JP2010518158A - 成長ホルモン分泌促進物質を用いた細胞増殖性障害の治療方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2007年2月13日に出願された米国仮特許出願第60/901,609号の利益を主張する。前述の出願の全内容を本明細書に援用する。
インスリン様成長因子結合タンパク質-3(IGFBP-3)は、IGFに対する主要な循環キャリアタンパク質であり、そして強力な抗増殖剤として細胞環境においても活性である(Baxter, R.C.(2001), Mol Pathol. 54(3):145-148)。従って、IGFBP-3のレベルを示差的に増加させることができる治療薬は、価値ある抗癌剤となるであろう。
上記の観点から、細胞増殖性障害、例えば癌の有効な治療が強く望まれている。
R1が水素、又は1若しくは複数のアリール若しくはヘタリール(hetaryl)で場合により置換されるC1-6-アルキル;
a及びdが、独立して0、1、2又は3であり;
b及びcが、独立して0、1、2、3、4又は5であり、ただしb+cが3、4又は5であり;
DがR2-NH-(CR3R4)e-(CH2)f-M-(CHR5)g-(CH2)h-であり;
ここで、R2、R3、R4及びR5が独立して水素、又は1若しくは複数のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール若しくはヘタリールで場合により置換されるC1-6アルキルであり;又は
R2とR3又はR2とR4又はR3とR4が、場合により、-(CH2)i-U-(CH2)j-から選ばれることがあり、ここでi及びjは、独立して1又は2であり、そしてUは-O-、-S-、又は原子価結合であり;
h及びfが独立して0、1、2、又は3であり;
g及びeが独立して0又は1であり;
Mが原子価結合、-CR6==CR7-、アリーレン、ヘタリーレン、-O-又は-S-であり;
R6及びR7が独立して水素、又は1若しくは複数のアリール若しくはヘタリールで場合により置換されたC1-6-アルキルであり;
Gが-O-(CH2)k-R8、
Jが-O-(CH2)l-R13、
ここで、
R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16及びR17が、独立して水素、ハロゲン、アリール、ヘタリール、C1-6-アルキル又はC1-6-アルコキシであり;
k及びlが、独立して0、1又は2であり;
Eが、-CONR18R19、-COOR19、-(CH2)m-NR18SO2R20、-(CH2)m-NR18-COR20、-(CH2)m-OR19、-(CH2)m-OCOR20、-CH(R18)R19、-(CH2)m-NR18-CS-NR19R21又は-(CH2)m-NR18-CO-NR19R21であり;又は
Eが-CONR22NR23R24であり、ここでR22が水素、1若しくは複数のアリール又はヘタリールで場合により置換されるC1-6-アルキル、1若しくは複数のC1-6-アルキルで場合により置換されるアリール又はヘタリールであり;R23が1若しくは複数のアリール若しくはヘタリールで場合により置換されるC1-6-アルキル、又はC1-7-アシルであり;そしてR24が水素、1若しくは複数のアリール若しくはヘタリールで場合により置換されるC1-6-アルキル又は1若しくは複数のC1-6-アルキル場合により置換されるアリール若しくはヘタリールであるか;或いは
R22及びR23は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、1若しくは複数のC1-6-アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで場合により置換される複素環系を形成することができ;又は
R22及びR24は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、1若しくは複数のC1-6-アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで場合により置換される複素環系を形成することができ;又は
R23及びR24は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、1若しくは複数のC1-6-アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで場合により置換される複素環系を形成することができ;
ここで、mは0、1、2又は3であり、
R18、R19及びR21は独立して水素、又はハロゲン、-N(R25)R26(ここでR25及びR26は独立して水素又はC1-6アルキルである)、ヒドロキシル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルコキシカルボニル、C1-6-アルキルカルボニルオキシ若しくはアリールで場合により置換されたC1-6-アルキルであるか;又は
R19が、以下の:
Qが-CH<又は-N<であり、
K及びLが、独立して-CH2-、-CO-、-O-、-S-、-NR27-又は原子価結合であり、ここでR27は水素又はC1-6アルキルであり;
n及びoが、独立して0、1、2、3又は4である]
で表される基であり;
R20が、C1-6アルキル、アリール又はヘタリールである}
又は医薬として許容されるその塩により表される。ただし、Mが原子価結合である場合、Eは-CONR22NR23R24である。
R1が、水素又はC1-6-アルキルであり;
R2が、水素又はC1-6-アルキルであり;
Lが、以下の式:
R4が水素又はC1-6アルキルであり;
pが0又は1であり;
q、s、t、uが、独立して0、1、2、3、又は4であり;
rが1であり;
q+r+s+t+uが0、1、2、3、又は4であり;
R9、R10、R11、及びR12が、独立して水素又はC1-6アルキルであり;
Qが、>N-R13又は以下の基:
oが0、1又は2であり;
Tが-N(R15)(R16)又はヒドロキシルであり;
R13、R15、及びR16が、独立して水素又はC1-6アルキルであり;
R14が、水素、アリール又はヘタリールである)
である]
であるか、或いは
Lが、以下の基:
pが0又は1であり;
q、s、t、uが独立して0、1、2、3、又は4であり;
rが0又は1であり;
q+r+s+t+uが0、1、2、3、又は4であり;
R9、R10、R11、及びR12が独立して水素又はC1-6アルキルであり;
Qが>N-R13又は以下の基:
oが0、1、又は2であり;
Tが-N(R15)(R16)又はヒドロキシルであり;
R13、R15、及びR16が独立して互いに、水素又はC1-6アルキルであり;
R14が、水素、アリール、又はヘタリールである)
である]
であり;
Gが、-O-(CH2)-R17、以下の基:
R17、R18、R19、R20及びR21は独立して水素、ハロゲン、アリール、ヘタリール、C1-6-アルキル又はC1-6-アルコキシである]
であり;
Kが0、1又は2であり;
Jが-O-(CH2)l-R22、以下の基:
R22、R23、R24、R25及びR26が独立して水素、ハロゲン、アリール、ヘタリール、C1-6-アルキル又はC1-6-アルコキシであり;
lが0、1又は2である]
であり;
aが0、1、又は2であり;
bが0、1、又は2であり;
cが0、1、又は2であり;
dが0又は1であり;
eが0、1、2又は3であり;
fが0又は1であり;
R5が水素、又は1若しくは複数のヒドロキシル、アリール若しくはヘタリールで場合により置換されるC1-6-アルキルであり;
R6及びR7が、独立して水素、又は1若しくは複数のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール、若しくはヘタリールで場合により置換されるC1-6アルキルであり;
R8が、水素、又は1若しくは複数のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール、若しくはヘタリールで場合により置換されるC1-6-アルキルであり;
R6とR7又はR6とR8又はR7とR8は、場合により、-(CH2)i-U-(CH2)j-を形成し、
ここでi及びjは独立して1、2又は3であり、そしてUが-O-、-S-、又は原子価結合であり;
Mが、アリーレン、ヘタリーレン、-O-、-S-又は-CR27=CR28-であり;
R27及びR28は、独立して水素、又は1若しくは複数のアリール若しくはヘタリールで場合により置換されるC1-6-アルキルである}
により表される化合物又は医薬として許容されるその塩である。
本明細書に使用される場合、「成長ホルモン分泌促進物質」は、成長ホルモン分泌促進受容体(GHS受容体)の少なくとも1の機能的特徴を促進(誘導又は亢進)する物質(例えば分子、化合物)を指す。代表的な成長ホルモン分泌促進物質は、グレリンアゴニストなどのグレリンミメティクスである。1の実施態様では、成長ホルモン分泌促進化合物又はグレリンアゴニストは、GHS受容体又はグレリン受容体に結合し(つまり、グレリン又はGHS受容体アゴニスト)、そして成長ホルモンの分泌を誘導する。GHS受容体アゴニスト活性を有する化合物(例えばGHS受容体又はグレリン受容体アゴニスト)が同定され、そしてその活性は任意の適切な方法により評価することができる。例えば、GHS受容体アゴニストのGHS受容体への結合親和性は、受容体結合アッセイを使用して決定することができ、そして成長ホルモン刺激は、米国特許第6,919,315号に記載されるように評価することができる。当該文献は本明細書に援用される。
R1が水素、又は1若しくは複数のアリール若しくはヘタリールで場合により置換されるC1-6-アルキルであり;
a及びdが、独立して0、1、2又は3であり;
b及びcが、独立して0、1、2、3、4又は5であり、ただし、b+cは3、4又は5であり;
Dが、R2-NH-(CR3R4)e-(CH2)f-M-(CHR5)g-(CH2)h-であり
ここで、
R2、R3、R4及びR5は、独立して水素、又は1若しくは複数のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール若しくはヘタリールで場合により置換されるC1-6アルキルであり;又は
R2とR3、又はR2とR4、又はR3とR4は、場合により、-(CH2)i-U-(CH2)j-を形成することができ、ここでi及びjは独立して1又は2であり、そしてUが-O-、-S-又は原子価結合であり;
h及びfが独立して0、1、2、又は3であり;
g及びeが独立して0又は1であり;
Mが、原子価結合、-CR6==CR7-、アリーレン、ヘタリーレン、-O-又は、-S-であり;
R6及びR7が独立して水素、又は1若しくは複数のアリール若しくははヘタリールで場合により置換されるC1-6-アルキル;
Gが、-O-(CH2)k-R8、
Jが、-O-(CH2)l-R13、
ここで、
R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16及びR17が独立して水素、ハロゲン、アリール、ヘタリール、C1-6-アルキル又はC1-6-アルコキシであり;
k及びlが独立して0、1又は2であり;
Eが、-CONR18R19-、-COOR19、-(CH2)m-NR18SO2R20、-(CH2)m-NR18-COR20、-(CH2)m-OR19、-(CH2)m-OCOR20、-CH(R18)R19、-(CH2)m-NR18-CS-NR19R21又は-(CH2)m-NR18-CO-NR19R21であるか;又は
Eが、-CONR22NR23R24であり、ここでR22が水素、1若しくは複数のアリール若しくはヘタリールで場合により置換されるC1-6-アルキル、又は1若しくは複数のC1-6-アルキルで場合により置換されるアリール若しくはヘタリールであり;R23が1若しくは複数のアリール若しくはヘタリールで場合により置換されるC1-6-アルキル、又はC1-7-アシルであり;そしてR24が水素、1若しくは複数のアリール若しくはヘタリールで場合により置換されるC1-6-アルキル;又は1若しくは複数のC1-6-アルキルで場合により置換されるアリール又はヘタリールであるか;又は
R22及びR23は、それらが結合するところの窒素原子と一緒に、1若しくは複数のC1-6-アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで場合により置換される複素環系を形成することができ;又は
R22及びR24は、それらが結合するところの窒素原子と一緒に、1若しくは複数のC1-6-アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで場合により置換される複素環系を形成することができ;又は
R23及びR24は、それらが結合するところの窒素原子と一緒になって、1若しくは複数のC1-6-アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで場合により置換される複素環系を形成することができ;
ここでmは、0、1、2又は3であり、
R18、R19、及びR21は、独立して、水素、又はハロゲン、-N(R25)R26(ここでR25及びR26が、独立して水素又はC1-6アルキルである)、ヒドロキシル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルコキシカルボニル、C1-6-アルキルカルボニルオキシ若しくはアリールで場合により置換されるC1-C6-アルキルであるか;又は
R19は、
Qが-CH<又は-N<であり、
K及びLが、独立して、-CH2-、-CO-、-O-、-S-、-NR27-又は原子価結合であり、ここでR27が水素又はC1-6アルキルであり;
n及びoが、独立して0、1、2、3又は4である];
R20が、C1-6アルキル、アリール又はヘタリールである}
により表される化合物又は医薬として許容されるその塩であり、ただしMが原子化結合である場合、Eは-CONR22NR23R24である。
R2-NH-(CR3R4)e-(CH2)f-M-(CHR5)g-(CH2)h- {式中、
R2、R3、R4及びR5が、独立して水素、又はハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール若しくはヘタリールで場合により置換されるC1-6アルキルであるか;又は
R2とR3又はR2とR4又はR3とR4が、場合により、-(CH2)i-U-(CH2)j-を形成し、ここでi及びjが、独立して1又は2であり、そしてUが-O-、-S-又は原子価結合であり;
h及びfが、独立して0、1、2、又は3であり;
g及びeが、独立して0又は1であり;
Mが、-CR6=CR7-、アリーレン、ヘタリーレン、-O-又は-S-であり;そして
R6及びR7が独立して水素、又はC1-6-アルキルである}
である。
R2-NH-(CR3R4)e-(CH2)f-M-(CHR5)g-(CH2)h-
{式中、
R2、R3、R4及びR5が、独立して水素、又はハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール若しくはヘタリールで場合により置換されるC1-6アルキルであり;又は
R2とR3又はR2とR4又はR3とR4が、場合により、-(CH2)i-U-(CH2)j-であり、ここでi及びjが独立して1又は2であり、そしてUが-O-、-S-又は原子価結合であり;h及びfが独立して0、1、2、又は3であり;g及びeが、独立して0又は1であり;Mが原子価結合である}
である。
であってもよい。
mが0、1、2又は3であり;
R18及びR19が、独立して水素、又はハロゲン、-N(R25)R26、(ここでR25及びR26が、独立して水素又はC1-6アルキルである)、ヒドロキシル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルコキシカルボニル、C1-6-アルキルカルボニルオキシ若しくはアリールにより場合により置換されるC1-C6アルキルである。
ここで、
R22が、水素、アリール若しくはヘタリールで場合により置換されるC1-6-アルキル、又はC1-6-アルキルで場合により置換されるアリール若しくはヘタリールであり;
R23が、1若しくは複数のアリール又はヘタリールで場合により置換されるC1-6-アルキル、又はC1-7-アシルであり;そして
R24が、水素;アリール又はヘタリールで場合により置換されるC1-6-アルキル;又はC1-6-アルキルで場合により置換されるアリール又はヘタリールであるか;又は
R22とR23は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、C1-6-アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで場合により置換される複素環系を形成することができるか;又はR22とR24が、それらが結合するところの窒素原子と一緒になって、C1-6-アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで場合により置換される複素環系を形成することができるか;又は
R23とR24は、それらが結合するところの窒素原子と一緒になって、C1-6-アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで場合により置換される複素環系を形成できる。
R1が水素又はC1-6-アルキルであり;
R2が水素又はC1-6-アルキルであり;
Lが、以下の:
R4が水素又はC1-6アルキルであり;
pが、0又は1であり;
q、s、t、uが、独立して0、1、2、3、又は4であり;
rが1であり;
q+r+s+t+uが、0、1、2、3、又は4であり;
R9、R10、R11、及びR12が、独立して水素又はC1-6アルキルであり;
Qが、>N-R13又は
oが、0、1又は2であり;
Tが、-N(R15)(R16)又はヒドロキシル;
R13、R15、及びR16が、独立して水素又はC1-6アルキルであり;
R14が、水素、アリール又はヘタリールである)
であるか;或いは
Lが、以下の:
pが0又は1であり;
q、s、t、uが、独立して0、1,2、3、又は4であり;
rが0又は1であり;
q+r+s+t+uの合計が、0、1、2、3、又は4であり;
R9、R10、R11、及びR12が、独立して水素又はC1-6アルキルであり;
Qが、>N-R13又は以下の:
oが0、1、又は2であり;
Tが、-N(R15)(R16)又はヒドロキシルであり;
R13、R15、及びR16が、互いに独立して水素又はC1-6アルキルであり;
R14が、水素、アリール、又はヘタリールである)
である]
であり;
Gが、-O-(CH2)-R17、以下の:
R17、R18、R19、R20及びR21が、独立して水素、ハロゲン、アリール、ヘタリール、C1-6-アルキル又はC1-6-アルコキシであり;
Kが、0、1又は2であり;
Jが、-O-(CH2)l-R22、以下の:
R22、R23、R24、R25及びR26が、独立して水素、ハロゲン、アリール、ヘタリール、C1-6-アルキル又はC1-6-アルコキシであり;
lが、0、1又は2であり;
aが、0、1又は2であり;
bが、0、1又は2であり;
cが、0、1又は2であり;
dが、0又は1であり;
eが、0、1、2又は3であり;
fが、0又は1である)
である]
であり;
R5が水素、又は1若しくは複数ヒドロキシル、アリール若しくはヘタリールで場合により置換されるC1-6-アルキルであり;
R6及びR7が、独立して水素、又は1若しくは複数ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール、又はヘタリールで場合により置換されるC1-6-アルキルであり;
R8が、水素、又は1若しくは複数のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール、又はヘタリールで場合により置換されるC1-6-アルキルであり;
R6とR7又はR6とR8又はR7とR8が、場合により、-(CH2)i-U-(CH2)j-を形成することができ、ここでi及びjは、独立して1、2又は3であり、かつUが、-O-、-S-、又は原子価結合である;
Mが、アリーレン、ヘタリーレン、-O-、-S-又は-CR27=CR28-であり;
R27及びR28が、独立して水素、又は1若しくは複数のアリール若しくはヘタリールで場合により置換されるC1-6-アルキルである}
により表される化合物;又は医薬として許容されるその塩である。
R4が、水素又はC1-6アルキルであり;
pが0又は1であり;
q、s、t、uが、互いに独立して、0、1、2、3又は4であり;
rが、0又は1であり;
q+r+s+1+uの合計が、0、1、2、3、又は4であり;
R9、R10、R11、及びR12が、互いに独立して水素又はC1-6アルキルであり;
Qが、>N-R13又は以下の:
oが、0、1又は2であり;
Tが、-N(R15)(R16)又はヒドロキシルであり;
R13、R15、及びR16が、互いに独立して水素又はC1-6アルキルであり;そして
R14が、水素、アリール又はヘタリールである]
であってもよい。}
であってもよい。
q、s、t、uが、互いに独立して0、1、2、3又は4であり;
rが、0又は1であり;
q+r+s+t+uの合計が、0、1、2、3、又は4であり;
R9、R10、R11、及びR12が、互いに独立して水素又はC1-6アルキルであり;
Qが、>N-R13又は以下の:
oが0、1又は2であり;
Tが、-N(R15)(R16)又はヒドロキシルであり;
R13、R15、及びR16が、互いに独立して水素又はC1-6アルキルであり;そして
R14が、水素、アリール又はヘタリールである]
である}
であってもよい。
1-{(2R)-2-[N-((2E)-5-アミノ-5-メチルヘキサ-2-エノイル)-N-メチルアミノ]-3-(2-ナフチル)プロピオニル}-4-ベンジルピペリジン-4-カルボン酸メチルアミド、
癌を患う対象は、一般的に悪液質も患っている。悪液質は、体重の漸進的減少であり、これは主に脂肪及び骨格筋の減少のため生じる。癌患者の生存率は、体重低下の合計及び体重低下の速度に正比例している。本発明は、癌を患う患者において悪液質を抑制し、そして回復する方法を提供する。具体的には、本発明は、当該対象に成長ホルモン分泌促進物質を投与することにより癌悪液質を患う患者を治療する方法を提供する。実施例3に示されるように、除脂肪体重及び合計体重の両方が、対照群に比べてRC-1291を投与された対象において増加する。
成長ホルモン分泌促進物質の投与は、追加の治療薬、例えば1以上の追加の抗癌剤、例えば本明細書に開示された抗癌剤を用いた治療の前、後、又は同時に行うことができる。
本発明の成長ホルモン分泌促進物質(活性化合物と呼ばれる)が、医薬組成物中に取り込むことができる。このような組成物は、一般的に、成長ホルモン分泌促進物質と医薬として許容される担体を含む。本明細書に使用される場合、「医薬として許容される担体」という言葉は、医薬の投与に適合する溶媒、分散媒体、皮膜、抗菌剤及び抗真菌剤、等張及び吸収遅延剤などを含む。補助活性化合物は、当該組成物中に取り込むことができる。
本明細書に記載される化合物の多くは、1又は複数の不斉中心を有することがあり、その結果、異なる鏡像異性形態で存在することがある。所望される場合、不斉炭素は、アスタリスク(*)で示される。本発明の式において、不斉炭素への結合が、直線で示される場合、不斉炭素の(R)と(S)配置の両方が、そうして両方のエナンチオマー及びその混合物が式に含まれるということを理解されたい。当該技術分野に用いられるように、不斉炭素についての絶対は位置を特定することが所望される場合、不斉炭素への結合のうちの1つが、くさび(平面の上の炭素に結合する)として示すことができ、そしてもう一方が、一連の又は楔形の短い平行線として示すくさび(平面の下の結合に結合する)として示すことができる。Cahn-Inglod-Prelogシステムは、不斉炭素に(R)又は(S)配置を割り当てるために使用する事ができる。
上記構造式において、そして本明細書を通して、以下の用語は、望ましい意味を有する。
本発明は、以下の実施例により示されるが、これらはいかようにも制限するものとして意図するものではない。
二重盲検、偽薬対照、ランダム化試験を、細胞増殖性障害の治療のために用いられる成長ホルモン分泌促進物質の能力について調査した。
細胞増殖性障害の治療のために用いられる成長ホルモン分泌促進物質の能力を調査するために2回目の二重盲検、偽薬対照、ランダム化試験を設計した。
癌悪液質を患う対象を治療する成長ホルモン分泌促進物質の能力を調査するために上に記載された偽薬対照ランダム化試験が使用された。
Claims (45)
- 細胞増殖性障害を患う対象を治療する方法であって、当該対象に有効量の成長ホルモン分泌促進物質を投与することを含み、ここで当該成長ホルモン分泌促進物質が、以下の構造式I:
R1が、水素、又は1若しくは複数のアリール若しくはヘタリールで場合により置換されるC1-6-アルキルであり;
a及びdが、独立して0、1、2又は3であり;
b及びcが、独立して0、1、2、3、4又は5であり、ただしb+cが3、4又は5であり;
Dが、R2-NH-(CR3R4)e-(CH2)f-M-(CHR5)g-(CH2)h-であり;ここで
R2、R3、R4及びR5が、独立して、水素、又は1若しくは複数のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール若しくはヘタリールで場合により置換されるC1-6アルキルであるか;又は
R2とR3又はR2とR4又はR3とR4が、場合により-(CH2)i-U-(CH2)j-を形成し、ここでi及びjが、独立して1又は2であり、かつUが、-O-、-S-又は原子価結合であり;
h及びfが、独立して0、1、2、又は3であり;
g及びeが、独立して0又は1であり;
Mが、原子価結合、-CR6==CR7-、アリーレン、ヘタリーレン、-O-又は-S-であり;
R6及びR7が、独立して水素、又は1若しくは複数のアリール若しくはヘタリールで場合により置換されるC1-6-アルキルであり;
Gが、-O-(CH2)k-R8、
Jが、-O-(CH2)l-R13、
R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16及びR17が独立して、水素、ハロゲン、アリール、ヘタリール、C1-6-アルキル又はC1-6-アルコキシであり;k及びlが、独立して0、1又は2であり;
Eが、-CONR18R19、-COOR19、-(CH2)m-NR18SO2R20、-(CH2)m-NR18-COR20、-(CH2)m-OR19、-(CH2)m-OCOR20、-CH(R18)R19、-(CH2)m-NR18-CS-NR19R21又は-(CH2)m-NR18-CO-NR19R21であり;又は
Eが、-CONR22NR23R24であり、ここでR22が水素、1若しくは複数のアリール若しくはヘタリールで場合により置換されるC1-6-アルキル、又は1若しくは複数のC1-6-アルキルで場合により置換されるアリール又はヘタリールであり;R23が、1若しくは複数のアリール若しくはヘタリールで場合により置換されるC1-6-アルキル、又はC1-7-アシルであり;そしてR24が水素、1若しくは複数のアリール若しくはヘタリールで場合により置換されるC1-6-アルキル;又は1若しくは複数のC1-6-アルキルで場合により置換されるアリール又はヘタリール;又は
R22及びR23が、それらが結合するところの窒素原子と一緒になって、1若しくは複数のC1-6-アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで場合により置換される複素環系を形成することができ;又は
R22及びR24が、それらが結合するところの窒素原子と一緒になって、1若しくは複数のC1-6-アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで場合により置換される複素環系を形成することができ;又は
R23及びR24は、それらが結合するところの窒素原子と一緒になって、1若しくは複数のC1-6-アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで場合により置換される複素環系を形成でき;
ここで、mが、0、1、2又は3であり、
R18、R19及びR21が、独立して水素、又はハロゲン、-N(R25)R26(ここでR25及びR26は、独立して水素又はC1-6アルキルである)、ヒドロキシル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルコキシカルボニル、C1-6-アルキルカルボニルオキシ若しくはアリールで場合により置換されるC1-6-アルキルであるか;又は
R19が、以下の:
Qが-CH<又は-N<であり、
K及びLが、独立して-CH2-、-CO-、-O-、-S-、-NR27-又は原子価結合であり、ここでR27は、水素又はC1-6アルキルであり;
n及びoが、独立して0、1、2、3又は4である]
であり;
R20が、C1-6アルキル、アリール又はヘタリールである}
により表される化合物、又は医薬として許容されるその塩である、前記方法。 - 前記成長ホルモン分泌促進物質が、以下の構造式IV:
R1が、水素又はC1-6-アルキルであり;
R2が、水素又はC1-6-アルキルであり;
Lが、以下の
R4が、水素又はC1-6アルキルであり;
pが0又は1であり;
q、s、t、uが、独立して0、1、2、3、又は4であり;
rが1であり;
q+r+s+t+uが、0、1、2、3、又は4であり;
R9、R10、R11、及びR12は、独立して水素又はC1-6アルキルであり;
Qが、>N-R13又は以下の:
oが、0、1又は2であり;
Tが、-N(R15)(R16)又はヒドロキシルであり;
R13、R15、及びR16が、独立して水素又はC1-6アルキルであり;
R14が、水素、アリール又はヘタリールである)
であり]であるか;又は
Lが、以下の:
pが0又は1であり;
q、s、t、uが、独立して0、1、2、3、又は4であり;
rが、0又は1であり;
q+r+s+t+uが、0、1、2、3、又は4であり;
R9、R10、R11、及びR12が、独立して水素又はC1-6アルキルであり;
Qが、>N-R13であるか、又は以下の:
oが、0、1、又は2であり;
Tが、-N(R15)(R16)又はヒドロキシルであり;
R13、R15、及びR16が、互いに独立して水素又はC1-6アルキルであり;
R14が、水素、アリール、又はヘタリールである)
である]であり、
Gが、-O-(CH2)-R17、
ここで、
R17、R18、R19、R20及びR21が独立して水素、ハロゲン、アリール、ヘタリール、C1-6-アルキル又はC1-6-アルコキシであり;
Kが0、1又は2であり;
Jが、-O-(CH2)1-R22、
R22、R23、R24、R25及びR26が、独立して、水素、ハロゲン、アリール、ヘタリール、C1-6-アルキル又はC1-6-アルコキシである]
であり;
lが、0、1又は2であり;
aが、0、1、又は2であり;
bが、0、1、又は2であり;
cが、0、1、又は2であり;
dが、0又は1であり;
eが、0、1、2又は3であり;
fが、0又は1であり;
R5が、水素、又は1若しくは複数のヒドロキシル、アリール若しくはヘタリールで場合により置換されるC1-6-アルキルであり;
R6及びR7が、独立して水素、又は1若しくは複数のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール若しくはヘタリールで場合により置換されるC1-6アルキルであり;
R8が、水素、又は1若しくは複数のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール若しくはヘタリールで場合により置換されるC1-6アルキルであり;
R6とR7又はR6とR8又はR7とR8が、場合により-(CH2)i-U-(CH2)j-であり、ここでi及びjは独立して、1、2又は3であり、そしてUが、-O-、-S-、又は原子価結合であり;
Mが、アリーレン、ヘタリーレン、-O-、-S-又は-CR27=CR28-であり;
R27とR28が、独立して水素、又は1若しくは複数のアリール若しくはヘタリールで場合により置換されるC1-6-アルキルである}
により表される化合物、又は医薬として許容される塩、溶媒和物若しくは水和物である、請求項1に記載の方法。 - 前記細胞増殖性障害が癌である、請求項1に記載の方法。
- 前記癌が、固形腫瘍癌である、請求項7に記載の方法。
- 前記固形腫瘍癌が、肺癌、大腸癌、及び直腸癌からなる群から選ばれる、請求項8に記載の方法。
- 1以上の追加の抗癌剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項7に記載の方法。
- 前記成長ホルモン分泌促進物質が、約25mg/日〜150mg/日の量で投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記成長ホルモン分泌促進物質が、約50mg/日〜100mg/日の量で投与される、請求項11に記載の方法。
- 前記成長ホルモン分泌促進物質が、約50mg/日の量で投与される、請求項12に記載の方法。
- 前記癌が、肺癌、大腸癌、又は直腸癌である、請求項14に記載の方法。
- 前記対象に、1又は複数の追加の抗癌剤を投与することをさらに含む、請求項14に記載の方法。
- 前記成長ホルモン分泌促進物質が、約25mg/日〜150mg/日の量で投与される、請求項14に記載の方法。
- 前記成長ホルモン分泌促進物質が、約50mg/日〜100mg/日の量で投与される、請求項17に記載の方法。
- 前記成長ホルモン分泌促進物質が、約50mg/日の量で投与される、請求項18に記載の方法。
- 前記対象に、1又は複数の追加の抗癌剤を投与することをさらに含む、請求項20に記載の方法。
- 前記成長ホルモン分泌促進物質が、約25mg/日〜150mg/日の量で投与される、請求項20に記載の方法。
- 前記成長ホルモン分泌促進物質が、約50mg/日〜100mg/日の量で投与される、請求項22に記載の方法。
- 前記成長ホルモン分泌促進物質が、約50mg/日の量で投与される、請求項23に記載の方法。
- 成長ホルモン分泌促進物質、1又は複数の追加の抗癌剤、及び医薬として許容される単体を含む医薬組成物であって、当該成長ホルモン分泌促進物質が、以下の構造式I:
R1が、水素、又は1若しくは複数のアリール若しくはヘタリールで場合により置換されるC1-6-アルキルであり;
a及びdが、独立して0、1、2又は3であり;
b及びcが、独立して0、1、2、3、4又は5であり、ただし、b+cが、3、4又は5であり;
Dが、R2-NH-(CR3R4)e-(CH2)f-M-(CHR5)g-(CH2)h-であり
ここで、R2、R3、R4及びR5が、独立して水素、又は1若しくは複数のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール若しくはヘタリールで場合により置換されるC1-6アルキルであり;又は
R2とR3又はR2とR4又はR3とR4が、場合により、-(CH2)i-U-(CH2)j-を形成することができ、ここでiとjは、独立して1又は2であり、そしてUが-O-、-S-又は原子価結合であり;
h及びfが、独立して0、1、2、又は3であり;
g及びeが、独立して0又は1であり;
Mが、原子価結合、-CR6==CR7-、アリーレン、ヘタリーレン、-O-又は-S-でり;
R6及びR7が、独立して水素、又は1若しくは複数のアリール若しくはヘタリールで場合により置換されるC1-6-アルキルであり;
Gが、-O-(CH2)k-R8、以下の:
Jが、-O-(CH2)l-R13、以下の:
ここで、
R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16及びR17は、独立して水素、ハロゲン、アリール、ヘタリール、C1-6-アルキル又はC1-6-アルコキシであり;
k及びlが、独立して0、1又は2であり;
Eが、-CONR18R19、-COOR19、-(CH2)m-NR18SO2R20、-(CH2)m-NR18-COR20、-(CH2)m-OR19、-(CH2)m-OCOR20、-CH(R18)R19、-(CH2)m-NR18-CS-NR19R21又は-(CH2)m-NR18-CO-NR19R21であるか;又は
Eが、-CONR22NR23R24、ここでR22が、水素、1若しくは複数のアリール若しくはヘタリールで場合により置換されるC1-6-アルキル、又は1若しくは複数のC1-6-アルキルで場合により置換されるアリール又はヘタリールであり;R23が、1若しくは複数のアリール若しくはヘタリールで場合により置換されるC1-6-アルキル、又はC1-7-アシルであり;そしてR24が、水素、1若しくは複数のアリール若しくはヘタリールで場合により置換されるC1-6-アルキル;又は1若しくは複数のC1-6-アルキルで場合により置換されるアリール又はヘタリールであり;又は
R22及びR23は、それらが結合するところの窒素原子と一緒になって、1若しくは複数のC1-6-アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで場合により置換される複素環系を形成することができ;又は
R22及びR24は、それらが結合するところの窒素原子と一緒になって、1若しくは複数のC1-6-アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで場合により置換される複素環系を形成することができ;又は
R23及びR24が、それらが結合するところの窒素原子と一緒になって、1若しくは複数のC1-6-アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで場合により置換される複素環系を形成することができ;
ここで、mが、0、1、2又は3であり、
R18、R19及びR21が、独立して水素、又はハロゲン、-N(R25)R26(基中、R25とR26は、独立して水素又はC1-6アルキルである)、ヒドロキシル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルコキシカルボニル、C1-6-アルキルカルボニルオキシ若しくはアリールで場合により置換されるC1-6-アルキルであり;又は
R19が、以下の:
Qが、-CH<又は-N<であり、
K及びLが、独立して-CH2-、-CO-、-O-、-S-、-NR27-又は原子価結合であり、ここでR27が、水素又はC1-6アルキルであり;
n及びoが、独立して0、1、2、3又は4である]
であり;
R20が、C1-6アルキル、アリール又はヘタリールであり、
ただし、Mが原子価結合である場合、Eは-CONR22NR23R24である}
により表される化合物、又はその医薬として許容される塩である、前記医薬組成物。 - 前記成長ホルモン分泌促進物質が、以下の構造式IV:
R1が、水素又はC1-6-アルキルであり;
R2が、水素又はC1-6-アルキルであり;
Lが、以下の:
R4が、水素又はC1-6アルキルであり;
pが、0又は1であり;
q、s、t、uが、独立して0、1、2、3、又は4であり;
rが1であり;
q+r+s+t+uの合計が、0、1、2、3、又は4であり;
R9、R10、R11及びR12が、独立して水素又はC1-6アルキルでり;
Qが、>N-R13、又は
oが、0、1又は2であり;
Tが、-N(R15)(R16)又はヒドロキシルであり;
R13、R15、及びR16は、独立して水素又はC1-6アルキルであり;
R14が、水素、アリール又はヘタリールである)
である]
であるか;又は
Lが、以下の:
pが0又は1であり;
q、s、t、uが、独立して0、1、2、3、又は4であり;
rが、0又は1であり;
q+r+s+t+uの合計が、0、1、2、3、又は4であり;
R9、R10、R11、及びR12が、独立して水素又はC1-6アルキルであり;
Qが、>N-R13又は
以下の:
oが、0、1又は2であり;
Tが、-N(R15)(R16)又はヒドロキシルであり;
R13、R15、及びR16が、互いに独立して水素又はC1-6アルキルであり;
R14が、水素、アリール、又はヘタリールである)
である]
であり;
Gが、-O-(CH2)-R17、
R17、R18、R19、R20及びR21が、独立して水素、ハロゲン、アリール、ヘタリール、C1-6-アルキル又はC1-6-アルコキシであり;
Kが、0、1又は2であり;
Jが、-O-(CH2)l-R22、
R22、R23、R24、R25及びR26が、独立して水素、ハロゲン、アリール、ヘタリール、C1-6-アルキル又はC1-6-アルコキシである]であり;
lが0、1又は2であり;
aが、0、1、又は2であり;
bが、0、1、又は2であり;
cが、0、1、又は2であり;
dが、0又は1であり;
eが、0、1、2、又は3であり;
fが、0又は1であり;
R5が、水素、又は1若しくは複数のヒドロキシル、アリール若しくはヘタリールで場合により置換されるC1-6-アルキルであり;
R6及びR7が、独立して水素、又は1若しくは複数のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール若しくはヘタリールで場合により置換されるC1-6アルキルであり;
R8が、水素、又は1若しくは複数のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール、若しくはヘタリールで場合により置換されるC1-6アルキルであり;
R6とR7又はR6とR8又はR7とR8が、場合により、-(CH2)i-U-(CH2)j-を形成することが出来、ここでi及びjが、独立して1、2又は3であり、そしてUが、-O-、-S-、又は原子価結合であり;
Mが、アリーレン、ヘタリーレン、-O-、-S-又は-CR27=CR28-であり;
R27とR28が、独立して水素、又は1若しくは複数のアリール又はヘタリールで場合により置換されるC1-6アルキルである}
により表される化合物、又はその医薬として許容される塩、溶媒和物若しくは水和物である、請求項25に記載の医薬組成物。 - 1又は複数の追加の抗癌剤をさらに含む、請求項25に記載の医薬組成物。
- 約10mg〜150mgの成長ホルモン分泌促進物質を含む、請求項31に記載の医薬組成物。
- 約25mg〜125mgの成長ホルモン分泌促進物質を含む、請求項32に記載の医薬組成物。
- 約25mg〜100mgの成長ホルモン分泌促進物質を含む、請求項33に記載の医薬組成物。
- 約10mg〜50mgの成長ホルモン分泌促進物質を含む、請求項34に記載の医薬組成物。
- 約50mg〜100mgの成長ホルモン分泌促進物質を含む、請求項25に記載の医薬組成物。
- 約10mg〜約150mgの成長ホルモン分泌促進物質を含む請求項37に記載の医薬組成物。
- 約25mg〜約125mgの成長ホルモン分泌促進物質を含む請求項38に記載の医薬組成物。
- 約25mg〜約100mgの成長ホルモン分泌促進物質を含む請求項39に記載の医薬組成物。
- 約25mg〜約75mgの成長ホルモン分泌促進物質を含む請求項40に記載の医薬組成物。
- 約50mg〜約100mgの成長ホルモン分泌促進物質を含む請求項37に記載の医薬組成物。
- 請求項25〜42のいずれか1項に記載の医薬組成物及び使用のための説明書を含む、細胞増殖性障害の治療用のキット。
- 固形腫瘍がnの治療のための、請求項43に記載のキット。
- 前記固形腫瘍癌が、肺癌、大腸癌、又は直腸癌である、請求項44に記載のキット。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017526695A (ja) * | 2014-09-04 | 2017-09-14 | ヘルシン ヘルスケア ソシエテ アノニム | アナモレリンに基づく医療 |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2615731T3 (es) * | 2010-02-26 | 2017-06-08 | Raqualia Pharma Inc. | Agonista del receptor de ghrelina para el tratamiento de caquexia |
JO3353B1 (ar) * | 2012-04-20 | 2019-03-13 | Ono Pharmaceutical Co | شكل صلب معزول من أحادي هيدروكلوريد أناموريلين بنسبة مولارية منخفضة من الكلوريد: أناموريلين ومحتوى منخفض من مذيب عضوي متبقي |
DK2956440T3 (en) | 2013-02-08 | 2018-05-28 | Gen Mills Inc | FOOD PRODUCTS WITH REDUCED SODIUM CONTENT |
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CA3162166A1 (en) | 2019-12-02 | 2021-06-10 | Storm Therapeutics Limited | Polyheterocyclic compounds as mettl3 inhibitors |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6083908A (en) * | 1998-01-16 | 2000-07-04 | Novo Nordisk A/S | Compounds with growth hormone releasing properties |
US6274584B1 (en) * | 1996-07-22 | 2001-08-14 | Novo Nordisk A/S | Compounds with growth hormone releasing properties |
US6303620B1 (en) * | 1998-05-11 | 2001-10-16 | Novo Nordisk A/S | Compounds with growth hormone releasing properties |
US20010041720A1 (en) * | 1999-11-10 | 2001-11-15 | Michael Ankersen | Compound with growth hormone releasing properties |
US6566337B1 (en) * | 1998-11-03 | 2003-05-20 | Novo Nordisk A/S | Compounds with growth hormone releasing properties |
JP2003535144A (ja) * | 2000-06-07 | 2003-11-25 | アプライド・リサーチ・システムズ・エイアールエス・ホールディング・ナムローゼ・フェンノートシャップ | 多能性造血幹細胞の流動を刺激するヒト成長ホルモン |
US6919315B1 (en) * | 1998-06-30 | 2005-07-19 | Novo Nordisk A/S | Compounds with growth hormone releasing properties |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5767085A (en) * | 1993-12-23 | 1998-06-16 | Novo Nordisk A/S | Compounds with growth hormone releasing properties |
IL124702A0 (en) * | 1995-12-22 | 1998-12-06 | Novo Nordisk As | Compounds with growth hormone releasing properties |
US6566334B1 (en) * | 1997-02-06 | 2003-05-20 | Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College | Short amphipathic peptides with activity against bacteria and intracellular pathogens |
US6286927B1 (en) * | 1997-12-25 | 2001-09-11 | Canon Kabushiki Kaisha | Ink jet element substrate and ink jet head that employs the substrate, and ink jet apparatus on which the head is mounted |
US6494563B2 (en) * | 1997-12-25 | 2002-12-17 | Canon Kabushiki Kaisha | Ink jet element substrate and ink jet head that employs the substrate, and ink jet apparatus on which the head is mounted |
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EP1159964B1 (en) * | 2000-05-31 | 2009-10-28 | Pfizer Products Inc. | Use of growth hormone secretagogues for stimulating gastrointestinal motility |
CA2438272A1 (en) * | 2001-03-02 | 2002-10-10 | John Macor | Compounds useful as modulators of melanocortin receptors and pharmaceutical compositions comprising same |
EP1312363A1 (en) * | 2001-09-28 | 2003-05-21 | Pfizer Products Inc. | Methods of treatment and kits comprising a growth hormone secretagogue |
US7491695B2 (en) * | 2003-06-18 | 2009-02-17 | Tranzyme Pharma Inc. | Methods of using macrocyclic modulators of the ghrelin receptor |
KR20070010151A (ko) | 2004-03-30 | 2007-01-22 | 사파이어 세라퓨틱스, 인크. | 성장 호르몬 분비촉진제를 이용하여 c-반응성 단백질을감소시키는 방법 |
MX2009008574A (es) * | 2007-02-09 | 2009-12-09 | Tranzyme Pharma Inc | Moduladores del receptor de grelina macrociclicos y metodos para usar el mismo. |
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2009
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Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6274584B1 (en) * | 1996-07-22 | 2001-08-14 | Novo Nordisk A/S | Compounds with growth hormone releasing properties |
US6083908A (en) * | 1998-01-16 | 2000-07-04 | Novo Nordisk A/S | Compounds with growth hormone releasing properties |
US6303620B1 (en) * | 1998-05-11 | 2001-10-16 | Novo Nordisk A/S | Compounds with growth hormone releasing properties |
US6919315B1 (en) * | 1998-06-30 | 2005-07-19 | Novo Nordisk A/S | Compounds with growth hormone releasing properties |
US6566337B1 (en) * | 1998-11-03 | 2003-05-20 | Novo Nordisk A/S | Compounds with growth hormone releasing properties |
US20010041720A1 (en) * | 1999-11-10 | 2001-11-15 | Michael Ankersen | Compound with growth hormone releasing properties |
JP2003535144A (ja) * | 2000-06-07 | 2003-11-25 | アプライド・リサーチ・システムズ・エイアールエス・ホールディング・ナムローゼ・フェンノートシャップ | 多能性造血幹細胞の流動を刺激するヒト成長ホルモン |
Non-Patent Citations (7)
Title |
---|
JPN6012066450; Baxter RC.: 'Signalling pathways involved in antiproliferative effects of IGFBP-3: a review.' Mol Pathol. Vol.54 No.3, 200106, pp.145-148 * |
JPN6012066452; Neary NM et al.: 'Ghrelin increases energy intake in cancer patients with impaired appetite: acute, randomized, placeb' J Clin Endocrinol Metab. Vol.89 No.6, 200406, pp.2832-2836 * |
JPN6012066455; Pines SH: 'A Practical Synthesis of the Pseudotripeptide RC-1291' Org. Process Res. Dev., Vol.10 No.2, 2006, pp.339-345 * |
JPN6014002496; Kumor K and Polvino W: 'Biologic activity of RC-1291, a novel oral ghrelin mimetic for the treatment of cancer anorexia/cach' Support Care Cancer Vol.14, 2006, p.593 * |
JPN6014002500; Hanada T et al.: 'Anti-cachectic effect of ghrelin in nude mice bearing human melanoma cells.' Biochem Biophys Res Commun. Vol.301 No.2, 20030207, pp.275-279 * |
JPN6014002501; 塚田 俊彦: '増殖因子、サイトカインによるがん病態の修飾に関する研究' 厚生労働省がん研究助成金による研究報告集 平成13年度, 200209, pp.138-143 * |
JPN6014002504; Akamizu T and Kangawa K: 'Translational research on the clinical applications of ghrelin.' Endocr J. Vol.53 No.5, 20060728, pp.585-591 * |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017526695A (ja) * | 2014-09-04 | 2017-09-14 | ヘルシン ヘルスケア ソシエテ アノニム | アナモレリンに基づく医療 |
JP2018154655A (ja) * | 2014-09-04 | 2018-10-04 | ヘルシン ヘルスケア ソシエテ アノニム | アナモレリンに基づく医療 |
JP2021080281A (ja) * | 2014-09-04 | 2021-05-27 | ヘルシン ヘルスケア ソシエテ アノニム | アナモレリンに基づく医療 |
JP7044918B2 (ja) | 2014-09-04 | 2022-03-30 | ヘルシン ヘルスケア ソシエテ アノニム | アナモレリンに基づく医療 |
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