KR20070010151A

KR20070010151A - 성장 호르몬 분비촉진제를 이용하여 ｃ-반응성 단백질을감소시키는 방법

Info

Publication number: KR20070010151A
Application number: KR1020067021482A
Authority: KR
Inventors: 윌리엄 제이. 폴비노; 데이비드 비. 칼피; 로이 지. 스미스
Original assignee: 사파이어 세라퓨틱스, 인크.
Priority date: 2004-03-30
Filing date: 2005-03-30
Publication date: 2007-01-22
Also published as: JP2007531769A; US20050261201A1; CA2565324A1; EP1735055A1; WO2005097261A1

Abstract

본 발명은 혈관 질환의 위험이 있거나 이런 질환으로 이미 고생하고 있는 개체, 또는 염증 질환으로 고생하는 개체에서 C-반응성 단백질을 감소시키는 방법에 관계한다. 한 구체예에서, 혈관 질환은 심혈관 질환(가령, 심근 경색)이다. 다른 구체예에서, 혈관 질환은 뇌혈관 질환(가령, 뇌졸중(특히, 일과성 뇌허혈 발작(transient ischemic attack, TIA))이다. 또 다른 구체예에서, 혈관 질환은 말초 혈관 질환(가령, 간헐성 파행(intermittent claudication))이다. 상기 방법은 치료 효과량의 적어도 하나의 성장 호르몬 분비촉진제 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함한다. 성장 호르몬 분비촉진제는 두 번째 성장 호르몬 분비촉진제 화합물, HMG CoA 환원효소 저해물질, ACAT 저해물질, CETP 저해물질, 소염제, ACE 저해물질, 베타 차단제, 콜레스테롤 흡수 저해물질, 니코틴산(nicotinic acid), 피브린산(fibric acid) 유도체, 담즙산 격리제 또는 이들의 조합과 동시 투여될 수 있다.

성장 호르몬 분비촉진제

Description

성장 호르몬 분비촉진제를 이용하여 Ｃ-반응성 단백질을 감소시키는 방법{METHOD OF REDUCING C-REACTIVE PROTEIN USING GROWTH HORMONE SECRETAGOGUES}

본 출원은 2004년 3월 30일자로 제출된 미국 가출원 60/557,466에 우선권을 주장한다. 상기 출원의 전체 교시는 순전히 참조로 한다.

C-반응성 단백질(CRP와 PTX1)은 다양한 염증성 사이토킨에 반응하여 간에서 생산되는 필수 인간 급성기 반응물(acute-phase reactant)이다. 1930년에 처음 발견된 상기 단백질은 고도로 보존되고, 감염성이나 염증성 이상의 조기 지표로서 간주된다.

CRP는 단일 이황화 결합에 의해 가교된 각각 206개의 아미노산을 보유하고 펜트락신(pentraxin)이라고 하는 환형 펜타머(pentamer)로 비-공유 집합하는 5개의 동일한 하위-단위로 구성된다. 전체로써 CRP의 정확한 생화학적 기능은 아직 불명료하다. 구조적으로, CRP는 환형 펜타머 구조와 방사상 대칭으로 특성화되는 펜트락신 단백질 집단의 구성원이다. 5개의 동일한 24-kDa 프로모터는 206개의 아미노산으로 구성되고, 비-공유 연결된다(Lei et al, "Genomic DNA Sequence for Human C-reactive Protein," J Biol. Chem., 260(24): 13377-83 (1985); Szalai et al, "C-reactive Protein: Structural Biology, Gene Expression, and Host Defense Function," Immunol. Res., 16(2): 127-36 (1997)). 인간 CRP에 대한 게놈 DNA 서열은 Lei et al., "Genomic DNA Sequence for Human C-reactive Protein," J. Biol. Chem., 260(24): 13377-83 (1985)에서 보고되었고, 상기 단백질의 돌연변이 형태는 Potempa et al., "Stimulation of Megakaryocytopoiesis in Mice by Human Modified C-reactive Protein (mCRP)," Exp. Hematol, 24(2):25S-64 (1996)에서 보고되었고, 이런 돌연변이 단백질을 담체(carrier)로 이용하여 물질을 세포로 전달하는 방법은 Potempa et al., "Immunohistochemical Localization of Modified C-reactive Protein Antigen in Normal Vascular Tissue," Am. J Med. Sci, 319(2):79-83 (2000)에서 보고되었다. 면역조절 활성을 보유하는 CRP의 아미노산 174-185에 상응하는 폴리펩티드는 U.S. Pat. 5,783,179(Nestor et al, 1998)에서 기술되고 청구되었다. 인간 CRP의 62-71 위치에 상응하는 펩티드 역시 염증 질환의 치료를 위하여 인간 백혈구 엘라스타제 및/또는 카텝신 G의 활성을 저해는 능력이 조사되었고, PCT Publication WO 99/00418(Fridkin, 1999)에 기술되었다.

급성기 반응물 단백질로서 CRP는 일반적으로, 인간 혈청에서 <1 ㎍/㎖의 농도로 존재한다. 하지만, C-반응성 단백질 수준은 급성 염증 동안 최대 100배 또는 심지어 500배 증가될 수 있다. 이러한 엄청난 반응은 친염증성 사이토킨, 특히, 인터루킨-6에 의해 주로 조절되고, 소염제와 호르몬의 영향을 거의 받지 않는다(Kilpatrick et al., "Molecular Genetics, Structure, and Function of C-reactive protein," Immunol Res., 10(l):43-53 (1991)). 실제로, 방출(discharge) 시점에 높은 C-반응성 단백질 수준과 함께 불안정한 급성 통증을 나타내는 환자에 서, C-반응성 단백질은 추적 기간(follow-up)동안 상승된 상태로 존재하고, 특히 C-반응성 단백질 수준의 상위 고저(>8.6 ㎍/㎖)에 있는 환자에서 새로운 관상 질환의 높은 위험과 연관한다(Biasucci et al, "Role of Inflammation in the Pathogenesis of Unstable Coronary Artery Diseases," Scand. J. Clin. Lab. Invest. Suppl, 230:12-22 (1999)). 최근의 대규모 전향적 연구에서, 불안정한 급성 통증 및 방출 시점에 >15 ㎍/㎖의 C-반응성 단백질 수준을 보이는 환자는 90일 추적 기간 동안 관상 질환의 위험이 3배 높았다(Ferreiros et al, "Independent Prognostic Value of Elevated C-reactive Protein in Unstable Angina," Circulation, 100(19):1958-63 (1999)). 이들 결과는 C-반응성 단백질의 친염증성 효과가 더욱 높은 수준의 급성기 반응물 단백질과 연관된 부작용에 기여한다는 것을 암시한다.

C-반응성 단백질이 허혈성 심장 질환에 대한 독립된 위험 인자라는 강한 증거(Shah, "C-reactive protein: A Novel Marker of Cardiovascular Risk," Cardiol Rev., 11(4): 169-79 (2003); Ridker et al., "C-reactive Protein and Other Markers of Inflammation in the Prediction of Cardiovascular Disease in Women," N. Engl. J Med., 542(12):836-43 (2000))가 존재하긴 하지만, 이런 연관의 기초가 되는 기전은 분명하지 않다. 염증 반응이 죽상경화증의 발생과 진전에서 중요한 역할을 하고 이의 혈전성 병발(thrombotic complication)에 기여할 수 있기 때문에, C-반응성 단백질은 염증 반응의 단순한 마커일 수도 있다. 대안으로, C-반응성 단백질은 죽상경화증의 발병에서 직접적한 역할을 할 수도 있다(Shah, "C- reactive Protein: A Novel Marker of Cardiovascular Risk," Cardiol Rev., 11(4):169-79 (2003); Lagrand et al, "C-reactive Protein as a Cardiovascular Risk Factor: More Than an Epiphenomenon?," Circulation., 100(l):96-102 (1999)). 이에 비추어, 염증 반응에서 C-반응성 단백질의 역할에 추가적인 연구가 필요하다.

본 발명의 요약

본 발명은 치료를 요하는 개체에서 C-반응성 단백질을 감소시키는 방법에 관계한다. 상기 방법은 치료를 요하는 개체에게, 적어도 하나의 성장 호르몬 분비촉진제 화합물의 치료 효과량을 투여하는 단계를 포함한다.

특정 구체예에서, 치료를 요하는 개체는 혈관 질환의 발병 위험이 높은 개체이다. 다른 구체예에서, 치료를 요하는 개체는 혈관 질환이 이미 발병한 개체이다.

한 구체예에서, 혈관 질환은 심혈관 질환이다. 특정 구체예에서, 심혈관 질환은 심근 경색이다.

다른 구체예에서, 혈관 질환은 뇌혈관 질환이다. 특정 구체예에서, 뇌혈관 질환은 뇌졸중(가령, 일과성 뇌허혈 발작(TIA))이다.

또 다른 구체예에서, 혈관 질환은 말초 혈관 질환이다. 특정 구체예에서, 말초 혈관 질환은 간헐성 파행이다.

또 다른 구체예에서, 치료를 요하는 개체는 염증 질환으로 고생한다.

특정 구체예에서, 성장 호르몬 분비촉진제 화합물은 U.S. Patent No. 6,303,620, 6,576,648, 5,977,178, 6,566,337, 6,083,908, 6,274,584 및 국제 공개 출원 WO 00/01726에 기술된 화합물이다.

특정 구체예에서, 성장 호르몬 분비촉진제는 화학식 I 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염으로 대표된다:

여기서, R¹은 수소, 또는 하나이상의 아릴이나 헤타릴(hetaryl)로 선택적으로 치환된 C_1-6-알킬이고;

a와 d는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;

b와 c는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고, b+c는 3, 4 또는 5이며;

D는 R²-NH-(CR³R⁴)_e(CH₂)_f-M(CHR⁵)_g(CH₂)_h이고,

여기서, R², R³, R⁴, R⁵는 독립적으로 수소, 또는 하나이상의 할로겐, 아미노, 하이드록실, 아릴 또는 헤타릴로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬이고; 또는

R²와 R³ 또는 R²와 R⁴ 또는 R³과 R⁴는 선택적으로 (CH₂)_iU(CH₂)_j를 형성하고, 여기서, i와 j는 독립적으로 1 또는 2이고 U는 O , S 또는 원자가 결합(valence bond)이고;

h와 f는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;

g와 e는 독립적으로 0 또는 1이고;

M은 원자가 결합, CR⁶==CR⁷, 아릴렌(arylene), 헤타릴렌(hetarylene), O 또는 S이고;

R⁶과 R⁷은 독립적으로 수소, 또는 하나이상의 아릴이나 헤타릴로 선택적으로 치환된 C_1-6-알킬이고;

G는 -O-(CH₂)_k-R⁸,

J는 O(CH₂)_lR¹³,

여기서, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷은 독립적으로 수소, 할로겐, 아릴, 헤타릴, C_1-6-알킬 또는 C_1-6-알콕시이고;

k와 l은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;

E는 -CONR¹⁸R¹⁹, -COOR¹⁹, (CH₂)_m, -NR¹⁸SO₂R²⁰, (CH₂)_m-NR¹⁸COR²⁰, (CH₂)_mOR¹⁹, (CH₂)_mOCOR²⁰, CH(R¹⁸)R¹⁹, -(CH₂)_m-NR¹⁸CS-NR¹⁹R²¹ 또는 (CH₂)_m-NR¹⁸CONR¹⁹R²¹이고; 또는

E는 CONR²²NR²³R²⁴이고, 여기서 R²²는 수소, 하나이상의 아릴이나 헤타릴로 선택적으로 치환된 C_1-6-알킬, 또는 하나이상의 C_1-6-알킬로 선택적으로 치환된 아릴이나 헤타릴이고; R²³은 하나이상의 아릴이나 헤타릴로 선택적으로 치환된 C_1-6-알킬, 또는 C_1-7-아실이고; R²⁴는 수소, 하나이상의 아릴이나 헤타릴로 선택적으로 치환된 C_1-6-알킬, 또는 하나이상의 C_1-6-알킬로 선택적으로 치환된 아릴이나 헤타릴이고; 또는

R²²와 R²³은 그들이 부착된 질소 원자와 함께, 하나이상의 C_1-6-알킬, 할로겐, 아미노, 하이드록실, 아릴 또는 헤타릴로 선택적으로 치환된 헤테로환형 시스템을 형성할 수 있고; 또는

R²²와 R²⁴는 그들이 부착된 질소 원자와 함께, 하나이상의 C_1-6-알킬, 할로겐, 아미노, 하이드록실, 아릴 또는 헤타릴로 선택적으로 치환된 헤테로환형 시스템을 형성할 수 있고; 또는

R²³과 R²⁴는 그들이 부착된 질소 원자와 함께, 하나이상의 C_1-6-알킬, 할로겐, 아미노, 하이드록실, 아릴 또는 헤타릴로 선택적으로 치환된 헤테로환형 시스템을 형성할 수 있고;

m은 O, 1, 2 또는 3이고,

R¹⁸, R¹⁹, R²¹은 독립적으로 수소, 또는 할로겐, N(R²⁵)R²⁶(여기서, R²⁵와 R²⁶은 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이다), 하이드록실, C_1-6-알콕시, C_1-6-알콕시카르보닐, C_1-6-알킬카르보닐옥시 또는 아릴로 선택적으로 치환된 C_1-6-알킬이고; 또는

R¹⁹는

여기서, Q는 CH< 또는 N<이고,

K와 L은 독립적으로 -CH₂, CO, O, -S-, -NR²⁷ 또는 원자가 결합이고, 여기서 R²⁷은 수소 또는 C_1-6 알킬이고;

n과 o는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

R²⁰은 C_1-6 알킬, 아릴 또는 헤타릴이고;

M이 원자가 결합이면, E는 -CONR²²NR²³R²⁴이다.

화학식 I 화합물은 U.S. 특허 6,303,620(Hansen et al.)에서 충분히 기술된다.

다른 구체예에서, 화학식 I의 성장 호르몬 분비촉진제 화합물은 화학식 II 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물로 대표된다:

화학식 II 화합물은 U.S. 특허 6,303,620(Hansen et al.)에서 충분히 기술된다.

또 다른 구체예에서, 성장 호르몬 분비촉진제 화합물은 화학식 III 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염으로 대표된다:

화학식 III 화합물은 U.S. 특허 6,303,620(Hansen et al.)에서 충분히 기술된다. 화학식 III 화합물의 화학명은 2-아미노-N-{(lR)-2-[3-벤질-3-(N,N',N'-트리메틸하이드라지노카르보닐)피페리딘-1-일]-1-((1H-인돌-3-일)-2-옥소에틸}-2-메틸프로피온아마이드이며, 본 명세서에서 RC-1291이라고 한다.

특정 구체예에서, 성장 호르몬 분비촉진제 화합물은 화학식 IV 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염으로 대표된다:

여기서, R¹은 수소 또는 C_1-6-알킬이고;

R²는 수소 또는 C_1-6-알킬이고;

L은

여기서, R⁴는 수소 또는 C_1-6 알킬이고;

p는 0 또는 1이고;

q, s, t, u는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

r은 0 또는 1이고;

q + r + s + t + u 합계는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹²는 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이고;

Q는 >N-R¹³ 또는

여기서, o는 0, 1 또는 2이고;

T는 -N(R¹⁵)(R¹⁶) 또는 하이드록실이고;

R¹³, R¹⁵, R¹⁶은 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이고;

R¹⁴는 수소, 아릴 또는 헤타릴이고;

G는 -O-(CH₂)-R¹⁷,

여기서, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰, R²¹은 독립적으로 수소, 할로겐, 아릴, 헤타릴, C_1-6-알킬 또는 C_1-6-알콕시이고;

K는 0, 1 또는 2이고;

J는 -0-(CH₂)_l-R²²,

여기서, R²², R²³, R²⁴, R²⁵, R²⁶은 독립적으로 수소, 할로겐, 아릴, 헤타릴, C_1-6-알킬 또는 C_1-6-알콕시이고;

l은 0, 1 또는 2이고;

a는 0, 1 또는 2이고;

b는 0, 1 또는 2이고;

c는 0, 1 또는 2이고;

d는 O 또는 l이고;

e는 0, 1, 2 또는 3이고;

f는 O 또는 1이고;

R⁵는 수소, 또는 하나이상의 하이드록실, 아릴 또는 헤타릴로 선택적으로 치환된 C_1-6-알킬이고;

R⁶과 R⁷은 독립적으로 수소, 또는 하나이상의 할로겐, 아미노, 하이드록실, 아릴 또는 헤타릴로 선택적으로 치환된 C_1-6-알킬이고;

R⁸은 수소, 또는 하나이상의 할로겐, 아미노, 하이드록실, 아릴 또는 헤타릴로 선택적으로 치환된 C_1-6-알킬이고;

R⁶과 R⁷ 또는 R⁶과 R⁸ 또는 R⁷과 R⁸은 선택적으로 -(CH₂)_i-U-(CH₂)_j-를 형성할 수 있고, 여기서 i와 j는 독립적으로 1, 2 또는 3이고, U는 -O-, -S-, 또는 원자가 결합이고;

M은 아릴렌, 헤타릴렌, -O-, -S- 또는 -CR²⁷=CR²⁸-이고;

R²⁷과 R²⁸은 독립적으로 수소, 또는 하나이상의 아릴이나 헤타릴로 선택적으로 치환된 C_1-6-알킬이다.

화학식 IV 화합물은 국제 공개 출원 WO 00/01726(Peschke, et al.)에서 충분히 기술된다.

다른 구체예에서, 화학식 IV의 성장 호르몬 분비촉진제 화합물은 화학식 V 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 대표된다:

화학식 V 화합물의 화학명은 (2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-에논산 N-{(lR)-1-{N-[(lR)-l-벤질-2-(4-하이드록시피페리딘-l-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(비페닐-4-일)에틸)-N-메틸아마이드이며, 본 명세서에서 RC-1139라고 한다.

화학식 V 화합물은 국제 공개 출원 WO 00/01726(Peschke, et al.)에서 충분히 기술된다.

추가의 성장 호르몬 분비촉진제 화합물에는 GHRH 수용체와 상호작용하는 화합물이 포함된다. 이들 화합물에는 GHRH, GHRH(1-29)NH₂, 예로써 연장된 반감기를 갖는 이들의 유도체와 유사체가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 이에 더하여, GHRH, GHRH(1-29)NH₂, 이들의 유도체와 유사체를 함유하는 서방 조성물(가령, 패치, 마이크로입자, 카세제(wafer)) 역시 적합하다.

한 구체예에서, GHS-R1a 수용체를 활성화시키는 성장 호르몬 분비촉진제 화합물은 GHRH 수용체를 활성화시키는 성장 호르몬 분비촉진제 화합물과 동시에 투여 될 수 있다. 특정 구체예에서, 별개의 수용체(즉, GHS-R1a와 GHRH)에서 작용하는 성장 호르몬 분비촉진제의 동시 투여는 강화된 치료 효과를 나타낼 수 있다. 특정 구체예에서, 별개의 수용체에 작용하는 분비촉진제의 동시 투여는 다른 치료제를 추가로 포함한다. 적절한 치료제에는 예로써 HMG CoA 환원효소 저해물질, ACAT 저해물질, CETP 저해물질, 소염제, ACE 저해물질, 베타 차단제, 콜레스테롤 흡수 저해물질, 니코틴산(nicotinic acid), 피브린산(fibric acid) 유도체, 담즙산 격리제 또는 이들의 조합이 포함된다.

다른 구체예에서, 성장 호르몬 분비촉진제 화합물은 다른 치료제와 동시 투여된다. 적절한 치료제에는 예로써 HMG CoA 환원효소 저해물질, ACAT 저해물질, CETP 저해물질, 소염제, ACE 저해물질, 베타 차단제, 콜레스테롤 흡수 저해물질, 니코틴산(nicotinic acid), 피브린산(fibric acid) 유도체, 담즙산 격리제 또는 이들의 조합이 포함된다.

특정 구체예에서, 성장 호르몬 분비촉진제 화합물은 HMG CoA 환원효소 저해물질, 예를 들면, 로바스타틴(lovastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 심바스타틴(simvastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 아토르바스타틴(atorvastatin), 로수바스타틴(rosuvastatin), 세리바스타틴(cerivastatin) 또는 이들의 조합과 동시 투여된다.

다른 구체예에서, 성장 호르몬 분비촉진제 화합물은 ACAT 저해물질, 예를 들면, 아바시미베(avasimibe), FCE 27677, RP 73163 또는 이들의 조합과 동시 투여된다.

또 다른 구체예에서, 성장 호르몬 분비촉진제 화합물은 CETP 저해물질, 예를 들면, JTT-705, 토세트라핍(torcetrapib) 또는 이들의 조합과 동시 투여된다.

특정 구체예에서, 성장 호르몬 분비촉진제 화합물은 소염제, 예를 들면, 살릴실산, 아스피린, 메틸 살리실레이트, 디플루니살(diflunisal), 살살레이트(salsalate), 올살라진(olsalazine), 설파살라진(sulfasalazine), 아세트아미노펜 설린닥, 에토돌락(etodolac), 톨메틴(tolmetin), 케토롤락(ketorolac), 디클로페낙(diclofenac), 이부프로펜, 나프록센, 페노프로펜(fenoprofen), 케토프로펜(ketoprofen), 플루르비프로펜(flurbiprofen), 옥사프로진(oxaprozin), 인도메타신, 피록시캄, 셀레코시브(celecoxib), 로페콕시브(rofecoxib) 또는 이들의 조합과 동시 투여된다.

다른 구체예에서, 성장 호르몬 분비촉진제 화합물은 ACE 저해물질, 예를 들면, 캅토프릴(captopril), 베나제프릴(benazepril), 에날라프릴(enalapril), 포시노프릴(fosinopril), 리시노프릴(lisinopril), 퀴나프릴(quinapril), 라미프릴(ramipril), 이미다프릴(imidapril), 페린도프릴(perindopril), 엘부민(erbumine), 트란돌라프릴(trandolapril) 또는 이들의 조합과 동시 투여된다.

또 다른 구체예에서, 성장 호르몬 분비촉진제 화합물은 베타 차단제, 예를 들면, 소탈롤(sotalol), 티몰롤(timolol), 에스몰롤(esmolol), 카레올롤(careolol), 카르베딜롤(carvedilol), 나돌롤(nadolol), 프로파놀롤(propanolol), 베탁솔롤(betaxolol), 펜부톨롤(penbutolol), 메토프롤롤(metoprolol), 아세부톨롤(acebutolol), 아테놀롤(atenolol), 라베톨 롤(labetolol), 핀돌롤(pindolol), 비소프롤롤(bisoprolol) 또는 이들의 조합과 동시 투여된다.

특정 구체예에서, 성장 호르몬 분비촉진제 화합물은 콜레스테롤 흡수 저해물질, 예를 들면, 에제티미베(ezetimibe), 티퀘시드(tiqueside), 파마퀘시드(pamaqueside) 또는 이들의 조합과 동시 투여된다.

특정 구체예에서, 성장 호르몬 분비촉진제 화합물은 니코틴산, 예를 들면, 니아신(niacin), 니세리트롤(niceritrol) 또는 이들의 조합과 동시 투여된다.

특정 구체예에서, 성장 호르몬 분비촉진제 화합물은 피브린산 유도체, 예를 들면, 클로피브레이트(clofibrate), 젬피브로질(gemfibrozil), 페노피브레이트(fenofibrate), 시프로피브레이트(ciprofibrate), 베자피브레이트(bezafibrate) 또는 이들의 조합과 동시 투여된다.

특정 구체예에서, 성장 호르몬 분비촉진제 화합물은 담즙산 격리제, 예를 들면, 콜레스티라민(cholestyramine), 콜레스티폴(colestipol) 또는 이들의 조합과 동시 투여된다.

더 나아가, 본 발명은 C-반응성 단백질을 감소시키는데 유효한 제약학적 조성물에 관계한다. 본 발명의 제약학적 조성물은 적어도 하나의 성장 호르몬 분비촉진제 화합물 및 선택적으로, 제약학적으로 허용되는 담체를 함유한다. 본 발명의 제약학적 조성물은 두 번째 성장 호르몬 분비촉진제 화합물, 적절한 치료제, 예를 들면, HMG CoA 환원효소 저해물질, ACAT 저해물질, CETP 저해물질, 소염제, ACE 저해물질, 베타 차단제, 콜레스테롤 흡수 저해물질, 니코틴산, 피브린산 유도체, 담 즙산 격리제 또는 이들의 조합을 함유할 수 있다.

한 구체예에서, 본 발명의 제약학적 조성물은 첫 번째 성장 호르몬 분비촉진제 화합물과 두 번째 성장 호르몬 분비촉진제 화합물을 함유할 수 있다. 본 발명의 제약학적 조성물은 선택적으로, 제약학적으로 허용되는 담체를 함유할 수 있다. 첫 번째 성장 호르몬 분비촉진제 화합물과 두 번째 성장 호르몬 분비촉진제 화합물은 제약학적 조성물에서 치료 효과량으로 각각 존재할 수 있다. 다른 측면에서, 첫 번째와 두 번째 화합물의 양을 합쳐 치료 효과량을 구성할 수 있다. 특정 구체예에서, 제약학적 조성물은 강화된 치료 효과를 제공한다.

특정 구체예에서, 첫 번째와 두 번째 성장 호르몬 분비촉진제 화합물을 함유하는 제약학적 조성물은 예로써 HMG CoA 환원효소 저해물질, ACAT 저해물질, CETP 저해물질, 소염제, ACE 저해물질, 베타 차단제, 콜레스테롤 흡수 저해물질, 니코틴산, 피브린산 유도체, 담즙산 격리제 또는 이들의 조합에서 선택되는 추가의 치료제를 함유할 수 있다.

한 구체예에서, 제약학적 조성물은 성장 호르몬 분비촉진제 화합물과 HMG CoA 환원효소 저해물질을 함유할 수 있다. 본 발명의 제약학적 조성물은 선택적으로, 제약학적으로 허용되는 담체를 함유할 수 있다. 성장 호르몬 분비촉진제 화합물과 HMG CoA 환원효소 저해물질은 제약학적 조성물에서 치료 효과량으로 각각 존재할 수 있다. 다른 측면에서, 첫 번째와 두 번째의 화합물의 양을 합쳐 치료 효과량을 구성할 수 있다.

특정 구체예에서, 제약학적 조성물은 성장 호르몬 분비촉진제 화합물과 ACAT 저해물질을 함유할 수 있다. 본 발명의 제약학적 조성물은 선택적으로, 제약학적으로 허용되는 담체를 함유할 수 있다. 성장 호르몬 분비촉진제 화합물과 ACAT 저해물질은 제약학적 조성물에서 치료 효과량으로 각각 존재할 수 있다. 다른 측면에서, 첫 번째와 두 번째 화합물의 양을 합쳐 치료 효과량을 구성할 수 있다.

다른 구체예에서, 제약학적 조성물은 성장 호르몬 분비촉진제 화합물과 CETP 저해물질을 함유할 수 있다. 본 발명의 제약학적 조성물은 선택적으로, 제약학적으로 허용되는 담체를 함유할 수 있다. 성장 호르몬 분비촉진제 화합물과 CETP 저해물질은 제약학적 조성물에서 치료 효과량으로 각각 존재할 수 있다. 다른 측면에서, 첫 번째와 두 번째 화합물의 양을 합쳐 치료 효과량을 구성할 수 있다.

또 다른 구체예에서, 제약학적 조성물은 성장 호르몬 분비촉진제 화합물과 소염제를 함유할 수 있다. 본 발명의 제약학적 조성물은 선택적으로, 제약학적으로 허용되는 담체를 함유할 수 있다. 성장 호르몬 분비촉진제 화합물과 소염제는 제약학적 조성물에서 치료 효과량으로 각각 존재할 수 있다. 다른 측면에서, 첫 번째와 두 번째 화합물의 양을 합쳐 치료 효과량을 구성할 수 있다.

특정 구체예에서, 제약학적 조성물은 성장 호르몬 분비촉진제 화합물과 ACE 저해물질을 함유할 수 있다. 본 발명의 제약학적 조성물은 선택적으로, 제약학적으로 허용되는 담체를 함유할 수 있다. 성장 호르몬 분비촉진제 화합물과 ACE 저해물질은 제약학적 조성물에서 치료 효과량으로 각각 존재할 수 있다. 다른 측면에서, 첫 번째와 두 번째 화합물의 양을 합쳐 치료 효과량을 구성할 수 있다.

다른 구체예에서, 제약학적 조성물은 성장 호르몬 분비촉진제 화합물과 베타 차단제를 함유할 수 있다. 본 발명의 제약학적 조성물은 선택적으로, 제약학적으로 허용되는 담체를 함유할 수 있다. 성장 호르몬 분비촉진제 화합물과 베타 차단제는 제약학적 조성물에서 치료 효과량으로 각각 존재할 수 있다. 다른 측면에서, 첫 번째와 두 번째 화합물의 양을 합쳐 치료 효과량을 구성할 수 있다.

또 다른 구체예에서, 제약학적 조성물은 성장 호르몬 분비촉진제 화합물과 콜레스테롤 흡수 저해물질을 함유할 수 있다. 본 발명의 제약학적 조성물은 선택적으로, 제약학적으로 허용되는 담체를 함유할 수 있다. 성장 호르몬 분비촉진제 화합물과 콜레스테롤 흡수 저해물질은 제약학적 조성물에서 치료 효과량으로 각각 존재할 수 있다. 다른 측면에서, 첫 번째와 두 번째 화합물의 양을 합쳐 치료 효과량을 구성할 수 있다.

또 다른 구체예에서, 제약학적 조성물은 성장 호르몬 분비촉진제 화합물과 니코틴산을 함유할 수 있다. 본 발명의 제약학적 조성물은 선택적으로, 제약학적으로 허용되는 담체를 함유할 수 있다. 성장 호르몬 분비촉진제 화합물과 니코틴산은 제약학적 조성물에서 치료 효과량으로 각각 존재할 수 있다. 다른 측면에서, 첫 번째와 두 번째 화합물의 양을 합쳐 치료 효과량을 구성할 수 있다.

또 다른 구체예에서, 제약학적 조성물은 성장 호르몬 분비촉진제 화합물과 피브린산 유도체를 함유할 수 있다. 본 발명의 제약학적 조성물은 선택적으로, 제약학적으로 허용되는 담체를 함유할 수 있다. 성장 호르몬 분비촉진제 화합물과 피브린산 유도체는 제약학적 조성물에서 치료 효과량으로 각각 존재할 수 있다. 다른 측면에서, 첫 번째와 두 번째 화합물의 양을 합쳐 치료 효과량을 구성할 수 있다.

또 다른 구체예에서, 제약학적 조성물은 성장 호르몬 분비촉진제 화합물과 담즙산 격리제(bile acid sequestering agent)를 함유할 수 있다. 본 발명의 제약학적 조성물은 선택적으로, 제약학적으로 허용되는 담체를 함유할 수 있다. 성장 호르몬 분비촉진제 화합물과 담즙산 격리제는 제약학적 조성물에서 치료 효과량으로 각각 존재할 수 있다. 다른 측면에서, 첫 번째와 두 번째 화합물의 양을 합쳐 치료 효과량을 구성할 수 있다.

이에 더하여, 본 발명은 C-반응성 단백질을 감소시키는 약물의 제조를 위한 성장 호르몬 분비촉진제 화합물의 용도에 관계한다.

도 1은 염수(n = 10), 5 ㎎/㎏의 RC-1141(n = 10) 또는 10 ㎎/㎏의 RC-1141(n = 10)이 투여된 CRPtg 생쥐에서 CRP 혈청 수준(㎍/㎖) vs. 처리일수의 도면이다. 이들 결과는 투여후 15일 시점에 5 ㎎/㎏과 10 ㎎/㎏ 용량의 RC-1141에서 CRP 혈청 수준의 유의한 감소를 보여준다.

본 발명의 이들 목적, 특징, 이점은 본 발명의 선호되는 구체예에 관한 아래의 더욱 특정한 설명으로부터 명확하다.

본 발명은 치료를 요하는 개체에서 C-반응성 단백질을 감소시키는 방법에 관계한다. 상기 방법은 치료를 요하는 개체에게, 적어도 하나의 성장 호르몬 분비촉진제 화합물의 치료 효과량을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구체예에서, 치료를 요하는 개체는 혈관 질환의 발병 위험이 높은 개체이다. 다른 구체예에서, 치료를 요하는 개체는 혈관 질환이 이미 발병한 개체이다.

한 구체예에서, GHS-R1a 수용체를 활성화시키는 성장 호르몬 분비촉진제 화합물은 GHRH 수용체를 활성화시키는 성장 호르몬 분비촉진제 화합물과 동시에 투여될 수 있다. 특정 구체예에서, 별개의 수용체(즉, GHS-R1a와 GHRH)에서 작용하는 성장 호르몬 분비촉진제의 동시 투여는 강화된 치료 효과를 나타낼 수 있다. 특정 구체예에서, 별개의 수용체에 작용하는 분비촉진제의 동시 투여는 다른 치료제를 추가로 포함한다. 적절한 치료제에는 예로써 HMG CoA 환원효소 저해물질, ACAT 저해물질, CETP 저해물질, 소염제, ACE 저해물질, 베타 차단제, 콜레스테롤 흡수 저해물질, 니코틴산(nicotinic acid), 피브린산(fibric acid) 유도체, 담즙산 격리제 또는 이들의 조합이 포함된다.

한 구체예에서, 성장 호르몬 분비촉진제 화합물은 다른 치료제와 동시 투여된다. 적절한 치료제에는 예로써 HMG CoA 환원효소 저해물질, ACAT 저해물질, CETP 저해물질, 소염제, ACE 저해물질, 베타 차단제, 콜레스테롤 흡수 저해물질, 니코틴산(nicotinic acid), 피브린산(fibric acid) 유도체, 담즙산 격리제 또는 이들의 조합이 포함된다.

또 다른 구체예에서, 성장 호르몬 분비촉진제 화합물은 베타 차단제, 예를 들면, 소탈롤(sotalol), 티몰롤(timolol), 에스몰롤(esmolol), 카레올롤(careolol), 카르베딜롤(carvedilol), 나돌롤(nadolol), 프로파놀롤(propanolol), 베탁솔롤(betaxolol), 펜부톨롤(penbutolol), 메토프롤롤(metoprolol), 아세부톨롤(acebutolol), 아테놀롤(atenolol), 라베톨롤(labetolol), 핀돌롤(pindolol), 비소프롤롤(bisoprolol) 또는 이들의 조합과 동시 투여된다.

성장 호르몬 분비촉진제

본 명세서에서, 성장 호르몬 분비촉진제는 성장 호르몬 분비촉진제 수용체 Ia형(GHS-R1a) 수용체 또는 성장 호르몬 방출 호르몬(GHRH) 수용체를 활성화시키는(적어도 하나의 기능적 특성을 증진하는) 물질 집단(가령, 분자, 화합물)을 의미한다. 한 구체예에서, 성장 호르몬 분비촉진제는 GHS-R1a 수용체 또는 GHRH 수용체에 결합하고, 성장 호르몬의 분비를 증진(유도 또는 강화)한다(즉, 항진제로서 기능한다).

적절한 성장 호르몬 분비촉진제에는 GHS-R1a 수용체(그렐린, ghrelin)와 GHRH 수용체(GHRH(1-44)NH₂)의 자연 리간드 및 GHS-Rla 수용체 또는 GHRH 수용체를 활성화시킬 수 있는 다른 물질이 모두 포함된다. 가령, GHS-R1a 수용체 항진제 활성을 갖는 물질은 결합 친화성(binding affinity)을 평가하는 적절한 수용체 결합 검사법 및 GHS-R1a 수용체를 발현하는 세포의 활성화를 평가하는데 적합한 검사법을 이용하여 확인할 수 있다. 가령, GHS-R1a 항진제의 활성은 GHS-R1a 수용체를 발현하는 뇌하수체 전엽(anterior pituitary gland)으로부터 분리된 배양된 세포를 이용하고, 검사 물질에 노출될 때 이들 세포로부터 성장 호르몬의 분비를 평가함으로써 결정될 수 있다. 이에 더하여, 검사 물질에 노출될 때 GHS-R1a 수용체를 발현하는 세포에서 신호 전달 경로의 활성화를 평가하여 항진제 활성을 결정할 수도 있다. 이들 검사법은 국제 공개 출원 WO 00/01726에서 확인할 수 있다. GHRH 수용체를 발현하는 배양된 세포를 이용한 유사한 검사법으로, GHRH 수용체 항진제 활성을 갖는 물질을 확인할 수 있다.

성장 호르몬 분비촉진제 수용체(그렐린 수용체)는 GHS-R1a라고 한다(참조: Howard et al, Science, 273: 947-977 (1996)). GHS-R1a 수용체는 시상하부 전부(anterior hypothalamus), 뇌하수체, 췌장, 위, 시각신경교차상핵(suprachiasmatic nucleus), 시각교차위핵(supraoptic nucleus), 시상하부복내측핵(ventromedial hypothalamus), 치상회(dentate gyrus), 변연-해마 구조(hippocampal structure)의 CA2와 CA3 영역, 결절성유두핵(tuberomamillary nucleus), 흑색질(substantia nigra)의 치밀부(pars compacta), 배쪽피개부(ventral tegmental area), 등쪽솔기핵(dorsal raphe nucleus), 정종솔기핵(median raphe nucleus), T-세포, 흉선에서 발현된다. 뇌하수체에서 이들 수용체의 활성화는 성장 호르몬의 분비를 유도한다. 성장 호르몬의 분비를 유도하는 이외에, 최근 연구에서 성장 호르몬 분비촉진제는 식욕과 체중을 증가시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다. 또한, 전형적인 용량에서 성장 호르몬 분비촉진제는 IGF-1의 분비를 유도하는 것으로 알려져 있다. 특정 구체예에서, 성장 호르몬 분비촉진제 화합물은 U.S. Patent No. 6,303,620, 6,576,648, 5,977,178, 6,566,337, 6,083,908, 6,274,584 및 국제 공개 출원 WO 00/01726에서 기술된 화합물이다. 뇌하수체와 뇌하수체 전엽으로부터 GHRH 수용체의 클로닝과 발현은 Mayo et al., MoI. Endocrinol. 6, 1734-1744 (1992)와 Gaylinn et al., MoI. Endocrinol. 7, 77-84 (1993)에서 보고되었다.

화학식 I

a와 d는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;

D는 R²-NH-(CR³R⁴)_e(CH₂)_f-M(CHR⁵)_g(CH₂)_h이고,

h와 f는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;

g와 e는 독립적으로 0 또는 1이고;

G는 -O-(CH₂)_k-R⁸,

J는 O(CH₂)_lR¹³,

k와 l은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;

R²³과 R²⁴는 그들이 부착된 질소 원자와 함께, 하나이상의 C₁ _-6-알킬, 할로겐, 아미노, 하이드록실, 아릴 또는 헤타릴로 선택적으로 치환된 헤테로환형 시스템을 형성할 수 있고;

m은 O, 1, 2 또는 3이고,

R¹⁹는

여기서, Q는 CH< 또는 N<이고,

n과 o는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

R²⁰은 C_1-6 알킬, 아릴 또는 헤타릴이고;

M이 원자가 결합이면, E는 -CONR²²NR²³R²⁴이다.

다른 구체예에서, R¹은 C_1-6-알킬이다. 또 다른 구체예에서, a는 1이다. 한 구체예에서, d는 1이다. 다른 구체예에서, b+c는 4이다.

또 다른 구체예에서, D는 R²NH-(CR³R⁴)_e-(CH₂)_fM(CHR⁵)_g-(CH₂)_h이고,

여기서, R², R³, R⁴, R⁵는 독립적으로 수소, 또는 할로겐, 아미노, 하이드록실, 아릴 또는 헤타릴로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬이고; 또는

h와 f는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;

g와 e는 독립적으로 0 또는 1이고;

M은 CR⁶==CR⁷, 아릴렌(arylene), 헤타릴렌(hetarylene), O 또는 S이고;

R⁶과 R⁷은 독립적으로 수소, 또는 C_1-6-알킬이다.

여기서, R², R³, R⁴, R⁵는 독립적으로 수소, 또는 할로겐, 아미노, 하이드록실, 아릴 또는 헤타릴로 선택적으로 치환된 C₁ _-6 알킬이고; 또는

h와 f는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;

g와 e는 독립적으로 0 또는 1이고;

M은 원자가 결합이다.

다른 구체예에서, G는

R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹²는 독립적으로 수소, 할로겐, 아릴, 헤타릴, C_1-6-알킬 또는 C_1-6-알콕시이고; k는 0 또는 2이다.

또 다른 구체예에서, J는

여기서, R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷은 독립적으로 수소, 할로겐, 아릴, 헤타릴, C_1-6-알킬 또는 C_1-6-알콕시이다.

한 구체예에서, E는 -CONR¹⁸R¹⁹, COOR¹⁹ 또는 (CH₂)_mOR¹⁹이고,

m은 0, 1, 2 또는 3이고;

R₁₈과 R₁₉는 독립적으로 수소, 또는 할로겐, N(R²⁵)R²⁶(여기서, R²⁵와 R²⁶은 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이다), 하이드록실, C_1-6-알콕시, C_1-6-알콕시카르보닐, C_1-6-알킬카르보닐옥시 또는 아릴로 선택적으로 치환된 C_1-6-알킬이다.

다른 구체예에서, E는 -CONR²²NR²³R²⁴이고,

여기서, R²²는 수소, 아릴이나 헤타릴로 선택적으로 치환된 C_1-6-알킬, 또는 C_1-6-알킬로 선택적으로 치환된 아릴이나 헤타릴이고;

R²³은 하나이상의 아릴이나 헤타릴로 선택적으로 치환된 C_1-6-알킬, 또는 C_1-7-아실이고;

R²⁴는 수소, 아릴이나 헤타릴로 선택적으로 치환된 C_1-6-알킬, 또는 C_1-6-알킬로 선택적으로 치환된 아릴이나 헤타릴이고; 또는

R²²와 R²³은 그들이 부착된 질소 원자와 함께, C_1-6-알킬, 할로겐, 아미노, 하이드록실, 아릴 또는 헤타릴로 선택적으로 치환된 헤테로환형 시스템을 형성할 수 있고; 또는

R²²와 R²⁴는 그들이 부착된 질소 원자와 함께, C_1-6-알킬, 할로겐, 아미노, 하이드록실, 아릴 또는 헤타릴로 선택적으로 치환된 헤테로환형 시스템을 형성할 수 있고; 또는

R²³과 R²⁴는 그들이 부착된 질소 원자와 함께, C₁ _-6-알킬, 할로겐, 아미노, 하이드록실, 아릴 또는 헤타릴로 선택적으로 치환된 헤테로환형 시스템을 형성할 수 있다.

특정 구체예에서, 성장 호르몬 분비촉진제 화합물은 화학식 II 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염으로 대표된다:

화학식 Ⅱ

바람직한 구체예에서, 화학식 II 화합물은 화학식 II에서 별표(*)로 지정된 키랄 탄소(chiral carbon)에서 (R) 배열을 갖는다. 지정된 키랄 탄소에서 (R) 배열을 갖는 화학식 II 화합물의 화학명은 2-아미노-N-{(lR)-2-[3-벤질-3-(N,N',N'-트리메틸하이드라지노카르보닐)피페리딘-1-일]-1-((1H-인돌-3-일)-2-옥소에틸}-2-메틸프로피온아마이드이다. 화학식 III 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염으로 대표된다:

화학식 Ⅲ

화학식 Ⅳ

여기서, R¹은 수소 또는 C_1-6-알킬이고;

R²는 수소 또는 C_1-6-알킬이고;

L은

여기서, R⁴는 수소 또는 C_1-6 알킬이고;

p는 0 또는 1이고;

q, s, t, u는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

r은 0 또는 1이고;

q + r + s + t + u 합계는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹²는 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이고;

Q는 >N-R¹³ 또는

여기서, o는 0, 1 또는 2이고;

T는 -N(R¹⁵)(R¹⁶) 또는 하이드록실이고;

R¹³, R¹⁵, R¹⁶은 독립적으로 수소 또는 C₁ _-6 알킬이고;

R¹⁴는 수소, 아릴 또는 헤타릴이고;

G는 -O-(CH₂)-R¹⁷,

K는 0, 1 또는 2이고;

J는 -0-(CH₂)_l-R²²,

l은 0, 1 또는 2이고;

a는 0, 1 또는 2이고;

b는 0, 1 또는 2이고;

c는 0, 1 또는 2이고;

d는 O 또는 l이고;

e는 0, 1, 2 또는 3이고;

f는 O 또는 1이고;

M은 아릴렌, 헤타릴렌, -O-, -S- 또는 -CR²⁷=CR²⁸-이고;

R²⁷과 R²⁸은 독립적으로 수소, 또는 하나이상의 아릴이나 헤타릴로 선택적으로 치환된 C₁ _-6-알킬이다.

다른 구체예에서, R¹은 C_1-6-알킬이다.

또 다른 구체예에서, R²는 C_1-6-알킬이다.

한 구체예에서, L은

여기서, R⁴는 수소 또는 C_1-6 알킬이고;

p는 0 또는 1이고;

q, s, t, u는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

r은 0 또는 1이고;

q + r + s + t + u 합계는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹²는 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이고;

Q는 >N-R¹³ 또는

여기서, o는 0, 1 또는 2이고;

T는 -N(R¹⁵)(R¹⁶) 또는 하이드록실이고;

R¹³, R¹⁵, R¹⁶은 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이고;

R¹⁴는 수소, 아릴 또는 헤타릴이다.

다른 구체예에서, L은

여기서, q, s, t, u는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

r은 0 또는 1이고;

q + r + s + t + u 합계는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹²는 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이고;

Q는 >N-R¹³ 또는

여기서, o는 0, 1 또는 2이고;

T는 -N(R¹⁵)(R¹⁶) 또는 하이드록실이고;

R¹³, R¹⁵, R¹⁶은 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이고;

R¹⁴는 수소, 아릴 또는 헤타릴이다.

또 다른 구체예에서, G는

여기서, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰, R²¹은 독립적으로 수소, 할로겐, 아릴, 헤타릴, C_1-6-알킬 또는 C_1-6-알콕시이다.

한 구체예에서, J는

여기서, R²², R²³, R²⁴, R²⁵, R²⁶은 독립적으로 수소, 할로겐, 아릴, 헤타릴, C_1-6-알킬 또는 C_1-6-알콕시이다.

다른 구체예에서, M은 아릴렌 또는 -CR²⁷=CR²⁸-이고; 여기서, R²⁷과 R²⁸은 독립적으로 수소, 또는 아릴이나 헤타릴로 선택적으로 치환된 C_1-6-알킬이다.

또 다른 구체예에서, R⁶과 R⁷은 독립적으로 수소 또는 C_1-6-알킬이다.

또 다른 구체예에서, R⁶과 R⁷은 -(CH₂)_i-U-(CH₂)_j-를 형성하고, 여기서 i와 j는 독립적으로 1, 2 또는 3이고, U는 -O-, -S-, 또는 원자가 결합이다.

한 구체예에서, R⁸은 수소 또는 C_1-6-알킬이다.

다른 구체예에서, 성장 호르몬 분비촉진제 화합물은 화학식 V 화합물로 대표된다. 화학식 V 화합물의 화학명은 (2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-에논산 N-{(lR)-1-{N-[(lR)-l-벤질-2-(4-하이드록시피페리딘-l-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(비페닐-4-일)에틸)-N-메틸아마이드이며, 본 명세서에서 RC-1139라고 한다. RC-1139는 화학식 V 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염으로 대표된다:

화학식 Ⅴ

다른 바람직한 화합물은 아래와 같다:

l-{(2R)-2-[N-((2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-에노일)-N-메틸아미노]-3-(2-나프틸)프로피오닐}-4-벤질피페리딘-4-카르복실산 메틸아마이드;

l-{(lR)-2-[N-((2E)-5-아미노-3,5-디메틸헥스-2-에노일)-N-메틸아미노]-3- (2-나프틸)프로피오닐}-4-벤질피페리딘-4-카르복실산 메틸아마이드;

l-{(2R)-2-[N-((2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-에노일)-N-메틸아미노]-3-(비페닐-4-일)프로피오닐}4-벤질피페리딘-4-카르복실산 메틸아마이드;

1-{(2R)-2-[N-((2E)-5-아미노-3,5-디메틸헥스-2-에노일)-N-메틸아미노]-3-(비페닐-4-일)프로피오닐}4-벤질피페리딘-4-카르복실산 메틸아마이드;

1-((2R)-2-{N-[(2E)4-(1-아미노사이클로부틸)부트-2-에노일]-N-메틸아미노}-3-(비페닐-4-일)프로피오닐)4-벤질피페리딘-4-카르복실산 메틸아마이드;

2-아미노-N-[(lR)-2-[4-벤질-4-(N',N'-디메틸하이드라지노카르보닐)피페리딘-l-일]-1-((1H-인돌-3-일)메틸)-2-옥소에틸]-2-메틸프로피온아마이드;

2-아미노-N-{(lR)-2-[(3R)-3-벤질-3-(N',N'-디메틸-하이드라지노카르보닐)-피페리딘-1-일]-1-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸}-2-메틸-프로피온아마이드;

2-아미노-N-[(lR)-2-[(3R)-3-벤질-3-(N'N'-디메틸하이드라지노카르보닐)-피페리딘-1-일]-1-((1H-인돌-3-일)메틸)-2-옥소에틸]-2-메틸프로피온아마이드;

l-{(2R)-2-[N-((2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-에노일)-N-메틸아미노]-3-(비페닐-4-일)프로피오닐}-4-벤질피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르;

l-{(2R)-2-[N-((2E)-5-아미노-3,5-디메틸헥스-2-에노일)-N-메틸아미노]-3-(비페닐-4-일)프로피오닐}-4-벤질피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르;

l-{(2R)-2-[N-((2E)-5-아미노-3,5-디메틸헥스-2-에노일)-N-메틸아미노]-3-(2-나프틸)프로피오닐}-4-벤질피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르;

l-{(2R)-2-[N-((2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-에노일)-N-메틸아미노]-3-(2-나프틸)프로피오닐}-4-벤질피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르;

(3S)-l-[(2R)-2-((2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-에노일아미노)-3-(lH-인돌-3-일)프로피오닐]-3-벤질피페리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르;

(3S)-l-[(2R)-2-((2E)-5-아미노-3,5-디메틸헥스-2-에노일아미노)-3-(lH-인돌-3-일)프로피오닐]-3-벤질피페리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르;

(3S)-l-[(2R)-2-(3-(아미노메틸)벤조일아미노)-3-(lH-인돌-3-일)프로피오닐]-3-벤질피페리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르;

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-에노산 N-{(lR)-2-[4-벤질-4-(N',N'-디메틸-하이드라지노카르보닐)피페리딘-1-일]-1-((2-나프틸)메틸)-2-옥소에틸}-N-메틸아마이드;

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-에노산 N-[(lR)-2-[3-벤질-3-(N',N'-디메틸-하이드라지노카르보닐)-피페리딘-l-일]-l-((1H-인돌-3-일)메틸)-2-옥소에틸]아마이드;

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-에노산 N-{(lR)-2-[3-벤질-3-(N',N'-디메틸-하이드라지노카르보닐)-피페리딘-1-일]-1-((2-나프틸)메틸)-2-옥소에틸}-N-메틸-아마이드;

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-에노산{(lR)-2-[3-벤질-3-(N',N'-디메틸-하이드라지노카르보닐)피페리딘-l-일]-l-(벤질옥시메틸)-2-옥소에틸}아마이드;

2-아미노-N-{2-[3-벤질-3-(N',N'-디메틸하이드라지노카르보닐)피페리딘-1-일]-1-((2-나프틸)메틸)-2-옥소-에틸}-2-메틸-프로피온아마이드;

2-아미노-N-{(lR)-2-[3-벤질-3-(N',N'-디메틸하이드라지노카르보닐)피페리딘-l-일]-l-((비페닐-4-일)메틸)-2-옥소에틸}-2-메틸프로피온아마이드;

2-아미노-N-{(1R)-2-[3-벤질-3-(N',N'-디메틸하이드라지노카르보닐)피페리딘-1-일]-l-((lH-인돌-3-일)메틸)-2-옥소에틸}-2-메틸프로피온아마이드;

2-아미노-N-{2-[3-벤질-3-(N'-디메틸하이드라지노카르보닐)피페리딘-l-일]-l-(벤질옥시메틸)-2-옥소에틸}-2-메틸프로피온아마이드;

2-아미노-N-{(1R-2-[3-벤질-3-(N',N'-디메틸하이드라지노카르보닐)피페리딘-1-일]-1-(벤질옥시메틸)-2-옥소에틸}-2-메틸프로피온아마이드;

l-[(2R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-(l-H-인돌-3-일)프로피오닐]-3-벤질피페리딘-3-카르복실산(피롤리딘-l-일)아마이드;

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-에노산 N-((lR)-1-{N-[(1R)-l-벤질-2-(4-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-l-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아마이드;

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-에노산 N-((lR)-l-{N-[(lR)-l-벤질-2-((3S)-3- (디메틸아미노메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N

-메틸아마이드;

(2E)-4-(l-아미노사이클로부틸)부트-2-에노산 N-((lR)-l-{N-[(lR)-l-벤질-2-((3S)-3-(디메틸아미노메틸)피페리딘-l-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아마이드;

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-에노산 N-((lR)-l-{N-[(lR)-l-벤질-2-((2S)-2- ((디메틸아미노)메틸)피롤리딘-l-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아마이드;

N-((lR)-l-{N-[(lR)-l-벤질-2-((2S)-2-((디메틸아미노)메틸)피롤리딘-l-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸-3-((메틸아미노)메틸)벤즈아마이드;

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-에노산 N-((lR-l-{N-[(lR)-l-벤질-2-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아마이드;

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-에노산 N-메틸-N-[(lR)-l-(N-메틸-N-((1R)-l-[N-메틸-N-(l-메틸피페리딘-4-일)카르바모일]-2-페닐에틸}카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸]아마이드;

3-아미노메틸-N-((lR)-l-{N-[(lR)-l-벤질-2-(4-메틸피페라진-l-일)-2-옥소에틸]메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸벤즈아마이드;

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-에노산 N-((lR)-l-{N-[(lR)-l-벤질-2-(4-메틸피페라진-l-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)-N-메틸아마이드;

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-에노산 N-메틸-N-((lR)-l-{N-메틸-N-[(lR)-2-페닐-l-((2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)카르바모일)에틸]카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)아마이드;

3-아미노메틸-N-메틸-N-((1R)-1-{N-메틸-N-[(1R)-2-페닐-1-((2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)카르바모일)에틸]카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)벤즈아마이드;

(2E)-5-아미노-3,5-디메틸헥스-2-에노산 N-메틸-N-((lR-l-{N-메틸-N-[(lR)-2-페닐-l-((2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)카르바모일)에틸]카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)아마이드;

(2E)-4-(l-아미노사이클로부틸)부트-2-에노산 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-(4-메틸피페라진-l-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아마이드;

(2E)-5-아미노-3,5-디메틸헥스-2-에노산 N-((lR)-l-{N-[(lR)-l-벤질-2-(4-메틸피페라진-l-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아마이드;

(2E)-4-(l-아미노사이클로부틸)부트-2-에노산 N-((lR)-l-{N-[(lR)-l-벤질-2-(4-하이드록시피페리딘-l-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(비페닐-4-일) 에틸)-N-메틸아마이드;

(2E)-5-아미노-3,5-디메틸헥스-2-에노산 N-((lR)-l-{N-[(lR)-l-벤질-2-(4-하이드록시피페리딘-l-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(비페닐-4-일)에틸)-N-메틸아마이드;

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-에노산 N-((lR)-l-{N-[(lR)-l-벤질-2-(4-하이드록시피페리딘-l-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아마이드;

(2E)-5-아미노-3,5-디메틸헥스-2-에노산 N-((lR)-l-{N-[(lR)-l-벤질-2-(4- 하이드록시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아마이드;

(2E)-4-(l-아미노사이클로부틸)부트-2-에노산 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-(4-하이드록시피페리딘-l-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아마이드;

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-에노산 N-((lR)-l-{N-[(lR)-l-(4-플루오르벤질)-2-(4-하이드록시피페리딘-l-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아마이드;

(2E)-5-아미노-3,5-디메틸헥스-2-에노산 N-((lR)-l-{N-[(lR)-l-(4-플루오르벤질)-2-(4-하이드록시피페리딘-l-일)-2-옥소에틸)-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아마이드;

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-에노산 N-((lR)-l-{N-[(lR)-l-벤질-2-(4-하이드록시-4-(2-티에닐)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아마이드;

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-에노산 N-((lR)-l-{N-[(lR)-l-(3-하이드록시사이클로헥실카르바모일)-2-페닐에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아마이드;

(2E)4-(l-아미노사이클로부틸)부트-2-에노산 N-((lR)-l-{N-[(lR)-l-벤질-2-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아마이드;

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-에노산 N-((lR)-l-{N-[(2R)-2-(4-하이드록시피페리딘-l-일)-2-옥소-l-((2-티에닐)메틸)에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아마이드;

(2E)-5-아미노-3,5-디메틸헥스-2-에노산 N-((lR)-l-{N-[(2R)-2-(4-하이드록시피페리딘-l-일)-2-옥소-l-((2-티에닐)메틸)에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아마이드 2-나프틸)에틸)-N-메틸아마이드;

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-에노산 N-((lR)-2-(비페닐-4-일)-l-{N-[(2R)-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-2-옥소-1-((2-티에닐)메틸)에틸]-N-메틸카르바모일}에틸)-N-메틸아마이드;

(2E)-5-아미노-3,5-디메틸헥스-2-에노산 N-((lR)-2-(비페닐-4-일)-l-{N-[(lR)-2-(4-하이드록시피페리딘-l-일)-2-옥소-l-((2-티에닐)메틸)에틸]-N-메틸카르바모일}에틸)-N-메틸아마이드;

(2E)-5-메틸-5-(메틸아미노)헥스-2-에논산 N-((lR)-l-{N-[(lR)-l-벤질-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(비페닐-4-일)에틸)-N-메틸아마이드;

(2E)-4-(1-아미노사이클로부틸)부트-2-에노산 ((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-(4-하이드록시피페리딘-l-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(비페닐-4-일)에틸)아마이드;

이들의 제약학적으로 허용되는 염.

다른 구체예에서, 성장 호르몬 분비촉진제 화합물은 화학식 VI 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 대표된다. 화학식 VI로 대표되는 화합물의 화학명은 (2E)-4-(l-아미노사이클로부틸)부트-2-에노산 N-((lR)-l-{N-[(lR)-l-벤질-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(비페닐-4-일)에틸)-N-메틸아마이드이며, 본 명세서에서 RC-1141이라고 한다.

또 다른 구체예에서, 성장 호르몬 분비촉진제 화합물은 화학식 VII 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이다. 화학식 VII로 대표되는 화합물의 화학명은 (2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-에노산 N-메틸-N-((lR)-l-{N-메틸-N-[(1R)-2-페닐-1-(N,N',N'-트리메틸하이드라지노카르보닐)에틸]카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)아마이드.

한 구체예에서, 성장 호르몬 분비촉진제 화합물은 화학식 VIII 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 대표된다. 화학식 VIII로 대표되는 화합물의 화학명은 (2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-에노산 N-메틸-N-((lR)-l-{N-메틸-N-[(lR)-2-페닐-l-(N,N',N'-트리메틸하이드라지노카르보닐)에틸]카르바모일}2-(2-나프틸)에틸)아마이드.

다른 구체예에서, 성장 호르몬 분비촉진제 화합물은 화학식 IX 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이다. 화학식 IX로 대표되는 화합물의 화학명은 2-아미노-N-(2-(2-(N-((2R)-2-(N-((2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-에노일)-N-메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피오닐)-N-메틸아미노)에틸)페닐)아세트아마이드.

다른 구체예에서, 성장 호르몬 분비촉진제 화합물은 GHRH, GHRH(1-29)NH₂, GHRP-1(화학식 X), GHRP-2(화학식 XI), GHRP-6(화학식 XII), NN703(화학식 XIII), 이파모렐린(Ipamorelin)(화학식 XIV), 캄프로모렐린(Campromorelin)(화학식 XV), MK-677(화학식 XVI)과 같은 스피로인돌린 설폰아마이드(spiroindoline sulfonamide), 그렐린(ghrelin), 헥사렐린(hexarelin)(화학식 XVII), CP-424,391(화학식 XVIII)과 같은 피라졸리디논-피페리딘, SM-130686(화학식 XIX, (S)-1-(2-디에틸아미노에틸)-4-트리플루오르메틸-6-카르바모일-3-하이드록시-3-(2-클로로페닐)옥소인돌)과 같은 옥소인돌(oxoindole) 유도체, 화학식 XX 화합물, 이들의 유사체와 유도체, 예를 들면, 연장된 반감기를 갖는 유사체와 유도체에서 선택될 수 있다. 이들 화합물의 서방 제제(가령, 펌프, 카세제, 미세입자, 패치) 역 시 접합하다.

HMG CoA 환원효소 저해물질

HMG CoA 환원효소 저해물질은 당분야에서, 효소 HMG CoA 환원효소를 저해하고, 이런 이유로 콜레스테롤의 합성을 저해하는 분자를 의미한다. 이런 집단의 화합물은 3-하이드록시-3-메틸글루타릴-보조효소 A(HMG CoA) 환원효소를 저해한다. 상기 효소는 HMG CoA의 메발로네이트(mevalonate)로의 전환을 촉매하는데, 이는 콜 레스테롤의 생합성에서 초기 속도 제한 단계이다.

본 명세서에서, 본 발명의 방법에 유용한 HMG CoA 환원효소 저해물질은 이러한 표현의 통상적인 의미를 충족시킨다.

본 발명의 방법과 조성물에 유용한 선호되는 HMG CoA 환원효소 저해물질은 스타틴(statin) 분자이다. 여기에는 로바스타틴(MEV ACOR), 프라바스타틴(PRAV ACHOL), 심바스타틴(ZOCOR), 플루바스타틴(LESCOL), 아토르바스타틴(L-PITOR), 또는 세리바스타틴(BAYCOL)이 포함되는데, HMG CoA의 저해물질로서 스타틴 분자는 국소 투여에 앞서 상응하는 락톤(lactone) 형태로 가공된다. 자연적으로 또는 합성에 의해 획득된 다수의 화합물이 당분야에 공지되어 있는데, 이들은 HMG CoA 환원효소를 저해하고, 본 발명을 수행하는데 유용한 약물 집단을 형성하는 것으로 밝혀졌다. 실례에는 상업적으로 가능한 일부 약물, 예를 들면, 심바스타틴(U.S. Pat. No. 4,444,784), 로바스타틴(U.S. Pat. No. 4,231,938), 프라바스타틴 나트륨(U.S. Pat. No. 4,346,227), 플루바스타틴(U.S. Pat. No. 4,739,073), 아토르바스타틴 (U.S. Pat. No. 5,273,995), 세리바스타틴(cerivastin) 및 U.S. Pat. No. 5,622,985; U.S. Pat. No. 5,135,935; U.S. Pat. No. 5,356,896; U.S. Pat. No. 4,920,109; U.S. Pat. No. 5,286,895; U.S. Pat. No. 5,262,435; U.S. Pat. No. 5,260,332; U.S. Pat. No. 5,317,031; U.S. Pat. No. 5,283,256; U.S. Pat. No. 5,256,689; U.S. Pat. No. 5,182,298; U.S. Pat. No. 5,369,125; U.S. Pat. No. 5,302,604; U.S. Pat. No. 5,166,171; U.S. Pat. No. 5,202,327; U.S. Pat. No. 5,276,021; U.S. Pat. No. 5,196,440; U.S. Pat. No. 5,091,386; U.S. Pat. No. 5,091,378; U.S. Pat. No. 4,904,646; U.S. Pat. No. 5,385,932; U.S. Pat. No. 5,250,435; U.S. Pat. No. 5,132,312; U.S. Pat. No. 5,130,306; U.S. Pat. No. 5,116,870; U.S. Pat. No. 5,112,857; U.S. Pat. No. 5,102,911; U.S. Pat. No. 5,098,931; U.S. Pat. No. 5,081,136; U.S. Pat. No. 5,025,000; U.S. Pat. No. 5,021,453; U.S. Pat. No. 5,017,716; U.S. Pat. No. 5,001,144; U.S. Pat. No. 5,001,128; U.S. Pat. No. 4,997,837; U.S. Pat. No. 4,996,234; U.S. Pat. No. 4,994,494; U.S. Pat. No. 4,992,429; U.S. Pat. No. 4,970,231; U.S. Pat. No. 4,968,693; U.S. Pat. No. 4,963,538; U.S. Pat. No. 4,957,940; U.S. Pat. No. 4,950,675; U.S. Pat. No. 4,946,864; U.S. Pat. No. 4,946,860; U.S. Pat. No. 4,940,800; U.S. Pat. No. 4,940,727; U.S. Pat. No. 4,939,143; U.S. Pat. No. 4,929,620; U.S. Pat. No. 4,923,861; U.S. Pat. No. 4,906,657; U.S. Pat. No. 4,906,624; U.S. Pat. No. 4,897,402에 기술된 다수의 다른 약물이 포함된다.

HMG CoA 환원효소 저해물질을 기술하는 다른 특허는 U.S. Pat. No. 6,043,064; Re 36,520; Re 36,481; U.S. Pat. No. 6,001,618; U.S. Pat. No. 5,948,435; U.S. Pat. No. 5,877,208; U.S. Pat. No. 5,792,461; U.S. Pat. No. 5,620,876; U.S. Pat. No. 5,523,460; U.S. Pat. No. 5,475,029; U.S. Pat. No. 5,173,487; U.S. Pat. No. 5,177,080; U.S. Pat. No. 5,189,180; U.S. Pat. No. 5,177,104; U.S. Pat. No. 5,202,327; U.S. Pat. No. 5,250,435; U.S. Pat. No. 5,260,440; U.S. Pat. No. 5,256,692; U.S. Pat. No. 5,266,707; U.S. Pat. No. 5,264,455; U.S. Pat. No. 5,369,123; U.S. Pat. No. 5,371,077; U.S. Pat. No. H1.286; U.S. Pat. No. 5,308,864; U.S. Pat. No. 5,110,825; U.S. Pat. No. 5,106,992; U.S. Pat. No. 5,102,893; U.S. Pat. No. 5,099,035; U.S. Pat. No. 5,098,931; U.S. Pat. No. 5,089,523; U.S. Pat. No. 5,081,136; U.S. Pat. No. 5,075,311; U.S. Pat. No. 5,053,525; U.S. Pat. No. 5,049,696; U.S. Pat. No. 5,032,602; U.S. Pat. No. 5,025,017; U.S. Pat. No. 5,021,453; U.S. Pat. No. 5,010,105; U.S. Pat. No. 5,001,148; U.S. Pat. No. 4,997,837; U.S. Pat. No. 4,997,658; U.S. Pat. No. 4,992,462; U.S. Pat. No. 4,970,231; U.S. Pat. No. 4,970,221; U.S. Pat. No. 4,968,693; U.S. Pat. No. 4,957,971; U.S. Pat. No. 4,957,940; U.S. Pat. No. 4,950,675; U.S. Pat. No. 4,940,800; U.S. Pat. No. 4,937,263; U.S. Pat. No. 4,937,259; U.S. Pat. No. 4,929,620; U.S. Pat. No. 4,923,861; U.S. Pat. No. 4,920,111; U.S. Pat. No. 4,916,162; U.S. Pat. No. 4,906,657; U.S. Pat. No. 4,906,624; U.S. Pat. No. 4,897,402; U.S. Pat. No. 4,885,314; U.S. Pat. No. 4,876,366; U.S. Pat. No. 4,876,279; U.S. Pat. No. 4,868,185; U.S. Pat. No. 4,866,090; U.S. Pat. No. 4,866,068; U.S. Pat. No. 4,864,038; U.S. Pat. No. 4,857,547; U.S. Pat. No. 4,857,546; U.S. Pat. No. 4,855,321; U.S. Pat. No. 4,851,436; U.S. Pat. No. 4,847,306; U.S. Pat. No. 4,808,621; U.S. Pat. No. 4,792,614; U.S. Pat. No. 4,782,084; U.S. Pat. No. 4,772,626; U.S. Pat. No. 4,771,071; U.S. Pat. No. 4,766,145; U.S. Pat. No. 4,761,419; U.S. Pat. No. 4,738,982; U.S. Pat. No. 4,735,958; U.S. Pat. No. 4,719,229; U.S. Pat. No. 4,681,893; U.S. Pat. No. 4,668,699; U.S. Pat. No. 4,665,091; U.S. Pat. No. 4,661,483; U.S. Pat. No. 4,654,363; U.S. Pat. No. 4,647,576; U.S. Pat. No. 4,567,289이다.

ACAT 저해물질

아실 보조효소 A 콜레스테롤 아실전이효소(ACAT)는 콜레스테롤로부터 콜레스테롤 에스테르의 합성을 촉매하여 위장관에서 콜레스테롤 대사와 흡수에 중요한 역할을 수행하는 효소이다. ACAT 저해물질은 참고문헌으로서 본 명세서에 통합된 문헌에 기술된다[Drugs of the Future 24, 9-15 (1999), (avasimibe; "The ACAT inhibitor, Cl-1O11 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters", Nicolosi, et al., Atherosclerosis (Shannon, Irel). (1998), 137(1), 77-85; "The Pharmacological Profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB1OO-containing lipoprotein", Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30; "RP 73163: a bioavailable alkylsul-finyl-diphenylimidazole ACAT inhibitors", Smith, C, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-50; "ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals", Krause, et al., Editor(s): Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173-98, Publisher: CRC, Boca Raton, FIa.; "ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents", Sliskovic et al, Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204- 25; "Inhibitors of acyl-Co A: cholestrol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. Development of a series of substituted N-phenyl-N'-[(l-phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity", Stout et al, Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8(6), 359-62, 또는 TS-962 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd)].

CETP 저해물질

CETP 저해물질은 고밀도 지단백(HDL)으로부터 저밀도 지단백(LDL)과 초저밀도 지단백(VLDL)으로 다양한 콜레스테릴 에스테르와 트리글리세리드의 콜레스테릴 에스테르 전이 단백질(CETP) 매개된 수송을 저해하는 화합물이다. CETP 저해물질에는 U.S. Pat. No. 6,197,786과 US App. No. 20040053842에 기술된 토세트라핍(CP-529,414) 및 Okamoto et al, Nature 406, 203 (2000)에 기술된 JTT-705와 같은 화합물이 포함된다. 다양한 이들 화합물은 당분야에 공지되어 있다. U.S. Pat. No. 5,512,548에서는 CETP 저해물질로서 활성을 갖는 특정 폴리펩티드 유도체를 기술하는 반면, J. Antibiot., 1996; 49(8): 815-816과 Bioorg. Med. Chem. Lett; 1996; 6: 1951-1954에서는 각각 특정 CETP-저해 로세노놀락톤(rosenonolactone) 유도체와 콜레스테릴 에스테르의 인산염-보유 유사체를 기술한다.

소염제

본 명세서에서 "NSAID"는 당업자에 의해 이와 같이 확인될 수 있는 비-스테로이드성 소염제를 나타낸다. NSAID는 프로스타글란딘 및 특정 관련된 호르몬(autacoid)의 생합성을 담당하는 효소인 사이클로옥시게나아제(cyclooxygenase) I과 II를 저해하는 것으로 알려져 있다. NSAID는 해열, 진통, 소염 활성을 갖는 것으로 알려져 있다. 이에 더하여, NSAID는 비-스테로이드성 소염제로서 기능하는 임의의 화합물을 의미한다. 가령, the Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th edition, Macmillan Publishing Co., 1996, pp 617-655에서는 NSAID의 널리 공지된 실례를 제공한다. 여기에는 살릴실산 유도체, 예를 들면, 살릴실산, 아스피린, 메틸 살리실레이트, 디플루니살, 살살레이트, 올살라진, 설파살라진; 파라-아미노페놀 유도체, 예를 들면, 아세트아미노펜; 설린닥; 에토돌락; 톨메틴; 케토롤락; 디클로페낙; 프로피온산 유도체, 예를 들면, 이부프로펜, 나프록센, 페노프로펜, 케토프로펜, 플루르비프로펜, 옥사프로진; 아세트산 유도체, 예를 들면, 인도메타신; 에놀산(enolic acid), 예를 들면, 피록시캄; 사이클로옥시게나아제 II 저해물질, 예를 들면, 셀레코시브(가령, CELEBREX)와 로페콕시브(가령, VIOXX) 등이 포함된다.

ACE 저해물질

앤지오텐신-전환 효소(ACE) 저해물질은 최상급 항고혈압제다. 이들 저해물질에는 캅토프릴(CAPOTEN; Bristol-Myers Squibb), 베나제프릴(LOTENSIN; Novartis), 에날라프릴(VASOTEC; Merck), 포시노프릴(MONOPRIL; Bristol-Myers Squibb), 리시노프릴(PRINTVIL; Merck/Zestril.TM.; Astra-Zeneca), 퀴나프릴(ACCUPRIL; Parke-Davis), 라미프릴(ALTACE; Hoechst Marion Roussel, King Pharmaceuticals), 이미다프릴(USA에서 인체용으로 승인되지 않음; 일본에서 승인됨), 페린도프릴 엘부민(ACEON; Rhone-Polenc Rorer), 트란돌라프릴(MAVIK; Knoll Pharmaceutical) 등이 포함된다.

베타 차단제

베타-차단제는 고혈압의 치료에 이용된다. 이들 저해물질에는 소탈롤(BETAP ACE; Berlex Labs), 티몰롤(BLOCADREN; Merck), 에스몰롤(esmolol)(BREVIBLOC; Baxter), 카레올롤(CARTROL; Abbott Labs), 카르베딜롤(COREG; GlaxoSmithKline), 나돌롤(CORGARD; Bristol-Myers Squibb), 프로파놀롤(INDERAL; Wyeth), 프로프라놀롤(TNDERAL-LA; Wyeth), 베탁솔롤(KERLONE), 펜부톨롤(LEVATOL; Schwarz Pharma), 메토프롤롤(LOPRESSOR; Novartis), 라베톨롤(NORMODYNE; Shire), 아세부톨롤(SECTRAL; Wyeth Ayerst), 아테놀롤(TENORMIN; Astra Zeneca), 메토프롤롤(TOPROL-XL; Astra Zeneca), 라베톨롤(TRANDATE; Prometheus Labs), 핀돌롤(VISKEN; Novartis), 비소프롤롤(ZEBETA; Merck) 등이 포함된다.

콜레스테롤 흡수 저해물질

에제티미베(ZETIA, Merck Schering-Plough)는 US Pat. No.:6,703,386에 기술된 티퀘시드(tiqueside), 파마퀘시드(pamaqueside)를 비롯한 콜레스테롤 흡수 저해물질로서 알려져 있는 최상급의 새로운 지질-강하제이다. 콜레스테롤 흡수 저해물질은 식이와 담도 콜레스테롤의 장내 흡수를 저해하고, 장내 콜레스테롤의 간으로의 전달을 감소시킨다.

니코틴산

니코틴산(니아신)은 1955년 초에, 항지질제(hypolipidemic agent)로 기능하는 것으로 보고된 B-복합체 비타민이다(R. Altschl, et al., Arch. Biochem. Biophys., 54:558-9 (1955)). 이는 때때로, HDL 수준을 높이고 VLDL과 LDL 수준을 낮추는데 이용된다. U.S. App. No. 20040058908에 기술된 바와 같이, 니코틴산의 유용한 상업적 제제는 NIACOR, NIASPAN, NICOBID, NICOLAR, SLO-NIACIN이다. 니코틴산은 간 기능장애, 활성 소화성 궤양(peptic ulcer), 동맥 출혈이 있는 환자에는 금기된다. 심혈관 증상에 유용한 이런 집단의 다른 화합물은 니세리트롤(niceritrol)(T. Kazvani et al., Curr. Ther. Res., 55:546-51)이다. J. Sasaki et al.. Int. J. Clin. Pharm. Ther., 33 (7):420-26 (1995)에서는 니세리트롤 단일요법으로 콜레스테롤 에스테르 전이 활성에서 감소를 기술한다.

피브린산 유도체

피브린산 유도체는 지단백 수준에 영향을 주는 다른 집단의 약물로 구성된다. 처음으로 개발된 이런 집단의 약물은 클로피브레이트(clofibrate)이다(U.S. Pat. No. 3,262,850). 클로피브레이트는 p-클로로페녹시이소부틸산의 에틸 에스테르이다. 이런 집단에서 폭넓게 이용되는 약물은 젬피브로질(gemfibrozil)(U.S. Pat. No. 3,674,836)이다. 젬피브로질은 트리글리세리드 수준을 감소시키거나 HDL 콜레스테롤 농도를 증가시키는데 빈번하게 이용된다(The Pharmacological Basis of Therapeutics, p. 893). 페노피브레이트(fenofibrate)(U.S. Pat. No. 4,058,552)는 젬피브로질의 효과와 유사한 효과를 나타내고, 부가적으로 LDL 수준을 감소시킨다. 시프로피브레이트(ciprofibrate)(U.S. Pat. No. 3,948,973)는 페노피브레이트의 효과와 유사한 효과를 나타낸다. 이런 집단의 다른 약물은 베자피브레이트(bezafibrate)(U.S. Pat. No. 3,781,328)이다.

담즙산 격리제

다른 기전으로 LDL 콜레스테롤을 감소시키는 작용을 하는 물질 집단은 담즙산 격리제이다. 이들 약물은 전형적으로, 환자에 경구 투여되는 음이온 교환 중합체이다. 약물이 장을 통과하는 동안, 담즙산의 음이온이 상기 약물에 의해 격리되고 배출된다. 이러한 격리(sequestering)는 장, 예를 들면, 회장(ileum)에 의한 재흡수를 예방하여 담즙산의 콜레스테롤로의 전환을 예방하는 것으로 생각된다. 이와 같은 한가지 담즙산 격리제는 담즙산에 결합할 수 있는 4가 암모늄 양이온 기를 갖는 스티렌-디비닐벤젠 공중합체인 콜레스티라민(cholestyramine)이다. 콜레스티라민은 위장관(intestinal tract)에서 담즙산에 결합하여 이들의 정상적인 장간순환(enterohepatic circulation)을 간섭하는 것으로 생각된다. 이런 효과는 Reihnr et al., "Regulation of hepatic cholesterol metabolism in humans: stimulatory effects of cholestyramine on HMG-COA reductase activity and low density lipoprotein receptor expression in gallstone patients", Journal of Lipid Research, 31:2219-2226 (1990)에서 기술한다. 이런 효과에 관한 추가의 설명은 Suckling et al., "Cholesterol Lowering and bile acid excretion in the hamster with cholestyramine treatment", Atherosclerosis, 89:183-90 (1991)에서 확인된다. 이는 콜레스테롤의 제거를 강화시키고 혈청 LDL 콜레스테롤 수준을 감소시키는 간 LDL 수용체의 상향조절 뿐만 아니라 간이 콜레스테롤을 이용함에 따라 간 담즙산 합성에서 증가를 유도한다.

다른 담즙산 격리제는 디에틸렌트리아민과 l-클로로-2,3-에폭시프로판의 공 중합체인 콜레스티폴(colestipol)이다. 콜레스티폴은 U.S. Pat. No. 3,692,895에서 기술한다. 추가의 담즙산 격리제는 U.S. Pat. No. 5,917,007, U.S. Pat No. 6,066,678, U.S. Pat. No. 6,433,026, U.S. Pat. No. 5,703,188(Genzyme Corp.)에서 기술한다. 가령, 이와 같은 한가지 담즙산 격리제는 에틸렌 글리콜 디메트아크릴레이트와 공중합된 3-메트아크릴아미도프로필트리메틸암모늄 클로라이드이다.

담즙산 격리제로서 제안된 또 다른 물질 집단은 가교결합된 외부 도메인과 내부 코어 도메인을 보유하는 양친화성 공중합체를 포함하는 입자이다(국제 공개 출원 PCT/US97/11610). 이들 가교결합된 양친화성 공중합체의 구조와 제조는 PCT/US97/11345에서 기술한다. 이들 입자는 “크네들(knedel)”이라 한다(K. B. Thurmond et ah, J. Am. Chem. Soc, 118 (30):7239-40 (1996).

또한, 본 발명은 C-반응성 단백질을 감소시키는데 유용한 제약학적 조성물에 관계한다. 본 발명의 제약학적 조성물은 적어도 하나의 성장 호르몬 분비촉진제 화합물 및 선택적으로, 제약학적으로 허용되는 담체를 함유한다. 본 발명의 제약학적 조성물은 두 번째 성장 호르몬 분비촉진제 화합물, 적절한 치료제, 예를 들면, HMG CoA 환원효소 저해물질, ACAT 저해물질, CETP 저해물질, 소염제, ACE 저해물질, 베타 차단제, 콜레스테롤 흡수 저해물질, 니코틴산, 피브린산 유도체, 담즙산 격리제 또는 이들의 조합을 함유할 수 있다.

특정 구체예에서, 제약학적 조성물은 예로써 HMG CoA 환원효소 저해물질, ACAT 저해물질, CETP 저해물질, 소염제, ACE 저해물질, 베타 차단제, 콜레스테롤 흡수 저해물질, 니코틴산, 피브린산 유도체, 담즙산 격리제 또는 이들의 조합에서 선택되는 추가의 치료제를 함유할 수 있다.

또 다른 구체예에서, 제약학적 조성물은 성장 호르몬 분비촉진제 화합물과 담즙산 격리제를 함유할 수 있다. 본 발명의 제약학적 조성물은 선택적으로, 제약학적으로 허용되는 담체를 함유할 수 있다. 성장 호르몬 분비촉진제 화합물과 담즙산 격리제는 제약학적 조성물에서 치료 효과량으로 각각 존재할 수 있다. 다른 측면에서, 첫 번째와 두 번째 화합물의 양을 합쳐 치료 효과량을 구성할 수 있다.

본 명세서에서 개체는 동물, 예를 들면, 영장류(가령, 인간), 소, 양, 염소, 말, 돼지, 개, 고양이, 토끼, 기니피그, 쥐, 생쥐, 또는 다른 소과, 양과, 말과, 갯과, 고양잇과, 설치류 또는 뮤린 종을 비롯한 포유동물을 의미한다. 바람직한 구체예에서, 포유동물은 인간이다.

본 명세서에서 혈관 질환의 위험이 있는 개체는 혈관 질환에 소인(predisposition)을 제공하는 특성을 보이는 개체, 예를 들면, 혈관 질환의 가족력이 있거나, 또는 당분야에 공지된 바와 같이 의사의 관리를 필요로 하는 혈관 질환의 증가된 위험을 지시하는 특정 마커의 수준이 상승된 환자를 의미한다.

본 명세서에서 치료는 C-반응성 단백질의 형성을 감소시키는 것을 의미한다.

본 명세서에서 치료 효과량은 원하는 생물학적 반응을 유도할 만큼 충분한 양을 의미한다. 본 발명에서, 원하는 생물학적 반응은 C-반응성 단백질의 수준을 감소시키는 것이다. 한 구체예에서, 원하는 생물학적 반응은 혈관 질환의 위험이 있는 개체에서 C-반응성 단백질의 수준을 감소시키는 것이다. 다른 구체예에서, 원하는 생물학적 반응은 혈관 질환이 이미 발병한 개체에서 C-반응성 단백질의 수준을 감소시키는 것이다. 또 다른 구체예에서, 원하는 생물학적 반응은 염증 질환을 앓는 개체에서 C-반응성 단백질의 수준을 감소시키는 것이다.

다른 구체예에서, 혈관 질환은 뇌혈관 질환이다. 특정 구체예에서, 뇌혈관 질환은 뇌졸중(가령, 일과성 뇌허혈 발작(transient ischemic attack, TIA))이다.

또 다른 구체예에서, 혈관 질환은 말초 혈관 질환이다. 특정 구체예에서, 말초 혈관 질환은 간헐성 파행(intermittent claudication)이다.

본 명세서에서 혈관 질환은 임의의 맥관 구조(vasculature)에서 질환을 의미한다.

본 명세서에서 염증 질환은 염증에 의해 유발되거나, 또는 염증 요인을 갖는 질환이다. 염증 질환의 비-배타적 목록에는 류머티스성 관절염(RA)과 건선성 관절염을 비롯한 관절의 염증 상태; 전신성 홍반성 낭창; 쇼그렌 증후군; 폐 질환(가령, ARDS); 급성 췌장염; ALS; 알츠하이머병; 악액질/식욕 부진; 천식; 죽상경화증; 만성 피로 증후군; 당뇨병(가령, 인슐린 당뇨병); 사구체신염; 이식편-숙주 거부반응; 출혈성 쇼크; 통각과민증; 염증성 장 질환; 다발성 경화증; 근질환(가령, 근단백질 대사); 골다공증; 파킨슨병; 통증; 조산; 건선; 패혈성 쇼크; 심장 동종 이식; 혈관병증; 방사선 치료의 부작용; 측두 하악골 질환(temporal mandibular joint disease); 종양 전이; 또는 긴장, 염좌, 연골 손상, 화상과 같은 외상, 정형외과 수술, 감염 또는 다른 질환 과정에 기인한 염증 상태가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.

치료 효과량은 환자의 연령, 성별, 체중 및 환자의 현재 의학적 상태에 좌우된다. 당업자는 이들 요소에 기초하여 원하는 생물학적 반응을 달성하는데 적합한 용량을 결정할 수 있다. 적절한 용량 범위는 예로써 일일 대략 0.01 ㎎ 내지 500 ㎎, 일일 대략 0.1 ㎎ 내지 100 ㎎, 일일 대략 1 ㎎ 내지 50 ㎎, 또는 일일 대략 5 ㎎ 내지 50 ㎎이다.

성장 호르몬 수준은 임의의 적절한 검사법, 예를 들면, ESOTERIX, Inc.(Calabasas Hills, CA)에 상술되고 Test Code: 500213을 이용한 성장 호르몬, ICMA로 결정될 수 있다. 성장 호르몬은 hGH 분자의 2개의 상이한 에피토프에 대한 단클론 항체를 이용하는 이중-부위 이뮤노메트릭 절차(two-site immunometric procedure)로 측정된다. N-말단 부분에 결합하는 한 항체는 폴리스티렌 비드에 고정되고, C-말단에 결합하는 다른 항체는 아크리디늄 에스테르(acridinium ester)로 표지된다. 혈청 샘플 또는 표준 용액으로부터 GH는 항체-코팅된 비드에 의해 면역추출된다. 이후, 비드는 아크리디늄 에스테르-표지된 항체와 반응된다. 항체는 비드상의 hGH에 결합하여 샌드위치를 형성한다. 상기 항체에서 아크리디늄 에스테르는 과산화수소와 수산화나트륨으로 처리되면 광을 발한다. 방출된 광은 발광분석기(luminometer)로 탐지된다. 이러한 검사법으로 획득된 수치는 Hybridtech hGH-IRMA으로 획득된 수치와 유사하지만, 통상적인 RIA로 획득된 수치의 대략 50%이다. 이중-부위 방법의 이용은 본래의 22 킬로달톤 hGH만 탐지되도록 담보한다. GH-ICMA는 hGH_44-191과 hGH_1-43의 20 킬로달톤 절단접합 변이체를 비롯한 hGH의 구조 변이체와 현저한 교차-반응(cross-reaction)을 보이지 않는다. 이는 다른 뇌하수체 호르몬, 예를 들면, 프롤락틴(prolactin), LH, FSH, TSH 또는 ACTH와 현저한 교차-반응성을 보이지 않고, hPL과도 교차-반응하지 않는다.

CRP 수준은 임의의 적절한 검사법, 예를 들면, ELISA를 이용하여 결정될 수 있다. 적절한 ELISA 키트에는 Immuno-Biological Laboratories, Inc.(Hamburg, Germany)(USA에서, KMI Diagnostics, Inc.(Minneapolis, MN)에서 수입 및 배급)에 의해 상술된 키트(가령, Cat. No.: EU 591 31)가 포함된다. 간단히 말하면, 상기 검사법은 샌드위치 원리에 기초한 고체상 효소-결합된 면역흡착 측정법(ELISA)이다. 미세역가 웰은 항원 분자의 에피토프를 지향하는 항체, 예를 들면, 항-CRP 단클론 항체 HD2-4로 코팅된다. 환자 혈청의 분량은 항원 분자의 상이한 영역을 지향하는 효소 공액된 이차 항체(E-Ab)와 함께, 코팅된 웰에서 배양된다. 배양이후, 결합되지 않은 E-Ab는 세척된다. 결합된 E-Ab의 양은 샘플에서 항원의 농도에 비례한다. 기질 용액, 예를 들면, 인산염-구연산염 완충액과 과산화물을 첨가한 이후, 진전된 색조의 강도는 샘플에서 항원 농도에 비례한다. 표준의 측정된 OD를 이용하여 미지의 샘플이 비교되는 보정 곡선(calibration curve)을 작성한다.

투여 경로

본 발명의 방법에 이용되는 화합물은 임의의 적절한 경로, 예를 들면, 경구 또는 비경구, 예를 들면, 경피, 경점막(가령, 혀 밑, 혀, 볼, 질(가령, 경질(transvaginal)과 질주위(perivaginal)), 비강(내), (경)직장), 피하, 근육내, 피내, 동맥내, 정맥내, 흡입, 국소 투여용으로 조제될 수 있다.

적절한 조성물과 제형(dosage form)은 정제, 캡슐, 캐플릿, 알약, 젤 캡(gel cap), 트로치, 분산액, 현탁액, 용액, 시럽, 과립, 비드, 경피 패치, 겔, 분말, 펠릿, 마그마(magmas), 마름모꼴 정제, 크림, 페이스트(paste), 플라스터(plaster), 로션, 디스크(disc), 좌약, 액체 스프레이, 건성 분말 또는 에어로졸 제제이다.

적절하게는, 화합물은 경구 투여된다. 적절한 경구 제형은 통상적인 수단에 의해 예로써 제약학적으로 허용되는 부형제, 예를 들면, 접합제(가령, 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스); 충전제(가령, 락토오스, 미세결정성 셀룰로오스 또는 인산칼슘); 윤활제(가령, 스테아르산마그네슘, 활석 또는 규산염); 붕해제(가령, 나트륨 전분 글리콜레이트); 또는 습윤제(가령, 나트륨 라우릴 설페이트)로 제조된 정제, 캡슐 또는 캐플릿이다. 원하는 경우에, 정제는 적절한 방법으로 코팅하여 삼킴을 용이하게 하거나, 또는 활성 물질의 방출을 지연시킬 수 있다. 경구 투여용 액체 제제는 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태로 존재할 수 있다. 액체 제제(가령, 용액, 현탁액, 시럽)는 경구 투여에 적합하고, 통상적인 수단에 의해 제약학적으로 허용되는 첨가제, 예를 들면, 현탁화제(가령, 솔비톨 시럽, 메틸 셀룰로오스 또는 경화된 식용 지방); 유화제(가령, 레시틴 또는 아카시아); 비-수성 운반제(가령, 아몬드 오일, 유성 에스테르 또는 에틸 알코올); 보존제(가령, 메틸이나 프로필 p-하이드록시 벤조에이트 또는 소르빈산)로 제조될 수 있다.

더 나아가, 본 발명의 방법이나 조성물에 이용되는 화합물은 서방 제제로 조제될 수 있다. 가령, 이들 화합물은 활성 화합물에 지속된 및/또는 조절된 방출 특성을 제공하는 적절한 중합체 또는 소수성 물질로 조제될 수 있다. 이와 같이, 본 발명의 방법에 이용되는 화합물은 예로써 주입에 의해 미세입자의 형태로, 또는 이식에 의해 웨이퍼 또는 디스크의 형태로 투여될 수 있다. 이에 더하여, 이식가능 펌프가 적합하다.

본 명세서에서 제약학적으로 허용되는 염은 무기산, 유기산, 용매화물, 수화물 또는 이들의 포접화물(clathrate)을 비롯한 제약학적으로 허용되는 비-독성 산으로부터 제조된 화합물의 염을 의미한다. 이런 무기산의 실례는 염화수소산, 브롬화수소산, 요오드수소산, 질산, 황산, 인산이다. 적절한 유기산은 예로써 유기산의 지방족, 방향족, 카르복실, 설포닉 집단으로부터 선택될 수 있는데, 이들의 실례는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 캄포술폰산, 구연산, 푸마르산, 글루콘산, 이세티온산(isethionic acid), 락트산, 말산(malic acid), 점액산(mucic acid), 주석산, 파라톨루엔술폰산, 글루콜산, 말레산(maleic acid), 푸로산(furoic acid), 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산(anthranilic acid), 살리실산, 페닐아세트산, 만델산(mandelic acid), 엠본산(embonic acid)(파모인산(pamoic)), 메탄술폰산, 에탄술폰산, 판토텐산(pantothenic acid), 벤젠술폰산(베실레이트), 스테아르산, 술폰아닐산(sulfanilic), 알긴산, 갈락투론산(galacturonic acid) 등이다.

개시된 성장 호르몬 분비촉진제 화합물은 수화물, 예를 들면, 반-수화물, 단일수화물, 이중수화물, 삼중수화물, 사중수화물 등 및 용매화물의 형태로 제조될 수 있다.

성장 호르몬 분비촉진제 화합물은 예로써, 적절한 방법을 이용한 분자의 스크리닝 라이브러리 또는 컬렉션으로 확인할 수 있다. 목적하는 화합물에 대한 다른 출처는 다수의 구조적으로 상이한 분자 종을 포함하는 조합 라이브러리(combinatorial library)이다. 조합 라이브러리는 선도 화합물(lead compound)을 확인하거나, 또는 이전에 확인된 선도 화합물을 최적화하는데 이용될 수 있다. 이 들 라이브러리는 널리 공지된 조합 화학 방법으로 제조되고 적절한 방법으로 스크리닝될 수 있다.

입체화학(stereochemistry)

본 명세서에 기술된 대부분의 화합물은 하나이상의 키랄 중심(chiral center)을 보유할 수 있기 때문에, 상이한 거울상이성질체 형태로 존재할 수 있다. 원하는 경우에, 키랄 탄소는 별표(*)로 표시할 수 있다. 본 발명의 화학식에서 키랄 탄소에 결합을 직선으로 표시하면, 키랄 탄소의 (R)와 (S) 배열 및 이에 따른 양 거울상이성질체와 이들의 혼합물이 상기 화학식에 포섭된다. 당분야에서 키랄 탄소 주변의 절대 배열(absolute configuration)을 특정하기 원하는 경우에, 키랄 탄소에 결합 중의 하나는 쐐기 모양(평면 위쪽에서 원자에 대한 결합)으로 표시되고, 다른 하나는 짧은 평행선의 직렬 또는 쐐기 모양(평면 아래쪽에서 원자에 대한 결합)으로 표시될 수 있다. Cahn-Inglod-Prelog 시스템을 이용하여 (R) 또는 (S) 배열을 키랄 탄소에 지정할 수 있다.

본 발명의 화합물이 2개 이상의 키랄 탄소를 보유하는 경우에, 이는 2개 이상의 광학 이성질체를 보유할 수 있고, 부분입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 가령, 2개의 키랄 탄소가 존재하는 경우에, 화합물은 최대 4개의 광학 이성질체 및 2쌍의 거울상이성질체((S,S)/(R,R) 및 (R,S)/(S,R))를 보유할 수 있다. 거울상이성질체 쌍(가령, (S,S)/(R,R))은 서로의 거울상 입체이성질체이다. 거울상이 아닌 입체이성질체(가령, (S,S)와 (R,S))는 부분입체이성질체이다. 부분입체이성질체 쌍은 당업자에게 공지된 방법, 예를 들면, 크로마토그래피 또는 결정화로 분리될 수 있 고, 각 쌍 내에서 개별 거울상이성질체는 상기한 바와 같이 분리될 수 있다. 본 발명에는 이들 화합물의 각 거울상이성질체 및 이들의 혼합물이 포함된다.

동시 투여

성장 호르몬 분비촉진제 화합물의 투여는 다른 치료제 또는 상이한 성장 호르몬 분비촉진제 화합물 또는 둘 모두로 처리 이전에, 이후에 또는 동시에 수행될 수 있다. 다른 치료제는 예로써 HMG CoA 환원효소 저해물질, ACAT 저해물질, CETP 저해물질, 소염제, ACE 저해물질, 베타 차단제, 콜레스테롤 흡수 저해물질, 니코틴산, 피브린산 유도체, 담즙산 격리제 또는 이들의 조합이다. 이들 치료제는 성장 호르몬 분비촉진제 화합물의 투여기간동안 투여될 수 있긴 하지만 전체 성장 호르몬 분비촉진제 처리 기간 내내 투여될 필요는 없다.

변수 정의

상기 화학식 및 본 명세서에서, 아래의 용어는 지정된 의미를 갖는다:

앞서 명시된 C_1-6-알킬, C_1-6-알킬렌, C_1-4-알킬 또는 C_1-4-알킬렌 기는 허용되는 선형 또는 가지형 또는 환형 배열에서 지정된 길이의 알킬 또는 알킬렌 기를 포괄한다. 선형 알킬의 실례는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이들의 상응하는 2가 부분, 예를 들면, 에틸렌이다. 가지형 알킬의 실례는 이소프로필, sec-부틸, tert-부틸, 이소펜틸, 이소헥실, 이들의 상응하는 2가 부분, 예를 들면, 이소프로필렌이다. 환형 알킬의 실례는 C_3-6-사이클알킬, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 이들의 상응하는 2가 부분, 예를 들 면, 사이클로프로필렌이다.

앞서 명시된 C_1-6-알콕시 기는 선형 또는 가지형 또는 환형 배열에서 지정된 길이의 알콕시 기를 포괄한다. 선형 알콕시의 실례는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥소시이다. 가지형 알콕시의 실례는 이소프로폭시, sec-부톡시, tert-부톡시, 이소펜톡시, 이소헥소시이다. 환형 알콕시의 실례는 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시이다.

앞서 명시된 C_1-7-아실 기는 선형 또는 가지형 또는 환형 배열에서 지정된 길이의 아실 기를 포괄한다. 선형 아실의 실례는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴 등이다. 가지형 아실의 실례는 이소부티릴, 이소발레릴, 피발로일 등이다. 환형 아실의 실례는 사이클로펜틸카르보닐, 사이클로헥실카르보닐 등이다.

본 명세서에서 “아릴”은 단일환, 이중환 또는 다중환인 1가 탄소환 방향족 고리 부분을 포괄하고, 예로써 하나이상의 C_1-6-알킬, C_1-6알콕시, 할로겐, 아미노 또는 아릴로 선택적으로 치환된 페닐과 나프틸이다.

본 명세서에서 “아릴렌”은 단일환, 이중환 또는 다중환인 2가 탄소환 방향족 고리 부분을 포괄하고, 예로써 하나이상의 C_1-6-알킬, C_1-6알콕시, 할로겐, 아미노 또는 아릴로 선택적으로 치환된 페닐렌과 나프틸렌에서 선택된다.

본 명세서에서 “헤타릴(hetaryl)”은 단일환, 이중환 또는 다중환인 1가 헤테로환 방향족 고리 부분을 포괄하고, 예로써 하나이상의 C_1-6-알킬, C_1-6알콕시, 할 로겐, 아미노 또는 아릴로 선택적으로 치환된 피리딜, l-H-테트라졸-5-일, 티아졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 피리미디닐, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티에닐, 퀴놀리닐, 피라지닐, 이소티아조릴에서 선택된다.

본 명세서에서 “헤타릴렌(hetarylene)”은 단일환, 이중환 또는 다중환인 2가 헤테로환 방향족 고리 부분을 포괄하고, 예로써 하나이상의 C_1-6-알킬, C_1-6알콕시, 할로겐, 아미노 또는 아릴로 선택적으로 치환된 피리딘디일(pyridinediyl), l-H-테트라졸디일(1-H-tetrazolediyl), 티아졸디일(thiazoldiyl), 이미다졸디일(imidazolediyl), 인돌릴(indolediyl), 피리미딘디일(pyrimidinediyl), 티아디아졸디일(thiadiazolediyl), 피라졸디일(pyrazolediyl), 옥사졸디일(oxazolediyl), 이속사졸디일(isoxazolediyl), 옥사디아졸디일(oxadiazolediyl), 티오펜디일(thiophenediyl), 퀴놀린디일(quinolinediyl), 피라진디일(pyrazinediyl), 이소티아졸디일(isothiazolediyl)에서 선택된다.

본 명세서에서 “헤테로환 시스템”은 단일환, 이중환 또는 다중환이고, 고리 구조에 적어도 하나, 예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 질소 원자 및 선택적으로 하나이상, 예를 들면, 1개 또는 2개의 다른 헤테로 원자, 예를 들면, 황 또는 산소 원자를 보유하는 방향족과 비-방향족 고리 부분을 포괄한다. 적절하게는, 헤테로환 시스템은 피라졸, 피리다진, 트리아진, 인다졸, 프탈라진, 신놀린, 피라졸리딘, 피라졸린, 아지리딘, 디티아진, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 이소인돌, 인돌, 인다졸, 퓨린, 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피라졸리딘, 피라졸린, 피페 리딘, 피페라진, 인돌린, 이소인돌린, 모르폴린에서 선택된다.

“할로겐”은 염소(Cl), 불소(F), 브롬(Br), 요오드(I)를 포괄한다.

본 발명은 아래의 무-제한적 실시예에 의해 예증된다.

생쥐 모형에서 연구

CRP 혈청 수준에 대한 성장 호르몬 분비촉진제 RC-1141의 효과를 결정하기 위한 실험을 실시하였다. 화합물 RC-1141은 인간 CRP를 발현하는 C57BL/6J 컨지닉(congenic) CRP 유전자도입 생쥐에서 검사하였다.

연구 설계

CRPtg C57BL/6J 컨지닉 생쥐의 번식 콜로니(breeding colony)의 확립은 Szalai, A. et al., "Human C-reactive Protein is Protective Against Fatal Streptococcus pneumoniae Infection in Transgenic Mice," J. Immunol. 155:2557-2563 (1995)에서 기술한다. 번식 콜로니는 유전자도입 시초(transgenic founder) 수컷을 정상 암컷 C57BL/6J 생쥐와 교배시킴으로써 확립하였다. 정상 암컷 C57BL/6J 생쥐는 Charles River Laboratories(Boston, MA)로부터 입수하였다. 유전자도입 시초 수컷 생쥐는 Dr. Ulrich Ruther(Instirut fur Molekularbiologie, Medizinische Hochschule, Hannover, Germany)로부터 입수하였는데, 이들은 Ciliberto, G., R. Arcone, E. F. Wagner, U. Ruther, "Inducible and tissue-specific expression of human C-reactive protein in transgenic mice" EMBO J, (5:4017 (1987)에 처음 기술된 유전자도입 생쥐의 후손이었다. 이들 구조체는 CRP 유전자, 17 kb의 5'-측면 서열, 11.3 kb의 3'-측면 서열로 구성되는 인간 게놈 DNA의 31-kb CIaI 단편을 보유한다. 이들 생쥐는 버밍엄의 the University of Alabama에서 the Animal Resources Program에 의해 확립된 프로토콜에 따라 유지시켰다. 유전학적 변이성(genetic variability)을 최소화시키기 위하여, 유전자도입 생쥐는 본 연구를 시작하기에 앞서, 적어도 5세대동안 C57BL/6J 상대와 여교잡(backcross)하였다.

C57BL/6J 컨지닉 CRPtg 생쥐에서 CRP 혈청 수준에 대한 성장 호르몬 분비촉진제 RC-1141의 효과를 조사하였다. 생쥐는 10(n=10)마리 생쥐/군으로 3(n=3)가지 처리군으로 분리하였다. 첫 번째 처리군은 대조군이며, 운반제(100 ㎕의 NaCl 0.9 % 용액)만을 섭취하였다. 두 번째 처리군은 100 ㎕ 운반제에 담긴 5 ㎎/체중 ㎏의 RC-1141(“저용량”)을 섭취하였다. 세 번째 처리군은 100 ㎕ 운반제에 담긴 10 ㎎/체중 ㎏의 RC-1141(“고용량”)을 섭취하였다.

동물은 14(n=14)일동안 경구 위관영양(oral gavage)으로 매일 투약되었다. 혈청은 0일(약물이나 운반제의 투여 직전), 7일, 15일에 수집하였다. 모든 동물은 혈청 수집에 앞서 6시간동안 굶겼다.

CRP 혈청 수준은 ELISA를 이용하여 측정하였다. ELISA에는 각각 포획과 탐지 Ab로서 양 항-인간 CRP 혈청(Cappel, Durham, NC)과 항-CRP mAb HD2-4 및 기준으로서 친화성-정제된 인간 CRP가 이용되었다(참조: Kilpatrick, J.M. et al., "Demonstration of Calcium-induced Conformational Changes(s) in C-reactive protein by Using Monoclonal Antibodies," Mol. Immunol, 19:1559 (1982); Volanakis, J.E. et al., "C-reactive Protein: Purification by Affinity Chromatography and Physiochemical Characterization," J. Immunol Methods, 25:285 (1978)). 상기 검사법은 생쥐 CRP를 탐지하지 못하고, 생쥐 혈청 ㎖당 20 ng 인간 CRP의 더욱 낮은 검출 한계를 갖는다.

연구 종점

0일, 7일, 15일에 CRP 혈청 수준은 도 1에 도시한다. 농도는 상기한 ELISA로 측정하였다. 통계학적 분석은 카이 제곱 검정(chi square test)으로 수행하였다.

결과

도 1의 데이터는 투여후 15일 시점에 5 ㎎/㎏과 10 ㎎/㎏ 용량의 RC-1141에서 CRP 혈청 수준의 유의한 감소를 보여준다. RC-1141에서 관찰되는 CRP 수준에서 감소는 스타틴(가령, 아토르바스타틴)을 투여 화합물로서 이용한 유사한 동물 모형에서 관찰되는 감소에 필적한다.

본 발명은 선호되는 구체예와 관련하여 특정하게 기술되긴 했지만, 첨부된 특허청구범위에 의해 포섭되는 본 발명의 범위를 벗어나지 않으면서 형태와 상세에서 다양한 변화가 가능하다.

Claims

적어도 하나의 성장 호르몬 분비촉진제(secretagogue) 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 함유하고, 개체에서 염증 치료에 이용되는 약물.
제 1항에 있어서, 염증은 혈관 질환(vascular event)의 발병 위험이 높은 개체에서 발견되는 것을 특징으로 하는 약물.
제 1항에 있어서, 염증은 혈관 질환이 이미 발병한 개체에서 발견되는 것을 특징으로 하는 약물.
제 2항 또는 3항에 있어서, 혈관 질환은 심혈관 질환인 것을 특징으로 하는 약물.
제 4항에 있어서, 심혈관 질환은 심근 경색인 것을 특징으로 하는 약물.
제 2항 또는 3항에 있어서, 혈관 질환은 뇌혈관 질환인 것을 특징으로 하는 약물.
제 6항에 있어서, 뇌혈관 질환은 뇌졸중인 것을 특징으로 하는 약물.
제 2항 또는 3항에 있어서, 혈관 질환은 말초 혈관 질환인 것을 특징으로 하는 약물.
제 8항에 있어서, 말초 혈관 질환은 간헐성 파행(intermittent claudication)인 것을 특징으로 하는 약물.
제 1항에 있어서, 성장 호르몬 분비촉진제 화합물은 화학식 I 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염으로 대표되는 것을 특징으로 하는 약물:

화학식 I

여기서, R¹은 수소, 또는 하나이상의 아릴이나 헤타릴(hetaryl)로 선택적으로 치환된 C_1-6-알킬이고;

a와 d는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;

b와 c는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고, b+c는 3, 4 또는 5이며;

D는 R²-NH-(CR³R⁴)_e(CH₂)_f-M(CHR⁵)_g(CH₂)_h이고,

여기서, R², R³, R⁴, R⁵는 독립적으로 수소, 또는 하나이상의 할로겐, 아미노, 하이드록실, 아릴 또는 헤타릴로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬이고; 또는

R²와 R³ 또는 R²와 R⁴ 또는 R³과 R⁴는 선택적으로 (CH₂)_iU(CH₂)_j를 형성하고, 여기서, i와 j는 독립적으로 1 또는 2이고 U는 O , S 또는 원자가 결합(valence bond)이고;

h와 f는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;

g와 e는 독립적으로 0 또는 1이고;

M은 원자가 결합, CR⁶==CR⁷, 아릴렌(arylene), 헤타릴렌(hetarylene), O 또는 S이고;

R⁶과 R⁷은 독립적으로 수소, 또는 하나이상의 아릴이나 헤타릴로 선택적으로 치환된 C_1-6-알킬이고;

G는 -O-(CH₂)_k-R⁸,

J는 O(CH₂)_lR¹³,

여기서, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷은 독립적으로 수소, 할로겐, 아릴, 헤타릴, C_1-6-알킬 또는 C_1-6-알콕시이고;

k와 l은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;

E는 -CONR¹⁸R¹⁹, -COOR¹⁹, (CH₂)_m, -NR¹⁸SO₂R²⁰, (CH₂)_m-NR¹⁸COR²⁰, (CH₂)_mOR¹⁹, (CH₂)_mOCOR²⁰, CH(R¹⁸)R¹⁹, -(CH₂)_m-NR¹⁸CS-NR¹⁹R²¹ 또는 (CH₂)_m-NR¹⁸CONR¹⁹R²¹이고; 또는

E는 CONR²²NR²³R²⁴이고, 여기서 R²²는 수소, 하나이상의 아릴이나 헤타릴로 선택적으로 치환된 C_1-6-알킬, 또는 하나이상의 C_1-6-알킬로 선택적으로 치환된 아릴이나 헤타릴이고; R²³은 하나이상의 아릴이나 헤타릴로 선택적으로 치환된 C_1-6-알킬, 또는 C_1-7-아실이고; R²⁴는 수소, 하나이상의 아릴이나 헤타릴로 선택적으로 치환된 C_1-6-알킬, 또는 하나이상의 C_1-6-알킬로 선택적으로 치환된 아릴이나 헤타릴이고; 또는

R²²와 R²³은 그들이 부착된 질소 원자와 함께, 하나이상의 C_1-6-알킬, 할로겐, 아미노, 하이드록실, 아릴 또는 헤타릴로 선택적으로 치환된 헤테로환형 시스템을 형성할 수 있고; 또는

R²²와 R²⁴는 그들이 부착된 질소 원자와 함께, 하나이상의 C_1-6-알킬, 할로겐, 아미노, 하이드록실, 아릴 또는 헤타릴로 선택적으로 치환된 헤테로환형 시스템을 형성할 수 있고; 또는

R²³과 R²⁴는 그들이 부착된 질소 원자와 함께, 하나이상의 C_1-6-알킬, 할로겐, 아미노, 하이드록실, 아릴 또는 헤타릴로 선택적으로 치환된 헤테로환형 시스템을 형성할 수 있고;

m은 O, 1, 2 또는 3이고,

R¹⁸, R¹⁹, R²¹은 독립적으로 수소, 또는 할로겐, N(R²⁵)R²⁶(여기서, R²⁵와 R²⁶은 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이다), 하이드록실, C_1-6-알콕시, C_1-6-알콕시카르보닐, C_1-6-알킬카르보닐옥시 또는 아릴로 선택적으로 치환된 C_1-6-알킬이고; 또는

R¹⁹는

여기서, Q는 CH< 또는 N<이고,

K와 L은 독립적으로 -CH₂, CO, O, -S-, -NR²⁷ 또는 원자가 결합이고, 여기서 R²⁷은 수소 또는 C_1-6 알킬이고;

n과 o는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

R²⁰은 C_1-6 알킬, 아릴 또는 헤타릴이고;

M이 원자가 결합이면, E는 -CONR²²NR²³R²⁴이다.
제 10항에 있어서, 성장 호르몬 분비촉진제 화합물은 화학식 II 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물로 대표되는 것을 특징으로 하는 약물:

화학식 Ⅱ
제 10항에 있어서, 성장 호르몬 분비촉진제 화합물은 화학식 III 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염으로 대표되는 것을 특징으로 하는 약물:

화학식 Ⅲ
제 1항에 있어서, 성장 호르몬 분비촉진제 화합물은 화학식 IV 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염으로 대표되는 것을 특징으로 하는 약물:

화학식 Ⅳ

여기서, R¹은 수소 또는 C_1-6-알킬이고;

R²는 수소 또는 C_1-6-알킬이고;

L은

여기서, R⁴는 수소 또는 C_1-6 알킬이고;

p는 0 또는 1이고;

q, s, t, u는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

r은 1이고;

q + r + s + t + u 합계는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹²는 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이고;

Q는 >N-R¹³ 또는

여기서, o는 0, 1 또는 2이고;

T는 -N(R¹⁵)(R¹⁶) 또는 하이드록실이고;

R¹³, R¹⁵, R¹⁶은 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이고;

R¹⁴는 수소, 아릴 또는 헤타릴이고; 또는

L은

여기서, p는 0 또는 1이고;

q, s, t, u는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

r은 0 또는 1이고;

q + r + s + t + u 합계는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹²는 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이고;

Q는 >N-R¹³ 또는

여기서, o는 0, 1 또는 2이고;

T는 -N(R¹⁵)(R¹⁶) 또는 하이드록실이고;

R¹³, R¹⁵, R¹⁶은 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이고;

R¹⁴는 수소, 아릴 또는 헤타릴이고;

G는 -O-(CH₂)-R¹⁷,

여기서, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰, R²¹은 독립적으로 수소, 할로겐, 아릴, 헤타릴, C_1-6-알킬 또는 C_1-6-알콕시이고;

K는 0, 1 또는 2이고;

J는 -0-(CH₂)_l-R²²,

여기서, R²², R²³, R²⁴, R²⁵, R²⁶은 독립적으로 수소, 할로겐, 아릴, 헤타릴, C_1-6-알킬 또는 C_1-6-알콕시이고;

l은 0, 1 또는 2이고;

a는 0, 1 또는 2이고;

b는 0, 1 또는 2이고;

c는 0, 1 또는 2이고;

d는 O 또는 l이고;

e는 0, 1, 2 또는 3이고;

f는 O 또는 1이고;

R⁵는 수소, 또는 하나이상의 하이드록실, 아릴 또는 헤타릴로 선택적으로 치환된 C_1-6-알킬이고;

R⁶과 R⁷은 독립적으로 수소, 또는 하나이상의 할로겐, 아미노, 하이드록실, 아릴 또는 헤타릴로 선택적으로 치환된 C_1-6-알킬이고;

R⁸은 수소, 또는 하나이상의 할로겐, 아미노, 하이드록실, 아릴 또는 헤타릴로 선택적으로 치환된 C_1-6-알킬이고;

R⁶과 R⁷ 또는 R⁶과 R⁸ 또는 R⁷과 R⁸은 선택적으로 -(CH₂)_i-U-(CH₂)_j-를 형성할 수 있고, 여기서 i와 j는 독립적으로 1, 2 또는 3이고, U는 -O-, -S-, 또는 원자가 결합이고;

M은 아릴렌, 헤타릴렌, -O-, -S- 또는 -CR²⁷=CR²⁸-이고;

R²⁷과 R²⁸은 독립적으로 수소, 또는 하나이상의 아릴이나 헤타릴로 선택적으로 치환된 C_1-6-알킬이다.
제 13항에 있어서, 성장 호르몬 분비촉진제 화합물은 화학식 V 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 대표되는 것을 특징으로 하는 약물:

화학식 Ⅴ
제 13항에 있어서, 성장 호르몬 분비촉진제 화합물은 화학식 VI 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 대표되는 것을 특징으로 하는 약물:

화학식 Ⅵ
제 1항에 있어서, 염증은 성장 호르몬 분비촉진제 화합물의 경구 투여로 치료되는 것을 특징으로 하는 약물.
제 1항에 있어서, 개체는 인간인 것을 특징으로 하는 약물.
제 1항에 있어서, 치료 효과량의 두 번째 성장 호르몬 분비촉진제 화합물, HMG CoA 환원효소 저해물질, ACAT 저해물질, CETP 저해물질, 소염제, ACE 저해물질, 베타 차단제, 콜레스테롤 흡수 저해물질, 니코틴산(nicotinic acid), 피브린산(fibric acid) 유도체, 담즙산 격리제 또는 이들의 조합을 추가로 함유하는 것을 특징으로 하는 약물.
제 18항에 있어서, 적어도 2가지 성장 호르몬 분비촉진제 화합물을 함유하고, 첫 번째 성장 호르몬 분비촉진제 화합물은 GHS-R1a 수용체를 활성화시키고, 두 번째 성장 호르몬 분비촉진제 화합물은 GHRH 수용체를 활성화시키는 것을 특징으로 하는 약물.
제 19항에 있어서, 치료 효과량의 HMG CoA 환원효소 저해물질을 추가로 함유하는 것을 특징으로 하는 약물.
제 20항에 있어서, HMG CoA 환원효소 저해물질은 로바스타틴(lovastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 심바스타틴(simvastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 아토르바스타틴(atorvastatin), 로수바스타틴(rosuvastatin), 세리바스타틴(cerivastatin) 또는 이들의 조합에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약물.
제 18항에 있어서, ACAT 저해물질은 아바시미베(avasimibe), FCE 27677, RP 73163 또는 이들의 조합에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약물.
제 18항에 있어서, CETP 저해물질은 JTT-705, 토세트라핍(torcetrapib) 또는 이들의 조합에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약물.
제 18항에 있어서, 소염제는 살릴실산, 아스피린, 메틸 살리실레이트, 디플루니살(diflunisal), 살살레이트(salsalate), 올살라진(olsalazine), 설파살라진(sulfasalazine), 아세트아미노펜 설린닥, 에토돌락(etodolac), 톨메틴(tolmetin), 케토롤락(ketorolac), 디클로페낙(diclofenac), 이부프로펜, 나프록센, 페노프로펜(fenoprofen), 케토프로펜(ketoprofen), 플루르비프로펜(flurbiprofen), 옥사프로진(oxaprozin), 인도메타신, 피록시캄, 셀레코시브(celecoxib), 로페콕시브(rofecoxib) 또는 이들의 조합에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약물.
제 18항에 있어서, ACE 저해물질은 캅토프릴(captopril), 베나제프릴(benazepril), 에날라프릴(enalapril), 포시노프릴(fosinopril), 리시노프릴(lisinopril), 퀴나프릴(quinapril), 라미프릴(ramipril), 이미다프릴(imidapril), 페린도프릴(perindopril), 엘부민(erbumine), 트란돌라프릴(trandolapril) 또는 이들의 조합에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약물.
제 18항에 있어서, 베타 차단제는 소탈롤(sotalol), 티몰롤(timolol), 에스몰롤(esmolol), 카레올롤(careolol), 카르베딜롤(carvedilol), 나돌롤(nadolol), 프로파놀롤(propanolol), 베탁솔롤(betaxolol), 펜부톨롤(penbutolol), 메토프롤롤(metoprolol), 아세부톨롤(acebutolol), 아테놀롤(atenolol), 라베톨롤(labetolol), 핀돌롤(pindolol), 비소프롤롤(bisoprolol) 또는 이들의 조합에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약물.
제 18항에 있어서, 콜레스테롤 흡수 저해물질은 에제티미베(ezetimibe), 티퀘시드(tiqueside), 파마퀘시드(pamaqueside) 또는 이들의 조합에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약물.
제 18항에 있어서, 니코틴산은 니아신(niacin), 니세리트롤(niceritrol) 또는 이들의 조합에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약물.
제 18항에 있어서, 피브린산 유도체는 클로피브레이트(clofibrate), 젬피브로질(gemfibrozil), 페노피브레이트(fenofibrate), 시프로피브레이트(ciprofibrate), 베자피브레이트(bezafibrate) 또는 이들의 조합에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약물.
제 18항에 있어서, 담즙산 격리제는 콜레스티라민(cholestyramine), 콜레스티폴(colestipol) 또는 이들의 조합에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약물.
제 1항에 있어서, 개체는 염증 질환으로 고생하는 것을 특징으로 하는 약물.
제 31항에 있어서, 염증 질환은 관절의 염증 상태; 류머티스성 관절염; 건선성 관절염; 전신성 홍반성 낭창; 쇼그렌 증후군; 폐 질환; ARDS; 급성 췌장염; ALS; 알츠하이머병; 악액질; 식욕 부진; 천식; 죽상경화증; 만성 피로 증후군; 당뇨병; 인슐린 당뇨병; 사구체신염; 이식편-숙주 거부반응; 출혈성 쇼크; 통각과민증; 염증성 장 질환; 다발성 경화증; 근질환; 근단백질 대사; 골다공증; 파킨슨병; 통증; 조산; 건선; 패혈성 쇼크; 심장 동종 이식; 혈관병증; 방사선 치료의 부작용; 측두 하악골 질환(temporal mandibular joint disease); 종양 전이; 또는 긴장, 염좌, 연골 손상, 화상과 같은 외상, 정형외과 수술, 감염 또는 다른 질환 과정에 기인한 염증 상태에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약물.