JP2003531191A - ジペプチジル・ペプチダーゼｉｖの阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 Ｒ^１がＨまたはＣＮであり、Ｘ^１がＳ、Ｏ、ＳＯ_２、またはＣＨ_２であり、Ｘ ^２はＯ、Ｓ、またはＣＨ_２であり、Ｘ^３はＮＲ^５またはカルボニル、またはチオカルボニル基であり、かつ、Ｒ^４がＲ^６Ｒ^７Ｎ、Ｒ^８（ＣＨ_２）_ｑＯ（Ｃ＝Ｏ）、Ｒ^８（ＣＨ_２）_ｑＯＣ（＝Ｓ）、Ｒ^６Ｒ^７ＮＣ（＝Ｏ）、Ｒ^６Ｒ^７ＮＣ（＝Ｓ）；Ｒ^８（ＣＨ_２）_ｑＣ（＝Ｏ）、Ｒ^８（ＣＨ_２）_ｑＣ（＝Ｓ）、またはＲ^８（ＣＨ_２）_ｑＳＯ_２であり、ｍが１〜３であり、かつ、ｎが０〜４である、一般式（１）で表される化合物は新しい。本発明の上記化合物は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶの阻害剤である。本発明の化合物、またはそれらの医薬として許容可能な塩類の医薬組成物は、とりわけ、ＩＩ型糖尿病の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、酵素ジペプチジル・ペプチダーゼＩＶの阻害剤である、一連の新規
化合物に関し、これらの阻害剤を含む医薬組成物に関し、さらにヒトの疾病の治
療におけるそのような組成物の使用に関する。

【０００２】 背景 酵素ジペプチジル・ペプチダーゼＩＶ、これは本明細書ではＤＰ−ＩＶ（さら
に、別な所ではＤＡＰ−ＩＶ、またはＤＰＰ−ＩＶ）に短縮され、そしてさらに
分類ＥＣ．３．４．１４．５によっても知られるが、これは、配列Ｈ−Ｘａａ−
Ｐｒｏで開始するペプチドから、Ｎ−末端ジペプチドを開裂する、セリンプロテ
アーゼである（ここでＸａａは、いずれかのアミノ酸であるが、好ましくは親油
性のものであり、Ｐｒｏはプロリンである。）。それは同様に、配列Ｈ−Ｘａａ
−Ａｌａ（ここでＡｌａは、アラニンである。）で開始するペプチドを基質とし
て受け入れるであろう。ＤＰ−ＩＶは、膜結合タンパク質として最初に単離され
た。さらに最近、可溶型が単離されている。

【０００３】 ＤＰ−ＩＶについての最初の興味は、Ｔリンパ球の活性化におけるその役割に
焦点があてられた。ＤＰ−ＩＶは、Ｔ細胞タンパク質ＣＤ２６と同一である。Ｄ
Ｐ−ＩＶの阻害剤は、Ｔ細胞応答性を変調することができ、そのため新しい免疫
調節物質として発展されうることが提案された。ＣＤ２６は、ＨＩＶに対して必
要な補助受容体であり、従ってＤＰ−ＩＶ阻害剤は、ＡＩＤＳの治療に有用であ
りうることが、さらに示唆された。

【０００４】 注目は、免疫系外でのＤＰ−ＩＶの役割に注がれた。ＤＰ−ＩＶは、いくつか
のペプチドホルモンの分解に、カギとなる役割を有することが認められたが、こ
のペプチドホルモンは、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）、並びにグルカ
ゴン様ペプチド−１及び−２（ＧＬＰ−１及びＧＬＰ−２）を含む。ＧＬＰ−１
は、食後の血液グルコースレベルの調節におけるインシュリンの作用を強化する
効果を有することが知られているため、ＤＰ−ＩＶ阻害剤はさらに、ＩＩ型糖尿
病及びグルコース寛容減損の治療に有効に使用されうることが明らかである。少
なくとも２つのＤＰ−ＩＶ阻害剤が、この可能性を探るため、臨床試験を現在受
けている。

【０００５】 いくつかのグループが、ＤＰ−ＩＶの阻害剤を開示している。いくつかの先例
は、ランダム・スクリーニング・プログラムで発見されているが、この分野の仕
事の大多数は、基質アナログの調査に向けられている。基質アナログであるＤＰ
−ＩＶの阻害剤は、例えば、米国特許第５，４６２，９２８号、同５，５４３，
３９６号、（米国特許第５，９３９，５６０号、及び欧州特許第０７３１７８９
号に相当する）ＷＯ９５／１５３０９、（米国特許第６，０１１，１５５号に相
当する）ＷＯ９８／１９９９８、ＷＯ９９／４６２７２、及びＷＯ９９／６１４
３１に開示された。最も強力な阻害剤は、アミノアシルピロリジンホウ酸類であ
るが、これらは不安定かつ環化しやすく、一方、最も安定なピロリジン及びチア
ゾリジン誘導体は、この酵素に対して低い親和性しか有さず、そのため、臨床の
状況で多量の投与量を必要とするだろう。ピロリジンニトリルは、良好な妥協を
提供するように見えるが、それはそれらがこの酵素に対する高い親和性、及び遊
離塩基として、溶液中での適当に長い半減期の両者を有するからである。しかし
ながら、改良された性質を有する、ＤＰ−ＩＶの阻害剤に対するニーズが残って
いる。 本発明の簡潔な説明 本発明は、酵素に対する、向上した親和性を有する、ＤＰ−ＩＶの一連の阻害
剤に関する。この化合物は、多くのヒトの疾病の治療のために用いることができ
、その疾病は、グルコース寛容減損、及びＩＩ型糖尿病を含む。したがって、本
発明はさらに、医薬組成物の製造におけるこの化合物の使用、そのような組成物
自体、及びヒトの治療におけるそのような組成物の使用に関する。本発明の化合
物は、以下の一般式（１）で表される。

【０００６】

【化９】

【０００７】 一般式（１）において、Ｘ^１は、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、及
び−ＣＨ_２−から選ばれ；Ｘ^２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、及び−ＣＨ_２−
から選ばれ；Ｘ^３は、−ＮＲ^５−、または、＞Ｃ＝Ｏもしくは＞Ｃ＝Ｓ基のいず
れかであり；Ｒ^１は、Ｈ、または−ＣＮのどちらかであり；Ｒ^２及びＲ^３は、Ｈ
及び低級アルキルから独立に選ばれるか、または共同で−（ＣＨ_２）_ｐ−である
ことができ；Ｘ^３が−ＮＲ^５−である場合、Ｒ^４は、Ｒ^４Ａであり、Ｘ^３が＞Ｃ
＝Ｏまたは＞Ｃ＝Ｓである場合、Ｒ^４は、Ｒ^４Ｂであり；Ｒ^４Ａは、Ｒ^６Ｒ^７Ｎ
Ｃ（＝Ｏ）、Ｒ^６Ｒ^７ＮＣ（＝Ｓ）、Ｒ^８（ＣＨ_２）_ｑＣ（＝Ｏ）、Ｒ^８（ＣＨ_２ ）_ｑＣ（＝Ｓ）、Ｒ^８（ＣＨ_２）_ｑＳＯ_２、Ｒ^８（ＣＨ_２）_ｑＯＣ（＝Ｓ）、
及びＲ^８（ＣＨ_２）_ｑＯＣ（＝Ｏ）から選ばれ；Ｒ^４ＢはＲ^６Ｒ^７Ｎであり；Ｒ^５ は、Ｈまたは低級アルキルであり；Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立にＲ^８（Ｃ
Ｈ_２）_ｑであるか、またはそれらが共同で−（ＣＨ_２）_２−Ｚ−（ＣＨ_２）_２−
であり；Ｒ^８は、Ｈ、アルキル、場合により置換されたアリール、場合により置
換されたアロイル(aroyl)、場合により置換されたアリールスルホニル、及び場
合により置換されたヘテロアリールから選ばれ；Ｚは、共有結合、−（ＣＨ_２）_ｒ −、−Ｏ−、−ＳＯ_ｔ−、及び−Ｎ（（ＣＨ_２）_ｑＲ^８）−から選ばれ；ｎは
、０〜４であり；ｐは、２〜５であり；ｑは、０〜３であり；ｒは、１または２
であり；そして、ｔは、０〜２である。

【０００８】 本発明の詳細な説明 第１の局面において、本発明は、一連の新規化合物を含み、この化合物は、酵
素ＤＰ−ＩＶの阻害剤であり、さらに一定のヒトの疾病の治療に有用である。こ
の化合物は、以下の一般式（１）によって表される。

【０００９】

【化１０】

【００１０】 一般式（１）中、Ｘ^１は、２価の基であり、イオウ原子（−Ｓ−）、酸素原子
（−Ｏ−）、スルフィニル基（−ＳＯ−）、スルホニル基（−ＳＯ_２−）、及び
メチレン基（−ＣＨ_２−）から選ばれる。Ｘ^２は、２価の基であり、酸素原子（
−Ｏ−）、イオウ原子（−Ｓ−）、及びメチレン基（−ＣＨ_２−）から選ばれる
。Ｘ^３は、置換されたイミノ基（−ＮＲ^５−）、またはカルボニル（＞Ｃ＝Ｏ）
もしくはチオカルボニル（＞Ｃ＝Ｓ）基のいずれかである。

【００１１】 Ｒ^１は、水素原子（Ｈ）、またはニトリル基（−ＣＮ）のいずれかである。

【００１２】 Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ他方と独立に、水素原子、または低級アルキル基で
あることができ、あるいはそれらは共同で２〜５のメチレン単位（−（ＣＨ_２）_ｐ −、ここでｐは２〜５の範囲である）の鎖であり、それらが結合している炭素
原子とともに、３、４、５、または６員環を形成することができる。ｍの値は、
１、２、または３であることができる。ｍが１より大きい場合、各ＣＲ^２Ｒ^３単
位は、同一であるか、または異なっていることができる。例えば、ｍが２である
場合、（ＣＲ^２Ｒ^３）_２は、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２Ｃ（Ｍｅ）_２、Ｃ（Ｍｅ）_２ ＣＨ_２、及びその他同様のものであることができる。

【００１３】 Ｒ^４の性質は、Ｘ^３の特性に依存し、例えば、この２つの基が、アミド（ＣＯ
−Ｎ）、チオアミド（ＣＳ−Ｎ）、またはスルホンアミド（ＳＯ_２−Ｎ）結合で
連結されるような場合である。そこで、Ｘ^３が、置換されたイミノ基（−ＮＲ^５ −）である場合、Ｒ^４は、Ｒ^４Ａであり、ここでＲ^４Ａは、カルバモイル基（Ｒ^６ Ｒ^７ＮＣ（＝Ｏ））、チオカルバモイル基（Ｒ^６Ｒ^７ＮＣ（＝Ｓ））；場合に
より修飾されたアシル基（Ｒ^８（ＣＨ_２）_ｑＣ（＝Ｏ））、場合により修飾され
たチオアシル基（Ｒ^８（ＣＨ_２）_ｑＣ（＝Ｓ））、スルホニル基（Ｒ^８（ＣＨ_２ ）_ｑＳＯ_２）、場合により修飾された（アルキルまたはアリールオキシ）カルボ
ニル基（Ｒ^８（ＣＨ_２）_ｑＯＣ（＝Ｏ））、及び場合により修飾された（アルキ
ルまたはアリールオキシ）チオカルボニル基（Ｒ^８（ＣＨ_２）_ｑＯＣ（＝Ｓ））
から選ばれる。本明細書中で使用する、用語“場合により修飾された”は、Ｒ^８ のいくつかの実施態様が、“アルキル”、“アシル”、及び“アリール”の用語
の範囲を越えることを示すために用いられる。Ｒ^４Ａの定義の範囲は、Ｒ^８の定
義の範囲によって決定される。それにかわり、Ｘ^３が、カルボニル（＞Ｃ＝Ｏ）
、またはチオカルボニル（＞Ｃ＝Ｓ）基である場合、Ｒ^４はＲ^４Ｂであり、ここ
でＲ^４Ｂは、置換されたアミノ基（Ｒ^６Ｒ^７Ｎ）である。

【００１４】 Ｒ^５は、水素原子（Ｈ）、または低級アルキル基である。好ましくは、Ｒ^５は
Ｈである。

【００１５】 Ｒ^６及びＲ^７は、他方とそれぞれ独立に、Ｒ^８（ＣＨ_２）_ｑであることができ
る。それにかわり、それらは共同して−（ＣＨ_２）_２−Ｚ^１−（ＣＨ_２）_２−、
または−ＣＨＲ^９−Ｚ^２−ＣＨ_２−ＣＲ^１０−基であることができる。ここで、
Ｚ^１は共有結合、メチレン、またはエチリデン基（−（ＣＨ_２）_ｒ−、ここでｒ
は１または２である）、酸素原子（−Ｏ−）、イオウまたは酸化されたイオウ原
子（−ＳＯ_ｔ−、ここでｔは０、１、または２である）、または置換されたイミ
ノ基（−Ｎ（（ＣＨ_２）_ｑＲ^８）−）であり、例えば、ＮＲ^６Ｒ^７基が、ピロリ
ジン、ピペリジン、パーヒドロアゼピン、モルホリン、場合により酸化されたチ
オモルホリン、または置換されたピペラジン環である場合である。Ｚ^２は、オル
ト−フェニレン残基（−Ｃ_６Ｈ_４−）であり、例えば、ＮＲ^６Ｒ^７基がテトラヒ
ドロイソキノリンである場合である。

【００１６】 Ｒ^８は、水素原子（Ｈ）、低級アルキル基、ベンゼン環が縮環した低級シクロ
アルキル基（例えば、インダニル基）、アシル（低級アルキル−ＣＯ）基、ジ（
低級アルキル）アミノ基、ジ（低級アルキル）カルバモイル基、Ｎ−（低級アル
キル）ピペリジニル基、場合により置換されたα−アルキルベンジル基、場合に
より置換されたフェニル、ナフチル、またはヘテロアリール基、及び場合により
置換されたアロイル(aroyl)（アリール−ＣＯ）、またはアリールスルホニル（
アリール−ＳＯ_２）基から選ばれる。先の、適当な選択できる置換基は、低級ア
ルキル、アリールであり、これはさらに、１以上のメチルまたはトリフルオロメ
チル基、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、低級アルキルスルホニル、アシル、
パーフルオロアシル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ
、アミノアルキレン、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、ニトロ
、シアノ、カルバモイル、カルボキシ、及び低級アルキルオキシカルボニル基で
置換されることができる。さらに加えて、親のアリール又はヘテロアリール環に
縮環した環を形成するように、２つの隣接置換基が連結されることができる。

【００１７】 Ｒ^９及びＲ^１０は、水素、カルバモイル、ヒドロキシメチル、及びシアノメチ
ル基から独立に選ばれる。

【００１８】 整数ｎは、０〜４の範囲から選択され、さらにｑは、０〜３の範囲から選択さ
れる。

【００１９】 一定の化合物は、本発明の範囲から特に除外される。Ｘ^２がメチレンであり、
Ｘ^３がＮＨであり、Ｒ^４がｑ＝１のＲ^８（ＣＨ_２）_ｑＯ（ＣＯ）である場合、Ｒ^８ は、非置換のフェニル、またはニトロ基で置換されたフェニルであることはで
きない。Ｘ^２がメチレン、Ｘ^３がＮＨ、Ｒ^４がＲ^８（ＣＨ_２）_ｑＯ（ＣＯ）であ
り、ｑが１であり、かつＲ^８が置換されたフェニル基である場合、その置換基ま
たは置換基群は、クロロ、メトキシ、及びトリフルオロメチル基から選ばれるべ
きである。

【００２０】 本発明開示の文脈において、低級アルキルの語は、それ自身により、または低
級アルキルオキシのような組み合わせにおいて、１〜６の炭素原子からなる、直
鎖の、分枝した、及び環状の飽和炭化水素基を含むことが意図される。低級アル
キル基の例は、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、ネオペンチル、
シクロヘキシル、シクロペンチルメチル、２−（シクロプロピル）エチル、３，
３−ジメチルシクロブチル、及びビシクロ［３．１．０］ヘキシルを含むが、こ
れらに限定されない。

【００２１】 ヘテロアリールの語は、１または２のヘテロ原子を有する単環の５−及び６−
員環芳香族基を含み、ヘテロ原子は、窒素、酸素、及びイオウから選ばれる。し
たがって、ヘテロアリール基は、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラ
ジニル、ピロリル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル
、イソチアゾリル、オキサゾリル、及びイソオキサゾリルを含む。ヘテロアリー
ルは、さらに、これらの環のベンゾ縮環された誘導体、例えば、キノリニル、イ
ソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、フタラジニル、シンノリニル、
インドリル、イソインドリル、ベンゾチアゾリル、及びその他同様のもの、並び
に２つのそのような単環ヘテロ芳香族基の縮環によって形成されたビシクロ基を
含む。

【００２２】 アリールの語は、フェニル、ナフチル、及びヘテロアリールを含む。

【００２３】 一般式（１）の化合物は、少なくとも１つの立体中心を有し、そのため、光学
異性を示すことができる。エナンチオマー、ジアステレオマー、及びエピマーを
含む、すべてのそのような異性体は、本発明の範囲に含まれる。さらに、本発明
は、そのような化合物を、単一の異性体として、さらにラセミ体を含む、混合物
として含む。ヒドロキシ、またはアミノ置換基を有するヘテロアリール基を有す
る化合物を含む、一般式（１）で表される一定の化合物は、互変異性体として存
在することができる。これらの互変異性体は、別々に、または混合物として、さ
らに本発明の範囲にはいると考えられる。

【００２４】 一般式（１）で表される化合物は、少なくとも１つの塩基性官能基を有する。
それらは、したがって、酸と付加塩を形成することができる。医薬として許容可
能な酸と形成されたこれらの付加塩は、本発明の範囲に含まれる。適当な酸の例
は、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、安息香酸、パモイック酸（
pamoic acid）、メタンスルホン酸、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、及びその他同
様のものを含む。

【００２５】 一般式（１）で表される一定の化合物は、酸性基を有し、そのため塩基と塩を
形成することができる。そのような塩の例は、ナトリウム、カリウム、及びカル
シウム塩を含み、これらは、対応する金属水酸化物、金属酸化物、金属炭酸塩、
または金属炭酸水素塩と、上記酸との反応によって形成される。同様に、テトラ
アルキルアンモニウム塩は、水酸化テトラアルキルアンモニウムと上記酸との反
応によって形成されることができる。１級、２級、及び３級アミン、例えばトリ
エチルアミンは、上記酸と付加塩を形成することができる。この特別の場合は、
酸性基と同一分子の１級アミノ基の間で形成される分子内付加塩であり、これは
また双性イオン（zwitterion）とよばれる。それらが医薬として許容される限り
、すべてのこれらの塩は、本発明の範囲に含まれる。

【００２６】 本発明の好ましい実施態様において、Ｒ^１は、ニトリル基である。この実施態
様において、このニトリル基の立体化学は一般式（２）に示されるものであるこ
とが好ましい。

【００２７】

【化１１】

【００２８】 通常の命名法によれば、Ｘ^１がメチレンである場合、これはＳ配置であるが、
Ｘ^１がイオウ、酸素、スルフィニル、スルホニルである場合はＲ配置である。

【００２９】 別の好ましい実施態様において、１級アミンに隣接した中心の立体化学は、一
般式（３）に示されるものである。これは、Ｘ^２が酸素原子、あるいはメチレン
またはイミノ基である場合は、Ｓ配置であり、さらにＸ^２がイオウ原子である場
合は、Ｒ配置である。

【００３０】

【化１２】

【００３１】 この実施態様においては、Ｒ^１がニトリル基であることがさらに好ましく、さ
らに、それが、一般式（４）に示した絶対配置を有することがなお一層好ましい
。

【００３２】

【化１３】

【００３３】 本発明の別の好ましい実施態様において、ｍは１である。さらに好ましくは、
ｍは１であり、かつＲ^２及びＲ^３は独立して水素原子、またはメチル基である。
Ｘ^２がメチレン基である場合、Ｒ^２及びＲ^３の両者が水素であることがさらに好
ましい。Ｘ^２が酸素原子である場合、Ｒ^２及びＲ^３の１つが水素であり、かつ他
方がメチル基であることがさらに好ましい。Ｘ^２が、イオウ原子である場合、Ｒ^２ 及びＲ^３の両者はメチル基であることがさらに好ましい。

【００３４】 別の好ましい実施態様において、Ｘ^１は、Ｓまたはメチレンのいずれかである
。さらに好ましくは、Ｘ^１はＳであり、かつＲ^１はＨであるか、またはＸ^１がメ
チレンであり、かつＲ^１がＣＮである。

【００３５】 別の好ましい実施態様において、Ｘ^３はＮＨである。さらに好ましくは、Ｘ^３ がＮＨであり、ｍは１であり、Ｒ^２及びＲ^３は両者ともＨであり、Ｘ^２はメチレ
ンであり、かつ、ｎは１または２である。

【００３６】 別の好ましい実施態様において、Ｒ^４は、Ｒ^８ＮＨＣＯ、またはＲ^８ＣＯであ
り、かつＲ^８は場合により置換されたヘテロアリール基である。さらに好ましく
は、Ｒ^８は、無置換のヘテロアリール基、または低級アルキル、低級アルキルオ
キシ、フルオロ、クロロ、及びトリフルオロメチル基から選ばれる１または２つ
の基で置換されたヘテロアリール基である。

【００３７】 別の好ましい実施態様において、Ｘ^３はＣＯであり、かつＲ^４はＲ^８ＮＨであ
る。さらに好ましくは、Ｒ^８は場合により置換されたヘテロアリール基である。
なおさらに好ましくは、Ｒ^８は、無置換ヘテロアリール基、または低級アルキル
、低級アルキルオキシ、フルオロ、クロロ、及びトリフルオロメチル基から選ば
れた１または２つの基で置換されたヘテロアリール基である。

【００３８】 別の好ましい実施態様において、Ｘ^３はＮＨであり、かつＲ^４はＲ^６Ｒ^７Ｎ（
ＣＯ）、Ｒ^８（ＣＨ_２）_ｑＣＯ、及びＲ^８（ＣＨ_２）_ｑＳＯ_２から選ばれる。

【００３９】 本発明の特に好ましい化合物は、以下： （２Ｓ）−１−［Ｎ^ω−（ピラジニル−２−カルボニル）−Ｌ−オルニチニル
］ピロリジン−２−カルボニトリル； （２Ｓ）−１−［Ｎ^ω−（ピラジニル−２−カルボニル）−Ｌ−リシニル］ピ
ロリジン−２−カルボニトリル； （２Ｓ）−１−［（２’Ｓ）−２’−アミノ−４’−（ピラジニル−２’’−
カルボニルアミノ）ブタノイル］ピロリジン−２−カルボニトリル； （４Ｒ）−３−［Ｎ^ω−（ピラジニル−２−カルボニル）−Ｌ−リシニル］チ
アゾリジン−４−カルボニトリル； （２Ｓ）−１−［Ｎ^ω−（ピリジル−３−メチル）−Ｌ−グルタミニル］ピロ
リジン−２−カルボニトリル； １−［Ｎ^ω−（ピラジニル−２−カルボニル）−Ｌ−オルニチニル］ピロリジ
ン； （２Ｓ）−１−［Ｓ−（アセチルアミノメチル）−Ｌ−システイニル］ピロリ
ジン−２−カルボニトリル； ３−［Ｎ^ω−（２−クロロピリジル−３−カルボニル）−Ｌ−オルニチニル］
チアゾリジン； １−［Ｎ^ω−（２−クロロピリジル−３−カルボニル）−Ｌ−オルニチニル］
ピロリジン； （２Ｓ）−１−［Ｎ^ω−（２−クロロピリジル−３−カルボニル）−Ｌ−オル
ニチニル］ピロリジン−２−カルボニトリル； ３−［Ｎ^ω−（ピラジニル−２−カルボニル）−Ｌ−オルニチニル］チアゾリ
ジン； ３−［Ｎ^ω−（２−キノキサロイル）−Ｌ−リシニル］チアゾリジン； ３−［Ｎ^ω−（２−キノキサロイル）−Ｌ−オルニチニル］チアゾリジン； （２Ｓ）−１−［Ｎ^ω−（２−キノキサロイル）−Ｌ−オルニチニル］ピロリ
ジン−２−カルボニトリル； ３−［Ｎ^ω−（６−メチルピラジニル−２−カルボニル）−Ｌ−オルニチニル
］チアゾリジン； ３−［Ｎ^ω−（イソキノリン−３−カルボニル）−Ｌ−オルニチニル］チアゾ
リジン； ３−［Ｎ^ω−（６−トリフルオロメチルニコチノイル）−Ｌ−オルニチニル］
チアゾリジン； （２Ｓ）−１−［（２’Ｒ）−３’−（アセチルアミノメチルチオ）−２’−
アミノ−３’−メチルブタノイル］ピロリジン−２−カルボニトリル； （２Ｓ）−１−［Ｓ−（３−ピコリルカルバモイルメチル）−Ｌ−システイニ
ル］ピロリジン−２−カルボニトリル； ３−［Ｎ^ω−（３−ピリジルオキシカルボニル）−Ｌ−オルニチニル］チアゾ
リジン； ３−［Ｏ−（３−クロロベンジルカルバモイル）セリニル］チアゾリジン；及
び、 ３−［（２’Ｓ）−２’−アミノ−５’−オキソ−５’−（１’’，２’’，
３’’，４’’−テトラヒドロイソキノリン−２’’−イル）ペンタノイル］チ
アゾリジン、 を含む。

【００４０】 第２の局面において、本発明は、ヒトの治療に使用するための医薬組成物を含
む。この組成物は、活性薬として、少なくとも１つの上述される化合物を含むと
いうことで特徴づけられる。そのような組成物は、ヒトの疾病の治療に有用であ
る。この組成物は、医薬として許容可能な賦形剤、及び本発明のものとは別な、
医薬として活性な薬から選ばれる１以上の追加の成分を一般に含む。

【００４１】 この組成物は、意図される投与経路に依存して、固体、または液体配合物とし
て提供されることができる。固体配合物の例は、経口投与のための、丸薬、錠剤
、カプセル、及び粉末、直腸または膣投与のための坐薬、鼻または肺への投与の
ための粉末、及び経皮または経粘膜（例えば、ほお）投与のためのパッチ(patch
)を含む。液体配合物の例は、静脈内、皮下、または筋肉内注入のため、あるい
は経口、鼻、または肺投与のための、溶液及び懸濁液を含む。特に好ましい提示
は、経口投与のための錠剤である。特に緊急かつ重大な治療のための、別の好ま
しい提示は、静脈内注入のための無菌溶液である。

【００４２】 この組成物は、上記記載による少なくとも１つの化合物を含む。この組成物は
、２つ以上のそのような化合物を含むことができるが、通常、１つのみを含むこ
とが好ましい。上記組成物中に用いられる上記化合物の量は、活性薬の合計の１
日当たりの投与量が、１〜４つの都合の良い単位で投与されることができるよう
な量であるだろう。例えば、上記組成物は、必要な合計の１日あたりの投与量に
等しい量の化合物を含む錠剤であることができ、その錠剤は１日あたり１回摂取
されるべきである。それに代わり、この錠剤は、一日投与量の半分（または３分
の１、または４分の１）を含むことができ、その錠剤は１日あたり２回（または
３回、または４回）摂取されるべきである。そのような錠剤は、さらに分割投与
を容易にするために切り込みを入れられることもでき、それにより、例えば、完
全な一日投与量を含む錠剤が、半分に分割され、２回に分けて投与されることも
できる。好ましくは、錠剤または他の単位投与量形態は、０．１ｍｇ〜１ｇの活
性化合物を含むだろう。さらに好ましくは、１ｍｇ〜２５０ｍｇを含むだろう。

【００４３】 上記組成物は、医薬として許容可能であると認められるものから選ばれる１以
上の賦形剤を、通常含むだろう。適当な賦形剤は、増量剤（bulking agents）、
結合剤、希釈剤、溶媒、保存剤、及び香味料を含むが、これらに限定されない。
上記組成物の放出特性を修飾する薬剤、例えば、腸で選択的に溶解する（“腸溶
コーティング”）ポリマーは同様に、本発明の文脈において、適当な賦形剤であ
ると判断される。

【００４４】 上記組成物は、本発明の化合物に加えて、第２の医薬として活性な薬を含むこ
とができる。例えば、上記組成物は、抗糖尿病薬、成長促進薬、抗炎症薬、また
は抗ウイルス薬を含むことができる。しかしながら、上記組成物は、１つのみの
活性薬を含むことが、通常好ましい。

【００４５】 第３の局面において、本発明は、ヒトの疾病の治療のための、上述した上記化
合物及び組成物の使用を含む。この局面は、同様に、そのような疾病のための治
療方法を含むと考えられうる。治療を受け入れやすい疾病は、ＤＰ−ＩＶまたは
ＣＤ２６の阻害が、直接または間接に、臨床上の利益をもたらす疾病である。直
接の効果は、Ｔリンパ球活性化の遮断を含む。間接の効果は、ペプチドホルモン
の分解を防止することによる、ペプチドホルモン活性の強化を含む。疾病の例は
、自己免疫及び炎症性疾患、例えば炎症性腸疾患及び慢性関節リウマチ、短身長
に導く成長ホルモン欠乏症、多嚢胞性卵巣症候群、グルコース寛容減損及びＩＩ
型糖尿病を含むが、これらに限定されない。特に好ましいのは、グルコース寛容
減損及びＩＩ型糖尿病の治療のための上記化合物及び組成物の使用、さらに同様
に、上述のように、化合物または組成物の有効量の投与による、これらの疾病の
治療法である。

【００４６】 投与処方を含む、治療の正確な詳細は、患者の一般的な履歴、及び疾病の重大
さを考慮し、主治医によって定められるであろう。休止期間によって分離された
、活動的な疾病の急性段階を有する、炎症性腸疾患のような疾病に対しては、医
師は、急性段階の間は比較的高い投与量を、かつ休止期間に対しては低い維持投
与量（メンテナンス投与量）を選択することができる。慢性疾患、例えばＩＩ型
糖尿病、及びグルコース寛容減損に対しては、投与量は、持続期間に対してと同
じレベルに維持されることが必要だろう。そのような場合においては、０．１ｍ
ｇ〜１ｇ（好ましくは、１ｍｇ〜２５０ｍｇ）の活性化合物をそれぞれ含む、１
日あたり１〜４の錠剤の投与スケジュールが、典型的でありうる。

【００４７】 本発明の化合物は、当技術分野で公知の方法で合成されることができる。選択
される経路は、標的分子中に存在する置換基の具体的性質に依存するだろう。以
下の一般的記述中、合成経路は、ｍが１である化合物について略述する。ｍ＝２
または３の化合物は、類似経路によって、通常合成されることができる。

【００４８】 出発物質は、通常、α，ω−ジアミノ酸誘導体５、またはアミノジカルボン酸
誘導体６であろう。

【００４９】

【化１４】

【００５０】 ＰＧ^１及びＰＧ^２は、“直交性(orthogonal)”保護基−アミノ基の反応性を覆
い隠し、しかもそれぞれが他方の存在下で選択的に除去されることができる基、
である。適当な基は、文献中に周知である。ＰＧ^３及びＰＧ^４は、カルボン酸の
保護基である。それらは、相互に、かつ、アミノ保護基に対して直交性であるよ
うに選択される。ＰＧ^３及びＰＧ^４として適当な可能性は、同様に、文献中に周
知である。一般式（５）で表されるジアミノ酸の誘導体、及び一般式（６）で表
されるアミノジカルボン酸の誘導体は、市販のアイテムであるか、または文献中
に記載の方法に従って製造されることができる。実際問題として、さらに選択さ
れる戦略によっては、出発物質は、上記３つの保護基のうちの２つのみを存在さ
せるだろう。ピロリジン（またはチアゾリジン、もしくはオキサゾリジン）残基
を導入せしめるために、ＰＧ^３が存在しないか、あるいは、側鎖を構築せしめる
ために、ＰＧ^１またはＰＧ^４が存在しないかであろう。

【００５１】 スキームＡは、本発明の化合物の合成の最初のステップとして、ピロリジン（
または、チアゾリジンもしくはオキサゾリジン）基の導入を図示する。

【００５２】

【化１５】

【００５３】 化合物５^Ａ及び６^Ａは、ＰＧ^３として水素原子を有する５及び６に相当する（
すなわち、保護基なしである）。この遊離カルボン酸は、ピロリジン誘導体７と
反応し、アミド８または９を与えることができる。この変換を達成するための反
応条件は、文献中に周知である。適当な試薬は、カルボジイミド、リン試薬（ph
osphorus reagents）、及びクロロギ酸アルキルエステルを含み、さらにこの反
応は、３級アミン、例えばトリエチルアミンまたはジメチルアミノピリジンによ
って、通常触媒される。

【００５４】 スキームＡに示した反応は、Ｒ^１及びＸ^１の全ての組み合わせ物に対して利用
できる。しかしながら、Ｒ^１がニトリル基であるか、またはＸ^１がスルフィニル
もしくはスルホニル基である場合については、戦略をスキームＢ及びＣに示した
ように部分修正することが有利でありうる。

【００５５】

【化１６】

【００５６】

【化１７】

【００５７】 スキームＢ中、Ｒ^１基は、予備的なアミドとして導入され、さらに続いて脱水
剤、例えば無水トリフルオロ酢酸の作用により、ニトリルに変換される。スキー
ムＣ中、Ｘ^１基は、チオエーテルとして導入され、さらに続いて酸化剤、例えば
過ヨウ素酸ナトリウムの作用により、スルホキシド（ａ＝１）またはスルホン（
ａ＝２）に変換される。Ｘ^２がイオウ原子である場合、スキームＣによって与え
られる戦略の部分修正は不可能である。

【００５８】

【化１８】

【００５９】 スキームＤ中、化合物５^Ｄは、ジアミノ酸誘導体５であり、ここでω−保護基
は、水素原子である。遊離アミノ基は、通常、３級アミンの存在下で、スルホニ
ルクロライド、アシルクロライド、及びチオアシルクロライドと容易に反応し、
スルホンアミド１４、アミド１５、及びチオアミド１６をそれぞれ生じる。この
試薬は、一般にそれ自体が入手可能であるか、または対応する酸から合成される
ことができる。スキームＤの反応は、Ｒ^８（ＣＨ_２）_ｑ基の全ての変形に、通常
は適用可能であるが、ただし、Ｒ^８についての選択枝である、フェニル及びヘテ
ロアリール環について考えられる一定の置換基が、保護を必要とする可能性があ
る。そのような保護基及び適当な保護は、当業者に、一般に明らかであろう。

【００６０】

【化１９】

【００６１】 スキームＥは、カルバメート類及び尿素類、並びにそれらのチオアナログを与
えるための、５^Ｄの変換を図示する。Ｒ^５が水素原子以外である場合、化合物５^Ｄ は、対応するカルバモイルクロライド１７、またはチオカルバモイルクロライ
ド１８に変換されることができ、それはホスゲンまたはチオホスゲンとの反応に
よる。別の試薬が、これらの毒性のある試薬と機能的に等価であることが当技術
分野で公知であり、かつそれらは同様に用いられることができる。Ｒ^５が水素で
ある場合、形成された中間体は、イソシアネートまたはイソチオシアネートであ
るが、これは機能的に、相当する塩化物の等価体としてふるまう。中間体１７及
び１８は、通常、単離されないが、アルコールで直接処理され、カルバメート１
９及びチオカルバメート２０を与える。アミンでの、これらの同一中間体の処理
は、尿素類２１、及びチオウレア類２２の形成に導く。それにかわり、５^Ｄは、
クロロフォーメートまたはクロロチオフォーメートと直接反応されて、カルバメ
ートまたはチオカルバメートを与えるか、あるいは、Ｒ^６及びＲ^７のいずれも水
素でない場合、クロロホルムアミドまたはクロロチオホルムアミドと直接反応さ
れて尿素またはチオウレアを与える。Ｒ^６またはＲ^７が水素原子である場合、上
記クロロホルムアミドまたはクロロチオホルムアミドは、不安定である傾向を有
するであろうから、この場合は、イソシアネート（例えば、Ｒ^６−ＮＣＯ）また
はイソチオシアネート（例えば、Ｒ^６−ＮＣＳ）が用いられる。スキームＤにつ
いて前に議論したように、Ｒ^８の実施態様における一定の置換基は、適当な保護
を必要とする可能性がある。

【００６２】

【化２０】

【００６３】 スキームＦは、アミノジカルボン酸系列の側鎖の変換を図示する。ω−保護さ
れた酸６^Ｆは、多様な条件下、アミンと反応され、アミド２３を与えることがで
きる。この縮合は、脱水剤、例えばカルボジイミドまたはリン試薬によって促進
されることができる。それにかわり、この酸は、いっそう反応性の誘導体に変換
され、例えば、塩化オキサリル(oxalyl chloride)または塩化チオニルでの処理
によって対応する酸クロライドを与え、酸クロライドはアミンと直接反応される
だろう。チオアミド２４は、アミド２３をラウエソンの試薬(Lawesson’s reage
nt)で処理することによって得ることができる。

【００６４】 全ての基が加工されたとき、最後の保護基が除去され、さらに通常の技術を用
いて、生成物が単離かつ精製される。

【００６５】 これらの一般法は、以下でさらに説明されるが、実施例に限定されるものでは
ない。

【００６６】 実施例 略語 以下の略語が使用される。

【００６７】 ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ｈ 時間 ｈｐｌｃ 高速液体クロマトグラフィー ｍｉｎ 分 ｐｅｔ．ｅｔｈｅｒ ６０〜８０℃で沸騰する石油エーテル留分 ＰｙＢＯＰ（商標） （ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジ
ノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート ＰｙＢｒｏＰ（商標） ブロモトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロ
ホスフェート ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 実施例１ （２Ｓ）−１−［Ｎ^ω−（ピラジニル−２−カルボニル）−Ｌ−オルニチニル
］ピロリジン−２−カルボニトリルトルフルオロアセテート

【００６８】

【化２１】

【００６９】 Ａ．Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルフェニル）−Ｌ−プロリン Ｌ−プロリン（２５ｇ、２１７ｍｍｏｌ）を、２Ｍ水酸化ナトリウム（１１０
ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１２０ｍＬ）中に溶解した。ジオキサ
ン（６０ｍＬ）中の２−ニトロベンゼンスルフェニルクロライド（４２ｇ、２２
２ｍｍｏｌ）の溶液を、２Ｍ水酸化ナトリウム（１１０ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）
と同時に、ゆっくり添加した。室温で２ｈ後、この反応混合物を水（５００ｍＬ
）中に注ぎ、固体を濾別した。この濾液のｐＨを、２Ｍ塩酸でｐＨ３に調節し、
さらにこの溶液を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽
出液を水（４×２００ｍＬ）及び食塩水（１×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（
Ｎａ_２ＳＯ_４）、さらに真空下(in vacuo)で溶媒留去して、Ｎ−（２−ニトロベ
ンゼンスルフェニル）−Ｌ−プロリンとして同定される橙色固体を得た（５８．
１ｇ、２１７ｍｍｏｌ、１００％）。

【００７０】 Ｂ．Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルフェニル）−Ｌ−プロリンスクシンイミジ
ルエステル Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルフェニル）−Ｌ−プロリン（５７．９ｇ、２１
６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＤＭＦ（９：１、５００ｍｌ）中に溶解した。
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（３７．３ｇ、３２４ｍｍｏｌ）及び水溶性カル
ボジイミド（５１．８ｇ、２６０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８ｈ後、その溶
媒を真空下で除去し、さらに残留物を酢酸エチル（１０００ｍＬ）中に溶解した
。この溶液を水（４×２００ｍＬ）及び食塩水（１×２００ｍＬ）で洗浄し、乾
燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、さらに真空下で溶媒留去して、Ｎ−（２−ニトロベンゼ
ンスルフェニル）−Ｌ−プロリンスクシンイミジルエステルとして同定される黄
色固体を得た（７８．９ｇ、２１６ｍｍｏｌ、１００％）。

【００７１】 Ｃ．Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルフェニル）−Ｌ−プロリンアミド Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルフェニル）−Ｌ−プロリンスクシンイミジルエ
ステル（７８．５ｇ、２１５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５００ｍＬ）中に溶解
した。アンモニア（３５％、１００ｍＬ）を加えた。２ｈ室温で撹拌した後、こ
の反応混合物を水（７００ｍＬ）中に注いだ。沈殿物を濾別し、水（２００ｍＬ
）で洗浄し、Ｐ_２Ｏ_５上で乾燥し、さらに酢酸エチル／石油エーテルから再結晶
し、Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルフェニル）−Ｌ−プロリンアミドとして同定
される黄色固体を得た（４９．６ｇ、１８５ｍｍｏｌ、８６％）。

【００７２】 Ｄ．（２Ｓ）−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルフェニル）ピロリジン−２−カ
ルボニトリル Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルフェニル）−Ｌ−プロリンアミド（４９ｇ、１
８３ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）中に溶解した。この溶液を０℃に
冷却し、トリエチルアミン（３６．７ｇ、３６７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてト
リフルオロ無水酢酸（７７ｇ、３６７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。ｐＨをト
リエチルアミンでｐＨ９に調節した。３０ｍｉｎ後、反応混合物を酢酸エチル（
５００ｍＬ）で希釈し、水（１×２００ｍＬ）及び食塩水（１×２００ｍＬ）で
洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、さらに真空下で溶媒留去して、橙色オイルを
得、これをフラッシュ・クロマトグラフィー（溶離液：８０％ｐｅｔ ｅｔｈｅ
ｒ、２０％酢酸エチル）によって精製し、（２Ｓ）−Ｎ−（２−ニトロベンゼン
スルフェニル）ピロリジン−２−カルボニトリルとして同定される黄色固体を得
た（３８．９ｇ、１５０ｍｍｏｌ、８２％）。

【００７３】 Ｅ．（２Ｓ）−ピロリジン−２−カルボニトリル塩酸塩 （２Ｓ）−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルフェニル）ピロリジン−２−カルボ
ニトリル（３８．５ｇ、１４９ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）
に溶解した。４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（１５０ｍＬ、６００ｍｍｏｌ）をゆっ
くり添加した。室温で２ｈ後、この反応混合物をジエチルエーテル（１０００ｍ
Ｌ）に注いだ。固体を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し（５００ｍＬ）、さら
にメタノール／ジエチルエーテルから再結晶して、（２Ｓ）−ピロリジン−２−
カルボニトリル塩酸塩として同定される白色固体を得た（１８．９ｇ、１４２．
５ｍｍｏｌ、９６％）。

【００７４】 Ｆ．（２Ｓ）−１−［Ｎ^α−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ^ω−（ピ
ラジニル−２−カルボニル）−Ｌ−オルニチニル］−ピロリジン−２−カルボニ
トリル Ｎ^α−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ^ω−（ピラジニル−２−カルボニル
）−Ｌ−オルニチン（２．５ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ
）中に溶解した。この溶液を０℃に冷却し、（２Ｓ）−ピロリジン−２−カルボ
ニトリル塩酸塩（１．２ｇ、９．１ｍｍｏｌ）及びＰｙＢＯＰ（商標）（４．３
ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）を加え、さらにｐＨをトリエチルアミンでｐＨ９に調節
した。０℃から室温で１８ｈ後、溶媒を真空下で除去し、さらに残留物を酢酸エ
チル（２００ｍＬ）中に溶解した。この溶液を、０．３Ｍ ＫＨＳＯ_４（２×５
０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（２×５０ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）、及び食塩
水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、さらに、真空下で溶媒
留去して黄色オイルを得た。これをフラッシュ・クロマトグラフィー（溶離液：
８０％酢酸エチル、２０％ｐｅｔ．ｅｔｈｅｒ）によって精製し、（２Ｓ）−１
−［Ｎ^α−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ^ω−（ピラジニル−２−カル
ボニル）−Ｌ−オルニチニル］−ピロリジン−２−カルボニトリルとして同定さ
れる無色オイルを得た（２．９８ｇ、７．１６ｍｍｏｌ、９７％）。

【００７５】 Ｇ．（２Ｓ）−１−［Ｎ^ω−（ピラジニル−２−カルボニル）−Ｌ−オルニチ
ニル］ピロリジン−２−カルボニトリルトリフルオロアセテート （２Ｓ）−１−［Ｎ^α−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ^ω−（ピラジ
ニル−２−カルボニル）−Ｌ−オルニチニル］−ピロリジン−２−カルボニトリ
ル（２．８ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）に溶解した。
室温で１ｈ後、溶媒を真空下で除去した。残留物をプレパラティブｈｐｌｃ（バ
イダック Ｃ１８(Vydac C18)、０．１％ＴＦＡ／水の中に０．１％ＴＦＡ／ア
セトニトリルを５〜５０％で、３ｍＬ／ｍｉｎで４０ｍｉｎにわたる）によって
精製した。生成物を含むフラクションを凍結乾燥して、（２Ｓ）−１−［Ｎ^ω−
（ピラジニル−２−カルボニル）−Ｌ−オルニチニル］ピロリジン−２−カルボ
ニトリルトリフルオロアセテートとして同定される無色オイルを得た（１．５ｇ
、３．４８ｍｍｏｌ、５２％）。

【００７６】 ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３１７．３。

【００７７】 実施例２ （２Ｓ）−１−［Ｎ^ω−（ピラジニル−２−カルボニル）−Ｌ−リシニル］ピ
ロリジン−２−カルボニトリルトリフルオロアセテート

【００７８】

【化２２】

【００７９】 Ａ．（Ｎ^α−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ^ω−（９−フルオレニル
メチルオキシカルボニル）−Ｌ−リシニル）−Ｌ−プロリンアミド Ｎ^α−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ^ω−（９−フルオレニルメチル
オキシカルボニル）−Ｌ−リシン（５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２ （１００ｍＬ）中に溶解した。この溶液を０℃に冷却し、Ｌ−プロリンアミド（
１．７８ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）及びＰｙＢＯＰ（商標）（６．７ｇ、１２．８
ｍｍｏｌ）を加え、さらにｐＨをトリエチルアミンでｐＨ９に調節した。０℃か
ら室温で１８ｈ後、溶媒を真空下で除去し、さらに残留物を酢酸エチル（２００
ｍＬ）に溶解した。この溶液を、０．３Ｍ ＫＨＳＯ_４（２×５０ｍＬ）、飽和
ＮａＨＣＯ_３（２×５０ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）、及び食塩水（１×５０ｍ
Ｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、さらに真空下で溶媒留去した。残留物
をフラッシュ・クロマトグラフィー（溶離液：２％メタノール、９８％クロロホ
ルム）によって精製し、（Ｎ^α−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ^ω−（
９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−Ｌ−リシニル）−Ｌ−プロリンア
ミドとして同定される無色オイルを得た（４．０５ｇ、７．２ｍｍｏｌ、６７％
）。

【００８０】 Ｂ．（２Ｓ）−１−（Ｎ^α−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ^ω−（９
−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−Ｌ−リシニル）−ピロリジン−２−
カルボニトリル （Ｎ^α−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ^ω−（９−フルオレニルメチ
ルオキシカルボニル）−Ｌ−リシニル）−Ｌ−プロリンアミド（３．９５ｇ、７
．０２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解した。この溶液を０℃
に冷却し、トリエチルアミン（１．４ｇ、１４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、無水
トリフルオロ酢酸（２．９７ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。ｐＨ
をトリエチルアミンでｐＨ９に調節した。３０ｍｉｎ後、この反応混合物を酢酸
エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１×５０ｍＬ）及び食塩水（１×５０ｍＬ
）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、さらに真空下で溶媒留去して、橙色オイ
ルを得た。この残留物をフラッシュ・クロマトグラフィー（溶離液：６０％ｐｅ
ｔ ｅｔｈｅｒ、４０％酢酸エチル）によって精製し、（２Ｓ）−１−（Ｎ^α−
（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ^ω−（９−フルオレニルメチルオキシカ
ルボニル）−Ｌ−リシニル）ピロリジン−２−カルボニトリルとして同定される
無色オイルを得た（３．３ｇ、６．１１ｍｍｏｌ、８７％）。

【００８１】 Ｃ．（２Ｓ）−１−（Ｎ^α−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−リシニ
ル）ピロリジン−２−カルボニトリル （２Ｓ）−１−（Ｎ^α−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ^ω−（９−フ
ルオレニルメチルオキシカルボニル）−Ｌ−リシニル）ピロリジン−２−カルボ
ニトリル（３．１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８０ｍＬ）中に溶解した。ジ
エチルアミン（２０ｍＬ）を加えた。室温で２ｈ後、溶媒を真空下で除去した。
残留物を、フラッシュ・クロマトグラフィー（溶離液：９０％クロロホルム、７
％メタノール、３％トリエチルアミン）によって精製し、（２Ｓ）−１−（Ｎ^α −（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−リシニル）ピロリジン−２−カルボ
ニトリルとして同定される無色オイルを得た（１．６３ｇ、５．０３ｍｍｏｌ、
８９％）。

【００８２】 Ｄ．（２Ｓ）−１−（Ｎ^α−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ^ω−（ピ
ラジニル−２−カルボニル）−Ｌ−リシニル）ピロリジン−２−カルボニトリル （２Ｓ）−１−（Ｎ^α−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−リシニル）
ピロリジン−２−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃ
ｌ_２／ＤＭＦ（９：１、２０ｍＬ）中に溶解した。この溶液に０℃で、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾールハイドレート（８４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、水溶
性カルボジイミド（７６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、２−ピラジンカルボン酸（
４３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（６５ｍｇ、０．６５ｍ
ｍｏｌ）を加えた。０℃から室温で１８ｈ後、溶媒を真空下で除去し、さらに残
留物を酢酸エチル（７０ｍＬ）中に溶解した。この溶液を０．３Ｍ ＫＨＳＯ_４ （２×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（２×２０ｍＬ）、水（２×２０ｍＬ）、
及び食塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、さらに真空下
で溶媒留去して、黄色オイルを得た。この残留物をフラッシュ・クロマトグラフ
ィー（溶離液：２％メタノール、９８％クロロホルム）によって精製し、（２Ｓ
）−１−（Ｎ^α−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ^ω−（ピラジニル−２
−カルボニル）−Ｌ−リシニル）ピロリジン−２−カルボニトリルとして同定さ
れる無色オイルを得た（１２４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、９３％）。

【００８３】 Ｅ．（２Ｓ）−１−［Ｎ^ω−（ピラジニル−２−カルボニル）−Ｌ−リシニル
］ピロリジン−２−カルボニトリルトリフルオロアセテート （２Ｓ）−１−（Ｎ^α−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ^ω−（ピラジ
ニル−２−カルボニル）−Ｌ−リシニル）ピロリジン−２−カルボニトリル（１
１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中に溶解した。
室温で１ｈ後、溶媒を真空下で除去した。残留物をプレパラティブｈｐｌｃ（バ
イダック Ｃ１８(Vydac C18)、０．１％ＴＦＡ／水の中に０．１％ＴＦＡ／ア
セトニトリルを５〜５０％で、３ｍＬ／ｍｉｎで４０ｍｉｎにわたる）によって
精製した。生成物を含むフラクションを凍結乾燥し、（２Ｓ）−１−［Ｎ^ω−（
ピラジニル−２−カルボニル）−Ｌ−リシニル］ピロリジン−２−カルボニトリ
ルトリフルオロアセテートとして同定される無色オイルを得た（６６ｍｇ）。

【００８４】 ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３１．１ 実施例３ （４Ｒ）−３−［Ｎ^ω−（ピラジニル−２−カルボニル）−Ｌ−リシニル］チ
アゾリジン−４−カルボニトリルトリフルオロアセテート

【００８５】

【化２３】

【００８６】 Ａ．（４Ｒ）−３−（tert−ブチルオキシカルボニル）チアゾリジン−４−カ
ルボキシアミド （４Ｒ）−３−（tert−ブチルオキシカルボニル）チアゾリジン−４−カルボ
ン酸（１２．５ｇ、５４．１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＤＭＦ（９：１、１
５０ｍＬ）中に溶解した。この溶液に０℃で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ルハイドレート（１４．６ｇ、１０８ｍｍｏｌ）及び水溶性カルボジイミド（１
３．０ｇ、６５ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１ｈ後、アンモニア（３５％、５０
ｍＬ）を加えた。０℃から室温で１８ｈ後、溶媒を真空下で除去し、残留物を酢
酸エチル（５００ｍＬ）に溶解した。この溶液を、０．３Ｍ ＫＨＳＯ_４（２×
１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（２×１００ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）、
及び食塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、さらに真空
下で溶媒留去して黄色オイルを得た。この残留物をフラッシュ・クロマトグラフ
ィー（溶離液：２％メタノール、９８％クロロホルム）によって精製し、（４Ｒ
）−３−（tert−ブチルオキシカルボニル）チアゾリジン−４−カルボキシアミ
ドとして同定される無色オイルを得た（８．９ｇ、３８．４ｍｍｏｌ、７１％）
。

【００８７】 Ｂ．（４Ｒ）−チアゾリジン−４−カルボキシアミド塩酸塩 （４Ｓ）−３−（tert−ブチルオキシカルボニル）チアゾリジン−４−カルボ
キシアミド（８．６ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）を４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（５０
ｍＬ）中に溶解した。室温で１ｈ後、溶媒を真空下で留去して、（４Ｒ）−チア
ゾリジン−４−カルボキシアミド塩酸塩として同定される白色固体を得た（６．
２ｇ、３６．８ｍｍｏｌ、９９％）。

【００８８】 Ｃ．（４Ｒ）−３−［Ｎ^α−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ^ω−（９
−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−Ｌ−リシニル］チアゾリジン−４−
カルボキシアミド Ｎ^α−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ^ω−（９−フルオレニルメチル
オキシカルボニル）−Ｌ−リシン（５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（
１００ｍＬ）中に溶解した。この溶液を０℃に冷却し、（４Ｒ）−チアゾリジン
−４−カルボキシアミド塩酸塩（１．７８ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）及びＰｙＢＯ
Ｐ（商標）（６．７ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を加え、さらにｐＨをトリエチルア
ミンでｐＨ９に調節した。０℃から室温で１８ｈ後、溶媒を真空下で除去し、さ
らに残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）中に溶解した。この溶液を、０．３Ｍ
ＫＨＳＯ_４（２×５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（２×５０ｍＬ）、水（２×５
０ｍＬ）、及び食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、さ
らに真空下で溶媒留去して、黄色オイルを得た。この残留物をフラッシュ・クロ
マトグラフィー（溶離液：２％メタノール、９８％クロロホルム）によって精製
し、（４Ｒ）−３−［Ｎ^α−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ^ω−（９−
フルオレニルメチルオキシカルボニル）−Ｌ−リシニル］チアゾリジン−４−カ
ルボキシアミドとして同定される無色オイルを得た（２．８１ｇ、４．８ｍｍｏ
ｌ、４４％）。

【００８９】 Ｄ．（４Ｒ）−３−［Ｎ^α−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ^ω−（９
−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−Ｌ−リシニル］チアゾリジン−４−
カルボニトリル （４Ｒ）−３−［Ｎ^α−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ^ω−（９−フ
ルオレニルメチルオキシカルボニル）−Ｌ−リシニル］チアゾリジン−４−カル
ボキシアミド（２．７ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中に
溶解した。この溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（１．０ｇ、１０ｍｍｏ
ｌ）を加え、続いて無水トリフルオロ酢酸（２．０ｇ、９．５ｍｍｏｌ）をゆっ
くり添加した。ｐＨをトリエチルアミンでｐＨ９に調節した。３０ｍｉｎ後、反
応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１×５０ｍＬ）、及び食塩
水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、さらに真空下で溶媒留
去した。残留物をフラッシュ・クロマトグラフィー（溶離液：６０％ｐｅｔ ｅ
ｔｈｅｒ、４０％酢酸エチル）によって精製し、（４Ｒ）−３−［Ｎ^α−（tert
−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ^ω−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニ
ル）−Ｌ−リシニル］チアゾリジン−４−カルボニトリルとして同定される無色
オイルを得た（２．１４ｇ、３．８１ｍｍｏｌ、８２％）。

【００９０】 Ｅ．（４Ｒ）−３−［Ｎ^α−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−リシニ
ル］チアゾリジン−４−カルボニトリル （４Ｒ）−３−［Ｎ^α−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ^ω−（９−フ
ルオレニルメチルオキシカルボニル）−Ｌ−リシニル］チアゾリジン−４−カル
ボニトリル（１．９ｇ、３．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）中に溶解した。
ジエチルアミン（１０ｍＬ）を加えた。室温で２ｈ後、溶媒を、真空下で除去し
た。残留物をフラッシュ・クロマトグラフィー（溶離液：９０％クロロホルム、
７％メタノール、３％トリエチルアミン）によって精製し、（４Ｒ）−３−［Ｎ^α −（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−リシニル］チアゾリジン−４−カ
ルボニトリルとして同定される無色オイルを得た（８６３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ
、７５％）。

【００９１】 Ｆ．（４Ｒ）−３−［Ｎ^α−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ^ω−（ピ
ラジニル−２−カルボニル）−Ｌ−リシニル］チアゾリジン−４−カルボニトリ
ル （４Ｒ）−３−［Ｎ^α−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−リシニル］
チアゾリジン−４−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＣＨ_２ Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中に溶解した。０℃で、この溶液に、２−ピラジンカルボン
酸（４３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＰｙＢＯＰ（商標）（１７０ｍｇ、０．
３３ｍｍｏｌ）を加え、さらにｐＨをトリエチルアミンでｐＨ９に調節した。０
℃から室温で１８ｈ後、溶媒を真空下で除去し、さらに残留物を酢酸エチル（７
０ｍＬ）中に溶解した。この溶液を０．３Ｍ ＫＨＳＯ_４（２×２０ｍＬ）、飽
和ＮａＨＣＯ_３（２×２０ｍＬ）、水（２×２０ｍＬ）、及び食塩水（１×２０
ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、さらに真空下で溶媒留去した。残留
物をフラッシュ・クロマトグラフィー（溶離液：２％メタノール、９８％クロロ
ホルム）によって精製し、（４Ｒ）−３−［Ｎ^α−（tert−ブチルオキシカルボ
ニル）−Ｎ^ω−（ピラジニル−２−カルボニル）−Ｌ−リシニル］チアゾリジン
−４−カルボニトリルとして同定される無色オイルを得た（１１２ｍｇ、０．２
５ｍｍｏｌ、８６％）。

【００９２】 Ｇ．（４Ｒ）−３−［Ｎ^ω−（ピラジニル−２−カルボニル）−Ｌ−リシニル
］チアゾリジン−４−カルボニトリルトリフルオロアセテート （４Ｒ）−３−［Ｎ^α−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ^ω−（ピラジ
ニル−２−カルボニル）−Ｌ−リシニル］チアゾリジン−４−カルボニトリル（
１１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中に溶解した。
室温で１ｈ後、溶媒を真空下で除去した。残留物をプレパラティブｈｐｌｃ（バ
イダック Ｃ１８(Vydac C18)、０．１％ＴＦＡ／水の中に０．１％ＴＦＡ／ア
セトニトリルを５〜５０％で、３ｍＬ／ｍｉｎで４０ｍｉｎにわたる）によって
精製した。生成物を含むフラクションを凍結乾燥して、（４Ｒ）−３−［Ｎ^ω−
（ピラジニル−２−カルボニル）−Ｌ−リシニル］チアゾリジン−４−カルボニ
トリルトリフルオロアセテートとして同定される無色オイルを得た（５７ｍｇ）
。

【００９３】 ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４９．１。

【００９４】 実施例４ （２Ｓ）−１−［Ｎ^ω−（ピリジル−３−メチル）−Ｌ−グルタミニル］ピロ
リジン−２−カルボニトリルジハイドロクロライド

【００９５】

【化２４】

【００９６】 Ａ．（２Ｓ）−１−［Ｎ−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｏ^ω−メチル
−Ｌ−グルタミル］ピロリジン−２−カルボニトリル Ｎ−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｏ^ω−メチル−Ｌ−グルタミン酸（
１．０ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＤＭＦ（９：１、２０ｍＬ）中
に溶解した。この溶液に０℃で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレー
ト（７８８ｍｇ、５．８４ｍｍｏｌ）、水溶性カルボジイミド（８７７ｍｇ、４
．３８ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−ピロリジン−２−カルボニトリル塩酸塩（６０９
ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（６５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ
）を加えた。０℃から室温で１８ｈ後、溶媒を真空下で除去し、さらに残留物を
酢酸エチル（７０ｍＬ）に溶解し、この溶液を０．３Ｍ ＫＨＳＯ_４（２×２０
ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（２×２０ｍＬ）、水（２×２０ｍＬ）、及び食塩水
（１×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、さらに真空下で溶媒留去
した。この残留物をフラッシュ・クロマトグラフィー（溶離液：５０％酢酸エチ
ル、５０％ｐｅｔ．ｅｔｈｅｒ）によって精製し、（２Ｓ）−１−［Ｎ−（tert
−ブチルオキシカルボニル）−Ｏ^ω−メチル−Ｌ−グルタミル］ピロリジン−２
−カルボニトリルとして同定される茶色オイルを得た（２９０ｍｇ、０．８６ｍ
ｍｏｌ、２２％）。

【００９７】 Ｂ．（２Ｓ）−１−［Ｎ−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−グルタミ
ル］ピロリジン−２−カルボニトリル （２Ｓ）−１−［Ｎ−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｏ^ω−メチル−Ｌ−
グルタミル］ピロリジン−２−カルボニトリル（２５０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ
）をジオキサン（５ｍＬ）中に溶解した。１Ｍ水酸化リチウム（１．１ｍＬ、１
．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１ｈ後、溶媒を真空下で除去し、さらに残留物
を酢酸エチル（７０ｍＬ）中に溶解した。この溶液を１Ｍ ＫＨＳＯ_４（２×２
０ｍＬ）、水（２×２０ｍＬ）、及び食塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し
（Ｎａ_２ＳＯ_４）、さらに真空下で溶媒留去して、（２Ｓ）−１−［Ｎ−（tert
−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−グルタミル］ピロリジン−２−カルボニトリ
ルとして同定される無色オイルを得た（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、８３％
）。

【００９８】 Ｃ．（２Ｓ）−１−［Ｎ^α−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ^ω−（ピ
リジル−３−メチル）−Ｌ−グルタミニル］ピロリジン−２−カルボニトリル （２Ｓ）−１−［Ｎ−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−グルタミル］
ピロリジン−２−カルボニトリル（３０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃ
ｌ_２／ＤＭＦ（９：１、１０ｍＬ）中に溶解した。この溶液に０℃で、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾールハイドレート（２１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、水溶
性カルボジイミド（２１ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、３−（アミノメチル）ピ
リジン（１１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（２０ｍｇ、０．
２ｍｍｏｌ）を加えた。０℃から室温で１８ｈ後、溶媒を真空下で除去し、さら
に残留物を酢酸エチル（７０ｍＬ）中に溶解した。この溶液を、０．３Ｍ ＫＨ
ＳＯ_４（２×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（２×２０ｍＬ）、水（２×２０ｍ
Ｌ）、及び食塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、さらに
真空下で溶媒留去して、黄色オイルを得た。この残留物を、フラッシュ・クロマ
トグラフィー（溶離液：５％メタノール、９７％クロロホルム）によって精製し
、（２Ｓ）−１−［Ｎ^α−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ^ω−（ピリジ
ル−３−メチル）−Ｌ−グルタミニル］ピロリジン−２−カルボニトリルとして
同定される無色オイルを得た（１６．６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、４４％）。

【００９９】 Ｄ．（２Ｓ）−１−［Ｎ^ω−（ピリジル−３−メチル）−Ｌ−グルタミニル］
ピロリジン−２−カルボニトリルジハイドロクロライド （２Ｓ）−１−［Ｎ^α−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ^ω−（ピリジル
−３−メチル）−Ｌ−グルタミニル］ピロリジン−２−カルボニトリル（１７ｍ
ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）中に溶解した。
室温で１ｈ後、溶媒を真空下で除去し、（２Ｓ）−１−［Ｎ^ω−（ピリジル−３
−メチル）−Ｌ−グルタミニル］ピロリジン−２−カルボニトリルジハイドロク
ロライドとして同定される白色固体を得た（１７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１０
０％）。

【０１００】 ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３１６．２。

【０１０１】 実施例５ １−［Ｎ^ω−（ピラジニル−２−カルボニル）−Ｌ−オルニチニル］ピロリジ
ントリフルオロアセテート

【０１０２】

【化２５】

【０１０３】 Ａ．１−［Ｎ^ω−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ^α−（tert−ブチルオキ
シカルボニル）−Ｌ−オルニチニル］ピロリジン Ｎ^ω−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ^α−（tert−ブチルオキシカルボニ
ル）−Ｌ−オルニチン（５．４９ｇ、１５ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＤＭＦ（
９：１、１００ｍＬ）中に溶解した。この溶液に０℃で、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾールハイドレート（３．３７ｇ、２２ｍｍｏｌ）、水溶性カルボジイミ
ド（３．４６ｇ、１８ｍｍｏｌ）、ピロリジン（１．２８ｇ、１８ｍｍｏｌ）、
及びトリエチルアミン（２００ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。０℃から室温で
１８ｈ後、溶媒を真空下で除去し、さらに残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）中
に溶解した。この溶液を、０．３Ｍ ＫＨＳＯ_４（２×５０ｍＬ）、飽和ＮａＨ
ＣＯ_３（２×５０ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）、及び食塩水（１×５０ｍＬ）で
洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、さらに真空下で溶媒留去した。この残留物を
、フラッシュ・クロマトグラフィー（溶離液：９０％酢酸エチル、１０％ｐｅｔ
．ｅｔｈｅｒ）によって精製し、１−［Ｎ^ω−（ベンジルオキシカルボニル）−
Ｎ^α−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−オルニチニル］ピロリジンとし
て同定される無色オイルを得た（５．１５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ、８２％）。

【０１０４】 Ｂ．１−［Ｎ^α−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−オルニチニル］ピ
ロリジン １−［Ｎ^ω−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ^α−（tert−ブチルオキシカ
ルボニル）−Ｌ−オルニチニル］ピロリジン（２．１５ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）
をメタノール（８０ｍＬ）中に溶解した。この溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（４００ｍ
ｇ）上で、水素化した。２ｈ後、触媒を濾別し、メタノール（５０ｍＬ）で洗浄
した。一緒にした濾液を、真空下で溶媒留去して、１−［Ｎ^α−（tert−ブチル
オキシカルボニル）−Ｌ−オルニチニル］ピロリジンとして同定されるほぼ白色
の固体を得た（１．３５ｇ、４．７４ｍｍｏｌ、９４％）。

【０１０５】 Ｃ．１−［Ｎ^α−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ^ω−（ピラジニル−
２−カルボニル）−Ｌ−オルニチニル］ピロリジン １−［Ｎ^α−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−オルニチニル］ピロリ
ジン（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中に溶解し
た。この溶液に０℃で、ＰｙＢｒｏＰ（商標）（１９５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）
、２−ピラジンカルボン酸（５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミ
ン（１００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。０℃から室温で１８ｈ後、溶媒を
真空下で除去し、さらに残留物を酢酸エチル（７０ｍＬ）に溶解した。この溶液
を、０．３Ｍ ＫＨＳＯ_４（２×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（２×２０ｍＬ
）、水（２×２０ｍＬ）、及び食塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ ＳＯ_４）、さらに真空下で溶媒留去した。残留物をフラッシュ・クロマトグラ
フィー（溶離液：３％メタノール、９７％クロロホルム）によって精製し、１−
［Ｎ^α−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ^ω−（ピラジニル−２−カルボ
ニル）−Ｌ−オルニチニル］ピロリジンとして同定される、粘着性のある白色固
体を得た（９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、６６％）。

【０１０６】 Ｄ．１−［Ｎ^ω−（ピラジニル−２−カルボニル）−Ｌ−オルニチニル］ピロ
リジントリフルオロアセテート １−［Ｎ^α−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ^ω−（ピラジニル−２−
カルボニル）−Ｌ−オルニチニル］ピロリジン（９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）
を４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（１５ｍＬ）中に溶解した。室温で４５ｍｉｎ後、
溶媒を真空下で除去した。残留物をプレパラティブｈｐｌｃ（バイダック Ｃ１
８(Vydac C18)、０．１％ＴＦＡ／水の中に０．１％ＴＦＡ／アセトニトリルを
５〜５０％で、３ｍＬ／ｍｉｎで４０ｍｉｎにわたる）によって精製した。生成
物を含むフラクションを凍結乾燥し、１−［Ｎ^ω−（ピラジニル−２−カルボニ
ル）−Ｌ−オルニチニル］ピロリジントリフルオロアセテートとして同定される
無色オイルを得た（５１ｍｇ）。

【０１０７】 ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２９２．１。

【０１０８】 実施例６ ３−［Ｎ^ω−（ピラジニル−２−カルボニル）−Ｌ−オルニチニル］チアゾリ
ジントリフルオロアセテート

【０１０９】

【化２６】

【０１１０】 Ａ．３−［Ｎ^α−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ^ω−（９−フルオレ
ニルメチルオキシカルボニル）−Ｌ−オルニチニル］チアゾリジン Ｎ^α−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ^ω−（９−フルオレニルメチル
オキシカルボニル）−Ｌ−オルニチン（２．７３ｇ、６ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２ ／ＤＭＦ（９：１、１００ｍＬ）中に溶解した。この溶液に０℃で、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾールハイドレート（１．５３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、水溶性
カルボジイミド（１．３４ｇ、７ｍｍｏｌ）、チアゾリジン（１．２８ｇ、１８
ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（８０ｍｇ、８ｍｍｏｌ）を加えた。０℃か
ら室温で１８ｈ後、溶媒を真空下で除去し、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）
に溶解した。この溶液を、０．３Ｍ ＫＨＳＯ_４（２×２５ｍＬ）、飽和ＮａＨ
ＣＯ_３（２×２５ｍＬ）、水（２×２５ｍＬ）、及び食塩水（１×２５ｍＬ）で
洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、さらに真空下で溶媒留去した。この残留物を
、フラッシュ・クロマトグラフィー（溶離液：７５％酢酸エチル、２５％ｐｅｔ
．ｅｔｈｅｒ）によって精製し、３−［Ｎ^α−（tert−ブチルオキシカルボニル
）−Ｎ^ω−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−Ｌ−オルニチニル］
チアゾリジンとして同定される白色固体を得た（２．５５ｇ、４．８５ｍｍｏｌ
、８１％）。

【０１１１】 Ｂ．３−［Ｎ^α−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−オルニチニル］チ
アゾリジン ３−［Ｎ^α−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ^ω−（９−フルオレニル
メチルオキシカルボニル）−Ｌ−オルニチニル］チアゾリジン（１．１５ｇ、２
，１３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２０ｍＬ）中に溶解した。ジエチルアミ
ン（５ｍＬ）を加えた。室温で９０ｍｉｎ後、溶媒を真空下で除去し、さらに残
留物をフラッシュ・クロマトグラフィー（溶離液：９０％クロロホルム、７％メ
タノール、３％トリエチルアミン）によって精製し、３−［Ｎ^α−（tert−ブチ
ルオキシカルボニル）−Ｌ−オルニチニル］チアゾリジンとして同定される淡黄
色オイルを得た（５３０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、７８％）。

【０１１２】 Ｃ．３−［Ｎ^α−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ^ω−（ピラジニル−
２−カルボニル）−Ｌ−オルニチニル］チアゾリジン ３−［Ｎ^α−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−オルニチニル］チアゾ
リジン（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中に溶解し
た。この溶液に０℃で、ＰｙＢｒｏＰ（商標）（１４６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）
、２−ピラジンカルボン酸（３７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミ
ン（９０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。０℃から室温で１８ｈ後、溶媒を真
空下で除去し、さらに残留物を酢酸エチル（７０ｍＬ）に溶解した。この溶液を
、０．３Ｍ ＫＨＳＯ_４（２×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（２×２０ｍＬ）
、水（２×２０ｍＬ）、及び食塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ ＳＯ_４）、さらに真空下で溶媒留去した。この残留物を、フラッシュ・クロマト
グラフィー（溶離液：３％メタノール、９７％クロロホルム）によって精製し、
３−［Ｎ^α−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ^ω−（ピラジニル−２−カ
ルボニル）−Ｌ−オルニチニル］チアゾリジンとして同定される、粘着性の白色
固体を得た（４５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、４１％）。

【０１１３】 Ｄ．３−［Ｎ^ω−（ピラジニル−２−カルボニル）−Ｌ−オルニチニル］チア
ゾリジントリフルオロアセテート ３−［Ｎ^α−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ^ω−（ピラジニル−２−
カルボニル）−Ｌ−オルニチニル］チアゾリジン（４５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ
）を４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍｌ）に溶解した。室温で４５ｍｉｎ後、
溶媒を真空下で除去した。残留物を、プレパラティブｈｐｌｃ（バイダック Ｃ
１８(Vydac C18)、０．１％ＴＦＡ／水の中に０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル
を５〜５０％で、３ｍＬ／ｍｉｎで４０ｍｉｎにわたる）によって精製した。生
成物を含むフラクションを凍結乾燥し、３−［Ｎ^ω−（ピラジニル−２−カルボ
ニル）−Ｌ−オルニチニル］チアゾリジントリフルオロアセテートとして同定さ
れる無色オイルを得た（１４ｍｇ）。

【０１１４】 ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３１０．０。

【０１１５】 実施例７ （２Ｓ）−１−［Ｓ−（アセチルアミノメチル）−Ｌ−システイニル］ピロリ
ジン−２−カルボニトリルトリフルオロアセテート

【０１１６】

【化２７】

【０１１７】 Ａ．（２Ｓ）−１−［Ｓ−（アセチルアミノメチル）−Ｎ−（tert−ブチルオ
キシカルボニル）−Ｌ−システイニル］ピロリジン−２−カルボニトリル Ｓ−（アセチルアミノメチル）−Ｎ−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ
−システイン（６６０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）に
溶解した。この溶液に０℃で、（２Ｓ）−ピロリジン−２−カルボニトリル塩酸
塩（２５０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、及びＰｙＢＯＰ（商標）（１．３ｇ、２
．４９ｍｍｏｌ）を加え、ｐＨをトリエチルアミンでｐＨ９に調節した。０℃か
ら室温で１８ｈ後、溶媒を真空下で除去し、さらに残留物を酢酸エチル（１５０
ｍＬ）に溶解した。この溶液を、０．３Ｍ ＫＨＳＯ_４（２×３０ｍＬ）、飽和
ＮａＨＣＯ_３（２×３０ｍＬ）、水（２×３０ｍＬ）、及び食塩水（１×３０ｍ
Ｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、さらに真空下で溶媒留去した。この残
留物を、フラッシュ・クロマトグラフィー（溶離液：７５％酢酸エチル、２５％
ｐｅｔ．ｅｔｈｅｒ）によって精製し、（２Ｓ）−１−［Ｓ−（アセチルアミノ
メチル）−Ｎ−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−システイニル］ピロリ
ジン−２−カルボニトリルとして同定される無色オイルを得た（６５０ｍｇ、１
．７６ｍｍｏｌ、７８％）。

【０１１８】 Ｂ．（２Ｓ）−１−［Ｓ−（アセチルアミノメチル）−Ｌ−システイニル］ピ
ロリジン−２−カルボニトリルトリフルオロアセテート （２Ｓ）−１−［Ｓ−（アセチルアミノメチル）−Ｎ−（tert−ブチルオキシ
カルボニル）−Ｌ−システイニル］ピロリジン−２−カルボニトリル（６１０ｍ
ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）に溶解した。室温で１
ｈ後、溶媒を真空下で除去し、（２Ｓ）−１−［Ｓ−（アセチルアミノメチル）
−Ｌ−システイニル］ピロリジン−２−カルボニトリルトリフルオロアセテート
として同定される無色オイルを得た（６２０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、９８％）
。

【０１１９】 ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２７１．０。

【０１２０】 実施例８ （２Ｓ）−１−［（２’Ｒ）−３’−（アセチルアミノメチルチオ）−２’−
アミノ−３’−メチルブタノイル］ピロリジン−２−カルボニトリルトリフルオ
ロアセテート

【０１２１】

【化２８】

【０１２２】 Ａ．（２Ｓ）−１−［（２’Ｒ）−３’−（アセチルアミノメチルチオ）−２
’−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)−３’−メチルブタノイル］ピロリ
ジン−２−カルボニトリル Ｓ−（アセチルアミノメチル）−Ｎ−（tert−ブチルオキシカルボニル）ペニ
シルアミン（７２０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）中に
溶解した。この溶液に０℃で、（２Ｓ）−ピロリジン−２−カルボニトリル塩酸
塩（２７０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、及びＰｙＢＯＰ（商標）（１．３ｇ、２
．４９ｍｍｏｌ）を加え、さらにｐＨをトリエチルアミンでｐＨ９に調節した。
０℃から室温で１８ｈ後、溶媒を真空下で除去し、さらに残留物を酢酸エチル（
１５０ｍＬ）に溶解した。この溶液を、０．３Ｍ ＫＨＳＯ_４（２×３０ｍＬ）
、飽和ＮａＨＣＯ_３（２×３０ｍＬ）、水（２×３０ｍＬ）、及び食塩水（１×
３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、さらに真空下で溶媒留去した。
この残留物を、フラッシュ・クロマトグラフィー（溶離液：７５％酢酸エチル、
２５％ｐｅｔ．ｅｔｈｅｒ）によって精製し、（２Ｓ）−１−［（２’Ｒ）−３
’−（アセチルアミノメチルチオ）−２’−(tert−ブチルオキシカルボニルア
ミノ)−３’−メチルブタノイル］ピロリジン−２−カルボニトリルとして同定
される無色オイルを得た（７４２ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、８３％）。

【０１２３】 Ｂ．（２Ｓ）−１−［（２’Ｒ）−３’−（アセチルアミノメチルチオ）−２
’−アミノ−３’−メチルブタノイル］ピロリジン−２−カルボニトリルトリフ
ルオロアセテート （２Ｓ）−１−［（２’Ｒ）−３’−（アセチルアミノメチルチオ）−２’−
(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)−３’−メチルブタノイル］ピロリジン
−２−カルボニトリル（７１０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸
（３０ｍＬ）中に溶解した。室温で１ｈ後、溶媒を真空下で除去し、（２Ｓ）−
１−［（２’Ｒ）−３’−（アセチルアミノメチルチオ）−２’−アミノ−３’
−メチルブタノイル］ピロリジン−２−カルボニトリルトリフルオロアセテート
として同定される無色オイルを得た（５６０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、７６％）
。

【０１２４】 ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２９９．１。

【０１２５】 実施例９ （２Ｓ）−１−［Ｎ^ω−（２−クロロピリジル−３−カルボニル）−Ｌ−オル
ニチニル］ピロリジン−２−カルボニトリルトリフルオロアセテート

【０１２６】

【化２９】

【０１２７】 Ａ．（２Ｓ）−１−（Ｎ^α−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−オルニ
チニル）ピロリジン−２−カルボニトリル （２Ｓ）−１−（Ｎ^α−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−オルニチニ
ル）ピロリジン−２−カルボニトリルは、実施例２中でリシン誘導体に対して記
述された方法によって合成された。

【０１２８】 Ｂ．（２Ｓ）−１−（Ｎ^α−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ^ω−（２
−クロロピリジル−３−カルボニル）−Ｌ−オルニチル）ピロリジン−２−カル
ボニトリル （２Ｓ）−１−（Ｎ^α−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−オルニチル
）ピロリジン−２−カルボニトリル（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２ Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、２−クロロピリジン−３−カル
ボニルクロライド（５５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、トリエチルアミンで
ｐＨをｐＨ９に調節した。室温で１８ｈ後、溶媒を真空下で除去し、さらに残留
物を酢酸エチル（７０ｍＬ）中に溶解した。この溶液を、０．３Ｍ ＫＨＳＯ_４ （２×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（２×２０ｍＬ）、水（２×２０ｍＬ）、
及び食塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、さらに真空下
で溶媒留去した。この残留物を、フラッシュ・クロマトグラフィー（溶離液：９
５％酢酸エチル、５％ｐｅｔ．ｅｔｈｅｒ）によって精製し、（２Ｓ）−１−（
Ｎ^α−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ^ω−（２−クロロピリジル−３−
カルボニル）−Ｌ−オルニチル）ピロリジン−２−カルボニトリルとして同定さ
れる無色オイルを得た（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、５３％）。

【０１２９】 Ｃ．（２Ｓ）−１−［Ｎ^ω−（２−クロロピリジル−３−カルボニル）−Ｌ−
オルニチニル］ピロリジン−２−カルボニトリルトリフルオロアセテート （２Ｓ）−１−［Ｎ^α−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ^ω−（２−ク
ロロピリジル−３−カルボニル）−Ｌ−オルニチニル］ピロリジン−２−カルボ
ニトリル（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中に溶
解した。室温で１ｈ後、溶媒を真空下で除去した。残留物を、プレパラティブｈ
ｐｌｃ（バイダック Ｃ１８(Vydac C18)、０．１％ＴＦＡ／水の中に０．１％
ＴＦＡ／アセトニトリルを５〜５０％で、３ｍＬ／ｍｉｎで４０ｍｉｎにわたる
）によって精製した。生成物を含むフラクションを凍結乾燥し、（２Ｓ）−１−
［Ｎ^ω−（２−クロロピリジル−３−カルボニル）−Ｌ−オルニチニル］ピロリ
ジン−２−カルボニトリルトリフルオロアセテートとして同定される白色固体を
得た（５２ｍｇ）。

【０１３０】 ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３５０．１。

【０１３１】 実施例１０ １−［Ｎ^ω−（２−クロロピリジル−３−カルボニル）−Ｌ−オルニチニル］
ピロリジン塩酸塩

【０１３２】

【化３０】

【０１３３】 Ａ．１−（Ｎ^α−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ^ω−（２−クロロピ
リジル−３−カルボニル）−Ｌ−オルニチル）ピロリジン １−（Ｎ^α−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−オルニチル）ピロリジ
ン（２０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中に溶解した
。この溶液に、２−クロロピリジン−３−カルボニルクロライド（１４ｍｇ、０
．０７６ｍｍｏｌ）を加え、さらにトリエチルアミンでｐＨをｐＨ９に調節した
。室温で１ｈ後、溶媒を真空下で除去し、残留物を酢酸エチル（７０ｍＬ）中に
溶解した。この溶液を、０．３Ｍ ＫＨＳＯ_４（２×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣ
Ｏ_３（２×２０ｍＬ）、水（２×２０ｍＬ）、及び食塩水（１×２０ｍＬ）で洗
浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、さらに真空下で溶媒留去した。この残留物を、
フラッシュ・クロマトグラフィー（溶離液：１０％メタノール、９０％ジクロロ
メタン）によって精製し、１−（Ｎ^α−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ^ω −（２−クロロピリジル−３−カルボニル）−Ｌ−オルニチル）ピロリジンと
して同定される無色オイルを得た（１９ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、６３％）。

【０１３４】 Ｂ．１−［Ｎ^ω−（２−クロロピリジル−３−カルボニル）−Ｌ−オルニチニ
ル］ピロリジン塩酸塩 １−［Ｎ^α−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ^ω−（２−クロロピリジ
ル−３−カルボニル）−Ｌ−オルニチニル］ピロリジン（１９ｍｇ、０．０４５
ｍｍｏｌ）を４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）中に溶解した。室温で４５
ｍｉｎ後、溶媒を真空下で除去し、１−［Ｎ^ω−（２−クロロピリジル−３−カ
ルボニル）−Ｌ−オルニチニル］ピロリジン塩酸塩として同定される白色固体を
得た（１５ｍｇ）。

【０１３５】 ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３２５．１。

【０１３６】 実施例１１ ３−［Ｎ^ω−（２−クロロピリジル−３−カルボニル）−Ｌ−オルニチニル］
チアゾリジン塩酸塩

【０１３７】

【化３１】

【０１３８】 Ａ．３−（Ｎ^α−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ^ω−（２−クロロピ
リジル−３−カルボニル）−Ｌ−オルニチル）チアゾリジン ３−（Ｎ^α−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−オルニチル）チアゾリ
ジン（１３６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中に溶解
した。この溶液に、２−クロロピリジン−３−カルボニルクロライド（８８ｍｇ
、０．５ｍｍｏｌ）を加え、さらにトリエチルアミンでｐＨをｐＨ９に調節した
。室温で１ｈ後、溶媒を真空下で除去し、さらに残留物を酢酸エチル（７０ｍＬ
）中に溶解した。この溶液を、０．３Ｍ ＫＨＳＯ_４（２×２０ｍＬ）、飽和Ｎ
ａＨＣＯ_３（２×２０ｍＬ）、水（２×２０ｍＬ）、及び食塩水（１×２０ｍＬ
）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、さらに真空下で溶媒留去した。この残留
物を、フラッシュ・クロマトグラフィー（溶離液：１．５％メタノール、９８．
５％ジクロロメタン）によって精製し、３−（Ｎ^α−（tert−ブチルオキシカル
ボニル）−Ｎ^ω−（２−クロロピリジル−３−カルボニル）−Ｌ−オルニチル）
チアゾリジンとして同定される無色オイルを得た（３０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏ
ｌ、１５％）。

【０１３９】 Ｂ．３−［Ｎ^ω−（２−クロロピリジル−３−カルボニル）−Ｌ−オルニチニ
ル］チアゾリジン塩酸塩 ３−［Ｎ^α−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ^ω−（２−クロロピリジ
ル−３−カルボニル）−Ｌ−オルニチニル］チアゾリジン（３０ｍｇ、０．０６
８ｍｍｏｌ）を４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）中に溶解した。室温で４
５ｍｉｎ後、溶媒を真空下で除去して、３−［Ｎ^ω−（２−クロロピリジル−３
−カルボニル）−Ｌ−オルニチニル］チアゾリジン塩酸塩（２５ｍｇ）を得た。

【０１４０】 ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４２．１。

【０１４１】 実施例１２ （２Ｓ）−１−［Ｓ−（３−ピコリルカルバモイルメチル）−Ｌ−システイニ
ル］ピロリジン−２−カルボニトリルトリフルオロアセテート

【０１４２】

【化３２】

【０１４３】 Ａ．Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−（tert−ブチルオキシカル
ボニル）−Ｌ−システイン Ｎ−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−システイン（３．５ｇ、１５．
８ｍｍｏｌ）、ベンジル２−ブロモアセテート（３．７ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）
、及びトリエチルアミン（１．８ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍ
Ｌ）中に溶解した。室温で１８時間後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）
で希釈し、０．３Ｍ ＫＨＳＯ_４、飽和ＮａＨＣＯ_３、水、及び食塩水で洗浄し
、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、さらに溶媒留去した。残留物をフラッシュ・クロマ
トグラフィー（溶離液、９５％クロロホルム、４％メタノール、１％酢酸）によ
って精製し、Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−（tert−ブチルオ
キシカルボニル）−Ｌ−システインとして同定される無色オイルを得た（５．２
ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、８９％）。

【０１４４】 Ｂ．（２Ｓ）−１−［Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−（tert
−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−システイニル］ピロリジン−２−カルボニト
リル Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−（tert−ブチルオキシカルボ
ニル）−Ｌ−システイン（５．１０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２
００ｍＬ）中に溶解した。この溶液を０℃に冷却し、（２Ｓ）−ピロリジン−２
−カルボニトリル塩酸塩（２．１ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）、及びＰｙＢＯＰ（８
．０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を加え、さらにｐＨをトリエチルアミンでｐＨ９に
調節した。０℃から室温で１８ｈ後、溶媒を真空下で除去し、さらに残留物を酢
酸エチル（１５０ｍＬ）中に溶解した。この溶液を、０．３Ｍ ＫＨＳＯ_４（１
×５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（１×５０ｍＬ）、水（１×５０ｍＬ）、及び
食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、さらに真空下で溶
媒留去して、黄色オイルを得た。これをフラッシュ・クロマトグラフィー（溶離
液：４０％酢酸エチル、６０％ｐｅｔ．ｅｔｈｅｒ）によって精製し、（２Ｓ）
−１−［Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−（tert−ブチルオキシ
カルボニル）−Ｌ−システイニル］ピロリジン−２−カルボニトリルとして同定
される無色オイルを得た（５．８２ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、９４％）。

【０１４５】 Ｃ．（２Ｓ）−１−［Ｎ−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｓ−（カルボ
キシメチル）−Ｌ−システイニル］ピロリジン−２−カルボニトリル （２Ｓ）−１−［Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−（tert−ブ
チルオキシカルボニル）−Ｌ−システイニル］ピロリジン−２−カルボニトリル
（１．３１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解した。水酸化
リチウム水溶液（１Ｍ、３．５ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間
後、この反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍクエン酸、水、
及び食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、さらに真空下で溶媒留去して、
無色オイルを得た。これを、フラッシュ・クロマトグラフィー（溶離液：９７％
クロロホルム、２％メタノール、１％酢酸）によって精製し、（２Ｓ）−１−［
Ｎ−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｓ−（カルボキシメチル）−Ｌ−シス
テイニル］ピロリジン−２−カルボニトリルとして同定される無色オイルを得た
（８６０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、８２％）。

【０１４６】 Ｄ．（２Ｓ）−１−［Ｎ−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｓ−（３−ピ
コリルカルバモイルメチル）−Ｌ−システイニル］ピロリジン−２−カルボニト
リル （２Ｓ）−１−［Ｎ−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｓ−（カルボキシ
メチル）−Ｌ−システイニル］ピロリジン−２−カルボニトリル（１５０ｍｇ、
０．４２ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中に溶解した。この溶液を０℃
に冷却し、３−（アミノメチル）ピリジン（５３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＰ
ｙＢＯＰ（２７０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、さらにトリエチルアミンで
ｐＨをｐＨ９に調節した。０℃から室温で１８ｈ後、溶媒を真空下で除去し、さ
らに残留物を酢酸エチル（７０ｍＬ）中に溶解した。この溶液を、０．３Ｍ Ｋ
ＨＳＯ_４（１×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（１×２０ｍＬ）、水（１×２０
ｍＬ）、及び食塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、さら
に真空下で溶媒留去して、黄色オイルを得た。これを、フラッシュ・クロマトグ
ラフィー（溶離液：９６％クロロホルム、４％メタノール）によって精製し、（
２Ｓ）−１−［Ｎ−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｓ−（３−ピコリルカ
ルバモイルメチル）−Ｌ−システイニル］ピロリジン−２−カルボニトリルとし
て同定される無色オイルを得た（１７０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、９１％）。

【０１４７】 Ｅ．（２Ｓ）−１−［Ｓ−（３−ピコリルカルバモイルメチル）−Ｌ−システ
イニル］ピロリジン−２−カルボニトリルトリフルオロアセテート （２Ｓ）−１−［Ｎ−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｓ−（３−ピコリ
ルカルバモイルメチル）−Ｌ−システイニル］ピロリジン−２−カルボニトリル
（１３０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）中に溶解し
た。室温で１時間後、溶媒を真空下で除去し、（２Ｓ）−１−［Ｓ−（３−ピコ
リルカルバモイルメチル）−Ｌ−システイニル］ピロリジン−２−カルボニトリ
ルトリフルオロアセテートとして同定される白色固体を得た（１１６ｍｇ、０．
２５ｍｍｏｌ、８６％）。

【０１４８】 ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４８．２。

【０１４９】 実施例１３ ３−［Ｎ^ω−（２−キノキサロイル）−Ｌ−リシニル］チアゾリジン塩酸塩

【０１５０】

【化３３】

【０１５１】 Ａ．３−［Ｎ^α−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ^ω−（２−キノキサ
ロイル）−Ｌ−リシニル］チアゾリジン ３−［Ｎ^α−（tert−ブチルオキシカルボニル）リシニル］チアゾリジン（１
２８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中に溶解した。２−キ
ノキサロイルクロライド（８５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４
５．８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１８時間撹拌
し、さらに溶媒を真空下で除去した。残留物をフラッシュ・クロマトグラフィー
（溶離液：９９．５％クロロホルム、０．５％メタノール）によって精製し、３
−［Ｎ^α−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ^ω−（２−キノキサロイル）
−Ｌ−リシニル］チアゾリジンとして同定される無色オイルを得た（１４０ｍｇ
、０．２９６ｍｍｏｌ、７４％）。

【０１５２】 Ｂ．３−［Ｎ^ω−（２−キノキサロイル）−Ｌ−リシニル］チアゾリジン塩酸
塩 ３−［Ｎ^α−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ^ω−（２−キノキサロイ
ル）−Ｌ−リシニル］チアゾリジン（１４０ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）を４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）中に溶解した。室温で１時間後、溶媒を真空
下で除去して、３−［Ｎ^ω−（２−キノキサロイル）−Ｌ−リシニル］チアゾリ
ジン塩酸塩として同定される白色固体を得た（１２８ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ
、１００％）。

【０１５３】 ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７４．２。

【０１５４】 実施例１４ ３−［Ｎ^ω−（３−ピリジルオキシカルボニル）−Ｌ−オルニチニル］チアゾ
リジン塩酸塩

【０１５５】

【化３４】

【０１５６】 Ａ．３−［Ｎ^α−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ^ω−（３−ピリジル
オキシカルボニル）−Ｌ−オルニチニル］チアゾリジン ３−ヒドロキシピリジン（１４．９ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２ （２０ｍＬ）中に溶解した。ホスゲン（トルエン中の２０％溶液、０．３３５
ｍＬ、０．６８５ｍｍｏｌ）及びピリジン（１４ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）を
０℃で加えた。９０分後、溶媒を真空下で除去し、さらに残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２ （２０ｍＬ）中に溶解した。３−［Ｎ^α−（tert−ブチルオキシカルボニル）オ
ルニチニル］チアゾリジン（４２ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）及びトリエチルア
ミン（２８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１８時
間撹拌し、さらに溶媒を真空下で除去した。この残留物をフラッシュ・クロマト
グラフィー（溶離液：９７％クロロホルム、３％メタノール）によって精製し、
３−［Ｎ^α−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ^ω−（３−ピリジルオキシ
カルボニル）−Ｌ−オルニチニル］チアゾリジンとして同定される無色オイルを
得た（１６ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、２７％）。

【０１５７】 Ｂ．３−［Ｎ^ω−（３−ピリジルオキシカルボニル）−Ｌ−オルニチニル］チ
アゾリジン塩酸塩 ３−［Ｎ^α−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ^ω−（３−ピリジルオキ
シカルボニル）−Ｌ−オルニチニル］チアゾリジン（１６ｍｇ、０．０３８ｍｍ
ｏｌ）を４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）中に溶解した。室温で１時間後
、溶媒を真空下で除去し、３−［Ｎ^ω−（３−ピリジルオキシカルボニル）−Ｌ
−オルニチニル］チアゾリジン塩酸塩として同定される白色固体を得た（１４ｍ
ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、１００％）。

【０１５８】 ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３２５．１。

【０１５９】 実施例１５ ３−［Ｏ−（３−クロロベンジルカルバモイル）セリニル］チアゾリジン塩酸
塩

【０１６０】

【化３５】

【０１６１】 Ａ．３−［Ｎ−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−セリニル］チアゾリ
ジン Ｎ−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−セリン（２．１ｇ、１０．２ｍ
ｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＤＭＦ（９：１、５０ｍＬ）中に溶解した。チアゾリ
ジン（６５０ｍｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．
８ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）、及び水溶性カルボジイミド（３．９ｇ、１９．５ｍ
ｍｏｌ）を０℃で加えた。Ｎ−メチルモルホリンでｐＨをｐＨ８に調節した。反
応混合物を室温で１８時間撹拌し、溶媒を真空下で除去し、さらに残留物を酢酸
エチル（１５０ｍＬ）中に溶解した。この溶液を、０．３Ｍ ＫＨＳＯ_４（１×
５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（１×５０ｍＬ）、水（１×５０ｍＬ）、及び食
塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、さらに真空下で溶媒
留去して、３−［Ｎ−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−セリニル］チア
ゾリジンとして同定される白色固体（２．１５ｇ、７．７８ｍｍｏｌ、７６％）
を得た。

【０１６２】 Ｂ．３−［Ｎ−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｏ−（３−クロロベンジ
ルカルバモイル）−Ｌ−セリニル］チアゾリジン ３−［Ｎ−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−セリニル］チアゾリジン
（１１０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、さらに１
，１’−カルボニルジイミダゾール（７１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。
室温で２時間後、３−クロロベンジルアミン（６２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加
えた。さらに１８時間後、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えた。この溶液を、０
．３Ｍ ＫＨＳＯ_４（１×５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（１×５０ｍＬ）、水
（４×５０ｍＬ）、及び食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４ ）、さらに真空下で溶媒留去して、黄色オイルを得た。これをフラッシュ・ク
ロマトグラフィー（溶離液：４０％酢酸エチル、６０％ｐｅｔ．ｅｔｈｅｒ）に
よって精製し、３−［Ｎ−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｏ−（３−クロ
ロベンジルカルバモイル）−Ｌ−セリニル］チアゾリジンとして同定される無色
オイルを得た（１５８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、９０％）。

【０１６３】 Ｃ．３−［Ｏ−（３−クロロベンジルカルバモイル）−Ｌ−セリニル］チアゾ
リジン塩酸塩 ３−［Ｎ−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｏ−（３−クロロベンジルカ
ルバモイル）−Ｌ−セリニル］チアゾリジン（１４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）
を４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）中に溶解した。室温で１時間後、溶媒
を真空下で除去し、３−［Ｏ−（３−クロロベンジルカルバモイル）−Ｌ−セリ
ニル］チアゾリジン塩酸塩として同定される白色固体を得た（１１５ｍｇ、０．
３ｍｍｏｌ、９４％）。

【０１６４】 ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４４．１。

【０１６５】 以下の表に示した実施例は、上記と類似する方法によって合成された。

【０１６６】 表１−実施例１６〜１６２

【０１６７】

【化３６】

【０１６８】

【化３７】

【０１６９】

【化３８】

【０１７０】

【化３９】

【０１７１】

【化４０】

【０１７２】

【化４１】

【０１７３】

【化４２】

【０１７４】

【化４３】

【０１７５】 表２−実施例１６３〜２５０

【０１７６】

【化４４】

【０１７７】

【化４５】

【０１７８】

【化４６】

【０１７９】

【化４７】

【０１８０】 表３−実施例２５１〜２６６

【０１８１】

【化４８】

【０１８２】

【化４９】

【０１８３】 表４−実施例２６７〜３１８

【０１８４】

【化５０】

【０１８５】

【化５１】

【０１８６】

【化５２】

【０１８７】

【化５３】

【０１８８】 表５−実施例３１９〜３７８

【０１８９】

【化５４】

【０１９０】

【化５５】

【０１９１】

【化５６】

【０１９２】

【化５７】

【０１９３】

【化５８】

【０１９４】

【化５９】

【０１９５】

【化６０】

【０１９６】

【化６１】

【０１９７】 表６−実施例３７９〜４１８

【０１９８】

【化６２】

【０１９９】

【化６３】

【０２００】

【化６４】

【０２０１】

【化６５】

【０２０２】 表７−実施例４１９〜４３８

【０２０３】

【化６６】

【０２０４】

【化６７】

【０２０５】

【化６８】

【０２０６】 表８−実施例４３９〜４５０

【０２０７】

【化６９】

【０２０８】

【化７０】

【０２０９】 実施例４５１ 活性の決定 化合物は、ＷＯ９５／１５３０９に記載された方法に従い、ＤＰ−ＩＶの阻害
剤として評価した。上述の実施例に記載された全ての化合物は、ＤＰ−ＩＶの競
合的阻害剤であり、３００ｎＭより小さなＫ_ｉ値を有していた。

【０２１０】 実施例４５２ インビボ(in vivo)での活性の決定 選択した化合物の抗糖尿病作用は、通常の経口グルコース耐性試験を用い、ズ
ッカー・肥満ラット(Zucker obese rats)で示された。対照のラットに、経口栄
養補給により、グルコースの溶液を与え、血漿グルコースレベルを決定した。こ
れらのラットは、顕著な高血糖を示した。本発明の化合物を、グルコース溶液中
に様々な濃度で溶解し、それによってラットに、グルコース負荷と同時に、この
化合物の様々に変更した投与量を与えた。０．１〜１００ｍｇ／ｋｇのＤＰ−Ｉ
Ｖ阻害剤を与えられている動物において、投与量に依存した形で、高血糖の可動
域が低下された。

【０２１１】 実施例４５３ 医薬配合物 活性薬として、１００ｍｇの実施例１の化合物を含む錠剤は、以下から製造さ
れる：

【０２１２】

【化７１】

【０２１３】 この材料は混合され、さらにプレスされて、２５０ｍｇの２０００の錠剤とな
り、それぞれの錠剤は１００ｍｇの実施例１の化合物を含む。

【０２１４】 上記は、本発明の化合物がＤＰ−ＩＶの阻害剤であり、さらに従って、グルコ
ース寛容減損、ＩＩ型糖尿病、及びその他の疾病の治療のための医薬として有用
であることが予測され、これらの疾病においては上記酵素の阻害剤が、潜在的病
変または症状の改善をもたらす。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/426 Ａ６１Ｋ 31/426 ４Ｃ０６９ 31/427 31/427 ４Ｃ０８６ 31/437 31/437 31/4439 31/4439 31/454 31/454 31/4709 31/4709 31/4725 31/4725 31/496 31/496 31/497 31/497 31/498 31/498 31/506 31/506 31/5377 31/5377 Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 5/06 5/06 15/00 15/00 15/08 15/08 29/00 29/00 37/02 37/02 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 213/74 Ｃ０７Ｄ 213/74 217/06 217/06 217/26 217/26 233/84 233/84 241/24 241/24 277/04 277/04 295/18 295/18 Ｚ 401/12 401/12 403/12 403/12 405/12 405/12 409/12 409/12 413/12 413/12 417/08 417/08 417/12 417/12 417/14 417/14 471/04 １０６ 471/04 １０６Ｃ // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ピット，ゲイリー ロバート ウィリアム イギリス国，ハンプシャー エスピー９ ７ユーエス，ティッドワース，シップトン −ベリンガー，キングフィッシャーズ 18 Ｆターム(参考） 4C033 AB06 AB16 AB17 AC20 4C034 AC01 AN03 4C055 AA01 BA02 BA03 BA06 BA39 BA42 BA57 BB02 CA02 CA06 CA17 CA58 CB02 CB11 CB17 DA01 4C063 AA01 AA03 BB01 BB04 BB07 BB09 CC10 CC12 CC14 CC15 CC25 CC29 CC34 CC51 CC62 CC75 CC81 CC92 CC94 DD03 DD10 DD12 DD14 DD15 DD25 DD29 DD34 DD62 EE01 4C065 AA04 BB05 CC01 DD03 EE02 HH06 JJ02 KK02 KK09 LL01 PP09 QQ05 QQ07 4C069 AA17 4C086 AA01 AA03 BC07 BC17 BC21 BC28 BC30 BC42 BC48 BC50 BC52 BC73 BC82 BC87 GA02 GA03 GA04 GA07 GA08 GA09 GA10 GA12 GA16 MA01 MA04 NA14 ZA81 ZB07 ZB11 ZC04 ZC20 ZC35 ZC41

Claims (26)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 以下の式（１）の誘導体、それらの互変異性体及び立体異性
   体、並びに前記の誘導体、互変異性体、及び異性体の医薬として許容可能な塩か
   ら選ばれる化合物。 【化１】 ｛式中、Ｘ^１は、イオウ原子、酸素原子、スルフィニル基、スルホニル基、及
   びメチレン基から選ばれ； Ｘ^２は、Ｏ、Ｓ、及びメチレンから選ばれ； Ｘ^３は、ＮＲ^５、またはカルボニルもしくはチオカルボニル基のいずれかであ
   り； Ｒ^１は、水素原子またはニトリル基のいずれかであり； Ｒ^２及びＲ^３は、Ｈ及びＣ_１〜Ｃ_６アルキルから独立に選ばれるか、または一
   緒になって−（ＣＨ_２）_ｐ−であることができ； Ｘ^３がＮＲ^５である場合、Ｒ^４はＲ^４Ａであり、さらにＸ^３がカルボニルまた
   はチオカルボニル基である場合、Ｒ^４はＲ^４Ｂであり； Ｒ^４Ａは、Ｒ^６Ｒ^７ＮＣ（＝Ｏ）、Ｒ^６Ｒ^７ＮＣ（＝Ｓ）；Ｒ^８（ＣＨ_２）_ｑ Ｃ（＝Ｏ）、Ｒ^８（ＣＨ_２）_ｑＣ（＝Ｓ）、Ｒ^８（ＣＨ_２）_ｑＳＯ_２、Ｒ^８（Ｃ
   Ｈ_２）_ｑＯＣ（＝Ｏ）、及びＲ^８（ＣＨ_２）_ｑＯＣ（＝Ｓ）から選ばれ； Ｒ^４Ｂは、Ｒ^６Ｒ^７Ｎであり； Ｒ^５は、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり； Ｒ^６及びＲ^７は、Ｒ^８（ＣＨ_２）_ｑから独立に選ばれるか、またはそれらは一
   緒になって−（ＣＨ_２）_２−Ｚ^１−（ＣＨ_２）_２−、または−ＣＨＲ^９−Ｚ^２−
   ＣＨ_２−ＣＨＲ^１０−であり； Ｒ^８は、Ｈ、アルキル、ベンゾ縮環したシクロアルキル、アシル、ジアルキル
   カルバモイル、ジアルキルアミノ、Ｎ−アルキルピペリジル、場合により置換さ
   れたアリール、場合により置換されたα−アルキルベンジル、場合により置換さ
   れたアロイル、場合により置換されたアリールスルホニル、及び場合により置換
   されたヘテロアリールから選ばれ； Ｒ^９及びＲ^１０は、Ｈ、カルバモイル、ヒドロキシメチル、及びシアノメチル
   から独立に選ばれ； Ｚ^１は、共有結合、−（ＣＨ_２）_ｒ−、−Ｏ−、−ＳＯ_ｔ−、及び−Ｎ（（Ｃ
   Ｈ_２）_ｑＲ^８）−から選ばれ； Ｚ^２は、場合により置換されたオルト−フェニレン残基であり； ｍは、１〜３であり； ｎは、０〜４であり； ｐは、２〜５であり； ｑは、０〜３であり； ｒは、１または２であり；そして ｔは、０〜２であり； Ｘ^２がＣＨ_２であり、Ｘ^３がＮＨであり、かつＲ^４がＲ^８ＣＨ_２Ｏ（ＣＯ）で
   ある場合、Ｒ^８は未置換フェニル、またはニトロフェニルではない。｝
2. 【請求項２】 Ｒ^１がニトリル基である、請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 前記ニトリル基の立体化学が、以下の式（２）： 【化２】 で示される、請求項２に記載の化合物。
4. 【請求項４】 前記１級アミンに隣接する中心の立体化学が、以下の式（３
   ）： 【化３】 で示されるＳ配置である、請求項１または２に記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ^１がニトリル基であり、かつ前記ニトリル基の立体化学が
   、以下の式（４）： 【化４】 で示される、請求項４に記載の化合物。
6. 【請求項６】 ｍが１である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物
   。
7. 【請求項７】 Ｒ^２及びＲ^３が、独立に水素またはメチルである、請求項１
   〜６のいずれか一項に記載の化合物。
8. 【請求項８】 ｍが１であり、Ｘ^２が−ＣＨ_２−であり、かつＲ^２及びＲ^３ の両者がＨである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
9. 【請求項９】 ｍが１であり、Ｘ^２が−Ｏ−であり、かつＲ^２及びＲ^３のう
   ちの一つがメチルであり、他方がＨである、請求項１〜７のいずれか一項に記載
   の化合物。
10. 【請求項１０】 ｍが１であり、Ｘ^２が−Ｓ−であり、かつＲ^２及びＲ^３の
    両者がメチルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 Ｘ^３がＮＨである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載
    の化合物。
12. 【請求項１２】 ｍが１であり、Ｒ^２及びＲ^３がＨであり、かつｎが１また
    は２である、請求項１１に記載の化合物。
13. 【請求項１３】 Ｒ^４が、Ｒ^８ＣＯまたはＲ^８ＮＨＣＯであり、かつＲ^８が
    場合により置換されたヘテロアリールである、請求項１２に記載の化合物。
14. 【請求項１４】 ｍが１であり、Ｘ^２が−ＣＨ_２−であり、Ｒ^２及びＲ^３の
    両者がＨであり、ｎが０であり、かつＸ^３がＣＯである、請求項１〜７のいずれ
    か一項に記載の化合物。
15. 【請求項１５】 Ｒ^４がＲ^６ＮＨである、請求項１４に記載の化合物。
16. 【請求項１６】 Ｒ^６が、場合により置換されたヘテロアリールである、請
    求項１５に記載の化合物。
17. 【請求項１７】 前記ヘテロアリール基が、未置換、または１置換もしくは
    ２置換であり、かつ、前記置換基がＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルオ
    キシ、フルオロ、クロロ、及びトリフルオロメチル基から選ばれる、請求項１３
    または請求項１６に記載の化合物。
18. 【請求項１８】 Ｒ^１がＣＮであり、かつＸ^１がＣＨ_２である、請求項１に
    記載の化合物。
19. 【請求項１９】 Ｒ^１がＨであり、かつＸ^１がＳである、請求項１に記載の
    化合物。
20. 【請求項２０】 Ｘ^３がＮＨであり、かつＲ^４がＲ^６Ｒ^７Ｎ（ＣＯ）、Ｒ^８ （ＣＨ_２）_ｑＣＯ、及びＲ^８（ＣＨ_２）_ｑＳＯ_２から選ばれる、請求項１に記載
    の化合物。
21. 【請求項２１】 以下の： （２Ｓ）−１−［Ｎ^ω−（ピラジニル−２−カルボニル）−Ｌ−オルニチニル
    ］ピロリジン−２−カルボニトリル； （２Ｓ）−１−［Ｎ^ω−（ピラジニル−２−カルボニル）−Ｌ−リシニル］ピ
    ロリジン−２−カルボニトリル； （２Ｓ）−１−［（２’Ｓ）−２’−アミノ−４’−（ピラジニル−２’’−
    カルボニルアミノ）ブタノイル］ピロリジン−２−カルボニトリル； （４Ｒ）−３−［Ｎ^ω−（ピラジニル−２−カルボニル）−Ｌ−リシニル］チ
    アゾリジン−４−カルボニトリル； （２Ｓ）−１−［Ｎ^ω−（ピリジル−３−メチル）−Ｌ−グルタミニル］ピロ
    リジン−２−カルボニトリル； １−［Ｎ^ω−（ピラジニル−２−カルボニル）−Ｌ−オルニチニル］ピロリジ
    ン； （２Ｓ）−１−［Ｓ−（アセチルアミノメチル）−Ｌ−システイニル］ピロリ
    ジン−２−カルボニトリル； ３−［Ｎ^ω−（２−クロロピリジル−３−カルボニル）−Ｌ−オルニチニル］
    チアゾリジン； １−［Ｎ^ω−（２−クロロピリジル−３−カルボニル）−Ｌ−オルニチニル］
    ピロリジン； （２Ｓ）−１−［Ｎ^ω−（２−クロロピリジル−３−カルボニル）−Ｌ−オル
    ニチニル］ピロリジン−２−カルボニトリル； ３−［Ｎ^ω−（ピラジニル−２−カルボニル）−Ｌ−オルニチニル］チアゾリ
    ジン； ３−［Ｎ^ω−（２−キノキサロイル）−Ｌ−リシニル］チアゾリジン； ３−［Ｎ^ω−（２−キノキサロイル）−Ｌ−オルニチニル］チアゾリジン； （２Ｓ）−１−［Ｎ^ω−（２−キノキサロイル）−Ｌ−オルニチニル］ピロリ
    ジン−２−カルボニトリル； ３−［Ｎ^ω−（６−メチルピラジニル−２−カルボニル）−Ｌ−オルニチニル
    ］チアゾリジン； ３−［Ｎ^ω−（イソキノリン−３−カルボニル）−Ｌ−オルニチニル］チアゾ
    リジン； ３−［Ｎ^ω−（６−トリフルオロメチルニコチノイル）−Ｌ−オルニチニル］
    チアゾリジン； （２Ｓ）−１−［（２’Ｒ）−３’−（アセチルアミノメチルチオ）−２’−
    アミノ−３’−メチルブタノイル］ピロリジン−２−カルボニトリル； （２Ｓ）−１−［Ｓ−（３−ピコリルカルバモイルメチル）−Ｌ−システイニ
    ル］ピロリジン−２−カルボニトリル； ３−［Ｎ^ω−（３−ピリジルオキシカルボニル）−Ｌ−オルニチニル］チアゾ
    リジン； ３−［Ｏ−（３−クロロベンジルカルバモイル）セリニル］チアゾリジン；及
    び、 ３−［（２’Ｓ）−２’−アミノ−５’−オキソ−５’−（１’’，２’’，
    ３’’，４’’−テトラヒドロイソキノリン−２’’−イル）ペンタノイル］チ
    アゾリジン、 から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
22. 【請求項２２】 請求項１〜２１のいずれか一項に記載の、少なくとも１つ
    の化合物を含む、ヒトの治療に使用するための医薬組成物。
23. 【請求項２３】 ＩＩ型糖尿病、グルコース寛容減損、成長ホルモン欠乏症
    、多嚢胞性卵巣症候群、並びに自己免疫及び炎症性疾患の少なくとも１つの治療
    のための組成物であって、前記組成物が以下の式（Ａ）で表される誘導体、それ
    らの互変異性体及び立体異性体、並びに前記誘導体、互変異性体、及び異性体の
    、医薬として許容可能な塩から選ばれるか、または、請求項２〜２１のいずれか
    一項に記載の、少なくとも１つの化合物を含む前記組成物。 【化５】 ｛式中、Ｘ^１は、イオウ原子、酸素原子、スルフィニル基、スルホニル基、及
    びメチレン基から選ばれ； Ｘ^２は、Ｏ、Ｓ、及びメチレンから選ばれ； Ｘ^３は、ＮＲ^５、またはカルボニルもしくはチオカルボニル基のいずれかであ
    り； Ｒ^１は、水素原子またはニトリル基のいずれかであり； Ｒ^２及びＲ^３は、Ｈ及びＣ_１〜Ｃ_６アルキルから独立に選ばれるか、または一
    緒になって−（ＣＨ_２）_ｐ−であることができ； Ｘ^３がＮＲ^５である場合、Ｒ^４はＲ^４Ａであり、さらにＸ^３がカルボニルまた
    はチオカルボニル基である場合、Ｒ^４はＲ^４Ｂであり； Ｒ^４Ａは、Ｒ^６Ｒ^７ＮＣ（＝Ｏ）、Ｒ^６Ｒ^７ＮＣ（＝Ｓ）；Ｒ^８（ＣＨ_２）_ｑ Ｃ（＝Ｏ）、Ｒ^８（ＣＨ_２）_ｑＣ（＝Ｓ）、Ｒ^８（ＣＨ_２）_ｑＳＯ_２、Ｒ^８（Ｃ
    Ｈ_２）_ｑＯＣ（＝Ｏ）、及びＲ^８（ＣＨ_２）_ｑＯＣ（＝Ｓ）から選ばれ； Ｒ^４Ｂは、Ｒ^６Ｒ^７Ｎであり； Ｒ^５は、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり； Ｒ^６及びＲ^７は、Ｒ^８（ＣＨ_２）_ｑから独立に選ばれるか、またはそれらは一
    緒になって−（ＣＨ_２）_２−Ｚ^１−（ＣＨ_２）_２−、または−ＣＨＲ^９−Ｚ^２−
    ＣＨ_２−ＣＨＲ^１０−であり； Ｒ^８は、Ｈ、アルキル、ベンゾ縮環したシクロアルキル、アシル、ジアルキル
    カルバモイル、ジアルキルアミノ、Ｎ−アルキルピペリジル、場合により置換さ
    れたアリール、場合により置換されたα−アルキルベンジル、場合により置換さ
    れたアロイル、場合により置換されたアリールスルホニル、及び場合により置換
    されたヘテロアリールから選ばれ； Ｒ^９及びＲ^１０は、Ｈ、カルバモイル、ヒドロキシメチル、及びシアノメチル
    から独立に選ばれ； Ｚ^１は、共有結合、−（ＣＨ_２）_ｒ−、−Ｏ−、−ＳＯ_ｔ−、及び−Ｎ（（Ｃ
    Ｈ_２）_ｑＲ^８）−から選ばれ； Ｚ^２は、場合により置換されたオルト−フェニレン残基であり； ｍは、１〜３であり； ｎは、０〜４であり； ｐは、２〜５であり； ｑは、０〜３であり； ｒは、１または２であり；そして ｔは、０〜２である。｝
24. 【請求項２４】 ＩＩ型糖尿病、グルコース寛容減損、成長ホルモン欠乏症
    、多嚢胞性卵巣症候群、並びに自己免疫及び炎症性疾患の少なくとも１つの治療
    のための医薬組成物の製造のための化合物の使用であって、前記化合物が以下の
    式（Ａ）で表される誘導体、それらの互変異性体及び立体異性体、並びに前記誘
    導体、互変異性体、及び異性体の、医薬として許容可能な塩から選ばれるか、ま
    たは、請求項２〜２１のいずれか一項に記載される化合物の前記使用。 【化６】 ｛式中、Ｘ^１は、イオウ原子、酸素原子、スルフィニル基、スルホニル基、及
    びメチレン基から選ばれ； Ｘ^２は、Ｏ、Ｓ、及びメチレンから選ばれ； Ｘ^３は、ＮＲ^５、またはカルボニルもしくはチオカルボニル基のいずれかであ
    り； Ｒ^１は、水素原子またはニトリル基のいずれかであり； Ｒ^２及びＲ^３は、Ｈ及びＣ_１〜Ｃ_６アルキルから独立に選ばれるか、または一
    緒になって−（ＣＨ_２）_ｐ−であることができ； Ｘ^３がＮＲ^５である場合、Ｒ^４はＲ^４Ａであり、さらにＸ^３がカルボニルまた
    はチオカルボニル基である場合、Ｒ^４はＲ^４Ｂであり； Ｒ^４Ａは、Ｒ^６Ｒ^７ＮＣ（＝Ｏ）、Ｒ^６Ｒ^７ＮＣ（＝Ｓ）、Ｒ^８（ＣＨ_２）_ｑ Ｃ（＝Ｏ）、Ｒ^８（ＣＨ_２）_ｑＣ（＝Ｓ）、Ｒ^８（ＣＨ_２）_ｑＳＯ_２、Ｒ^８（Ｃ
    Ｈ_２）_ｑＯＣ（＝Ｏ）、及びＲ^８（ＣＨ_２）_ｑＯＣ（＝Ｓ）から選ばれ； Ｒ^４Ｂは、Ｒ^６Ｒ^７Ｎであり； Ｒ^５は、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり； Ｒ^６及びＲ^７は、Ｒ^８（ＣＨ_２）_ｑから独立に選ばれるか、またはそれらは一
    緒になって−（ＣＨ_２）_２−Ｚ^１−（ＣＨ_２）_２−、または−ＣＨＲ^９−Ｚ^２−
    ＣＨ_２−ＣＨＲ^１０−であり； Ｒ^８は、Ｈ、アルキル、ベンゾ縮環したシクロアルキル、アシル、ジアルキル
    カルバモイル、ジアルキルアミノ、Ｎ−アルキルピペリジル、場合により置換さ
    れたアリール、場合により置換されたα−アルキルベンジル、場合により置換さ
    れたアロイル、場合により置換されたアリールスルホニル、及び場合により置換
    されたヘテロアリールから選ばれ； Ｒ^９及びＲ^１０は、Ｈ、カルバモイル、ヒドロキシメチル、及びシアノメチル
    から独立に選ばれ； Ｚ^１は、共有結合、−（ＣＨ_２）_ｒ−、−Ｏ−、−ＳＯ_ｔ−、及び−Ｎ（（Ｃ
    Ｈ_２）_ｑＲ^８）−から選ばれ； Ｚ^２は、場合により置換されたオルト−フェニレン残基であり； ｍは、１〜３であり； ｎは、０〜４であり； ｐは、２〜５であり； ｑは、０〜３であり； ｒは、１または２であり；そして ｔは、０〜２である。｝
25. 【請求項２５】 ＩＩ型糖尿病、グルコース寛容減損、成長ホルモン欠乏症
    、多嚢胞性卵巣症候群、または自己免疫もしくは炎症性疾患の治療のための化合
    物の使用であって、前記化合物が以下の式（Ａ）で表される誘導体、それらの互
    変異性体及び立体異性体、並びに前記誘導体、互変異性体、及び異性体の、医薬
    として許容可能な塩から選ばれるか、または、請求項２〜２１のいずれか一項に
    記載される化合物の前記使用。 【化７】 ｛式中、Ｘ^１は、イオウ原子、酸素原子、スルフィニル基、スルホニル基、及
    びメチレン基から選ばれ； Ｘ^２は、Ｏ、Ｓ、及びメチレンから選ばれ； Ｘ^３は、ＮＲ^５、またはカルボニルもしくはチオカルボニル基のいずれかであ
    り； Ｒ^１は、水素原子またはニトリル基のいずれかであり； Ｒ^２及びＲ^３は、Ｈ及びＣ_１〜Ｃ_６アルキルから独立に選ばれるか、または一
    緒になって−（ＣＨ_２）_ｐ−であることができ； Ｘ^３がＮＲ^５である場合、Ｒ^４はＲ^４Ａであり、さらにＸ^３がカルボニルまた
    はチオカルボニル基である場合、Ｒ^４はＲ^４Ｂであり； Ｒ^４Ａは、Ｒ^６Ｒ^７ＮＣ（＝Ｏ）、Ｒ^６Ｒ^７ＮＣ（＝Ｓ）；Ｒ^８（ＣＨ_２）_ｑ Ｃ（＝Ｏ）、Ｒ^８（ＣＨ_２）_ｑＣ（＝Ｓ）、Ｒ^８（ＣＨ_２）_ｑＳＯ_２、Ｒ^８（Ｃ
    Ｈ_２）_ｑＯＣ（＝Ｏ）、及びＲ^８（ＣＨ_２）_ｑＯＣ（＝Ｓ）から選ばれ； Ｒ^４Ｂは、Ｒ^６Ｒ^７Ｎであり； Ｒ^５は、ＨまたはＣ^１〜Ｃ^６アルキルであり； Ｒ^６及びＲ^７は、Ｒ^８（ＣＨ_２）_ｑから独立に選ばれるか、またはそれらは一
    緒になって−（ＣＨ_２）_２−Ｚ^１−（ＣＨ_２）_２−、または−ＣＨＲ^９−Ｚ^２−
    ＣＨ_２−ＣＨＲ^１０−であり； Ｒ^８は、Ｈ、アルキル、ベンゾ縮環したシクロアルキル、アシル、ジアルキル
    カルバモイル、ジアルキルアミノ、Ｎ−アルキルピペリジル、場合により置換さ
    れたアリール、場合により置換されたα−アルキルベンジル、場合により置換さ
    れたアロイル、場合により置換されたアリールスルホニル、及び場合により置換
    されたヘテロアリールから選ばれ； Ｒ^９及びＲ^１０は、Ｈ、カルバモイル、ヒドロキシメチル、及びシアノメチル
    から独立に選ばれ； Ｚ^１は、共有結合、−（ＣＨ_２）_ｒ−、−Ｏ−、−ＳＯ_ｔ−、及び−Ｎ（（Ｃ
    Ｈ_２）_ｑＲ^８）−から選ばれ； Ｚ^２は、場合により置換されたオルト−フェニレン残基であり； ｍは、１〜３であり； ｎは、０〜４であり； ｐは、２〜５であり； ｑは、０〜３であり； ｒは、１または２であり；そして ｔは、０〜２である。｝
26. 【請求項２６】 ＩＩ型糖尿病、グルコース寛容減損、成長ホルモン欠乏症
    、多嚢胞性卵巣症候群、並びに自己免疫及び炎症性疾患の少なくとも１つの治療
    法であって、以下の式（Ａ）で表される誘導体、それらの互変異性体及び立体異
    性体、並びに前記誘導体、互変異性体、及び異性体の、医薬として許容可能な塩
    から選ばれるか、または、請求項２〜２１のいずれか一項に記載の、少なくとも
    １つの化合物の、治療に有効な量を、治療を必要とする患者に投与することを含
    む前記治療法。 【化８】 ｛式中、Ｘ^１は、イオウ原子、酸素原子、スルフィニル基、スルホニル基、及
    びメチレン基から選ばれ； Ｘ^２は、Ｏ、Ｓ、及びメチレンから選ばれ； Ｘ^３は、ＮＲ^５、またはカルボニルもしくはチオカルボニル基のいずれかであ
    り； Ｒ^１は、水素原子またはニトリル基のいずれかであり； Ｒ^２及びＲ^３は、Ｈ及びＣ_１〜Ｃ_６アルキルから独立に選ばれるか、または一
    緒になって−（ＣＨ_２）_ｐ−であることができ； Ｘ^３がＮＲ^５である場合、Ｒ^４はＲ^４Ａであり、さらにＸ^３がカルボニルまた
    はチオカルボニル基である場合、Ｒ^４はＲ^４Ｂであり； Ｒ^４Ａは、Ｒ^６Ｒ^７ＮＣ（＝Ｏ）、Ｒ^６Ｒ^７ＮＣ（＝Ｓ）；Ｒ^８（ＣＨ_２）_ｑ Ｃ（＝Ｏ）、Ｒ^８（ＣＨ_２）_ｑＣ（＝Ｓ）、Ｒ^８（ＣＨ_２）_ｑＳＯ_２、Ｒ^８（Ｃ
    Ｈ_２）_ｑＯＣ（＝Ｏ）、及びＲ^８（ＣＨ_２）_ｑＯＣ（＝Ｓ）から選ばれ； Ｒ^４Ｂは、Ｒ^６Ｒ^７Ｎであり； Ｒ^５は、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり； Ｒ^６及びＲ^７は、Ｒ^８（ＣＨ_２）_ｑから独立に選ばれるか、またはそれらは一
    緒になって−（ＣＨ_２）_２−Ｚ^１−（ＣＨ_２）_２−、または−ＣＨＲ^９−Ｚ^２−
    ＣＨ_２−ＣＨＲ^１０−であり； Ｒ^８は、Ｈ、アルキル、ベンゾ縮環したシクロアルキル、アシル、ジアルキル
    カルバモイル、ジアルキルアミノ、Ｎ−アルキルピペリジル、場合により置換さ
    れたアリール、場合により置換されたα−アルキルベンジル、場合により置換さ
    れたアロイル、場合により置換されたアリールスルホニル、及び場合により置換
    されたヘテロアリールから選ばれ； Ｒ^９及びＲ^１０は、Ｈ、カルバモイル、ヒドロキシメチル、及びシアノメチル
    から独立に選ばれ； Ｚ^１は、共有結合、−（ＣＨ_２）_ｒ−、−Ｏ−、−ＳＯ_ｔ−、及び−Ｎ（（Ｃ
    Ｈ_２）_ｑＲ^８）−から選ばれ； Ｚ^２は、場合により置換されたオルト−フェニレン残基であり； ｍは、１〜３であり； ｎは、０〜４であり； ｐは、２〜５であり； ｑは、０〜３であり； ｒは、１または２であり；そして ｔは、０〜２である。｝