti s chronickým ochorením ako je rakovina alebo AIDS; liečba hyperinzulinémie vrátane nezidioblastózy, podporná liečba pri indukcii ovulácie; stimulácia vývoja týmusu a prevencia zníženia činnosti týmusu závislej od veku; liečba imunosuprimovaných pacientov; posiľovanie svalov, pohyblivosti; udržovanie pevnosti pokožky, metabolickej homeostázy, obličkovej homeostázy u slabých starších pacientov; stimulácia osteoblastov, prestavby kostí a rastu chrupaviek; stimulácia imunitného systému zvierat, ktoré žijú v spoločenstvách a liečba porúch súvisiacich so starnutím týchto zvierat; podporovanie rastu hospodárskych zvierat a stimulácia rastu vlny oviec.
Odporúčané dávky liečiva na uvedené využitie závisí od konkrétnej použitej zlúčeniny, ktorá má všeobecný vzorec (I), spôsobu podania a požadovanej terapie. Všeobecne ide však pre účinné uvoľňovanie engogénneho rastového hormónu odporučiť dávkové množstvo 0,0001 až 100 mg na 1 kg telesnej hmotnosti pacienta za deň. Obvykle dávkové formy vhodné na perorálne alebo nosné podávanie obsahujú 0,0001 až 100 mg, výhodne 0,001 až 50 mg zlúčeniny, ktorá má všeobecný vzorec (I) v zmesi s farmaceutický prijateľným nosičom alebo riedidlom.
Zlúčeniny, ktoré majú všeobecný vzorec (I) je možné podávať vo forme farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou, alebo ak je to žiaduce ako soľ alkalického kovu, kovu alkalickej zeminy alebo nižšiu alkylamónnu soľ. Soli majú v priemere rovnakú aktivitu ako voľné zásady.
Farmaceutické prípravky predkladaného vynálezu môžu okrem zlúčeniny, ktorá má všeobecný vzorec (I) obsahovať ešte ďalšiu zlúčeninu alebo niekoľko zlúčenín s inými účinkami, napr. antibiotiká alebo inak farmakologicky účinné látky. Týmito látkami môžu byt iné sekréty, ako GHRP (1 alebo 6) alebo GHRH, alebo jeho analóg, rastový hormón alebo jeho analóg, alebo somatomedín ako je IGF-1 alebo IGF-2.
Ako cestu podávania liečiva je možné voliť akúkoľvek cestu, ktorá zaistí efektívny transport účinnej látky do príslušného alebo požadovaného miesta účinku, napríklad podávanie liečiva perorálne, do nosa alebo parenterálne, výhodné je podávanie perorálne.
Zlúčeniny, ktoré majú všeobecný vzorec (1), sa dajú okrem farmaceutického použitia využiť ako nástroje na výskum regulácie uvoľňovania rastového hormónu in vitro.
Zlúčeniny, ktoré majú všeobecný vzorec (I) sa dajú tak isto použiť in vivo, pri hodnotení schopnosti hypofýzy uvoľňovať rastový hormón. Napríklad sa dá sledovať množstvo rastového hormónu vo vzorkách séra odobratých pred a po podaní študovaných zlúčenín pacientom. Porovnanie množstva rastového hormónu v jednotlivých vzorkách séra priamo udáva schopnosť pacientovej hypofýzy vylučovať rastový hormón.
Zlúčeniny, ktoré majú všeobecný vzorec (I) je možné podávať komerčne významným zvieratám na zvyšovanie rýchlosti a rozsahu vzrastu alebo na zvyšovanie produkcie mlieka.
Farmakologické postupy
Zlúčeniny, ktoré majú všeobecný vzorec (I) je možné testovať in vitro z hľadiska účinnosti a rozsahu účinnosti na uvoľňovanie rastového hormónu v primárnych krysích somatotrópoch.
Primáme krysie somatotTópy boli pripravené podľa Chen et al., Endocrinology 1991, 129, 3337 - 3342 a Chen et al., Endocrinology 1989, 124, 2791 - 2798. Stručne, krysy boli usmrtené dekapitáciou. Hypofýzy boli rýchle odstránené a natrávené 0,2 % kolagenázou a 0,2 % hyalurinidázou vo vyváženom Hanksovom fyziologickom roztoku. Bunky boli ďalej resuspendované v Dulbeccovej modifikácii Eagleového média obsahujúceho 0,37 % NaHCO3,10 % konského séra, 2,5 % fetálneho teľacieho séra, 1 % neesenciálnych aminokyselín, 1 % glutamínu a 1 % penicilínu/streptomycínu a adjustovaného na 1,5 x 105 buniek/ml. Takto pripravená suspenzia bola daná po 1 ml do všetkých jamiek 24 jamkovej doštičky a ponechaná 2-3 dni v pokoji pred realizáciou testov uvoľňovania hormónu.
Prvý deň experimentu boli bunky dvakrát premyté opísaným médiom obsahujúcim 25 mmol.ľ1 HEPES, pH 7,4. Uvoľňovanie rastového hormónu bolo iniciované pridaním média obsahujúceho 25 mmol.ľ1 HEPES a testovanú zlúčeninu. Inkubácie trvali 15 min. pri 37 °C. Po inkubácii bolo množstvo rastového hormónu uvoľneného do média stanovené štandardným postupom RIA.
Zlúčeniny, ktoré majú všeobecný vzorec (I) boli testované in vivo z hľadiska ich účinnosti na uvoľňovanie rastového hormónu na krysích samiciach pod pentobarbitálovou narkózou, podľa Bercu et al., Endocrinilogy 1991, 129, 2592 - 2598. Stručne, dospelé krysie samce Sprague-Dawley boli narkotizované pentobarbitalom 50 mg/kg i. p. Úplne uspaným krysám boli do krčnej tepny a jugulámej žily implantované tracheálna kanyla a katéter. Po 15 min. rekonvalescencii bola odobratá vzorka krvi v čase 0. Potom boli intravenózne podané hypofyzáme sekréty a vzorky krvi odobrané z artérie boli na 15 min. uložené na ľad, a potom centrifugované 2 min. pri 12 000 x g. Sérum bolo dekantované a množstvo rastového hormónu stanovené štandardným postupom RIA.
Vynález je ďalej dokumentovaný niekoľkými príkladmi, ktoré však v žiadnom smere neobmedzujú jeho rozsah, ako je nárokovaný. Skratky používané v opise aj príkladoch predstavujú nasledujúce štruktúry.
Skratky používané pre neprirodzené aminokyselinové zvyšky:
Tie
3Pyal Phe(40Me)
Phe(4-NH,)
Phe(4-F) hPhe
5Apent o
N-Bzl-Gly
N-(fenetyl)-Gly
Dab
iNal
O
Aib
Thial Orn
Skratky používané pre substituované peptidiké väzby:
| -N-Me- | 7(CH,NH) | T(CH,N(Me)) |
| O | ||
| Λ-n- ôh, | NH | N 1 |
| CH, |
Skratky používané pre chrániace skupiny:
Boe
Fmoc
Cl-2-
Trt-
Dod-
Bora
Zlúčeniny pripravené v nasledujúcich príkladoch boli izolované ako soli kyseliny trifluóroctovej (TFA).
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
H-Ala-His-D-2Nal-D-Trp-Lys-NHj
Titulný peptid bol syntetizovaný Fmoc stratégiou na peptidovom syntetizátore Applied Biosystems 431A v 0,22 mmol meradle podľa protokolu FastMoc UV dodaného výrobcom, ktorý zahrnuje syntézu sprostredkovanú HBTU (2-( 1 H-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetrametylurónium hexafluórfosfát) v NMP (N-metylpyrolidón) a UV monitorovanie deprotekcie chrániacej skupiny Fmoc. Ako východiskový nosič pre syntézu bol použitý 4-((2',4'-dimetoxyfenyl)-(Fmoc-amino)metyl-fenoxy nosič (559 mg) (Novabiochem, Bad Soden, Nemecko; katalógové číslo: 01-64-0013) so substitučnou kapacitou 0,39 mmol/g. Ako chránené deriváty aminokyselín boli použité Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-D-Trp-OH, Fmoc-2Nal-OH, Fmoc-His(Trt) a Fmoc-Ala-OH.
Odštepenie peptidu z nosiča (434 mg) bolo dosiahnuté zmesou 4 ml TFA (kyselina trifluóroctová), 300 mg fenolu, 100 pl etánditiolu, 200 μΐ tioanizolu a 200 μΐ vody, za stáleho miešania, 180 min., pri laboratórnej teplote. Zmes po štepení bola sfiltrovaná a zahustená v prúde dusíka na 1 ml. Z vytvoreného oleja bol dietyléterom (45 ml) vyzrážaný surový peptid a premytý dietyléterom (3 x 50 ml).
Surový peptid bol sušený a purifikovaný semipreparatívnou HPLC na kolóne 20 x 250 mm s náplňou 7 um C-18 silikagélu, po ekvilibrácii 15 % CH3CN v 0,05 mol.ľ1 (NH4)2SO4 upraveným na pH 2,5 4 mol.ľ1 H2SO4. Surový peptid bol rozpustený v 2 ml 70 % CH3CN/0,l % vodná TFA a zriedený vodou na 100 ml. Tento roztok bol rozdelený na dve rovnaké časti, obidve postupne nanesené na chromatografickú kolónu a urobené dve separácie. Elúcia bola doprevádzaná gradientom 15 až 25 % 15 % CH3CN v 0, 05 mol.ľ1 (NH4)2SO4, pH 2,5, pri rýchlosti 10 ml/min., 47 min., pri 40 °C. Frakcie obsahujúce peptid boli spojené, zriedené tromi objemami vody a nanesené na Sep-Pak11 C-18 kolónky (cartrige, Waters part.; katalógové číslo: 51910) ekvilibrované 0,1 % TFA. Peptid bol z kolónky Sep-PakR eluovaný 70 % CH3CN v 0,1 % TFA a z eluátu izolovaný po zriedení vodou lyofilizáciou. Peptid bol pripravený s výťažkom 19 mg.
Výsledný produkt bol charakterizovaný analytickým RP-HPLC (retenčný čas) a plazmatickou desorpčnou hmotnostnou spektrometriou (molekulová hmotnosť). Hmotnostne spektrum bolo v rámci experimentálnej chyby (hmotnostné spektrum ±0,9 amu) v súlade s očakávanou štruktúrou.
RP-HPLC analýza bola realizovaná UV detekciou pri 214 nm na kolóne Vydac 218TP54, 4,6 x 250 mm, s náplňou 5 pm C-18 silikagélu (The Separation Group, Hesperia), pri rýchlosti elúcie 1 ml/min., pri 42 °C. Boli použité dva rozdielne programy elúcie:
Al: Kolóna bola ekvilibrovaná 5 % CH3CN v pufre 0,1 mol.ľ1 (NH4)2SO4 upraveným na pH 2,5 4 mol.ľ1 H2SO4 a elúcia uskutočnená gradientom 5 až 60 % CH3CN v uvedenom pufre, 50 min.
BI: Kolóna bola ekvilibrovaná 5 % CH3CN/0,l % TFA/H2O a elúcia uskutočnená gradientom 5 % CH3CN/0,l % TFA/H2O až 60 % CH3CN/0,l % TFA/H2O, 50 min.
RP-HPLC analýzou v elučných podmienkach Al a BI boli zistené retenčné časy 17,88 min., respektíve 20,15 min.
Príklad 2
H-Ala-His-D-2Nal-D-Phe-Lys-OH
Titulný peptid bol pripravený postupom, ktorý je opísaný v príklade 1, s tým rozdielom, že bol ako nosič použitý 450 mg Fmoc-Lys(Boc)-Wang (Novabiochem, Bad Soden, Nemecko; katalógové číslo 04-12-2014) so substitučnou kapacitou 0,49 mmol/g. Po odštepení produktu z 560 mg nosiča a purifikácii 1/2 surového produktu postupom, ktorý je opísaný v príklade 1 bolo získaných 25,9 mg výsledného peptidu.
Výsledný produkt bol charakterizovaný ako v príklade 1. RP-HPLC analýzou v elučných podmienkach Al a BI boli zistené retenčné časy 18,30 min., respektíve 20,15 min.
Príklad 3
5-(H-Ala-His-D-2Nal-D-Phe-NH)aminopentán
Nosič s peptidom, H-Ala-His(Trt)-D-2Nal-D-Phe-Sasrínový nosič, bol pripravený postupom, ktorý je opísaný v príklade 1, s tým rozdielom, že bol ako východiskový nosič použitý 262 mg Sasrínový nosič (nosič funkcionalizovaný 2-metoxy-4-alkoxybenzylalkoholom) (Bachem, Bubendorf, Švajčiarsko; katalógové číslo D-1295) so substitučnou kapacitou 0,96 mmol/g a postup naviazania prvej aminokyseliny na nosič zahrnoval syntézu katalyzovanú 4-dimetylaminopyridínom vychádzajúca z vopred pripraveného symetrického anhydridu, pokračujúcou benzoyláciou zvyšných voľných -OH skupín nosiča anhydridom kyseliny benzoovej.
Čiastočne chránený peptid 5-(H-Ala-His(Trt)-D-2Nal-D-Phe-NH)aminopentán bol odštepený z 56 mg H-Ala-His(Trt)-D-2Nal-D-Phe-Sasrínového nosiča miešaním suspenzie nosiča v 0,5 ml 1,5-diaminopentánu pri laboratórnej teplote 20 hod. Nosič po odštepení peptidu bol odfiltrovaný, extrahovaný 1 ml DMF, filtrát a extrakt spojené. Ku kvapalnej fáze bola za stáleho miešania pomaly pridaná zmes 2,5 ml CH3CN a 10 ml 1 mol.ľ1 HC1 a výsledný roztok zriedený na 50 ml 25 % CH3CN; výsledná zmes bola nechaná 100 hod. pri 4 °C (odštepenie tritylovej chrániacej skupiny z histidinu). Potom bola zmes zriedená vodou na 200 ml a prefiltrovaná.
Surový peptid bol purifikovaný semipreparatívnou HPLC priamym nanesením 1/2 pripraveného filtrátu na kolónu, s použitím rovnakých preparačných podmienok ako v príklade 1. Výťažok 4,5 mg.
Výsledný produkt bol charakterizovaný ako v príklade L RP-HPLC analýzou v elučných podmienkach Al a BI boli zistené retenčné časy 18,43 min., respektíve 20,75 min.
Príklad 4 (2S)-(H-Ala-His-D-2Nal-D-Phe-NH)-6-aminohexanol
Nosič s peptidom, H-Ala-His(Trt)-D-2Nal-D-Phe-Lys(Boc)-Sasrínový nosič, bol pripravený postupom, ktorý je opísaný v príklade 3, ako východiskový nosič použitý Sasrínový nosič so substitučnou kapacitou 0,96 mmol/g.
Čiastočne chránený peptid (2S)-(H-Ala-His(Trt)-D-2Nal-D-Phe-NH)-6-aminohexanol bol odštepený z 200 mg H-Ala-His(Trt)-D-2Nal-D-Phe-Lys(Boc)-Sasrínového nosiča miešaním suspenzie nosiča v zmesi 1,2 ml THF (tetrahydrofúrán), 0,2 ml etanolu, 23 mg LiBr a 10 mg NaBH4 pri laboratórnej teplote 20 h. Potom bolo pridaných 200 μΐ vody, 200 μΐ kyseliny octovej a 4 ml etanolu. Nosič po odštepení peptidu bol odfiltrovaný, filtrát zriedený 50 ml vody a lyofilizovaný. Získaný prášok bol štepený TFA a purifikovaný postupom uvedeným v príklade 1. Kvôli získaniu dostatočne čistého výsledného produktu bola purifikácia zopakovaná. Celkový výťažok prípravy bol 5,8 mg.
Výsledný produkt bol charakterizovaný ako v príklade
I. RP-HPLC analýzou v elučných podmienkach Al a BI boli zistené retenčné časy 17,82 min., respektíve 20,02 min.
Príklad 5 Η-Α13-Ηί5ψ(ΰΗ2ΝΗ)ϋ-2Ν31-ϋ-Ρ1ΐ6^8-ΝΗ2
Nosič s peptidom, H-D-2Nal-D-Phe-Lys(Boc)-nosič, bol pripravený postupom, ktorý je opísaný v príklade 1, na 556 mg 4-((2',4'-dimetoxyfenyl)-(Fmoc-amino)metyl-fenoxy nosiča (Novabiochem AG, Švajčiarsko; katalógové číslo: 01-64-0013) so substitučnou kapacitou 0,34 mmol/g. Ako chránené deriváty aminokyselín boli použité FmocLys(Boc)-OH, Fmoc-D-Phe-OH a Fmoc-2Nal-OH.
Skupina -CH2NH-, izostemá peptidická väzba, bola do peptidu zavedená podľa Sasaki, Y. and Coy, D.H., Peptides 8(1) 119 -121,1987.
Fmoc-His(Trt)-aldehyd bol pripravený z 820 mg zodpovedajúceho Ν,Ο-dimetylhydroxamátu podľa Fehrentz,
J. -A. and Castro, B., Synthesis 676 - 678, 1983. Surový aldehyd bol rozpustený v 8 ml DMF a rozdelený na dve časti. Prvá časť bola pridaná k hustej suspenzii 610 mg H-D2Nal-D-Phe-Lys-nosiča v 10 ml 1 % kyseliny octovej v DMF pri laboratórnej teplote. Potom bolo rozpustených 57 mg NaCNBH3 (85 %) v 1 ml DMF a roztok pridaný k suspenzii, miešanie pokračovalo ďalších 60 min. Potom bol nosič s naviazaným peptidom odfiltrovaný a premytý 1 % kyselinou octovou v DMF. Nosič s peptidom bol opäť suspendovaný v 10 ml 1 % kyseliny octovej v DMF a bola pridaná druhá časť Fmoc-His(Trt)-aldehydu. Opäť bolo rozpustených 57 mg NaCNBH3 (85 %) v 1 ml DMF, roztok pridaný do suspenzie a miešanie pokračovalo pri laboratórnej teplote ďalších 18 hod.
Po kroku redukčnej alkylácie bol nosič s naviazaným peptidom odfiltrovaný a premytý 1 % kyselinou octovou v DMF. Ďalšie predĺženie peptidového reťazca bolo urobené uvedeným postupom s použitím chránenej aminokyseliny Fmoc-Ala-OH.
Výsledný peptid bol odštepený z 550 mg nosiča a surový produkt bol purifikovaný semipreparatívnou HPLC v rovnakých preparačných podmienkach ako v príklade 1. Výťažok 11,3 mg.
Výsledný produkt bol charakterizovaný ako v príklade 1. RP-HPLC analýzou v elučných podmienkach Al a BI boli zistené retenčné časy 13,35 min., respektíve 17,38 min.
Príklad 6 (n-Propyl)-His-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2 a (n-propyl)2-His-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2
Nosič s peptidom, H-His(Trt)-D-2Nal-D-Phe-Lys(Boc)-nosič, bol pripravený postupom, ktorý je opísaný v príklade 1, na 4-((2',4'-dimetoxyfenyl)-(Fmoc-amino)metyl-fenoxy nosiči (Novabiochem AG, Švajčiarsko; katalógové číslo: 01-64-0013) so substitučnou kapacitou 0,34 mmol/g. Ako chránené deriváty aminokyselín boli použité Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-D-Phe-OH, Fmoc-2Nal-OH a Fmoc-His(Trt)-OH.
K hustej suspenzii 150 mg H-His(Trt)-D-2Nal-D-Phe-Lys-nosiča v 3,3 ml 1 % kyseliny octovej v DMF bolo pridaných 13 μΐ n-propanalu pri laboratórnej teplote. Potom bol pridaný roztok 16,8 mg NaCNBHj (85 %) v 0,5 ml DMF a miešanie pokračovalo ďalších 6 hod. Po kroku redukčnej alkylácie bol nosič s naviazaným peptidom odfiltrovaný, premytý DMF a CH2C12 a vysušený vo vákuu.
Dva výsledné nosiče s peptidom boli zmiešané a z celkového množstva 300 mg odštepená zmes nealkylovaného, mono-n-propylovaného a di-n-propylovaného peptidu.
SK 281963 Β6
Peptidy boli izolované a purifikované semipreparatívnou HPLC v rovnakých preparačných podmienkach ako v príklade 1. Peptidy boli pripravené s výťažkom 6,54 mg pre (n-propyl)-His-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2 a 5,59 mg pre (n-propyl)2-His-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2.
Výsledné produkty boli charakterizované ako v príklade 1. Pre (n-propyl)-His-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2 boli zistené retenčné časy v podmienkach Al a BI 16,45 min., respektíve 19,92 min.
Príklad 7
H-Ala-Tic-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2
Titulný peptid bol syntetizovaný na 620 mg 4-metyl BHA nosiča (Bissendorf Biochemicals, Hannover, Nemecko, katalógové číslo: RMIS50) so substitučnou kapacitou 0,72 mmol/g, syntetickou stratégiou Boe na peptidovom syntetizátore Applied Biosystems 430A v 0,5 mmol meradle s využitím protokolu dodaného výrobcom pre jednotlivé syntetické stupne. Syntetické protokoly využívajú syntetický postup z vopred pripravených symetrických anhydridov v DMF s časom kondenzácie 60 min. K naviazaniu N-koncového Ala bol použitý dvojnásobný čas kondenzácie (2 x 60 min.). Ako chránené deriváty aminokyselín boli pri syntéze použité Boc-Lys(2-chlór-Z)-OH, Boc-D-Phe-OH, Boc-D-2Nal-OH, Boc-Tic-OH a Boc-Ala-OH.
Peptid bol odštepený z nosiča reakciou s 4,5 ml HF v 500 μΐ kresole, 75 min., za stáleho miešania pri 0 °C. HF bol odparený pri 0 °C v prúde dusíka. Peptid bol vyzrážaný z výsledného oleja obsahujúceho aj nosič dietyléterom (50 ml), zrazenina premytá dietyléterom (2 x 50 ml). Po vysušení bol peptid extrahovaný 10 ml vody s 4 kvapkami kyseliny octovej. Extrakt bol zriedený vodou na 100 ml.
Surový peptid bol puriftkovaný semipreparatívnou HPLC v dvoch preparačných cykloch z 2 x 18 ml zriedeného extraktu, v rovnakých podmienkach ako v príklade L Výťažok 17,3 mg.
Výsledný produkt bol charakterizovaný ako v príklade 1. RP-HPLC analýzou v elučných podmienkach Al a BI boli zistené retenčné časy 27,37 min., respektíve 29,50 min.
Príklad 8 (2R)-(H-Ala-His-D-2Nal-NH)-3-fenylpropylamín
Skupina Fmoc bola odštepená reakciou s 20 % piperidínom v NMP, 20 min., z 580 mg 4-((2',4'-dimetoxyfenyl)-(Fmoc-amino)metyl-fenoxy-nosiča (Novabiochem AG, Švajčiarsko; katalógové číslo: 01-64-0013) so substitučnou kapacitou 0,43 mmol/g. Nosič bol premytý DMF a CH2C12 a alkylovaný Fmoc-D-Phe-aldehydom postupom redukčnej alkylácie, ktorý je opísaný v príklade 5. Potom bol nosič s peptidom odfiltrovaný, premytý 1 % kyselinou octovou v DMF a ďalšie predĺženie peptidového reťazca bolo urobené na peptidovom syntetizátore postupom, ktorý je uvedený v príklade 1. Ako chránené deriváty aminokyselín boli použité D-2Nal-OH, Fmoc-His(Trt)-OH a Fmoc-Ala-OH.
Výsledný peptid bol odštepený z 301 mg nosiča a surový produkt bol purifikovaný semipreparatívnou HPLC v rovnakých preparačných podmienkach ako v príklade L Výťažok 23,92 mg.
Výsledný produkt bol charakterizovaný ako v príklade L RP-HPLC analýzou v elučných podmienkach Al a BI boli zistené retenčné časy 19,33 min., respektíve 21,77 min.
| Pr. č. | Peptid | Pripravená podlá pr. č. | RPHPLC r«t. časy pre Al /pr.i | RPHPLC ret. časy pre BI /ΡΓ.1/ |
| 9 | H-Ala-His-D-Phe-D-Phe-Lys-NH} | 1 | 12.53 | 15.43 |
| 10 | H-Ala-Phe-D-2Nal-0-Phe-Lys-NH 2 | 1 | 28.13 | 29.62 |
| 11 | H-His-D-2Nal-D-Phe-Lye-NH, | 1 | 1B.02 | 20.1S |
| 12 | H-Ala-HÍS-D-2Nal-D-Phe-Phe-NH2 | 1 | 28.48 | 29.48 |
| 13 | H-Ala-Hia-D-2Nal-D-Phe-D-Phe-NH2 | 1 | 26.65 | 27.75 |
| 14 | H-Ala-His-D-2Nel-Phe-Lys-HH, | 1 | 21.85 | 23.12 |
| 15 | (3-(4-Iaidazolyl)propionyl)-D-2NalD-Phe-Lys-WH, | 1 | 20.7 | |
| 16 | (Propionyl)-HÍs-D-2Nal-D-Phe-Lys-KH2 | 1 | 22.2 | 23 .77 |
| 17 | H-Ala-HÍ6-D-2Nal-D-Phe-NHa | 1 | 21.7 | 23.08 |
| 18 | (H-Ala-Hie-D-2Hal-D-Phe-NH)hexín | 3 | 34.11 | 35.78 |
| 19 | H-Ala-HiB-D-Trp-D-Phe-Lys-NH, | 1 | 14.52 | 16.7 |
| 20 | H-Ala-Ala-D-2Nal-D-Phe-LyB-NH2 | 1 | 21.97 | 23.23 |
| 21 | ((Propionyl)-His-D-2Nal-D-PheNH)hexán | 3 | 37.17 | 39.47 |
| 22 | 6-(H-AU-HÍi-D-2Nal-D-Phe- NH)hexylaxín | 3 | 19.3 | 21.57 |
| 23 | H-D-2Nal-D-Phe-Lye-HH, | 1 | 15.88 | 18.25 |
| 24 | (5-Aninopentanoyl)-His-D-2Nal-D-PheLys-NH2 | 1 | 17.8 | 19.98 |
| 25 | H-D-Lys-D-2Hal-D-Phe-Lys-NHi | 1 | 17.07 | 19.62 |
| 26 | H-Ala-His-D-2Nal-D-Tic-Lys-NH2 | 1 | 19.12 | 20.78 |
| 27 | H-D-Lye-Phe-2Nal-D-His-D-Ala-NH2 | 1 | 18.15 | 20.48 |
| 28 | (5-A»inopentanoyl)-D-2Nal-D-Phe-LyeΝΗ2 | 1 | 20.67 | 22.45 |
| 29 | H-D-Ale-D-2Nal-D-Phe-Lye-NH, | 1 | 19.57 | 21.53 |
| 30 | (Propionyl)-0-2Hal-D-Phe-Lys-NH2 | 1 | 26.7 | 27.92 |
| 31 | H-0-Ala-Hie-D-2Nal-D-Phe-Lye-NH ž | 1 | 17.83 | 20.3 |
| 32 | H-Ala-3-Pyal-D-2Nal-D-Phe-Lye-NHa | 1 | 18.15 | 20.18 |
| 33 | (n-Butyl)-Ala-HÍB-D-2Nal-D-Phe-Lys~HHt | 6 | 19.55 | - |
| 34 | (n-Octyl)-Ala-His-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2 | 6 | 27.88 | 24.52 |
| 35 | H-Ala-Hls-D-2Nal-D-Phe|(CH 2HH)LyeNHa | 5 | 17.97 | 20.83 |
| 36 | (3-Aminonety lbenzoyl) -D*2Nal-D-PheLys-NHj | 1 | 22.42 | 24.13 |
| 37 | (3-ABÍnofenylacetyl)-D-2Nal-D-Phe-Lysnh2 | 1 | 23.62 | 23.97 |
| 38 | ((4-ieidazolylJacetyl)-D-2Nal-D-Phe-Lysnh2 | 1 | 20.42 | 22.22 |
| 39 | (3-(4-Imidazolyl)aXryloy1)-D-2Na1-D-PheLys-NHj | 1 | 21.25 | 23.32 |
| 40 | (4-Aeinofenylacetyl)-D-2Nal-D-Phe-LyeNHj | 1 | 22.45 | - |
| 41 | (Trans-4-aiBÍnometylcyklohexanoyl )-D2Nal-D-Phe-LyB-NH, | 1 | 22.07 | 23.67 |
| 42 | 2-{H-Ala-HiS-D-2Nal-D-Phe-NH)atylaeín | 3 | 18.6 | 20.25 |
| 43 | (2-(H-Ala-HÍe-D-2Nal—D-PheNH)etyl)ben?én | 3 | 30.18 | 32.18 |
| 44 | 4-{(H-Ala-His-D-2Nal-D-PheNH)netyl}benzylaaín | 3 | 19.63 | 21.55 |
| 45 | (2R)-(H-Ala-HÍS-D-2Nal-NH)-3fenylpropylamín | 4 | 21.55 | 23.57 |
| 46 | 2-(H-Ala-His-D-2Nal-NH)etylanin. | 3 | 25.52 | - |
| 47 | H-D-Phe-Ala-D-2Nal-C-Phe-Lys-NH2 | 1 | 27.82 | 29.43 |
| 48 | H-Ala-D-Phe-D-2Nal-D-Phe-Lys-HH, | 1 | 25.62 | 27.22 |
| 49 | H-Ala-(2-aninobenzoy1)-D-2Nal-D-PheLys-NH2 | 7 | 26.42 | 24.93 |
| 50 | H-AĹb-His-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH 2 | 1 | 17.42 | 20.13 |
| 51 | H-Ala-His-D-lNal-D-Pha-Lys-NH 2 | 1 | 17.55 | 19.8 |
| 52 | H-Tyr-Ala-HÍ8-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2 | 1 | 19.9 | 21.22 |
| 53 | (Piperidín-4-karbonyl)-D-2Nal-D-Phe-Lys- ΝΗ, | 1 | 20.4 | 22.32 |
| 54 | H-Ala-Phe(4-NHj)-D-2Nal-D-Phe-Lys-NHj | 1 | 19.20 | - |
Príklad 55 ((Propionyl)D-2Nal-D-Phe-NH)hexán
Nosič s peptidom, (propionyl)D-2Nal-D-Phe-Sasrínový nosič, bol syntetizovaný postupom, ktorý je opísaný v príklade 3 na Sasrínovom nosiči so substitučnou kapacitou 0,96 mmol/g.
105 mg výsledného nosiča bolo amonolyzované.
Peptid ((propionyl)D-2Nal-D-Phe-NH)hexán bol odštepený zo 105 mg (propionyl)D-2Nal-D-Phe-Sasrínového nosiča 20 hod. miešaním pri laboratórnej teplote v 1 ml n-hexylamínu. Nosič po štepení bol odfiltrovaný a extrahovaný 1 ml DMF. Filtrát a extrakty boli spojené a za miešania pomaly pridané k 8 ml 1 mol.ľ1 kyseliny chlorovodíkovej. Vytvorená zrazenina bola rozpustená pridaním 70 ml CH3CN a opäť zrazená prídavkom 20 ml vody. Zrazenina bola odfiltrovaná, premytá vodou a sušená. Výťažok 12 mg.
Výsledný produkt bol charakterizovaný ako v príklade 1, bola však uskutočnená iba jedna HPLC analýza v podmienkach BI, použitý gradient 0,1 % TFA/H2O až 90 % CH3CN/0,l % TFA/H2O, počas 50 min. Zistený retenčný čas 35,73 min.
Príklad 56 (3-Metylaminometylbenzoyl)-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2
Nosič s peptidom, (3-aminometylbenzoyl)-D-2Nal-D-Phe-Lys-(Cl-Z)-MBHA-nosič, bol syntetizovaný postupom, ktorý je opísaný v príklade 7 na MBHA-nosiči so substitučnou kapacitou 0,72 mmol/g.
Výsledný nosič s peptidom bol metylovaný podľa Kaljuste, K., Undén, A., Int. J. Peptide Proteín Res. 42, 118 - 124, 1993. Nosič (300 mg) bol miešaný 2 hod. v zmesi obsahujúcej 8 ml DCM, 150 μΐ DIEA (dietyl-izopropylamín) a 39 mg 4,4'-dimetoxyditylchloridu (DOD-C1). Potom bol nosič odfiltrovaný, premytý DCM a DMF. Nosič s peptidom chráneným DOD skupinou bol ďalej miešaný v 18 ml roztoku 3,7 % formaldehydu v DMF, ďalej bolo pridaných 0,18 ml kyseliny octovej a 180 mg NaCNBH3 a miešanie pokračovalo ďalších 18 h. Potom bol nosič odfiltrovaný a premytý DCM a DMF. DOD chrániaca skupina bola odštepená reakciou s 2 x 3 ml DCM/TFA (1 : 1), reakčný čas 5 min. + 30 min., nosič premytý DCM a sušený vo vákuu.
Výsledný N-metylovaný peptid bol odštepený s 370 mg nosiča postupom, ktorý je uvedený príklade 7 a purifikovaný a charakterizovaný ako v príklade L Výťažok 17,3 mg.
RP-HPLC analýzou v elučných podmienkach Al a BI boli zistené retenčné časy 22,83 min., respektíve 24,60 min.
Príklad 57 (3-Dimetylaminometylbenzoyl)-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2
Nosič s peptidom, (3-aminometylbenzoyl)-D-2Nal-D-Phe-Lys-(C1-Z)-MBHA nosič, bol syntetizovaný postupom, ktorý je opísaný v príklade 7 na MBHA-nosiči so substitučnou kapacitou 0,72 mmol/g.
300 mg výsledného nosiča s peptidom bolo miešané v 20 ml 1 % kyseliny octovej v DMF a 45 μΐ roztoku 3,7 % formaldehydu v DMF; ďalej bolo pridaných 55 mg NaCNBH3 a miešanie pokračovalo ďalších 18 h. Potom bol nosič odfiltrovaný a premytý DMF, DCM/MeOH (6 : 4) a DCM.
Výsledná zmes Ν,Ν-dimetylovaných peptidov bola odštepená z 631 mg výsledného nosiča postupom, ktorý je uvedený v príklade 7 a purifikovaná a charakterizovaná ako v príklade 1. Výťažok 8,58 mg.
RP-HPLC analýzou v elučných podmienkach Al a BI boli zistené retenčné časy 31,58 min., respektíve 33,00 min.
Príklad 58 (3-Amino-3-metylbutanoyl)-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2
Nosič s peptidom, H-D-2Nal-D-Phe-Lys-(Boc)-Rink nosič, bol syntetizovaný postupom, ktorý je opísaný v príklade 1 na 2 g 4-((2',4'-dimetoxyfenyl)-(Fmoc-amino)metyl-fenoxy-nosiča (Rink nosič) (Novabiochem, Bad Soden, Nemecko; katalógové číslo 01-64-0013) so substitučnou kapacitou 0,39 mmol/g.
500 mg výsledného nosiča s peptidom (0,15 mmol) bolo suspendovaných v 4 ml DCM/MeOH (1 : 1). K zmesi bol pridaný trietylamín (42 μί, 0,3 mmol) a po ochladení na 0 °C a stáleho miešania 2,2-dimetyl-4-oxo-azetidín-l-sulfonyl- chlorid (31 mg; 0,158 mmol). Miešanie pokračovalo ešte 20 min. pri 0 °C a ďalších 90 min. pri laboratórnej teplote. Potom bol nosič odfiltrovaný, premytý DCM/MeOH (6 : 4) a sušený vo vákuu. Surový peptid bol odštepený z nosiča a purifikovaný postupom, ktorý je opísaný v príklade L Výťažok 41,81 mg.
RP-HPLC analýzou v elučných podmienkach Al a BI boli zistené retenčné časy 21,35 min., respektíve 22,95 min.
Príklad 59 (2S)-((3-Aminometylbenzoyl)y(CH2NH)D-2Nal-D-Phe-NH)-6-aminohexanol
Nosič s peptidom, H-D-2Nal-D-Phe-Lys(Boc)-Sasrínový nosič, bol pripravený postupom, ktorý je opísaný v príklade 3 na 980 mg Sasrínového nosiča so substitučnou kapacitou 0, 87 mmol/g.
Nosič s peptidom (1,4 g) bol redučne alkylovaný Boc-3-aminometylbenzaldehydom a peptid bol odštepený z 1,0 g výsledného nosiča. Polovica surovej zmesi produktu bola purifikovaná postupom, ktorý je opísaný v príklade 5. Výťažok 18,46 mg.
RP-HPLC analýzou v elučných podmienkach Al a BI boli zistené retenčné časy 14,78 min., respektíve 17,40 min.
Príklad 60 (2-Aminometylbenzoyl)-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2
Nosič s peptidom, H-D-2Nal-D-Phe-Lys-(Boc)-Rink nosič, bol syntetizovaný postupom, ktorý je opísaný v príklade 1 na 2 g 4-((2',4'-dimetoxyfenyl)-(Fmoc-amino)metyl-fenoxy-nosiča (Rink nosič) (Novabiochem, Bad Soden, Nemecko; katalógové číslo 01-64-0013) so substitučnou kapacitou 0,39 mmol/g.
500 mg výsledného nosiča s peptidom (0,096 mmol) bolo miešaných 18 hod. v zmesi obsahujúcej 10 ml DMF, 54 mg ftaloyl-2-aminometyl-benzoovej kyseliny (0,192 mmol), 182 mg HBTU (0,480 mmol) a 164 μί DIEA (0,96 mmol). Potom bol nosič premytý DMF, DCM/MeOH (6 : 4) a DCM a sušený vo vákuu. (Ftaloyl-2-aminometylbenzoyl)-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2 bol odštepený z 290 mg nosiča zmesou obsahujúcou 3 ml TFA, 225 mg fenolu, 75 μί etánditiolu, 150 μί tioanizolu a 150 μί vody, za stáleho miešania 180 min. zmes po štepení bola odfiltrovaná, nosič premytý 1 ml TFA a filtrát zahustený v prúde dusíka na 1 ml. Z výsledného oleja bol surový peptid vyzrážaný dietyléterom (50 ml) a premytý dietyléterom (3 x 50 ml). Zrazenina bola rozpustená vo vode (50 ml) a lyofilizovaná. Výsledný prášok bol potom miešaný s 0,5 ml hydrátu hydrazínu v 5 ml etanolu, 6 hod. pri 70 °C, potom zriedený vodou (50 ml) a lyofilizovaný.
Lyofilizát bol rozpustený v zmesi obsahujúcej 2 ml kyseliny octovej, 2 ml etanolu a 100 ml vody, a purifikovaný postupom, ktorý je opísaný v príklade 1. Výťažok 9,43 mg.
RP-HPLC analýzou v elučných podmienkach Al a BI boli zistené retenčné časy 23,22 min., respektíve 25,05 min.
Príklad 61 H-Aib-Hisy(CH2NH)D-2Nal-D-Phe-Lys-OH
Peptid bol syntetizovaný postupom, ktorý je opísaný v príklade 5, s tým rozdielom, že bol použitý Sasrínový nosič (1050 mg) (nosič íunkcionalizovaný 2-metoxy-4-alkoxybenzylalkoholom) (Bachem, Bubendorf, Švajčiarsko; katalógové číslo D-1295) so substitučnou kapacitou 0,87 mmol/g. Prvá aminokyselina bola naviazaná na nosič reakciou katalyzovanou 4-dimetylaminopyridínom vychádzajúcou z vopred pripraveného symetrického anhydridu, zvyšné voľné -OH skupiny na nosiči boli benzoylované (anhydridom kyseliny benzoovej). Po odštepeni peptidu zo 752 mg nosiča a purifikácii 7/10 surovej zmesi produktu postupom, ktorý je opísaný v príklade 1, bolo získaných 36,76 mg výsledného produktu.
Výsledný produkt bol charakterizovaný ako v príklade
1. RP-HPLC analýzou v elučných podmienkach Al a BI boli zistené retenčné časy 13,90 min., respektíve 17,42 min.
Príklad 62 H-Aib-His-N-Me-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2
Nosič s peptidom, H-N-Me-D-2Nal-D-Phe-Lys-(Cl-Z)-MBHA-nosič, bol syntetizovaný postupom, ktorý je opísaný v príklade 56 na MBHA-nosiči so substitučnou kapacitou 0,72 mmol/g.
458 mg pripraveného nosiča s pepidom bolo ďalej použité na syntézu H-Aib-His(Bom)-N-Me-D-2Nal-D-Phe-Lys-(Cl-Z)-MBHA-nosiča kondenzáciou s Boc-His(Bom)-OH a Boc-Aib-OH. N-metylovaný peptid bol odštepený zo 469 mg výsledného nosiča. Polovica surovej zmesi produktov bola purifikovaná a charakterizovaná postupom, ktorý je opísaný v príklade 7. Výťažok 23,5 mg.
RP-HPLC analýzou v elučných podmienkach Al a BI boli zistené retenčné časy 17,62 min., respektíve 19,95 min.
Príklad 63 (Furfuryl)-Aib-His-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2
Nosič s peptidom, H-Aib-His(Trt)-D-2Nal-D-Phe-Lys(Boc)-Rink nosič, bol syntetizovaný postupom, ktorý je opísaný v príklade 1 na 4-((2',4'-dimetoxyfenyl)-(Fmoc-amino)metylfenoxy-nosiči (Rink nosič) (Novabiochem, Bad Soden, Nemecko; katalógové číslo 01-64-0013) so substitučnou kapacitou 0,43 mmol/g.
300 mg výsledného nosiča s peptidom bolo miešané v zmesi 5 ml 1 % kyseliny octovej v DMF a 410 pl furán-2-aldehydu. Ďalej bolo pridaných 231 mg NaCNBHj (85 %) po 15 min. a po 180 min. . Miešanie pokračovalo ďalších 18 h. Potom bol nosič odfiltrovaný a premytý DMF, DCM/MeOH (6 :4) a DCM.
N-Alkylovaný peptid bol odštepený z 319 mg výsledného nosiča, purifikovaný a charakterizovaný postupom, ktorý je uvedený v príklade 1. Výťažok 44,8 mg.
RP-HPLC analýzou v elučných podmienkach Al a BI boli zistené retenčné časy 19,45 min., respektíve 22,23 min.
Príklad 64 N,N-di(2R-Hydroxypropyl)-3-aminometylbenzoyl)-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2
Nosič s peptidom, (3-aminometylbenzoyl)-D-2Nal-D-Phe-Lys-(C1-Z)-MBHA nosič, bol syntetizovaný postupom, ktorý je opísaný v príklade 7 na 4-metyl-benzhydrylamínovom nosiči (MBHA) (Bissendorf Biochemicals, Hannover, Nemecko, katalógové číslo: RMIS50) so substitučnou kapacitou 0,72 mmol/g.
500 mg výsledného nosiča s peptidom bolo miešaných v zmesi obsahujúcej 12,5 ml 1 % kyseliny octovej v DMF a 410 μΐ 2(R)-(tetrahydropyrán-2(R,S)-yloxy)propanalu. Ďa lej bolo pridaných 213 mg NaCNBH3 (85 %) po 5 min. Miešanie pokračovalo ďalších 18 h. Potom bol nosič odfiltrovaný a premytý DMF, DCM/MeOH (6 :4) a DCM.
Ν,Ν-Ďialkylovaný peptid bol odštepený zo 490 mg výsledného nosiča, purifikovaný a charakterizovaný postupom, ktorý je uvedený v príklade 7. Výťažok 20,72 mg.
RP-HPLC analýzou v elučných podmienkach Al a BI boli zistené retenčné časy 23,40 min., respektíve 25,33 min.
Príklady 65 -110
| Pr. č. | Peptid | Pripravené podlá pr. ¢. | RPHPLC ret. časy pre Al /Pr.l | RPHPLC ret. časy pre BI /Pr.l/ |
| 65 | H-Ala-N-Ma-(2-aainoben2oyl)-D-2Nal-DPhe-Lya-NH, | 7 | 24.47 | 26.27 |
| 66 | (4-Amínonetylbenzoyl)-D-2Nal-D-Phe- Lys-NH, | 1 | 22.22 | 23.5 |
| 67 | H-HÍ8-Ala-0-2Nal-D-Phe-Lys-BH, | 1 | 19-90 | 21.45 |
| 68 | (2S)-(H-Ala-His-O-2Nal-D-Phe-NH)-l,6-dianinohexán | 8 | 17.05 | 19.07 |
| 69 | 4-(H-Ala-HÍ8-D-2Mal-D-PheNHJbutylaaín | 3 | 16.65 | 20.08 |
| 70 | 3-(H-Ala-His-C-2Nal-D-Phe-NH)-propyl- | 3 | 16.42 | 19.80 |
| 71 | (3-Aninoaetylbentoyl)-D-hPhe-D-PheLye-NHj | 7 | 20.33 | 21.95 |
| 72 | (3-Aadnoaetylbenzoyl) ψ (CH ) D2Hal-D-Pbe-Lys-NH, | 5 | 14.17 | 17.23 |
| 73 | (3-Aainoaetylbenzoyl)-D-2Nal-D-hPheLya-NH 2 | 7 | 25.30 | 26.56 |
| 74 | (3-ÄBÍno-3-eetylbutanoyl)-His-D-2NalO-Phe-Lys-NH, | 58 | 18.12 | 20.20 |
| 75 | (3-Aminoaetylbenzoyl)-D-2Nal-N-BzlGly-Lys-NHj | 7 | 25.33 | 26.70 |
| 76 | (2S)-((3-Aeinceetylbenzoyl)-D-2Nal-DPhe-NH)-6-a«inohexanol | 4 | 22.95 | 24.32 |
| 77 | (3-Aninonetylbenzoyl)-D-2Nal-D-ThialLye-NH, | 7 | 22.13 | 23.23 |
| 78 | (2S)-(H-Aib-His*(CH ,NH)D-2Nal-D-PheHH)-6-aainohexanol | 5» | 12.83 | 17.27 |
| 79 | (3-Aainoeetylbenzoyl)-D-2Nal-D-3PyalLys-NHj | 1 | 15.10 | 16.87 |
| 80 | (3-Aninonetylbenzoyl)-D-2Nal-D-Phe(4FJ-Lys-KH, | 7 | 23.40 | 24.63 |
| 81 | (l-ÄMÍnoTíetylbenzoyl)-D-2Nal-n-Phe(4OMe)-Lye-NHj | 7 | 22.50 | 23.90 |
| 82 | 2-(H-Aib-His-D-2Na1-D-Phe-NH)etán | 3 | 18.30 | 20.47 |
| 83 | H-Aib-Phe-D-2Nal-D-Phe-Lye-NH, | 1 | 29.25 | 30.55 |
| 84 | 2-(H-Aib-HÍs-D-2Nal-D-Phe-NH-(1netyl-2-pyrolidinyl)etán | 3 | 18.70 | 20.80 |
| 85 | 2-(H-Aib-HÍ8-D-2Na1-D-Phe-NH)-(2pyridyl)etán | 3 | 19.20 | 20.83 |
| 86 | (3-Aninonetylbenzoyl)-D-2Nal-N-Me-DPhe-Lye-NHj | 1 | 26.78 | 27.88 |
| 87 | H-Aib-His-D-2Nal-D-phe-Gly-NH, | 1 | 20.48 | 22.23 |
| 88 | H-Aib-HÍs-D-2Nal-D-Phe-Ala-NHj | 1 | 21.65 | 23.38 |
| 89 | H-Aib-His-D-2Nal-D-Phe-Orn-NH, | 1 | 18.43 | 20.05 |
| 90 | (S-Aminoaetyltienyl-2-karbonyl)-D- 2 Nal-D-Phe-Lys-HHj | 1 | 22.32 | 23.65 |
| 91 | H-Aib-His-D-2Nal-D-Phe-D-Lye-NHj | L | 18.50 | 20.00 |
| 92 | H-Aib-HÍ8-D-2Nal-D-Phe-Dab-NK2 | 1 | 17.75 | 19.48 |
| 93 | H-Aíb-HlE-D-2Nal-D-PheKCH,NH)LysNHj | 5 | 18.57 | 20.62 |
| »4 | H-Aib-His-D-2Nal-0-Phe-N-Me-Lys-HH2 | 62 | 18.03 | 20.60 |
| 95 | (3-Aminonetyltienyl-2-kart>onyl) -D2Wal-D-Phe-Lys-NH 2 | 1 | 23.23 | 24.78 |
| 96 | H-Aib—His—D-2Nal-N-Me-D-Pha-Lye-NH2 | 1 | 21.78 | 23.53 |
| 97 | H-Alb-HÍ8-D-2Nal-D-Phe-Iys-Ji(Me) 2 | 3 | 18.70 | 21.07 |
| 98 | (3-AninoMetylbenzoyl)-D-lNal-D-PheLys-NHj | 1 | 22.67 | 24.23 |
| 99 | H-Aib-Hie-D-2Nal-D-Trp-lys-NH t | 1 | 18.17 | 20.40 |
| 100 | (2-PyridylMtyl)-Aib-HÍB-D-2Nal-D-PheLya-NHj | 63 | 19.07 | 21.73 |
| 101 | H-Aib-(3-aminometylbenzoyl)-D-2Ma1-DPhe-Lya-NHj | 7 | 23.95 | 25.38 |
| 102 | H-Aíb-3Pyal-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH; | 1 | 18.53 | 20.38 |
| 103 | (3R)-Piperidínkarbonyl)-D-2Nal-D-PheLys-NH, | 1 | 21.52 | 22.97 |
| 104 | (2-(H-Aib-His-D-2Nal-WH}etyl)benzén | 3 | 25.55 | 27.85 |
| 105 | (2R-Hydroxypropyl)-Aib-His-D-2Hal-DPhe-Lya-NH, | 64 | 18.15 | 20.28 |
| 106 | (3-AiDÍnometylbenzoyl) -D-2Wal-DPhef(CH2NH)Lys-NH2 | 5 | 22.00 | 23.95 |
| 107 | (3-Aralnoeetylbenzoyl)-N-Me-D-2Nal-DPhe-Lya-NH 2 | 62 | 23.27 | 24.72 |
| 108 | {3-Aminonetylbenzoyl)-D-2Nal-D-Phe-NMe-Lya-NHj | 67 | 22.60 | 23.96 |
| 109 | H-D-Thr-His-D-žNal-D-Phe-Lys-NHj | 7 | 17.75 | 19.83 |
| 110 | H-Hyp~Wis-D-2Nal-t>-Phe-Lys-NHj | 7 | 17.58 | 19.37 |
H-Ala-(2-aminobenzoyl)-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2
Vzorové štruktúry zlúčenín predkladaného vynálezu:
N,N-di(2R-Hydroxypropyl)-(3-aminometylbenzoyl)-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2
(3R)-Piperidínkarbonyl-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2
H-Ala-N-Me-(2-aminobenzoyl)-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2 (3-(4-Imidazolyl)propionyl)-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2
(2S)-(H-Aib-IIisv(CH2NH)D-2Nal-D-Phe-NH)-6-aminohexanol
(Trans-4-aminometylcyklohexanoyl)-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2
2-(H-Aib-His-D-2Nal-D-Phe-NH)( 1 -metyl-2-pyrolidinyl)etán
SK 281963 Β6
(5-Aminometyltienyl-2-karbonyl)-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2
(3-Aminometyltienyl-2-karbonyl)-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2
(3-Aminometylbenzoyl)-D-2Nal-N-(fenetyl)-Gly-Lys-NH2
Príklad 116
Farmakologické skúšky
Skúmaniu účinkov rôznych sekrétov rastového hormónu bol určený test uskutočnený in vitro na krysích hypofyzámych bunkách. Zmesové hypofyzáme bunkové kultúry boli izolované z predného laloka hypofýzy krysích samcov a kultivované 3 dni. Po premytí boli bunky stimulované 15 min. a v kultivačnom médiu stanovované množstvo uvoľneného rastového hormónu.
Hypofyzáme bunky boli izolované modifikovaným postupom podľa O. Sartor et al., Endocrinology 116, 1985, pp. 952 - 957. Samci krýs s hmotnosťou 250 g boli dekapitované a boli odobrané hypofýzy. Neurointermediáme laloky boli odstránené a zvyšok bol suspendovaný v Grayovom médiu doplnenom 0,25 glukózou, dvoma neesenciálnymi aminokyselinami a 1 % BSA (izolačný pufer). Žľazy boli narezané na malé kúsky a prenesené do nádoby obsahujúcej 3 ml izolačného pufra, 11 mg trypsínu a 1000 pg
DNázy a zmes bola inkubovaná pri 37 °C, 35 min., 95 % O2, 70 ot/min. Fragmenty boli 3 x premyté sedimentáciou v izolačnom pufre a bunky odtiahnuté Pastérovou pipetou. Po dispergovaní boli bunky prefiltrované cez nylónový filter (160 um) kvôli odstráneniu nestráveného tkaniva. Bunky boli 3 x premyté izolačným pufrom doplneným o trypsínový inhibítor ((0,75 mg/g) a resuspendované v kultivačnom médiu (DMEM doplnený 25 mmol HEPES, 4 mmol glutamínu, 0,75 % hydrogenuhličitanu sodného, 2,5 % FCS, 3 % konského séra, 1 nmol T3 a 40 pg/l dexametazónu) pri koncentrácii 2 x 105 buniek/ml. Bunky boli dané do mikrotitračnýh doštičiek, 200 μΐ/jamku a kultivované 3 dni pri 37°Ca8%CO2.
Po kultivácii boli bunky premyté 2 x stimulačným pufrom (HBSS doplnený 1 % BSA, 0,25 % D-glukózy a 25 mmol HEPES) a preinkubované 1 h. Potom bol starý pufer odstránený a pridaný nový stimulačný pufer obsahujúci peptid, doštičky boli inkubované 15 min. pri 37 °C a 5 % CO2. V odobranom médiu bolo stanovené množstvo krysieho rastového hormónu scintilačným testom (scintillation proximity assay - SP A), ako je uvedené ďalej (SP A, urobený podľa US 4 568 649, ffart and Greenwalt, Mol. Immunol., 16, 1979, pp. 265 - 269 alebo Udenfriend et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82.1985, pp. 8672 - 8676).
Stanovenie krysieho rastového hormónu bolo urobené na Optiplates (96-ti jamkové doštičky) vhodné na priame počítanie na Packards TopCount (D-scintilačné počítadlo).
Rozpracovanie testu:
pl pufra pl vzorky (inkubovanej v stimulačnom pufre) pl l25I-rGH (krysí rastový hormón) pl králičieho anti-rGH pl SPA činidla (králičia anti-GH protilátka)
Doštičky boli uzatvorené a dané do trepačky na 30 min., po 10 hod. inkubácii boli nechané sedimentovať pri 10 až 15 °C a bol urobený odpočet.
V SPA, rGH naviazaný na králičiu anti-GH protilátku (primárna protilátka) reaguje s ďalšou protilátkou naviazanou na fluomikrosféry (SPA Typ II RIA, Amersham). Všetok radioizotopicky označený rGH viazaný na primárnu protilátku sa naviaže na fluomikrosféry a svieti. Odpočet na D-scintilačnom počítadle dovolí stanoviť množstvo radioizotopicky značeného rGH. Množstvo radioizotopicky značeného rGH naviazaného na fluomikrosféry klesá so zvyšujúcim sa obsahom rGH vo vzorke.
| Pr. č. | Zlúčenina | ec50 (nM) | Bu.x (t GHRP-6) |
| 3 | H-Ala-His-D-2Nal-DPhe-NH-(CH2)NH, | 20 | 100 |
| 10 | H-Ala-Phe-D-2Wal-D-Phe-Dys-NH 2 | 2 | 90 |
| 51 | H-Ala-His-D-lNal-D-Phe-bys-NH t | 10 | 85 |
| 76 | (2S)-((3-Arainonetylbenzoyl)-D2Nal-DPhe-NH)-6-anincheKanol | 26 | 65 |
| 83 | H-Aib-Phe-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH, | 8 | 75 |
| H-Aib-HÍ6-D-2Nal-D-Phe-Ala-NHi | 11 | 80 | |
| 104 | (2-(H-Aib-His-D-2Nal-NH)etyl)benzén | 58 | 85 |
Priemyselná využiteľnosť
Predkladaný vynález prináša nové peptidické deriváty, ktoré stimulujú uvoľňovanie rastového hormónu. Sú využiteľné pri liečbe veľkého množstva zdravotných porúch, ktoré súvisia s nedostatkom rastového hormónu.
Claims (15)
1. Zlúčenina všeobecného vzorca (I)
A-B-C-D(-E)p (1), kde p je 0 alebo 1;
A je vodík alebo R'-(CH2)q-(X)r-(CH2)s-CO-, kde q je 0 alebo celé číslo z intervalu 1 až 5; rjeO alebo 1;
s je 0 alebo celé číslo z intervalu 1 až 5;
R1 je vodík, imidazolyl, guanidino, piperazino, morfolino, piperidino alebo N(R2)-R3, kde každé R2 a R3 sú nezávisle od seba vodík alebo nižší alkyl prípadne substituovaný jedným alebo niekoľkými hydroxylovými, pyridinylovými alebo furanylovými skupinami; a
X, pokiaľ r je 1, je -NH-, -CH2-, -CH=CH-, r16-C-R17,
-NH-CH((CH2)t-R5)-CO- alebo, pokiaľ p je 0, je D -NH-CH((CH2)i-R5)-CH2-R6 alebo -NH-CH((CH2)m,-R5)-CO-R6, kde kje 0,1 alebo 2;
1 je 0,1 alebo 2;
mjeO, 1 alebo 2;
R5 je vybrané zo skupiny, ktorá zahrnuje b-bO.ÍD.bO.b - bo, pričom každá z týchto skupín je prípadne substituovaná halogénom, alkylom, alkyloxy, amínom alebo hydroxylom; a
R6 je piperazino, morfolino, piperidino, -OH alebo -N(R7)-R8, kde R7 a R8 sú nezávisle od seba vodík alebo nižší alkyl;
E, pokiaľ p je 1, je -NH-CH(R10)-(CH2)v-R9, kde v je 0 alebo celé číslo z intervalu 1 až 8;
R9 je vodík, imidazolyl, guanidino, piperazino, morfolino, piperidino,
V. O. O kde každé R16 a R17 sú nezávisle od seba vodík alebo nižší alkyl;
B je (G)t-(H)„, kde t je 0 alebo 1; uje 0 alebo 1;
G a H sú aminokyselinové zvyšky vybrané zo skupiny, ktorá obsahuje prirodzené L-aminokyseliny alebo zodpovedajúce D-izoméry, alebo neprirodzené aminokyseliny ako sú kyselina 1,4-diamino-maslová, amino-izomaslová, 1,3-diaminopropiónová, 4-aminofenylalanín, 3-pyridylalanín, l,2,3,4-tetrahydroizochinolín-3-karboxylová, 1,2,3,4-tetrahydronorharman-3-karboxylová, N-metylantranilová, antranilová, N-benzylglycín, kyselina 3-amino-3-metylbenzoová, 3-amino-3-metylbutánová, sarkozín, kyselina nipekótová alebo izonipekótová;
a kde, pokiaľ t i u sú súčasne 1, je amidická väzba spojujúca G a H prípadne substituovaná skupinou
R18
-Y-N-, kde Y je >C=O alebo >CH2, a R18 je vodík, nižší alkyl alebo nižší aralkyl;
C je D-aminokyselina, ktorá má všeobecný vzorec -NH-CH((CH2)W-R4)-CO-, kde w je 0, 1, alebo 2; a R4 je vybrané zo skupiny, ktorá zahrnuje
3 t - bo, pričom každá z týchto skupín je prípadne substituovaná halogénom, nižším alkylom, nižším alkoxylom, nižším alkylamínom, amínom alebo hydroxylom;
D, pokiaľ p je 1, je D-aminokyselina, ktorá má všeobecný vzorec kde n je 0,1 alebo 2 a R19 je vodík alebo nižší alkyl, kde o je celé číslo z intervalu 1 až 3, alebo N(Rn)-R12, kde R11 a R12 sú nezávisle od seba pričom každá z týchto skupín je prípadne substituovaná halogénom, alkylom, alkyloxy, amínom, alkylamínom, hydroxylom alebo produktom Amadorového prešmyku amino skupiny a hexapyranózy alebo hexapyranozyl-hexapyranózy a R10, pokiaľ p je 1, je vybrané zo skupiny, ktorá zahrnuje -H, -COOH, -CH2-R13, -CO-R” alebo -CH2-OH, kde
R13 je piperazino, morfolino, piperidino, -OH alebo -N(R14)-R15, kde R14 a R15 sú nezávisle od seba vodík alebo nižší alkyl, amidická väzba medzi B a C alebo, pokiaľ t a u sú súčasne 0, medzi A a C, je prípadne substituovaná skupinami
R18 kde Y je >C=O alebo -CH2-, a R18 je vodík, nižší alkyl alebo nižší aralkyl, alebo, pokiaľ p je 1, je amidická väzba medzi D a E prípadne substituovaná
SK 281963 Β6
R18
-Y-N-, kde Y a R18 majú rovnaký význam ako bolo uvedené; alebo farmaceutický prijateľné soli zlúčeniny, ktorá má všeobecný vzorec (I).
2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde p je 1.
3. Zlúčenina podľa nároku 1, kde A je vodík.
4. Zlúčenina podľa nároku 1, kde A je R'-(CH2)q-(X)r-(CHjJs-CO-, kde R1 je 3-imidazolyl, q je 2, r je 0 a s je 0; alebo kde R1 je NH2, q je 1, r je 1; X je disubstituovaný benzén výhodne v polohách 1 a 3 a s je 0; alebo kde R1 je NH2, q je 1, r je 1; X je disubstituovaný tiofén výhodne v polohách 3 a 2 asjeO.
5. Zlúčenina podľa nároku 1, kde pokiaľ t je 1, je G Ala, Gly, Aib, sarkozín, kyselina nipekótová alebo izo-nipekótová.
6. Zlúčenina podľa nároku 1, kde pokiaľ u je 1, je H His, Phe, Tie, 3Pyal, Gly, Ala, Phe(4-NH2), Sar, Pro, Tyr, Arg, Om, kyselina 3-aminobenzoová alebo D-Phe.
7. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R4 je 2-naftyl.
8. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R5 je fenyl.
9. Zlúčenina podľa nároku 2, kde v je 2 až 6 a R9 je -NH2, morfolinopropyl, morfolinoetyl alebo (1-metylpyrolidinyl)etyl.
10. Zlúčenina podľa nároku 2, kde R10 je -COOH, -CH2OH, -H alebo -CONH2.
11. Zlúčenina podľa nároku 1 vybraná zo skupiny, ktorá zahrnuje: H-Ala-Hisv(CH2NH)D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2 H-Ala-Ala-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2 H-His-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2 (3-(4-Imidazolyl)propionyl)-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2 H-D-Lys-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2 H-5Apent-His-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2 H-D-Ala-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2 H-5Apent-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2 (n-Propyl)-His-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2 H-Ala-3Pyal-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2 H-Ala-Phe(4-NH2)-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2 H-D-Ala-His-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2 (2-(4-Imidazolyl)acetyl)-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2 (3-(4-Imidazolyl)akryloyl)-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2 (3-Aminometyíbenzoyl)-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2 (3-Aminofenylacetyl)-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2 (4-Aminofenylacetyl)-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2 (3 - Aminokrotonoyl)-D-2N al-D-Phe-Lys-NH2 (4-Piperidino-karboxyl)-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2 H-Ala-His-D-2Nal-D-Phe-NH2 (H-Ala-His-D-2Nal-D-Phe-NH)hexán 6-(H-Ala-His-D-2Nal-D-Phe-NH)hexylamín 5-(H-Ala-His-D-2Nal-D-Phe-NH)pentylamin H-Ala-His-D-2Nal-D-Phev(CH2NH)Lys-NH2 H-Ala-His-D-2Nal-D-Phe-Lys-OH (2S)-(H-Ala-His-D-2Nal-D-Phe-NH)-6-aminohexanol (2-(H-Ala-His-D-2Nal-D-Phe-NH)etyl)benzén 2-(H-Ala-His-D-2Nal-D-Phe-NH)etylamín 4-((H-Ala-His-D-2Nal-D-Phe-NH)metyl)benzylamín H-Ala-His-D-2Nal-D-Phe-Lys(maltozyl)-NH2 H-Ala-His-D-2Nal-D-Phe-Phe-NH2 H-Ala-His-D-2Nal-D-Phe-D-Phe-NH2 H-Ala-His-D-Phe-D-Phe-Lys-NH2 H-Aib-His-D-2NaI-D-Phe-Lys-NH2 H-Ala-His-D-Trp-D-Phe-Lys-NH2
H-His-D-2Nal-D-Trp-Lys-NH2 H-Ala-His-D-lNal-D-Phe-Lys-NH2 H-Ala-Phe-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2 H-Ala-His-D-2Nal-D-Phe-Lys(maltozyl)-NH2 (2R)-(H-Ala-His-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH)-3-fenylpropylamín
H-Ala-N-Me-(2-aminobenzoyl)-D-Nal-D-Phe-Lys-NH2 (3-Metylaminometylbenzoyl)-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2 (4-Aminometylbenzoyl)-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2 H-His-Ala-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2 4-(H-Ala-His-D-2Nal-D-Phe-NH)butylamín 3-(H-Ala-His-D-2Nal-D-Phe-NH)propylamín (3-Dimetylaminometylbenzoyl)-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2 (3-Amino-3-mehylbutanoyl)-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2 (3-Aminometylbenzoyl)-D-hPhe-D-Phe-Lys-NH2 (3-Aminometylbenzoyl)y(CH2NH)D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2 (3-Aminometylbenzoyl)-D-2Nal-D-hPhe-Lys-NH2 (3-Amino-3-metylbutanoyl)-His-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2 (3-Aminometylbenzoyl)-D-2Nal-N-Bzl-Gly-Lys-NH2 (2S)-(3-aminometylbenzoyl)v(CH2NH)D-2Nal-D-Phe-NH)-6-aminohexanol (2S)-((3-aminometylbenzoyl)-D-2Nal-D-Phe-NH)-6-aminohexanol (3-Aminometylbenzoyl)-D-2Nal-D-Thial-Lys-NH2 (2S)-(H-Aib-HisV(CH2NH)D-2Nal-D-Phe-NH)-6-aminohexanol (3-Aminometylbenzoyl)-D-2Nal-D-3Pyal-Lys-NH2 (3-Aminometylbenzoyl)-D-2Nal-D-Phe(4-F)-Lys-NH2 (3-Aminometylbenzoyl)-D-2Nal-D-Phe(4-OMe)-Lys-NH2 (2-Aminometylfenylacetyl)-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2 (2-Aminometylbenzoyl)-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2 2-(H-Aib-His-D-2Nal-Dr-Phe-NH)-(4-pyridyl)etán H-Aib-Phe-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2 2-(H-Aib-His-D-2Nal-D-Phe-NH)-(l-metyl-2-pyrolidinyl)etán
2-(H-Aib-His-D-2Nal-D-Phe-NH)-(4-pyridyl)etán H-Aib-Hisv(CH2NH)-D-2Nal-D-Phe-Lys-OH (3-Aminometylbenzoyl)-D-2Nal-N-Me-D-Phe-Lys-NH2 H-Aib-His-D-2Nal-D-Phe-Gly-NH2 H-Aib-His-D-2Nal-D-Phe-Ala-NH2
H-Aib-His-D-2Nal-D-Phe-Om-NH2 (5-Aminometyltienyl-2-karbonyl)-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2 H-Aib-His-D-2Nal-D-Phe-D-Lys-NH2
H-Aib-His-D-2Nal-D-Phe-Dab-NH2 H-Aib-His-D-2Nal-D-Phe\|/(CH2NH)-Lys-NH2 H-Aib-His-N-Me-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2 H-Aib-His-D-2Nal-D-Phe-N-Me-Lys-NH2 (3-Aminometyltienyl-2-karbonyl)-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2 H-Aib-His-D-2Nal-N-Me-D-Phe-Lys-NH2 H-Aib-His-D-2Nal-D-Phe-Lys-N(Me)2 (3R)-Piperidínkarbonyl-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2 (3S)-Piperidínkarbonyl-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2 (3-Aminometylbenzoyl)-D-lNal-D-Phe-Lys-NH2 H-Aib-His-D-2Nal-D-Trp-Lys-NH2 (Furfuryl)-Aib-His-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2 (2-Pyridylmetyl)-Aib-His-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2 H-Aib-(3-aminometylbenzoyl)-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2 H-Aib-3-Pyal-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2 (3S)-Piperidínkarbonyl-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2 (3R)-Piperidínkarbonyl-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2 (2-(H-Aib-His-D-Nal-NH-)etyl)benzén N,N-di(2R-Hydroxypropyl)-(3-aminometylbenzoyl)-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2 (2R-Hydroxypropyl)-Aib-His-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2 (3-Aminometylbenzoyl)-D-2Nal-D-Phev(CH2NH)-Lys-NH2 (3-Aminometylbenzoyl)-N-Me-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2 (3-Aminometylbenzoyl)-D-2Nal-D-Phe-N-Me-Lys-NH2 H-D-Thr-His-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2 H-Aib-His-D-2Nal-N-(fenetyl)-Gly-Lys-NH2 (3-Aminometylbenzoyl)-D-2Nal-N-(fenetyl)-Gly-Lys-NH2 H-Hyp-His-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2
H-Aib-His-N-Me-D-2Nal-N-(fenetyl)-Gly-Lys-NH2 H-Aib-His-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-Lys-NH2 H-Aib-His-D-2Nal-D-Phey(CH2N(Mc))-Lys-NH2 3-(H-Aib-His-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)morfolinopropán
2- (H-Aib-His-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-( 1 -metyl-2-pyrolidinyljetán (3R)-Piperidínkarbonyl-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-Lys-NH2
3- ((Aminometylbenzoyl)-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)morfolinopropán 2-(H-Aib-His-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-( 1 -metyl-2-pyrolidinyl)etán 2-((3R)-Piperidínkarbonyl-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-( 1 -metyl-2-pyrolidinyl)etán
2- ((3-Aminometylbenzoyl)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-( 1 -metyl-2-pyrolidinyl)etán
3- (H-Aib-His-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)morfolinopropán 3-((3R)-Piperidínkarbonyl-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NHjmorfolinopropán 3-((3-Aminometylbenzoyl)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)morfolinopropán H-Aib-His-D-2Nal-N-Me-D-Phe-Hyp-NH2 2-((3-Aminometylbenzoyl)-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-(l-metyl-2-pyrolidinyl)etán 2-((3R)-Piperidínkarbonyl-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-(l-metyl-2-pyrolidinyl)etán.
12. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa t ý m , že ako účinnú zložku obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ spolu s farmaceutický prijateľným nosičom alebo riedidlom.
13. Farmaceutický prípravok podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že v jednotkovej dávkovej forme obsahuje 10 až 200 mg zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ.
14. Farmaceutický prípravok stimulujúci uvoľňovanie rastového hormónu z hypofýzy, vyznačujúci sa t ý m , že ako účinnú zložku obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (1) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ spolu s farmaceutický prijateľným nosičom alebo riedidlom.
15. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli na prípravu liečiva na stimulácii uvoľňovania rastového hormónu z hypofýzy.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK143993A DK143993D0 (sk) | 1993-12-23 | 1993-12-23 | |
| DK12194 | 1994-01-28 | ||
| DK119194 | 1994-10-14 | ||
| PCT/DK1994/000485 WO1995017423A1 (en) | 1993-12-23 | 1994-12-22 | Compounds with growth hormone releasing properties |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK82096A3 SK82096A3 (en) | 1997-01-08 |
| SK281963B6 true SK281963B6 (sk) | 2001-09-11 |
Family
ID=27220421
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK820-96A SK281963B6 (sk) | 1993-12-23 | 1994-12-22 | Zlúčeniny ovplyvňujúce uvoľňovanie rastového hormónu, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5767085A (sk) |
| EP (1) | EP0736039B1 (sk) |
| JP (1) | JP3181918B2 (sk) |
| KR (1) | KR100354897B1 (sk) |
| CN (1) | CN1052731C (sk) |
| AT (1) | ATE197158T1 (sk) |
| AU (1) | AU689181B2 (sk) |
| BR (1) | BR9408377A (sk) |
| CA (1) | CA2179597A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ293113B6 (sk) |
| DE (1) | DE69426206T2 (sk) |
| DK (1) | DK0736039T3 (sk) |
| ES (1) | ES2153469T3 (sk) |
| FI (1) | FI962584A0 (sk) |
| GR (1) | GR3035150T3 (sk) |
| HU (1) | HU224345B1 (sk) |
| IL (1) | IL112112A (sk) |
| MX (1) | MX9500072A (sk) |
| NO (1) | NO315561B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ277486A (sk) |
| PL (1) | PL181280B1 (sk) |
| PT (1) | PT736039E (sk) |
| RO (1) | RO115635B1 (sk) |
| SG (1) | SG55069A1 (sk) |
| SK (1) | SK281963B6 (sk) |
| UA (1) | UA42747C2 (sk) |
| WO (1) | WO1995017423A1 (sk) |
Families Citing this family (56)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0730578A4 (en) * | 1993-11-24 | 1997-10-08 | Merck & Co Inc | COMPOUNDS CONTAINING AN INDOLYL GROUP AND THEIR USE FOR PROMOTING THE RELEASE OF GROWTH HORMONES |
| CN1052730C (zh) * | 1993-12-23 | 2000-05-24 | 诺沃挪第克公司 | 具有生长激素释放特性的化合物 |
| US5798337A (en) * | 1994-11-16 | 1998-08-25 | Genentech, Inc. | Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues |
| US20020111461A1 (en) | 1999-05-21 | 2002-08-15 | Todd C. Somers | Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues |
| DE69633003T2 (de) | 1995-01-27 | 2005-08-18 | Novo Nordisk A/S | Verbindungen mit wachstumshormon-freisetzenden eigenschaften |
| KR19990028303A (ko) * | 1995-06-22 | 1999-04-15 | 한센 핀 베네드, 안네 제헤르 | 성장호르몬 방출 특성을 가지는 화합물 |
| WO1997022004A1 (en) | 1995-12-13 | 1997-06-19 | Merck & Co., Inc. | Assays for growth hormone secretagogue receptors |
| US6531314B1 (en) | 1996-12-10 | 2003-03-11 | Merck & Co., Inc. | Growth hormone secretagogue receptor family |
| GB2308362A (en) * | 1995-12-19 | 1997-06-25 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical indole derivatives |
| ATE424412T1 (de) * | 1995-12-22 | 2009-03-15 | Novo Nordisk As | Verbindungen mit wachstumshormon-freisetzenden eigenschaften |
| US6451970B1 (en) | 1996-02-21 | 2002-09-17 | Novo Nordisk A/S | Peptide derivatives |
| CN1127488C (zh) * | 1996-04-24 | 2003-11-12 | 诺沃挪第克公司 | 具有生长激素释放特性的化合物 |
| US5919777A (en) * | 1996-04-24 | 1999-07-06 | Novo Nordisk A/S | Compounds with growth hormone releasing properties |
| US5922770A (en) * | 1996-07-22 | 1999-07-13 | Novo Nordisk A/S | Compounds with growth hormone releasing properties |
| WO1998008492A1 (en) * | 1996-08-29 | 1998-03-05 | Novo Nordisk A/S | Transdermal delivery of peptides |
| US6420518B1 (en) | 1997-04-04 | 2002-07-16 | Genetech, Inc. | Insulin-like growth factor agonist molecules |
| US6121416A (en) | 1997-04-04 | 2000-09-19 | Genentech, Inc. | Insulin-like growth factor agonist molecules |
| WO1998058950A1 (en) | 1997-06-20 | 1998-12-30 | Novo Nordisk A/S | Compounds with growth hormone releasing properties |
| US6127341A (en) * | 1997-06-20 | 2000-10-03 | Novo Nordisk A/S | Compounds with growth hormone releasing properties |
| DE69921611T2 (de) | 1998-01-16 | 2005-11-03 | Novo Nordisk A/S | Verbindungen mit wachstumshormon-freisetzenden eigenschaften |
| US6919315B1 (en) | 1998-06-30 | 2005-07-19 | Novo Nordisk A/S | Compounds with growth hormone releasing properties |
| US6682908B1 (en) | 1998-07-10 | 2004-01-27 | Merck & Co., Inc. | Mouse growth hormone secretagogue receptor |
| EP1097170A1 (en) | 1998-07-13 | 2001-05-09 | Merck & Co., Inc. | Growth hormone secretagogue related receptors and nucleic acids |
| WO2000009538A2 (en) | 1998-08-10 | 2000-02-24 | Merck & Co., Inc. | Canine growth hormone secretagogue receptor |
| US6696063B1 (en) | 1998-12-30 | 2004-02-24 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Treatment of HIV-associated dysmorphia/dysmetabolic syndrome (HADDS) with or without lipodystrophy |
| AU762351B2 (en) | 1999-01-06 | 2003-06-26 | Genentech Inc. | Insulin-like growth factor (IGF) I mutant variants |
| AU759022B2 (en) * | 1999-02-18 | 2003-04-03 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel amide derivatives as growth hormone secretagogues |
| WO2000074702A1 (en) * | 1999-06-04 | 2000-12-14 | Novo Nordisk A/S | Compositions for the treatment of the catabolic state of prolonged critical illness |
| WO2001087323A2 (en) | 2000-05-16 | 2001-11-22 | Genentech, Inc. | Method for treating cartilage disorders |
| EP1159964B1 (en) | 2000-05-31 | 2009-10-28 | Pfizer Products Inc. | Use of growth hormone secretagogues for stimulating gastrointestinal motility |
| TWI331922B (en) | 2002-08-09 | 2010-10-21 | Ipsen Pharma Sas | Growth hormone releasing peptides |
| KR20060012008A (ko) * | 2003-05-19 | 2006-02-06 | 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 | 제어된 입자 크기를 갖는 산화 티타늄을 함유하는 경질젤라틴 캡슐 및 그의 제조방법 |
| US7476653B2 (en) | 2003-06-18 | 2009-01-13 | Tranzyme Pharma, Inc. | Macrocyclic modulators of the ghrelin receptor |
| PL2274978T3 (pl) | 2003-09-12 | 2015-11-30 | Ipsen Biopharmaceuticals Inc | Sposoby leczenia niedoboru insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1) |
| WO2005027913A1 (en) * | 2003-09-19 | 2005-03-31 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and a growth hormone secretagogue |
| WO2005097261A1 (en) * | 2004-03-30 | 2005-10-20 | Sapphire Therapeutics, Inc. | Method of reducing c-reactive protein using growth hormone secretagogues |
| UA87854C2 (en) | 2004-06-07 | 2009-08-25 | Мерк Энд Ко., Инк. | N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators |
| US20070191283A1 (en) * | 2004-08-12 | 2007-08-16 | Rejuvenon Corporation | Method of stimulating the motility of the gastrointestinal system using growth hormone secretagogues |
| CU23558A1 (es) | 2006-02-28 | 2010-07-20 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Compuestos análogos a los secretagogos peptidicos de la hormona de crecimiento |
| US8536120B2 (en) * | 2006-04-28 | 2013-09-17 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Ghrelin/growth hormone releasing peptide/growth hormone secretatogue receptor antagonists and uses thereof |
| EA200901077A1 (ru) | 2007-02-09 | 2010-04-30 | Транзим Фарма, Инк. | Макроциклические модуляторы грелинового рецептора и их применение |
| JP2010518158A (ja) * | 2007-02-13 | 2010-05-27 | ヘルシン セラピューティクス（ユー．エス．），インコーポレイティド | 成長ホルモン分泌促進物質を用いた細胞増殖性障害の治療方法 |
| TWI429436B (zh) * | 2007-04-10 | 2014-03-11 | Helsinn Therapeutics Us Inc | 使用生長激素促泌素治療或預防嘔吐之方法 |
| EP2155769B1 (en) | 2007-05-04 | 2012-06-27 | Katholieke Universiteit Leuven KU Leuven Research & Development | Tissue degeneration protection |
| WO2009079797A1 (en) | 2007-12-26 | 2009-07-02 | Critical Outcome Technologies, Inc. | Compounds and method for treatment of cancer |
| CA2730890C (en) | 2008-07-17 | 2018-05-15 | Critical Outcome Technologies Inc. | Thiosemicarbazone inhibitor compounds and cancer treatment methods |
| UA105657C2 (uk) * | 2009-02-27 | 2014-06-10 | Хелсінн Терапьютікс (Ю.Ес.), Інк. | Поліпшені способи лікування мігрені на основі анамореліну |
| US9724381B2 (en) | 2009-05-12 | 2017-08-08 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Methods of inhibiting the ghrelin/growth hormone secretatogue receptor pathway and uses thereof |
| UA104762C2 (ru) | 2009-06-12 | 2014-03-11 | ХЕЛСИНН ТЕРАПЬЮТИКС (Ю.Эс.), ИНК. | Раствор для инъекции или инфузии ипаморелина диацетата |
| CA2999435A1 (en) | 2010-04-01 | 2011-10-06 | Critical Outcome Technologies Inc. | Compounds and method for treatment of hiv |
| WO2013190520A2 (en) | 2012-06-22 | 2013-12-27 | The General Hospital Corporation | Gh-releasing agents in the treatment of vascular stenosis and associated conditions |
| US9119832B2 (en) | 2014-02-05 | 2015-09-01 | The Regents Of The University Of California | Methods of treating mild brain injury |
| KR20160147007A (ko) | 2014-05-30 | 2016-12-21 | 화이자 인코포레이티드 | 선택적인 안드로겐 수용체 조절제로서의 카보니트릴 유도체 |
| US20170121385A1 (en) | 2015-10-28 | 2017-05-04 | Oxeia Biopharmaceuticals, Inc. | Methods of treating neurodegenerative conditions |
| EP3601245A1 (en) | 2017-03-28 | 2020-02-05 | The Regents of The University of Michigan | Small molecule dcn1 inhibitors and therapeutic methods using the same |
| WO2023275715A1 (en) | 2021-06-30 | 2023-01-05 | Pfizer Inc. | Metabolites of selective androgen receptor modulators |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4223020A (en) * | 1979-03-30 | 1980-09-16 | Beckman Instruments, Inc. | Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity |
| US4223019A (en) * | 1979-03-30 | 1980-09-16 | Beckman Instruments, Inc. | Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity |
| US4228156A (en) * | 1979-03-30 | 1980-10-14 | Beckman Instruments, Inc. | Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity |
| US4410512A (en) * | 1981-12-28 | 1983-10-18 | Beckman Instruments, Inc. | Combinations having synergistic pituitary growth hormone releasing activity |
| JPS58501861A (ja) * | 1981-12-28 | 1983-11-04 | ベツクマン・インストルメンツ・インコ−ポレ−テツド | 下垂体成長ホルモン放出活性を有する合成ペプチド |
| US4803261A (en) * | 1986-06-27 | 1989-02-07 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Method for synthesizing a peptide containing a non-peptide |
| IL98910A0 (en) * | 1990-07-24 | 1992-07-15 | Polygen Holding Corp | Polypeptide compounds having growth hormone releasing activity and pharmaceutical compositions containing them |
| US5663146A (en) * | 1991-08-22 | 1997-09-02 | Administrators Of The Tulane Educational Fund | Polypeptide analogues having growth hormone releasing activity |
| EP0663834A4 (en) * | 1992-09-25 | 1996-01-24 | Smithkline Beecham Corp | GROWTH HORMONE RELEASING PEPTIDES. |
| EP0730578A4 (en) * | 1993-11-24 | 1997-10-08 | Merck & Co Inc | COMPOUNDS CONTAINING AN INDOLYL GROUP AND THEIR USE FOR PROMOTING THE RELEASE OF GROWTH HORMONES |
-
1994
- 1994-12-22 BR BR9408377A patent/BR9408377A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-12-22 JP JP51710995A patent/JP3181918B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-22 DK DK95903774T patent/DK0736039T3/da active
- 1994-12-22 SK SK820-96A patent/SK281963B6/sk unknown
- 1994-12-22 PT PT95903774T patent/PT736039E/pt unknown
- 1994-12-22 NZ NZ277486A patent/NZ277486A/en unknown
- 1994-12-22 CA CA002179597A patent/CA2179597A1/en not_active Abandoned
- 1994-12-22 CZ CZ19961834A patent/CZ293113B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-12-22 AT AT95903774T patent/ATE197158T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-12-22 CN CN94194590A patent/CN1052731C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-22 DE DE69426206T patent/DE69426206T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-22 HU HU9501947A patent/HU224345B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-12-22 AU AU12724/95A patent/AU689181B2/en not_active Ceased
- 1994-12-22 ES ES95903774T patent/ES2153469T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-22 IL IL11211294A patent/IL112112A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-12-22 EP EP95903774A patent/EP0736039B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-22 RO RO96-01293A patent/RO115635B1/ro unknown
- 1994-12-22 UA UA96062486A patent/UA42747C2/uk unknown
- 1994-12-22 US US08/448,623 patent/US5767085A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-22 KR KR1019960703336A patent/KR100354897B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-12-22 PL PL94315113A patent/PL181280B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-12-22 WO PCT/DK1994/000485 patent/WO1995017423A1/en active IP Right Grant
- 1994-12-22 SG SG1996004604A patent/SG55069A1/en unknown
-
1995
- 1995-01-02 MX MX9500072A patent/MX9500072A/es unknown
-
1996
- 1996-06-20 FI FI962584A patent/FI962584A0/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-06-21 NO NO19962665A patent/NO315561B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-12-27 GR GR20000402838T patent/GR3035150T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK281963B6 (sk) | Zlúčeniny ovplyvňujúce uvoľňovanie rastového hormónu, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie | |
| EP0736038B1 (en) | Compounds with growth hormone releasing properties | |
| AU711104B2 (en) | Compounds with growth hormone releasing properties | |
| PL191898B1 (pl) | Wariant peptydu ludzkiego hormonu przytarczyc oraz wariant peptydu białka pokrewnego ludzkiemu hormonowi przytarczyc | |
| US5990084A (en) | Compounds with growth hormone releasing properties | |
| JPH06503090A (ja) | ノナペプチドのボンベシン拮抗薬 | |
| WO1997040071A1 (en) | Compounds with growth hormone releasing properties | |
| HUT63178A (en) | Process for producing bombesin antagonist polypeptides | |
| JP4173541B6 (ja) | 成長ホルモン放出特性を有する化合物 | |
| TW438811B (en) | Compounds with growth hormone releasing properties |