CN102690221B - 改性的拟赖氨酸化合物 - Google Patents

改性的拟赖氨酸化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN102690221B
CN102690221B CN201210106810.6A CN201210106810A CN102690221B CN 102690221 B CN102690221 B CN 102690221B CN 201210106810 A CN201210106810 A CN 201210106810A CN 102690221 B CN102690221 B CN 102690221B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
tetramethyleneimine
benzamido
glycyl
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201210106810.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102690221A (zh
Inventor
B·D·拉尔森
J·S·彼得森
K·J·豪根
J·A·布图拉
J·K·亨纳
E·H·科恩斯
E·L·皮亚特尼特斯基
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zealand Pharma AS
Original Assignee
Zealand Pharma AS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38110525&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN102690221(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Zealand Pharma AS filed Critical Zealand Pharma AS
Publication of CN102690221A publication Critical patent/CN102690221A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102690221B publication Critical patent/CN102690221B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C233/31—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/61—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/83—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala

Abstract

本发明涉及改性的拟赖氨酸化合物，所述化合物具有诸如抗心律失常活性的有用药理学活性及理想的生物利用度。

Description

改性的拟赖氨酸化合物
本申请为2006年12月21日提交的、发明名称为“改性的拟赖氨酸化合物”的PCT申请PCT/US2006/048790的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为2008年7月25日，申请号为200680051855.0。 
技术领域
本发明涉及拟赖氨酸化合物(lysine mimetic compound)，其具有药理学活性，如抗心律失常活性，及理想的生物利用度。本发明还涉及包含此类化合物的药物组合物，以及使用及制备此类化合物及组合物的方法。 
背景技术
细胞间通讯对细胞的动态平衡、增殖和分化是不可或缺的，这一点已渐被认知。人们认为此交流会被间隙连接促进。这些结构被认为是偶联细胞及允许“相互交流(cross-talk)”的通道。(通常可参见Sperelakis N.，编辑.，Cell Interactions and Gap Junctions(细胞相互作用及间隙连接)，CRC Press，Inc.(1989))。在间隙连接之间的相互交流被称为“间隙连接性细胞间通讯”(GJIC)。 
通常，间隙连接是细胞膜的特化区域，其含有数百至数千个紧密压积的通道的丛簇，该通道直接连接两个相邻细胞的细胞质。间隙连接通道包含两个半通道或连接子(connexon)，其由两个相邻细胞各自提供。每一连接子又由六个被称为连接蛋白的蛋白质所组成。 
在心脏中，电脉冲的传导经间隙连接发生。异常的GJIC与多种疾病状态，包括心脏病相关。例如，已指出Cx43基因(编码特定心室连接蛋白的基因)杂合的小鼠，显现自发性心室心律失常及遭受心脏性猝死(Guerrero等人，J.Clin.Invest.，99，1991-1998(1997))。杂合小鼠中Cx43表达的降低与局部缺血期间室性心律失常的发生频率增加有直接关系。 (Lerner等人，Circulation，101，547-552(2000))。若干其它研究已指出，在慢性局部缺血、休眠或肥大的心脏中Cx43的表达降低或分布改变(Kaprelian等人，Circulation，97，651-660(1998)；Peters等人，Circulation，88，864-875(1993)；Saffitz等人，Cardiovasc.Res.，42，309-317(1999))。 
已鉴定出影响GJIC的若干肽，包括抗心律失常肽AAP(Aonuma等人，Chem.Pharm.Bull.(Tokyo)，28，3332-3339(1980))，AAP10(Dhein等人，Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol.，350，174-184(1994)；Muller等人，Eur.J.Pharmacol.，327，65-72(1997))，以及HP5(公开于美国专利第4,775,743号)。然而，这些肽具有不理想的特性，包括低稳定性、短半衰期及缺乏口服生物利用度。 
概要 
从广义上讲，本发明涉及具有有用药理学活性，如抗心律失常活性及理想的生物利用度特性的拟赖氨酸化合物。本发明提供通常由式I所代表的化合物及其药学上可接受盐类、酯、水合物及前药： 
其中Y为OX、OR2、NXR2或NR2R3；k为0、1或2；X为H或拟赖氨酸；X’为OR3、NR2R3或拟赖氨酸；R1为H、任选被取代的C1-10烷基、任选被取代的C6-20芳基、任选被取代的C7-20芳烷基或氨基酸侧链；且R2及R3如本文所定义。 
根据本发明的化合物的特定例子包括具有式II或式III的4-氨基-吡咯烷-2-甲酸(4-氨基脯氨酸，4Amp)类似物及其药学上可接受的盐、酯、水合物及前药： 
其中A、B、E、k、R1、R4、R5、Y’、Z及Z’如本文所定义。 
附图说明
图1显示研究化合物在代谢应急诱发的心房传导减慢及在体外模型(Haugan等人描述于J.Cardiovasc.Electrophysiol.，16，537-545(2005))中作用的实验结果。 
发明内容
一方面，本发明提供由式I所代表的化合物及其药学上可接受的盐、酯、水合物及前药： 
其中： 
Y选自OX、OR2、NXR2及NR2R3； 
k为0、1或2； 
X为H或拟赖氨酸； 
X’选自OR3、NR2R3及拟赖氨酸； 
R1选自H、任选被取代的C1-10烷基、任选被取代的C6-20芳基、任选被取代的C7-20芳烷基以及氨基酸侧链； 
R2和R3各自独立地选自H、任选被取代的C1-10烷基、任选被取代的C3-20环烷基、任选被取代的C7-20芳烷基、任选被取代的C6-20芳基、任选 被取代的3-20元杂环烷基、任选被取代的5-20元杂芳基、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R7、S(O)2R6和S(O)2NR6R7； 
或者，R2和R3与它们所结合的氮原子一起形成3-20元杂环，所述杂环任选含有1-4个环杂原子(该环杂原子独立地选自O、N及S)且任选被1-5个Q基所取代； 
R6和R7各自独立地选自H、任选被取代的C1-10烷基、任选被取代的C3-20环烷基、任选被取代的C2-10烯基、任选被取代的C2-10炔基、任选被取代的C6-20芳基、任选被取代的C7-20芳烷基、任选被取代的3-20元杂环烷基、任选被取代的5-20元杂芳基、C(O)R8、C(O)OR8和C(O)NR8R9； 
或者，R6和R7与它们所结合的氮原子一起形成3-20元杂环，所述杂环任选含有1-4个环杂原子(该环杂原子独立地选自于O、N及S)且任选被1-5个Q基所取代； 
R8和R9各自独立地选自H、任选被取代的C1-10烷基、任选被取代的C3-20环烷基、任选被取代的C2-10烯基、任选被取代的C2-10炔基、任选被取代的C6-20芳基、任选被取代的C7-20芳烷基、任选被取代的3-20元杂环烷基以及任选被取代的5-20元杂芳基； 
Q每次出现皆独立地选自任选被取代的C1-10烷基、任选被取代的C2-10烯基、任选被取代的C2-10炔基、任选被取代的C3-20环烷基、任选被取代的C6-20芳基、任选被取代的C7-20芳烷基、任选被取代的3-20元杂环烷基、任选被取代的5-20元杂芳基、F、Cl、Br、I、CN、CF3、OCF3、NO2、OR8、SR8、S+R8 2、S(O)R8、S(O)2R8、S(O)2OH、S(O)2NR8R9、NR8S(O)2R9、C(O)R8、C(O)OR8、C(O)NR8R9、OC(O)R8、NR8R9、NR8C(O)R9、NR8C(O)OR9、NR8C(O)NR8R9和N+R8 3； 
条件为： 
a)当Y为OX或NXR2且X为H时，X’为拟赖氨酸； 
b)当Y为OR2或NR2R3时，X’为拟赖氨酸；以及 
c)化合物不是1-(2-氨基丙酰基)-4-苯甲酰氨基吡咯烷-2-甲酸或1-(2-氨基丙酰基)-4-苯甲酰氨基哌啶-2-甲酸。 
本发明的一些实施方案包括化合物及其药学上可接受的盐、酯、水合 物及前药，其中Y为OX或NXR2，X’为OR3或NR2R3，且X为拟赖氨酸，其中所述拟赖氨酸选自： 
其中： 
Z’选自H、(CH2)m-C6-20芳基、(CH2)m-5-20元杂芳基、C(O)(CH2)m-C6-20芳基、C(O)(CH2)m-5-20元杂芳基、(CH2)mC(O)-C6-20芳基、(CH2)mC(O)-5-20元杂芳基、S(O)2(CH2)m-C6-20芳基及S(O)2(CH2)m-5-20元杂芳基，其中每一个C6-20芳基及5-20元杂芳基任选被1-5个Q基所取代； 
R5为H或任选被取代的C1-10烷基； 
m为0、1或2；以及 
Q、R2和R3如上文所定义。 
在其它实施方案中，Y为OR2、NR2R3、OX或NXR2，X为H，以及X’为拟赖氨酸，其中所述拟赖氨酸选自于： 
其中： 
Z’选自H、(CH2)m-C6-20芳基、(CH2)m-5-20元杂芳基、C(O)(CH2)m-C6-20芳基、C(O)(CH2)m-5-20元杂芳基、(CH2)mC(O)-C6-20芳基、(CH2)mC(O)-5-20元杂芳基、S(O)2(CH2)m-C6-20芳基以及S(O)2(CH2)m-5-20元杂芳基，其中每一个C6-20芳基及5-20元杂芳基任选被1-5个Q基所取代； 
R5为H或任选被取代的C1-10烷基； 
m为0、1或2； 
E选自C(O)OR6、C(O)NR6R7以及羧酸生物电子等排体；及 
Q、R2、R3、R6及R7如上文所定义。 
在这些实施方案的一些例子中，E为C(O)OH。在其它例子中，E为C(O)NR6R7(例如C(O)NHR7或C(O)NH2)。 
在任一个本发明的化合物中，Z’可为任选被1-5个Q基所取代的C(O)(CH2)m-C6-20芳基，且m可为0。例如，Z’可为苯甲酰基。 
在本发明的化合物的一些实施方案中，R1为H。在其它实施方案中，R1为氨基酸侧链。R1的适当氨基酸侧链的例子可包括(但不限于)缬氨酸、正缬氨酸、亮氨酸、正亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、天门冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、鸟氨酸、2，4-二氨基丁酸以及2，6-二氨基庚二酸。 
在一些实施方案中，k为0；在其它实施方案中，k为1。 
本发明的特定化合物具有由下式I(a)-I(p)所代表的结构，其中X’为OR3(例如OH)或NR2R3(例如NH2)，Y为OR2(例如OH)或NR2R3(例如NH2)，E为C(O)OR6或C(O)NR6R7，且R1、R2、R3、R5、R6、R7及Z’如本文所定义： 
本发明的某些化合物具有由下式I(q)-I(x)所代表的结构，其中R1、R2、E和每一个R5且Z’(其每一个可相同或不同)如本文所定义： 
在一些实施方案中，本发明提供式I的化合物及其药学上可接受的盐、酯、水合物及前药，其中X’为OR3或NR2R3(例如OH或NH2)，Y为NXR2，X为 
且Z’、k、R1、R2、R3和R5如上文所定义。在这些化合物的一些例子中，Z’为任选被1-5个Q基所取代的C(O)(CH2)m-C6-20芳基，且m为0(例如Z’可为苯甲酰基)。在一些化合物中，R1为H。在其它化合物中，R1为氨基酸侧链，其中所述氨基酸选自缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、天门冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺及谷氨酰胺。在一些化合物中，k为0；在其它化合物中，k为1。根据本发明的这些实施方案的化合物的特定例子包括(但不限于)3-[(4-苯甲酰基氨基-吡咯烷-2-羰基)-氨基]-丙酸、{[4-(4-硝基-苯甲酰基氨基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-乙酸、{[4-(4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-乙酸、2-[(4-苯甲酰基氨基-吡咯烷-2-羰基)-氨基]-琥珀酰胺酸、2-[(4-苯甲酰基氨基-吡咯烷-2-羰基)-氨基]-3-苯基-丙酸、2-[(4-苯甲酰基氨基-吡咯烷-2-羰基)-氨基]-4-甲基-戊酸、6-氨基-2-(4-苯甲酰氨基吡咯烷-2-甲酰氨基)己酸、[(4-苯甲酰基氨基-吡咯烷-2-羰基)-氨基]-乙酸、{[4-苯甲酰基氨基-哌啶-2-羰基]-氨基}-乙酸、{[4-苯甲酰基氨基-哌啶-2-羰基]-氨基}-丙酸及其药学上可接受的盐、酯、水合物及前药。 
在某些实施方案中，本发明提供式I的化合物及其药学上可接受的盐、酯、水合物及前药，其中X’为OR3或NR2R3(例如OH或NH2)，Y为NXR2，X为 
且Z’、k、R1、R2、R3及R5如上文所定义。在这些化合物的一些例子中，Z’为任选被1-5个Q基所取代的C(O)(CH2)m-C6-20芳基，且m为0(例如Z’可为苯甲酰基)。在一些化合物中，R1为H。在其它化合物中，R1为氨基酸侧链，其中所述氨基酸选自缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、天门冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺及谷氨酰胺。在一些化合物中，k为0；在其它化合物中，k为1。根据本发明的这些实施方案的化合物的特殊例子包括(但不限于)3-氨基-5-苯甲酰基氨基-苯甲酰基氨基)-乙酸、(3-氨基-5-(4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯甲酰基氨基)-乙酸、(3-氨基-5-(4-甲基-苯甲酰基氨基)-苯甲酰基氨基)-乙酸、(3，5-二氨基-苯甲酰基氨基)-乙酸及其药学上可接受的盐、酯、水合物及前药。 
在一些实施方案中，本发明提供式I的化合物及其药学上可接受的盐、酯、水合物及前药，其中X’为OR3或NR2R3(例如OH或NH2)，Y为NXR2，X为 
且Z’、k、R1、R2及R3如上文所定义。在这些化合物的一些例子中，Z’为任选被1-5个Q基所取代的C(O)(CH2)m-C6-20芳基，且m为0(例如Z’可为苯甲酰基)。在一些化合物中，R1为H。在其它化合物中，R1为氨基酸侧链，其中所述氨基酸选自缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、天门冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺及谷氨酰胺。在一些化合物中，k为0；在其它化合物中，k为1。根据本发明的这些实施方案的 化合物的特殊例子包括(但不限于)[(1-苯甲酰基-咪唑烷-2-羰基)-氨基]乙酸、{[1-(4-硝基-苯甲酰基)-咪唑烷-2-羰基]-氨基}乙酸及其药学上可接受的盐、酯、水合物及前药。 
在某些实施方案中，本发明提供式I的化合物及其药学上可接受的盐、酯、水合物及前药，其中X’为OR3或NR2R3(例如OH或NH2)，Y为NXR2，X为 
且Z’、k、R1、R2、R3及R5如上文所定义。在这些化合物的一些例子中，Z’为任选被1-5个Q基所取代的C(O)(CH2)m-C6-20芳基，且m为0(例如Z’可为苯甲酰基)。在一些化合物中，R1为H。在其它化合物中，R1为氨基酸侧链，其中所述氨基酸选自缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、天门冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺及谷氨酰胺。在一些化合物中，k为0；在其它化合物中，k为1。根据本发明的这些实施方案的化合物的特殊例子包括(但不限于)[2-氨基-3-(4-苯甲酰基氨基-苯基)-丙酰基氨基]-乙酸、2-{2-氨基-3-[4-(4-甲氧基苯甲酰氨基)苯基]丙酰氨基}乙酸、2-{2-氨基-3-[4-(4-硝基苯甲酰氨基)苯基]丙酰氨基}乙酸、2-{2-氨基-3-[4-(4-甲基苯甲酰氨基)苯基]丙酰氨基}乙酸及其药学上可接受的盐、酯、水合物及前药。 
在一些实施方案中，本发明提供式I的化合物及其药学上可接受的盐、酯、水合物及前药，其中X’为OR3或NR2R3(例如OH或NH2)，Y为NXR2，X为 
且Z’、k、R1、R2及R3如上文所定义。在这些化合物的一些例子中，Z’为任选被1-5个Q基所取代的C(O)(CH2)m-C6-20芳基，且m为0(例如Z’可为苯甲酰基)。在一些化合物中，R1为H。在其它化合物中，R1为氨基酸侧链，其中氨基酸选自缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、天门冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺及谷氨酰胺。在一些化合物中，k为0；在其它化合物中，k为1。根据本发明的这些实施方案的化合物的特殊例子包括(但不限于)[(4-氨基-1-苯甲酰基-哌啶-4-羰基)-氨基]-乙酸及其药学上可接受的盐、酯、水合物及前药。 
在某些实施方案中，本发明提供式I的化合物及其药学上可接受的盐、酯、水合物及前药，其中Y为OR2或NR2R3，X’为 
且Z’、k、E、R1、R2、R3及R5如上文所定义，条件为所述化合物不是1-(2-氨基丙酰基)-4-苯甲酰氨基哌啶-2-甲酸。在这些实施方案的一些例子中，Y为OH或NH2。在一些化合物中，E为C(O)OR6(例如C(O)OH)或C(O)NR6R7(例如C(O)NHR7或C(O)NH2)。在一些化合物中，Z’为任选被1-5个Q基所取代的C(O)(CH2)m-C6-20芳基，且m为0(例如Z’为苯甲酰基)。在一些化合物中，R1为H。在其他化合物中，R1为氨基酸侧链，其中所述氨基酸选自缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、赖氨酸、精氨酸、 组氨酸、天门冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺及谷氨酰胺(条件为化合物不是1-(2-氨基丙酰基)-4-苯甲酰氨基哌啶-2-甲酸)。在一些化合物中，k为0；在其它化合物中，k为1。根据本发明的这些实施方案的化合物的特殊例子包括(但不限于)1-(2-氨基-4-羧基-丁酰基)-4-苯甲酰基氨基-哌啶-2-甲酸、1-(2-氨基-4-甲基-戊酰基)-4-苯甲酰基氨基-哌啶-2-甲酸、4-苯甲酰基氨基-1-(2，6-二氨基-己酰基)-哌啶-2-甲酸、1-(2-氨基-乙酰基)-4-苯甲酰基氨基-哌啶-2-甲酸、1-(3-氨基-丙酰基)-4-苯甲酰基氨基-哌啶-2-甲酸、1-[2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰基]-4-苯甲酰基氨基-哌啶-2-甲酸、1-(2-氨基-3-苯基-丙酰基)-4-苯甲酰基氨基-哌啶-2-甲酸、4-苯甲酰基氨基-1-(2-羟基-乙酰基)-哌啶-2-甲酸及其药学上可接受的盐、酯、水合物及前药。 
在一些实施方案中，本发明提供式I的化合物及其药学上可接受的盐、酯、水合物及前药，其中Y为OR2或NR2R3，X’为 
且Z’、k、E、R1、R2及R3如上文所定义。在这些实施方案的一些例子中，Y为OH或NH2。在一些化合物中，E为C(O)OR6(例如C(O)OH)或C(O)NR6R7(例如C(O)NHR7或C(O)NH2)。在一些化合物中，Z’为任选被1-5个Q基所取代的C(O)(CH2)m-C6-20芳基，且m为0(例如Z’为苯甲酰基)。在一些化合物中，R1为H。在其它化合物中，R1为氨基酸侧链，其中所述氨基酸选自缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、天门冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺及谷氨酰胺。在一些化合物中，k为0；在其它化合物中，k为1。根据本发明的这些实施方案的化合物的特殊例子包括(但不限于)1-(2-氨基-4-羧基-丁酰基)-3-苯甲酰基-咪唑烷-2-甲酸、1-苯甲酰基-3-(2-羟基-乙酰基)-咪唑烷-2-甲酸酰胺、1-苯甲酰基-3-(2-羟基-乙酰基)-咪唑烷-2-甲酸及其药学上可接受的盐、酯、水合物及前药。 
在某些实施方案中，本发明提供式I的化合物及其药学上可接受的盐、酯、水合物及前药，其中Y为OR2或NR2R3，X’为 
且Z’、k、E、R1、R2、R3及R5如上文所定义。在这些实施方案的一些例子中，Y为OH或NH2。在一些化合物中，E为C(O)OR6(例如C(O)OH)或C(O)NR6R7(例如C(O)NHR7或C(O)NH2)。在一些化合物中，Z’为任选被1-5个Q基所取代的C(O)(CH2)m-C6-20芳基，且m为0(例如Z’为苯甲酰基)。在一些化合物中，R1为H。在其它化合物中，R1为氨基酸侧链，其中所述氨基酸选自缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、天门冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺及谷氨酰胺。在一些化合物中，k为0；在其它化合物中，k为1。根据本发明的这些实施方案的化合物的特殊例子包括(但不限于)3-苯甲酰基氨基-5-(2-羟基-乙酰氨基)-苯甲酸、3-(2-氨基乙酰氨基)-5-苯甲酰氨基苯甲酸、3-(2-氨基乙酰氨基)-5-(4-甲基苯甲酰氨基)苯甲酸、3-(2-氨基-3-氨基甲酰基-丙酰基氨基)-5-苯甲酰基氨基-苯甲酸及其药学上可接受的盐、酯、水合物及前药。 
在某些实施方案中，本发明提供式I的化合物及其药学上可接受的盐、酯、水合物及前药，其中Y为OR2或NR2R3，X’为 
且Z’、k、E、R1、R2、R3及R5如上文所定义。在这些实施方案的一些例子中，Y为OH或NH2。在一些化合物中，E为C(O)OR6(例如C(O)OH)或C(O)NR6R7(例如C(O)NHR7或C(O)NH2)。在一些化合物中，Z’为任选被1-5个Q基所取代的C(O)(CH2)m-C6-20芳基，且m为0(例如Z’为苯甲酰基)。在一些化合物中，R1为H。在其它化合物中，R1为氨基酸侧链，其中所述氨基酸选自缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、丙氨酸、苯 丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、天门冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺及谷氨酰胺。在一些化合物中，k为0；在其它化合物中，k为1。根据本发明的这些实施方案的化合物的特殊例子包括(但不限于)3-(4-苯甲酰基氨基-苯基)-2-(2-羟基-乙酰氨基)-丙酸、N-{4-[2-氨基甲酰基-2-(2-羟基-乙酰氨基)-乙基]-苯基}-苯甲酰胺及其药学上可接受的盐、酯、水合物及前药。 
在一些实施方案中，本发明提供式I的化合物及其药学上可接受的盐、酯、水合物及前药，其中Y为OR2或NR2R3，X’为 
且Z’、k、E、R1、R2及R3如上文所定义。在这些实施方案的一些例子中，Y为OH或NH2。在一些化合物中，E为C(O)OR6(例如C(O)OH)或C(O)NR6R7(例如C(O)NHR7或C(O)NH2)。在一些化合物中，Z’为任选被1-5个Q基所取代的C(O)(CH2)m-C6-20芳基，且m为0(例如Z’为苯甲酰基)。在一些化合物中，R1为H。在其它化合物中，R1为氨基酸侧链，其中所述氨基酸选自缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、天门冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺及谷氨酰胺。在一些化合物中，k为0；在其它化合物中，k为1。根据本发明的这些实施方案的化合物的特殊例子包括(但不限于)4-苯甲酰基氨基-1-(2-羟基-乙酰氨基)-环己酸、4-(2-氨基乙酰氨基)-1-苯甲酰基哌啶-4-甲酸及其药学上可接受的盐、酯、水合物及前药。 
本发明包括此处描述的化合物的所有立体异构体。例如，本发明的二肽实施方案的立体化学可为2R4R、2R4S、2S4S或2S，4R。 
另一方面，本发明提供具有式II的化合物及其药学上可接受的盐、酯、水合物及前药： 
其中： 
A为(CH2)k-Y’； 
k为0、1或2； 
Y’为OR2或NR2R3； 
R1选自H、任选被取代的C1-10烷基、任选被取代的C6-20芳基、任选被取代的C7-20芳烷基以及氨基酸侧链； 
或者，A及R1与其所结合的碳原子一起形成5-20元杂芳基，该杂芳基含有1-4个环杂原子(该环杂原子独立地选自N、O及S原子)，且任选被1-5个Q基所取代； 
B选自NR5、NR5(CH2)nC(O)、NR5(CH2)nS(O)2及酰胺生物电子等排体； 
n为0、1或2； 
Z选自H、任选被1-5个Q基所取代的(CH2)m-C6-20芳基以及任选被1-5个Q基所取代的(CH2)m-5-20元杂芳基； 
m为0、1或2； 
E选自C(O)OR6、C(O)NR6R7、羧酸生物电子等排体及酰胺生物电子等排体； 
Q每次出现皆独立地选自任选被取代的C1-10烷基、任选被取代的C2-10烯基、任选被取代的C2-10炔基、任选被取代的C3-20环烷基、任选被取代的C6-20芳基、任选被取代的C7-20芳烷基、任选被取代的3-20元杂环烷基、任选被取代的5-20元杂芳基、F、Cl、Br、I、CN、CF3、OCF3、NO2、OR8、SR8、S+R8 2、S(O)R8、S(O)2R8、S(O)2OH、S(O)2NR8R9、NR8S(O)2R9、C(O)R8、C(O)OR8、C(O)NR8R9、OC(O)R8、NR8R9、NR8C(O)R9、NR8C(O)OR9、NR8C(O)NR8R9及N+R8 3； 
R2和R3各自独立地选自H、任选被取代的C1-10烷基、任选被取代的C3-20环烷基、任选被取代的C7-20芳烷基、任选被取代的C6-20芳基、任选被取代的3-20元杂环烷基、任选被取代的5-20元杂芳基、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R7、S(O)2R6和S(O)2NR6R7； 
或者，R2和R3与它们所结合的氮原子一起形成3-20元杂环，所述杂环任选含有1-4个环杂原子(该环杂原子独立地选自O、N及S原子)且任选被1-5个Q基所取代； 
R5是氢或任选被取代的C1-10烷基； 
R6和R7各自独立地选自H、任选被取代的C1-10烷基、任选被取代的C3-20环烷基、任选被取代的C2-10烯基、任选被取代的C2-10炔基、任选被取代的C6-20芳基、任选被取代的C7-20芳烷基、任选被取代的3-20元杂环烷基、任选被取代的5-20元杂芳基、C(O)R8、C(O)OR8和C(O)NR8R9； 
或者，R6和R7与它们所结合的氮原子一起形成3-20元杂环，所述杂环任选含有1-4个环杂原子(该环杂原子独立地选自于O、N及S)且任选被1-5个Q基所取代；以及 
R8和R9各自独立地选自H、任选被取代的C1-10烷基、任选被取代的C3-20环烷基、任选被取代的C2-10烯基、任选被取代的C2-10炔基、任选被取代的C6-20芳基、任选被取代的C7-20芳烷基、任选被取代的3-20元杂环烷基以及任选被取代的5-20元杂芳基， 
条件为：所述化合物不是1-(2-氨基丙酰基)-4-苯甲酰氨基吡咯烷-2-甲酸。 
在一些实施方案中，A为(CH2)k-Y’且Y’为NR2R3。这些实施方案的例子包括如下定义的化合物：其中R2为H且R3选自H(即Y’为NH2)、任选被取代的C1-10烷基、C(O)R6及C(O)OR6。在一些例子中，A为(CH2)k-Y’、Y’为NR2R3、R2为H、R3为C(O)R6且R6为H或任选被取代的C1-10烷基。在其它例子中，A为(CH2)k-Y’，Y’为NR2R3，以及R2和R3各自独立为任选被取代的C1-10烷基。在其它实施方案中，Y’为OR2且R2为H或C1-10烷基。在任一这些实施方案中，k可为0、1或2。 
在某些实施方案中，A及R1与其所结合的碳原子一起形成5-20元杂 环，该杂环含有1-4个环杂原子(该环杂原子独立选自N、O及S)，且任选被1-5个Q基所取代。杂环基的例子可包括(但不限于)哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、吡咯烷、 唑烷、噻唑烷、咪唑烷、吡咯、咪唑、吡唑、三唑、四唑、呋喃、噻吩、 唑、异 唑、噻唑、异噻唑、 二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吲哚、苯并呋喃及苯并噻吩，其各自可任选被取代。这些实施方案的示例性化合物包括(但不限于)4-苯甲酰氨基-1-(1H-咪唑-2-羰基)吡咯烷-2-甲酸、4-苯甲酰氨基-1-(1H-吡唑-5-羰基)吡咯烷-2-甲酸，及4-苯甲酰氨基-1-(1H-咪唑-5-羰基)吡咯烷-2-甲酸。 
在一些实施方案中，B为NR5(CH2)nC(O)，n为0(即B为NR5C(O))，Z为任选被1-5个Q基所取代的C6-20芳基或任选被1-5个Q基所取代的5-20元杂芳基。这些实施方案的例子包括如下定义的化合物：其中R5为H(即B为NHC(O))。在一些化合物中，Z为任选被1-5个Q基如，举例来说，F、Cl、Br、I、C1-10烷基、CF3、OCF3、NO2、O-C1-10烷基、OH、NH2、NH(C1-10烷基)、N(C1-10烷基)2或NHC(O)C1-10烷基所取代的苯基。在某些实施方案中，B-Z为NHC(O)-苯基。在一些实施方案中，Z为任选被1-5个Q基所取代的(CH2)m-5-20元杂芳基。在某些实施方案中，m为0。这些实施方案的示例性化合物包括(但不限于)1-(2-氨基乙酰基)-4-(皮考啉酰氨基)吡咯烷-2-甲酸、1-(2-氨基乙酰基)-4-(烟酰氨基)吡咯烷-2-甲酸、1-(2-氨基乙酰基)-4-(异烟酰氨基)吡咯烷-2-甲酸、1-(2-氨基乙酰基)-4-(嘧啶-5-甲酰氨基)吡咯烷-2-甲酸、1-(2-氨基乙酰基)-4-(2-氟苯甲酰氨基)吡咯烷-2-甲酸、1-(2-氨基乙酰基)-4-(3-氟苯甲酰氨基)吡咯烷-2-甲酸、1-(2-氨基乙酰基)-4-(4-氟苯甲酰氨基)吡咯烷-2-甲酸、1-(2-氨基乙酰基)-4-(2-甲基苯甲酰氨基)吡咯烷-2-甲酸、1-(2-氨基乙酰基)-4-(3-甲基苯甲酰氨基)吡咯烷-2-甲酸、1-(2-氨基乙酰基)-4-(4-甲基苯甲酰氨基)吡咯烷-2-甲酸、1-(2-氨基乙酰基)-4-(4-甲氧基苯甲酰氨基)吡咯烷-2-甲酸、1-(2-氨基乙酰基)-4-(3-甲氧基苯甲酰氨基)吡咯烷-2-甲酸、1-(2-氨基乙酰基)-4-(4-羟基苯甲酰氨基)吡咯烷-2-甲酸及1-(2-氨基乙酰基)-4-(3-羟基苯甲酰胺基)吡咯烷-2-甲酸。 
在一些实施方案中，B为NR5(CH2)nC(O)，n为0(即B为NR5C(O)) 以及Z为任选被1-5个Q基取代的(CH2)m-C6-20芳基，或任选被1-5个Q基取代的(CH2)m-5-20元杂芳基，其中m为1或2。这些实施方案的非限制性例子为1-(2-氨基乙酰基)-4-(2-苯基乙酰氨基)吡咯烷-2-甲酸。在其它实施方案中，B为NR5(CH2)nC(O)，其中n为1或2。这些实施方案的非限制性例子为1-(2-氨基乙酰基)-4-(2-氧代-2-苯基乙基氨基)吡咯烷-2-甲酸)。 
在其它实施方案中，B为NR5，R5为H，Z为任选被1-5个Q基所取代的(CH2)m-C6-20芳基或任选被1-5个Q基所取代的(CH2)m-5-20元杂芳基，且m为0(例如1-(2-氨基乙酰基)-4-(苯基氨基)吡咯烷-2-甲酸)或m为1(例如1-(2-氨基乙酰基)-4-(苯甲基氨基)吡咯烷-2-甲酸)。在另外其他实施方案中，B为NR5(CH2)nS(O)2，n为0(即B为NR5S(O)2)以及Z为任选被1-5个Q基所取代的(CH2)m-C6-20芳基或任选被1-5个Q基所取代的(CH2)m-5-20元杂芳基。这些实施方案的一个非限制性例子为1-(2-氨基乙酰基)-4-(苯基亚磺酰氨基)吡咯烷-2-甲酸)。 
在另外其它实施方案中，B为酰胺生物电子等排体，如，举例来说，咪唑、 唑、噻唑、吡唑、三唑、 二唑、噻二唑或四唑，其各自可任选被取代。这些实施方案的示例性化合物包括(但不限于)1-(2-氨基乙酰基)-4-(4-苯基 唑-2-基)吡咯烷-2-甲酸、1-(2-氨基乙酰基)-4-(5-苯基 唑-2-基)吡咯烷-2-甲酸、1-(2-氨基乙酰基)-4-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-2-甲酸及1-(2-氨基乙酰基)-4-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-2-甲酸。 
在一些实施方案中，E为C(O)OR6。例子包括如下定义的化合物：其中E为C(O)OH。在其它实施方案中，E为C(O)NR6R7。在一些化合物中，E为C(O)NH2。在其它化合物中，E为C(O)NR6R7，R6为H，以及R7选自任选被取代的C1-10烷基、任选被取代的C3-20环烷基、任选被取代的C6-20芳基、任选被取代的3-20元杂环烷基以及任选被取代的5-20元杂芳基。 
在其它实施方案中，E为羧酸生物电子等排体，如，举例来说，咪唑、 唑、噻唑、吡唑、三唑、 二唑、噻二唑或四唑，其各自可任选被取代。这些实施方案的示例性化合物包括(但不限于)N-[1-(2-氨基乙酰基)-5-(1H-四唑-5-基)吡咯烷-3-基]苯甲酰胺、N-[1-(2-氨基乙酰基)-5-(1H-咪唑-2-基) 吡咯烷-3-基]苯甲酰胺、N-[1-(2-氨基乙酰基)-5-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-3-基]苯甲酰胺、N-[1-(2-氨基乙酰基)-5-(5-异丙基-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-3-基]苯甲酰胺、N-[1-(2-氨基乙酰基)-5-( 唑-2-基)吡咯烷-3-基]苯甲酰胺、N-[1-(2-氨基乙酰基)-5-(5-异丙基 唑-2-基)吡咯烷-3-基]苯甲酰胺、N-[1-(2-氨基乙酰基)-5-(5-甲基 唑-2-基)吡咯烷-3-基]苯甲酰胺、N-[1-(2-氨基乙酰基)-5-(4-甲基 唑-2-基)吡咯烷-3-基]苯甲酰胺、N-[1-(2-氨基乙酰基)-5-(1H-吡唑-5-基)吡咯烷-3-基]苯甲酰胺、N-[1-(2-氨基乙酰基)-5-(3-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-3-基]苯甲酰胺、N-[1-(2-氨基乙酰基)-5-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-3-基]苯甲酰胺、N-[1-(2-氨基乙酰基)-5-(1H-1，2，4-三唑-5-基)吡咯烷-3-基]苯甲酰胺、N-[1-(2-氨基乙酰基)-5-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)吡咯烷-3-基]苯甲酰胺、N-[1-(2-氨基乙酰基)-5-(3-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)吡咯烷-3-基]苯甲酰胺、N-[1-(2-氨基乙酰基)-5-(1，3，4- 二唑-2-基)吡咯烷-3-基]苯甲酰胺以及N-[1-(2-氨基乙酰基)-5-(5-甲基-1，3，4- 二唑-2-基)吡咯烷-3-基]苯甲酰胺。 
在一些实施方案中，当A为(CH2)k-Y’，Y’为NH2，k为0，E为C(O)OH，B为NHC(O)，以及Z为苯基时，则R1不是甲基。在其它实施方案中，当A为(CH2)k-Y’，Y’为NH2，k为0，R1为甲基，E为C(O)OH，以及Z’为苯基时，则苯基被至少一个Q基所取代。在另外其它实施方案中，当A为(CH2)k-Y’，Y’为NH2，k为0，R1为甲基，B为NHC(O)，以及Z为苯基时，则E不是C(O)OH。在其它实施方案中，当A为(CH2)k-Y’，Y’为NH2，R1为甲基，E为C(O)OH，B为NHC(O)，以及Z’为苯基时，则k为1或2。在又一其它实施方案中，当A为(CH2)k-Y’，k为0，R1为甲基，E为C(O)OH，B为NHC(O)，以及Z’为苯基时，则Y’不是NH2。 
根据本发明的化合物包括具有下述结构者及其药学上可接受的盐、酯、水合物及前药： 
另一方面，本发明提供具有式III的化合物及其药学上可接受的盐、酯、水合物及前药： 
其中： 
Y’为OR2或NR2R3； 
k为0、1或2； 
Z’选自H、(CH2)m-C6-20芳基、(CH2)m-5-20元杂芳基、C(O)(CH2)m-C6-20芳基、C(O)(CH2)m-5-20元杂芳基、(CH2)mC(O)-C6-20芳基、(CH2)mC(O)-5-20元杂芳基、S(O)2(CH2)m-C6-20芳基及S(O)2(CH2)m-5-20元杂芳基，其中C6-20芳基及5-20元杂芳基各自可任选被1-5个Q基所取代； 
m为0、1或2； 
Q每次出现皆独立地选自任选被取代的C1-10烷基、任选被取代的C2-10烯基、任选被取代的C2-10炔基、任选被取代的C3-20环烷基、任选被取代的C6-20芳基、任选被取代的C7-20芳烷基、任选被取代的3-20元杂环烷基、任选被取代的5-20元杂芳基、F、Cl、Br、I、CN、CF3、OCF3、 NO2、OR8、SR8、S+R8 2、S(O)R8、S(O)2R8、S(O)2OH、S(O)2NR8R9、NR8S(O)2R9、C(O)R8、C(O)OR8、C(O)NR8R9、OC(O)R8、NR8R9、NR8C(O)R9、NR8C(O)OR9、NR8C(O)NR8R9和N+R8 3； 
R1选自H、任选被取代的C1-10烷基、任选被取代的C6-20芳基、任选被取代的C7-20芳烷基以及氨基酸侧链； 
R2和R3各自独立地选自H、任选被取代的C1-10烷基、任选被取代的C3-20环烷基、任选被取代的C7-20芳烷基、任选被取代的C6-20芳基、任选被取代的3-20元杂环烷基、任选被取代的5-20元杂芳基、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R7、S(O)2R6和S(O)2NR6R7； 
或者，R2和R3与它们所结合的氮原子一起形成3-20元杂环，所述杂环任选地含有1-4个环杂原子(该环杂原子独立地选自O、N及S)且任选被1-5个Q基所取代； 
R4为OR6或NR6R7； 
R5为H或任选被取代的C1-10烷基； 
R6和R7各自独立地选自H、任选被取代的C1-10烷基、任选被取代的C3-20环烷基、任选被取代的C2-10烯基、任选被取代的C2-10炔基、任选被取代的C6-20芳基、任选被取代的C7-20芳烷基、任选被取代的3-20元杂环烷基、任选被取代的5-20元杂芳基、C(O)R8、C(O)OR8和C(O)NR8R9； 
或者，R6和R7与它们所结合的氮原子一起形成3-20元杂环，所述杂环任选地含有1-4个环杂原子(该环杂原子独立地选自于O、N或S)且任选地被1-5个Q基所取代；以及 
R8和R9各自独立地选自H、任选被取代的C1-10烷基、任选被取代的C3-20环烷基、任选被取代的C2-10烯基、任选被取代的C2-10炔基、任选被取代的C6-20芳基、任选被取代的C7-20芳烷基、任选被取代的3-20元杂环烷基以及任选被取代的5-20元杂芳基； 
条件为所述化合物不是1-(2-氨基丙酰基)-4-苯甲酰氨基吡咯烷-2-甲酸。 
在一些实施方案中，k为0，在其它实施方案中，k为1。 
在一些实施方案中，Y’为NR2R3及R2为H(即Y’为NHR3)以及R3选 自H(即Y’为NH2)、任选被取代的C1-10烷基、C(O)R6或C(O)OR6。在一些实施方案中，Y’为NR2R3，R2为H，R3为C(O)R6以及R6为H(即R3为C(O)H)或任选被取代的C1-10烷基(例如R3为C(O)CH3)。在其它实施方案中，Y’为NR2R3；以及R2及R3各自独立地为任选被取代的C1-10烷基。在另外其它的实施方案中，Y’为OR2以及R2为H(即Y为OH)或任选被取代的C1-10烷基。 
在某些实施方案中，R1为H。在其它实施方案中，R1为氨基酸侧链且所述氨基酸选自缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、天门冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺及谷氨酰胺，条件为化合物不是1-(2-氨基丙酰基)-4-苯甲酰氨基吡咯烷-2-甲酸。 
本发明的其它实施方案包括如下定义的化合物：其中R4为OR6(例如OH)。或者，R4可为NR6R7，其中R6为H以及R7选自H(也即R4为NH2)、任选被取代的C1-10烷基、任选被取代的C3-20环烷基、任选被取代的C6-20芳基、任选被取代的3-20元杂环烷基或任选被取代的5-20元杂芳基。在另外其它替代实施方案中，R6及R7与它们所结合的氮原子一起形成3-20元杂环，所述杂环选自哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、吡咯烷、 唑烷、噻唑烷以及咪唑烷，其各自可任选被1-5个Q基所取代。 
在一些实施方案中，Z’为任选被1-5个Q基所取代的C(O)(CH2)m-C6-20芳基，且m为0(即Z为任选被1-5个Q基所取代的C(O)-C6-20芳基)。这些实施方案的示例性化合物包括如下定义的化合物：其中Z’为苯甲酰基。在其它例子中，Z为被1-5个Q基所取代的苯甲酰基，如，举例来说，F、Cl、Br、I、C1-10烷基、CF3、OCF3、NO2、O-C1-10烷基、OH、NH2、NH(C1-10烷基)、N(C1-10烷基)2以及NHC(O)C1-10烷基。 
在一些实施方案中，当Y’为NH2，k为0，R4为OH，R5为H，以及Z’为苯甲酰基时，则R1不是甲基。在其他实施方案中，当Y’为NH2，k为0，R1为甲基，R4为OH，R5为H，以及Z’为苯甲酰基时，则所述苯甲酰基被至少一个Q基所取代。在另外其它的实施方案中，当Y’为NH2，k为0，R1为甲基，R5为H，以及Z为苯甲酰基时，则R4不是OH。在其 它实施方案中，当Y’为NH2，R1为甲基，R4为OH，R5为H，以及Z’为苯甲酰基时，则k为1或2。在另外其它实施方案中，当k为0，R1为甲基，R4为OH，R5为H，以及Z’为苯甲酰基时，则Y’不是NH2。 
根据本发明的化合物包括具有下述结构的化合物及其药学上可接受的盐、酯、水合物及前药： 
本发明的任何化合物的适当前药的例子包括(但不限于) 唑烷酮或咪唑烷酮前药。 
在另一方面，本发明提供药物组合物，其包含根据本发明的化合物及药学上可接受的载体。 
在又另一方面，本发明提供预防或治疗病理状况的方法，其包括以治疗有效量的根据本发明的化合物或药物组合物对有需要的宿主(如人类)给药。可使用本发明的化合物治疗或预防的病理状况的例子包括(但不限于)心血管疾病(例如心房纤维性颤动、心房扑动、室性心动过速或心室纤维性颤动)；骨质疏松症；呼吸道上皮炎症；蜂窝组织(alveolar tissue)病症；膀胱失禁；听力损伤，例如由于耳蜗疾病造成的；内皮病变；糖尿病，包括糖尿病性视网膜病变及糖尿病性神经病变；与CNS相关的疾病；局部缺血(例如中枢神经系统、脊髓、脑或脑干的局部缺血)；牙齿组织病症，包括牙周病；肾脏疾病；血液学表现(例如贫血、白血球减少症、血小板减少症以及全血细胞减少症)，尤其在利用细胞生长抑制化合物治疗或放射治疗 后；伤口(例如外表伤口及由于创伤造成的深入伤口等)；勃起障碍；尿膀胱失禁；神经性疼痛；亚慢性及慢性炎症；癌症；骨髓及干细胞移殖失败；在细胞及组织移植期间或在医疗程操作期间(例如手术)发生的病况；因过量反应性氧、自由基或一氧化氮所造成的病况；怀孕的疾病或病症(例如先兆子痫及早产)；以及中风。 
根据本发明的化合物及药物组合物可经配制以供经肠胃外或口服给药。 
A.定义 
除非另外指明，下述定义为使用于下文描述中的专门术语而提供。 
在整篇说明书及权利要求书中，使用了天然氨基酸的三字母密码子，也使用了通常可接受的其它α-氨基酸的三字母密码子，例如肌氨酸(Sar)。当L或D形式未特别指明时，应了解的是，所述氨基酸可为L或D形式。等摩尔量的D及L化合物的混合物被命名为外消旋体且利用前缀DL来标明，例如DL-亮氨酸。或者，可利用前缀rac-来标明(例如rac-亮氨酸)或利用前缀[+/-]来标明。本发明包括式I、II及III的化合物，以及本文指出的特定化合物的所有可能的立体异构体。 
本文中术语“肽”指由肽键连结的二个或更多个分子链。肽可含有一个或多个天然存在的氨基酸、一个或多个非天然氨基酸、一个或多个非氨基酸但能够形成肽键的分子或其混合物。 
术语“氨基酸”指具有通式NHR-CHR’-COOH的分子(其中R为H及R’为氨基酸侧链，或R及R’与其所结合的碳及氮一起形成环，例如脯氨酸)，其能够与一个或多个具有相同通式的其它分子形成肽键。所述术语包含L及D二种氨基酸。 
“天然存在的氨基酸”指下述20种氨基酸中的一种：Ala(A)、Cys(C)、Ser(S)、Thr(T)、Asp(D)、Glu(E)、Asn(N)、Gln(Q)、His(H)、Arg(R)、Lys(K)、Ile(I)、Leu(L)、Met(M)、Val(V)、Phe(F)、Tyr(Y)、Trp(W)、Gly(G)，以及Pro(P)。一般而言，这些为L-氨基酸，但本发明也允许使用D-氨基酸。 
此处使用的术语“拟赖氨酸”指非天然氨基酸，其包含C5-6脂肪族或芳 香族环以及至少两个碱性胺官能团(即，除N-末端胺以外，还有至少一个碱性胺官能团)。在一些情况下，拟赖氨酸具有式NHR-CHR’-COOH，其中R及R’与其所结合的碳及氮一起形成5-6元环，其中该环(a)含有至少一个额外的环氮原子，例如咪唑烷-2-甲酸(Ica)，或(b)带有胺取代基，例如氨基-吡咯烷-2-甲酸(4Amp)或氨基-哌啶-2-甲酸(4Ampi)。在其他情况下，拟赖氨酸具有式NHR-CHR’-COOH，其中R为H以及R’为含有C5-6脂肪族或芳香族环的侧链，其中(a)环含有至少一个环氮原子或带有一个胺取代基，以及(b)环由1或2个原子与氨基酸主链亚甲基分隔。此拟赖氨酸的非限制性例子为氨基-苯丙氨酸(4AmF)，其中1原子使环与主链分隔。拟赖氨酸也可具有式NHR-CR’R”-COOH，其中R为H以及R’及R”一起形成C5-6脂肪族或芳香族环，其中环含有至少一个环氮原子或带有一个胺取代基。此类型拟赖氨酸的一个非限制性例子为4-氨基-哌啶-4-甲酸(Pip)。“拟赖氨酸”的定义也包括非天然β-及γ-氨基酸，其包含C5-6脂肪族或芳香族环，以及如上述的至少两个碱性胺官能团，例如3，5-二氨基-苯甲酸(Damba)。其它拟赖氨酸为4-氨基脯氨酸类似物，其中脯氨酸环上的氮不存在(例如3-氨基环戊烷甲酸)或位于脯氨酸环的另一位置(例如3-氨基吡咯烷-1-甲酸或3-氨基吡咯烷-1-甲酰胺)。在任何拟赖氨酸中，碱性胺官能团可为伯氨基(例如4AmF、Damba、4Ampi以及4Amp)或仲氨基(例如Pip及Ica)。具有脂肪族环胺基团及芳基胺的拟赖氨酸的例子包括Damba、4Amp、4Ampi、Ica、Pip以及4AmF，其具有下述的结构： 
术语“卤素”指F、Cl、Br以及I。 
此处使用的术语“烷基”可单独存在或作为另一基团的一部分，指被取代或未被取代的脂肪族烃链(例如具有1至10个碳原子)，其可为直链或支链。烷基的例子包括甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基及异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基)、戊基(正戊基、异戊基、新戊基)等类似基团。在“烷基”的定义中，尤其包括任选被取代的脂肪族烃链。 
此处使用的术语“烯基”可单独存在或作为另一基团的一部分，指被取代或未被取代的脂肪族烃链(例如具有2至10个碳原子)，其可为直链或支链且含有一个或多个碳-碳双键。所述一个或多个双键可为内部(例如在2-丁烯中)或末端(例如在1-丁烯中)。优选地，烯基部分含有一个或两个双键。术语“烯基”包括各自有一个或多个双键的E及Z异构体。在“烯基”的定义中，尤其包括任选被取代的脂肪族烃链。烯基部分的例子包括乙烯基、烯丙基以及丁烯基(例如1-丁烯及2-丁烯)。 
此处所用的术语“炔基”可单独存在或作为另一基团的一部分，指被取代或未被取代的脂肪族烃链(例如具有2至10个碳原子)，其可为直链或支链且含有一个或多个碳-碳叁键。所述一个或多个叁键可为内部(例如在2-丁炔中)或末端(例如在1-丁炔中)。在“炔基”的定义中，尤其包括任选被取代的脂肪族烃链。炔基的例子包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基等类 似基团。 
如此处使用的，可单独存在或作为另一基团的一部分，术语“环烷基”指被取代或未被取代的非芳香族碳环基(例如具有3至20个环碳原子)且任选含有一个或多个(例如1、2或3)双键或叁键，包括环化烷基、烯基及炔基。环烷基可为单环(例如环己基)或多环(例如稠合环、桥接环或螺环体系)，其中碳原子位于环体系的内部或外部。环烷基部分的任何适当环位置可共价键合至所定义的化学结构。环烷基的例子包括环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基、环己基甲基、环己基乙基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、降冰片基、降蒎基(norpinyl)、降蒈基(norcarnyl)、金刚烷基(adamantly)、螺[4.5]癸基、同系物、异构体等类似基团。在环烷基的定义中也包括具有一个或多个与环烷基环稠合(即具有共同的键)的芳香族环的部分，例如环戊烷的苯并衍生物(茚满基)、环己烷基苯并衍生物(四氢萘基)等。在“环烷基”的定义中，尤其包括任选被取代的碳环。 
此处使用的术语“芳基”可单独存在或作为另一基团的一部分，指被取代或未被取代的芳香族单环或多环烃，例如，举例来说，苯基、萘基、蒽基、菲基等。在一些实施方案中，芳基具有6至约20个碳原子。芳基部分的任何适当环位置可共价地连接至所定义的化学结构(例如1-萘基、2-萘基等)。在“芳基”的定义中，尤其包括任选被取代的芳香族烃。 
术语“芳烷基”指此处所定义的芳基部分，其与此处定义的烷基部分成键。芳烷基通过其烷基共价地连接至所定义的化学结构。芳烷基在芳基部分、烷基部分或两部分上可任选被取代。 
如此处使用的，可单独存在或作为另一基团的一部分，“杂环烷基”指被取代或未被取代的非芳香族环烷基(例如具有3至20个环原子)，其含有1-4个独立地选自氧(O)、氮(N)及硫(S)的杂原子，以及任选地含有一个或多个(例如1、2或3)双键或叁键。杂环烷基可在任何产生稳定结构的杂原子或碳原子处连接至所定义的化学结构。在杂环烷基环中的一个或多个N或S原子可被氧化(例如N-羟基哌啶、吗啉N-氧化物、硫代吗啉S-氧化物、硫代吗啉S，S-二氧化物)。杂环烷基的例子包括吗啉、硫代吗啉、吡喃、咪 唑烷、咪唑啉、 唑烷、吡唑烷、吡唑啉、吡咯烷、吡咯啉、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、哌嗪等。在杂环烷基的定义中也包括具有一个或多个与环杂环烷基环稠合(即具有共同的键)的芳香族环的部分，例如苯并咪唑啉、苯并二氢吡喃、苯并吡喃、二氢吲哚四氢喹啉等。杂环烷基也可含有一个或多个氧代基，例如苯邻二甲酰亚胺、哌啶酮、 唑烷酮、嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮、吡啶-2(1H)-酮等。在“杂环烷基”的定义中，尤其包括在产生稳定结构的任一杂原子和/或碳原子上任选被取代的环体系。 
如此处使用的，可单独存在或作为另一基团的一部分，“杂芳基”指单环或多环芳香族环体系，其具有5至20个环原子且含有1-4个独立地选自于O、N及S的杂原子。通常地，杂芳基环不含有O-O、S-S或S-O键。杂芳基包括与苯基环稠合的单环杂芳基环。杂芳基可在任何产生稳定结构的杂原子或碳原子处连接至所定义的化学结构。在杂芳基环中的一个或多个N或S原子可被氧化(例如N-羟基吡啶、吡啶N-氧化物、噻吩S-氧化物、噻吩S，S-二氧化物)。杂芳基的例子包括例如吡咯、呋喃、噻吩、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三唑、吡唑、咪唑、异噻唑、噻唑、噻二唑、异 唑、 唑、 二唑、吲哚、异吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、2-甲基喹啉、异喹啉、喹喔啉、喹唑啉、苯并三唑、苯并四唑、吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并异 唑、苯并 二唑、苯并 唑、噌啉、1H-吲唑、2H-吲唑、中氮茚、异苯并呋喃、1，5-二氮杂萘(naphyridine)、酞嗪、蝶啶、嘌呤、 唑并吡啶、噻唑并吡啶、咪唑并吡啶、呋喃并吡啶(furopyridine)、噻吩并吡啶、吡啶并嘧啶、吡啶并吡嗪、吡啶并哒嗪、噻吩并噻唑、噻吩并 唑及噻吩并咪唑。在“杂芳基”的定义中，尤其包括在产生稳定结构的任一杂原子和/或碳原子上任选被取代的芳香环系统。 
术语“杂环基”指如此处所定义的杂芳基或杂环烷基。 
如此处使用的，“羧酸生物电子等排体”指具有与羧酸部分类似的化学或物理性质且广泛地产生与羧酸部分类似的生物特性的取代基或基团。通常参见R.B.Silverman，The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action(Academic Press，1992)。羧酸生物电子等排体的例子包括(但不限于)酰胺、磺酰胺、磺酸、膦酰胺酸(phosphonamidic acid)、膦酸烷基酯、N- 氰基乙酰胺、3-羟基-4H-吡喃-4-酮、咪唑、 唑、噻唑、吡唑、三唑、 二唑、噻二唑或四唑，其各自可任选被取代(例如被C1-10烷基、OH等所取代)。 
如此处使用的，“酰胺生物电子等排体”指具有与酰胺部分类似的化学或物理性质且广泛地产生与酰胺部分类似的生物特性的取代基或基团。通常参见R.B.Silverman，The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action(Academic Press，1992)。酰胺生物电子等排体的例子包括(但不限于)羧酸、磺酰胺、磺酸、膦酰胺酸、膦酸烷基酯、N-氰基乙酰胺、3-羟基-4H-吡喃-4-酮、咪唑、 唑、噻唑、吡唑、三唑、 二唑、噻二唑或四唑，其各自可任选被取代(例如被C1-10烷基、OH等所取代)。 
用语“疏水基”指任选被取代的芳香族碳环，优选6-至12-元芳香族碳环。疏水基可如下文中所讨论的任选被取代。示例性疏水基包括苯甲基、苯基及萘基。 
如此处使用的，术语“任选被取代”指基团的一个或多个氢原子(例如1、2、3、4、5或6个氢原子)可各自地置换为普遍用于药物化学的取代原子或取代基。每一取代基可相同或不同。适当取代基的例子包括(但不限于)烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基、OR6(例如羟基、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基及丙氧基)、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、醚、酯、氨基甲酸酯等)、羟基烷基、烷氧基羰基、烷氧基烷氧基、全卤烷基、全氟烷基(例如CF3、CF2CF3)、全氟烷氧基(例如OCF3、OCF2CF3)、烷氧基烷基、SR6(例如硫羟基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基)、S+R6 2、S(O)R6、SO2R6、NR6R7(例如伯胺(即NH2)、仲胺、叔胺、酰胺、氨基甲酸酯、脲等)、酰肼、卤化物、腈、硝基、硫化物、亚砜、砜、磺酰胺、硫羟基、羧基、醛、酮、羧酸、酯、酰胺、亚胺及酰亚胺，包括其硒基及硫代基衍生物，其中每一取代基可任选被进一步取代。优选地，可存在1-3个任选的取代基，其中取代基如此处定义的Q基。在具有芳香族碳环的官能基被取代的实施方案中，此取代的数目一般小于约10个取代，更优选的，为约1至5个取代，优选的为约1或2个取代。 
在此处定义中使用的碳数(例如C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C6-20 芳基等)指碳主链及碳支链，但不包括取代基的碳原子。 
在本说明书不同位置，本发明的化合物的取代基以基团或范围的方式公开。本发明尤其意欲包括所述基团及范围的成员的每个单独的亚组合。例如，术语“C1-6烷基”尤其意欲单独地公开C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5及C5-C6烷基。类似地，术语“C1-10烷基”尤其意欲单独地公开C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C1-C10、C1-C9、C1-C8、C1-C7、C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C10、C2-C9、C2-C8、C2-C7、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C10、C3-C9、C3-C8、C3-C7、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C10、C4-C9、C4-C8、C4-C7、C4-C6、C4-C5、C5-C10、C5-C9、C5-C8、C5-C7、C5-C6、C6-C10、C6-C9、C6-C8、C6-C7、C7-C10、C7-C9、C7-C8、C8-C10、C8-C9及C9-C10烷基。 
本发明的化合物可含有不对称原子(也称为手性中心)，并且一些化合物可含有一个或多个不对称原子或中心，其因此可产生光学异构体(对映异构体)及非对映异构体。本发明包括这些对映异构体及非对映异构体，以及外消旋体及拆分的、对映异构纯的R及S立体异构体，以及R及S立体异构体的其它混合物，及其药学上可接受的盐。纯形式的光学异构体可通过本领域技术人员已知的标准方法获得，其包括但不限于形成非对映异构性盐、动力学拆分以及不对称性合成。本发明还包括含有烯基部分的化合物(例如烯类及亚胺)的顺式及反式异构体。也应了解的是，本发明包括所有可能的区域异构体及其混合物，其纯的形式可通过本领域技术人员已知的标准分离方法获得，包括但不限于柱色谱法、薄层色谱法以及高效液相色谱法。 
术语“细胞通讯调节剂”、“间隙连接促进剂”、“促进间隙连接通讯的化合物”及“间隙连接开启剂”等，皆指促进、维持、正常化间隙连接性细胞间通讯(GJIC)的化合物，无论此作用背后的特定机制如何。更特别地，术语“间隙连接开启剂”指正常化(即增加)能够通过细胞外及细胞内空间的间隙连接的分子交换，和/或能正常化或增加GJIC的物质。 
术语“激动剂”指可与组织、细胞或细胞部分相互作用的化合物，该组织、细胞或细胞部分为AAP、AAP10或HP5化合物(或其功能类似物)的 靶点)以致于在该组织、细胞或细胞部分中引起与AAP、AAP10或HP5化合物(或其功能类似物)基本相同的生理反应。一方面，此生理反应为收缩、松弛、分泌、酶活化等中的一个或多个。优选地，此化合物与该组织、细胞或细胞部分结合。一方面，化合物与该组织、细胞或细胞部分上的受体结合，该受体与AAP、AAP10或HP5化合物(或其功能类似物)结合。 
术语“拮抗剂”指在组织、细胞或细胞部分与AAP、AAP10或HP5化合物(或其功能类似物)接触后，抑制或拮抗在该组织、细胞或细胞部分中观察到的一个或多个生理反应的化合物。一方面，此生理反应为收缩、松弛、分泌、酶活化等中的一个或多个。优选地，所述化合物与该组织、细胞或细胞部分结合。一方面，所述化合物与该组织、细胞或细胞部分上与AAP、AAP10或HP5化合物(或其功能类似物)结合的受体结合，和/或抑制AAP、AAP10或HP5化合物(或其功能类似物)中的一个或多个与该受体的结合。 
如此处使用的，“正常化”指生理反应上的改变，以致使此反应变得与在正常患者中观察到的反应并无显著不同。因此，根据所涉及的病理，正常化可能涉及反应的增加或降低。 
B.示例性化合物 
根据本发明的示例性化合物列举如下。在一些情况中，化合物的选用名包含于化学名称后的括号中。 
化合物1：(2S，4R)1-(2-氨基-乙酰基)-4-(4-硝基-苯甲酰基氨基)-吡咯烷-2-甲酸(H-Gly-(2S，4R)-4Amp(4-硝基苯甲酰基)-OH)； 
化合物2：(2S，4R)1-(2-氨基-乙酰基)-4-苯甲酰基氨基-吡咯烷-2-甲酸((2S，4R)-1-(2-氨基乙酰基)-4-苯甲酰氨基吡咯烷-2-甲酸(H-Gly-(2S，4R)-4Amp(苯甲酰基)-OH)； 
化合物3：(2S，4R)1-(2-氨基-乙酰基)-4-(4-甲基-苯甲酰基氨基)-吡咯烷-2-甲酸(H-Gly-(2S，4R)-4Amp(4-甲基苯甲酰基)-OH)； 
化合物4：(2S，4R)1-(2-氨基-乙酰基)-4-(4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-吡咯烷-2-甲酸(H-Gly-(2S，4R)-4Amp(4-甲氧基苯甲酰基)-OH)； 
化合物5：(2S，4R)1-(3-氨基-丙酰基)-4-苯甲酰基氨基-吡咯烷-2-甲酸 (H-Ala-(2S，4R)-4Amp(苯甲酰基)-OH)； 
化合物6：(2S，4R)1-(2-氨基-4-羧基-丁酰基)-4-苯甲酰基氨基-吡咯烷-2-甲酸(H-Glu-(2S，4R)-4Amp(苯甲酰基)-OH)； 
化合物7：(2S，4R)1-[2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰基]-4-苯甲酰基氨基-吡咯烷-2-甲酸(H-Trp-(2S，4R)-4Amp(苯甲酰基)-OH)； 
化合物8：(2S，4R)1-(2-氨基-4-甲基-戊酰基)-4-苯甲酰基氨基-吡咯烷-2-甲酸(H-Leu-(2S，4R)-4Amp(苯甲酰基)-OH)； 
化合物9：(2S，4R)1-(2-氨基-3-苯基-丙酰基)-4-苯甲酰基氨基-吡咯烷-2-甲酸(H-Phe-(2S，4R)-4Amp(苯甲酰基)-OH)； 
化合物10：(2S，4R)1-(2-氨基-乙酰基)-4-(4-羟基-苯甲酰基氨基)-吡咯烷-2-甲酸(H-Gly-(2S，4R)-4Amp(4-羟基苯甲酰基)-OH)； 
化合物11：(2S，4S)1-(2-氨基-乙酰基)-4-(4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-吡咯烷-2-甲酸(H-Gly-(2S，4S)-4Amp(4-甲氧基苯甲酰基)-OH)； 
化合物12：(2S，4S)1-(2-氨基-乙酰基)-4-(4-甲基-苯甲酰基氨基)-吡咯烷-2-甲酸(H-Gly-(2S，4S)-4Amp(4-甲基苯甲酰基)-OH)； 
化合物13：(2S，4S)1-(2-氨基-乙酰基)-4-(4-硝基-苯甲酰基氨基)-吡咯烷-2-甲酸(H-Gly-(2S，4S)-4Amp(4-硝基苯甲酰基)-OH)； 
化合物14：(2S，4S)1-(2-氨基-乙酰基)-4-苯甲酰基氨基-吡咯烷-2-甲酸(H-Gly-(2S，4S)-4Amp(苯甲酰基)-OH)； 
化合物15：(2S，4S)1-(2-氨基-4-羧基-丁酰基)-4-苯甲酰基氨基-哌啶-2-甲酸(H-Glu-(2S，4S)-4Ampi(苯甲酰基)-OH)； 
化合物16：(2S，4S)1-(2-氨基-4-甲基-戊酰基)-4-苯甲酰基氨基-哌啶-2-甲酸(H-Leu-(2S，4S)-4Ampi(苯甲酰基)-OH)； 
化合物17：(2S，4S)4-苯甲酰基氨基-1-(2，6-二氨基-己酰基)-哌啶-2-甲酸(H-Lys-(2S，4S)-4Ampi(苯甲酰基)-OH)； 
化合物18：(2S，4S)1-(2-氨基-乙酰基)-4-苯甲酰基氨基-哌啶-2-甲酸(H-Gly-(2S，4S)-4Ampi(苯甲酰基)-OH)； 
化合物19：(2S，4S)1-(3-氨基-丙酰基)-4-苯甲酰基氨基-哌啶-2-甲酸(H-Ala-(2S，4S)-4Ampi(苯甲酰基)-OH)； 
化合物20：(2S，4S)1-[2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰基]-4-苯甲酰基氨基-哌啶-2-甲酸(H-Trp-(2S，4S)-4Ampi(苯甲酰基)-OH)； 
化合物21：(2S，4S)1-(2-氨基-3-苯基-丙酰基)-4-苯甲酰基氨基-哌啶-2-甲酸(H-Phe-(2S，4S)-4Ampi(苯甲酰基)-OH)； 
化合物22：1-(2-氨基-4-羧基-丁酰基)-3-苯甲酰基-咪唑烷-2-甲酸(H-Glu-Ica(苯甲酰基)-OH)； 
化合物23：4-(2-氨基-乙酰基氨基)-1-苯甲酰基-哌啶-4-甲酸(H-Gly-Pip(苯甲酰基)-OH)； 
化合物24：3-(2-氨基-乙酰基氨基)-5-(4-甲基-苯甲酰基氨基)-苯甲酸(H-Gly-Damba(4-甲基苯甲酰基)-OH)； 
化合物25：3-(2-氨基-3-氨基甲酰基-丙酰基氨基)-5-苯甲酰基氨基-苯甲酸(H-Asn-Damba(苯甲酰基)-OH)； 
化合物26：3-(2-氨基-乙酰基氨基)-5-苯甲酰基氨基-苯甲酸(H-Gly-Damba(苯甲酰基)-OH)； 
化合物27：(2S，4R)3-[(4-苯甲酰基氨基-吡咯烷-2-羰基)-氨基]-丙酸((2S，4R)H-4Amp(苯甲酰基)-β-Ala-OH)； 
化合物28：(2S，4R){[4-(4-硝基-苯甲酰基氨基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-乙酸((2S，4R)H-4Amp(4-硝基苯甲酰基)-Gly-OH)； 
化合物29：(2S，4R){[4-(4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-乙酸((2S，4R)H-4Amp(4-甲氧基苯甲酰基)-Gly-OH)； 
化合物30：(2S，4R)2-{[4-(4-甲基-苯甲酰基氨基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-乙酸((2S，4R)H-4Amp(甲苯酰基)-Gly-OH)； 
化合物31：(2S，4R)2-[(4-苯甲酰基氨基-吡咯烷-2-羰基)-氨基]-3-苯基-丙酸((2S，4R)H-4Amp(甲苯酰基)-Phe-OH)； 
化合物32：(2S，4R)2-[(4-苯甲酰基氨基-吡咯烷-2-羰基)-氨基]-4-甲基-戊酸((2S，4R)H-4Amp(苯甲酰基)-Leu-OH)； 
化合物33：(2S，4R)4-苯甲酰基氨基-吡咯烷-2-甲酸(5-氨基-1-甲酰基-戊基)酰胺((2S，4R)H-4Amp(苯甲酰基)-Lys-OH)； 
化合物34：(2S，4R)2-[(4-苯甲酰基氨基-吡咯烷-2-羰基)-氨基]-琥珀酰 胺酸((2S，4R)H-4Amp(苯甲酰基)-Asn-OH)； 
化合物35：(2S，4S)[(4-苯甲酰基氨基-吡咯烷-2-羰基)-氨基]-乙酸((2S，4S)H-4Amp(苯甲酰基)-Gly-OH)； 
化合物36：(2S，4S)[(4-(4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-吡咯烷-2-羰基)-氨基]-乙酸((2S4S)H-4Amp(4-甲氧基苯甲酰基)-Gly-OH)； 
化合物37：(2S，4S)[(4-(4-硝基-苯甲酰基氨基)-吡咯烷-2-羰基)-氨基]-乙酸((2S，4S)H-4Amp(4-硝基苯甲酰基)-Gly-OH)； 
化合物38：(2S，4S)[(4-(4-甲基-苯甲酰基氨基)-吡咯烷-2-羰基)-氨基]-乙酸((2S，4S)H-4Amp(甲苯酰基)-Gly-OH)； 
化合物39：[2-氨基-3-(4-苯甲酰基氨基-苯基)-丙酰基氨基]-乙酸(H-4AmF(苯甲酰基)-Gly-OH)； 
化合物40：[2-氨基-3-(4-(4-甲氧基-苯甲酰基氨基-苯基)-丙酰基氨基]-乙酸(H-4AmF(4-甲氧基苯甲酰基)-Gly-OH)； 
化合物41：[2-氨基-3-(4-(4-硝基-苯甲酰基氨基-苯基)-丙酰基氨基]-乙酸(H-4AmF(4-硝基苯甲酰基)-Gly-OH)； 
化合物42：[2-氨基-3-(4-(4-甲基-苯甲酰基氨基-苯基)-丙酰基氨基]-乙酸(H-4AmF(甲苯酰基)-Gly-OH)； 
化合物43：[(1-苯甲酰基-咪唑烷-2-羰基)-氨基]乙酸(H-Ica(苯甲酰基)-Gly-OH)； 
化合物44：{[1-(4-硝基-苯甲酰基]-咪唑烷-2-羰基]-氨基}乙酸(H-Ica(4-硝基苯甲酰基)-Gly-OH)； 
化合物45：(2S，4S){[4-苯甲酰基氨基-哌啶-2-羰基]-氨基}-乙酸((2S4S)H-4Ampi(苯甲酰基)-Gly-OH)； 
化合物46：(2S，4S){[4-苯甲酰基氨基-哌啶-2-羰基]-氨基}-丙酸((2S，4S)H-4Ampi(苯甲酰基)-βAla-OH)； 
化合物47：[(4-氨基-1-苯甲酰基-哌啶-4-羰基)-氨基]-乙酸(H-Pip(苯甲酰基)-Gly-OH)； 
化合物48：(3-氨基-5-苯甲酰基氨基-苯甲酰基氨基)-乙酸(H-Damba(苯甲酰基)-Gly-OH)； 
化合物49：(3-氨基-5-(4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯甲酰基氨基)-乙酸(H-Damba(4-甲氧基苯甲酰基)-Gly-OH)； 
化合物50：(3-氨基-5-(4-甲基-苯甲酰基氨基)-苯甲酰基氨基)-乙酸(H-Damba(甲苯酰基)-Gly-OH)； 
化合物51：(3，5-二氨基-苯甲酰基氨基)-乙酸(H-Damba-Gly-OH)； 
化合物52：(2S，4R)4-苯甲酰基氨基-1-(2-羟基-乙酰基)-吡咯烷-2-甲酸(HAA-(2S，4R)4-Amp(苯甲酰基)-OH)； 
化合物53：4-苯甲酰基氨基-1-(2-羟基-乙酰基氨基)-环己烷甲酸(HAA-Pip(苯甲酰基)-OH)； 
化合物54：3-苯甲酰基氨基-5-(2-羟基-乙酰基氨基)-苯甲酸(HAA-Damba(苯甲酰基)-OH)； 
化合物55：(2S，4S)4-苯甲酰基氨基-1-(2-羟基-乙酰基)-哌啶-2-甲酸(HAA-(2S，4S)4-Ampi(苯甲酰基)-OH)； 
化合物56：1-苯甲酰基-3-(2-羟基-乙酰基)-咪唑烷-2-甲酸酰胺(HAA-Ica(苯甲酰基)-NH2)； 
化合物57：1-苯甲酰基-3-(2-羟基-乙酰基)-咪唑烷-2-甲酸(HAA-Ica(苯甲酰基)-OH)； 
化合物58：3-(4-苯甲酰基氨基-苯基)-2-(2-羟基-乙酰基氨基)-丙酸(HAA-4AmF(苯甲酰基)-OH)； 
化合物59：N-{4-[2-氨基甲酰基-2-(2-羟基-乙酰基氨基)-乙基]-苯基}-苯甲酰胺(HAA-4AmF(苯甲酰基)-NH2)； 
化合物60：(2S，4R)4-苯甲酰基氨基-1-(2-巯基-乙酰基)-吡咯烷-2-甲酸(THAA-(2S，4R)-4Amp(苯甲酰基)-OH)； 
化合物61：(2S，4S)4-苯甲酰基氨基-1-(2-巯基-乙酰基)-哌啶-2-甲酸(THAA-(2S，4S)-4Ampi(苯甲酰基)-OH)； 
化合物62：(2S，4S)1-(2-氨基-乙酰基)-4-苯甲酰基氨基-哌啶-2-甲酸(H-Gly-(2S，4S)-4Ampi(苯甲酰基)-OH)； 
化合物63：(2S，4S)[(4-苯甲酰基氨基-哌啶-2-羰基)-氨基]-乙酸((2S4S)H-4Ampi(苯甲酰基)-Gly-OH)； 
化合物64：(2S，4R)1-(2-氨基乙酰基)-4-苯甲酰氨基吡咯烷-2-甲酰胺； 
化合物65：(2S，4R)1-(2-氨基乙酰基)-4-苯甲酰氨基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺； 
化合物66：(2S，4R)1-(2-氨基乙酰基)-4-苯甲酰氨基-N-乙基吡咯烷-2-甲酰胺； 
化合物67：(2S，4R)1-(2-氨基乙酰基)-4-苯甲酰氨基-N-异丙基吡咯烷-2-甲酰胺； 
化合物68：(2S，4R)1-(2-氨基乙酰基)-4-苯甲酰氨基-N-环丙基吡咯烷-2-甲酰胺； 
化合物69：(2S，4R)4-苯甲酰氨基-1-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺； 
化合物70：(2S，4R)1-(2-氨基乙酰基)-4-苯甲酰氨基-N-(戊烷-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺； 
化合物71：(2S，4R)1-(2-氨基乙酰基)-4-苯甲酰氨基-N-环戊基吡咯烷-2-甲酰胺； 
化合物72：(2S，4R)1-(2-氨基乙酰基)-4-苯甲酰氨基-N-异丁基吡咯烷-2-甲酰胺； 
化合物73：(2S，4R)1-(2-氨基乙酰基)-4-苯甲酰氨基-N-环丁基吡咯烷-2-甲酰胺； 
化合物74：(2S，4R)1-(2-氨基乙酰基)-4-苯甲酰氨基-N-叔丁基吡咯烷-2-甲酰胺； 
化合物75：(2S，4R)1-(2-氨基乙酰基)-4-苯甲酰氨基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺； 
化合物76：(2S，4R)1-(2-氨基乙酰基)-4-苯甲酰氨基-N-((R)-3-甲基丁烷-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺； 
化合物77：(2S，4R)1-(2-氨基乙酰基)-4-苯甲酰氨基-N-((R)-3，3-二甲基丁烷-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺； 
化合物78：(2S，4R)1-(2-氨基乙酰基)-4-苯甲酰氨基-N-苯基吡咯烷-2-甲酰胺； 
化合物79：(2S，4R)1-(2-氨基乙酰基)-4-苯甲酰氨基-N-((R)-四氢呋喃-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺； 
化合物80：(2S，4R)1-(2-乙酰氨基乙酰基)-4-苯甲酰氨基吡咯烷-2-甲酸； 
化合物81：(2S，4R)4-苯甲酰氨基-1-(2-(甲基氨基)乙酰基)-吡咯烷-2-甲酸； 
化合物82：(2S，4R)4-苯甲酰氨基-1-(2-(2，2，2-三氟乙酰氨基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酸； 
化合物83：(2S，4R)4-苯甲酰氨基-1-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酸； 
化合物84：(2S，4R)4-苯甲酰氨基-1-(2-(二甲基氨基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酸； 
化合物85：(2S，4R)4-苯甲酰氨基-1-(2-甲酰氨基乙酰基)吡咯烷-2-甲酸； 
化合物86：(2S，4R)4-苯甲酰氨基-1-(1H-咪唑-2-羰基)吡咯烷-2-甲酸； 
化合物87：(2S，4R)4-苯甲酰氨基-1-(1H-吡唑-5-羰基)吡咯烷-2-甲酸； 
化合物88：(2S，4R)4-苯甲酰氨基-1-(1H-咪唑-5-羰基)吡咯烷-2-甲酸； 
化合物89：(2S，4R)1-(2-氨基乙酰基)-4-(皮考啉酰氨基)吡咯烷-2-甲酸； 
化合物90：(2S，4R)1-(2-氨基乙酰基)-4-(烟酰氨基)吡咯烷-2-甲酸； 
化合物91：(2S，4R)1-(2-氨基乙酰基)-4-(异烟酰氨基)吡咯烷-2-甲酸； 
化合物92：(2S，4R)1-(2-氨基乙酰基)-4-(嘧啶-5-甲酰氨基)吡咯烷-2-甲酸； 
化合物93：(2S，4R)1-(2-氨基乙酰基)-4-(2-氟苯甲酰氨基)吡咯烷-2-甲酸； 
化合物94：(2S，4R)1-(2-氨基乙酰基)-4-(3-氟苯甲酰氨基)吡咯烷-2-甲酸； 
化合物95：(2S，4R)1-(2-氨基乙酰基)-4-(4-氟苯甲酰氨基)吡咯烷-2-甲酸； 
化合物96：(2S，4R)1-(2-氨基乙酰基)-4-(2-甲基苯甲酰氨基)吡咯烷-2- 甲酸； 
化合物97：(2S，4R)1-(2-氨基乙酰基)-4-(3-甲基苯甲酰氨基)吡咯烷-2-甲酸； 
化合物98：(2S，4R)1-(2-氨基乙酰基)-4-(4-甲基苯甲酰氨基)吡咯烷-2-甲酸； 
化合物99：(2S，4R)1-(2-氨基乙酰基)-4-(4-甲氧基苯甲酰氨基)吡咯烷-2-甲酸； 
化合物100：(2S，4R)1-(2-氨基乙酰基)-4-(3-甲氧基苯甲酰氨基)吡咯烷-2-甲酸； 
化合物101：(2S，4R)1-(2-氨基乙酰基)-4-(4-羟基苯甲酰氨基)吡咯烷-2-甲酸； 
化合物102：(2S，4R)1-(2-氨基乙酰基)-4-(3-羟基苯甲酰氨基)吡咯烷-2-甲酸； 
化合物103：(2S，4R)1-(2-氨基乙酰基)-4-(2-苯基乙酰氨基)吡咯烷-2-甲酸； 
化合物104：(2S，4R)1-(2-氨基乙酰基)-4-(2-氧代-2-苯基乙基氨基)吡咯烷-2-甲酸； 
化合物105：(2S，4R)1-(2-氨基乙酰基)-4-(苯基氨基)吡咯烷-2-甲酸； 
化合物106：(2S，4R)1-(2-氨基乙酰基)-4-(苯甲基氨基)吡咯烷-2-甲酸； 
化合物107：(2S，4R)1-(2-氨基乙酰基)-4-(苯基亚磺酰氨基)吡咯烷-2-甲酸； 
化合物108：N-((3R，5S)1-(2-氨基乙酰基)-5-(1H-四唑-5-基)吡咯烷-3-基)苯甲酰胺； 
化合物109：N-((3R，5S)1-(2-氨基乙酰基)-5-(1H-咪唑-2-基)吡咯烷-3-基)苯甲酰胺； 
化合物110：N-((3R，5S)1-(2-氨基乙酰基)-5-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-3-基)苯甲酰胺； 
化合物111：N-((3R，5S)1-(2-氨基乙酰基)-5-(5-异丙基-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-3-基)苯甲酰胺； 
化合物112：N-((3R，5S)1-(2-氨基乙酰基)-5-( 唑-2-基)吡咯烷-3-基)苯甲酰胺； 
化合物113：N-((3R，5S)1-(2-氨基乙酰基)-5-(5-异丙基 唑-2-基)吡咯烷-3-基)苯甲酰胺； 
化合物114：N-((3R，5S)1-(2-氨基乙酰基)-5-(5-甲基 唑-2-基)吡咯烷-3-基)苯甲酰胺； 
化合物115：N-((3R，5S)1-(2-氨基乙酰基)-5-(4-甲基 唑-2-基)吡咯烷-3-基)苯甲酰胺； 
化合物116：N-((3R，5S)1-(2-氨基乙酰基)-5-(1H-吡唑-5-基)吡咯烷-3-基)苯甲酰胺； 
化合物117：N-((3R，5S)1-(2-氨基乙酰基)-5-(3-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-3-基)苯甲酰胺； 
化合物118：N-((3R，5S)1-(2-氨基乙酰基)-5-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-3-基)苯甲酰胺； 
化合物119：N-((3R，5S)1-(2-氨基乙酰基)-5-(1H-1，2，4-三唑-5-基)吡咯烷-3-基)苯甲酰胺； 
化合物120：N-((3R，5S)1-(2-氨基乙酰基)-5-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)吡咯烷-3-基)苯甲酰胺； 
化合物121：N-((3R，5S)1-(2-氨基乙酰基)-5-(3-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)吡咯烷-3-基)苯甲酰胺； 
化合物122：N-((3R，5S)1-(2-氨基乙酰基)-5-(1，3，4- 二唑-2-基)吡咯烷-3-基)苯甲酰胺； 
化合物123：N-((3R，5S)1-(2-氨基乙酰基)-5-(5-甲基-1，3，4- 二唑-2-基)吡咯烷-3-基)苯甲酰胺； 
化合物124：(2S，4R)4-苯甲酰氨基-1-(2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酸； 
化合物125：(2S，4R)1-(2-(1H-咪唑-2-基氨基)乙酰基)-4-苯甲酰氨基吡咯烷-2-甲酸； 
化合物126：(2S，4R)1-(2-(1H-吡唑-5-基氨基)乙酰基)-4-苯甲酰氨基吡 咯烷-2-甲酸； 
化合物127：(2S，4R)4-苯甲酰氨基-1-(2-(吡啶-2-基氨基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酸； 
化合物128：(2S，4R)4-苯甲酰氨基-1-(2-(嘧啶-4-基氨基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酸； 
化合物129：(2S，4R)4-苯甲酰氨基-1-(2-(嘧啶-2-基氨基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酸； 
化合物130：(2S，4R)1-(2-(1H-咪唑-4-基氨基)乙酰基)-4-苯甲酰氨基吡咯烷-2-甲酸； 
化合物131：(2S，4R)4-苯甲酰氨基-1-(2-(3-苯基脲基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酸； 
化合物132：(2S，4R)4-苯甲酰氨基-1-(2-(3-甲基脲基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酸； 
化合物133：(2S，4R)4-苯甲酰氨基-1-(2-(3-异丙基脲基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酸； 
化合物134：(2S，4R)4-苯甲酰氨基-1-(2-(甲基亚磺酰氨基(sulfonamido))乙酰基)吡咯烷-2-甲酸； 
化合物135：(2S，4R)4-苯甲酰氨基-1-(2-(苯基亚磺酰氨基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酸； 
化合物136：(2S，4R)4-苯甲酰氨基-1-(2-(1-甲基乙基亚磺酰氨基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酸； 
化合物137：(2S，4R)4-苯甲酰氨基-1-(2-(乙基亚磺酰氨基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酸； 
化合物138：(2S，4R)1-(2-氨基乙酰基)-4-(4-苯基 唑-2-基)吡咯烷-2-甲酸； 
化合物139：(2S，4R)1-(2-氨基乙酰基)-4-(5-苯基 唑-2-基)吡咯烷-2-甲酸； 
化合物140：(2S，4R)1-(2-氨基乙酰基)-4-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-2-甲酸； 
化合物141：(2S，4R)1-(2-氨基乙酰基)-4-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-2-甲酸； 
化合物142：(2S，4R)1-(2-氨基乙酰基)-4-苯甲酰氨基-N-(呋喃-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺； 
化合物143：(2S，4R)1-(2-氨基乙酰基)-4-苯甲酰氨基-N-(哌啶-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺； 
化合物144：(2S，4R)1-(2-氨基乙酰基)-4-苯甲酰氨基-N-( 唑-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺； 
化合物145：(2S，4R)1-(2-氨基乙酰基)-4-苯甲酰氨基-N-(异 唑-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺； 
化合物146：(2S，4R)1-(2-氨基乙酰基)-4-苯甲酰氨基-N-( 唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺； 
化合物147：(2S，4R)1-(2-氨基乙酰基)-4-苯甲酰氨基-N-苯甲基吡咯烷-2-甲酰胺； 
化合物148：(2S，4R)1-(2-氨基乙酰基)-4-苯甲酰氨基-N-(吡啶-4-基甲基)吡咯烷-2-甲酰胺； 
化合物149：(2S，4R)1-(2-氨基乙酰基)-4-苯甲酰氨基-N-(吡啶-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺； 
化合物150：(2S，4R)1-(2-氨基乙酰基)-4-苯甲酰氨基-N-(吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺；以及 
化合物151：(2S，4R)1-(2-氨基乙酰基)-4-苯甲酰氨基-N-(吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺。 
本发明也包含上述列举的化合物的异构体和/或对映异构体(例如2S，4S；2S，4R；2R，4R；2R，4S；3S，5S；3S，5R；3R，5R；3R，5S)以及其盐类、酯类、水合物，及前药。 
具有酸性部分的本发明化合物的药学上可接受盐类可使用有机及无机碱来形成。利用碱形成的适当盐类包括金属盐，例如碱金属盐或碱土金属盐，例如钠、钾或镁盐；铵盐及有机胺盐，例如利用吗啉、硫代吗啉、哌啶、吡咯烷、单-、二-或三-低级烷基胺(例如乙基-叔丁基-、二乙基-、二异 丙基-、三乙基-、三丁基-或二甲基丙胺)，或单-、二-或三羟基低级烷基胺(例如单-、二-或三乙醇胺)所形成。也可形成内盐。类似地，当本发明的化合物含有碱性部分时，可使用有机及无机酸来形成盐类。例如，可由下述酸形成盐类：乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、丙二酸、苯乙醇酸、羟基丁二酸、苯二甲酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸及樟脑磺酸，以及其它已知的药学上可接受的酸。也可利用氨基酸，例如赖氨酸、甘氨酸或苯丙氨酸形成氨基酸加成盐。 
本发明也包括此处所述的化合物的前药。如此处所使用的，“前药”指当对哺乳动物宿主给药时，产生、发生或释放本发明的化合物的部分。前药可通过修饰存在于化合物中的官能基来制备，以使通过常规操作或在体内使修饰基团从母体化合物裂解。前药的例子包括此处所述的本发明的化合物，其含有一个或多个附加至化合物的羟基、氨基、巯基或羧基的分子部分，当其对哺乳动物宿主给药时，其在体内被裂解分别形成游离的羟基、氨基、巯基或羧基。前药的例子包括(但不限于)本发明的化合物中的醇及胺官能团的乙酸酯、甲酸酯及苯甲酸酯衍生物。优选的前药的例子包括 唑烷酮或咪唑烷酮前药。酯类前药优选利用低级醇，例如C1-6醇形成。前药的制备及应用在T.Higuchi及V.Stella，“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”(“作为新药输送系统的前药)，Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series，以及Bioreversible carriers in Drug Design)，Edward B.Roche，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987中被讨论。 
另一方面，本发明提供化合物的衍生物，以及更特别的所述化合物的被保护形式。例如，所述化合物可在其N-端和/或C-端，和/或氨基酸侧链(在其中R1为氨基酸侧链的化合物)处被保护。保护基的例子包括tBu、Boc、Fmoc、Fm、苯甲基、Dde及Z，还包括当偶合至固相时的化合物(例如当其由固相合成法合成时)。 
C.药物组合物 
本发明的化合物可以其纯的形式作为药物或作为药物组合物，其可经 任何本领域已知的可接受方法，单独地或组合地给药。根据本发明的药物组合物可包含本发明的化合物与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂、载体或赋形剂的混合物。此组合物可经配制以供口服给药(包括口腔或舌下)或通过肠胃外给药(包括静脉(i.v.)、皮下(s.c.)、肌肉内(i.m.)、腹腔内(i.p.))给药。其他给药途径包括硬膜外、直肠、鼻内或皮肤给药，或通过肺部吸入。特别优选的制剂提供本发明的化合物的持续释放。组合物优选为固态或液态制剂的形式，其制备的方法通常描述于“Remington′s Pharmaceutical Sciences”，第17版，Alfonso R.Gennaro(Ed.)，Mark Publishing Compan，Easton，PA，U.S.A.，1985。 
这些组合物通常含有有效量的一种或多种本发明的活性化合物，可含有适当的载体以提供与所选给药途径相容的剂量形式。优选地，载体为赋形剂、稀释剂、缓冲剂、张力调节剂、防腐剂及稳定剂的形式。构成载体的赋形剂必须与活性药学成分相容且优选地能够稳定化合物而对宿主无害。 
可使用贮库或持续释放制剂的形式，以使治疗有效量的制剂能在化合物或组合物给药，例如通过透皮注射或沉积(deposition)给药后数小时或数天内递送至血流中。适于持续释放的制剂包括生物可降解聚合物，例如L-乳酸、D-乳酸、DL-乳酸、乙交酯、羟基乙酸及其异构体。类似地，载体或稀释剂可包括任何本领域已知的持续释放材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，单独或与蜡混合。 
其他持续释放制剂可包括(但不限于)包括将至少一种本文所公开的化合物与脂质体、微球体、乳液或胶束或液体稳定剂结合的制剂。 
达到预期的治疗效果所需的本发明的化合物及组合物的剂量将取决于化合物的效力、所使用的特定组合物及所选择的给药途径。化合物典型的给药量范围为每一患者每天约0.001g至10g。例如，化合物的给药量范围为每一患者每天约1mg至约1000mg，每一患者每天约10mg至约100mg，或每一患者每天约50mg。 
最适当的给药方案最好由开业医师针对每一患者分别确定。使用根据本发明的化合物及药物组合物的最佳给药方案将取决于各种因素，例如待 治疗的特定疾病或病症、预期的效果，以及患者的年龄、体重或体重指数，及一般生理状况等。给药可以单个的单位剂量形式来进行以减轻急性症状，或以一段时间内多次剂量的形式进行持续性治疗。或者，可应用持续输液系统或缓释贮库制剂。根据本发明的两种或更多种化合物或药物组合物可同时共同给药或以任何顺序相继给药。此外，出于预防目的，化合物及组合物可以类似的方式给药。最终，最佳给药方案将由主治医师依每一患者分别决定。 
D.治疗用途 
根据本发明的化合物可促进和/或维持间隙连接介导的细胞间通讯。一方面，根据本发明的化合物以与AAP、AAP10、HP5和/或其功能类似物的靶点相同的细胞作为靶点，即化合物能够通过激动或拮抗AAP、AAP10、HP5和/或其功能类似物的功能来调节这些细胞的功能。然而，本发明的范围不限于具有特异性的AAP激动剂或拮抗剂特性的化合物。本发明也涉及用于治疗与细胞间的间隙连接通讯受损有关的病况的药物组合物的制备及用途，以及使用这些组合物的方法，例如如WO 02/077017所公开的，“细胞间通讯促进化合物的新医药用途(New Medical Uses of Intercellular Communication Facilitating compounds)”。 
本发明还提供治疗具有与GJIC受损有关的病况(例如心律失常或骨质疏松症)的宿主的方法，或预防宿主免于发生与GJIC受损有关的病况的危险的方法，包括给药治疗有效量的任一本发明的化合物。可使用根据本发明的化合物治疗的个体包括(但不限于)动物，优选为哺乳动物，例如啮齿动物(包括小鼠、大鼠、仓鼠，及兔形目动物，例如兔子)、狗、猪、羊(一般为任何家畜)，及灵长类动物。在一优选方面，宿主为人类。 
使用本发明的化合物可治疗或预防的病况的例子包括(但不限于)心血管疾病；骨质疏松症；呼吸道上皮炎症；蜂窝组织病症；膀胱失禁；听力损伤(例如由于耳蜗疾病所造成)；内皮病变；糖尿病(I型或II型)及糖尿病并发症(包括糖尿病性视网膜病变及糖尿病性神经病变)；动脉粥样硬化症；与CNS相关的病况；癫痫发作；局部缺血(例如中枢神经系统、脊髓、脑或脑干的局部缺血)；牙齿组织病症(包括牙周病)；肾脏疾病；血液学表象(例 如贫血、白血球减少症、血小板减少症以及全血细胞减少症，尤其是在利用细胞生长抑制化合物治疗或放射治疗后)；伤口(例如外表伤口及由于创伤造成的深入伤口等)；骨折；勃起障碍、尿膀胱失禁；神经性疼痛；亚慢性及慢性炎症；癌症；骨髓及干细胞移殖失败；在细胞及组织移植期间或在例如手术的医疗程操作期间发生的病况；因过量反应性氧物质和/或自由基和/或一氧化氮所造成的病况；怀孕的疾病或病症(例如先兆子痫及早产)；女性不孕症，以及中风。根据本发明的化合物也可用于引产(例如通过促进催产素对子宫收缩的作用)。 
在一优选方面，本发明提供药理学活性的抗心律失常化合物，以用于治疗或预防在心血管病症期间、在冠状动脉重建术期间及类似情况下发生的心律失常及血栓并发症，所述心血管病症例如为急性局部缺血心脏病(例如稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、急性心肌梗塞)、充血性心脏衰竭(例如收缩期、舒张期、高输出、低输出、右或左侧心脏衰竭)、先天性心脏病、肺源性心脏病、心肌病、心肌炎及高血压性心脏病。在特定实施方案中，根据本发明的化合物可用于治疗及/或预防过慢性心律失常(例如由于窦房结、AV结、His束、右或左束支疾病引起的)，以及与重返相关的快速性心律失常(例如心房期前复合波、房室(AV)交界早博、室性早博、心房纤维颤动、心房扑动、阵发性室上性心动过速、窦房结折返性心动过速、房室(AV)结折返性心动过速以及非持续性室性心动过速)。另外，根据本发明的化合物可用于减轻病理状况，例如室性心动过速、心室纤维颤动以及心房纤维颤动，其中减慢传导速度为重要因素。根据本发明的化合物可单独给药，或与其他抗心律失常化合物组合给药，所述抗心律失常化合物为，例如一类药物(例如利多卡因)、II类药物(例如美托洛尔或普萘洛尔)、III类药物(例如胺碘酮或索他洛尔)或IV类药物(例如维拉帕米)。 
根据本发明的化合物还可用于治疗或预防一种或多种下述疾病：折返性心律失常、心室折返(ventricular reentry)(例如发生于急性心肌梗塞、慢性心肌梗塞、稳定性心绞痛及不稳定性心绞痛期间)、感染性或自律性心肌病、心房纤维颤动、复极化交替、单型室性心动过速、T-波电交替、慢性心律失常、心脏组织的收缩力降低、血栓形成等。 
内皮间隙连接细胞间通讯涉及的其他的功能是受伤、血管发生、内皮细胞生长及衰老、血管收缩反应的协调后，内皮细胞的迁移行为(Christ等人，Braz.J Med Biol.Res.，33，423-429(2000))。因此，根据本发明的化合物可用于在代谢需求增加的病况期间(例如身体运动、心动过速)，以及在局部缺血期间，增进血管反应的传导以及改善供血。 
根据本发明的化合物可用于需要此治疗的哺乳动物的组织或器官的细胞保护。细胞保护指降低、预防或减轻与有害的细胞肿胀有关联的症状。可受益于此方法的特定组织及器官包括受到纤维包膜限制及影响者，例如心脏或肾脏。还包括与骨有关联的组织，例如脑、脊髓及骨髓。本发明的化合物可用于预防或治疗有需要此种治疗的哺乳动物器官中的局部缺血损伤，所述器官包括例如心脏、中枢神经系统、肾脏、胃肠道、肝、肺以及四肢。 
在另一方面，本发明提供化合物治疗或预防用细胞生长抑制化合物治疗或放射治疗后血液学表象的用途。在5-氟脲嘧啶(5-FU)细胞生长抑制治疗后，在患者中可观察到受损的造血作用恢复。这包括缺乏外周血计数的恢复，包括严重的嗜中性白血球减少症、具有网状细胞减少及存在异常外周红血球的严重贫血，以及严重的血小板减少症。此外，在骨髓中观察到骨髓细胞结构及造血祖细胞含量(颗粒性巨噬细胞群落形成单位(CFU-GM)、红血球爆式形成单位(BFU-E)、混合的群落形成单位(CFU-mix)以及整个群落形成单位(CFU-C))降低5-8倍。(参见例如Montecino-Rodriguez等人，Blood，96，917-924，(2000)；Presley等人，Abstract#55，IGJC 2005，Whistler，加拿大(2005))。在本发明的此方面包括通常与医源性全血细胞减少症有关联的一般临床状况的治疗和预防。 
根据本发明的化合物可用于治疗或预防骨质疏松症。已知GJIC在骨形成作用中是重要的。可通过例如在标准成骨细胞活性分析中成骨细胞活性的增加来评估化合物的效果，该标准成骨细胞活性分析测量在所述化合物存在下，成骨细胞中的钙波形成和/或碱性磷酸酶的活性。碱性磷酸酶活性也可用于提供使用标准比色分析的成骨细胞活性的测量。 
优选地，根据本发明的一种或多种化合物或药物组合物以治疗有效量 给药至有需要的个体中。如此处所使用的，“治疗有效量”指降低特定病况或病状的症状的量，并优选该量使具有该病况或病状的宿主的生理反应正常化。症状的减少或生理反应的正常化可使用本领域常规的方法来测定，且可随特定病况或病状而改变。在一方面，一种或多种化合物或药物组合物的治疗有效量为恢复可测量的生理参数至基本与无该病况或病状的宿主的参数相同的值(优选在±30％范围内，更优选在±20％范围内，更优选在±10％范围内)的量。 
有效量将由技术人员考虑例如药物的效力、患者的年龄及体质、体重、药物的药物动力学特性等因素来确定，一般而言，药物将根据每一患者或患者组来开药方。然而，化合物的有效量可为至少约10μg/kg体重/天，例如至少约100μg/kg体重/天，至少约300μg/kg体重/天，以及至少约1000μg/kg体重/天。另一方面，化合物或二聚物的有效量可最多为约100mg/kg体重/天，例如最多约50mg/kg体重/天，以及最多约10mg/kg体重/天。预期化合物的有效量将为约100μg/kg体重/天，约300μg/kg体重/天或约1000μg/kg体重/天。 
E.生物分析 
在此处称为“标准AAP位点结合试验”中，本发明的优选化合物可结合，优选特异性结合至组织、细胞或细胞部分。此试验可检测及任选定量主题化合物的结合，例如AAP、AAP10、HP5或其功能类似物。在一个优选实施方案中，化合物可为此组织、细胞或细胞部分的功能调节剂(即化合物激动或拮抗心律失常肽的功能)。在另一实施方案中，化合物可为抗心律失常肽的受体的调节剂(即化合物为受体的激动剂或拮抗剂)。此外，根据本发明的另外优选的化合物可显示出作为间隙连接通讯的调节剂的良好功能(例如作为AAP的激动剂或拮抗剂)。在一方面，此化合物可作为抗心律失常的药物。 
在此处被称为“标准心肌细胞分析”中，本发明的优选激动剂化合物可提供细胞内电导系数(Gj)，其基本上与AAP的Gj相同，或大于AAP的Gj。优选的拮抗剂化合物可提供比AAP的Gj低的Gj(例如至少低约10％，或至少低约20％)，和/或阻断AAP的能力以正常化局部缺血细胞的Gj， 即使Gj回到与在非局部缺血细胞中测得的基本相同的值。根据本发明的另外优选的化合物在此处被称为“标准钙-引发的心律失常分析”中，在输注CaCl2后，在小鼠体内可增加AV阻断的时间。在此处称为“代谢应激引发的传导减慢的标准分离心房剥离物模型”中，本发明的化合物可预防各种不同形式的代谢应激(例如局部缺血、低血糖或酸毒症)存在下的心脏传导减慢。在本文中称为“标准心室折返性分析”中，本发明的化合物还可降低折返性心律失常的发生，或观察到的梗塞区域大小的减小。 
在一些实施方案中，根据此处称为“体外血浆稳定性分析”，本发明的化合物可呈现良好的半衰期。在一个实施方案中，在分析中显示良好稳定性的化合物具有的半衰期超过约48小时，或超过24小时，或超过12小时，或超过6小时，或超过3小时，或超过1小时，或超过30分钟，或超过20分钟，或超过15分钟，或超过10分钟，或超过5分钟，或超过1分钟。在这些实施方案中，本发明的化合物可显示在血液中增高的稳定性。 
可用于鉴定及任选定量本发明化合物活性的特定分析进一步描述于下文中。 
1.标准血浆稳定性分析 
本发明提供在体外或体内具有增进的稳定性的化合物。例如，包含肽键的本发明的化合物可被烷基化或以其他方式被修饰以稳定化合物对抗酶降解。另外，化合物可包含一种或多种D-氨基酸。测试化合物在标准稳定性分析中是否具有增进的稳定性是可能的。 
在体外血浆稳定性分析的一例子中，化合物温育于血浆或血清中，并以规律的时间间隔取样，通过HPLC或LC/MS/MS进行分析，定量未降解的化合物的量(参见例如WO 02/077017，其全部公开内容通过引用合并于此)。评价此分析的适当条件(柱、溶剂、梯度及温度)，以确保化合物峰及血浆峰不具有相同的保留时间。这通过随后注入化合物、血浆，以及共同注入化合物及血浆，接着最优化LC方法参数直至获得令人满意的分离而完成。不含肽化合物的对照血浆样品以同样方式处理，也取样及进行评价。样品可包括(但不限于)空白组、适当浓度的化合物(例如0.1mg/mL)、不含化合物的血浆，在t＝0时的一个或多个样品，以及在每一规律时间间 隔的一个或多个样品。优选地，以平行方式取得多个样品。将样品浓度(在mAU或离子计数中的峰高)相对于时间绘图且拟合为单指数衰减的函数(例如使用标准Excel软件包)。优选地，使用此分析所测得的根据本发明的化合物的半衰期超过约30分钟(例如超过约1小时，或超过约3小时，或超过约6小时，或超过约12小时，或超过约24小时，或超过约48小时)。 
使用标准分析可在体内检验血浆稳定性。例如，化合物可通过推注(bolus)及口服(p.o.)(以静脉注射(i.v.)及口服(p.o.)给药皆约1ml/kg的量)给药至哺乳动物，例如大鼠。优选地，化合物与对照样品平行测试，该对照组例如为缓冲液或具有已知稳定性的抗心律失常肽。在不同的时间区间收集血液样品(例如在B.D.5、15、30、60、90、120、180以及240分钟，其中B.D.指给药前)。样品中化合物的量可使用本领域中常规方法定量，例如LC/MS/MS。例如，血浆样品中的化合物浓度可由涵盖1.00至1000nM的化合物浓度范围的外标准品曲线来计算。相对于时间的血浆浓度数据可用于药物动力学模拟(在WinNonLin 3.5(Pharsight，Mountain view，CA)中，使用非房室模型分析)，所得的AUC、Fpo、Clb、t1/2、Cmax及tmax参数可通过本领域已知方式确定。 
2.标准心肌细胞分析 
本发明的化合物可在心肌细胞分析中测定，其测量化合物给药后，心肌细胞的间隙连接功能。在一个例子中，根据Langendorf法，通过灌注胶原酶，分离哺乳动物(例如天竺鼠的心脏)的心肌细胞。使细胞与化合物接触，且使用本领域已知方法，通过膜片钳评估GJIC。细胞间电导系数(Gj)使用下述公式计算： 
(方程式1) 
其中Ip，脉冲及Ip，停止分别代表脉冲期间及脉冲前被动式细胞中的电流，Up及Ua代表被动及主动细胞的电压。在化合物给药时Gj值的改变通过比较Gj的相对改变来分析。例如，在使用化合物(例如约10-8M)刺激之前和期间，作为时间函数的相对Gj可被测量。优选地，化合物提供Gj，其与抗心律失常肽(例如AAP、AAP10、HP5及其功能类似物)的Gj(±10％)基本 相同。在一个例子中，细胞为局部缺血细胞，化合物提供Gj，其与非局部缺血细胞的Gj基本相同(±20％，优选为±10％)。关于进行心肌细胞分析的其他细节提供于WO 02/077017中。 
3.标准钙引发的心律失常分析 
适于给药至心肌细胞的肽可在钙引发的心律失常的体内模型中确认(根据Lynch等人(1981)，J Cardiovasc.Pharmacol.3：49-60的模型)。利用腹腔给药(IP)，以氯胺酮(75mg/kg)及美托咪啶(1mg/kg)麻醉雄性CD-1小鼠。将i.v.导管插入尾静脉。通过将不锈钢ECG电极放置在右前肢及左前肢上，持续记录导程II ECG信号。接地电极被放置在右后肢上。使用Gould生理仪组件及po-ne-mah数据获取软件放大及过滤讯号。在90秒的平衡期间后，将测试化合物注射入尾静脉(在30秒内)。测试利用载体预治疗的小鼠，将其作为对照动物。在所有实验中，注射体积为100μl/30g小鼠。CaCl2的输注(30mg/mL，0.1mL/min/30g小鼠，100mg/kg/min)在药物或载体(0.9％生理盐水)IV给药后3分钟开始。距心肌细胞传导阻滞发生的时滞以自CaCl2输注开始直至第一次心律失常发生的时间来测定。第一次传导阻滞被定义为第一RR区间，大于或等于自预治疗期间的RR-区间的3倍。第一次心律失常发生为第二级AV-阻滞(AV传导的间歇衰竭，其特征为未伴随QRS波群的P-波)或第二级SA阻滞(延长的RR-区间及无先行(preceding)P-波的QRS-波群)。反应相对于时间来表示，直至第二级AV-阻滞发生于经载体治疗的小鼠中。 
4.代谢应激引发的传导减慢的标准分离的心房剥离物模型 
适于给药至心肌细胞的肽可如Haugan等人(J.Cardiovasc.Electrophysiol.，16，537-545(2005))所述在体外模型中确认。 
通过颈部重击杀死大鼠(300-400g)。快速地切除心脏并转移至37℃含充氧改性的Tyrodes缓冲液的小盘中，该缓冲液含有(以mM计)：NaCl 136、KCl 4、MgCl2 0.8、CaCl2 1.8、HEPES 5、MES 5、葡萄糖6，及pH 7.3。小心地解剖左心房，以及自左心耳取得约2×6mm的组织样品，且放置于组织室(体积5ml)(Steiert Organ Bath，Hugo Sach Electronic，德国)。该室在整个研究中以10ml/min的速率，灌注37℃充氧的Tyrodes缓冲液。 
双极刺激电极(涂覆铁氟龙(Teflon)的不锈钢，直径75μM)放置在组织的一端。使用矩形脉冲，以刺激器(Hugo Sachs，215型)经由分隔单元(Universal Isolated Stimulator Unit type 263，Hugo Sachs，德国)输送双阈值(历时刺激0.2ms)，在1Hz下进行刺激。 
将两个独立地纯铱微电极(World Precision Instruments，针尖阻抗3.5-4.0MΩ)沿着用于记录心房CV的制备物的纵轴的线放置。由刺激电极至第一及第二微电极的距离分别为1.5-2.0mm及3.0-4.0mm。每一微电极连接至head-stage前置放大器(信号10×放大)。前置放大器连接至生物电位放大器模块，该生物电位放大器模块通过Hugo Sachs PLUGSYS连接至数据获取系统。信号在1kHz下过滤以及在10kHz下取样。 
在30分钟的平衡期间后，以1Hz的步速开始。在前20分钟的记录期(基线期)，室被灌注37℃充氧的Tyrodes缓冲液，pH 7.3。接着在另外20分钟内(预治疗期间)，将化合物(例如本发明的修饰的拟赖氨酸的化合物、AAP、AAP10或对照物)添加至灌注缓冲液。在预治疗20分钟后，将灌注改为37℃不含葡萄糖、未氧合的Tyrodes缓冲液，pH 7.3(含或不含目标化合物)40分钟(代谢应激期间)。 
在代谢应激期间，与未处理的对照组比较传导速度的改变。在未处理的制备物中，在代谢应激的40分钟期间，传导降低15-45％。在一些实施方案中，与化合物AAP、AAP10、HP5或其功能类似物相比，根据本发明的化合物在40分钟内，可预防代谢应激引发传导减慢，即化合物在代谢应激发生期间可维持正常的传导。 
5.血液学分析 
也可测试本发明的化合物，以测定其在5-氟脲嘧啶(5-FU)对骨髓增殖引发应激后，加速恢复的效果。用5-FU(75-100nmol/kg腹腔给药)处理雄性大鼠4天。在5-FU处理前(第0天)，自尾末端收集血液样品，以及在第一次5-FU给药后，在第4、8、12、16、20、24、28天收集血液样品。进行外周血液计数(粒细胞、淋巴细胞、红细胞、血小板、网状血细胞)及血浆血红蛋白的测定。在鉴别出具有严重全血细胞减少症的窗口后，在伴随用本发明的化合物治疗期间重复进行研究。 
F.示例性化合物的制备 
下述非限制性实施例仅供举例说明本发明。本领域技术人员应了解，有许多未示例的等同方法及变通方法仍形成本发明的部分。 
本发明的拟赖氨酸化合物可通过固相或液相合成来合成。就此而言，可参考许多其他文献，例如Fields等人，“固相肽合成的原理及实践(Principles and practice of solid-phase peptide synthesis)”,Synthetic Peptides(2002，第2版)。 
反应流程1描述式III的化合物，(2S,4R)-4-苯甲酰氨基-1-(2-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酸的示例性合成，其中Y’为NHR3且R3不是氢。 
反应流程1 
不同的N-取代的氨基酸衍生物可用于合成式III的其它化合物，其中Y’为NHR3且R3不是氢。例如，2-氯-1H-咪唑或4-溴-1H-咪唑可利用溶于水中的甘氨酸处理(例如，根据记载于European Journal of Medicinal Chemistry(1989)，24(6)，623-5的步骤)，分别形成2-(1H-咪唑-2-基氨基)乙酸或2-(1H-咪唑-4-基氨基)乙酸，其可接着以类似反应流程1的方式，用于合成(2S,4R)-1-(2-(1H-咪唑-2-基氨基)乙酰基)-4-苯甲酰氨基吡咯烷-2-甲酸或(2S,4R)-1-(2-(1H-咪唑-4-基氨基)乙酰基)-4-苯甲酰氨基吡咯烷-2-甲酸。化合物，例如(2S,4R)-4-苯甲酰氨基-1-(2-(吡啶-2-基氨基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酸、(2S,4R)-4-苯甲酰氨基-1-(2-(嘧啶-4-基氨基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酸以及(2S,4R)-4-苯甲酰氨基-1-(2-(嘧啶-2-基氨基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酸可类似地分别由2-(吡啶-2-基氨基)乙酸、2-(嘧啶-4-基氨基)乙酸以及2-(嘧啶-2-基氨基)乙酸合成。 
或者，甘氨酸衍生物可根据反应流程2合成。 
反应流程2 
在上述例子中，所产生的2-(1H-吡唑-5-基氨基)乙酸，可使用反应流程1所示方法，用于合成(2S,4R)-1-(2-(1H-吡唑-5-基氨基)乙酰基)-4-苯甲酰氨基吡咯烷-2-甲酸。 
式II的化合物(其中A及R1与其所结合的碳一起形成含有一个或多个N、O或S原子的5-20元杂芳基)，可根据反应流程1，利用适当的羧酸作为原料来合成。例如，(2S,4R)-4-苯甲酰氨基-1-(1H-咪唑-2-羰基)吡咯烷-2-甲酸、(2S,4R)-4-苯甲酰氨基-1-(1H-吡唑-5-羰基)吡咯烷-2-甲酸或(2S,4R)-4-苯甲酰氨基-1-(1H-咪唑-5-羰基)吡咯烷-2-甲酸可根据反应流程1，分别使用1H-咪唑-2-甲酸、1H-吡唑-5-甲酸或1H-咪唑-5-甲酸来合成。 
反应流程3说明式III的化合物的另一示例性合成，其中Y’为NHR3及R3不是氢。在此例子中，(2S,4R)-4-苯甲酰氨基-1-(2-(3-苯基脲基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酸，R3为C(O)NR6R7。 
反应流程3 
不同的异氰酸酯(例如异氰酸甲酯或异氰酸异丙酯)可应用于反应流程3的合成，以产生式III的其它脲类(例如(2S,4R)-4-苯甲酰氨基-1-(2-(3-甲基脲基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酸或(2S,4R)-4-苯甲酰氨基-1-(2-(3-异丙基脲基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酸)。 
反应流程4说明(2S,4R)-4-苯甲酰氨基-1-(2-(甲基亚磺酰氨基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酸(式III的化合物，其中Y’为NHR3且R3为S(O)R6)的示例性合成。 
反应流程4 
由其它磺酰氯(例如乙磺酰氯或丙烷-2-磺酰氯)开始，使用反应流程4所示方法，可制备式III的不同的磺酰胺(例如(2S,4R)-4-苯甲酰氨基-1-(2-(乙基亚磺酰氨基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酸或(2S,4R)-4-苯甲酰氨基-1-(2-(1-甲基乙基亚磺酰氨基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酸)。 
例如，根据反应流程5，可合成式III的化合物，其中k为1或2(例如(2S,4R)-1-(3-氨基丙酰基)-4-苯甲酰氨基吡咯烷-2-甲酸)。 
反应流程5 
反应流程6显示式III的化合物，(2S,4R)-1-(2-氨基乙酰基)-4-(苯基氨基)吡咯烷-2-甲酸(其中Z’为(CH2)m-C6-20芳基且m为0)的示例性合成。 
反应流程6 
同样地，反应流程7说明式III的化合物，(2S,4R)-1-(2-氨基乙酰基)-4-(苯甲基氨基)吡咯烷-2-甲酸(其中Z’为(CH2)m-C6-20芳基且m为1)的示例性合成。 
反应流程7 
其中Z’为(CH2)m-5-20元杂芳基且m为0或1的化合物，也可根据反应流程6或7的方法，使用适当的原料来制备。 
反应流程8显示式III的化合物，(2S,4R)-1-(2-氨基乙酰基)-4-(2-苯基乙酰氨基)吡咯烷-2-甲酸(其中Z’为C(O)(CH2)m-C6-20芳基且m为1)的示例性合成。 
反应流程8 
其中Z’为C(O)(CH2)m-C6-20芳基且m为2，或Z’为C(O)(CH2)m-5-20元杂芳基且m为1或2的化合物，也可根据反应流程8的方法，使用适当的原料来制备。 
式III的化合物，其中Z’为S(O)2(CH2)m-C6-20芳基或S(O)2(CH2)m-5-20元杂芳基，例如，可根据反应流程9来合成，反应流程9说明了(2S,4R)-1-(2-氨基乙酰基)-4-(苯基亚磺酰氨基)吡咯烷-2-甲酸的合成。 
反应流程9 
反应流程10显示(2S,4R)-1-(2-氨基乙酰基)-4-(4-苯基 唑-2-基)吡咯烷-2-甲酸(式II的化合物，其中B为酰胺生物电子等排体(参见例如Tetrahedron：Asymmetry，14(20)，3141-3152；2003))的示例性合成。 
反应流程10 
反应流程11说明式II的另一个化合物，(2S,4R)-1-(2-氨基乙酰基)-4-(5-苯基 唑-2-基)吡咯烷-2-甲酸(其中B为不同的酰胺生物电子等排体)的合成(参见例如Journal of Heterocyclic Chemistry(1998)，35(6)，1533-1534)。 
反应流程11 
式II的又另一个化合物(其中B为酰胺生物电子等排体)，(2S,4R)-1-(2-氨基乙酰基)-4-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-2-甲酸的合成，显示于反应流程12(参见例如Tetrahedron：Asymmetry，14(20)，3141-3152；2003；Journal of Medicinal Chemistry，44(18)，2990-3000；2001)。 
反应流程12 
反应流程13说明式II的化合物，N-((3R,5S)-1-(2-氨基乙酰基)-5-(1H-四唑-5-基)吡咯烷-3-基)苯甲酰胺(其中E为羧酸生物电子等排体)的示例性合成。 
反应流程13 
反应流程14显示另一方法，通过其可合成式II的化合物，其中E为羧酸生物电子等排体(参见例如Journal of Medicinal Chemistry，44(18)，2990-3000；2001)。 
反应流程14 
除了显示于反应流程14的N-((3R,5S)-1-(2-氨基乙酰基)-5-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-3-基)苯甲酰胺外，具有不同的羧酸生物电子等排体的式II的化合物可根据此方法，使用不同的溴羰基试剂来合成(例如N-((3R,5S)-1-(2-氨基乙酰基)-5-(1H-咪唑-2-基)吡咯烷-3-基)苯甲酰胺或N-((3R,5S)-1-(2-氨基乙酰基)-5-(5-异丙基-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-3-基)苯甲酰胺)。 
反应流程15-17说明用于合成式II的化合物的另一个示例性方法，其中E为羧酸生物电子等排体。 
反应流程15 
反应流程16 
反应流程17 
除了显示于反应流程15-17的化合物以外，具有不同羧酸生物电子等排体的化合物可根据这些方法，通过改变试剂来合成。例如，不同的溴化物试剂可使用于反应流程15中(例如生成N-((3R,5S)-1-(2-氨基乙酰基)-5-( 唑-2-基)吡咯烷-3-基)苯甲酰胺)；不同的二甲基氨基缩酮可用于反应流程16中(例如生成N-((3R,5S)-1-(2-氨基乙酰基)-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡咯烷-3-基)苯甲酰胺或N-((3R,5S)-1-(2-氨基乙酰基)-5-(5-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡咯烷-3-基)苯甲酰胺)；以及不同的原酸酯可用于反应流程17(例如生成N-((3R,5S)-1-(2-氨基乙酰基)-5-(1,3,4- 二唑-2-基)吡咯烷-3-基)苯甲酰胺)。 
1.肽的通用合成方法 
本发明的化合物可使用已公开的合成方法来制备，例如，在WO 98/11125中(其完整公开内容已通过引用合并于此)。所述合成方法将产生初级肽(primary peptide)或具有三氟乙酸根对抗离子的类似肽产物，它们适于制备药物。然而，在某些情况下，最好通过例如离子交换色谱将三氟乙酸根离子转化为药学上可接受的或优选的离子(如乙酸根)对抗离子交换。或者，初级肽或类似肽产物可重复地冷冻干燥且溶于稀盐酸中以获得纯化的盐酸盐。 
装置及合成方案 
当使用固相方法学时，改性的肽类使用9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)及叔丁氧基羰基(Boc)或其它适当的N-氨基的保护基，以及例如烯丙基、Alloc、Dde、Z等侧链官能性，批量地在配备有用于过滤的聚丙烯过滤器的聚乙烯槽中合成。当使用液相技术时，在整个合成过程中，改性的肽使用标准设备来合成。 
溶剂 
溶剂DMF(N，N-二甲基甲酰胺，Riedel de- 德国)通过装填有强阳离子交换树脂(Lewatit S 100MB/H强酸，Bayer AG Leverkusen，德国)的柱被纯化，并在使用前，通过添加3，4-二氢-3-羟基-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪(Dhbt-OH)分析游离胺，若游离胺存在的话，呈黄色(Dhbt-O-阴离子)。溶剂DCM(二氯甲烷，分析级，Riedel de- 德国)在未纯化下直接使用。乙腈(HPLC级，Lab-Scan，Dublin Ireland)在未纯化下直接使用。 
氨基酸 
Fmoc-及Boc-保护的氨基酸由Advanced ChemTech(ACT)，Bachem and NeoMPS购得，为适当的侧链保护的形式。 
苯甲酸衍生物 
苯甲酸衍生物由Aldrich购得，且在未进一步纯化下使用。 
偶合试剂 
偶合试剂二异丙基碳二亚胺(DIC)自(Riedel de- 德国)购得。 
固相支持体 
肽在购自Advanced ChemTech and Rapp的TentaGel(例如SRam)及聚苯乙烯(例如PAM树脂)上被合成。 
催化剂及其它试剂 
二异丙基乙胺(DIEA)自Aldrich，德国购得，乙二胺自Fluka购得，肼、哌啶及吡啶自Riedel-de Frankfurt，德国购得。4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(DMAP)由Fluka，瑞士购得且用作涉及对称酸酐的偶合反应的 催化剂。乙二硫醇及苯硫基甲烷(Thioanisol)自Riedel-de Frankfurt，德国购得。3，4-二氢-3-羟基-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪(Dhbt-OH)、1-羟基苯并三唑(HOBt)(HOAt)由Fluka，瑞士购得。 
偶合方法 
适当N-□-保护的氨基酸产生的第一氨基酸可在DMF中被偶合为对称酸酐，且随后的氨基酸可原位偶合为HOBt或HOAt酯，该酯借助于在DMF中的DIC，由适当的N-□-氨基保护的氨基酸和HOBt或HOAt制成。在80℃下，通过水合茚三酮实验检查酰化反应，以防止实验期间Fmoc脱保护(B.D.Larsen，A.Holm，Int.J.Pept.Protein Res.，43，1-9(1994))。 
保护基的脱保护作用(Fmoc及Fm) 
Fmoc及Fm基的脱保护通过20％哌啶的DMF溶液(1×5及1×10min.)处理，接着用DMF洗涤(5×15ml，每次5min)来进行，直至添加Dhbt-OH至排出的DMF中后检测不到黄色为止。 
保护基的脱保护作用(Boc及tBu) 
Boc及tBu基的脱保护通过50％TFA的DCM溶液v/v(2×2min，1×30min)处理，接着用DCM(6×2min)洗涤，接着用DMF(2×2min)洗涤，接着用5％DIEA的DMF溶液v/v(3×2min)处理，最后接着用DMF洗涤(6×2min)来进行。 
Aloc及烯丙基的脱保护 
将3当量的Pd(PPh3)4溶于15-20ml的CHCl3、AcOH、NMM(37∶2∶1)的溶液，添加至肽树脂。处理在室温下进行持续3小时，伴随吹入N2流使其通过混合物。 
Hobt-酯类的偶合 
将3当量的N-α-氨基保护的氨基酸与3当量的HOBt及3当量的DIC一起溶解于DMF中，接着添加至树脂中。 
预形成的对称酸酐 
六当量的N-α-氨基保护的氨基酸溶于DCM中并冷却至0℃。添加DIC(3当量)以及持续反应10分钟。在真空下去除溶剂，将剩余物溶解于DMF中。将溶液立即添加至树脂中，接着添加0.1当量的DMAP。 
使用TFMSA自树脂裂解化合物 
在室温下，利用90％三氟乙酸(TFA，Riedel-de Frankfurt，德国)、4％三氟甲磺酸(TFMSA，Aldrich)、2％乙二硫醇、4％苯硫基甲烷v/v，处理肽基-树脂30-60分钟。利用TFA冲洗经过滤的树脂，在减压下蒸除滤液及洗液。利用乙醚洗涤残余物，自三氟乙酸-水冷冻干燥。利用高效液相色谱(HPLC)分析粗冷冻干燥产品，利用电喷雾离子质谱法(ESMS)鉴定。 
使用TFA自树脂裂解化合物 
在室温下，用95％三氟乙酸(TFA，Riedel-de Frankfurt，德国)-水(v/v)或95％TFA及5％乙二硫醇(v/v)，处理肽基-树脂2小时。用95％TFA-水洗涤经过滤的树脂，在减压下蒸除滤液及洗液。利用乙醚洗涤残余物，自乙酸-水冷冻干燥。利用高效液相色谱(HPLC)分析粗冷冻干燥产品，利用电喷雾离子质谱法(ESMS)鉴定。 
制备型HPLC条件 
制备色谱利用配备有AFC2000自动馏分收集器/自动取样器的VISION Workstation(PerSeptive Biosystem)进行。VISION-3软件用于仪器控制及数据取得。 
柱 
Kromasil(EKA Chemicals)KR100-10-C8 C-8，10μm；CER2230，250×50,8mm或VYDAC 218TP101550， C-18，10-15μm，250×50mm。所使用的缓冲体系包括A：0.1％TFA的MQV溶液；B：0.085％TFA，10％MQV，90％MeCN。流速为35-40ml/min以及柱温为25℃。在215nm及280nm下进行UV检测。针对个别肽最优化适当梯度。 
分析型HPLC条件 
梯度HPLC分析使用Hewlett Packard HP 1100 HPLC系统来进行，该系统由HP 1100四级泵、HP 1100自动取样器、HP 1100恒温柱及HP 1100多波长检测器组成。用于LC软件的Hewlett Packard Chemstation(rev.A.06.01)用于仪器控制及数据取得。对于分析型HPLC而言，视情况使用不同柱，如VYDAC 238TP5415，C-18，5μm， 或Jupiter，Phenomenex00F-4053-E0；5μm，C-18， 150×4,6mm等。缓冲体系包括A：0.1％TFA 的MQV溶液；B：0.085％TFA，10％MQV，90％MeCN。流速为1ml/min。优选的柱温为40℃。UV检测在215nm下进行。如上所述，针对个别肽最优化适当梯度。 
质谱 
肽溶解于超梯度甲醇(Labscan，Dublin，Ireland)、Milli-Q水(Millipore，Bedford，MA)及甲酸(Merck，Damstadt，德国)(50∶50∶0.1v/v/v)，获得界于1及10mg/ml间的浓度。通过ESI-TOF-MS，使用LCT质谱仪(Micromass，Manchester，UK)，在正极性模式中分析肽溶液(20ml)，精确度为+/-0.1m/z。 
固相合成 
在所有合成中，干树脂置于配备有供过滤的聚丙烯过滤器的聚乙烯槽中。树脂在DMF中溶胀。如上所述，第一氨基酸偶合为预形成的对称酸酐或预活化的HOBt酯。如上所述，下述氨基酸依序偶合成预形成的HObt酯。除非另外指明，所有偶合皆持续至少2小时。在所有情况下，苯甲酸衍生物偶合至拟赖氨酸氨基酸上的侧链氨基官能度，都使用预形成的HObt-酯来进行。如上所述，将最终肽产物从固体载体裂解并通过HPLC及MS分析。 
在所有情况下，苯甲酸衍生物被官能化成羧酸且通过THF中的DIC，原位偶合产生HOBt酯。 
所有偶合皆持续至少2小时。如前所述，通过在80℃下进行水合茚三酮实验，检查酰化作用。在完成合成后，利用DMF(3×15ml，每次1min)、DCM(3×15ml，每次1min)、乙醚(3×15ml，每次1min)洗涤肽-树脂以及在真空下干燥。接着如上所述自树脂裂解肽并冷冻干燥。 
于如上所述使用制备型HPLC纯化后，收集肽产物并通过ES-MS确认肽的身份(identity)。 
示例性的液相合成 
将适当保护的氨基酸或羟基-或巯基乙酸与未保护羧酸(1当量)、DIC(1当量)及HOBt(1当量)一起溶于DMF中。预活化1小时后，将具有未保护的氨基(1.1当量)的适当保护的拟赖氨酸结构单元(LM)与TEA(1.3当量)一起 添加，在室温下搅拌混合物过夜。 
将反应混合物蒸发至干燥，并将残余物溶解于乙酸乙酯中。利用(1)盐酸水溶液(0.1M)及(2)氢氧化钠水溶液(0.1M)及(3)水萃取乙酸乙酯相以除去多余的原料。利用MgSO4(干燥的)处理有机相，过滤并蒸发至干燥。 
若保护基基于tBu，则使用TFA/DCM，若保护基基于苯甲基，则使用Pd环己烯，若保护基基于芴基，则使用哌啶/DCM，若保护基基于Dde，则使用肼，使LM的剩余被保护的氨基脱保护。完成脱保护反应(1-2小时)后，蒸发反应混合物至干燥。用乙醚洗涤残余物并与1.3当量TEA一起溶于DMF中，最终添加至被取代的苯甲酸(1当量)溶液中，该溶液已用DIC(1当量)及HOBt(1当量)的DMF溶液处理而预活化。偶合反应持续过夜。 
将反应混合物蒸发至干燥并将残余物溶解于乙酸乙酯。用(1)盐酸水溶液(0.1M)和(2)氢氧化钠水溶液(0.1M)和(3)水萃取乙酸乙酯相，以除去过量的原料。利用MgSO4(干燥的)处理有机相，过滤并蒸发至干燥。 
若保护基基于tBu，则使用TFA/DCM，若保护基基于苯甲基，则使用Pd环己烯，若保护基基于芴基，则使用哌啶/DCM，若保护基基于Dde，则使用肼，使剩余保护基脱保护。完成脱保护反应(1-2小时)后，蒸发反应混合物至干燥。用乙醚洗涤残余物，并溶于TFA/水中，使用制备型HPLC纯化。如上所述，使用制备型HPLC纯化后，收集肽产物并经ES-MS确认肽的身份。 
2.化合物2的固相合成：(2S，4R)1-(2-氨基-乙酰基)-4-苯甲酰基氨基-吡咯烷-2-甲酸 
将PAM-树脂(Advanced Chemtech)于DMF中溶胀，用5％三乙胺(TEA)的DMF溶液洗涤，并用DMF洗涤，直至添加Dhbt-OH于排出的DMF中后检测不到黄色为止。(2S，4R)Boc-4Amp(Fmoc)-OH被如下偶合得到对称酸酐。 
将3当量(2S，4R)Boc-4Amp(Fmoc)-OH溶解于DCM中并冷却至0℃。添加DIC(1.5当量)并持续反应10分钟。在真空下去除溶剂并将残余物溶解于DMF中。将溶液立即添加至树脂中，接着添加0.1当量的DMAP。偶合持续至过夜。用DMF洗涤除去过量的偶合试剂。用20％哌啶的DMF 溶液处理(1×5及1×10min.)，进行Fmoc基的脱保护，接着用DMF洗涤，直至添加Dhbt-OH于排出的DMF中后检测不到黄色为止。 
苯甲酸的偶合按下述步骤进行。将3当量苯甲酸与3当量HOBt及3当量DIC一起溶解于DMF中，并接着添加至树脂。偶合持续至过夜。用DMF洗涤除去过量的偶合试剂。在Boc基脱保护前，用DCM处理树脂。用50％TFA的DCM溶液v/v(2×2min，1×30min)处理，进行Boc基的脱保护，接着用DCM洗涤，并接着用DMF洗涤，随后用5％DIEA的DMF溶液v/v处理，最后接着用DMF洗涤。 
Boc-Gly-OH的偶合按下述步骤进行。将3当量Boc-Gly-OH与3当量HOBt及3当量DIC一起溶于DMF中，接着添加至树脂中。偶合持续2小时。通过用DMF洗涤，除去过量的偶合试剂。重复偶合并持续至过夜。在从固相支持体裂解肽之前，用DCM洗涤肽树脂，接着用乙醚洗涤，最后在真空中干燥。 
如下文所述，进行自PAM-树脂的二肽裂解。用三氟乙酸(TFA，Riedel-de )处理肽-树脂，10分钟后，在室温下，添加体积相当于TFA总体积10％的三氟甲磺酸(TFMSA，Aldrich)，持续反应2小时。用TFA洗涤过滤的树脂。通过添加乙醚从TFA溶液中沉淀出原料。收集原料，为棕色油状物。接着用水萃取乙醚溶液，蒸发水相。用制备型HPLC(VydacC18-柱)纯化全部量的原料：缓冲液A：0.1％TFA的水溶液；缓冲液B：90％AcCN；0.1％TFA；9.9％水。流速：35ml/min。梯度：0-47min 100％A至75％A(线性)。HPLC纯度：99％。MS：计算值M+H＝291.12；实测值M+H＝291.7。 
3.化合物2的液相合成 
在NaHCO3(58.64g，0.698mol)的水(625mL)溶液中，逐份添加N-BOC-反-4-氨基-L-脯氨酸甲酯盐酸盐(50g，0.1745mol，CNH Technologies，98％)，接着添加EtOAc(500mL)。将混合物冷却至0℃。在0℃下，在25分钟内，添加苯甲酰氯(20.26mL，0.1745mol)的EtOAc(100mL)溶液。反应混合物在0℃下搅拌1h。分离相，用2×200mL的EtOAc萃取水相。用200mL 1N的HCl、100mL的饱和NaHCO3溶液、100mL 的盐水洗涤合并的有机部分，用MgSO4干燥，浓缩得到60.67g的(2S，4R)-1-叔丁基-2-甲基-4-苯甲酰氨基吡咯烷-1，2-二甲酸酯，为重油(产率为99.8％；按残余EtOAc调整，则产率为94％)。1H NMR(CDCl3，δ，ppm；两个构象异构体)：7.78-7.7(m，2H)，7.56-7.4(m，3H)，6.25-6.1(m，1H)，4.8-4.67(m，1H)，4.51-4.41(m，0.4H)，4.34(dd，J＝7，7Hz，0.6H)，3.97-3.84(m，1H)，3.76(s，3H)，3.52(dd，J＝11，4Hz，0.6H)，3.39(dd，J＝11，4Hz，0.4H)，2.47-2.21(m 2H)，1.46(s，3.6H)，1.43(s，5.4H)。MS(m/z，正ESI，M+Na)：371。 
将(2S，4R)-1-叔丁基-2-甲基-4-苯甲酰氨基吡咯烷-1，2-二甲酸酯(60.19g，含有5.6％EtOAc；0.1631mol)溶于Et2O(100mL)中，在真空下蒸发溶剂以除去残余的EtOAc。将残余的油溶于Et2O(100mL)中。添加2N HCl的Et2O溶液(700mL)(温和放热；约5分钟后开始沉淀)。室温下搅拌混合物21h。此时，添加200mL 2N HCl的Et2O溶液，另外搅拌混合物24h。过滤沉淀物，用500mL乙醚洗涤，在真空、室温下干燥24h，得到46.03g(2S，4R)-甲基4-苯甲酰氨基吡咯烷-2-甲酸酯盐酸盐(产率99％)。1H NMR(CD3OD，δ，ppm)：7.91-7.84(m，2H)，7.6-7.44(m，3H)，4.78(t，J＝8.5Hz，1H)，4.69-4.59(m，1H)，3.77(dd，J＝12，6.6Hz，1H)，3.52(dd，J＝12，5Hz，1H)，2.67-2.5(m，2H).MS(m/z，正ESI，M+H)：249。 
向BOC-Gly-OH(28.13g，0.1606mol)和1-羟基苯并三唑(0.1686mol，25.64g；含11.12wt％H2O)的THF(1.3L)溶液中，添加N-(3-二甲基氨丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.1686mol，32.328g)(烧瓶A)。在室温下搅拌混合物4h，接着停止搅拌，使油性残余物沉降。在另外的烧瓶(烧瓶B)中，在15分钟内，将NaOH(0.1606mol；32mL的5N溶液)添加至(2S，4R)-甲基4-苯甲酰氨基吡咯烷-2-甲酸酯盐酸盐(0.1606mol，45.73g)的THF(0.52L)悬浮液中。在室温下搅拌混合物10min，在此期间大部分固体已溶解。将烧瓶A中制备的HOBt酯的溶液在室温下、在15分钟内添加至烧瓶B，留下油性残余物。用250mL THF洗涤烧瓶A中的残余物，从重油轻轻倒出THF溶液并将其添加至烧瓶B中的混合物中。在室温下搅拌反应混合物40min。添加水(500mL)，在真空下浓缩混合物以除去THF(～550mL 残余体积)。添加EtOAc(500mL)，添加盐水(300mL)。分离相，用2×300mL的EtOAc萃取水相。用2×250mL的1N HCl、2×250mL的饱和NaHCO3溶液和150mL盐水洗涤合并的有机部分，接着在MgSO4上干燥，浓缩得到48.31g的(2S，4R)甲基-4-苯甲酰氨基-1-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酸酯，为泡沫状固体(产率74％)。1H NMR(CDCl3，δ，ppm；两个构象异构体)：7.81-7.72(m，2H)，7.57-7.39(m，3H)，6.41(d，J＝6Hz，0.8H)，6.25(d，J＝6Hz，0.2H)，5.32(b r.s，1H)，4.88-4.74(m，1H)，4.65(t，J＝7Hz，1H)，4.11-3.86(m，2H)，3.83-3.78(m，1H)，3.76(s，3H)，3.69-3.56(M，1H)，2.65-2.3(m，2H)，1.43(s，9H).MS(m/z，正ESI，M+Na)：428。 
在-1至1℃下、在15min内向(2S，4R)甲基-4-苯甲酰氨基-1-(2-(叔丁氧基羰基-氨基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酸酯(23.33g，0.0575mol)的甲醇(450mL)溶液中，添加NaOH(0.2875mol，144mL的2N水溶液)。在-5至-1℃下搅拌混合物2.5h。在-3至1℃下，在25min内，添加HCl(0.2875mol，144mL的2N水溶液)。在真空下蒸馏MeOH，接着添加500mL EtOAc。水相用NaCl饱和，分离相。用2×250mL EtOAc萃取水相，将合并的EtOAc溶液用MgSO4干燥，浓缩得到22.54g(2S，4R)4-苯甲酰氨基-1-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酸，为白色泡沫状固体(含有6.6wt％的EtOAc；按残余EtOAc调整，产率为94％)。1H NMR(CD3OD，δ，ppm)：7.87-7.79(m，2H)，7.58-7.42(m，3H)，4.81-4.7(m 1H)，4.69-4.56(m，1H)，4.05-3.72(m，3H)，3.67-3.49(m，1H)，2.64-2.28(m，2H)，1.43(s，9H).MS(m/z，正ESI)，M+H：392；M+Na：414。 
将(2S，4R)4-苯甲酰氨基-1-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酸(21.97g；含有6.6wt％的EtOAc；0.0524mol，按残余EtOAc调整)溶解于二 烷(100mL)中。真空下蒸发溶剂，以除去残余EtOAc。将残余物溶解于无水二 烷(200mL)中，在10-12℃下添加HCl(新鲜制备的100mL～在二 烷中的3.6N溶液)。将溶液加热至室温(约2min后开始沉淀)。在室温下搅拌反应混合物21h，此时添加30mL的～3.6N HCl溶液，将混合物再搅拌5.5h。用N2气压，过滤沉淀的固体，用4×25mL二 烷洗涤，在真空、室温下干燥24h，得到18.7g的粗产物，为白色固体。将粗产物 溶于i-PrOH(104mL)中，在1h内，添加210mL乙醚(在添加乙醚时立即形成沉淀)。搅拌混合物1h，用N2气压过滤，用2×50mL的3∶1Et2O-i-PrOH溶液洗涤，在真空、室温下干燥24h，在40℃下干燥48h，得到15.7g(2S，4R)-1-(2-氨基乙酰基)-4-苯甲酰氨基吡咯烷-2-甲酸盐酸盐。 1H NMR(DMSO-d6，δ，ppm，两个构象异构体)：8.77(d，J＝7Hz，0.8H)，8.71(d，J＝7Hz，0.2H)，8.68-7.95(br，2H)，7.92-7.83(m，2H)，7.59-7.43(m，3H)，4.87-4.79(m，0.2H)，4.68-4.54(m，0.8H)，4.54-4.44(m，1H)，4.0-3.47(m，4H)，2.47-2.12(m，2H).HRMS计算值：C14H18N3O4(M+H)：292.1297，实测值：292.1294。 
4.化合物64-68和70-78的合成 
在氮气环境下，用冰冷却，将(2S，4R)-4-苯甲酰氨基-1-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酸(0.05g，0.1mmol)、1-羟基苯并三唑单水合物(Aldrich，0.021g，0.15mmol，1.2当量)及1-(3，3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚氨盐酸盐(Aldrich，0.029g，0.15mmol，1.2当量)溶解于乙腈(15mL)。在2小时时段内，使温度逐渐增高至室温，随后在室温下搅拌混合物过夜。将反应溶液再次冷却至0℃，添加25-30％对应胺的水溶液(由购自Aldrich的纯试剂制备)(0.1mL)，冷却搅拌持续30分钟，接着在室温下搅拌2小时。将乙腈(5mL)添加至反应混合物中，在真空下去除挥发物质。用硅胶(EMD，0.040-0.063mm)色谱(展开溶剂：3-5％梯度甲醇-二氯甲烷)纯化半固态残余物，得到对应酰胺，产率80-87％。 
在氮气环境中，将前述步骤获得的产物溶解于无水二氯甲烷(10mL)，添加1M盐酸(Aldrich)的醚溶液(1mL)，同时保持温度低于30℃。在氮气环境中搅拌反应混合物过夜。过滤沉淀物，用二氯甲烷(2mL)及乙醚(2mL)洗涤，在高度真空下干燥，得到对应化合物64-68及70-78的盐酸盐，产率75-84％且纯度为至少98％。 
5.化合物80的合成：(2S，4R)-1-(2-乙酰氨基乙酰基)-4-苯甲酰氨基吡咯烷-2-甲酸 
室温下，在氮气环境中，向搅拌中的(2S，4R)1-(2-氨基-乙酰基)-4-苯甲酰基氨基-吡咯烷-2-甲酸(0.05g，0.17mmol)及三乙胺(Aldrich)(0.19mL， 1.37mmol，8当量)的丙酮(3mL)溶液中，缓慢加入乙酸酐(0.13mL，1.37mmol，8当量)。搅拌混合物3小时，同时用LCMS监测。完成时，在真空下除去挥发物质并使用制备型HPLC(柱：Xterra MSC1850×250mm，10u，使用40/60至90/10甲醇/水梯度(0.1％甲酸的甲醇溶液和0.1甲酸的水溶液))纯化残余物，得到0.020g(产率35％)目标产物，为白色固体，其在有机溶剂中的溶解度有限。 
6.化合物81的合成：(2S，4R)-4-苯甲酰氨基-1-(2-(甲基氨基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酸 
在氮气环境中，在0℃下，向(2S，4R)-甲基4-苯甲酰氨基吡咯烷-2-甲酸酯(化合物2的合成的中间体)(0.05g，0.20mmol)、1-(3，3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(Aldrich)(0.043g，0.22mmol，1.1当量)、1-羟基苯并三唑单水合物(Aldrich)(0.030g，0.22mmol，1.1当量)及2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)乙酸(Aldrich)(0.038g，0.20mmol)的无水二氯甲烷(10mL)溶液中，添加N-甲基吗啉(0.05mL)。在2小时时段内，使反应混合物温热至室温，且在室温下搅拌过夜。在真空下除去挥发物质，并通过硅胶(EMD，0.040-0.063mm)色谱(展开溶剂：3-5％梯度甲醇/二氯甲烷)纯化残余物，得到0.064g(产率75％)偶合产物，(2S，4R)-甲基4-苯甲酰氨基-1-(2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酸酯。 
在0℃下，在氮气环境中，在5分钟内，向上述酰胺(0.064g，0.15mmol)的甲醇(5mL)溶液中，添加2N氢氧化钠水溶液(0.38mL，0.75mmol，5当量)。反应用LCMS监测并在2小时内完成。在0℃下，在5分钟内，添加2N盐酸水溶液(Aldrich)(0.38mL，0.75mmol，5当量)。在真空下蒸馏甲醇。添加乙酸乙酯(10mL)和水(1mL)。水相用氯化钠饱和，并分离相。以乙酸乙酯(2×10mL)萃取水相。以硫酸镁干燥合并的有机部分，并浓缩，以得到白色泡沫状产物(2S，4R)-4-苯甲酰氨基-1-(2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酸，其在未纯化下使用于下步中。 
在氮气环境中，将由前述步骤得到的酸溶解于无水二氯甲烷(10mL)中，并添加1M盐酸(Aldrich)的醚溶液(1mL)，同时保持温度低于30℃。在氮气环境下搅拌反应混合物过夜。过滤所形成的沉淀物，用二氯甲烷(2 mL)、乙醚(2mL)洗涤，并在高度真空下干燥。通过制备型HPLC(柱：XterraMSC18 19×150mm，使用5％至95％甲醇/水梯度(0.1％甲酸的甲醇溶液和0.1％甲酸的水溶液))进一步纯化产物，得到0.026g(3步骤产率38％)的目标产物。 
7.化合物82的合成：(2S，4R)-4-苯甲酰氨基-1-(2-(2，2，2-三氟乙酰氨基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酸 
在室温下，在氮气环境中，向搅拌的(2S，4R)1-(2-氨基-乙酰基)-4-苯甲酰基氨基-吡咯烷-2-甲酸(化合物2，0.05g，0.17mmol)和三乙胺(Aldrich)(0.048mL，0.34mmol，2当量)的丙酮(3mL)的溶液中，缓慢添加三氟乙酸酐(0.024mL，0.17mmol)。混合物搅拌1.5小时，并通过LCMS仔细监测。在完成时，在真空下除去挥发物质并用制备型HPLC(柱：XterraMSC18 50×250mm，10u，使用5％至90％甲醇/水梯度(0.1％甲酸的甲醇溶液和0.1％甲酸的水溶液))纯化残余物，得到0.012g(产率18％)的目标产物。 
8.化合物84的合成：(2S，4R)-4-苯甲酰氨基-1-(2-(二甲基氨基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酸 
在室温下，向(2S，4R)1-(2-氨基-乙酰基)-4-苯甲酰基氨基-吡咯烷-2-甲酸(化合物2，0.05g，0.17mmol)的甲醇(3mL)溶液中，添加37％甲醛水溶液(Aldrich)(0.1mL)。在此温度下搅拌所得混合物3小时，接着冷却至0℃，并在5分钟内，逐份添加氰基硼氢化钠(Aldrich)(0.043g，0.69mmol，4当量)。在室温下搅拌1小时后，在真空下除去溶剂，并用制备型HPLC(柱：XTerra MS C18，5u，19×150mm，使用5％至95％甲醇/水梯度(0.1％甲酸的甲醇溶液和0.1％甲酸的水溶液))纯化固态残余物，得到0.017g(产率31％)目标产物。 
9.化合物85的合成：(2S，4R)-4-苯甲酰氨基-1-(2-甲酰氨基乙酰基)吡咯烷-2-甲酸 
在0℃下，将乙酸酐(Acros)(0.32mL，3.4mmol，10当量)逐滴地添加至(2S，4R)1-(2-氨基-乙酰基)-4-苯甲酰基氨基-吡咯烷-2-甲酸(化合物2，0.1g，0.34mmol，1当量)的甲酸溶液(J.T.Baker)(1mL)。完成添加后，使反应混 合物温热至室温，并再搅拌24小时。用TLC和LCMS监测反应混合物。添加额外量的乙酸酐(0.32mL，3.4mmol，10当量)，并在室温下搅拌反应混合物24小时。添加冰水(1mL)并在真空下除去挥发物质，产生油状粗产物，其可进一步经HPLC(柱：Waters Atlantis 19×150mm，使用0.1％甲酸的H2O/MeOH溶液，20-40％MeOH梯度，15分钟内)纯化，得到0.031g(29％)目标产物。 
上述给出的通用方法用于合成表1中的示例性化合物。 
表1 
G.生物分析数据 
1.化合物对钙引发的心律失常的效果 
根据本发明的化合物的抗心律失常的效果，在钙引发的心律失常的模型(根据Lynch等人，J.Cardiovasc.Pharmacol.(1981)，3：49-60的模型)中检测。利用腹腔给药(IP)，以氯胺酮(Ketamine)(75mg/kg)及美托咪啶(medetomidine)(1mg/kg)麻醉雄性CD-1小鼠。将i.v.导管插入尾静脉。通过将不锈钢ECG电极放置在右前肢及左前肢上，持续记录导程II ECG信号。接地电极被放置在右后肢上。使用Gould生理仪组件及po-ne-mah数据获取软件，放大及过滤讯号。在90秒的平衡期间后，将测试化合物注射入尾静脉(在30秒内)。测试利用载体(0.9％盐水)预治疗的小鼠，将其作为对照动物。在所有实验中，注射体积为100μl/30g小鼠。CaCl2的输注(30mg/mL，0.1mL/min/30g小鼠，100mg/kg/min)在药物或载体IV给药后3分钟开始。距心脏传导阻滞发生的时滞，以自CaCl2输注开始直至第一次心律失常事件发生的时间来测定。第一次传导阻滞被定义为第一RR 区间，大于或等于自预治疗期间的一个RR-区间的3倍。第一次心律失常事件发生为第二级AV-阻滞(AV传导的间歇衰竭，其特征为未伴随QRS波群的P-波)或第二级SA阻滞(延长的RR-区间及无先行P-波的QRS-波群)。 
所有天数，皆检测利用载体(0.9％盐水)预治疗的小鼠，以作为未治疗动物中对照水平的测量标准。在所有实验中，注射体积为100μL。距心律失常开始的时滞，以自CaCl2输注开始直至第一次传导阻滞事件发生的时间来测定，该传导阻滞被定义为SA或AV传导的间歇衰竭，其特征在于延迟的P-波活化(SA阻滞)或未伴随QRS波群的P-波(AV阻滞)。距AV阻滞开始的时滞在下表2中给出。 
表2 
  化合物   AV阻滞的时间(sec.)
  盐水(对照组)   62-78
  2   134.7
  6   117.9
  26   122.8
  52   135.6
  54   121.7
  56   128.1
  64   111.7
  65   115.2
  66   122.7
  67   134.4
  68   143.8
  80   111.5
  81   123.2
  82   113.8
  83   110.9
  84   108.8
表2显示的数据表明，用本发明的许多化合物预治疗小鼠，可导致在CaCl2输注后的小鼠体内，AV阻滞时间的一致性增加。因此本发明的化合物呈现抗心律失常的特性。 
2.化合物对代谢性应激引发的心房传导减慢的效果 
在代谢性应激下维持传导的能力可如Haugan等人(J.Cardiovasc.Electrophysiol.，2005：16：537-545)所述，在体外模型中检测。通过颈部重击杀死大鼠(300-400g)。快速地切除心脏并转移至37℃含充氧修饰的Tyrodes缓冲液的小盘中，该缓冲液含有(以mM计)：NaCl 136、KCl 4、MgCl2 0.8、CaCl2 1.8、HEPES 5、MES 5、葡萄糖6，及pH 7.3。小心地解剖左心房，自左心耳取得约2×6mm的组织样品，放置于组织室(体积5ml)(Steiert Organ Bath，Hugo Sach Electronic，德国)。该室在整个研究中 以10ml/min的速率，灌注37℃Tyrodes缓冲液。 
双极刺激电极(涂覆铁氟龙(Teflon)的不锈钢，直径75μM)放置在组织的一端。使用矩形脉冲，以刺激器(Hugo Sachs，215型)经由分隔单元(Universal Isolated Stimulator Unit type 263，Hugo Sachs，德国)输送双阈值(历时刺激0.2ms)，在1Hz下进行刺激。 
将两个独立地纯铱微电极(World Precision Instruments，针尖阻抗3.5-4.0MΩ)沿着用于记录心房CV的制备物的纵轴的线放置。由刺激电极至第一及第二微电极的距离分别为1.5-2.0mm及3.0-4.0mm。每一微电极连接至head-stage前置放大器(信号10×放大)。前置放大器连接至生物电位放大器模块，该生物电位放大器模块通过Hugo Sachs PLUGSYS连接至数据获取系统。信号在1kHz下过滤以及在10kHz下取样。 
在30分钟的平衡期间后，以1Hz的步速开始。在前20分钟的记录期(基线期)，室被灌注37℃充氧的Tyrodes缓冲液，pH 7.3。接着在另外20分钟期间(预治疗期间)，将测试样品(化合物2)或对照组添加至灌注缓冲液。在预治疗20分钟后，将灌注改为37℃无葡萄糖、未充氧的Tyrodes缓冲液，pH 7.3(含或不含目标化合物)，40分钟(代谢性应激期间)。这些实验的结果在图1中以图片显示。 
根据图1，在含有对照物的制备物中，传导速度降低22％。相比之下，在用化合物2处理的制备物中，与基线相比较，心房传导速度未改变。 
根据图1所示数据，用本发明化合物对隔离的大鼠心房条状物(atrial strip)的预治疗，可显著地预防代谢性应激引发的心脏传导减慢。心脏疾病，例如心房纤维颤动、心房扑动、室性心动过速及心室纤维颤动皆以异常心脏传导减慢的存在为特征。因此，通过对心脏传导的作用，预期本发明的化合物能发挥抗心律失常功效。 
3.血浆稳定性分析 
为了说明本发明的化合物的血浆稳定性，以1μM的浓度，在37℃下，将本发明的化合物在雄性大鼠血浆中温育(1∶1血浆∶pH 7.4缓冲液)。3小时后，用冷乙腈终止反应。将溶液离心，并用LC-MS分析上清液，使用下述的HPLC条件：Thermo Hypersil-Keystone Aquasil C18柱 (50mm×2.1mm，5μM)，室温；溶剂A：0.1％甲酸的水溶液；溶剂B：0.1％甲酸的乙腈溶液；溶剂梯度：在2.5分钟内，100％A至50％A，在1.5分钟内至10％A，并回到100％A并再次平衡1.5分钟；流速：0.8mL/min。计算化合物残留的百分比(用3小时温育样品的LC-MS信号面积计数除以时间＝0的面积计数)。这些实验的结果总结于下表3中。 
表3 
  化合物   残留％
  2   93
  64   27
  65   87
  66   100
  67   100
  68   96
  69   92
  70   93
  71   90
  72   88
  73   95
  80   100
  81   100
  82   34
  83   100
  84   100
  85   107
4.代谢稳定性分析 
为了说明化合物在首过(first pass)(第一阶段)代谢下的稳定性，将本发明的化合物，在37℃下，以1μM浓度及0.5mg/mL的蛋白质浓度，与雄性大鼠肝微粒体一起温育。15min后，用冷乙腈终止反应。离心溶液并用LC-MS分析上清液，使用上述第3节所描述的HPLC条件。残留百分比由15分钟温育样品LC-MS面积计数除以时间＝0时的面积计数来计算， 化合物半衰期使用一级反应动力学导出。基于此分析，化合物2、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、80、81、82、83及84在雄性大鼠肝微粒体中具有大于30分钟的半衰期。 
5.狗梗塞范围及再灌注心律失常模型 
如Hennan等人(J.Exp.Pharmacol.Ther.，317，236-43(2006))所描述，对经受60-分钟冠状动脉闭塞及4小时再灌注的狗，进行化合物2的试验。在再灌注前，化合物2静脉注射(IV)给药10分钟，以推注+IV输注的方式，剂量：0.25μg/kg推注+0.19μg/kg/hr输注(n＝6)；2.5μg/kg推注+1.9μg/kg/hr输注(n＝7)；25μg/kg推注+19μg/kg/hr输注(n＝6)；75μg/kg推注+57μg/kg/hr输注(n＝5)；载体对照组(n＝7)。在再灌注期间定量心室早搏(PVC’s)。四或以上连续PVC’s定义为室性心动过速(VT)。与对照组相比较(23.0±6.1)，化合物2的两次最高给药量显著地降低VT的总发生率(1.7±0.8；2.2±1.4事件；p＜0.05)。于给药两次最高剂量的化合物2后，总PVC’s显著地由对照组动物的11.1±1.6％下降至2.0±0.7％及1.8±0.8％。梗塞范围，以左心室的百分比表示，在化合物2的两次最高给药量，显著地由对照组的19.0±3.5下降至7.9±1.5及7.1±0.8％(p＜0.05)。这些结果证实本发明的化合物为具有心脏保护功效的有效抗心律失常化合物。 
6.体外细胞膨胀及染料吸收模型 
有细胞保护作用的肽可在局部缺血引发的细胞膨胀及染料吸收的体外模型中鉴定。在此实验中，研究化合物2对钙黄绿素染料吸收的效果，所述钙黄绿素染料吸收由连接蛋白43过度表达的培养的C6神经胶质瘤细胞的代谢抑制引起。细胞在控制条件下、刺激的局部缺血(SI)期间、钙黄绿素(200μM)存在下，被温育40分钟。温育后，用入射荧光显微镜检测细胞，测定其对钙黄绿素的吸收。C6细胞在SI培养基中的温育，使染料吸收增加至高于对照值的5倍。吸收被化合物2呈剂量依赖性抑制，且在化合物2浓度为100μM时(相对于载体，SI可引发反应相对降低32％；p＜0.05)得到最小吸收。对照组细胞在40分钟应激期间抑制细胞膨胀，而用化合物2处理的细胞无膨胀。 
本领域普遍技术人员可对此处描述的内容进行变通、改变等，而不脱离本发明的精神和主要特征。因此，本发明的范围并非由前述示例性说明所界定，而是由后文的权利要求书来定义，并意欲包含符合权利要求书等效意义及范围的所有改变。 

Claims (14)

1.式III的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1为氢，
Y'为NR2R3，其中R2为氢或甲基，R3选自氢、C1-10烷基、C(O)R6和C(O)OR6；
R4为OH或NH2，
R5和R6独立选自氢和未取代的C1-10烷基，且
Z’为苯甲酰基。
2.根据权利要求1的化合物，其中R3为氢。
3.根据权利要求1的化合物，其中R3为C(O)R6，且R6为氢或未取代的C1-10烷基。
4.根据权利要求1－3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有下面的结构：
5.根据权利要求1－3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有下面的结构：
6.根据权利要求1－3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有下面的结构：
7.根据权利要求1－3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有下面的结构：
8.化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为：
1-(2-氨基乙酰基)-4-苯甲酰氨基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；
1-(2-氨基乙酰基)-4-苯甲酰氨基-N-乙基吡咯烷-2-甲酰胺；
1-(2-氨基乙酰基)-4-苯甲酰氨基-N-异丙基吡咯烷-2-甲酰胺；
1-(2-氨基乙酰基)-4-苯甲酰氨基-N-环丙基吡咯烷-2-甲酰胺；
1-(2-氨基乙酰基)-4-苯甲酰氨基-N-(戊-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
1-(2-氨基乙酰基)-4-苯甲酰氨基-N-环戊基吡咯烷-2-甲酰胺；
1-(2-氨基乙酰基)-4-苯甲酰氨基-N-异丁基吡咯烷-2-甲酰胺；
1-(2-氨基乙酰基)-4-苯甲酰氨基-N-环丁基吡咯烷-2-甲酰胺；
1-(2-氨基乙酰基)-4-苯甲酰氨基-N-叔丁基吡咯烷-2-甲酰胺；
4-苯甲酰氨基-1-(2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酸。
9.根据权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为：
(2S,4R)1-(2-氨基乙酰基)-4-苯甲酰氨基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)1-(2-氨基乙酰基)-4-苯甲酰氨基-N-乙基吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)1-(2-氨基乙酰基)-4-苯甲酰氨基-N-异丙基吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)1-(2-氨基乙酰基)-4-苯甲酰氨基-N-环丙基吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)1-(2-氨基乙酰基)-4-苯甲酰氨基-N-(戊-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)1-(2-氨基乙酰基)-4-苯甲酰氨基-N-环戊基吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)1-(2-氨基乙酰基)-4-苯甲酰氨基-N-异丁基吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)1-(2-氨基乙酰基)-4-苯甲酰氨基-N-环丁基吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)1-(2-氨基乙酰基)-4-苯甲酰氨基-N-叔丁基吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)4-苯甲酰氨基-1-(2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酸。
10.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为：
1-(2-乙酰氨基乙酰基)-4-苯甲酰氨基吡咯烷-2-甲酸；
4-苯甲酰氨基-1-(2-(甲基氨基)乙酰基)-吡咯烷-2-甲酸；
4-苯甲酰氨基-1-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酸；
4-苯甲酰氨基-1-(2-二甲基氨基)乙酰基吡咯烷-2-甲酸；
4-苯甲酰氨基-1-(2-甲酰氨基乙酰基)吡咯烷-2-甲酸；
1-(2-氨基乙酰基)-4-苯甲酰氨基吡咯烷-2-甲酰胺。
11.根据权利要求1或10的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为：
(2S,4R)1-(2-乙酰氨基乙酰基)-4-苯甲酰氨基吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4R)4-苯甲酰氨基-1-(2-(甲基氨基)乙酰基)-吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4R)4-苯甲酰氨基-1-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酸；或
(2S,4R)4-苯甲酰氨基-1-(2-二甲基氨基)乙酰基吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4R)4-苯甲酰氨基-1-(2-甲酰氨基乙酰基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4R)1-(2-氨基乙酰基)-4-苯甲酰氨基吡咯烷-2-甲酰胺。
12.药物组合物，该药物组合物包含根据权利要求1－11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
13.根据权利要求1－11中任一项的化合物在制备用于治疗或预防心血管疾病的药物中的用途，所述心血管疾病为心房纤维颤动、心房扑动、室性心动过速或心室纤维颤动。
14.权利要求13的用途，其中所述化合物经配制以供肠胃外或口服给药。
CN201210106810.6A 2005-12-23 2006-12-21 改性的拟赖氨酸化合物 Active CN102690221B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US75362805P 2005-12-23 2005-12-23
US60/753,628 2005-12-23

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2006800518550A Division CN101336229B (zh) 2005-12-23 2006-12-21 改性的拟赖氨酸化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102690221A CN102690221A (zh) 2012-09-26
CN102690221B true CN102690221B (zh) 2014-12-03

Family

ID=38110525

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201210106810.6A Active CN102690221B (zh) 2005-12-23 2006-12-21 改性的拟赖氨酸化合物
CN2006800518550A Active CN101336229B (zh) 2005-12-23 2006-12-21 改性的拟赖氨酸化合物

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2006800518550A Active CN101336229B (zh) 2005-12-23 2006-12-21 改性的拟赖氨酸化合物

Country Status (27)

Country Link
US (4) US7622496B2 (zh)
EP (2) EP2386539B1 (zh)
JP (1) JP5473334B2 (zh)
KR (1) KR101397915B1 (zh)
CN (2) CN102690221B (zh)
AR (1) AR058748A1 (zh)
AU (1) AU2006332945C1 (zh)
BR (1) BRPI0620436B8 (zh)
CA (1) CA2634743C (zh)
CR (1) CR10089A (zh)
DK (1) DK1966130T3 (zh)
EC (1) ECSP088633A (zh)
ES (1) ES2443242T3 (zh)
GT (1) GT200800123A (zh)
HK (1) HK1121438A1 (zh)
HN (1) HN2008000957A (zh)
IL (1) IL192395A (zh)
NZ (1) NZ569293A (zh)
PE (1) PE20070849A1 (zh)
PL (1) PL1966130T3 (zh)
PT (1) PT1966130E (zh)
RU (1) RU2494095C2 (zh)
SG (1) SG170767A1 (zh)
SI (1) SI1966130T1 (zh)
TW (1) TWI411597B (zh)
UA (1) UA96283C2 (zh)
WO (1) WO2007078990A2 (zh)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2006332945C1 (en) * 2005-12-23 2013-02-28 Wyeth Modified lysine-mimetic compounds
EP2074087A2 (en) * 2006-12-21 2009-07-01 Wyeth Synthesis of pyrrolidine compounds
EP2212343A2 (en) * 2007-07-15 2010-08-04 Zealand Pharma A/S Peptide gap junction modulators
US8377968B2 (en) 2008-06-02 2013-02-19 Zalicus Pharmaceuticals, Ltd. N-piperidinyl acetamide derivatives as calcium channel blockers
US20120220564A1 (en) * 2009-09-18 2012-08-30 Zalicus Pharmaceuticals Ltd. Selective calcium channel modulators
JP2015505536A (ja) * 2012-01-20 2015-02-23 アクセラ インク． 疾患の処置のための置換された複素環化合物
US10208023B2 (en) 2013-03-01 2019-02-19 Mark G. DeGiacomo Heterocyclic inhibitors of the sodium channel
CN105188694B (zh) 2013-03-15 2018-07-31 卓莫赛尔公司 用于治疗疼痛的钠通道调节剂
BR112016005271A2 (pt) * 2013-09-10 2020-05-12 Chromocell Corporation Moduladores de canais de sódio para o tratamento da dor e do diabetes
WO2015116846A1 (en) * 2014-01-30 2015-08-06 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Modulation of tissue transglutaminase activation in disease
KR20160127025A (ko) * 2014-02-28 2016-11-02 히칼 리미티드 빌다글립틴의 신규하고 경제적인 제조
ES2870106T3 (es) 2017-05-05 2021-10-26 Zealand Pharma As Moduladores de la comunicación intercelular de uniones comunicantes y su uso para el tratamiento de la enfermedad del ojo diabético
WO2019028362A1 (en) 2017-08-04 2019-02-07 Dyax Corp. INHIBITORS OF PLASMATIC KALLIKREIN AND USES THEREOF
SG11202000532SA (en) 2017-08-09 2020-02-27 Denali Therapeutics Inc Compounds, compositions and methods
JP7366031B2 (ja) 2017-09-22 2023-10-20 カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド タンパク質分解剤およびそれらの使用
WO2019060693A1 (en) 2017-09-22 2019-03-28 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN LIGANDS AND USES THEREOF
BR112020012997A2 (pt) 2017-12-26 2020-12-01 Kymera Therapeutics, Inc. degradadores de irak e usos dos mesmos
WO2019140387A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Kymera Therapeutics, Inc. Crbn ligands and uses thereof
US11485743B2 (en) 2018-01-12 2022-11-01 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
WO2020010177A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Kymera Therapeutics, Inc. Tricyclic crbn ligands and uses thereof
WO2020113233A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
AU2020223228A1 (en) * 2019-02-13 2021-08-26 Denali Therapeutics Inc. Compounds, compositions and methods
SG11202110829YA (en) 2019-04-05 2021-10-28 Kymera Therapeutics Inc Stat degraders and uses thereof
CN112142823B (zh) * 2019-06-28 2022-08-05 深圳翰宇药业股份有限公司 一种zp-1609的合成方法
KR20220032063A (ko) 2019-06-28 2022-03-15 카이메라 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 Irak 분해제 및 이의 용도
CN114340670A (zh) 2019-07-11 2022-04-12 普拉克西斯精密药物股份有限公司 T-型钙通道调节剂的制剂及其使用方法
WO2021127283A2 (en) 2019-12-17 2021-06-24 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
JP2023509366A (ja) 2019-12-17 2023-03-08 カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｉｒａｋ分解剤およびそれらの使用
JP2023509394A (ja) 2019-12-23 2023-03-08 カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｓｍａｒｃａ分解剤およびそれらの使用
IL296451A (en) 2020-03-19 2022-11-01 Kymera Therapeutics Inc mdm2 joints and their uses
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
WO2022120355A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Ikena Oncology, Inc. Tead degraders and uses thereof
CN116963731A (zh) 2021-02-10 2023-10-27 布雷耶疗法有限公司 用于治疗或预防肾病的danegaptide
WO2023076161A1 (en) 2021-10-25 2023-05-04 Kymera Therapeutics, Inc. Tyk2 degraders and uses thereof
WO2023118366A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Breye Therapeutics Aps Gap junction modulators and their use for the treatment of age-related macular degeneration

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1238780A (zh) * 1996-10-18 1999-12-15 沃泰克斯药物股份有限公司 丝氨酸蛋白酶、特别是丙型肝炎病毒ns3蛋白酶的抑制剂
US6399629B1 (en) * 1998-06-01 2002-06-04 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Efflux pump inhibitors
US6426331B1 (en) * 1998-07-08 2002-07-30 Tularik Inc. Inhibitors of STAT function
US6800434B2 (en) * 2000-07-21 2004-10-05 Schering Corporation Peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus
US6924296B2 (en) * 2000-08-17 2005-08-02 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
CN1665784A (zh) * 2002-07-02 2005-09-07 诺瓦提斯公司 与细胞凋亡蛋白抑制剂结合的smac蛋白的肽抑制剂

Family Cites Families (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1125587B (de) * 1957-03-06 1962-03-15 Schering Ag Roentgenkontrastmittel
ZA817601B (en) * 1980-11-24 1982-10-27 Squibb & Sons Inc Carboxyalkyl amino acid derivatives of various substituted prolines
US4462943A (en) 1980-11-24 1984-07-31 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carboxyalkyl amino acid derivatives of various substituted prolines
DE3273628D1 (en) 1981-08-03 1986-11-13 Squibb & Sons Inc Phosphonamidate compounds
DE3360065D1 (en) 1982-03-08 1985-03-28 Schering Corp Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
US4514391A (en) 1983-07-21 1985-04-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxy substituted peptide compounds
US5684016A (en) * 1984-04-12 1997-11-04 Hoechst Aktiengesellschaft Method of treating cardiac insufficiency
US4560506A (en) 1984-05-25 1985-12-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptocycloalkylcarbonyl and mercaptoarylcarbonyl dipeptides
AU578489B2 (en) * 1984-09-12 1988-10-27 Rorer Pharmaceutical Corporation Proline derivatives
US4746676A (en) * 1984-09-12 1988-05-24 Rorer Pharmaceutical Corporation Carboxyalkyl dipeptide compounds
JPS61148198A (ja) * 1984-12-22 1986-07-05 Ajinomoto Co Inc 新規トリペプチド化合物および甘味剤
JPS6259296A (ja) 1985-09-10 1987-03-14 Green Cross Corp:The ペプタイド誘導体
EP0566157A1 (en) 1986-06-20 1993-10-20 Schering Corporation Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension
EP0254032A3 (en) 1986-06-20 1990-09-05 Schering Corporation Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension
US4849525A (en) 1987-09-21 1989-07-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphinylcycloalkylcarbonyl and phosphinylcycloalkenylcarbonyl dipeptides
US5120859A (en) 1989-09-22 1992-06-09 Genentech, Inc. Chimeric amino acid analogues
FR2700166B1 (fr) 1993-01-07 1995-02-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Dérivés de pyrrolidine, leur préparation et les médicaments les contenant.
SK56296A3 (en) 1993-11-09 1997-02-05 Merck & Co Inc Piperidinal, pyrrolidinal and hexahydro-1h-azepinal derivatives, manufacturing process thereof and pharmaceutical compositions containing them
DE4408531A1 (de) 1994-03-14 1995-09-28 Hoechst Ag PNA-Synthese unter Verwendung einer gegen schwache Säuren labilen Amino-Schutzgruppe
GB9409150D0 (en) 1994-05-09 1994-06-29 Black James Foundation Cck and gastrin receptor ligands
JPH0892207A (ja) * 1994-07-26 1996-04-09 Sankyo Co Ltd ピロリジン誘導体
US5491164A (en) 1994-09-29 1996-02-13 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
AU2722297A (en) 1996-04-03 1997-10-22 Merck & Co., Inc. Piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1h-azepines promote release of growth hormone
DK0927161T3 (da) 1996-08-28 2003-02-17 Procter & Gamble Substitueret cyklisk amin-metalloproteaseinhibitorer
ATE290014T1 (de) 1996-09-09 2005-03-15 Zealand Pharma As Festphasen-peptidsynthese
AU4342097A (en) 1996-09-13 1998-04-02 Merck & Co., Inc. Piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1h-azepines promote release of growth hormone
JP4024309B2 (ja) * 1996-10-22 2007-12-19 第一三共株式会社 新規な感染症治療薬
WO1998025897A1 (en) 1996-12-12 1998-06-18 Merck & Co., Inc. Piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1h-azepines promote release of growth hormone
US6864250B1 (en) 1997-08-22 2005-03-08 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. N-acylated lipophilic amino acid derivatives
RU2243214C2 (ru) * 1998-06-04 2004-12-27 Астразенека Аб Новые производные и аналоги 3-арилпропионовой кислоты
US6242422B1 (en) 1998-10-22 2001-06-05 Idun Pharmacueticals, Inc. (Substituted)Acyl dipeptidyl inhibitors of the ice/ced-3 family of cysteine proteases
AU773227B2 (en) 1999-07-28 2004-05-20 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted oxoazaheterocyclyl compounds
IL148972A0 (en) 1999-10-14 2002-11-10 Curis Inc Mediators of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto
US6552016B1 (en) 1999-10-14 2003-04-22 Curis, Inc. Mediators of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto
JP2003535034A (ja) 1999-11-12 2003-11-25 ギルフォード ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤並びにジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤の製造及び使用法
CA2385659C (en) 2000-02-23 2011-04-19 Zealand Pharmaceuticals A/S Novel antiarrhythmic peptides
JP2003529594A (ja) 2000-03-31 2003-10-07 ブリストル−マイヤーズ スクイブ ファーマ カンパニー Ａβタンパク質産生の阻害剤としてのサクシノイルアミノ複素環
AU2001253633A1 (en) 2000-04-17 2001-10-30 Idun Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of the ice/ced-3 family of cysteine proteases
AU2000249828A1 (en) 2000-05-03 2001-11-12 Taisho Pharmaceutical Co. Ltd. Stat4 and stat6 binding dipeptide derivatives
EP1294752A2 (en) 2000-06-16 2003-03-26 Curis, Inc. Angiogenesis-modulating compositions and uses
US7244721B2 (en) 2000-07-21 2007-07-17 Schering Corporation Peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus
JP2004504407A (ja) 2000-07-21 2004-02-12 コルバス・インターナショナル・インコーポレイテッド Ｃ型肝炎ウイルスのｎｓ３−セリンプロテアーゼ阻害剤としての新規ペプチド
KR100939155B1 (ko) 2000-07-21 2010-01-28 쉐링 코포레이션 Ｃ형 간염 바이러스의 ｎｓ3-세린 프로테아제 억제제로서의신규한 펩티드
EP1387674B1 (en) 2000-10-13 2017-01-18 Curis, Inc. Hedgehog antagonists, methods and uses related thereto
US6376514B1 (en) 2000-10-17 2002-04-23 The Procter & Gamble Co. Substituted six-membered heterocyclic compounds useful for treating multidrug resistance and compositions and methods thereof
FR2816838B1 (fr) * 2000-11-17 2004-12-03 Oreal Utilisation de derives de l'acide 2-oxothiazolidine- 4-carboxylique comme agents prodesquamants
IL157447A0 (en) 2001-02-22 2004-03-28 Zealand Pharma As Zealand Phar New medical uses of intercellular communication facilitating compounds
AU2002305450A1 (en) 2001-05-08 2002-11-18 Yale University Proteomimetic compounds and methods
EP1425029A4 (en) 2001-08-10 2006-06-07 Palatin Technologies Inc PEPTIDOMIMETICS OF BIOLOGICALLY ACTIVE METALLOPEPTIDES
CA2473070C (en) 2002-01-23 2009-10-13 Schering Corporation Proline compounds as ns3-serine protease inhibitors for use in treatment of hepatites c virus infection
EP1480999A2 (en) 2002-02-08 2004-12-01 Idun Pharmaceuticals (substituted)acyl dipeptidyl inhibitors of the ice/ced-3 family of cysteine proteases
WO2004020599A2 (en) 2002-08-29 2004-03-11 Curis, Inc. Hedgehog antagonists, methods and uses related thereto
AU2003299901A1 (en) * 2002-10-04 2004-05-04 Merck And Co., Inc. Thrombin inhibitors
WO2004045518A2 (en) 2002-11-15 2004-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Open chain prolyl urea-related modulators of androgen receptor function
ZA200503600B (en) * 2002-11-25 2006-08-30 Zealand Pharma As Peptide gap junction modulators
EP1720844B1 (de) 2003-04-03 2009-04-29 MERCK PATENT GmbH Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-(phenylamid)-2-(4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylamid) derivate und verwandte verbindungen als inhibitoren des koagulationsfaktors xa zur behandlung von thromboembolischen erkrankungen
US20040229848A1 (en) 2003-05-05 2004-11-18 Hans-Ulrich Demuth Glutaminyl based DP IV-inhibitors
MXPA06003963A (es) 2003-10-14 2006-08-25 Intermune Inc Acidos carboxilicos macrociclicos y acilsulfonamidas como inhibidores de replicacion del hcv.
CN1528745A (zh) 2003-10-21 2004-09-15 山东大学 吡咯烷类基质金属蛋白酶抑制剂及其制备方法
US7507760B2 (en) 2004-01-22 2009-03-24 Neuromed Pharmaceuticals Ltd. N-type calcium channel blockers
EP1742914A1 (en) 2004-02-27 2007-01-17 Schering Corporation Cyclobutenedione groups-containing compounds as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease
DK2653465T3 (da) * 2004-03-15 2016-08-22 Janssen Pharmaceutica Nv Opioid-receptormodulatorer
JP4950026B2 (ja) 2004-03-30 2012-06-13 インターミューン・インコーポレーテッド ウイルス複製阻害剤としての大環状化合物
AU2005247906B2 (en) * 2004-05-18 2011-08-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted 2-quinolyl-oxazoles useful as PDE4 inhibitors
EP1604977A1 (en) * 2004-06-02 2005-12-14 Faust Pharmaceuticals CIS pyrrolidinyl derivatives and their uses
KR20070034119A (ko) 2004-07-16 2007-03-27 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 항바이러스 화합물
US7820699B2 (en) 2005-04-27 2010-10-26 Hoffmann-La Roche Inc. Cyclic amines
JP2008545661A (ja) 2005-05-19 2008-12-18 ジェネンテック・インコーポレーテッド 線維芽細胞活性化タンパク質阻害剤化合物および
AU2006332945C1 (en) * 2005-12-23 2013-02-28 Wyeth Modified lysine-mimetic compounds
EP2074087A2 (en) 2006-12-21 2009-07-01 Wyeth Synthesis of pyrrolidine compounds

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1238780A (zh) * 1996-10-18 1999-12-15 沃泰克斯药物股份有限公司 丝氨酸蛋白酶、特别是丙型肝炎病毒ns3蛋白酶的抑制剂
US6399629B1 (en) * 1998-06-01 2002-06-04 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Efflux pump inhibitors
US6426331B1 (en) * 1998-07-08 2002-07-30 Tularik Inc. Inhibitors of STAT function
US6800434B2 (en) * 2000-07-21 2004-10-05 Schering Corporation Peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus
US6924296B2 (en) * 2000-08-17 2005-08-02 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
CN1665784A (zh) * 2002-07-02 2005-09-07 诺瓦提斯公司 与细胞凋亡蛋白抑制剂结合的smac蛋白的肽抑制剂

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
William J. Watkins,等.The Relationship between Physicochemical Properties, In Vitro Activity and Pharmacokinetic Profiles of Analogues of Diamine-Containing Efflux Pump Inhibitors.《BIOORGANIC MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》.2003,第13卷第4241-4244页. *
WilliamJ.Watkins，等.TheRelationshipbetweenPhysicochemicalProperties In Vitro Activity and Pharmacokinetic Profiles of Analogues of Diamine-Containing Efflux Pump Inhibitors.《BIOORGANIC MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》.2003 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP2386539B1 (en) 2016-07-20
US20120245106A1 (en) 2012-09-27
CR10089A (es) 2008-09-23
AU2006332945B2 (en) 2012-07-26
US8026272B2 (en) 2011-09-27
SI1966130T1 (sl) 2014-02-28
CN101336229A (zh) 2008-12-31
ES2443242T3 (es) 2014-02-18
KR20080104119A (ko) 2008-12-01
BRPI0620436A2 (pt) 2011-11-16
KR101397915B1 (ko) 2014-05-26
IL192395A (en) 2015-09-24
CN101336229B (zh) 2012-06-13
RU2494095C2 (ru) 2013-09-27
PT1966130E (pt) 2014-01-30
NZ569293A (en) 2011-10-28
PL1966130T3 (pl) 2014-05-30
JP2009521467A (ja) 2009-06-04
UA96283C2 (uk) 2011-10-25
DK1966130T3 (da) 2014-02-10
JP5473334B2 (ja) 2014-04-16
AU2006332945C1 (en) 2013-02-28
CA2634743C (en) 2014-07-29
SG170767A1 (en) 2011-05-30
EP2386539A2 (en) 2011-11-16
HN2008000957A (es) 2011-04-25
HK1121438A1 (zh) 2009-04-24
AU2006332945A1 (en) 2007-07-12
US20070149460A1 (en) 2007-06-28
BRPI0620436B1 (pt) 2021-02-23
GT200800123A (es) 2009-03-18
BRPI0620436A8 (pt) 2018-01-09
US20100249206A1 (en) 2010-09-30
PE20070849A1 (es) 2007-09-14
TWI411597B (zh) 2013-10-11
WO2007078990A2 (en) 2007-07-12
US8431540B2 (en) 2013-04-30
TW200800863A (en) 2008-01-01
US7622496B2 (en) 2009-11-24
IL192395A0 (en) 2008-12-29
WO2007078990A3 (en) 2007-11-22
EP2386539A3 (en) 2012-02-29
AR058748A1 (es) 2008-02-20
CA2634743A1 (en) 2007-07-12
US20130225644A1 (en) 2013-08-29
EP1966130A2 (en) 2008-09-10
CN102690221A (zh) 2012-09-26
EP1966130B1 (en) 2013-12-11
RU2008126246A (ru) 2010-01-27
ECSP088633A (es) 2008-09-29
BRPI0620436B8 (pt) 2021-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102690221B (zh) 改性的拟赖氨酸化合物
AU2017246706A1 (en) Neuropeptide s receptor (NPSR) agonists
US7749969B2 (en) N- or C- terminally modified small peptides
AU2003281986B2 (en) Peptide gap junction modulators
MX2008008105A (en) Modified lysine-mimetic compounds
JPH08504779A (ja) 新規な非環式、硫黄含有ペプチド
CA2550632A1 (en) Isopeptide gap junction modulators
JP2007522105A6 (ja) イソペプチドギャップ結合モジュレーター
MXPA06007241A (es) Moduladores de union de espacio de isopeptidos.

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
ASS Succession or assignment of patent right

Free format text: FORMER OWNER: WYETH CORP.

Effective date: 20141015

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20141015

Address after: Danish Glostrup

Applicant after: Zealand Pharma A/S

Address before: Danish Glostrup

Applicant before: Zealand Pharma A/S

Applicant before: Wyeth Corp.

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant