TW589325B - Compounds with growth hormone releasing properties - Google Patents

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589325 A7 _________B7___ 五、發明説明（/ ) 發明的領域 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明係有關新穎的化合物，包含他們的組成物及他 們於治療因生長激素缺乏所造成之醫學疾病的用途。 發明的背景 生長激素是一種所有能夠成長的組織之長的激素。除 此之外，生長激素已知具有新陳代謝過程的許多的效果， 例如’蛋白質合成和游離脂肪酸新陳代謝的刺激及產生碳 水化合物能量代謝到脂肪酸的開關。生長激素的缺乏會造 成許多嚴重的醫學疾病，例如，侏儒症。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 生長激素係從腦下腺釋放。釋放是在許多激素和神經 傳導物質直接或間接嚴密控制之下。生長激素釋放可被長 激素釋放激素(GHRH)刺激和被生長激素釋放抑制激素抑 制。在兩種情形中該等激素從下丘腦釋放，但是他們的作 用經由位於腦下腺的特殊受體主要仲介。刺激腦下腺釋放 生長激素之其他化合物也已被揭述。例如精胺酸，L-3,4-二羥苯基胺基丙酸(L-Dopa)，胰高血糖激素，後葉加壓素 ，PACAP (腦下腺腺苷醯基環化酶活化肽），毒蕈鹼受體作 用劑和合成六肽，由直接產生於腦下腺或藉由從下丘腦產 生GHRH及/或生長激素釋放抑制激素的釋放之GHRP(生 長激素釋放肽)釋放內源生長激素。 在其中需要增加生長激素含量的疾病或情況中，生長 激素的蛋白質性質使得除非經腸道施藥外之任何施藥路徑 皆不能利用。此外，其他直接作用的天然促泌素，例如， GHRH和PACAP爲較長的肽類，因此非經腸道施藥爲較佳 尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29^公釐） 589325 A7 B7 五、發明説明（3 ) Ο 某些化合物於增加哺乳動物中的生長激素含量的用途 早先地已被建議，例如在EP 18 072，EP 83 864，W0 89/0711 WO 89/0171 卜 WO 89/10933，WO 88/9780，WO 83/02272，WO 91/18016，WO 92/01711，WO 93/04081， W09517422，W09517423，W09514666，W09419367， W09534311，W09602530，W09615148，W09613265， W09622997，W09635713，W09638471，W09632943， W09700894，W09706803，W09709060，WO9707117， W09711697，WO9722620，WO9723508，W09724369 和 W0973 4604 〇 由於生長激素釋放化合物之組成物的生長激素釋放能 力和他們的生物利用率，所以他們是很重要。因此本發明 的一個目的是提供具有生長激素釋放性質的新穎醯肼化合 物。而且，本發明之目的是提供新穎生長激素釋放化合物( 生長激素促泌素），其是特定及/或選擇性地的且沒有或實 質上沒有副作用，例如LH，FSH，TSH，ACTH，後葉加 壓素，催產素，氫基可體松及/或催乳激素的釋放。其目 的亦爲提供具有良好口服生物利用率的化合物。 發明的槪述 根據本發明，提供新穎化合物，其在活體外正常實驗 的條件下直接作用在腦下腺細胞以從其釋放生長激素。 化合物可利用於活體外當做了解（特別）生長激素分泌 在腦下腺中如何被調節之唯一硏究生長激素釋放用工具。 ----4----- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 589325 A7 B7 五、發明説明（3 ) 而且，本發明的生長激素釋放化合物也能施藥至在活 體內以增加內源生長激素釋放。 發明的說明 因此，本發明係有關一種通式I的化合物

其中 R1和R2分別爲氫，或

Cw烷基，可視需要選擇性地經一個或更多的芳基或 雜芳基取代； / R3a爲氫，Cm-烷基，可視需要選擇性地經一個或更 多的芳基或雜芳基取代，或芳基或雜芳基，可視需 性地經-_更_ “_縣取代； R4a爲Cw-烷基，可視需要選擇性地經一個或更多的 芳基或雜芳基取代，或Cm -醯基； R5a爲氫，C^-烷基，可視需要選擇性地經一個或更 多的方基或雜芳基取代，或芳基或雜芳基，可視需要選擇 性地經一個或更多的Cw-烷基取代；或 R3a和n4a和該等他們所附接的氮原子一起可形成雜 環系統，可視需要選擇性地經一個或更多的Ci 6_烷基，_ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇'乂297公釐） 589325 A7 B7 五、發明説明（本） 素，胺基，羥基，芳基或雜芳基取代；或 R3a和R5a和該等他們所附接的氮原子一起可形成雜 環系統，可視需要選擇性地經一個或更多的Cm-烷基，鹵 素，胺基，羥基，芳基或雜芳基取代；或 R4a和R5a和該等他們所附接的氮原子一起可形成雜 環系統，可視需要選擇性地經一個或更多的Cw-烷基，鹵 素，胺基，羥基，芳基或雜芳基取代； a和b分別為0，1或2 ; G 爲氫，-〇-(CH2)k-R27 ; (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) ;裝-

J 爲氫，-〇_(CH2)rR32，

、1T -MW. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

其中 R27，R28，R29，R30，R31，R32，R33，R34，R35 和R36分別爲氫’鹵素’芳基’雜芳基’ Cl·6-院基或Cl- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 325 A7 B7 五、發明説明（5 ) j 6-烷氧基； I k和1分別爲ο，1或2 ; D爲 R5 I Ry^y(CH2)n R3 NH^R6 A»

R3 NH R6 R5 R' .Rs

R3 NH

(CH2)n -(CH2)q— M — (CH2)- (CH2)n ΗΝχ ^>=CH-(CH2)- R^HN-(CR8RV(CH2)q^ V (CHA , X(CH2)n (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中R3，R4，R5，R6，R7，R8和R9分別爲氫或Cn 烷基，可視需要選擇性地經一個或更多鹵素，胺基，羥基 ’芳基或雜芳基取代； η，m和q分別爲0，1，2或3 ; P爲0或1 ; Μ爲-CRu = CRlla-，芳撐，雜芳撐，-0-，-S-或價鍵； R11和R12a分別爲氫，或Cw-烷基，可視需要選擇性地 經一個或更多之芳基或雜芳基取代；或 D爲 R7-NH_(CR8R9)p-(CH2)m-M-(CHR10)〇-N_(CH2)n- 其中R7，R8，R9和R1()分別爲氫或CN6烷基，可視需 要選擇性地經一個或更多的鹵素，胺基，羥基，芳基或雜 芳基取代;或R7和R8或R7和R9或R8和R9可視 需要選擇性地形成-(CH2)rU-(CH2)j-，其中i和j分別爲1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 、\呑 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 _ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 589325 A7 B7 五、發明説明（6 ) 或2及U爲-0·，-S_或價鍵； η和m分別爲0，1，2或3 ; 〇和P分別爲〇或1 ; Μ爲-CRn=CRlla-，芳撐，雜芳撐，-〇-，-S-或價鍵； R11和Rlla分別爲氫，或Cw烷基，可視需要選擇性地 經一個或更多的芳基或雜芳基取代； 或其藥學上可接受的鹽。 而且，式I化合物可包含其任何光學異構物，以其分 開，純的或部份純的光學異構物或外消旋混合物之形式。 在通式I化合物中有二個可爲R-及./或S-組態的掌 性碳原子。在一個具體實施例中兩個掌性碳原子是在R構 型。 此外，式I化合物可有一個或以上之具有幾何學異構 物的可能性之碳-碳雙鍵，意欲將可能的立體異構物(E或 Z異構物)包含在本發明的範圍中，除非揭述特定幾何異構 物。 在一個式I化合物的具體實施例中R1爲氫。在式I化 合物的另一具體實施例中R1爲Cw-烷基·例如Cm-烷基 ，特別是甲基。 在一個式I化合物的進一步的具體實施例中R2爲氫。 在式I化合物的另一具體實施例中R2爲C^-烷基，例如 Cm-烷基，特別是甲基。 仍在一個式I化合物的進一步具體實施例中R3a爲氫 。在式I化合物的另一具體實施例中R3a爲烷基，例 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29号公瘦1 I-------•裝------訂------ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 589325 A7 B7 五、發明説明（/) 如Ck院基，特別是甲基。 仍在一個式I化合物的進一步具體實施例中尺^爲Cn 6_院基’例如Cm-院基’特別是甲基。在式I化合物的另 一具體實施例中R4a爲醯基，例如c2_4醯基，特別 是乙醯基。 仍在一個式I化合物的進一步具體實施例中R5a爲氫 。在式I化合物的另一具體實施例中！^&爲Ci 6_烷基，例 如烷基，特別是甲基。 在式I化合物的進一步具體實施例中R3a和R4a可和 他們所附接的氮原子一起形成雜環系統，其可視需要選擇 性地經一個或更多的Ci_6_院基，鹵素，胺基，經基，芳基 或雜芳基取代。該雜環系統可爲芳香族或非芳香族及可選 自例如吡唑，嗒啡，三唑，吲唑，呔畊，哮啉，毗哩啶， 噁吡哇陡或吡唑啉。在一特別具體實施例中雜環系統爲噁 卩比口坐啶。 仍在式I化合物的進一步具體實施例中R3a和R5a可 和他們所附接的氮原子一起形成雜環系統，其可視需要選 擇性地經一個或更多的C^-烷基，鹵素，胺基，羥基，芳 基或雜芳基。該雜環系統可爲芳香族或非芳香族和可選自 例如吡唑，嗒畊，三唑，蚓唑，呔畊，哮啉，吡唑啶或[1比 唑啉。 在式I化合物的進一步具體實施例中R4a和R4a可和 他們所附接的氮原子一起形成雜環系統，其可視需要選擇 性地經一個或更多的Cw-烷基，鹵素，胺基，羥基，芳基 5^尺度適用中國國家標準（〇奶）八4規格（210、/29?公釐了 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ί裝· 、1Τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 589325

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或雜方基取代。該雜環系統可爲芳香族或非芳香族及可選 自例如氮丙啶，二噻畊，吡咯，咪唑，吡唑，異吲哚，吲 ϋ木，吲唑，嘌呤，吡咯啶，吡咯咐，咪唑啶，咪唑咐，吡 ㈣’ ’六氫咖’六氫_，幌啉，異麵咐 ，或嗎福啉，特別是吡咯啶或六氫毗啶。 虽Rh和R4a形成雜環系統時，R4a及R5a可同 時也形成雜環系統或R5a可爲氫，Ci 6_烷基，可視需要選 擇性地經一個或更多芳基或雜芳基取代，或芳基或雜芳基 ，可視需要選擇性地經一個或更多的Ci_6_烷基取代。 當R3a和R5a形成雜環系統時，R4a及R5a可同時 也形成雜環系統或R4a可爲氫，Ci 6_烷基，可視需要選擇 性地經一個或更多芳基或雜芳基取代，或Ci_7-醯基。 仍在式I化合物的進一步具體實施例中a爲1。 在一個式I化合物的進一步具體實施例中b爲1。仍 在另一具體實施例中b爲2。 仍在式I化合物的進一步具體實施例由G爲

其中R27和R28分別爲氫，鹵素，芳基，雜芳基， Cw-烷基或Cw-烷氧基。在進一步具體實施例中R27和 R28皆爲氫。仍在進一步具體實施例中G爲1-萘基或2-萘基。在上述式I化合物中G較佳爲2-萘基。 仍在式I化合物的進一步具體實施例中G爲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------裳------訂----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 589325 A7 B7 五、發明説明（了） R27

R30 R28 R29： 其中R27，R28，R29，R30和R31分別爲氫，鹵素，芳 基，雜芳基，烷基或Ck-烷氧基。在進一步的具體實 施例中R27，R28 ，R3Q和R31爲氫及R29爲芳基。仍在 進一步的具體實施例中R29爲苯基。在上述式I化合物中G 較佳爲聯苯-4-基。

在式I化合物的進一步具體實施例中G R27， 其中R27爲氫，鹵素，芳基，雜芳基，Cw院基或 Cm-烷氧基；k爲0，1或2。仍在式I化合物的進一步具 體實施例中G爲R27爲芳基。在進一步具體實施例中k爲 1。在上述式I化合物G較佳爲苄氧基。 仍在式I化合物的進一步具體實施例中G爲 R27

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中R27和R28分別爲氫，鹵素，芳基，雜芳基，Cw-烷基或Cm-烷氧基。在進一步具體實施例中R27和R28 皆爲氫。仍在進一步具體實施例G爲1H-吲哚-3-基。 在一個式I化合物的進一步具體實施例中J爲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 589325 A7 B7

五、發明説明（P

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中R32，R33，R34，R35和R36分別爲氫，鹵素， 芳基’雜芳基’ Ci_6_院基或Ci_6-院氧基。在一個具體實施 例中R32，R33，R34，R35和R36全部皆爲氫。J較佳爲 苯基。 仍在式I化合物的進一步具體實施例中J爲 R32 fR33 其中R32和R33分別爲氫，鹵素，芳基，雜芳基，Cn 烷基或Cw烷氧基。在進一步具體實施例中R32和R33皆 爲氫。J較佳爲2-吩基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 仍在式I化合物的進一步具體實施例中D爲 R7-NH-(CR8R9)p-(CH2)m-M-(CHR10)o-N-(CH2)„-其中R7，R8，R9和R1()分別爲氫或Cm烷基，可 視需要選擇性地經一個或更多的鹵素，胺基，羥基，芳基 或雜芳基取代； η和m分別爲0，1，2或3 ; 〇和P分別爲〇或1 ; Μ 爲-CRn = CRUa-，芳撐，-0-或-S-; R11和1111&分別爲氫，或Cy-烷基，可視需要選擇性地經 一個或更多芳基或雜芳基取代。在一個具體實施例中R7爲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 589325 A7 B7 五、發明説明（丨I ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 氫。在第二個具體實施例中R7爲Cn烷基，特別是甲 基。在第三個具體實施例中R8爲氫。在進一步具體實施 例中R8爲Cw烷基，特別是甲基。仍在進一步具體實施 例中R9爲氫。仍在進一步具體實施例中R9爲Cm烷基， 特別是甲基。 在進一步具體實施例中R8和R9形成-(CHA-U-(CH2)r，其中i和j分別爲1或2和U爲-0-，-S-或價鍵。 仍在進一步具體實施例中U爲價鍵。仍在進一步具體實施 例中總數i + j爲3。 在進一步具體實施例中η爲0。仍在進一步具體實 施例中m爲0。在進一步具體實施例中m爲1。在進一步 具體實施例中〇是〇。仍在進一步具體實施例中p爲〇。 在進一步具體實施例中P爲1。仍在進一步具體實施例中 Μ爲-CR11二CRlla-，芳基，-0-，或-S·。在進一步具體實 施例中Μ爲-CH=CH-。仍在進一步具體實施例中Μ爲 苯撐。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 仍在反應式I化合物的進一步具體實施例中D爲 R7-NH-(CR8R9)p-(CH2)m-M-(CHR10)o-N-(CH2)n- 其中R7，R8，R9和R1()分別爲氫或Cw烷基，可 視需要選擇性地經一個或更多的鹵素，胺基，羥基，芳基 或雜芳基取代； η和m分別爲Ο，1，2或3 ; 〇和P分別爲〇或1 ; Μ爲價鍵； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ；29^公釐） 589325 A7 B7 五、發明説明（P) R11和Rlla分別爲氫，或Cy-烷基，可視需要選擇性 地經一個或更多芳基或雜芳基取代。在一個具體實施例中 R7爲氫。在第二個具體實施例中R7爲甲基。在第三個具 體實施例中R8爲氫。在進一步具體實施例中R8爲 烷基，特別是甲基。仍在進一步具體實施例中R9爲氫。 仍在進一步具體實施例中R9爲Cm烷基，特別是甲基 。在進一步具體實施例中η爲0。仍在進一步具體實施例 中m爲0。在進一步具體實施例中m爲1 。仍在進一步具 體實施例中〇爲〇。仍在進一步具體實施例中P爲〇。在 進一步具體實施例中P爲1。 在上述式I化合物中D較佳爲3-胺基甲基苯基，4-胺 基-4-甲基戊-(1E)-烯基，N-甲基_3_胺基甲基苯基，3-(1胺 基環丁基)-3-丙烯基或1-胺基1-甲基乙基。 本發明式I之較佳化合物爲： (2E)_5-胺基-5-甲基己-2-烯酸 N-((lR)-l-(N-{(lR)-2-(Ν·-乙醯基肼基)-1_苄基-2-氧基乙基丨-N-甲基胺甲醯基)-2-(2_萘基)乙基)-N-甲基醯胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(2Ε)·5·胺基-5-甲基己-2-烯酸 N-((lR)-l-{N-[(lR)-2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） 589325 A7 B7 五、發明説明（G) (Ν’-乙醯基-N-甲基肼基)-1-苄基-2-氧基乙基丨-N-甲基胺甲 醯基)-2-(2_萘基)乙基)-N-甲基醯胺

(2E)-5-胺基-5-甲基己 _2_烯酸 N-((lR)-l-{N-[(lR)-2· (Ν’ -乙酿基-Ν’ -甲基0并基)-1-卞基-2-氧基乙基]_N-甲基胺甲 醯基)-2-(2-萘基)乙基}-N-甲基醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (2E)-5_胺基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-甲 基-N-[(1R)_2-苯基_1-(N，N’，N’_三甲基肼基羰基）乙基]胺甲醯 基}-2-(2-萘基)乙基)醯胺

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2抑公釐） 589325 A7 B7 五、發明説明（0) 3-胺甲基-N-甲基-N-((1R)-1-{N-甲基-N-[(lR)-2-苯基-1-(N，N’，N’-三甲基肼基羰基）乙基]胺甲醯基}_2_(2_萘基）乙 基)苯甲醯胺

(2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酸 N_((1R)-1-(N-[(1R)-1-(N’，N’_二甲基肼基羰基)-2-(2-苯乙基）乙基]-N_甲基胺甲醯 基)-2_(2-萘基)乙基)-N-甲基醯胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(2E)-5-胺基-5-甲基己·2_ 烯酸 N-((1R)_1-(N-[(1R)-1-(N’，N’_二甲基肼基羰基)-2-(2-噻嗯基）乙基]-N-甲基胺甲醯 ___16 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 589325 A7 B7 五、發明説明（/< ) 基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基醯胺

义((111)-1-(>1-[(11〇-1-(>^，1^-二甲基肼基羰基）·2-苯乙 基]_Ν-甲基胺甲醯基)-2-(2-萘基）乙基)-Ν-甲基-3-(Ν-甲胺基 甲基)苯甲醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (2E)-5-胺基-5 -甲基己-2-嫌酉爱N-((lR)-2-(聯苯-4-基)-1 -(N-甲基-N-[(lR)-2-苯基-1-(N，N’，N’-三甲基肼基羰基）乙基] 胺甲醯基）乙基)-N-甲基醯胺

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'乂297公釐） 589325 A7 B7 五、發明説明（/▲) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (2Ε)-4-(1-胺基環丁基)丁-2-烯酸 N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-[(lR)-2-苯基-1-(N，N’，N’-三甲基肼基羰基）乙基]胺甲 醯基)-2-(2-萘基)乙基)醯胺

(2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酸N-((lR)-2-(聯苯_4-基)-卜 (N-甲基-N-[(lR)-2-苯基-1_((六氫吡啶-1-基)胺甲醯基)乙基] 胺甲醯基）乙基)-Ν·甲基醯胺

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (2Ε)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酸Ν-甲基-N-((1R)-1-(N-甲 基-N_[(lR)-2-(2-噻嗯基)小(队：^，：^-三甲基眺基羰基）乙基] 胺甲醯基)-2-(2-萘基)乙基)醯胺 1S_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 589325 Α7 Β7 五、發明説明（/?)

C2E)-5-胺基·5_甲基己_2_烯酸N-((1R)_2-(1H_吲哚_3_基 W-N·甲基_N-[(1R)-2-苯基-1-(Ν，Ν’，>Γ-三甲基肼基羰基）乙 基]胺甲醯基)乙基)醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Η

2-胺基-N-((1R)-2_(1H-吲哚-3_基）-1-(Ν-甲基 _N_[(1R)_ 2-苯基-1-(N，N’，N’-三甲基肼基羰基）乙基]胺甲醯基）乙基)-2- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 甲基丙醯胺 9 Η

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 589325 A7 B7 五、發明説明（/《） (2E)-5-胺基-5_甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲 基-N-[(1R)-1-(N-甲基-N-(六氫吡啶-1-基)胺甲醯基)-2-苯乙 基]胺甲醯基)-2-(2-萘基)乙基)醯胺

(2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲 基-N-[(1R)-1-(N-甲基-N_(六氫吡啶-1-基)胺甲醯基)-2_(2-噻 嗯基）乙基]胺甲酸基)-2-(2-奈基）乙基)釀胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝·

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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (2E)-5-胺基-5-甲基己·2_稀酸 N-(( 1 R)_ 1 - (N-[( 1R)-1 _卞 基-2-氧基-2-(3-氧基吡唑啶小基）乙基]甲基胺甲醯基)-2-(2-萘基）乙基)-N-甲基醯胺 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 589325 A7 B7 五、發明説明（丨t )

(2E)-5-胺基_5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-甲 基-N_[(1R)_2-苯基·1_((六氣|]比卩定·1·基）胺甲酿基)乙基]胺甲 醯基}-2-(2_萘基)乙基)醯胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ;裝_

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (2Ε)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酸Ν-甲基-N-((1R)-1_{N-甲 基-N-[(lR)-2-苯基-1-(吡咯啶-1-基）胺甲醯基）乙基]胺甲醯 基}-2-(2-萘基）乙基)醯胺

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 589325 A7 B7 五、發明説明（# ) (2E)-5-胺基-5 -甲基己-2-嫌酸 N-((lR)-2-(聯苯-4-基)-1_ {N-甲基-N-[(lR)-2-苯基-1-((吡咯啶-1-基）胺甲醯基）乙基] 胺甲醯基}乙基)-N-甲基醯胺

2-胺基-N-(2-苄氧基-1-{N-甲基-N-[(lR)-2_ 苯基-1-(N，N’，N’_三甲基肼基羰基）乙基]胺甲醯基}乙基)-2-甲基丙醯 胺 I---------------1T------旅 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-胺基-Ν-(2·卞氧基-1-{N_[(1R)-1_(N’，N’- 一^甲基0井基羯 基)-3-苯丙基]-N-甲基胺甲醯基}乙基)-2-甲基丙醯胺

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'〆297公釐） 589325 A7 B7 五、發明説明（w ) 2·胺基_ν·{2·卞氧基-1-[N-((1R)- 1_(N’，N’- 一^甲基眺基鑛 I 基)-3-苯基丙基)胺甲醯基]乙基}-2-甲基丙醯胺

(請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 、^1 4 589325 A7 B7 五、發明説明（ 上述較佳化合物之最佳化合物爲(2E)-5-胺基-5-甲基己 -2-烯酸 N-甲基-N-((1R)-1-{N-甲基-N-[(lR)-2-苯基-1-(Ν，Ν’，Ν·-三甲基肼基羰基）乙基]胺甲醯基}_2_(2_萘基）乙基)醯胺。一般的方法 R4a R2 . 〇保護基 ,ί〇Η2)丨 HN〆、R5a R3a 偶合劑 jcH2)bR3a (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·裝 _ 一:填寫本

G 訂· (CH2)a^

G 保護基

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D OH 偶合劑 偶合劑

G 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

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〇 2 、 RIN

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Rsa / -3a NIR 通式結構I的化合物較佳可從單-，二-或三-取代之肼 類或腙類製得且適當地使用適當偶合劑例如1-乙基-3-(3-二 ------24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ 297公釐） 589325 A7 _B7__ 五、發明説明（乃） 甲胺基丙基)碳化二亞胺氯化氫和1-經基苯并三唑或在該肽 之技藝中已知的其他偶合劑偶合於適當溶劑例如二甲基甲 醯胺或二氯甲烷中而保護胺基酸。該等適當的胺基酸可藉 由該技藝已知道的方法且由例如T.W.格林所描述者（有機 合成中的保護基團，第2版，約翰維斯父子，紐約1991) 被保護和去保護。 一般相信式I化合物顯示改良的抗由酵素所產生的蛋 白質分解降解，因爲他們是非天然的，特別是因爲天然的 醯胺鍵被非天然的醯胺鍵模擬取代。與已知激素釋放肽比 較，該增加之具有減少本發明化合物之大小的抗蛋白質分 解降解，被預期與先前文獻所提議之肽類比較，它們具有 改良的生物利用率。 在上述結構式和整篇說明書中，下列術語具有指定的 rsfzl . 思我· 上述〇1.6-院基，（!；1-6-垸撐，。1-4-院基或^；1.4-院撐欲包 括直鏈或支鏈或環組態中指定長度的烷基或烷氧撐。支鏈 烷基的例子爲甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，和己基及 他們相當的二價部份，例如乙撐。支鏈烷基的例子爲異丙 基’二級-丁基，三級-丁基，異戊基，和異己基和他們相 當的二價部分，例如異丙撐。環烷基的例子爲c3.6烷基， 例如環丙基，環丁基，戊烷基和環己烷基及他們相當的二 價部分，例如環丙撐。 上述CN6-烷氧基意欲包括直鏈或支鏈或環組態中指定 長度的烷氧基。直鏈烷氧基的例子爲甲氧基，乙氧基，丙 —_______ 9^__ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 -~___B7 五、發明説明 熱基’丁氧_，戊氧基和己氧基。支鏈烷氧基的例子爲異 ΏΡ| ^ ^級-丁氧基，三級-丁氧基，異戊氧基，和異己 _基°環院氧基的例子爲環丙氧基，環丁氧，環戊氧基和 環己氧基。 eM-醯基意欲包括直鏈或支鏈或環組態中指定長 度的ϋ基。直鏈醯基的例子爲甲醯基，乙醯基，丙醯基， ’戊醯基等。支鏈醯基之例子爲異丁醯基，異戊醯 基’二級戊醯基等。環醯基的例子爲環戊羰基，環己羰基 等。 在本文中，術語，，芳基，，意欲包括單價環碳芳環部分， 爲f環’二環或多環，例如選自包括苯基和萘基，可視需 要選擇性經一個或以上的Cl_6_烷基，Ci 6_烷氧基，鹵素， 胺基或芳基取代。 在本文中，術語，，芳撐，，意欲對包括二價環碳芳環部分 ’爲單環’二環或多環，例如選自包括苯撐和萘撐，可視 需要選擇性經一個或以上的Cw-烷基，Cw-烷氧基，鹵素 ，胺基或芳基取代。 在本文中，術語，，雜芳基，，意欲包括單價雜環芳環部分 ’爲單環，二環或多環，例如選自包括吡啶基，l-H-四唑-5_基’噻唑基，咪唑基，吲哚基，嘧啶基，噻二唑基，吡 11坐基’噁唑基，異噁唑基，噁二哩基，噻嗯基，喹啉基， 卩比明1基’異噻唑基，視需要可選擇性地經一個或以上的 Ci-6_院基，Cw烷氧基，鹵素，胺或芳基取代。 在本文中，術語，，雜芳撐，，意欲包括二價雜環芳環部分 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（no'〆297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·裝· 訂- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 589325 A7 B7 五、發明説明（ο ’爲單環，二環或多環，例如選自包括毗啶二基，1-Η-四 唑二基，噻唑二基，咪唑二基，吲哚二基，嘧啶二基，噻 一唑一基，Ut哗一基，u惡Π坐二基，異d惡哗二基，[J惡二哇二 基，噻吩二基，喹咐二基，吡啡二基或異_唑二基，視需 要可選擇性地經一個或以上的C1_6_烷基，C1 ^烷氧基， 鹵素，胺或芳基取代。 在本文中，術語，，雜環系統，，意欲包括芳族和非芳香族 環部份，其爲單環，二環或多環，且在其環中包含至少一 個如一個，二個或三個氮原子，及視需要可選擇性地一個 或以上，例如一個或二個其他雜原子，例如硫或氧原子。 該雜環系統較佳選自吡唑，嗒啡，三唑，制唑，吹啡，哮 啉，吡唑啶，吡唑啉，氮丙啶，二噻畊，吡咯，咪唑，毗 唑，異吲哚，吲哚，吲唑，嘌呤，吡咯啶，吡咯啉，咪唑 啶，咪唑啉，吡唑啶，噁吡唑啶，吡唑咐，六氫姐啶，六 氫吡啡，引哚啉，異吲哚琳或嗎福啉。 術語”鹵素”意欲包括氯(C1)，氟(F)，溴(Br)和碘(I)。 本發明化合物可具有一個或更多之不對稱中心(掌性碳 原子)和其意欲將任何光學異構物，呈分離，純或部份純化 之光學異構物或其外消旋混合物包含在本發明的範圍中。 本發明化合物可選擇性地爲一藥學上可接受鹽形式， 例如該等式I化合物之藥學上可接受的酸加成鹽，其包括 該等藉由反應式I化合物與無機或有機酸例如氫氯酸，氫 溴酸，硫酸，醋酸，磷酸，乳酸，順丁烯二酸，苯乙醇酸 ，酞酸，檸檬酸，戊二酸，葡萄糖酸，甲烷磺酸，水楊酸 ______22_—___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 磁· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 589325 A7 B7 五、發明説明〇 ) ，丁二酸，酒石酸，甲苯磺酸，三氟乙酸，胺基磺酸或反 丁烯二酸及/或水而製得者。 式I化合物可以藥學上可接受酸加成鹽形式或，若適 當的話，以鹼金屬或鹼土金屬或低級烷基銨鹽給藥。相信 該鹽形式大約呈現與游離鹼形式相同等級的活性。 在另一觀點中，本發明係有關一種藥學組成物，其包 括，當做活性成分，式I化合物或其藥學上可接受的鹽和 一種藥學上可接受的載體或稀釋劑一起。 包含本發明化合物的藥學成物可以傳統技術製備，例 如在Remington氏藥劑科學，19δ5或在Remington :藥房 的科學和實務，第19版本（1995)所描述者。該等組成物可 以傳統的形式存者，例如膠囊，錠劑，氣溶膠，溶液，懸 浮液或局部塗敷。 所使用的藥劑載體可爲習知固體或液體載劑。固體載 體的實例爲乳糖，白土，蔗糖，環糊精，滑石，明膠，瓊 脂，果膠，金合歡膠，硬脂酸鎂，硬脂酸或纖維素的低級 烷基醚。液態載體的實例爲糖漿，花生油，橄欖油，磷脂 ，脂肪酸，脂肪酸胺，聚氧乙撐或水。 同樣地，載體或稀釋劑可包括任何該技藝已知的緩釋 物質，例如甘油基單硬脂酸酯或甘油基二異硬脂酸酯，單 獨或和獵混合。 如果固體載體使用於口服投予，該製劑可被製錠’放 置在硬明膠膠囊之粉末或片劑形式，或其可能於藥片或菱 形之形式。固體載體的數量將會廣泛地改變但通常爲約25 -------------2S- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇><297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ^衣· 、11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 589325 A7 B7 五、發明説明（y) 毫克到約1克。如果使用液態載體，製劑可於糖漿，乳液 ’軟明膠膠囊或滅菌可注射液體的形式例如水性或非水性 液態懸浮液或溶液。 可藉由習知製錠技術製備之典型錠劑可包含： 核心= 活性化合物(爲游離化合物或其鹽） 100毫克 膠體一氧化砂(Aerosil) 1.5毫克 纖維素，微晶(AviCel) 70毫克 修正之纖維素膠(Ac-di-Sol) 硬脂酸鎂 7.5毫克 塗層： HPMC 約9毫克 * Mywacett 9-40 約0.9毫克 *乙醯化單甘油酸酯當做薄膜塗層的增塑劑。 對於鼻內投予，製劑可包含溶解或懸浮在用於氣溶膠 之液態載體，特別是水性載體中的式I化合物。載體可包 含添加劑例如溶解化劑，例如丙二醇，界面活性劑，吸收 增強劑例如卵磷脂(磷脂醯膽鹼)或環糊精，或防腐劑例如 對羥基苯甲酸酯類。 通常，本發明的化合物於單位劑量形式，每單位劑量 包括50-200毫克之活性成分和藥學上可接受的載體。 ----29 _-__ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^^衣· -訂 __· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 589325 A7 B7 -----------— —_ 五、發明説明（>ί ) ； 根據本發明化合物的劑量適合爲0.1-500毫克/π， ! 例如從大約5到大約50毫克，例如每劑量大約10毫克， | 當作爲做藥物施藥至病人時，例如人。 已經証明通式I化合物具有在活體內釋放內源生長激 素之能力。化合物因此可使用於治療需要增加血漿生長激 素含量的情況，例如生長激素不足的人或中年病人或家畜: 〇 因此，在特別觀點中，本發明係有關一種用於刺激從 腦下腺釋放生長激素之醫藥組成物，該組成物包括當做、活 性成分之式I化合物或其藥學上可接受的鹽和一藥學上可 接受的載體或稀釋劑。 在進一步觀點中，本發明係有關一種刺激從腦下腺釋 放生長激素之方法，該方法包含將有效量的通式I化合物 或其藥學上可接受的鹽施藥至需要的個體中。 仍在進一步觀點中，本發明係有關一種通式I化合物 或其藥學上可接受的鹽於製備刺激從腦下腺釋放生長激素 之醫藥的用途。 對於諳熟該技藝者，已知生長激素在人體中的目前和 有效用途是不同且多樣的。因此，式I化合物可爲了刺激 從腦下腺釋放生長激素之目的而施藥，則具有生長激素本 身相似的效果或用途。生長激素的用途可槪述如下：刺激 中年人之生長激素釋放，預防糖皮質激素之分解代謝的副 作用，預防和治療骨質疏鬆症，治療慢性疲勞徵侯群(CFS) ，治療選擇性外科手術後急性疲勞徵侯群和肌肉損失’刺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ;裝· 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 589325 A7 五、發明説明（j ) 激免疫系統，促進創傷癒合，促進骨折修複，促進複雜性 骨折，例如disctraction osteogenesis，消瘦性第二次折的 治療，治療生長遲緩，因腎臟衷衰竭或不足而產生之生長 遲緩，心肌病的治療，慢性肝病的治療，血小板減少症的 治療，Crohn氏疾病的治療，短腸徵候群的治療，慢性梗 塞性肺病(COPD)的治療，治療與移植有關的倂發症，治療 包括生長激素不足的孩子之生理短身材和與慢性疾病有關 之短身材。肥胖和與肥胖有關之生長遲緩的治療，厭食症 的治療，治療與Prader-Willi徵候群和Turner氏徵候群有 關之生長遲緩；增加部份生長激素不敏感性徵候群的病人 之生長速率；加速恢復和減少燒傷病人的住院期；治療宮 內生長遲緩，骨骼發育異常，高腎上腺皮質素症和 Gushing氏徵候群；搏動生長激素釋放的誘發；替換壓力 病人之生長激素，骨軟骨發育不良，Noonan氏徵候群，精 神分裂症，憂鬱症，阿滋海默症，延遲創傷癒合和心志喪 失的治療，肺功能障礙和呼吸器依賴的治療，心臟衰竭或 相關之血管功能障礙的治療，損害之心臟功能的治療，心 肌梗塞的治療或預防，降低血壓，抗室功能障礙的保護或 再灌注事件的預防；慢性透析成人的治療；在主要外科手 術之後的蛋白質分解代謝回應的衰減，減少由於慢性疾病 例如癌或AIDS的惡病質和蛋白質損失；治療包括胰島B 細B胞瘤之胰島素過多，用於排卵誘發的輔助治療；刺激 胸腺發展及避免胸腺功能之年齡相關的衰退，免疫抑制病 人的治療，sarcopenia的治療，治療與愛滋病相關之消瘦 〜 31 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 【裝· 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 589325 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明 •，肌肉強度，可動性，皮膚厚度，新陳代謝的內環境穩定 ，脆弱中年人之腎臟內環境穩定的改善，刺激骨母細胞’ 骨重建和軟骨生長，食物攝取的調節；刺激同伴動物的免 疫系統和治療朋友動物之老化疾病，促進家畜的生長和刺 激羊的羊毛生長，和新陳代謝徵候群(徵候群X)的治療。 而且式I化合物可使用於治療哺乳動物中，例如人類之胰 島素抵性，包括NIDDM。此外一般相信本發明式I化合物 由於REM睡眠的高增加和REM潛伏狀態的減少而改良睡 眠品質和校正與衰老有關的生長激素過少症。 對於上述指示，劑量將會因所使用的式I化合物，施 藥模態和所需要的治療而改變。然而，通常劑量含量在每 曰0.0001和100毫克/公斤體重之間，較佳每日大約 0.001到大約50毫克/公斤體重，施藥到病人和動物以獲 得內源生長激素之有效釋放。再者式I化合物沒有或實質 上沒有副作用，當以上述劑量含量施藥時，該副作用爲例 如LH，FSH，TSH，ACTH，後葉加壓素，催產素，氫基 可體松及催乳激素的釋放。通常，適合於口服，鼻，肺或 經皮施藥之劑量形成包含大約0.0001毫克到大約100毫 克，較佳大約0.001毫克到大約50毫克之式I化合物與藥 學上可接受的載體或稀釋劑摻合。 可選擇性地，本發明的醫藥組成物可包含式I化合物 與一個或以上之顯示不同活性的化合物，例如，抗菌素或 其他藥理活性物質。 施藥路徑可爲任何有效傳送活性化合物到適當的或需 -— _—-aa 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 589325 A7 B7 五、發明説明（W ) 要作用的位置的路徑，例如口服，鼻，肺，經皮或非經腸 ’口服路徑爲較佳。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 除了式I化合物的醫藥用途之外，他們在爲硏究生長 激素釋放的規則之活體外工具中是有效的。 式I化合物在用來評估腦下腺生釋放長激素的能力之 活體外工具也是有效的。例如，在這些化合物施藥至人體 之前或之後取得血淸樣品可化驗生長激素。每個血淸樣品 中的生長激素將會直接地決定病人腦下腺釋放生長激素的 能力。 式I化合物可施用至商業上重要的動物以增加他們的 生長速率和程度，和增加乳和羊毛製造或失調的治療。 一種式I生長激素促分泌化合物的進一步係與其他促 泌素例如GH RP (2或6)，GHRH和其類似物，生長激素和 其類似物或促生長因子包括IGF-1和IGF-2組合使用。 藥理學方法 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式I化合物可在活體外評估他們於鼠腦下腺主要培養 物中釋放生長激素的功效和能力，和該評估可如下所述進 行。 鼠腦下腺細胞的離析係改良〇. Sartor及其硏究同仁， Endocrinology 116，1985，第 952-957 頁。雄性白化病 Sprague_Dawley 鼠（250+/ — 25 克）購買自 MPrllegaard， Lille Skensved，丹麥。該等鼠在關在團體籠(四個動物/籠 )且放置在房間中經12小時光周期。室溫在19至24°C改變 和濕氣在30至60%中改變。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'〆297公釐） 589325 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（32) 將該等鼠斬首且解剖腦下腺。移除該等神經中間葉及 其餘的組織立刻被放置在補充有〇.25%D-葡萄糖，2 %非 必需胺基酸(Gibco 043-01140)和1%牛血淸白蛋白（Sigma A-4503))的冰凍離析緩衝液(Gey的培養基(Gibco041-04030) 中。將組織切成小塊且轉移到補充有3.8毫克/毫升胰蛋 白（Worthington# 3707 TRL-3)和 330 笔克/毫升的 DNase (Sigma 0-4527)的離析緩衝液中。此混合物以70次旋轉/ 分鐘，95/5%之02/C02的大氣中於37°C培養35分鐘。 然後此組織以上述緩衝液洗滌三。使用標準pasteur吸量管 ，組織然後被吸量至單細胞內。在分散之後，藉由通過尼 龍濾器（160毫米)過濾除去未消化組織。細胞懸浮液以補充 有胰蛋白抑制劑(0.75毫克/毫升，Worthington# 2829)的 離析緩衝液洗滌3次和最後再懸浮於培養基中； DMEM(Gibco 041-01965)補充有 25 mM HEPES(Sigma 1-1-3375)，4 mM 毫米榖胺醯胺(Gibco 043-05030H)，0.075% 碳酸氫鈉（SigmaS-8875)，0.1%非必需胺基酸，2.5 %胎 牛血淸（FCS， Gibco 0U-06290)，3% 馬血淸（Gibco034-06050)，10%新鮮鼠血淸，1 nM T3，（Sigma T-2752)和 40 毫克/升地米松(Sigma D-4902)pH 7·3，到 2 X 105 細胞/毫升的密度。該等細胞種植於微計量盤內(Nunc， 丹麥），200毫升/井，和於37°C和8 %C02培養3天。化合物測試 在培養之後，該等細胞以刺激緩衝液（補充有1 % BSA (Sigma A-4503)，0.25% D-葡萄糖(Sigma G-5250)和 __^_______u----- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇><297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ^衣_ 、?! -1¾ 589325 A7 B7 五、發明説明（33 ) 25 nMHEPES(Sigma Η-3375)ρΗ 7.3 的 Hanks 平衡鹽溶液 (Gibco 041-04020))洗滌兩次和在3rc預培養1小時。緩 衝液以90毫升刺激緩衝液(37 )交換。加入十毫升測試化 合物溶液’而且該等盤在37°C和5%C02培養15分鐘。培 養基被輕輕倒出且分析在rGH SPA測試系統中之GH含 量。 所有的化合物測試10 pM到100毫米範圍之在劑量 。劑量—反應關係使用Hill方程式（圖p，Biosoft)建構。 功(最大GH釋放’ Emax)以GHRP-6的Emax之％表示。效 力(EC50)決定爲誘發GH釋放之最大刺激的一半之濃度。 式I化合物可使用下述步驟評估他們新陳代謝的穩定 性： 將化合物溶解在水中於1毫克/毫升的濃度。將25毫 升的此溶液加至175毫升之個別酵素-溶液(所得酵素：受 質（重量/重量)大約1 : 5)。溶液在37°C留置過夜。10毫 升之各種降解溶液使用具有分子離子選擇的離子監測的流 體注射電動噴霧質譜分析法(ESMS)分析其相對於相當的零 -樣品。與零一樣品比較，如果信號已經減少超過20%， 則溶液的剩餘物藉由HPLC和質譜分析法分析以便精確地 識別降解的程度和位置(等）。 幾個標準的類(ACTH 4-10，血管收縮素1-14和胰高 血糖激素)已包含在穩定性測試中以便查證各種溶液降解0太 類的能力。 標準的肽類(血管收縮素1-14，ACTH 4-10和胰高血糖 ________45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ¾衣· 、訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 589325 A7 B7 五、發明説明（？《） 激素)購買自Sigma，M0，美國）。 酵素(胰蛋白酶，胰凝乳蛋白酶，彈性蛋白酶胺基肽酶 Μ和竣基肽酶Y和B)全部購買自Boehringer Mannheim GmbH(Mannheim，德國）。 胰臟酵素混合物：胰蛋白酶，胰凝乳蛋白酶和彈性蛋 白酶於100 mM碳酸氫銨pH 8·0(所有濃度0.025毫克/毫 升）。 羧基肽酶混合物：羧基肽酶Υ和Β於5〇mM乙酸銨pH 4·5(所有濃度0.025毫克/毫升）中。 胺基肽酶Μ溶液：胺基肽酶Μ(0·〇25毫克/毫升）於 100 mM碳酸氫銨pH 8.0。 質譜分析係使用二個不同質譜計進行。Sciex API III 三倍四極LC-MS儀器(Sciex儀器，Thornhill，安大略省) ，備有電動噴霧離子源和Bio-Ion 20 TIMR-OF-FLIGHT血 漿去吸附儀器(Bio-Ion Nordic ，Uppsala，瑞典）。 化合物之定量(在降解之前和之後)係進於使用討論中 之分子離子的單離子監測以分析物的流體注射之API III儀 器。1〇〇毫升/分鐘的液體流(MeOH :水1 : 1)係藉由 ABI 1408 HPLC單元(Perkin-Elmer應用生物系統部，弗 斯特城，CA)控制。該等儀器參數設定於標準操作條件下 ，且SIM監測係使用最強的分子離子(在大部份情形下這 相當於二電荷分子離子)進行。 此外降解產物的定性包括使用具有樣品施用至硝基纖 維素塗佈之標的物和標準品之血漿去吸附質譜分析法 ---u- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 589325 A7 _ B7_ _ 、發明説明（$叉） (PDMS)。由此決定質量準確度通常好於0.1%。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 降解產物的分離和離析係使用HY-TACH C-18逆相 4·6χ 105 毫米 HPLC 管柱（Hewlett-Packard 公司，Palo Alto，CA)，具有標準乙青：TFA分離梯度進行。使用的 HPLC 系統爲 HP 1090M(Hewlett-Packard 公司，Palo Alto ，CA)。 瞧生物 MW/SIM 麵爛 混淨勿 Paa_ 標準 ACTH4-10 1124.5/562.8 + — 臟血糖鯀 3483/871.8 — 一 月鎢雜23-29) 1 859.1/430.6 血管1_14 1760.1/881.0 一 — GHRP-2 817.4/409.6 — GHRP-6 872.6/437.4 — — + :安定(在降解溶液24小時之後SIM信號減少小於 20%) 〇 -：不安定(在降解溶液24小時之後SIM信號減少超 過 20%) 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在此處被描述特徵之任何新穎特徵或組合對於本發明 是必的。 實驗 製備式I和包含化合物的製劑之方法爲進一步說明於 下列實施例中，然而下列實施例子不被解釋爲作爲限制。 化合物的結構藉由高效液體色層分析法(HPLC)，核磁 ----η-. (度適用中國國家標準（〇灿）八4規格（210、/297公釐） 589325 A7 B7 五、發明説明（於） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 共振(NMR，Bruker 400 MHz)或液相色層分析法-晳譜分析 法(tC-MS)之一確認。NMR位移（5)以一百萬份之份數 (PPm)表示且僅表示選擇峰。mp爲熔點且它表示。柱式色 層分析法係使用W.C. Still等人描述的技術，j. 〇rg. chem. 1978，43，2923-2925 在 Merck 矽凝膠 60(編號 9385)上實 行。作爲起始物質之化合物爲已知化合物或藉由本身已知 的方法速迅製得之化合物。所使用的甲醇/氨溶液爲在甲 醇中的10%氨溶液。 HPLC(方法Al) : RP-HPLC分析係使用於214 nm UV 檢測器和 Hibar LiChrosorb RP-18(5uM) 250-4(Merck)管柱 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 上完成，其以1毫升/分鐘溶離。使用二個溶劑系統：溶 劑系統I :在乙青中的0.1 %三氟乙酸。溶劑系統II :在 水中的0.1 %三氟乙酸。管柱以20%的溶劑系統I和95 %的溶劑系統II所組成的混合物平衡。在樣品注射之後以 在溶劑系統II中的溶劑系統I之20%至80%的梯度進行 3〇分鐘。梯度然後被延長到100%的溶劑系統I經過5分 鐘接著以100%此系統等溶離5分鐘。RP-分析係使用於 214，254，276，301nm 之 UV 檢測器於 218TP54 4.6 毫米 X 250笔米5m C-18二氧化砍管柱（Seperations集團’ Hesperia)上完成，其以1毫升/分鐘於|2°C溶離。管柱 以5 %乙青於由〇.1 Μ硫酸銨所組成之緩衝液平衡，其以 4Μ硫酸調整至ρΗ 2.5。在注射樣品後是以5 %至60%乙 青在相同水緩衝液中的梯度溶離50分鐘期間。

HPLC(方法B1) : rp-HPLC分析以使用於2丨4腿UV 本紙張尺度適用中國國家系¥7 CNS ) A4規格（210X 29378公釐） " 589325 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（y ) 檢測器和 Hibar LiChrosorb RP_18(5uM) 250-4(Merck)管柱 上完成’其以1毫升/分鐘溶離。使用二個溶劑系統：溶 劑系統I :在乙青中的0.1 %三氟乙酸。溶劑系統II :在 水中的0.1 %三氟乙酸。管柱以20%的溶劑系統I和95 %的溶劑系統II所組成的混合物平衡。在樣品注射之後以 在溶劑系統II中的溶劑系統I之20%至80%的梯度進行 30分鐘。梯度然後被延長到100%的溶劑系統I經過5分 鐘接著以100%此系統等溶離5分鐘。RP-分析係使用於 214，254，276，301nm 之 UV 檢測器於 218TP54 4.6 毫米 X 250毫米5m C-18二氧化砍管柱（Seperations集團， Hesperia)上完成，其以1毫升/分鐘於42°C溶離。管柱以 5%平衡（乙腈+0_1%丁？八)在水中的丁？八的水溶液(〇.1%) 平衡。在注射樣品後是以5 %至60%(乙腈+0.1 %TFA)在 相同水緩衝液中的梯度溶離50分鐘期間。 HPLC(方法H8) ·· HPLC分析係在使用Water® 3毫米 X 150毫米3.5 m C-18對稱管柱上完成。管柱被加熱到 42°C且以於1毫升/分鐘的流速之線性梯度的5_90%乙青 ，85-0%水和於水中之10%三氟乙酸(〇·5%)溶離15分鐘 〇 LC-MS分析係在使用Waters® 3毫米X 150毫米3.5 m C-18對稱管柱和具有20毫升/分鐘的流速的正離子噴 霧之PE Sciex API100 LC/MS系統完成。管柱以於1毫 升/分鐘的流速之線性梯度的5-90%乙青，85-0%水和於 水中之10%三氟乙酸(0.1%)溶離15分鐘。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 、一一一口 4 589325 A7 B7 五、發明説明（I ) 實施例1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (2E)-5-胺基-5·甲基己-2_烯酸 N_((lR)-l_(N-[(lR)-2· (Ν’-乙醯基肼基)-1-苄基-2-氧基乙基]-N-甲基胺甲醯基)-2-(2-萘基)乙基)-Ν·甲基醯胺

Ν*-乙醯基肼羧酸三級-丁基酯 •WnH、hAh3 ch3 ο η 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將乙酸酐（1.5毫升)慢慢加到肼基甲酸三級-丁基酯（1.0 克，7.6毫莫耳)和吡啶(3.1毫升)於二氯甲烷（5毫升)的溶 液中及攪拌混合物過夜。然後將混合物加至二氯甲烷（50 毫升）中及以水（2x10毫升）和鹽水（10毫升）洗滌，乾燥 (MgS04)，過濾和在真空中濃縮產生0.95克呈黃色油狀物 的Ν’-乙醯基肼羧酸三級-丁基酯。 LC_MS : Rt= 5.39，m/z= 349.6(m+ 1) 4 NMR(CDC13)選擇峰：5 1.5(s，9H，（CH3)3C-0); 2.05(s，3H，CH3CO) N-[(lR)-2-(N’-乙醯基肼基）-1-苄基-2-氧基乙基]_N_甲 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 589325 A7 B7 五 、發明説明（^ ) 基胺基甲酸三級-丁基酯

〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將Ν’-乙醯基肼羧酸三級-丁基酯(0.95克，5.45毫莫耳 )溶解在二氯甲烷（1〇毫升)中和加入三氟乙酸（10毫升)及於 室溫中攪拌混合物1小時。在真空中濃縮混合物且以二氯 甲院汽提三次產生1·〇克乙酸醯肼。然後將(2R)-2-(三級-丁氧羰基甲胺基)-3-苯基丙酸(0.76克，2.73毫莫耳)溶解在 二甲基甲醯胺（3毫升)和二氯甲烷（6毫升)的混合物中及加 入丨_羥基-7-吖苯并三唑(〇·45克，3.28毫莫耳)和1-乙基· 3_(3二甲胺基丙基)碳化二亞胺氯化氫鹽(0.62克，3.28毫 莫耳）的混合物而且攪拌20分鐘。然後加入乙酸醯肼（1.0 克’ 5·45毫莫耳)和二異丙基乙胺（1.87毫升)的混合物和將 '混合物攪拌過夜。加入乙酸乙酯(50毫升），及混合物以水 (50毫升)洗滌。水層以乙酸乙酯(3x50毫升)萃取，及組合 後之有機層以水(2x50毫升)和鹽水(50毫升）洗滌及乾燥 (MgS04) ’過濾，濃縮至油狀物，及以庚烷：乙酸乙酯（1 : 1)層析於二氧化矽(40克)產生0.81克呈黃色的油狀物的N-[(lR)-2-(N’_乙醯基肼基)-1-苄基·2-氧基乙基]-N-甲基胺基 甲酸三級_丁基酯。 LC-MS ： Rt=9.34 5 m/z= 336.4(m+l) HPLC ·· Rt= 1〇·17 分鐘(H8) 本紙張尺度適用中國國篆^準（CNS ) A4規格（210/29^公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -I N , 、言 Γ l 589325 Α7 Β7 五、發明説明（私） NMR(CDC13)選擇峰：5 1.32 + 1.40(2s，9H， (CH3)3C-0，旋轉異構物）；2.05(s，3H，COCH3) ; 2.78〇， 3H 5 N-CH3) ° N-((lR)-l-(N-[(lR)-2-(Nf_乙醯基肼基）小苄基-2-氧基 乙基]-N-甲基胺甲醯基)-2_(2-萘基）乙基)-N-甲基胺基甲酸 三級-丁基酯

N

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·€衣· 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將N-[(lR)-2-(N’·乙醯基肼基)-；μ苄基_2_氧基乙基]_N-甲基胺基甲酸三級-丁基酯(0·81克，2.42毫莫耳)溶解在二 氯甲烷（5毫升）中和加入三氟乙酸（5毫升)及於室溫中攪拌 混合物30分鐘。在真空中濃縮混合物且以二氯甲烷汽提三 次及殘餘油狀物以二氯甲烷··（甲醇/氨)(9 : 1)層析於二氧 化矽(40克)產生0.41克呈無定形粉末的乙酸N’-((2R)_2_( 甲胺基)_3_苯基丙醯基)醯肼。 然後將(2R)_2-(三級-丁氧羰基甲胺基)_3_(2·萘基)丙 酸(〇·63克，1.92毫莫耳)溶解在二氯甲烷（10毫升）中及加 入1-羥基-7_吖苯并三唑(0.26克，1·92毫莫耳)和卜乙基_3_ (3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺氯化氫鹽(〇·37克’ 1.92毫莫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇X 297公釐） A7

的混合物且攪拌30分鐘。然後加入乙酸N，-((2R)-2-(甲 月安基>3_苯基丙醯基）醯肼（(M1克，i·74毫莫耳）和 βΐΕΑ(0·39毫升)的混合物和將混合物攪拌過夜。 加入二氯甲烷(50毫升)及混合物以水(50毫升)洗滌。 有機層以碳酸氫鈉水溶液（1〇毫升)和鹽水(50毫升)洗滌及 乾燥(MgS04)，過濾，濃縮至油狀物，及以庚烷：乙酸乙 顚（1 : 4)層析於二氧化矽(40克)產生ο.%克呈油狀物的N- 乙醯基肼基)小苄基-2_氧基乙基]·Ν· 甲基胺甲醯基)-2-(2-萘基）乙基)-Ν-甲基胺基甲酸三級-丁基 酯。 LC-MS : Rt= 13.68，m/z= 547.2(m+l) HPLC ·· Rt= 13.53 分鐘(H8) (2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酸 N-((lR)-l_N-[(lR)-2-(N’- 乙醯基肼基)小苄基-2_氧基乙基]-N_甲基胺甲醯基)-2_(2-萘 基)乙基)-N-甲基醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ••裝_

、1T 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

於0 °C將三氟乙酸（5毫升)加至N_((lR)-l-(N_[(lR)-2_ — ___-- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（公釐） 589325 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 -- 五、發明説明（42 ) (N’_乙醯基肼基)-1-苄基-2-氧基乙基]-N-甲基胺甲醯基)_2_ (2_萘基）乙基)-N-甲基胺基甲酸三級-丁基酯（〇·59克，1·08 毫莫耳)在二氯甲烷（5毫升）之溶液中及攪拌90分鐘。在 真空中濃縮混合物且以二氯甲烷汽提三次。所得油狀物溶 解在甲醇/氨（2毫升）中且加入二氯甲烷(2〇毫升)和矽膠( 5克)及在真空中濃縮。將所獲得的粉末藉由過濾以二氯甲 烷（100毫升)和二氯甲烷：（甲醇/氨)(9 : 1)萃取和將組合 後的萃取物在真空中濃縮到0.41克呈泡沬的粗產物。 然後將（2Ε)-5_(三級-丁氧羰基甲胺基)-5-甲基己-2-烯 酸(〇·21克，0.89毫莫耳)溶解在二氯甲烷（10毫升）中及加 入1-羥基-7-吖苯并三唑(0.13克，0.98毫莫耳)和1-乙基-3-(3_二甲胺基丙基)碳化二亞胺氯化氫鹽(〇·17克，0.89毫莫 耳）的混合物且攪拌30分鐘。然後加入上述粗產物（0.40 克，〇·89毫莫耳)和二異丙基乙胺(0.20毫升)的混合物且將 混合物攪拌過夜。 加入二氯甲烷(50毫升)及混合物以水（10毫升)洗滌。 有機層以碳酸氫鈉水溶液（10毫升)和鹽水(50毫升)洗滌， 乾燥(MgS04)，過濾，濃縮至0.42克泡沬，將該泡沬溶解 於二氯甲烷（5毫升）中，冷卻到0°C和加入三氟乙酸（5毫 升），及攪拌混合物45分鐘。反應混合物以二氯甲烷(50毫 升)和水（10毫升)淬熄和以固體碳酸氫鈉滴定到pH〜7。 分開有機層及以水（10毫升）洗滌，乾燥(MgS04)，過濾和 在真空中濃縮。 將所獲得的產物溶解在乙腈/水1 : 20(10毫升）中且 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ¾衣·

-、1T 4 589325 Α7 Β7 五、發明説明（衫） 施用至CM8 Sep-Pak Classic ◎藥筒（2.0克，購自 WatersTM)，其已以乙腈（100毫升)和水（1〇〇毫升)預洗。然 後以水/乙腈/三氟乙酸(在水中之10，15，20和25%乙 腈/1.0%三氟乙酸之)的溶離劑所組成的梯度通過Sep-Pak ◎ (2克）。組合有關部份和冷凍乾燥成0.19克呈白色無定 形粉末的（2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-N-[(1R)-2-(N’·乙醯基肼基）-1•苄基-2-氧基乙基]-N-甲基胺甲醯基）· 2-(2-萘基）乙基)-N-甲基醯胺之三氟乙酸鹽。 LC-MS ： Rt=9.21 分鐘，m/z= 572.4(m+l) HPLC : Rt=26.45 分鐘(Al)，Rt=28.40(Bl) 實施例2 (2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酸 N-((lR)-l-(N-[(lR)-2_ (N’_乙醯基甲基肼基)-1-苄基_2_氧基乙基]-N-甲基胺甲 醯基)-2-(2-萘基)乙基)-N#基醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Ν’-乙醯基-N-甲基肼羧酸三級-丁基酯

丫〇 J

〇人 -Τ-3 ΝΗ ^ Η / 4 CIN 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 589325 A7 B7 五、發明説明（柃） 將乙酸酐(〇·79毫升，8·40)和吡啶（1.36毫升，16.80 毫莫耳)加到Ν-甲基肼羧酸三級-丁基酯(0.62克，4.20毫莫 耳)在二氯甲烷(1〇毫升)的溶液中和攪拌混合物過夜。然後 加入二氯甲烷(50毫升)及混合物以水(3x10毫升)洗滌，乾 燥(MgS04)，過濾和在真空中濃縮以產生0.32克(41%)呈 油狀物的Ν’-乙醯基-N-甲基肼羧酸三級-丁基酯。 NMR(CDC13)選擇峰：5 61.45 + 1.48(2s，9H， (CH3)3C-0，旋轉異構物）；1.98(S，3H，COCH3) ; 3.14 + 3.17(2s，3H，N-CH3，旋轉異構物） 乙酸Ν’-甲基醯肼 义 ?η3 CH, ην、ν Η 將三氟乙酸（2毫升)加到N-乙醯基-N-甲基肼羧酸三級 -丁基酯(0.3克，1.59毫莫耳)在二氯甲烷（2毫升)的溶液中 和攪拌混合物60分鐘。在真空中濃縮混合物且以二氯甲烷 汽提三次產生0.32克（100%)呈稀油的乙酸Ν’-甲基醯肼三 氟乙酸。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 巾 NMR(CDC13)選擇峰：5 2.13(s，3H，COCH3) ; 2.98(s ，3H，N-CH3) N_[(lR)-2-(N，·乙醯基-N-甲基肼基)-1-苄基-2_氧基乙基 ]-Ν-甲基胺基甲酸三級-丁基酯

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 589325 A7 B7 五、發明説明（必） 將1-羥基-7_吖苯并三唑(0.13克，0.96毫莫耳)及丨_乙 基_3_(3·二甲胺基丙基)碳化二亞胺氯化氫鹽(〇.18克，〇.96 毫莫耳)加到(2R)-2_(N-三級·丁氧羰基-Ν-甲胺基)-3-苯基丙 酸(0.27克，0.96毫莫耳)於二氯甲烷（10毫升)的溶液中和 將混合物冷卻到〇°C。然後加入乙酸N，-甲基醯肼(0.19克 ，〇_96毫莫耳)和二異丙基乙胺(〇·41毫升，2.40毫莫耳)及 在室溫攪拌混合物過夜。然後加入二氯甲烷(50毫升），及 混合物以水（10毫升），飽和碳酸氫鈉（10毫升），鹽水(1〇毫 升)滌洗，乾燥(MgS04)，過濾和在真空中濃縮以產生〇.35 克（125%)呈無色油狀物的粗N-[(lR)-2-(N，_乙醯基·Ν-甲基 肼基Η-苄基氧基乙基]-Ν-甲基胺基甲酸三級-丁基酯。 LC_MS : Rt=10.29 分鐘，m/z= 350.4(m+l) HPLC : Rt= 10.77 分鐘(H8) 乙酸N，_甲基-N，-((2R)-2-(甲胺基)-3-苯基丙醯基)醯肼

訂 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 人 社 印 製

CH3 將三氟乙酸（2毫升)加到N-[(lR)-2-(N，-乙醯基-N-甲基 肼基）-1-苄基-2-氧基乙基]-Ν-甲基胺基甲酸三級-丁基酯 (〇·35克’ le00毫莫耳)於二氯甲烷之溶液中及攪拌混合物 30分鐘。在真空中濃縮混合物且以二氯甲烷汽提三次。和 以二氯甲烷：（甲醇/氨)(9 : 1)層析於矽凝膠(40克）產生 -—^___47 本紙張尺度適用中國國家檩準（CNS )八4規格（21 〇 X 297公釐）

589325 A7 B7 五、發明説明（羊匕） 110毫克(44%)呈油狀物的乙酸ν’-甲基-N’-((2R)-2-(甲胺基 )-3-苯基丙醯基)醯肼 !H NMR(CDC13) : (5 1.85(s，3H，COCH3) ; 2.25(s， 3H，N-CH3) ; 3.05(s，3H，N-CH3)。 (2R)-N-[(1R)-2_(N，_乙醯基-N-甲基肼基）-1苄基-2-氧 基乙基]-N-甲基-2-(甲胺基)-3-(2-萘基)丙醯胺

經濟部智慧財產局g(工消費合作社印製 將1-羥基-7-吖苯并三唑(0.072克，0.53毫莫耳)及1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基）碳化二亞胺氯化氫鹽（〇.1〇克， 0.53毫莫耳伽到2-(R)-(N-三級·丁氧羰基-N-甲胺基)_3-(2· 萘基)丙酸(0.18克，0.53毫莫耳)於二氯甲烷（5毫升)的溶 液中和將混合物冷卻到〇°C。然後加入乙酸Ν’-甲基-Ν’-((2R)_2(甲胺基)_3_苯基丙醯基)醯肼(0·11克，0.44毫莫耳) 和二異丙基乙胺(0.098毫升，0.57毫莫耳)和在室溫攪拌混 合物過夜。然後加入二氯甲烷(50毫升），及混合物以水（10 毫升），飽和碳酸氫鈉（1〇毫升），鹽水（10毫升)洗滌，乾燥 (MgS04)，過濾，在真空中濃縮和以乙酸乙酯層析於矽凝 膠(40克)以產生0.14克(57%)呈無色油狀物的N-((1R)-1-(N-[(1R)_2-(N’-乙醯基-N_甲基肼基)-1-苄基氧基乙基]_N- ___48___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格(2!〇X 297公釐) — 589325 A7 B7 五、發明説明（f) 甲基胺甲醯基)-2-(2-萘基）乙基)_N-甲基胺基甲酸三級-丁基 酯。 將三氟乙酸（2毫升伽到於0 °C之N-((1R)-1-(N-[(1R)-2_(1^’-乙釀基-1^-甲基眺基)-1_卞基_2_氧基乙基]-]^_甲基胺甲 醯基）-2-(2-萘基）乙基)-N-甲基胺基甲酸三級-丁基酯（0.14 克，0.25毫莫耳)於二氯甲烷（2毫升）的溶液中，及攪拌混 合物90分鐘。然後加入二氯甲烷(50毫升)及飽和碳酸氫鈉 (5毫升），和以碳酸氫鈉滴定混合物到pH= 7。將水層分 開且以二氯甲烷(20毫升)萃取，及組合後之有機層以鹽水 (10毫升）洗滌，乾燥(MgS04)，過濾和在真空中濃縮以產 生 0.10 克（87%)呈油狀物的(2R)-N-[(1R)-2_(N’_乙醯基-N-甲基肼基)-1-苄基_2_氧基乙基]-N-甲基-2-(甲胺基)-3-(2-萘 基)丙醯胺。 4 NMR(CDC13)選擇峰：δ 1.68(s，3H，N-CH3); 1.98(s，3H，COCH3) (2E)-5_胺基-5·甲基己-2-烯酸 N-((lR)-l-(N-[(lR)-2-(N’_乙酿基-N-甲基勝基)-1-卞基-2-氧基乙基]-N-甲基胺甲 醯基)_2-(2-萘基)乙基)-N-甲基醯胺。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

49 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 589325 A7 B7 五、發明説明（妨） 將羥基_7_吖苯并三卩坐(0.037克，0.27毫莫耳)及b 乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺氯化氫鹽(〇〇52克， 〇·27笔莫耳)加到(2E)_5_(三級丁氧羰基胺基)_5_甲基己-2-嫌酸(0.066克，〇·27毫莫耳)於二氯甲烷（5毫升)的溶液中 和將混合物冷卻到〇 °C。然後加入(2R)-N-[(lR)-2-(N，-乙醯 基專甲基肼基)-卜节基_2_氧基乙基]甲基_2·(甲胺基)-3-(2_奈基）丙醯胺（〇·10克，0.22毫莫耳）和二異丙基乙胺 (0.049毫升，〇·29毫莫耳），及在室溫攪拌混合物過夜。然 後加入一氯甲院(50毫升），及混合物以水（10毫升），飽和 碳酸氫鈉（10毫升），鹽水（10毫升)洗滌，乾燥(MgS〇4)， 過濾和在真空中濃縮。產物以庚烷：乙酸乙酯（1 : 1}層析 於砂凝膠(40克)以產生〇·ι〇克(66%)呈無色油狀物的((3E)_ 4-[N-((lR)_i_(N_[(1R)_2_(N’_ 乙醯基-N_ 甲基肼基)小苄基 1 氧基乙基]_N-甲基胺甲醯基)-2-(2-萘基）乙基)-N_甲基胺甲 醯基]-1，1-二甲基丁-3·烯基)胺基甲酸三級-丁基酯。 將((3E)-4-[N-((lR)-l_(N_[(lR)_2-(N’_乙醯基甲基肼 基)-1-节基-2-氧基乙基]_N_甲基胺甲醯基)_2-(2_萘基）乙基)_ N-甲基胺甲醯基]-1,1-二甲基丁_3_烯基)胺基甲酸三級-丁基 酯胺基甲酸三級-丁基酯(0.1克，0.146毫莫耳)於二氯甲烷( 2毫升）中的熔液冷卻到〇°C和加入三氟乙酸（2毫升），且 攪拌混合物30分鐘。然後加入二氯甲烷(5〇毫升)和飽和碳 酸氫鈉（5毫升），且混合物以碳酸氫鈉滴定到PH= 7。分 離水層及以二氯甲烷(20毫升)萃取，且組合後有機層以鹽 水（10毫升)洗滌，乾燥(MgS〇4)，過濾和在真空中濃縮。 ----so_ 本紙張尺度適用中國國家標準（〇奶）八4規格（210\297公釐） ' · --- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •I裝·

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 589325 A7 B7 五、發明説明（4，） 將所獲得的產物溶解在乙腈/水1 : 20(10毫升）中和施用 至 C-18 Sep-Pak Classic © 藥筒（2.0 克，購自 Waters™)， 其已以乙腈（100毫升)和水（100毫升)預洗。然後以梯度之 水/乙腈/三氟乙酸(在水/1.0%三氟乙酸之1〇, 50,和 70%乙腈）所組成的溶離劑通過Sep-Pak ®(2克）。組合有 關部份和冷凍乾燥成0.054克(53%)呈白色無定形粉末的 (2E)_5-胺基-5-甲基己-2·烯酸 N-((lR)-l-(N-[(lR)-2-(N’-乙 酿基-N-甲基眺基)-1-节基_2_氧基乙基]-N-甲基胺甲醯基)-2 _(2_萘基）乙基)-N-甲基醯胺的三氟乙酸鹽。 LC_MS : Rt= 8.74 分鐘，m/z= 586.4(m+l) HPLC ： Rt= 29.53(Al) ； Rt=31.35(Bl) NMR(CDC13)選擇峰：（5 1.05(s，6H，C-(CH3)2); 1.77(s，3H，COCH3) ; 6.2(d，1H，C=CH-CO) ; 6.3(m， 1H，CH2-CH=C) 實施例3 (2E)-5 -胺基-5-甲基己-2_ 嫌酸 乙釀基-Ν’-甲基餅基)-1-卞基-2-氧基乙基]-N-甲基胺甲 醯基)-2-(2-萘基)乙基-N-甲基醯胺

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 589325 A7 B7 丨五、發明説明) Ν’-苯亞甲基肼羧酸三級-丁基酯

將苯甲醛(7.64毫升，75.64毫莫耳伽到肼基甲酸三級 -丁基酯（1〇·〇克，75.64毫莫耳)於99%乙醇（1〇〇毫升)的溶 液中及攪拌混合物60分鐘。將混合物冷卻到〇艺，過濾， 及沈澱物以冷乙醇洗滌和乾燥以產生13.47克(81%)白色結 晶的Ν’-苯亞甲基肼羧酸三級-丁酯。

Mp. 184-186〇C 咕 NMR(CDC13) : 5 1.52(s，9H，（CH3)C) ; 7·34_ 7.92(m，7Η，芳族） Ν’-苯甲亞基-N-甲基肼羧酸三級-丁基酯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將碘化甲烷(4.54毫升，72.6毫莫耳)加到Ν’-苯亞甲 基肼羧酸三級-丁酯(2·〇克，9·〇7毫莫耳)於無水四氫呋喃 (20毫升)的溶液中且將溶液冷卻到0 °C。慢慢地加入氫化 鈉(於礦物油中的60%分散液，1·〇9克，27.2毫莫耳），及 在室溫攪拌混合物3天。加入四氫呋喃(5〇毫升），且過濾 混合物。在真空中濃縮濾液及以庚烷：乙酸乙酯（1 : 1)層 析於二氧化矽（1〇〇克)以產生1·97克(93%)呈黃色油狀物的 __^__^9 ____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 589325 A7 B7 五、發明説明（5/ Ν’-苯甲亞基·Ν-甲基肼羧酸三級-丁基酯。 4 NMR(CDC13)選擇峰：（5 1.58(s，9H，（CH3)3C); 3.3 4(s，3HN-CH3)N-甲基-肼羧酸三級-丁基酯 ch3 h3c o-^-ch3 、nj—/ \ 、 CH. H0N 〇 將鈀/碳（10%，0.2克)加到Ν’-苯亞甲基-N-甲基肼羧 酸三級-丁酯（1.97克，8.41毫莫耳）於無水四氫呋喃(50毫升）的溶液中且將混合物暴露在 氫氣中。在消耗260毫升氫氣之後將混合物經矽藻土過瀘 和濃縮到1.25克（100%)的N-甲基-肼羧酸三級-丁基酯。 4 NMR(CDC13)選擇峰：5 1.5(s，9H，（CH3)3C-0)， 3.05(s，3HN-CH3)。N_甲基-N»_((2R)-2-(甲胺基)-3-苯基丙醯基)肼羧酸三級-丁基酯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

CH, 將1-羥基-7-吖苯并三唑(0.22克，1.5毫莫耳)及1-乙 基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺氯化氫鹽(0.29克，1.50 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 589325 A7 B7 五、發明説明（52 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 毫莫耳）加到(2R)_2-(N-(((9H_莽_9·基）甲氧基)羰基)·Ν·甲胺 基)-3-苯基丙酸(〇·6克，1.5毫莫耳)於二氯甲烷（10毫升)的 溶液中和將混合物冷卻到〇°C。然後加入Ν-甲基肼羧酸三 級-丁基酯(0.22克，1.50毫莫耳)和二異丙基乙胺(0.33毫升 ’ 1·95毫莫耳)和混合物在室溫下攪拌過夜。然後加入二氯 甲烷(20毫升)和混合物以水(20毫升），飽和碳酸氫鈉(20毫 升）’鹽水(20毫升)洗滌，乾燥(MgS04)，過濾和在真空中 濃縮。產物以庚烷：乙酸乙酯（1 : 1)層析於二氧化矽(40克 )以產生0.65克(82%)呈白色泡沬的N’_((2R)-2-[(((9H-莽-9-基）甲氧基)擬基)-N-甲胺基]-3-苯基丙醯基)·Ν·甲基-腓羧酸 三級-丁基酯。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將參(2-胺乙基)胺（4毫升伽到N’-((2R)-2-[N-(((9H-弗 -9-基）甲氧基雇基)-N-甲胺基]-3-苯基丙醯基)-N_甲基肼羧 酸三級-丁基酯(0.65克，1.23毫莫耳)於二氯甲烷(4毫升) 的溶液，及在室溫攪拌混合物60分鐘。然後加入二氯甲烷 (50毫升），及混合物以鹽水(2x20毫升），磷酸鹽緩衝劑(pH = 6.2x20毫升），水(20毫升），鹽水（10毫升)洗滌，乾燥 (MgS04)，過濾和在真空中濃縮以產生0.34克(90%)呈黃 色油狀物的N-甲基-N’-((2R)-2-(甲胺基)-3-苯基丙醯基肼) 羧酸三級_丁基酯。 "H NMR(CDC13)選擇峰：δ 1_35 + 1.4(s，9Η， (CH3)3C_0，旋轉異構物），2.2(s ’ 3H，i‘CH3)，2.5(s， 3HN-CH3) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 589325 A7 B7 五、發明説明（) N、[(2R)_2-[N-((2R)-2-[N-(((9H-葬冬基）甲氧基)羰基）-Ν-甲胺基]_3_(2_萘基)丙醯基)_Ν_甲胺基)_3_苯基丙醯基卜Ν_ 甲基肼羧酸三級· 丁基酯

將1-羥基吖苯并三唑(0.18克，1·33‘毫莫耳)及1-乙 基-3_(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺氯化氫鹽(〇·25克，133 笔旲耳)加到(2R)-2-[N-(9H_蒹_9_基甲氧鑛基)-Ν•甲胺基]冬 萘_2-基丙酸(0.6克，1.33毫莫耳)於二氯甲烷（1〇毫升)的溶 液中和將混合物冷卻到〇°C。然後加入Ν-甲基_N，_((2R)_2_ (甲胺基)-3_苯基丙醯基)肼羧酸三級-丁基酯(〇·34克，υ 毫莫耳)和二異丙基乙胺(0·25毫升，1.44毫莫耳)和在室溫 下攪拌混合物過夜。然後加入二氯甲烷(5〇毫升)和混合物 以水(10毫升），飽和碳酸氫鈉（10毫升），鹽水（10毫升)洗 滌，乾燥(MgS04)，過瀘和在真空中濃縮。產物以庚烷： 乙酸乙酯(2 : 1)層析於二氧化矽(40克)以產生0.53克(64% )呈無色油狀物的 N’-[(2R)-2_(N_((2R)-2-[N-(((9H-弗_9_基) 甲氧基）幾基)-N-甲胺基]-3_(2-萘基)丙醯基)-N-甲胺基)-3-苯基丙醯基]-N-甲基肼羧酸三級-丁基酯。 4 NMR(CDC13)選擇峰：δ 1.25 + 1.55(2s，9Η， (CH3)3C_〇，旋轉異構物），2.3 + 2.35(2s，3HN-CH3，旋轉 ------ ---55____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 589325 A7 B7 五、發明説明（琢） 異構物），2.65 + 2.68(2s，3H，N-CH3，旋轉異構物），2.95 + 3.0(2s，3H，N-CH3，旋轉異構物）

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N_甲基_N_(1R)-1-(N_甲基_N_[(1R)小(Ν·_甲基胼基羰基 )-2-苯乙基]胺甲醯基)_2·(2-萘基）乙基）胺基甲酸((9Η_莽-9- 基）甲基)酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將三氟乙酸（2毫升）加到於0 t：之N’-[(2R)-2-[N-((2R)-2_[N-(((9H_莽_9_基）甲氧基）鑛基)-N-甲胺基]-3_(2_奈 基)丙醯基)-N-甲胺基)-3-苯基丙醯基]-N-甲基肼羧酸三級-丁基酯(0.27克，0.36毫莫耳)在二氯甲烷（2毫升)的溶液中 及攪拌混合物90分鐘。然後加入二氯甲烷(50毫升)及飽和 碳酸氫鈉（5毫升），和以碳酸氫鈉滴定混合物到pH= 7。 分離水層和以二氯甲烷(20毫升)萃取，及組合後之有機層 以鹽水（10毫升)洗滌，乾燥(MgS04)，過濾和在真空中濃 縮以產生0.18克（78%)呈白色無定形粉末的N-甲基-N-((1R)小(N_甲基-N_[(1R)-1_(N’_甲基肼基羰基)-2-苯乙基]胺 甲醯基)-2-(2-萘基）乙基)胺基甲酸((9H-莽冬基）甲基)酯。 LC-MS : Rt= 14.03 分鐘，m/z= 41.4(m+l) HPLC : Rt=13.80 分鐘(H8) -^-- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 589325 A7 五、發明説明（β ) 丨 N-((lR)-l-(N-[(lR)-2-(N*·乙醯基-Ν’-甲基肼基)_1-苄基 -2-氧基乙基]-N-甲基胺甲醯基)-2-(2-萘基）乙基)-N-甲基胺 | 基甲酸((9H_蕗_9_基）甲基)酯

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將乙酸酐(0.053毫升)及吡啶(0.027毫升)加到N-甲基-N-((1R)-1_(N-甲基-N-[(1R)-1-(N’-甲基肼基羰基)_1_苯乙基] 胺甲醯基）-2-(2-萘基）胺基甲酸（(9H-苐-9-基）甲基）酯（0.18 克，0.28毫莫耳)於二氯甲烷（2毫升)的溶液中和將混合物 攪拌過夜。在真空中濃縮混合物且以二氯甲烷汽提三次產 生 0.21 克（110%)呈無色油狀物的 N-((lR)-l-(N-[(lR)-2-(N’_乙酿基-N_甲基眺基）-1-卞基-2-氧基乙基]-N-甲基胺甲 醯基)-2-(2-萘基）乙基)-Ν·甲基胺基甲酸((9H-弗-9-基）甲基) 酯。 LC-MS : Rt= 16.48 分鐘，m/z= 683.0(m+l) HPLC : Rt= 15.81 分鐘(H8) (2R)-N-[( 1 R)-2-(N’ -乙酸基-Ν’ -甲基 0井基）-1 -卞基-2-氧 基乙基]-Ν-甲基-2-(甲胺基)-3-(2-萘基)丙醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 589325 A7 B7 五、發明説明（从）

C H3YO 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將參(2-胺乙基)胺（4毫升)加到N-((lR)-l-(N-[(lR)-2_ (Ν’-乙醯基-N-甲基肼基)_1_苄基_2_氧基乙基]甲基胺甲 醯基)-2-(2_萘基）乙基)-Ν·甲基胺基甲酸((9Η-莽-9-基）甲基) 酯(0.21克，0.31毫莫耳)於二氯甲烷（4毫升）的溶液中， 且將混合物攪拌60分鐘。然後加入二氯甲浣(50毫升），及 混合物以鹽水(2x20毫升），磷酸鹽緩衝劑(ρΗ= 6，2x20毫 升），水(20毫升），鹽水（10毫升)洗滌，乾燥(MgS04)，過 濾和在真空中濃縮以產生0.13克（92%)呈無色油狀物的 (2R)-N_[(1R)-2_(N’_乙醯基-Ν’-甲基胼基)小苄基_2_氧基乙 基]-Ν-甲基-2-(甲胺基)-3-(2-萘基)丙醯胺 LC-MS : Rt= 8.57 分鐘，m/z =461.2(m+l) (2Ε)_5·胺基·5_ 甲基己-2-烯酸 N-((lR)-l-(N_[(lR)-2-(Ν’ -乙酿基-Ν’ -甲基眺基)-1-卞基-2-氣基乙基]-N-甲基Η女甲 醯基)-2-(2-萘基)乙基)-Ν_甲基醯胺。

is_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·!裝·

、1T 589325 A7 B7 五、發明説明（) 將1-羥基-7-吖苯并三唑(0.06克，0.42毫莫耳)及1-乙 基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺氯化氫鹽(0.08克，〇.42 毫莫耳）加到（2E)-5-(三級-丁氧羰基胺基)-5-甲基己_2_稀酸 (0.01克，0.42毫莫耳)於二氯甲院（5毫升)的溶液中和將混 合物冷卻到〇 °C。然後加入（2R)-N_[(1R)_2-(N，-乙醯基-N，_ 甲基眺基)-1·卞基_2·氧基乙基]-N-甲基_2_(甲胺基)_3_(2_萘 基)丙醯胺(0.13克，0.28毫莫耳)和二異丙基乙胺(〇·〇62毫 升’ 0.36毫莫耳)，及在室溫攪拌混合物過夜。然後加入二 氯甲烷(50毫升），及混合物以水（1〇毫升），飽和碳酸氫鈉 (10毫升），鹽水（1〇毫升)洗滌，乾燥(MgS〇4)，過濾和在 真空中濃縮。產物以庚烷：乙酸乙酯（1 : 1)層析於矽凝膠 (40克）以產生0.12克（63%)呈無色油狀物的（(3E)-4-[N-((1R)-1-(N-[(1R)-2_(N’_乙醯基_N’_甲基肼基)小苄基-2_氧基 乙基]-Ν-甲基胺甲醯基)-2-(2-萘基）乙基)-N-甲基胺甲醯基> 1，1-二甲基丁 _3_烯基)胺基甲酸三級-丁基酯。 將((3E)-4-[N_((lR)-l-(N_[(lR)-2-(N，-乙醯基-N，-甲基肼 基)-1-苄基1氧基乙基]-N-甲基胺甲醯基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基胺甲醯基]-1,1-二甲基丁-3-烯基)胺基甲酸三級-丁基 酯(〇·1克，0.146毫莫耳)於二氯甲烷（2毫升)中的熔液冷卻 到〇°C和加入三氟乙酸（2毫升），且將混合物攪拌30分鐘 。然後加入二氯甲烷(50毫升)和飽和碳酸氫鈉（5毫升）， 且混合物以碳酸氫鈉滴定到PH= 7。分離水層及以二氯甲 烷(2〇毫升)萃取且組合後之有機層以鹽水（10毫升)洗滌， 乾燥(MgS04)，過濾和在真空中濃縮。將所獲得的產物溶 _____59 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •I裝· 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 589325 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（兑） 解在乙腈/水1 : 20(10毫升）中和施用至C-l8 Sep-Pak Classic ◎藥筒(2.0克，購自Waters™)，其已以乙腈（100 毫升)和水（100毫升)預洗。然後以梯度之水/乙腈/三氟 乙酸(在水中之1〇，，和70%乙腈/1.0%三氟乙酸）所 組成的溶離劑通過Sep-Pak ©(2克）。組合有關部份和冷 凍乾燥成0.086克(84%)呈白色無定形粉末的(2E)-5^S-5-甲基己-2-烯酸仏((111)-1-(>^[(11〇-2-(1^乙醯基-Ν’-甲基 肼基)-1-苄基氧基乙基]-Ν-甲基胺甲醯基)-2-(2-萘基）乙 基)-Ν-甲基醯胺的三氟乙酸鹽。 LC-MS · Rt = 9.255 分鐘，m/z= 86.4(m+l) HPLC ·· Rt=31.47 分鐘(Al)，Rt= 33.30(Bl) 4 NMR(CDC13)選擇峰峰：5 5.3(dd，lH，C=CH- CO)，5.7(t，1H，CH-CH2C6H5)，6.15(d，1H，CH2-CH = C)6.4(m，1H，CH-CH2C10H7)。 實施例4 (2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲 基-N-[(lR)-2-苯基-ΚΝ,Ν’,Ν1-三甲基肼基羰基）乙基]胺甲酿 基)-2-(2-萘基)乙基)醯胺

N，N’，N’-三甲基肼基羧酸三級·丁基酯 _6D_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 請 先 閱 面 之 注 意 事 項

589325 A7 B7 五、發明説明（疗） HC 9H3 CH3 〇 CH3 將氫化鈉(於油中的60%分散液，2.73克，68毫莫耳) 及碘化甲烷（II·3毫升，1S1毫莫耳)加到〇°C之肼基甲酸三 級-丁基酯（1.0克，7_56毫莫耳)於無水四氫呋喃(40毫升) 的溶液中和攪拌混合物3天。然後加入四氫呋喃（1〇〇毫升) ，且過濾懸浮液，及在真空中濃縮濾液。將所獲得的產物 溶解在乙酸乙酯及以庚烷：乙酸乙酯（1 : 1)層析於矽凝膠 (40克)和濃縮以產生0.53克(40%)呈稀油的N，N’，N’-三甲 基肼羧酸三級-丁基酯。 ]H NMR(CDC13) ： δ 1.48(s，9Η，（CH3)3C_0)，2.6(s ，6H，2N_CH3)，2.9(s，3H，N-CH3) N_甲基-N_[(1R)_2_苯基小(N，N’，N’_三甲基肼基羰基）乙 基]胺基甲酸三級-丁基酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

將三氟乙酸（4毫升)加到N，N’，N’-三甲基肼基羧酸三級 -丁基酯(〇·52克，2.99毫莫耳)於二氯甲烷（4毫升)的溶液 中，及攪拌混合物60分鐘。在真空中濃縮混合物且以二氯 甲烷汽提三次以產生0.61克呈稀油的（N，N\Nf-三甲基肼 三氟乙酸酯。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公釐 A7 B7 五、發明説明（心0 然後}^(2R)-2_(三級·丁氧羰基甲胺基)_3_苯基丙酸（1〇 克3·5^笔亵耳）溶解在二氯甲烷⑺毫升）中和加入卜乙 二甲胺基丙基)碳化二亞胺氯化氫鹽(0.34克，I·79 毛旲耳)及攪拌3〇分鐘。然後加入N，N，N，-三甲基肼三氟乙 酸酯（0.37 克，】w β — 一a 一〜 丨·96毫旲耳）和二異丙基乙胺（0.92毫升， 5·34笔臭耳)的混合物，及攪拌混合物2天。 加入一氯甲烷(50毫升)及混合物以水(50毫升)洗滌。 有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液(2x10毫升)和水(50毫升)滌 洗’乾燥(MgSCU)，過濾，在真空中濃縮，及以有庚烷： 乙酉义乙酯（1 : 1)層析於二氧化矽（1〇〇克)以產生〇·3〇克呈無 疋形粉末的Ν_甲基_N-[(1R)_2_苯基小(ν，Ν，，Ν，-三甲基肼基 羰基)乙基]胺基甲酸三級-丁基酯。 HPLC · Rt= 13.03 分鐘(Η8) 4 NMR(CDC13)選擇峰：5 1.23 + 1.35(2s，9H， (CH3)3C-0，旋轉異構物），2.25+ 2.42 +2.45(3s，6H，N-N(CH3)2，旋轉異構物） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-[(lR)-2-苯基-1-(N， N’，N’-三甲基肼基羰基）乙基]胺甲醯基)_2_(2-萘基）乙基）胺 基甲酸三級-丁基酯

62 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 589325 A7 B7 五、發明説明（6丨） 將二氣乙酸（1毫升）加到N-甲基-N-[(lR)-2-苯基-i_ (凡即’-:^甲基肼基簾基亿基服基甲酸三級-丁基醋⑽ 克，〇·89笔莫耳)於二氯甲烷（1毫升)的溶液中及攪拌混合 物6〇分鐘。在真空中濃縮混合物，以二氯甲院汽提三次和 懸浮在-氯甲院：（甲醇/氨)(1:1)(2毫升沖及沈勝三氣 銨乙酸鹽。然後加入二乙醚（1〇毫升），及過濾混合物，且 在真空中濃縮濾液以產生⑶克呈油狀物的(2R)_2_甲胺基 _3_苯基丙酸三甲基醯肼。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 然後將(2R)_2_(三級-丁氧羰基_N_甲胺基萘基)丙 酸(〇·35克，1.07毫莫耳)溶解在二氯甲烷(π毫升）中和加 入1-羥基-7-吖苯并三唑(〇·ΐ5克，^7毫莫耳)及丨·乙基_3_ (3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺氯化氫鹽(〇·21克，h〇7毫莫 耳)之混合物及攪拌30分鐘。然後加入(2R)_2_甲胺基_3_苯 基丙酸三甲基醯肼(0.21克，〇·89毫莫耳))和二異丙基乙胺 (0.20毫升）的混合物，及攪拌混合物過夜。加入二氯甲烷 (30毫升)及混合物以水（10毫升)洗滌。有機層以飽和碳酸 氫鈉水溶液（10毫升)和鹽水(50毫升)滌洗，乾燥(MgS04) ，過濾，在真空中濃縮產生一油狀物，及以有庚烷：乙酸 乙酯(3 : 7)層析於二氧化矽(40克)以產生〇·43克呈油狀物 的 Ν•甲基_N_((1R)小(Ν_甲基-N-[(lR)-2-苯基小(Ν，Ν，，Ν，一三 甲基肼基羰基）乙基]胺甲醯基萘基）乙基)胺基甲酸三 級-丁基酯。 4 NMR(CDC13)選擇峰：δ 0.92 + l.22(2s，9Η， (CH3)3C-0，旋轉異構物），5.0+5.3(2t，1H，ch-ch2c6h5 _______63______ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 589325 A7 B7 五、發明説明（Ρ〇 ，旋轉異構物），6.3 + 6.45(2t，1Η，CH-CH2C1()H7， 旋轉異構物） (2E)-5-胺基-5-甲基己-2-稀酸N-甲基-N-(( 1R)-1 - (N-甲 基-N-[(lR)-2-苯基-1-(N，N’，N’-三甲基肼羰基)乙基]胺甲醯基 )-2-(2-萘基)乙基)醯胺

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於0 °C將三氟乙酸（2毫升)加到N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-[(lR)-2-苯基-1-(N，N’，N’-三甲基肼基羰基）乙基]胺甲 醯基)-2-(2-萘基）乙基)胺基甲酸三級-丁基酯（0·43克，0·79 毫莫耳）於二氯甲烷（2毫升）的溶液中，及攪拌混合物30 分鐘。在真空中濃縮混合物且以二氯甲烷汽提三次。所獲 得的油狀物溶解在甲醇/氨（2毫升）中且加入二氯甲烷(20 毫升)和矽凝膠（5克)及在真空中濃縮。將所獲得的粉末藉 由過濾以二氯甲烷(50毫升)和二氯甲烷：（甲醇：氨)(9 : 1) 萃取及在真空中濃縮組合後的萃取物至0.36克呈泡沬的粗 產物。 然後將(2Ε)-5-(三級-丁氧羰基-胺基)-5-甲基己-2-烯酸 (0.12克，0.48毫莫耳)溶解在二氯甲烷（5毫升）中和加入 1·羥基-7-吖苯并三唑(0.065克，0.48毫莫耳）及1-乙基-3- _64 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 __________B7__ 五、發明説明（沾） (3_二甲胺基丙基)碳化二亞胺氯化氫鹽(0.092克，0_48毫莫 混合物及攪拌30分鐘。然後加入所獲得的粗產物 (0·18克，0·4〇毫莫耳)和二異丙基乙胺(0·〇9毫升，0·53毫 莫耳)的混合物，及攪拌混合物過夜。 加入二氯甲烷(50毫升)及混合物以水（10毫升)洗滌。 有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液（10毫升)和鹽水(50毫升)洗 -’乾燥(MgS04)，過濾，在真空中濃縮產生一油狀物。 將油狀物溶解在二氯甲烷（2毫升）中，冷卻到0 °C和加入 H氟乙酸（2毫升），及攪拌混合物30分鐘。反應混合物以 =氯甲烷(50毫升)和水（10毫升)淬熄和以固體碳酸氫鈉滴 定到pH〜7。分離有機層及以水（1〇毫升）洗滌，燥乾 (MgS04)，過濾和在真空中濃縮。 將所獲得的產物溶解在乙腈/水1 : 20(10毫升）中和 施用至C-18 Sep-Pak Classic ©藥筒（2.0克，購自 Waters™)，其已以乙腈（1〇〇毫升)和水（100毫升)預洗。然 後以梯度之水/乙腈/三氟乙酸(在水中之10，15，20和 25%乙腈/三氟乙酸）所組成的溶離劑通過Sep-Pak ◎。 組合有關部份和冷凍乾燥成0.072克呈白色無定形粉末的 (2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-[(1R)-苯基-1-(Ν，Ν，，Ν·-三甲基肼羰基）乙基]胺甲醯基)-2_(2_ 萘基)乙基)醯胺。 LC-MS : Rt= 9.96 分鐘，m/z= 572.4(m+l) HPLC : Rt= 35.23 分鐘(Al)，Rt= 37.45(Bl) 4 NMR(CDC13)選擇峰：5 5.1(t，1H，CH-CH2C6H5) 65 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X 297公釐） 589325 A7 B7 五、發明説明（砂） ，6.1(t，1H，CH2-CH=C)，6.2(d，1H，C = CH_CO)， 6.4(t，1H，CH-CH2C10H7) 實施例5 3-胺甲基·Ν·甲基甲基_义[(1尺)-2-苯基-ΗΝ，Ν’，Ν·-三甲基肼基羰基）乙基]胺甲醯基)-2-〇萘基)乙基 )苯甲醯胺

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將1-經基-7_口丫苯并二卩坐(0.065克，0.48毫莫耳)及1_ 乙基-3·(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺氯化氫鹽(0.092克， (Μ8毫莫耳伽到H(9H-苐_9_基甲氧基羰基胺）甲基)苯甲 酸(0.18克，0.48毫莫耳)於二氯甲烷（10毫升)的溶液中和 將混合物冷卻到0 °C。然後加入(2R)-N-甲基-2-(甲胺基)-3-(2-萘基)-N-[(lR)-2_苯基-1(N，N’，N’-三甲基肼基锻基）乙基] 丙醯胺(0.18克，0·40毫莫耳)和二異丙基乙胺(0.089毫升 ，0.52毫莫耳)和在室溫下攪拌混合物過夜。然後加入二氯 甲烷(50毫升)和混合物以水（10毫升），飽和碳酸氫鈉（10毫 升），鹽水（10毫升)洗滌，乾燥(MgS04)，過濾和在真空中 濃縮。產物以庚烷：乙酸乙酯（1 : 1)層析於二氧化矽(4〇克 )以產生0.12克(37%)呈無色油狀物的(3-[N-甲基-N_((1R)-WN-甲基_N_(1R)_2_苯基_HN，N’，N’_三甲基肼基羰基）乙基] Γ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公慶） 589325 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明Ui ) 胺甲醯基)-2_(2-萘基)乙基)胺甲醯基]节基)胺基甲酸((9H-蔣 -9-基）甲基)酯。 將參（2-胺乙基）胺（4毫升）加到（3-[N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-(lR)-2-苯基-l-(N，N’，Nf-三甲基肼基羰基）乙基] 胺甲醯基)-2-(2-萘基）乙基)胺甲醯基]苄基)胺基甲酸((9H-苐 -9-基）甲基)酯(0.12克，0.15毫莫耳)於二氯甲烷（4毫升)的 溶液中及攪拌混合物90分鐘。然後加入二氯甲烷(50毫升) ，及混合物以鹽水（2x20毫升），磷酸鹽緩衝劑(pH= 6， 2x20毫升），水（20毫升），鹽水（10毫升）洗滌，乾燥 (MgS04)，過濾和在真空中濃縮。 將所獲得的產物溶解在乙腈/水1 : 20(10毫升）中和 施用至 C-18 Sep-Pak Classic © 藥筒（0.25 克，購自 Waters™)，其已以乙腈（10毫升)和水（10毫升)預洗。然後 以水/乙腈/三氟乙酸(在水/氟乙酸中之10，30，和7〇 %乙腈)的溶離劑所組成的梯度通過Sep-Pak ©(2克）。組 合有關部份和冷凍乾燥成〇.〇8克(77%)呈白色無定形粉末 的 3-胺甲基-N-甲基_N-((1R)-1-(N-甲基-N-[(lR)-2-苯基-1-(Ν，Ν·，Ν’_三甲基肼基羰基）乙基]胺甲醯基)-2-(2-萘基）乙基) 苯甲醯胺。 LC-MS : Rt=9.87 分鐘，m/z= 580.2(m+ 1) HPLC : Rt= 35.28 分鐘(Al)，Rt= 37.43(Bl) 4 NMR(CDC13)選擇峰：（5 5.7(t，1H，CH-CH2C6H5) ，6.2(t，1H，CH-CH2C10H7)，6.8-7.9(m，16H，芳族）。 _67_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 589325 A7 ____B7_ 五、發明説明（％ ) 實施例6 (2E)_5-胺基-甲基己-2-烯酸 N-((1R)_1-(N_[(1R)-1-(N’，N’_二甲基肼基羰基)-2-萘乙基]-N-甲基胺甲醯基)-2-(2-萘基)乙基)_N-甲基醯胺

N-(1-(N’，N··二甲基肼基羰基)-2-萘乙基)-N-甲基胺基甲 酸三級丁基酯

ch3 〇 ch3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將(2R)-2-(三級-丁氧羰基甲胺基)-3-苯基丙酸(3.0克， 10.74毫莫耳），1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺氯化 氫鹽(2.06克，10.74毫莫耳)和1-羥基-7-吖苯并三唑（1.46 克，10.74毫莫耳)於二氯甲烷中的溶液攪拌30分鐘。然後 加入N，N’-二甲基肼（1.23毫升，16.11毫莫耳)和二異丙基 乙胺(2.39毫升，13.96毫莫耳）的混合物和將混合物攪拌 過夜。 ____68__ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 589325 A7 B7 五、發明説明（Γ/ ) 加入乙酸乙酯（100毫升)及混合物以水(20毫升)洗滌。 有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液(2x10毫升)和水(50毫升)洗 滌，乾燥(MgS04)，過濾，在真空中濃縮，且以庚烷：乙 酸乙酯(2 : 3)層析於二氧化矽（100克)以產生2.19克呈無定 形粉末的N-甲基-N-[(lR)-2-苯基-1-(N’，N’-二甲基肼基羰基) 乙基]胺基甲酸三級-丁基酯。 HPLC : Rt= 10.81 分鐘(H8) 4 NMR(CDC13)選擇峰：（5 1.25 + 1.30 + 1.45 + 1.50(4s，9H，（CH3)3C-0，旋轉異構物），2.45 + 2.50 + 2.60(3s，6Η，N-N(CH3)2，旋轉異構物），2.80(s，3ΗΝ-ch3) (2R)-2-甲胺基-3-苯基丙酸N’，N’-二甲基醯肼

ch3 〇 ch3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將三氟乙酸（5毫升)加到N-甲基-N-[(lR)-2-苯基-l-(w ，Ν’-二甲基肼基羰基）乙基]胺基甲酸三級-丁基酯(2.19克 ，6.81毫莫耳)於二氯甲烷（5毫升)的溶液中和在室溫攪拌 90分鐘。在真空中濃縮混合物且以二氯甲烷汽提三次(3x2 毫升)產生定量產率的(2R)-2-甲胺基-3-苯基丙酸Ν’，Ν’-二甲 基醯肼。 4 NMR(CDC13)選擇峰：5 2.30(s，3H HN-CH3)， _____62___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 589325

、發明説明（Θ) 2.45 + 2.5〇(2s，紐，N-N(CH3)2，旋轉異構物） N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(N，，N，-二甲基肼基幾基）_2_苯乙 土）N-甲基胺甲醯基)_2_(2_萘基）乙基)_N_甲基胺基甲酸三 級丁基酯

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 只寸1-經基m丫苯并三哇(〇·73克，5·37毫莫耳)及ι_乙 f 二甲胺基丙基)碳化二亞胺氯化氫鹽（1·03克，5.37 毫吴耳)加到(2R)-(N-三級-丁氧羰基-Ν-甲胺基)_3_(萘_2_基) 丙酞（1.77克，5.37毫莫耳)於二氯甲院(20毫升)的溶液中 和K寸混合物攪拌30分鐘。然後加入(2R)-2-甲胺基_3-苯基 丙酉文N，N··一甲基醯肼(2·4ΐ克，5J7毫莫耳)和二異丙基乙 胺(3·7毫升，21·5毫莫耳)和在室溫攪拌混合物過夜。在真 空中濃縮混合物和以二氯甲烷(90):甲醇/氨（10/1)層析於 砂凝膠（100克)以產生2.52克呈黃色油狀物的n-((1R)-1-(N-((1R)-1_(n»，N’_二甲基肼基羰基）_2_苯乙基）_N_甲基胺甲 醯基)-2-(2-萘基）乙基)_N_甲基胺基甲酸三級_丁基酯 LC-MS : Rt= 13.18 分鐘，m/z= 533.2(m+l) HPLC : Rt= 14.12 分鐘(H8) 4 NMR(CDC13)選擇峰：5 1.15+ 1.25+ 1.30+ 1.45(4s 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 589325 A7 B7 五、發明説明uj ) ’ 9H，（CH3)3-C，旋轉異構物） (2R)-N_[(1R)-1-(N’，N’_二甲基肼基羰基）-2-苯乙基]-N-甲基_2_(甲胺基)-3-(2-萘基)丙醯胺

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於0 °C將三氟乙酸（5毫升)加到N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(N’，N’_二甲基肼基羰基)-2-苯乙基)-N-甲基胺甲醯基)_2-(2-萘基）乙基)-N-甲基胺基甲酸三級-丁基酯(2.52克，4.73毫 莫耳)於二氯甲烷（5毫升）的溶液中和在室溫攪拌60分鐘 。在真空中濃縮混合物且以二氯甲烷汽提三次以產生定量 產率之呈黃色油狀物的(2R)-N-[(1R)-1-(N’，N’_二甲基肼基羰 基)-2-苯乙基]甲基-2-(甲胺基)-3-(2-萘基)丙醯胺。 HPLC : Rt=7.61 分鐘(H8) LC-MS : Rt=7.72 分鐘，m/z=433.2(m+l) ((3E)-4-[N-((lR)-l-(N-[(lR)-l-(N，，N，-二甲基肼基羰基 )-2-苯乙基]甲基胺甲醯基)-2-(2-萘基）乙基)-N-甲基胺甲 醯基]-1，1-二甲基丁-3-烯基)胺基甲酸三級-丁基酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 589325 A7 B7 五、發明説明（产

N CH, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 h丨_趨基j-D丫苯并三哇(〇193克，ι·42毫莫耳)及 乙基〜甲胺基丙基)碳化二亞胺氯化氫鹽(0.272克， 1.42笔莫耳)加到(2E)_5_(三級·丁氧羰胺基)_5_甲基己_2_烯 酸(〇·35克’ ία毫莫耳)於二氯甲烷（5毫升)的溶液中和 攪拌30分鐘。然後加入所獲得的粗(2R)-N[(1R)-1-(N，，N，-二甲基肼基羰基)·2_苯乙基]_N甲基_2_(甲胺基)_3_(2_蔡基） 丙醯胺和二異丙基乙胺(〇·61毫升，3·55毫莫耳)的混合物 和將混合物攪拌過夜。在真空中濃縮混合物及以乙酸乙酯 (95):甲醇/10%氨(5)層析於二氧化砂(4〇克)以產生〇37 克呈油物的（(3E)-4_[N-((1R)-1_(N-[(1R)_1-(N，，N，_ 二甲基肼 基羰基)-2-苯乙基]_N_甲基胺甲醯基)_2_(2_萘基）乙基)_N_甲 基胺甲醯基>1，1-二甲基丁-3-烯基)胺基甲酸三級-丁基酯 HPLC ·· Rt=4.51 分鐘(H8) LC-MS : Rt= 13.39 分鐘，m/z 658.4(m+l) 於0 °C將三氟乙酸（3毫升)加至((3E)-4_[N-((1R)小(N_ [(1R)-1-(N，，N，-二甲基肼基羰基）-2•苯乙基]-N-甲基胺甲醯 基)-2-(2-萘基）乙基)-N-甲基胺甲醯基]-1，1-二甲基丁-3-稀基 )胺基甲酸三級-丁基酯（〇·36克，0.55毫莫耳)於二氯甲烷（ 3毫升)的熔液中，且攪拌30分鐘。然後加入二氯甲烷(5〇 毫升)和水（10毫升），且溶液以碳酸氫鈉滴定直到p> 7。 72 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） 請 先 閲 讀 背 意 事 項 Η i 訂

•L 589325 A7 _____B7 五、發明説明（7/ ) 分離水層和以一氯甲院(25毫升）萃取，且乾燥(MgS〇4)， 過濾和在真空中濃縮組合後之有機靥。 將所獲得的產物溶解在乙腈/水1 : 2〇(1〇毫升）中和 施用至 C-18 Sep_Pak Classic © 藥筒（0.25 克，購自 Waters™)，其已以乙腈(10毫升)和水（1〇毫升)預洗。然後 以梯度之水/乙腈/三氟乙酸所組成的溶離劑（在水中之 10，3〇，和7〇%乙腈/1.0%三氟乙酸)通過Sep_Pak ©(2 克）。組合有關部份和冷凍乾燥成196毫克(53%)呈白色無 定形粉末的（2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-(N-[(1R)-1-(N’，N’-二甲基肼基羰基）-2-苯乙基]-Ν-甲基胺甲醯 基)-2_(2_萘基)乙基)·Ν-甲基醯胺。 HPLC : Rt= 30.42 分鐘（Al)，Rt= 30.38(Bl)，Rt = 8.40 分鐘(H8) LC-MS : Rt=8_99 分鐘，m/z= 558.4 實施例7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (2E)_5_ 胺基-5-甲基己 _2_ 烯酸 N-((1R)-1-(N-[(1R)-1-(N’，N’_二甲基肼基羰基)-2-(2-噻嗯基）乙基]甲基胺甲醯 基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基醯胺

一--—____II- 本紙張尺度適用中國國家檩準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 589325 A7 B7 五、發明説明) 類似於（2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酸N_((1R)-1_(N_ [(1R)-1-(N’，N’-二甲基肼基羰基）-2-苯乙基]-N-甲基胺甲醯 基-2-(萘基）乙基)-N-甲基醯胺（實施例6)使用（2R)-2_(N-(三 級-丁氧羰基)-Ν-甲胺基)-3-(噻吩-2-基)丙酸取代(2R)-2-(三 級-丁氧羰基甲胺基)-3-苯基丙酸而製得。 N-[(1R)-1_(N’，N·-二甲基肼基羰基)-2_(2_噻嗯基）乙基]_ N-甲基胺基甲酸三級-丁基酯

經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 LC-MS : Rt=8.92 分鐘，m/z= 328.4(m+l) 咕 NMR(CDC13)選擇峰：δ 1.35 + 1.40 + 1.42 + 1.45(4s，9Η，C-(CH3)3，旋轉異構物），2.45 + 2.55 + 2.60(3s，6H，（CH3)2N-N，旋轉異構物），2.80 + 2.85(2s， 3H，N-CH3) N-((1R)-1-(N-[(1R)-1-(N’，N’_二甲基肼基羰基）-2_(2_噻 嗯基）乙基]-^^-甲基胺甲釀基)-2-(2-奈基）乙基）-1^-甲基胺基 甲酸三級-丁基酯 //

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 589325 A7 B7五、發明説明（Θ ) HPLC : Rt= 13.96 分鐘（H8) LC-MS : Rt= 13.11 分鐘，m/z = 539.4(m+l) (2R)-N-[(1R)-1-(N’，N，_二甲基肼基羰基）-2-(2-暖嗯基) 乙基]甲基-2-(甲胺基)-3-(2-萘基)丙醯胺

3 Η HPLC : Rt=7.41 分鐘(H8) LC-MS : Rt=7.74 分鐘，m/z=439.2(m+l) ((3£)-4-[1^-((11〇_1-(1^[(11〇_1-(1^，：^-二甲基肼基羰基 )-2-(2-瞳嗯基）乙基]-N-甲基胺甲醯基)-2-(2-萘基）乙基)-N- 甲基胺甲醯基]-1，1-二甲基丁-3-烯基)胺基甲酸三級-丁基酯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) «裝· 、1Τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 属Ρώ"

HPLC : Rt= 14.43 分鐘(Η8) LC-MS ： Rt= 13.31 分鐘，m/z= 664.4(m+l)

7S 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 589325 A7 B7 五、發明説明（γ)(2Ε)-5-胺基-甲基己 _2_ 烯酸 N-((1R)-1-(N-[(1R)-1-(N’，N’_二甲基肼基羰基)-2_(2-噻嗯基)萘基）乙基)·Ν-甲基胺 甲醯基)_2-(2-萘基)乙基)-Ν_甲基醯胺

HPLC : Rt=30_03 分鐘(Al)，Rt= 29.88 分鐘(Β1) LC-MS : Rt= 8.97 分鐘，m/z= 564.4(m+l)實施例8 N-((1R)-1-(N-[(1R)-1-(N，，N，-二甲基肼基羰基）-2-苯乙 基]-Ν-甲基胺甲醯基)-2-(2-萘基）乙基)-N-甲基-3-(N-甲胺基甲基)苯甲醯胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

類似於（2E)_5-胺基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-(N_ [(1R)-1-(N，，N’·二甲基肼基羰基)-2-苯乙基]-Ν-甲基胺甲醯__________ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 589325 A7 ____ _B7_____ 五、發明説明（71 ) 基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基醯胺(實施例6)使用3·[三級-丁 氧羰基甲胺基）甲基]苯甲酸取代(2E)-5-(三級-丁氧羰基胺基 )_5_甲基己-2-嫌酸製備。 N-(3-[N-((lR)_l_[N_[(lR)-l_(N’，N’-二甲基 Μ基羰基)-2-苯乙基]-N-甲基胺甲醯基)-2-(2-萘基）乙基)-N-甲基胺甲醯 基]节基)_N-甲基胺基甲酸三級· 丁基酯

LC-MS : Rt= 13.68 分鐘，m/z= 680.2(m+l) N-((lR)-l_(N-[(lR)-l-(Nf，N’-二甲基肼基羰基)-2-苯乙 基]-Ν-甲基胺甲醯基)-2-(2-萘基）乙基)-N-甲基-3-(N-甲胺基 甲基)苯甲醯胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —Λ. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

HPLC ·· Rt=31.17 分鐘(Al)，Rt= 30.58 分鐘(B1) ___ - _ __37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 589325 A7 B7 五、發明説明（76 ) LC-MS : Rt= 8.92 分鐘，m/z= 580.2(m+l) 實施例9 (2E)-5-胺基·5_甲基己冬烯酸N_((lR)-2-(聯苯_4_基)-1-(N_甲基-N-[(lR)-2_苯基-1-(N，N’，N’_三甲基肼基羰基）乙基] 胺甲醯基）乙基)-N_甲基醯胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

類似於(2E)-5-胺基-5_甲基己-2-烯酸N-甲基->^((1^-1-( Ν_[(1ΙΙ)-1-(Ν，Ν·，Ν’_三甲基肼基羰基）_2·苯乙基]-N-甲基 胺甲醯基）-2-(2-萘基）乙基）-Ν-甲基醯胺（實施例4)使用 (2R)-N-三級-丁氧羰基胺基-Ν-甲基-D-4,4’-聯苯基丙胺酸取 代2(R)-(N-三級-丁氧羰基-N-甲胺基)-3-(萘_2_基)丙酸製備 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-((lR)-2-(聯苯-4-基）-1-(Ν-甲基-N-[(lR)-2-苯基-1-(N，N’，N’_三甲基肼基羰基）乙基]胺甲醯基）乙基)-N-甲基胺 基甲酸三級-丁基酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 589325 A7 B7 五 、發明説明

HPLC : Rt= 16.70 分鐘(H8) LC_MS : Rt= 17.29 分鐘，m/z= 573.4(m+l) (2R)-3-(聯苯·4·基)·Ν-甲基 _2·(甲胺基)_N-[(lR)-2·苯基 -1_(N，N’，N’·三甲基肼基羰基）乙基]丙醯胺 ---------衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

CH

、1T d 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 HPLC : Rt= 8.56 分鐘(H8) LC-MS ： Rt= 10.51 分鐘，m/z=473.2(m+l) ((3E)-4-[N-((lR)-2-(聯苯-4·基）-1·(Ν-甲基-N-[(lR)-2-苯基-1-(N，N’，N’-三甲基肼基羰基）乙基]胺甲醯基）乙基)-N- 甲基胺甲醯基]-1，1-二甲基丁-3_烯基)胺基甲酸三級-丁基酯 12_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 589325 Α7 Β7 h3c ch3 o ch3 ο

HPLC : Rt= 16.22 分鐘(Η8) LC-MS : Rt= 17.16 分鐘，m/z=698.6(m+l) (2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酸 N-((lR)-2-(聯苯-4-基)-1-(N_甲基N-[(lR)-2-苯基_l-(N，Nf，N’-三甲基肼基羰基）乙基] 胺甲醯基)乙基)_N-甲基醯胺 CH. 0

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 HPLC : Rt= 37.23 分鐘(Al)，Rt= 33.88 分鐘(B1)， Rt= 10_88 分鐘（H8) LC-MS : Rt= 11.14 分鐘，m/z=598.4(m+l) 實施例ίο (2Ε)-4_(1·胺基環丁基)丁-2-烯酸 N·甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-[(lR)-2-苯基-1-(N，N’，N’-三甲基肼基羰基）乙基]胺甲 醯基)·2·(2-萘基)乙基)醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 589325 A7 B7 五、發明説明)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 類似於（2E)-5-胺基-5-甲基己：烯酸N-((1R)-1-(N-[(1R)-1-(N，N’，N’_三甲基肼基羰基)-2-苯乙基]-Ν-甲基胺甲醯 基)-2-(2-萘基）乙基)-Ν-甲基醯胺(實施例4)使用(2Ε)-4-(1-( 三級-丁氧羰基胺基)環丁基）丁-2-烯酸取代(2Ε)-5-(三級·丁 氧羰基胺基）-5-甲基己-2-烯酸而製得。 (1-((2Ε)-3·[Ν-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-[(lR)-2-苯基-1-队>1’，：^三甲基肼基羰基）乙基]胺甲醯基)-2-(2-萘基）乙基） 胺甲醯基]烯丙基)環丁基)胺基甲酸三級-丁基酯 ch3 ο -Vi

HPLC : Rt= 15.75 分鐘(H8) LC-MS : Rt= 16.63 分鐘，m/z= 684.2(m+l) (2E)-4-(l-胺基環丁基)丁_2_烯酸 N·甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-[(lR)-2-苯基-1-(N，N，，N，-三甲基肼基羰基)乙基]胺甲 醯基)_2_(2·萘基)乙基)醯胺 本、’、氏張尺度適用中關家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐

H2N 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 589325 A7 B7 五、發明説明（肷)

HPLC ·· Rt= 35.28 分鐘（Al)，Rt= 38.92 分鐘（Bl)，

Rt= 10.48 分鐘(H8) LC-MS: Rt= 10.57 分鐘，^/2= 584.4(111+1) 實施例11 (2E)-5_胺基-5-甲基己·2_烯酸 N-((lR)-2-(聯苯-4-基)-1-(N_甲基-N-[(1R)_2-苯基·1-((六氫毗啶+基)胺甲醯基)乙基] 胺甲醯基）乙基)-Ν-甲基醯胺

類似於(2Ε)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酸N-((lR)-2-(聯苯-4_基）-1-(Ν-甲基-N-[(1R)_2-苯基小(n，N，，N，·三甲基肼基羰 基）乙基]胺甲醯基）乙基)-N-甲基醯胺（實施例9)但是使用 N-胺基六氫吡啶取代N，N’，NL三甲基肼製備。 N-甲基-N-[(1R)·2·苯基小((六氫吡啶小基）胺甲醯基) 乙基]胺基甲酸三級-丁基酯 __82 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 589325 A7 B7 五、發明説明（幻）

LC_MS : Rt= 13·68 分鐘，m/z= 362.0(m+l) (2R)-2-(甲胺基)-3-苯基-N-(六氫吡啶-1-基)丙醯胺

HPLC : Rt=5.55 分鐘(H8) LC-MS : Rt= 6.87 分鐘，m/z= 262.4(m+l) N-((lR)-2-(聯苯-4-基）-1-(Ν-甲基-N-[(lR)-2-苯基-1-(( 六氫吡啶-1-基)胺甲醯基）乙基]胺甲醯基）乙基)-N-甲基胺基 甲酸三級-丁基酯

HPLC : Rt=16.22 分鐘(H8) LC-MS : Rt=15.41 分鐘，m/z= 599.2(m+l) 83 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐）

589325 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（Ρ ) (2R)-3-(聯苯_4_基)-Ν-甲基-2·(甲胺基)-N-[(lR)-2·苯基 _1-((六氫吡啶-1-基)胺甲醯基）乙基]丙醯胺 NIC Η

HPLC : Rt=9_ll 分鐘(H8) LC-MS : Rt= 9,71 分鐘，m/z= 499,2(m+l) ((3E)-4-[N-((lR)-2_(聯苯-4_基）-1-(1^-甲基_N- [(lR)-2-苯基-1-((六氫吡啶-1-基)胺甲醯基）乙基]胺甲醯基）乙基)-N-甲基胺甲醯基]-1，1-二甲基丁_3_烯基)胺基甲酸三級-丁基酯

ΝΗ 1¾ CH冬 c H3C

HPLC : Rt= 16,25 分鐘(H8) LC-MS : Rt=15，13 分鐘，m/z= 724,8(m+l) (2E)-5_胺基_5_甲基己_2_烯酸 N-((lR)-2·(聯苯-4-基)-1-(N-甲基-N_[(lR)-2-苯基_1-((六氫吡啶-1-基)胺甲醯基）乙基] 胺甲醯基)乙基)-N-甲基醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 589325 A7 _______B7 五、發明説明（&3 )

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) HPLC : Rt= 37.03 分鐘（Al)，Rt= 35,93 分鐘（B1)， Rt= 1〇,45 分鐘(H8) LC-MS · Rt= 10,24 分鐘，m/z= 624,4(m+l) 實施例12 (2E)-5-胺基·5_甲基己_2烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲 基-N-[(lR)_2-(2-噻嗯基)_1-(Ν，Ν’，Ν·-三甲基肼基羰基）乙基] 胺甲醯基)·2_(2_萘基)乙基雇胺

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 類似於(2Ε)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酸Ν-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-[(lR)-2-苯基-1-(Ν，Ν’，Ν·- 三甲基肼基羰基)乙基]胺甲醯基)_2_(2_萘基）乙基)醯胺 (實施例4)使用（2R>2-(N-(三級-丁氧羰基）甲胺基)-3-(噻吩 -2-基)丙酸取代(2R)-2-(三級-丁氧羰基甲胺基)-3-苯基丙酸 _5^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 589325 A7 B7 i五、發明説明（妳） 製備。 N·甲基-N_[(1R)冬(2-噻嗯基三甲基肼基幾 ! 基）乙基]胺基甲酸三級-丁基酯

3 Η HPLC : Rt=12,88 分鐘(H8) LC-MS : Rt=13,29 分鐘，m/z= 342,2(m+l) (2R)_2_(甲胺基)-3-(2-噻嗯基)丙酸三甲基肼

(請先閱讀背面之注意事項再本頁) 、1Τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 HPLC : Rt=5,26 分鐘(H8) LC_MS ·· Rt=6,67 分鐘，m/z=242,6(m+l) N-甲基 _N_((1R)-1-(N·甲基-N-[(lR)-2-(2-瞳嗯基）-1-(N，N，N，-三甲基肼基羰基)乙基]胺甲酸三級-丁基酯

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 589325 A7 B7 五、發明説明（於） HPLC: Rt= 15.85 分鐘(H8) (2R)-N·甲基-2_(甲胺基）-3-(2-萘基)-N-[(lR)_2_(2-_ 嗯 丨基M-(N，N’，N’_H甲基肼基羰基)乙基]丙醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、言

HPLC : Rt=8,79 分鐘(H8) LC-MS : Rt=9,72 分鐘，m/z= 453,2(m+l) ((3E)-1，1·二甲基-4_[N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-[(1R)_2_(2_噻嗯基)-l-(N，N，，N，-三甲基肼基羰基）乙基]胺甲 醯基]-2-(2-萘基）乙基）胺甲醯基）丁-3-烯基)胺基甲酸三級_ 丁基酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

HPLC : Rt= 15,83 分鐘(H8) LC_MS ·· Rt=16，19 分鐘，m/z=678,2(m+l) (2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲 基-N-[(lR)-2_(2·噻嗯基)小(队>^，>1|-三甲基肼基羰基）乙基] ____«7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 589325 A7 B7 五、發明説明（浓） 胺甲醯基)-2-(2-萘基)乙基雇胺

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) HPLC : Rt= 33,85 分鐘(Al)，Rt= 35,38 分鐘(B1) LC-MS : Rt=10,02 分鐘，m/z= 578,2(m+l) 實施例13 (2E)-5-胺基甲基己·2_烯酸N_((1R)_2_(1H_吲哚-3_基 )小N_甲基-N-[(lR)-2-苯基·1-(Ν，Ν’，Ν’-三甲基肼基羰基）乙 基]胺甲醯基)乙基)醯胺 Η

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 類似於(2Ε)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酸Ν-甲基-N-((1R)-1_(Ν·甲基·Ν-[(1Ι〇-2-苯基-1_(Ν，Ν·，Ν’-三甲基肼基羰基）乙基 ]胺甲醯基)-2-(2_萘基)乙基)醯胺(實施例4)使用2-三級-丁 氧羰基胺基-3-(1-11_蚓哚_3·基)丙酸取代2(R)-(N_三級·丁氧 羰基甲胺基)-3-(萘-2-基)丙酸製備。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 589325 Α7 Β7 五、發明説明（sy) ((lR)-2-(lH-蚓卩呆·3_基）-1-(Ν-甲基-N-[(1R)_2-苯基·1_ (Ν，Ν’，Ν’_三甲基肼基羰基）乙基]胺甲醯基）乙基)胺基甲酸三 級-丁基酯 Η Ν、 ^

HPLC ·· Rt=13,85 分鐘(H8) LC-MS : Rt=14,24 分鐘，m/z= 522,2(m+l) (2R)-2·胺基·3-(1Η·Ι^ 丨 U 朵-3-基)-N-甲基 _N-[(lR)-2_ 苯基- 1-(队^’三甲基肼基羰基)乙基]丙醯胺 Η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

HPLC : Rt=9,02 分鐘(Η8) LC-MS : Rt=9,06 分鐘，m/z = 422,2(m+l) [(3E)-4-((lR)-2-(lH-D3丨II呆-3·基）-1-(Ν-甲基-N- [(lR)-2-苯基-1-(N，N’，N’-三甲基肼基羰基）乙基]胺甲醯基）乙基胺甲 醯基)-1，1-二甲基丁·3-烯基]胺基甲酸三級·丁基酯 ____RQ___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 589325 Η

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（秘 CH,〇 ηΛ3ακ HPLC : Rt= 13.98 分鐘(Η8) LC-MS ·· Rt= 15.24 分鐘，m/z= 647.4(m+l) (2E)_5_胺基-5_甲基己-2-烯酸N-((lR)-2-(lH-吲哚-3-基 )-1·(Ν-甲基-N-[(lR)-2-苯基-1-(N，N’，N’-三甲基肼基羰基）乙 基]胺甲醯基)乙基)醯胺 Η

HPLC : Rt= 30.56 分鐘(Al)，Rt=32.10(Bl) LC-MS ·· Rt=9.24 分鐘，m/z= 547.4(m+l) 實施例14 2-胺基-N-((lR)-2-(lH-吲哚-3-基）-1-(Ν-甲基-N-[(1R)-2_苯基-1-(N，N’，N，_三甲基肼基羰基）乙基]胺甲醯基）乙基)_2_ 甲基丙醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

589325

類似於(2E)_5_胺基-5-甲基己_2_烯酸N-((1R)_2-(1H_吲 H呆-3-基)_1_(N-甲基-N_[(1R)·2-苯基_1- (N，N，，N，-三甲基肼基 鑛基）乙基]胺甲醯基）乙基)醯胺(實施例13)使用2-三級-丁 氧羰基胺基-2-甲基丙酸取代(2E)-5-(三級-丁氧羰基胺基)-5-甲基己-2-烯酸製備。 [(111)-1-((11〇-2-(111-口3|11朵-3-基）-1-(>1-甲基->1-[(11〇-2-苯基-1-(N，N’，N’-三甲基肼基羰基）乙基]胺甲醯基)乙基胺甲 醯基)-1_甲基乙基]胺基甲酸三級-丁基酯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6

Η .Ν、/

Y NH

C HPLC : Rt= 13,51 分鐘(Η8) LC-MS : Rt=13,68 分鐘，m/z=607,4(m+l) 2-胺基-N-((1R)-2_(1H_D3|I^ _3_基)-1-(Ν-甲基-N_[(1R)_ 2-苯基-l-(N，N’，Nf-三甲基肼基羰基）乙基]胺甲醯基）乙基)-2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 589325 A7 B7 五、發明説明) 甲基丙醯胺

HPLC : Rt=29.8 分鐘(Al)，Rt=31.29(Bl) LC-MS : 9.21 分鐘，m/z= 507.6(m+l)實施例15(2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲 基-N-[(1R)小(N-甲基_N_(六氫吡啶-1-基)胺甲醯基)-2-苯乙 基]胺甲醯基)-2_(2_萘基)乙基)醯胺 ----------^裝-- 填窝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、\-口 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

類似於(2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1_(N-甲基-N-[(lR)-2-苯基·1-(Ν，Ν’，Ν’_三甲基胼基羰基）乙基 ]胺甲醯基)_2_(2·萘基)乙基)醯胺(實施例4)使用Ν-甲基-Ν-(六氫吡啶-1-基)胺取代Ν,Ν’,Ν’-三甲基肼製備。 ____22_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 泉 589325 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（W ) N-(六氫吡啶_1-基）甲醯胺

Η 將Ν-胺基卩比!1 定(2·〇毫升，18.5毫莫耳)和甲基甲醯胺 (2.3毫升’ 37毫莫耳)的溶液在4(rc密封試管中攪拌四天 。在真空中濃縮混合物，懸浮在乙醚（1〇〇毫升)中和過濾產 生1.84克呈白色粉末的N-(六氫吡啶-1-基）甲醯胺。 4 NMR(CDC13)選擇峰：占1.40(111，611，-CH2CH2CH2CH2CH2_)，2.75(m，4H，-CH2CH2-N-CH2CH2) ，6.80(d，1H，NH)，7.90+ 8.30+ 8.35(3s，1H，CHO-N， 旋轉異構物） N_甲基善(六氫毗啶-1-基)胺

將N-(六氫吡啶-1-基)甲醯胺（1.86克，14·5毫莫耳)於 四氫呋喃(20毫升)的溶液慢慢地加到〇 °C之氫化錦鋰(〇·66 克，17.4毫莫耳)於無水四氫呋喃(20毫升)之懸浮液中，及 攪拌混合物3小時。然後加入乙基乙酸酯(20毫升)和6N 氯化氫(30毫升），及在減壓下除去四氫呋喃。混合物以30 %氫氧化鈉滴定到pHll及以二氯甲烷(3xl〇〇毫升)萃取水 層，及乾燥(MgS04)組合後之有機層，過濾和在真空中濃 縮。所產生的油狀物以二氯甲烷(9):甲醇（1)層析於二氧化 -— ___________ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21〇 X 297公釐） -、 n. f、 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 589325 A7 B7 五、發明説明（户） 矽(40克)以產生1.76克呈薄黃色油狀物的N-甲基-N-(六氫 吡啶-1-基)胺。 lU NMR(CDC13) : δ 1.65 + 1.90(2m ， 6H ， CH2CH2CH2CH2CH2-，旋轉異構物），2.75(s，3H，NCH3) ，3.25(m，4H，-CH2CH2-N-CH2CH2-) N-甲基·Ν·[(1R)· 1 _(N_甲基-N·(六氫吡啶· 1 -基）胺甲醯 基)_2_苯乙基]胺基甲酸三級-丁基酯 丫〇 〇 Η3 %。 卜3 Η

HPLC : Rt= 15.12 分鐘(H8) LC-MS : Rt=15.74 分鐘，m/z= 376.4(m+l) (2R)-N_甲基-2-(甲胺基）-3-苯基-N-(六氫毗啶-1-基）丙 醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Η

HPLC : Rt=7.15 分鐘(H8) LC-MS : Rt= 8.56 分鐘，m/z=274.4(m+l) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 589325 A7 B7 五、發明説明（了3 ) N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-[(1R)-1-(N-甲基-N-(六氫 吡啶-1-基)胺甲醯基)-2-苯乙基]胺甲醯基)-2-(2-萘基）乙基) 胺基甲酸三級_ 丁基酯

HPLC : Rt=17.53 分鐘(H8) LC-MS ·· Rt= 18.20 分鐘，m/z= 587.4(m+l) (2R)-N-甲基_2_(甲胺基)-N-[(lR)-l-(N-甲基_Ν·(六氫吡 啶·1_基)胺甲醯基)-2-苯乙基]-3-(2-萘基)丙醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

HPLC : Rt=9.61 分鐘(H8) LC-MS : Rt= 10.76 分鐘，m/z=487.4(m+l) ((3E)-1，1-二甲基-4-[N-甲基-N-((1R)-1-N-甲基 _N-[(lR)-l-(N-甲基-N-(六氫吡啶-1-基）胺甲醯基)-2-苯乙基]胺 -—-9^- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

H34CH3 0S3 CH^C c 3 H 589325 A7 B7 五、發明説明) 甲醯基)-2-(2-萘基)乙基)胺甲醯基]丁-3-烯基)胺基甲酸三級 -丁基酯

NIC οηΛ

HPLC : Rt=1742 分鐘(H8) (2Ε)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酸Ν-甲基-N-((1R))-1-(N-甲 基-N-[( 1R)-1 - (N-甲基-N-(六氮[]比Π定-1-基)胺甲酿基)-2-苯乙 基]胺甲醯基)-2-(2-萘基)乙基)醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 HPLC : Rt= 38.85 分鐘(Al)，Rt= 40.19 分鐘(B1)， Rt= 11.42 分鐘(H8) LC-MS ： Rt= 12.11 分鐘，m/z=612.4(m+l) 實施例16 (2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲 基-N_[( 1R)-1 _(N_甲基-N_(六氣U比卩定_ 1 -基)胺甲酸基)-2-(2-瞳 -96- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 589325 A7 _______ B7 r---------- - __ 五、發明説明（杯） ! 嗯基）乙基]胺甲酸基)-2-(2-奈基）乙基)酸胺 5

類似於(2E)-5-胺基-5·甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1_(N_甲基_N_[(1R)小(N-甲基-N-(六氫吡啶小基)胺甲醯基)-2·苯乙基]胺甲醯基)_2-(2_萘基）乙基)醯胺(實施例15)使用 (2R)_2_(N_(三級丁氧基羰基)-N_甲胺基)-3-(噻吩-2_基)丙酸 取代(2R)-2(三級-丁氧羰基甲基胺基)丙酸製備。 N_甲基-N_[(丨R)_ i ·(Ν_甲基_N_(六氫吡啶小基）胺甲醯 基)-2-(2-噻嗯基)乙基]胺基甲酸三級-丁基酯 丫〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇

HPLC : Rt=14.85 分鐘(H8) LC-MS : Rt= 15.39 分鐘，m/z= 382.2(m+l) (2R)-N-甲基-2_(甲胺基)-N-(六氫吡啶_1·基)_3_(2·噻嗯 基)丙醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 589325 A7 B7 五、發明説明（)

HPLC : Rt=6.83 分鐘(H8) LC-MS : Rt=8.34 分鐘，m/z=282.2(m+l) N·甲基-N-(( 1R)-1 -(N·甲基-N_ [(1R)-1 -(N-甲基-N-(六氫 吡啶-1-基)胺甲醯基)-2-(2-_嗯基）乙基]胺甲醯基)-2-(2-萘 基)乙基)胺基甲酸三級-丁基酯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) C 3

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 HPLC : Rt= 17.53 分鐘(H8) LC-MS : Rt= 17.83 分鐘，m/z= 593·4(ιη+1) (2R)-N-甲基 _2-(甲胺基)-N_[(lR)-l-(N-甲基-Ν·(六氫 D 比 啶-1-基)胺甲醯基)_2(2_噻嗯基)乙基]_3_(2-萘基)丙醯胺

589325 A7 B7五、發明説明（乃） HPLC : Rt= 9.48 分鐘(Η8) LC_MS : Rt= 10.62 分鐘，m/z=493.4(m+l) ((3E)_1，1-二甲基-4_[N-甲基-N-((1R)，1-(N-甲基-N_ [(lR)-l-(N-甲基(六氫吡啶-1-基)胺甲醯基)-2-(2-噻嗯基) 乙基]胺甲醯基)-2-(2-萘基）乙基）胺甲醯基]丁-3-烯基)胺基 甲酸三級-丁基酯

HPLC : Rt= 17.19 分鐘（H8) (2E)-5-胺基_5_甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲 基-1^-[(1尺)_1-(1^-甲基-1^-(六氨卩比11定-1_基）胺甲釀基）_2_(2-瞳 嗯基)乙基]胺甲醯基)-2-(2-萘基)乙基)醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .«衣·

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

HPLC : Rt= 39.47 分鐘（Al)，Rt= 41.43 分鐘（81)， Rt= 11.30 分鐘(H8) __99_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 589325 A7 _____B7__ 五、發明説明（％ ) LC-MS : Rt= 12.17 分鐘，m/z=618.4(m+l) 實施例17 (2Ε)-5·胺基·5-甲基己-2-烯酸 N-((1R)-1-(N_[(1R)-1_苄 基-2-氧基-2-(3-氧基吡唑啶-1-基）乙基]-N-甲基胺甲醯基)-2-(2_萘基)乙基)-N-甲基醯胺

類似於（2E)-5_胺基-5-甲基己_2_烯酸N-((1R)小(N_ [(1R)-2_(N’_乙醯基肼基)-1-苄基_2_氧基乙基]-N_甲基胺甲 醯基)-2-(2-萘基)乙基)甲基醯胺(實施例1)使用3_吡唑咐銅 取代乙酸醯肼製備製備。 N_[(1R)-1_〒基冬氧基_2·(3_氧基毗唑啉小基）乙基]_N_ 甲基胺基甲酸三級-丁基酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 、π 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

HPLC : Rt= 10,70 分鐘(H8) ____inn 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 589325 A7 B7 五、發明説明（ff ) LC-MS : Rt=l〇,34 分鐘，m/z= 348,4(m+l) >1-((1尺)-1-(1^-[(1尺)-1-卞基-2-氧基=2-(3-氧基1]比哗咐-1· 基）乙基]-N-甲基胺甲醯基)-2-(2-萘基）乙基)-N-甲基胺基甲 酸三級-丁基酯

HPLC : Rt= 14,22 分鐘(H8) LC_MS ·· Rt= 14,84 分鐘，m/z= 559,4(m+l) (2R)-N-[(1R)-1_苄基·2·氧基-2_(3_氧基吡唑啉-1·基）乙 基]-Ν-甲基_2_(甲胺基)-3-(2-萘基)丙醯胺

HPLC : Rt=8,26 分鐘(H8) (2E)-5-胺基-5-甲基己-2·烯酸 N-((1R)-1_(N-[(1R)_1-苄 基_2_氧基_2_(3·氧基吡唑啉小基)乙基]_N_甲基胺甲醯基)_2_ (2_萘基）乙基)-N-甲基醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X21%^^ ) ~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

589325 A7 B7 五、發明説明（t⑽）

HPLC ： Rt=29.21 分鐘(Al)，Rt=8.43 分鐘(H8) LC-MS : Rt= 9.24 分鐘，m/z= 584.4(m+l) 實施例18 (2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N_((1R)-1-{N-甲 基-N-[(lR)-2-苯基-1-((六氫吡啶-1-基)胺甲醯基）乙基]胺甲 醯基}-2-(2-萘基)乙基)醯胺 真々、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 類似於(2E)-5-胺基-5·甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N_[(lR)-2-苯基-1·(Ν，Ν’，Ν·-三甲基肼基羰基）乙基 ]胺甲醯基)_2-(2-萘基）乙基)醯胺（實施例4)使用Ν-胺基六 氫毗啶取代三甲基肼製備。 HPLC : Rt= 34.78 分鐘(Al)，Rt= 33.74 分鐘(Β1) LC-MS : Rt=9.81 分鐘，m/z= 598.4(m+l) __LQ2_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 589325 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（I W ) 實施例19 (2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-甲 基-N-[(lR)-2-苯基_1-(吡咯啶-1-基）胺甲醯基）乙基]胺甲醯 基卜2-(2-萘基)乙基)醯胺

類似於(2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-[(lR)-2-苯基-l-(N，N’，Nf-三甲基肼基羰基）乙基 ]胺甲醯基)-2-(2-萘基）乙基)醯胺(實施例4)使用N-胺基吡 咯啶取代三甲基胼製備。 HPLC : Rt=31.78 分鐘(Al)，Rt= 30.78 分鐘(B1) LC-MS : Rt= 8.92 分鐘，m/z= 584.4(m+l) 實施例20 (2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酸 N-((lR)-2-(聯苯-4-基)-1-{N-甲基-N-[(lR)-2-苯基小((毗咯啶小基）胺甲醯基）乙基] 胺甲醯基}乙基)-N-甲基醯胺 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 慷 ⑽ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 589325 A7 B7 五、發明説明（/^ )

類似於(2E)_5-胺基-5_甲基己·2_烯酸1^_甲基_>!-((11〇-WN·甲基_N_[(1R)_2-苯基-1-(吡咯啶-1—基）胺甲醯基）乙基] 胺甲醯基卜2-(2-萘基)乙基)醯胺(實施例19)使用2(R)-N-三 級-丁氧幾基-N-甲胺基-N-甲基-D-4,4’-聯苯基丙胺酸取代 (2R)-N-三級-丁氧羰基-N-甲胺基)_3-(萘-2-基)丙酸製備。 HPLC ： Rt= 34.80 分鐘(Al)，Rt= 34.04 分鐘(B1) LC-MS : Rt= 9.46 分鐘，m/z= 610.4(m+l) 實施例21 2-胺基-N-(2-苄氧基-1-{N-甲基-N_[(lR)-2-苯基-1-(N，N’，N’_三甲基肼基羰基）乙基]胺甲醯基}乙基)-2-甲基丙醯 胺 嫌 籲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

類似於(2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)- 104 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 589325 Α7 Β7 五、發明説明（ί〇3) 1- (Ν-甲基-N-[(lR)-2-苯基-1-(Ν，Ν’，Ν’-三甲基胼基羰基）乙基 ]胺甲醯基)-2-(2-萘基)乙基)醯胺(實施例4)使用3-苄氧基- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2- 三級-丁氧羰基胺基丙酸取代2(R)-(N-三級-丁氧羰基-N-甲胺基]-3-(萘-2-基)丙酸和N-三級-丁氧羰基-a-胺基異丁酸 取代(2E)-5(三級-丁氧羰基胺基)-5-甲基己-2-烯酸製備。 單離成二個非鏡像立體異構物： 化合物1 HPLC : Rt= 32.20 分鐘(Al)，Rt= 33.78 分鐘(B1) LC-MS : Rt= 9·64 分鐘，m/z= 498.2(m+l) 化合物2 HPLC : Rt= 31.05 分鐘(Al)，Rt= 32.56 分鐘(B1) LC-MS ·· Rt= 9·42 分鐘，m/z= 498.2(m+l) 實施例22 2-胺基-N-(2-苄氧基小(N-[(1R)-1-(N’，N’·二甲基肼基羰 基)-3-苯丙基]-N-甲基胺甲醯基}乙基)-2-甲基丙醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Η略 CH，Η 類似於2-胺基N-(2-节氧基-1-{Ν·甲基-N-[(lR)-2-苯基 -1-(N，N’，N’-三甲基肼基羰基）乙基]胺甲醯基}乙基)-2-甲基 丙醯胺(實施例21)，使用(2R)-2-甲胺基-4-苯基丁酸N ’ N- _____105 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇x297公釐） 589325 A7 B7 五、發明説明（丨吟） 二甲基肼取代(2R)-2-甲胺基-3-苯基丙酸N’，N’-二甲基胼而 製得。 單離成二個非鏡像立體異構物： 化合物1 HPLC : Rt= 28.44 分鐘(Al)，Rt=28.73 分鐘(B1) LC-MS : Rt=8.21 分鐘，m/z=498.4(m+l) 化合物2 HPLC : Rt= 30.50 分鐘(Al)，Rt= 30.50 分鐘(B1) LC-MS : Rt=8.61 分鐘，m/z=498.4(m+l) 實施例23 2_胺基·Ν-{2-苄氧基_1_[N-((1R)_1-(N’，N’-二甲基肼基羰 基)-3-苯基丙基)胺甲醯基]乙基}-2-甲基丙醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 類似於 2-胺基-N-(2-苄氧基-1-{N-[(1R)-1-(N’，N··二甲 基肼基羰基)-3-苯丙基]-Ν-甲基胺甲醯基}乙基)-2-甲基丙醯 胺(實施例22)使用（2R)-2-胺基-4-苯基丁酸N，N-二甲基肼取 代(2R)-2-甲胺基-3-苯基丁酸N’，N’-二甲基肼而製得。 單離成二個非鏡像立體異構物： 化合物1 ___m_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 589325 A7 B7 五、發明説明（丨6 ) HPLC : Rt=27.82 分鐘(Al)，Rt=27.78 分鐘(B1) LC-MS : Rt=8.41 分鐘，m/z=484.4(m+l) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物2 HPLC : Rt= 29.48 分鐘(Al)，Rt= 29.58 分鐘(B1) LC-MS : Rt=8.67 分鐘，m/Z=498.4(m+l) 實施例24 2-胺基-N-[(1R)-1-[(1R)-1_(N’，N’-二甲基肼基羰基）-3_ 苯丙基胺甲醯基]-2- (1H-吲哚-3-基）乙基]-2-甲基丙醯胺

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 類似於 2·胺基-Ν·(2-苄氧基-l-[N-((lR)-l-(Nf，N’-二甲 基肼基羰基)-3-苯丙基)胺甲醯基]乙基}-2-甲基丙醯胺(實施 例23)使用（2R)·2-三級-丁氧基胺基_3-(lH-D3丨哚_3_基）丙 酸取代3-苄氧基-2-三級-丁氧羰基胺基丙酸而製得。 HPLC:Rt= 25.65 分鐘(Al)，Rt=27.71 分鐘(B1) LC-MS : Rt=8.11 分鐘，m/z=493.4(m+l) 實施例25 2-胺基-N-[(1R)-1-{N-[(1R)-1-(N\N·-二甲基肼基羰基)-3-苯丙基]·Ν·甲基胺甲醯基}-2-(1Η-吲哚·3·基）乙基]-2_甲基 丙醯胺 ___Ί07 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 589325 A7 B7 丨五、發明説明（1%) Η

類似於2·胺基-N-[(1R)-1-[(1R)-1-(N’，N’·二甲基肼基羰 基)-3-苯丙基胺甲醯基]-2-(1Η-吲卩朵-3-基）乙基]-2-甲基丙醯 胺(實施例24)使用（2R)-2-甲胺基-4-苯基丁酸N，N-二甲基肼 取代(2R)-2-胺基-3-苯基丁酸N’，N’-二甲基肼而製得。 HPLC : Rt=27.02 分鐘(Al)，Rt=27.31 分鐘(B1) LC-MS : Rt= 8.07 分鐘，m/z= 507.4(m+l) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）

Claims (1)

1. 589325 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 醯基}-2-(2-萘基）乙基）-N-甲基醯胺

   (2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基·Ν-((1Κ)-1-{Ν-甲 基-N-[(1R)_2-苯基-1-(Ν，Ν’，Ν’-三甲基肼基羰基）乙基]胺甲醯 基卜2-(2-萘基）乙基)醯胺 ------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

   、1T·. 3-胺甲基-N-甲基-N-((1R)-1-{N-甲基-N-[(lR)-2-苯基-1-(N，N’，N’-三甲基肼基羰基）乙基]胺甲醯基}-2-(2-萘基）乙 基)苯甲醯胺

   本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 589325 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 (2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酸 N-((1R)-1-(N-[(1R)-1-(N’，N’_二甲基肼基羰基）-2-苯乙基]甲基胺甲醯基）-2-(2-萘基）乙基)-N-甲基醯胺

   (2E)-5-；9女基-5-甲基己-2-稀酸N-((lR)-l-(N-[(lR)-l-(N’，N’_二甲基肼基羰基）_2_(2_噻嗯基）乙基]-N-甲基胺甲醯 基)-2-(2_萘基）乙基)-N-甲基醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

   N-((1R)-1-(N-[(1R)小(N’，Nf-二甲基肼基羰基）-2-苯乙 基]-N-甲基胺甲醯基）-2-(2-萘基）乙基）-N-甲基-3-(N-甲胺基 3 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 589325 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 甲基)苯甲醯胺

   (2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酸 N-((lR)-2-(聯苯-4-基)-1-(N_甲基·N_[(1R)_2_苯基小(N，N’，N’_三甲基肼基羰基）乙基] 胺甲醯基）乙基)-N-甲基醯胺 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁)

   (2Ε)-4-(1-胺基環丁基)丁-2-烯酸 N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-[(lR)-2-苯基-1-(N，N’，N’-三甲基肼基羰基）乙基]胺甲 醯基)-2-(2-萘基）乙基)醯胺

   3 Η Η 、 cl N 3 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 589325 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酸N-((lR)-2-(聯苯-4-基)小 (N-甲基-N-[(lR)-2-苯基-1-((六氫吡啶-1-基)胺甲醯基）乙基] 胺甲醯基）乙基)-N-甲基醯胺 ^2

   (2£)-5-3女基-5-甲基己-2-烯酸1\[-甲基->1-((111)-1-(1^-甲 基-N-[(lR)-2-(2-瞳嗯基）-1-(Ν，Ν’，Ν’-三甲基肼基羰基）乙基] 胺甲醯基)-2_(2_萘基）乙基)醯胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

   (2E)_1_胺基-1_甲基己_2_烯酸N-((lR)-2-(lH-吲哚-3-基 hWN-甲基_N_[(1R)_2_苯基小(队1^^、三甲基肼基羰基）乙 1 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 589325 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 基]胺甲醯基）乙基)醯胺

   2_胺基-N-((1R)-2_(1H-吲哚·3_基）-1-(Ν-甲基-N-[(1R)-2-苯基-l-(N，Nf，N’-三甲基肼基羰基）乙基]胺甲醯基）乙基)-2- 甲基丙醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) Η

   (2Ε)-5·胺基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲 基-N-[(1R)-1-(N-甲基-N-(六氫毗啶小基）胺甲醯基）-2-苯乙 基]胺甲醯基)-2-(2-萘基）乙基)醯胺

   589325 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲 基-N-[(1R)-1-(N-甲基-N-(六氫吡啶-1-基)胺甲醯基)-2-(2-噻 嗯基）乙基服甲醯基)-2-(2-萘基）乙基)醯胺

   (2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酸 N-((1R)-1-(N-[(1R)-1-苄 基-2-氧基-2-(3-氧基吡唑啶_1_基）乙基]-N-甲基胺甲醯基)-2-(2_萘基）乙基)-N-甲基醯胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

   (2E)-5-胺基-5-甲基己-2-燒酸N -甲基-N-((1R)-1-{N-甲 基-N-[(lR)-2-苯基小((六氫毗啶小基）胺甲醯基）乙基]胺甲 7 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐） 589325 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 醯基卜2-(2-萘基）乙基)醯胺

   (2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-甲 基-N-[(lR)-2-苯基-1-(毗咯啶-1-基）胺甲醯基）乙基]胺甲醯 基卜2-(2-萘基）乙基)醯胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

   (2E)-5-胺基- :5 -甲基己-2-嫌酸 N-((lR)-2-(聯苯-4-基)-1-{N-甲基-N-[(lR)-2-苯基小((吡咯啶小基）胺甲醯基）乙基] 胺甲醯基}乙基)-N-甲基醯胺

   本紙張尺度適用肀國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐) 589325 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 2_ 胺基-N-(2-苄氧基甲基-N-[(lR)-2-苯基-1-(N，Nf，N’_三甲基肼基羰基）乙基]胺甲醯基}乙基)-2-甲基丙醯 胺

   2-胺基-N-(2-苄氧基-1-{1[(111)-1-(^’-二甲基肼基碳 基)-3-苯丙基]-N-甲基胺甲醯基}乙基)-2-甲基丙醯胺 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁)

   2_胺基-N-{2-%氧基小[N-((1R)-1-(N’，N’_二甲基肼基羰 基)-3-苯基丙基)胺甲醯基]乙基}-2-甲基丙醯胺 9 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 589325 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍

   2-胺基-义[(111)-1-[(111)-1-(，，；^-二甲基肼基羰基）-3-苯丙基胺甲醯基]-2-(1Η-吲卩朵-3-基）乙基]-2-甲基丙醯胺 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁)

   2-胺基-N-[(1R)-1-{N-[(1R)-1-(N’，N’-二甲基肼基羰基）-3_苯丙基]-N-甲基胺曱醯基卜2-(1Η-吲哚-3-基）乙基]-2-甲基 丙醯胺

   本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 589325 A8B8C8D8 、申請專利範圍 2. —種用於刺激從哺乳動物的腦下腺釋放生長激素之 醫藥組成物，其包括作爲活性成份之根據申請專利範圍第 1項之化合物或其藥學上可接受的鹽與藥學上可接受的載 劑或稀釋劑。 11 .......I...........................!、玎................^9. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 589325 公告木 A8 B8 C8 D8

   六、申請專利範圍 1. 一種選自下列之化合物， (2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酸 N-((lR)-l-{N-[(lR)-2-(N’_乙醯基肼基）-1-苄基-2-氧基乙基}-1甲基胺甲醯基}-2-(1 2_萘基）乙基)-N-甲基醯胺

   C To (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 、1Tr

   (2E)-5-胺基-5-甲基己-2·烯酸 N-((lR)-l-{N-[(lR)-2-(N’-乙醯基-N-甲基肼基）-l-苄基-2-氧基乙基}-N-甲基胺甲 醯基)-2_(2-萘基）乙基)-N-甲基醯胺

   (2E)-5-胺基-5-甲基己-2-稀酸 N-(( 1R)-1 - {N-[(1 R)-2-(N，-乙醯基-Ν’-甲基肼基）-1-苄基-2-氧基乙基]-N-甲基胺甲 1 2 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐)