JP2005510499A - 抗糖尿病薬としての新規なジペプチジルペプチダーゼｉｖ（ｄｐ−ｉｖ）阻害剤 - Google Patents

抗糖尿病薬としての新規なジペプチジルペプチダーゼｉｖ（ｄｐ−ｉｖ）阻害剤 Download PDF

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Abstract

本発明は、特性が改善されたＤＰ−ＩＶ阻害剤の一連のプロドラッグに関する。この化合物は、耐糖能障害およびＩＩ型糖尿病など、多くのヒト疾患治療のために用いることができる。本発明の化合物は一般式１により記載され、式中Ｒ１は、ＨまたはＣＮであり；Ｒ２は、ＣＨ２Ｒ５、ＣＨ２ＣＨ２Ｒ５およびＣ（Ｒ３）（Ｒ４）−Ｘ２−（ＣＨ２）ａＲ５から選択され；Ｒ３およびＲ４は、各々独立してＨおよびＭｅから選択され；Ｒ５は、ＣＯＮ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｓ）Ｒ９、Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ１０およびＮ（Ｒ８）Ｒ１０から選択され；Ｒ６およびＲ７は、各々独立してＲ１１（ＣＨ２）ｂまたはそれらが一緒になって−（ＣＨ２）２−Ｚ−（ＣＨ２）２−または−ＣＨ２−ｏ−Ｃ６Ｈ４−Ｚ−ＣＨ２−であり；Ｒ８は、ＨまたはＭｅであり；Ｒ９は、Ｒ１１（ＣＨ２）ｂ、Ｒ１１（ＣＨ２）ｂＯおよびＮ（Ｒ６）（Ｒ７）から選択され；Ｒ１０は、Ｒ１１（ＣＨ２）ｂであり；Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアロイル、場合によっては置換されたアリールスルホニルおよび場合によっては置換されたヘテロアリールから選択され；Ｒ１２は、Ｈ２ＮＣＨ（Ｒ１３）ＣＯ、Ｈ２ＮＣＨ（Ｒ１４）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ１５）ＣＯ、Ｃ（Ｒ１６）＝Ｃ（Ｒ１７）ＣＯＲ１８およびＲ１９ＯＣＯから選択され；Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、蛋白質のアミノ酸類の側鎖から選択され；Ｒ１６は、Ｈ、低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）およびフェニルから選択され；Ｒ１７は、Ｈおよび低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）から選択され；Ｒ１８は、Ｈ、低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ＯＨ、Ｏ−（低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６））およびフェニルから選択され；Ｒ１９は、低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、場合によっては置換されたフェニルおよびＲ２０Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（Ｒ２１）（Ｒ２２）から選択され；Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、各々独立してＨおよび低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）から選択され；Ｚは、共有結合、−（ＣＨ２）ｃ−、−Ｏ−、−ＳＯｄ−および−Ｎ（Ｒ１０）−から選択され；Ｘ１は、ＳまたはＣＨ２であり；Ｘ２は、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり；ａは１、２または３であり；ｂは０〜３であり；ｃは１または２であり；ｄは０、１または２である。
【化１】

Description

本発明は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤のプロドラッグである新規化合物に関する。この化合物は、とりわけ２型糖尿病および耐糖能障害の治療に有用である。
本明細書中でＤＰ−ＩＶ（他にＤＡＰ−ＩＶまたはＤＰＰ−ＩＶとして）と略され、またＥＣ．３．４．１４．５分類によっても知られている酵素のジペプチジルペプチダーゼＩＶは、配列Ｈ−Ｘａａ−Ｐｒｏ（式中Ｘａａは任意のアミノ酸であるが、好ましくは親油性のものであり、Ｐｒｏはプロリンである）で始まるペプチドからＮ−末端ジペプチドを切断するセリンプロテアーゼである。これはまた、配列Ｈ−Ｘａａ−Ａｌａ（式中Ａｌａはアラニンである）で始まるペプチドを基質として受け入れる。ＤＰ−ＩＶは最初、膜結合蛋白質として同定された。最近では、溶解性の形態が同定されている。
ＤＰ−ＩＶへの初期の関心は、Ｔ−リンパ球の活性化における役割に焦点を当てていた。ＤＰ−ＩＶは、Ｔ細胞蛋白質ＣＤ２６と同一である。ＤＰ−ＩＶ阻害剤は、Ｔ細胞応答を調節でき、それによって新規免疫モジュレータとして開発できるであろうと提案された。ＣＤ２６は、ＨＩＶに必要な共受容体であり、したがってＤＰ−ＩＶ阻害剤は、エイズの治療に有用であり得ることがさらに示唆された。
免疫系外におけるＤＰ−ＩＶの役割に注意が向けられた。ＤＰ−ＩＶは、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）およびグルカゴン様ペプチド−１ならびに−２（ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−２）など、幾つかのペプチドホルモン類の分解において重要な役割を有することが認められた。ＧＬＰ−１は、食後の血糖値の制御においてインスリン作用に対し効力増強効果を有することが知られていることから、ＤＰ−ＩＶ阻害剤もまた、ＩＩ型糖尿病および耐糖能障害の治療において有用に使用し得ることは明らかである。少なくとも２種類のＤＰ−ＩＶ阻害剤が、この可能性を探索するために現在臨床試験中である。
数グループがＤＰ−ＩＶの阻害剤を開示している。幾つかの手がかりが無作為スクリーニングプログラムから見出されているが、本分野における主要な研究は基質類似体の調査に向けられている。基質類似体であるＤＰ−ＩＶの阻害剤は、例えば、米国特許第５，４６２，９２８号、米国特許第５，５４３，３９６号、ＷＯ９５／１５３０９（米国特許第５，９３９，５６０号およびＥＰ０７３１７８９と等価）、ＷＯ９８／１９９９８（米国特許第６，０１１，１５５号と等価）、ＷＯ９９／４６２７２およびＷＯ９９／６１４３１に開示されている。最も効力のある阻害剤は、アミノアシルピロリジンボロン酸であるが、これらは不安定であり、また閉環する傾向があり、一方、より安定なピロリジンおよびチアゾリジン誘導体は、酵素に対する親和性がより低いので、臨床の場で高用量が必要になると考えられる。ピロリジンニトリル類は、酵素に対する高い親和性および遊離塩基として溶液中でほどよく長い半減期の双方を有することから、良好な妥協物を提供すると考えられる。しかしながら、性質が改善されたＤＰ−ＩＶの阻害剤は依然として必要である。
本発明は、特性が改善されたＤＰ−ＩＶ阻害剤の一連のプロドラッグに関する。この化合物は、耐糖能障害およびＩＩ型糖尿病など、多くのヒト疾患治療のために用いることができる。したがって、本発明は、さらに医薬品組成物製剤中の化合物の使用、このような組成物それ自体、およびヒトの治療におけるこのような組成物の使用に関する。
本発明の化合物は、一般式１によって記載される。
Figure 2005510499
この一般式において、Ｒ１は、ＨまたはＣＮであり；Ｒ２は、ＣＨ２Ｒ５、ＣＨ２ＣＨ２Ｒ５およびＣ（Ｒ３）（Ｒ４）−Ｘ２−（ＣＨ２）ａＲ５から選択され；Ｒ３およびＲ４は、各々独立してＨおよびＭｅから選択され；Ｒ５は、ＣＯＮ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｓ）Ｒ９、Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ１０およびＮ（Ｒ８）Ｒ１０から選択され；Ｒ６およびＲ７は、各々独立してＲ１１（ＣＨ２）ｂであるか、またはそれらが一緒になって−（ＣＨ２）２−Ｚ−（ＣＨ２）２−または−ＣＨ２−ｏ−Ｃ６Ｈ４−Ｚ−ＣＨ２−であり；Ｒ８は、ＨまたはＭｅであり；Ｒ９は、Ｒ１１（ＣＨ２）ｂ、Ｒ１１（ＣＨ２）ｂＯおよびＮ（Ｒ６）（Ｒ７）から選択され；Ｒ１０は、Ｒ１１（ＣＨ２）ｂであり；Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアロイル、場合によっては置換されたアリールスルホニルおよび場合によっては置換されたヘテロアリールから選択され；Ｒ１２は、Ｈ２ＮＣＨ（Ｒ１３）ＣＯ、Ｈ２ＮＣＨ（Ｒ１４）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ１５）ＣＯ、Ｃ（Ｒ１６）＝Ｃ（Ｒ１７）ＣＯＲ１８およびＲ１９ＯＣＯから選択され；Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、蛋白質のアミノ酸類の側鎖から選択され；Ｒ１６は、Ｈ、低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）およびフェニルから選択され；Ｒ１７は、Ｈおよび低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）から選択され；Ｒ１８は、Ｈ、低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ＯＨ、Ｏ−（低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６））およびフェニルから選択され；Ｒ１９は、低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、場合によっては置換されたフェニルおよびＲ２０Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（Ｒ２１）（Ｒ２２）から選択され；Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、各々独立してＨおよび低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）から選択され；Ｚは、共有結合、−（ＣＨ２）ｃ−、−Ｏ−、−ＳＯｄ−および−Ｎ（Ｒ１０）−から選択され；Ｘ１は、ＳまたはＣＨ２であり；Ｘ２は、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり；ａは１、２または３であり；ｂは０〜３であり；ｃは１または２であり；ｄは０、１または２である。
第１の態様において、本発明は、性質が改善されたＤＰ−ＩＶ阻害剤のプロドラッグである一連の新規化合物に関する。本発明の化合物は、一般式１によって記載される。
Figure 2005510499
この一般式において、Ｒ１は、水素原子（Ｈ）またはニトリル（−ＣＮ）のいずれかであり、Ｘ１は、硫黄原子（Ｓ）またはＣＨ２のいずれかである。本発明の好ましい一実施態様において、Ｒ１はＨである。他の好ましい態様において、Ｒ１はＣＮである。
Ｒ２は、ＣＨ２Ｒ５による基、ＣＨ２ＣＨ２Ｒ５による基およびＣ（Ｒ３）（Ｒ４）−Ｘ２−（ＣＨ２）ａＲ５による基から選択され、式中Ｒ３およびＲ４は、各々独立してＨおよびメチル基（Ｍｅ）から選択され、Ｘ２は、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり、ａは１、２または３である。Ｒ２は、ＣＨ２ＣＨ２Ｒ５による基およびＣ（Ｒ３）（Ｒ４）−Ｘ２−（ＣＨ２）ａＲ５による基から選択されるのが好ましい。より好ましくは、Ｒ２は、ＣＨ２ＣＨ２Ｒ５による基およびＣ（Ｒ３）（Ｒ４）−Ｘ２−（ＣＨ２）ａＲ５による基から選択され、式中Ｒ３およびＲ４は双方とも、Ｈであり、Ｘ２はＣＨ２であり、ａは１または２である。最も好ましくは、Ｒ２は、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｒ５による基およびＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｒ５による基から選択される。
Ｒ５は、ＣＯＮ（Ｒ６）（Ｒ７）による基、Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９による基、Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｓ）Ｒ９による基、Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ１０による基およびＮ（Ｒ８）Ｒ１０による基から選択される。本発明のある好ましい実施態様において、Ｒ５は、ＣＯＮ（Ｒ６）（Ｒ７）による基である。他の好ましい実施態様において、Ｒ５は、Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９による基、Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｓ）Ｒ９による基、Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ１０による基およびＮ（Ｒ８）Ｒ１０による基から選択される。
Ｒ６およびＲ７は各々独立して、ｂが０〜３であるＲ１１（ＣＨ２）ｂによる基であり得る。あるいは、それらが結合する窒素原子と一緒になって５員環、６員環または７員環を形成するように、それらが一緒になって鎖−（ＣＨ２）２−Ｚ−（ＣＨ２）２−または−ＣＨ２−ｏ−Ｃ６Ｈ４−Ｚ−ＣＨ２−であり得、Ｚは、共有結合、−（ＣＨ２）ｃ−、−Ｏ−、−ＳＯｄ−および−Ｎ（Ｒ１０）−から選択され、ｃは１または２であり；ｄは０、１または２である。
Ｒ８は、ＨまたはＭｅである。
Ｒ９は、Ｒ１１（ＣＨ２）ｂによる基、Ｒ１１（ＣＨ２）ｂＯによる基およびＮ（Ｒ６）（Ｒ７）による基から選択される。
Ｒ１０は、Ｒ１１（ＣＨ２）ｂによる基である。
Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアロイル、場合によっては置換されたアリールスルホニルおよび場合によっては置換されたヘテロアリールから選択される。
本明細書中に用いられる用語のアルキルとは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシル−２−プロピル、ビシクロ［２．２．２］オクチルなどのような直鎖、分枝鎖およびモノシクロアルキル基およびポリシクロアルキル基を含む１個から１０個の間の炭素原子を有する飽和炭化水素基を意味する。
本明細書中に用いられる用語のアリールとは、フェニル基およびナフチル基、およびピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジル、インドリル、キノリニルなどの窒素、酸素および硫黄から選択される３つまでのヘテロ原子を有するヘテロアリール基などの炭素環式基を含む単環式および縮合二環式芳香族基を意味する。他に明記しない限り、アリール基、アロイル基、アリールスルホニル基またはヘテロアリール基は、アルキル、ＯＨ、アルコキシ、Ｏ−アルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＮＨ２、アミノ（アルキルアミノＮＨ−アルキルおよびジアルキルアミノＮ（アルキル）２など）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、アシル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ＮＯ２およびＣＮから独立して選択される３つまでの基により場合によっては置換し得る。
Ｒ１２は、Ｈ２ＮＣＨ（Ｒ１３）ＣＯによる基、Ｈ２ＮＣＨ（Ｒ１４）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ１５）ＣＯによる基、Ｃ（Ｒ１６）＝Ｃ（Ｒ１７）ＣＯＲ１８による基およびＲ１９ＯＣＯによる基から選択される。本発明の好ましい一実施態様において、Ｒ１２は、Ｈ２ＮＣＨ（Ｒ１３）ＣＯによる基およびＨ２ＮＣＨ（Ｒ１４）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ１５）ＣＯによる基から選択される。本発明の他の好ましい実施態様において、Ｒ１２は、Ｒ１９ＯＣＯによる基である。
Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、以下の表に掲げるような蛋白質のアミノ酸類の側鎖から選択される。
Figure 2005510499
Ｒ１６は、Ｈ、低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）およびフェニルから選択される。
Ｒ１７は、Ｈおよび低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）から選択される。
Ｒ１８は、Ｈ、低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ＯＨ、Ｏ−（低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６））およびフェニルから選択される。
Ｒ１９は、低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、場合によっては置換されたフェニルおよびＲ２０Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（Ｒ２１）（Ｒ２２）から選択される。
Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、各々独立してＨおよび低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）から選択される。
好ましい実施態様において、Ｘ１はＣＨ２であり、Ｒ１はＣＮである。この実施態様に関して、好ましいＲ５は、ＣＯＮ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｓ）Ｒ９およびＮ（Ｒ８）Ｒ１０である。他の好ましい実施態様において、Ｘ１はＣＨ２であり、Ｒ１はＨである。他の好ましい実施態様において、Ｘ１はＳである。さらに好ましい実施態様において、Ｘ１はＳであり、Ｒ１はＨである。
本発明による好ましい組成物は、改善された活性および／または改善された薬理的プロフィールを有し得る。好ましい組成物は、プロドラッグとしての使用に特に好適にさせるｉｎ ｖｉｖｏ安定性の特徴を有し得る。
本発明のある化合物は、酸性または塩基性の性質を有しており、そのため塩として存在し得る。このような塩が非毒性であり、あるいは医薬品として許容し得る限りにおいて、本発明の範囲内に含まれる。このような塩の例としては、限定はしないが、塩基性化合物の酢酸塩、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩および安息香酸塩、および酸性化合物のナトリウム塩、カリウム塩およびテトラアルキルアンモニウム塩が挙げられる。
投与後、本発明の化合物は、一般式２の化合物に変換される。これらの化合物は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶの強力な阻害剤である。
Figure 2005510499
したがって、本発明の化合物は、耐糖能障害およびＩＩ型糖尿病など、多くのヒト疾患治療のために用いることができる。したがって本発明のさらなる態様は、医薬品組成物製剤中の化合物の使用、このような組成物それ自体、およびヒトの治療におけるこのような組成物の使用に関する。
本発明の化合物は、有機化学、特にペプチド化学の分野でよく知られている方法に従って調製できる。１つの方法は、一般式２の対応する第一級アミンを調製し、次にこれを誘導化することである。
Figure 2005510499
Ｒ１２がＨ２ＮＣＨ（Ｒ１３）ＣＯである場合には、最終変換は、２と保護されたアミノ酸誘導体との反応、それに続く脱保護ステップによる２ステップで達成できる。
Figure 2005510499
 上記スキームにおいて、ＰＧはｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）またはベンジルオキシカルボニルなどの保護基である。
Ｒ１２がＨ２ＮＣＨ（Ｒ１４）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ１５）ＣＯである場合には、最終変換は、２と保護されたジペプチド誘導体との反応、それに続く脱保護ステップにより類似的に、またはカップリングおよび脱保護の２サイクルによる僅かに長い方法で達成できる。
Figure 2005510499
Ｒ１２がＣ（Ｒ１６）＝Ｃ（Ｒ１７）ＣＯＲ１８である場合には、最終変換は、２と好適な１，３−ジカルボニル化合物との反応によって達成できる。
Figure 2005510499
Ｒ１２がＲ１９ＯＣＯである場合には、最終変換は、２とクロロギ酸エステルまたはパラ−ニトロフェニル炭酸エステルなどの好適な活性炭酸半エステル誘導体との反応によって達成できる。
Figure 2005510499
中間体２は、保護されたアミノ酸とピロリジンまたはチアゾリジン誘導体とのカップリング、それに続く脱保護ステップによって調製できる。
Figure 2005510499
あるいは、２の骨格の組立て後、Ｒ２の官能基を作り上げることがより便利であり得る。
これらの一般法は、以下の非限定的実施例においてさらに例示される。
（２Ｓ）−１−［Ｎα−（１’−アセトキシエトキシカルボニル）−Ｎω−（ピラジニル−２−カルボニル）−Ｌ−オルニチニル］−ピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 2005510499
１Ａ．Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルフェニル）−Ｌ−プロリン
Ｌ−プロリン（２５ｇ、２１７ｍｍｏｌ）を２Ｍ ＮａＯＨ（１１０ｍｌ、２２０ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１２０ｍｌ）中に溶解した。塩化２−ニトロベンゼンスルフェニル（４２ｇ、２２２ｍｍｏｌ）のジオキサン（６０ｍｌ）溶液を２Ｍ ＮａＯＨ（１１０ｍｌ、２２０ｍｍｏｌ）と同時に徐々に加えた。この混合物を室温で２時間攪拌してから水（５００ｍｌ）中に注いだ。固体をろ過により除去した。ろ液のｐＨを２Ｍ ＨＣｌでｐＨ３に調整し、この溶液を酢酸エチル（３×５００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を水（４×２００ｍｌ）およびブライン（１×２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および減圧蒸発してＮ−（２−ニトロベンゼンスルフェニル）−Ｌ−プロリンとして同定された橙色固体（５８．１ｇ、２１７ｍｍｏｌ、１００％）を得た。
１Ｂ．Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルフェニル）−Ｌ−プロリンスクシンイミジルエステル
Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルフェニル）−Ｌ−プロリン（５７．９ｇ、２１６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（９：１，５００ｍｌ）に溶解した。Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（３７．３ｇ、３２４ｍｍｏｌ）および水溶性カルボジイミド（５１．８ｇ、２６０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１８時間攪拌してから、溶媒を減圧留去し、残渣を取り酢酸エチル（１０００ｍｌ）に溶解した。この溶液を水（４×２００ｍｌ）およびブライン（１×２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および減圧蒸発してＮ−（２−ニトロベンゼンスルフェニル）−Ｌ−プロリンスクシンイミジルエステルとして同定された黄色固体（７８．９ｇ、２１６ｍｍｏｌ、１００％）を得た。
１Ｃ．Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルフェニル）−Ｌ−プロリンアミド
Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルフェニル）−Ｌ−プロリンスクシンイミジルエステル（７８．５ｇ、２１５ｍｍｏｌ）をジオキサン（５００ｍｌ）に溶解した。アンモニア（３５％、１００ｍｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間攪拌してから水（７００ｍｌ）中に注いだ。沈殿物を採取して水（２００ｍｌ）で洗浄、Ｐ２Ｏ５で乾燥、酢酸エチル／石油エーテル６０〜８０から再結晶してＮ−（２−ニトロベンゼンスルフェニル）−Ｌ−プロリンアミドとして同定された黄色固体（４９．６ｇ、１８５ｍｍｏｌ、８６％）を得た。
１Ｄ．（２Ｓ）−１−（２−ニトロベンゼンスルフェニル）ピロリジン−２−カルボニトリル
Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルフェニル）−Ｌ−プロリンアミド（４９ｇ、１８３ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３００ｍｌ）に溶解した。この溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（３６．７ｇ、３６７ｍｍｏｌ）を加え、次いで無水トリフルオロ酢酸（７７ｇ、３６７ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。このｐＨをトリエチルアミンによりｐＨ９に調整した。この混合物を３０分間攪拌してから、酢酸エチル（５００ｍｌ）で希釈し、水（１×２００ｍｌ）およびブライン（１×２００ｍｌ）で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および減圧蒸発して、橙色オイルを得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：８０％石油エーテル６０〜８０、２０％酢酸エチル）により精製して、（２Ｓ）−１−（２−ニトロベンゼンスルフェニル）ピロリジン−２−カルボニトリルとして同定された黄色固体（３８．９ｇ、１５０ｍｍｏｌ、８２％）を得た。
１Ｅ．塩酸（２Ｓ）−ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ）−１−（２−ニトロベンゼンスルフェニル）ピロリジン−２−カルボニトリル（３８．５ｇ、１４９ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（２００ｍｌ）に溶解した。４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（１５０ｍｌ、６００ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。この混合物を室温で２時間攪拌してからジエチルエーテル（１０００ｍｌ）に注いだ。固体を採取してジエチルエーテル（５００ｍｌ）で洗浄、メタノール／ジエチルエーテルから再結晶して塩酸（２Ｓ）−ピロリジン−２−カルボニトリルとして同定された白色固体（１８．９ｇ、１４２．５ｍｍｏｌ、９６％）を得た。
１Ｆ．（２Ｓ）−１−［Ｎα−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎω−（ピラジニル−２−カルボニル）−Ｌ−オルニチニル］−ピロリジン−２−カルボニトリル
Ｎα−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎω−（ピラジニル−２−カルボニル）−Ｌ−オルニチニチン（２．５ｇ、７．４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、塩酸（２Ｓ）−ピロリジン−２−カルボニトリル（１．２ｇ、９．１ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（４．３ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）を加え、このｐＨをトリエチルアミンによりｐＨ９に調整した。この混合物を０℃から室温で１８時間攪拌してから、溶媒を減圧留去し、残渣を取り酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解した。この溶液を０．３Ｍ ＫＨＳＯ４（２×５０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍｌ）、水（２×５０ｍｌ）およびブライン（１×５０ｍｌ）で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および減圧蒸発して、黄色オイルを得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：８０％酢酸エチル、２０％石油エーテル、６０〜８０）により精製して、（２Ｓ）−１−［Ｎα−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎω−（ピラジニル−２−カルボニル）−Ｌ−オルニチニル］−ピロリジン−２−カルボニトリルとして同定された無色オイル（２．９８ｇ、７．１６ｍｍｏｌ、９７％）を得た。
１Ｇ．トリフルオロ酢酸（２Ｓ）−１−［Ｎω−（ピラジニル−２−カルボニル）−Ｌ−オルニチニル］ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ）−１−［Ｎα−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎω−（ピラジニル−２−カルボニル）−Ｌ−オルニチニル］ピロリジン−２−カルボニトリル（２．８ｇ、６．７ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）に溶解した。この混合物を室温で１時間攪拌してから、溶媒を減圧留去してトリフルオロ酢酸（２Ｓ）−１−［Ｎω−（ピラジニル−２−カルボニル）−Ｌ−オルニチニル］ピロリジン−２−カルボニトリルとして同定された無色オイル（１．５ｇ、３．４８ｍｍｏｌ、５２％）を得た。
１Ｈ．（２Ｓ）−１−［Ｎα−（１’−アセトキシエトキシカルボニル）−Ｎω−（ピラジニル−２−カルボニル）−Ｌ−オルニチニル］−ピロリジン−２−カルボニトリル
トリフルオロ酢酸（２Ｓ）−１−［Ｎω−（ピラジニル−２−カルボニル）−Ｌ−オルニチニル］ピロリジン−２−カルボニトリル（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ｐ−ニトロフェニル炭酸α−アセトキシエチル（１４０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ；Ａｌｅｘａｎｄｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３１、３１８頁、１９８８年に従って調製）およびトリエチルアミン（６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）溶液を室温で１８時間攪拌してから、減圧蒸発した。残渣を取り酢酸エチル（７０ｍｌ）に溶解した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：９８％クロロホルム、２％メタノール）により精製して、（２Ｓ）−１−［Ｎα−（１’−アセトキシエトキシカルボニル）−Ｎω−（ピラジニル−２−カルボニル）−Ｌ−オルニチニル］ピロリジン−２−カルボニトリルとして同定された白色固体（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１４％）を得た。
Figure 2005510499
（４Ｒ）−３−［Ｎα−メトキシカルボニル）−Ｎω−（ピラジニル−２−カルボニル）−Ｌ−リジニル］チアゾリジン−４−カルボニトリル
Figure 2005510499
２Ａ．（４Ｒ）−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）チアゾリジン−４−カルボキサミド
（４Ｒ）−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）チアゾリジン−４−カルボン酸（１２．５ｇ、５４．１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（９：１、１５０ｍｌ）に溶解した。この溶液に０℃で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１４．６ｇ、１０８ｍｍｏｌ）および水溶性カルボジイミド（１３．０ｇ、６５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で１時間攪拌してから、アンモニア（３５％、５０ｍｌ）を加えた。この混合物を０℃から室温で１８時間攪拌してから、溶媒を減圧留去し、残渣を取り酢酸エチル（５００ｍｌ）に溶解した。この溶液を０．３Ｍ ＫＨＳＯ４（２×１００ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×１００ｍｌ）、水（２×１００ｍｌ）およびブライン（１×１００ｍｌ）で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および減圧蒸発して、黄色オイルを得た。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：２％メタノール、９８％クロロホルム）により精製して、（４Ｒ）−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）チアゾリジン−４−カルボキサミドとして同定された無色オイル（８．９ｇ、３８．４ｍｍｏｌ、７１％）を得た。
２Ｂ．塩酸（４Ｒ）−チアゾリジン−４−カルボキサミド
（４Ｓ）−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）チアゾリジン−４−カルボキサミド（８．６ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）を４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（５０ｍｌ）に溶解した。この混合物を室温で１時間攪拌してから溶媒を減圧蒸発して、塩酸（４Ｒ）−チアゾリジン−４−カルボキサミドとして同定された白色固体（６．２ｇ、３６．８ｍｍｏｌ、９９％）を得た。
２Ｃ．（４Ｒ）−３−［Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−Ｌ−リジニル］チアゾリジン−４−カルボキサミド
Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−Ｌ−リジン（５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）に溶解した。この溶液を０℃に冷却し、塩酸（４Ｒ）−チアゾリジン−４−カルボキサミド（１．７８ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（６．７ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を加え、ｐＨをトリエチルアミンによりｐＨ９に調整した。この混合物を０℃から室温で１８時間攪拌してから、溶媒を減圧留去し、残渣を取り酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解した。この溶液を０．３Ｍ ＫＨＳＯ４（２×５０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍｌ）、水（２×５０ｍｌ）およびブライン（１×５０ｍｌ）で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および減圧蒸発して、黄色オイルを得た。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：２％メタノール、９８％クロロホルム）により精製して、（４Ｒ）−３−［Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−Ｌ−リジニル］チアゾリジン−４−カルボキサミドとして同定された無色オイル（２．８１ｇ、４．８ｍｍｏｌ、４４％）を得た。
２Ｄ．（４Ｒ）−３−［Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−Ｌ−リジニル］チアゾリジン−４−カルボニトリル
（４Ｒ）−３−［Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−Ｌ−リジニル］チアゾリジン−４−カルボキサミド（２．７ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解した。この溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（１．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、次いで無水トリフルオロ酢酸（２．０ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。このｐＨをトリエチルアミンによりｐＨ９に調整した。この混合物を３０分間攪拌してから、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、水（１×５０ｍｌ）およびブライン（１×５０ｍｌ）で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および減圧蒸発した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：６０％石油エーテル６０〜８０、４０％酢酸エチル）により精製して、（４Ｒ）−３−［Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−Ｌ−リジニル］チアゾリジン−４−カルボニトリルとして同定された無色オイル（２．１４ｇ、３．８１ｍｍｏｌ、８２％）を得た。
２Ｅ．（４Ｒ）−３−［Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−リジニル］チアゾリジン−４−カルボニトリル
（４Ｒ）−３−［Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−Ｌ−リジニル］チアゾリジン−４−カルボニトリル（１．９ｇ、３．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶解した。ジエチルアミン（１０ｍｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間攪拌してから、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：９０％クロロホルム、７％メタノール、３％トリエチルアミン）により精製して、（４Ｒ）−３−［Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−リジニル］チアゾリジン−４−カルボニトリルとして同定された無色オイル（８６３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、７５％）を得た。
２Ｆ．（４Ｒ）−３−［Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（ピラジニル−２−カルボニル）−Ｌ−リジニル］チアゾリジン−４−カルボニトリル
（４Ｒ）−３−［Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−リジニル］チアゾリジン−４−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に溶解した。この溶液に０℃で、２−ピラジンカルボン酸（４３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（１７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、ｐＨをトリエチルアミンによりｐＨ９に調整した。この混合物を０℃から室温で１８時間攪拌してから、溶媒を減圧留去し、残渣を取り酢酸エチル（７０ｍｌ）に溶解した。この溶液を０．３Ｍ ＫＨＳＯ４（２×２０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×２０ｍｌ）、水（２×２０ｍｌ）およびブライン（１×２０ｍｌ）で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および減圧蒸発した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：２％メタノール、９８％クロロホルム）により精製して、（４Ｒ）−３−［Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（ピラジニル−２−カルボニル）−Ｌ−リジニル］チアゾリジン−４−カルボニトリルとして同定された無色オイル（１１２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、８６％）を得た。
２Ｇ．（４Ｒ）−３−［（Ｎα−メトキシカルボニル）−Ｎω−（ピラジニル−２−カルボニル）−Ｌ−リジニル］チアゾリジン−４−カルボニトリル
（４Ｒ）−３−［Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（ピラジニル−２−カルボニル）−Ｌ−リジニル］チアゾリジン−４−カルボニトリル（１６０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（３０ｍｌ）に溶解した。この混合物を室温で１時間攪拌してから、溶媒を減圧留去した。残渣をジクロロメタン（２５ｍｌ）に溶解した。クロロギ酸メチル（５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１８時間攪拌してから、溶媒を減圧蒸発させた。残渣を取り酢酸エチル（７０ｍｌ）に溶解した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：９０％酢酸エチル、１０％石油エーテル６０〜８０）により精製して、（４Ｒ）−３−［（Ｎα−メトキシカルボニル）−Ｎω−（ピラジニル−２−カルボニル）−Ｌ−リジニル］チアゾリジン−４−カルボニトリルとして同定された白色固体（５２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、３５％）を得た。
Figure 2005510499
（４Ｒ）−３−［Ｎα−（１’−アセトキシエトキシカルボニル）−Ｎω−（３−シアノベンゼンスルホニル）−Ｌ−オルニチニル］チアゾリジン−４−カルボニトリル
Figure 2005510499
３Ａ．（４Ｒ）−３−［Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−Ｌ−オルニチニル］チアゾリジン−４−カルボキサミド
Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−Ｌ−オルニチン（２．８ｇ、６．２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（９：１、１００ｍｌ）に溶解した。この溶液を０℃に冷却し、塩酸（４Ｒ）−チアゾリン−４−カルボキサミド（１．７８ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．１ｇ、８．１ｍｍｏｌ）および水溶性カルボジイミド（１．５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加え、ｐＨをＮ−メチルモルホリンによりｐＨ８に調整した。この混合物を０℃から室温で１８時間攪拌してから、溶媒を減圧留去し、残渣を取り酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解した。この溶液を０．３Ｍ ＫＨＳＯ４（２×５０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍｌ）、水（２×５０ｍｌ）およびブライン（１×５０ｍｌ）で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および減圧蒸発して、黄色オイルを得た。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：８５％酢酸エチル、１５％石油エーテル６０〜８０）により精製して、（４Ｒ）−３−［Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−Ｌ−オルニチニル］チアゾリジン−４−カルボキサミドとして同定された無色オイル（２．２６ｇ、３．９ｍｍｏｌ、６６％）を得た。
３Ｂ．（４Ｒ）−３−［Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−Ｌ−オルニチニル］チアゾリジン−４−カルボニトリル
（４Ｒ）−３−［Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−Ｌ−オルニチニル］チアゾリジン−４−カルボキサミド（２．１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解した。この溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（７４０ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）を加え、次いで無水トリフルオロ酢酸（１．６５ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。このｐＨをトリエチルアミンによりｐＨ９に調整した。この混合物を３０分間攪拌してから、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、水（１×５０ｍｌ）およびブライン（１×５０ｍｌ）で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および減圧蒸発した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：４５％石油エーテル６０〜８０、５５％酢酸エチル）により精製して、（４Ｒ）−３−［Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−Ｌ−オルニチニル］チアゾリジン−４−カルボニトリルとして同定された無色オイル（１．７３ｇ、３．１４ｍｍｏｌ、８５％）を得た。
３Ｃ．（４Ｒ）−３−［Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−オルニチニル］チアゾリジン−４−カルボニトリル
（４Ｒ）−３−［Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−Ｌ−オルニチニル］チアゾリジン−４−カルボニトリル（１．６ｇ、２．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶解した。ジエチルアミン（１０ｍｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間攪拌してから、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：９０％クロロホルム、７％メタノール、３％トリエチルアミン）により精製して、（４Ｒ）−３−［Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−オルニチニル］チアゾリジン−４−カルボニトリルとして同定された無色オイル（９０２ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ、９５％）を得た。
３Ｄ．（４Ｒ）−３−［Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（３−シアノベンゼンスルホニル）−Ｌ−オルニチニル］チアゾリジン−４−カルボニトリル
（４Ｒ）−３−［Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−オルニチニル］チアゾリジン−４−カルボニトリル（２０７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）に溶解した。この溶液に０℃で、塩化３−シアノベンゼンスルホニル（１３５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加え、ｐＨをトリエチルアミンによりｐＨ９に調整した。この混合物を０℃から室温で１８時間攪拌してから、溶媒を減圧留去し、残渣を取り酢酸エチル（７０ｍｌ）に溶解した。この溶液を０．３Ｍ ＫＨＳＯ４（２×２０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×２０ｍｌ）、水（２×２０ｍｌ）およびブライン（１×２０ｍｌ）で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および減圧蒸発した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：４５％酢酸エチル：５５％石油エーテル６０〜８０℃）により精製して、（４Ｒ）−３−［Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（３−シアノベンゼンスルホニル）−Ｌ−オルニチニル］チアゾリジン−４−カルボニトリルとして同定された無色オイル（１６２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、５２％）を得た。
３Ｅ．（４Ｒ）−３−［Ｎα−（１’−アセトキシエトキシカルボニル）−Ｎω−（３−シアノベンゼンスルホニル）−Ｌ−オルニチニル］チアゾリジン−４−カルボニトリル
（４Ｒ）−３−［Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（３−シアノベンゼンスルホニル）−Ｌ−オルニチニル］チアゾリジン−４−カルボニトリル（１４２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）に溶解した。この混合物を室温で１時間攪拌してから、溶媒を減圧留去した。残渣をジクロロメタン（２５ｍｌ）に溶解し、ｐ−ニトロフェニル炭酸α−アセトキシエチル（１０８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ；Ａｌｅｘａｎｄｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３１、３１８頁、１９８８年に従って調製）およびトリエチルアミン（６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１８時間攪拌してから、溶媒を減圧蒸発させた。残渣を取り酢酸エチル（７０ｍｌ）に溶解し、この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：７０％酢酸エチル、３０％石油エーテル６０〜８０）により精製して、（４Ｒ）−３−［Ｎα−（１’−アセトキシエトキシカルボニル）−Ｎω−（３−シアノベンゼンスルホニル）−Ｌ−オルニチニル］チアゾリジン−４−カルボニトリルとして同定された白色固体（３２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、２１％）を得た。
Figure 2005510499
（２Ｓ，２’Ｓ）−１−［２’−（１”−アセトキシエトキシカルボニルアミノ）−５’−オキソ−５’−（テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ペンタノイル］ピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 2005510499
４Ａ．（２Ｓ）−１−［Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｏω−メチル−Ｌ−グルタミル］ピロリジン−２−カルボニトリル
Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｏω−メチル−Ｌ−グルタミン酸（１．０ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（９：１、２０ｍｌ）に溶解した。この溶液に０℃で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（７８８ｍｇ、５．８４ｍｍｏｌ）、水溶性カルボジイミド（８７７ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）、塩酸（２Ｓ）−ピロリジン−２−カルボニトリル（６０９ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃から室温で１８時間攪拌してから、溶媒を減圧留去し、残渣を取り酢酸エチル（７０ｍｌ）に溶解した。この溶液を０．３Ｍ ＫＨＳＯ４（２×２０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×２０ｍｌ）、水（２×２０ｍｌ）およびブライン（１×２０ｍｌ）で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および減圧蒸発した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：５０％酢酸エチル、５０％石油エーテル６０〜８０）により精製して、（２Ｓ）−１−［Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｏω−メチル−Ｌ−グルタミル］ピロリジン−２−カルボニトリルとして同定された褐色オイル（２９０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、２２％）を得た。
４Ｂ．（２Ｓ）−１−［Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−グルタミル］ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ）−１−［Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｏω−メチル−Ｌ−グルタミル］ピロリジン−２−カルボニトリル（２５０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍｌ）に溶解した。１Ｍ水酸化リチウム（１．１ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間攪拌してから、溶媒を減圧留去し、残渣を取り酢酸エチル（７０ｍｌ）に溶解した。この溶液を１Ｍ ＫＨＳＯ４（２×２０ｍｌ）、水（２×２０ｍｌ）およびブライン（１×２０ｍｌ）で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧蒸発して、（２Ｓ）−１−［Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−グルタミル］ピロリジン−２−カルボニトリルとして同定された無色オイル（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、８３％）を得た。
４Ｃ．（２Ｓ，２’Ｓ）−１−［２’−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−５’−オキソ−５’−（テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ペンタノイル］ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ）−１−［Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−グルタミル］ピロリジン−２−カルボニトリル（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（９：１、２０ｍｌ）に溶解した。この溶液に０℃で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（９８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、水溶性カルボジイミド（１４０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロイソキノリン（１０９ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃から室温で１８時間攪拌してから、溶媒を減圧留去し、残渣を取り酢酸エチル（７０ｍｌ）に溶解した。この溶液を０．３Ｍ ＫＨＳＯ４（２×２０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×２０ｍｌ）、水（２×２０ｍｌ）およびブライン（１×２０ｍｌ）で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および減圧蒸発して、黄色オイルを得た。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：５％メタノール、９７％クロロホルム）により精製して、（２Ｓ，２’Ｓ）−１−［２’−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−５’−オキソ−５’−（テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ペンタノイル］ピロリジン−２−カルボニトリルとして同定された無色オイル（１４９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、５６％）を得た。
４Ｄ．（２Ｓ，２’Ｓ）−１−［２’−（１”−アセトキシエトキシカルボニルアミノ）−５’−オキソ−５’−（テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ペンタノイル］ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ，２’Ｓ）−１−［２’−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−５’−オキソ−５’−（テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ペンタノイル］ピロリジン−２−カルボニトリル（１４９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）に溶解した。この混合物を室温で１時間攪拌してから、溶媒を減圧留去した。残渣をジクロロメタン（２５ｍｌ）に溶解し、ｐ−ニトロフェニル炭酸α−アセトキシエチル（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ；Ａｌｅｘａｎｄｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３１、３１８頁、１９８８年に従って調製）およびトリエチルアミン（４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１８時間攪拌してから、溶媒を減圧蒸発させ、残渣を取り酢酸エチル（７０ｍｌ）に溶解した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：９０％酢酸エチル、１０％石油エーテル６０〜８０℃）により精製して、（２Ｓ，２’Ｓ）−１−［２’−（１”−アセトキシエトキシカルボニルアミノ）−５’−オキソ−５’−（テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ペンタノイル］ピロリジン−２−カルボニトリルとして同定された白色固体（５８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、３６％）を得た。
Figure 2005510499
（２Ｓ）−１−［Ｎα−（４’−オキソペント−２’−エン−２’−イル）−Ｎω−（キノキサリニル−２−カルボニル）−Ｌ−オルニチニル］−ピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 2005510499
５Ａ．１−［Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−Ｌ−オルニチニル］−Ｌ−プロリンアミド
Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−Ｌ−オルニチン（５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）に溶解した。この溶液を０℃に冷却し、Ｌ−プロリンアミド（１．４ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（６．３ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を加え、ｐＨをトリエチルアミンによりｐＨ９に調整した。この混合物を０℃から室温で１８時間攪拌してから、溶媒を減圧留去し、残渣をクロロホルム（２００ｍｌ）に溶解した。この溶液を０．３Ｍ ＫＨＳＯ４（２×５０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍｌ）、水（２×５０ｍｌ）およびブライン（１×５０ｍｌ）で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および減圧蒸発して、黄色オイルを得た。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：９８％クロロホルム、２％メタノール）により精製して、３−［Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−Ｌ−オルニチニル］−Ｌ−プロリンアミドとして同定された無色オイル（４．２ｇ、７．６ｍｍｏｌ、６９％）を得た。
５Ｂ．（２Ｓ）−１−［Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−Ｌ−オルニチニル］ピロリジン−２−カルボニトリル
Ｎ−［Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−Ｌ−オルニチニル］−Ｌ−プロリンアミド（４．１ｇ、７．４ｍｍｏｌ）をを乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解した。この溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（８２０ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ）を加え、次いで無水トリフルオロ酢酸（１．７ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。このｐＨをトリエチルアミンによりｐＨ９に調整した。この混合物を３０分間攪拌してから、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、水（１×５０ｍｌ）およびブライン（１×５０ｍｌ）で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および減圧蒸発した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：２０％酢酸エチル、８０％石油エーテル６０〜８０）により精製して、（２Ｓ）−１−［Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−Ｌ−オルニチニル］ピロリジン−２−カルボニトリルとして同定された無色オイル（３．５ｇ、６．５ｍｍｏｌ、８７％）を得た。
５Ｃ．（２Ｓ）−１−［Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−オルニチニル］ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ）−１−［Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−Ｌ−オルニチニル］ピロリジン−２−カルボニトリル（３．４ｇ、６．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶解した。ジエチルアミン（１０ｍｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間攪拌してから、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：９０％クロロホルム、７％メタノール、３％トリエチルアミン）により精製して、（２Ｓ）−１−［Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−オルニチニル］ピロリジン−２−カルボニトリルとして同定された無色オイル（１．４８ｇ、４．７７ｍｍｏｌ、７５％）を得た。
５Ｄ．（２Ｓ）−１−［Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（キノキサリニル−２−カルボニル）−Ｌ−オルニチニル］−ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ）−１−［Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−オルニチニル］ピロリジン−２−カルボニトリル（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）に溶解した。この溶液に０℃で、塩化２−キノキサロイル（２００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加え、トリエチルアミンによりｐＨ９に調整した。この混合物を０℃から室温で１８時間攪拌してから、溶媒を減圧留去し、残渣を取り酢酸エチル（７０ｍｌ）に溶解した。この溶液を０．３Ｍ ＫＨＳＯ４（２×２０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×２０ｍｌ）、水（２×２０ｍｌ）およびブライン（１×２０ｍｌ）で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および減圧蒸発した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：６０％酢酸エチル、４０％石油エーテル６０〜８０）により精製して、（２Ｓ）−１−［Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（キノキサリニル−２−カルボニル）−Ｌ−オルニチニル］ピロリジン−２−カルボニトリルとして同定された無色オイル（３１０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、６９％）を得た。
５Ｅ．（２Ｓ）−１−［Ｎα−（４’−オキソペント−２’−エン−２’−イル）−Ｎω−（キノキサリニル−２−カルボニル）−Ｌ−オルニチニル］−ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ）−１−［Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（キノキサリニル−２−カルボニル）−Ｌ−オルニチニル］ピロリジン−２−カルボニトリル（１６０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）に溶解した。この混合物を室温で１時間攪拌してから、溶媒を減圧留去した。残渣をジクロロメタン（２５ｍｌ）に溶解し、２，４−ペンタンジオン（４８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１８時間攪拌してから、溶媒を減圧蒸発させた。残渣を取り酢酸エチル（７０ｍｌ）に溶解した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：９８％クロロホルム、２％メタノール）により精製して、（２Ｓ）−１−［Ｎα−（４’−オキソペント−２’−エン−２’−イル）−Ｎω−（キノキサリニル−２−カルボニル）−Ｌ−オルニチニル］ピロリジン−２−カルボニトリルとして同定された白色固体（８７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、５７％）を得た。
Figure 2005510499
（２Ｓ）−１−［Ｎ−アセトキシメトキシカルボニル−Ｓ−（３−ピコリルカルバモイルメチル）−Ｌ−システイニル］−ピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 2005510499
６Ａ．Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−システイン
Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−システイン（３．５ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）、２−ブロモ酢酸ベンジル（３．７ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．８ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解した。混合液を室温で１８時間攪拌してから、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、０．３Ｍ ＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および減圧蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：９５％クロロホルム、４％メタノール、１％酢酸）により精製して、Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−システインとして同定された無色オイル（５．２ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、８９％）を得た。
６Ｂ．（２Ｓ）−１−［Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−システイニル］−ピロリジン−２−カルボニトリル
Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−システイン（５．１０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）に溶解した。この溶液を０℃に冷却し、塩酸（２Ｓ）−ピロリジン−２−カルボニトリル（２．１ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（８．０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を加え、ｐＨをトリエチルアミンによりｐＨ９に調整した。この混合物を０℃から室温で１８時間攪拌してから、溶媒を減圧留去し、残渣を取り酢酸エチル（１５０ｍｌ）に溶解した。この溶液を０．３Ｍ ＫＨＳＯ４（１×５０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１×５０ｍｌ）、水（１×５０ｍｌ）およびブライン（１×５０ｍｌ）で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および減圧蒸発して黄色オイルを得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：４０％酢酸エチル、６０％石油エーテル６０〜８０）により精製して、（２Ｓ）−１−［Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−システイニル］ピロリジン−２−カルボニトリルとして同定された無色オイル（５．８２ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、９４％）を得た。
６Ｃ．（２Ｓ）−１−［Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｓ−（カルボキシメチル）−Ｌ−システイニル］ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ）−１−［Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−システイニル］ピロリジン−２−カルボニトリル（１．３１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解した。１Ｍ水酸化リチウム（３．５ｍｌ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３時間攪拌してから、酢酸エチル（１００ｍｌ）と共に、１Ｍクエン酸、水およびブラインで洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧蒸発して無色オイルを得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：９７％クロロホルム、２％メタノール、１％酢酸）により精製して、（２Ｓ）−１−［Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｓ−（カルボキシメチル）−Ｌ−システイニル］ピロリジン−２−カルボニトリルとして同定された無色オイル（８６０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、８２％）を得た。
６Ｄ．（２Ｓ）−１−［Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｓ−（３−ピコリルカルバモイルメチル）−Ｌ−システイニル］ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ）−１−［Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｓ−（カルボキシメチル）−Ｌ−システイニル］ピロリジン−２−カルボニトリル（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に溶解した。この溶液を０℃に冷却し、３−（アミノメチル）ピリジン（５３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（２７０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、ｐＨをトリエチルアミンによりｐＨ９に調整した。この混合物を０℃から室温で１８時間攪拌してから、溶媒を減圧留去し、残渣を取り酢酸エチル（７０ｍｌ）に溶解した。この溶液を０．３Ｍ ＫＨＳＯ４（１×２０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１×２０ｍｌ）、水（１×２０ｍｌ）およびブライン（１×２０ｍｌ）で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および減圧蒸発して黄色オイルを得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：９６％クロロホルム、４％メタノール）により精製して、（２Ｓ）−１−［Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｓ−（３−ピコリルカルバモイルメチル）−Ｌ−システイニル］ピロリジン−２−カルボニトリルとして同定された無色オイル（１７０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、９１％）を得た。
６Ｅ．（２Ｓ）−１−［Ｎα−アセトキシメトキシカルボニル−Ｓ−（３−ピコリルカルバモイルメチル）−Ｌ−システイニル］ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ）−１−［Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｓ−（３−ピコリルカルバモイルメチル）−Ｌ−システイニル］ピロリジン−２−カルボニトリル（１３０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）に溶解した。この溶液を室温で１時間攪拌してから、溶媒を減圧留去した。残渣をジクロロメタン（２５ｍｌ）に溶解し、ｐ−ニトロフェニル炭酸アセトキシエチル（８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ；Ａｌｅｘａｎｄｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３１、３１８頁、１９８８年に従って調製）およびトリエチルアミン（４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１８時間攪拌してから、溶媒を減圧蒸発させ、残渣を取り酢酸エチル（７０ｍｌ）に溶解した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：９０％酢酸エチル、１０％石油エーテル６０〜８０）により精製して、（２Ｓ）−１−［Ｎα−アセトキシメトキシカルボニル−Ｓ−（３−ピコリルカルバモイルメチル）−Ｌ−システイニル］ピロリジン−２−カルボニトリルとして同定された白色固体（３３ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、２４％）を得た。
Figure 2005510499
３−［Ｎα−（１’−アセトキシエトキシカルボニル）−Ｎω−（５，６−ジクロロニコチノイル）−Ｌ−オルニチニル］チアゾリジン
Figure 2005510499
７Ａ．３−［Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−Ｌ−オルニチニル］チアゾリジン
Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−Ｌ−オルニチン（２．７３ｇ、６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（９：１、１００ｍｌ）に溶解した。この溶液に０℃で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．５３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、水溶性カルボジイミド（１．３４ｇ、７ｍｍｏｌ）、チアゾリジン（１．２８ｇ、１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８０ｍｇ、８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃から室温で１８時間攪拌してから、溶媒を減圧留去し、残渣を取り酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解した。この溶液を０．３Ｍ ＫＨＳＯ４（２×２５ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×２５ｍｌ）、水（２×２５ｍｌ）およびブライン（１×２５ｍｌ）で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および減圧蒸発した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：７５％酢酸エチル、２５％石油エーテル６０〜８０）により精製して、３−［Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−Ｌ−オルニチニル］チアゾリジンとして同定された白色固体（２．５５ｇ、４．８５ｍｍｏｌ、８１％）を得た。
７Ｂ．３−［Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−オルニチニル］チアゾリジン
３−［Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−Ｌ−オルニチニル］チアゾリジン（１．１５ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍｌ）に溶解した。ジエチルアミン（５ｍｌ）を加えた。混合物を室温で９０分間攪拌してから、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：９０％クロロホルム、７％メタノール、３％トリエチルアミン）により精製して、３−［Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−オルニチニル］チアゾリジンとして同定された淡黄色オイル（５３０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、７８％）を得た。
７Ｃ．３−［Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（５，６−ジクロロニコチノイル）−Ｌ−オルニチニル］チアゾリジン
３−［Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−オルニチニル］チアゾリジン（６００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（９：１、５０ｍｌ）に溶解した。この溶液に０℃で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３６０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、水溶性カルボジイミド（４７２ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、５，６−ジクロロニコチン酸（４１６ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３６０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃から室温で１８時間攪拌してから、溶媒を減圧留去し、残渣を取り酢酸エチル（７０ｍｌ）に溶解した。この溶液を０．３Ｍ ＫＨＳＯ４（２×２０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×２０ｍｌ）、水（２×２０ｍｌ）およびブライン（１×２０ｍｌ）で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および減圧蒸発した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：２％メタノール、９８％クロロホルム）により精製して、３−［Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（５，６−ジクロロニコチノイル）−Ｌ−オルニチニル］チアゾリジンとして同定された粘着性白色固体（５１２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、５６％）を得た。
７Ｄ．３−［Ｎα−（１’−アセトキシエトキシカルボニル）−Ｎω−（５，６−ジクロロニコチノイル）−Ｌ−オルニチニル］チアゾリジン
３−［Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（５，６−ジクロロニコチノイル）−Ｌ−オルニチニル］チアゾリジン（１２８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍｌ）に溶解した。この混合物を室温で１時間攪拌してから、溶媒を減圧留去した。残渣をジクロロメタン（２５ｍｌ）に溶解し、ｐ−ニトロフェニル炭酸α−アセトキシエチル（８３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ；Ａｌｅｘａｎｄｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３１、３１８頁、１９８８年に従って調製）およびトリエチルアミン（４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１８時間攪拌してから、溶媒を減圧蒸発させた。残渣を取り酢酸エチル（７０ｍｌ）に溶解した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：７５％酢酸エチル、２５％石油エーテル６０〜８０）により精製して、３−［Ｎα−（１’−アセトキシエトキシカルボニル）−Ｎω−（５，６−ジクロロニコチノイル）−Ｌ−オルニチニル］チアゾリジンとして同定された白色固体（６７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、４７％）を得た。
Figure 2005510499
３−［Ｎα−メトキシカルボニル−Ｎω−（６−トリフルオロメチルニコチノイル）−Ｌ−オルニチニル］チアゾリジン
Figure 2005510499
８Ａ．３−［Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（６−トリフルオロメチルニコチノイル）−Ｌ−オルニチニル］チアゾリジン
３−［Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−オルニチニル］チアゾリジン（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（９：１、２０ｍｌ）に溶解した。この溶液に０℃で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、水溶性カルボジイミド（１１８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、６−トリフルオロメチルニコチン酸（１０４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃から室温で１８時間攪拌してから、溶媒を減圧留去し、残渣を取り酢酸エチル（７０ｍｌ）に溶解した。この溶液を０．３Ｍ ＫＨＳＯ４（２×２０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×２０ｍｌ）、水（２×２０ｍｌ）およびブライン（１×２０ｍｌ）で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および減圧蒸発した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：６％メタノール、９４％クロロホルム）により精製して、３−［Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（６−トリフルオロメチルニコチノイル）−Ｌ−オルニチニル］チアゾリジンとして同定された粘着性白色固体（７６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、３２％）を得た。
８Ｂ．３−［Ｎα−メトキシカルボニル−Ｎω−（６−トリフルオロメチルニコチノイル）−Ｌ−オルニチニル］チアゾリジン
３−［Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（６−トリフルオロメチルニコチノイル）−Ｌ−オルニチニル］チアゾリジン（７６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍｌ）に溶解した。この混合物を室温で１時間攪拌してから、溶媒を減圧留去した。残渣をジクロロメタン（２５ｍｌ）に溶解し、クロロギ酸メチル（１７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１８時間攪拌してから、溶媒を減圧蒸発させた。残渣を取り酢酸エチル（７０ｍｌ）に溶解した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：３％メタノール、９７％クロロホルム）により精製して、３−［Ｎα−メトキシカルボニル−Ｎω−（６−トリフルオロメチルニコチノイル）−Ｌ−オルニチニル］チアゾリジンとして同定された白色固体（６６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、９６％）を得た。
Figure 2005510499
３−［Ｎω−（５，６−ジクロロニコチノイル）−Ｎα−（４’−オキソペント−２’−エン−２’−イル）−Ｌ−オルニチニル］チアゾリジン
Figure 2005510499
３−［Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（５，６−ジクロロニコチノイル）−Ｌ−オルニチニル］チアゾリジン（１６２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍｌ）に溶解した。この混合物を室温で１時間攪拌してから、溶媒を減圧留去した。残渣をジクロロメタン（２５ｍｌ）に溶解し、２，４−ペンタンジオン（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１８時間攪拌してから、溶媒を減圧蒸発させた。残渣を取り酢酸エチル（７０ｍｌ）に溶解した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：９０％酢酸エチル、１０％石油エーテル６０〜８０）により精製して、３−［Ｎω−（５，６−ジクロロニコチノイル）−Ｎα−４’−オキソペント−２’−エン−２’−イル）−Ｌ−オルニチニル］チアゾリジンとして同定された白色固体（６３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、４０％）を得た。
Figure 2005510499
３−［Ｎα−（アセトキシメトキシカルボニル）−Ｎω−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｌ−グルタミニル］チアゾリジン
Figure 2005510499
１０Ａ．３−［Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｏω−メチル−Ｌ−グルタミル］チアゾリジン
Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｏω−メチル−Ｌ−グルタミン酸（６．２８ｇ、２４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（９：１、１００ｍｌ）に溶解した。この溶液に０℃で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５．５ｇ、３６ｍｍｏｌ）、水溶性カルボジイミド（５．３８ｍｇ、２８ｍｍｏｌ）、チアゾリジン（２．４８ｇ、２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃から室温で１８時間攪拌してから、溶媒を減圧留去し、残渣を取り酢酸エチル（１５０ｍｌ）に溶解した。この溶液を０．３Ｍ ＫＨＳＯ４（２×３０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×３０ｍｌ）、水（２×３０ｍｌ）およびブライン（１×３０ｍｌ）で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および減圧蒸発した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：７０％酢酸エチル、３０％石油エーテル６０〜８０）により精製して、３−［Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｏω−メチル−Ｌ−グルタミル］チアゾリジンとして同定された褐色オイル（４．０ｇ、１２ｍｍｏｌ、５０％）を得た。
１０Ｂ．３−［Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−グルタミル］チアゾリジン
３−［Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｏω−メチル−Ｌ−グルタミル］チアゾリジン（３．２３ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解した。１Ｍ水酸化リチウム（１１ｍｌ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間攪拌してから、溶媒を減圧留去し、残渣を取り酢酸エチル（７０ｍｌ）に溶解した。この溶液を１Ｍ ＫＨＳＯ４（２×２０ｍｌ）、水（２×２０ｍｌ）およびブライン（１×２０ｍｌ）で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧蒸発して、３−［Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−グルタミル］チアゾリジンとして同定された無色オイル（３．０ｇ、９．４ｍｍｏｌ、９７％）を得た。
１０Ｃ．３−［Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｌ−グルタミニル］チアゾリジン
３−［Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−グルタミル］チアゾリジン（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（９：１、１０ｍｌ）に溶解した。この溶液に０℃で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１１９ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、水溶性カルボジイミド（１６３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、３，４−ジクロロベンジルアミン（１１１ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２６ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃から室温で１８時間攪拌してから、溶媒を減圧留去し、残渣を取り酢酸エチル（７０ｍｌ）に溶解した。この溶液を０．３Ｍ ＫＨＳＯ４（２×２０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×２０ｍｌ）、水（２×２０ｍｌ）およびブライン（１×２０ｍｌ）で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および減圧蒸発して、黄色オイルを得た。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）により精製して、３−［Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｌ−グルタミニル］チアゾリジンとして同定された無色オイル（２９５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、９８％）を得た。
１０Ｄ．３−［Ｎα−（アセトキシメトキシカルボニル）−Ｎω−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｌ−グルタミニル］チアゾリジン
３−［Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｌ−グルタミニル］チアゾリジン（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍｌ）に溶解した。この混合物を室温で１時間攪拌してから、溶媒を減圧留去した。残渣をジクロロメタン（２５ｍｌ）に溶解し、ｐ−ニトロフェニル炭酸アセトキシメチル（９５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ；Ａｌｅｘａｎｄｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３１、３１８頁、１９８８年に従って調製）およびトリエチルアミン（６４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で１８時間攪拌してから、溶媒を減圧蒸発させた。残渣を取り酢酸エチル（７０ｍｌ）に溶解した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）により精製して、３−［Ｎα−（アセトキシメトキシカルボニル）−Ｎω−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｌ−グルタミニル］チアゾリジンとして同定された白色固体（８８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、５６％）を得た。
Figure 2005510499
１−［Ｎα−（１’−アセトキシエトキシカルボニル）−Ｎω−（２−クロロニコチノイル）−Ｌ−オルニチニル］ピロリジン
Figure 2005510499
１１Ａ．１−［Ｎω−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−オルニチニル］ピロリジン
Ｎω−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−オルニチン（５．４９ｇ、１５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（９：１、１００ｍｌ）に溶解した。この溶液に０℃で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３．３７ｇ、２２ｍｍｏｌ）、水溶性カルボジイミド（３．４６ｇ、１８ｍｍｏｌ）、ピロリジン（１．２８ｇ、１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２００ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃から室温で１８時間攪拌してから、溶媒を減圧留去し、残渣を取り酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解した。この溶液を０．３Ｍ ＫＨＳＯ４（２×５０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍｌ）、水（２×５０ｍｌ）およびブライン（１×５０ｍｌ）で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および減圧蒸発した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：９０％酢酸エチル、１０％石油エーテル６０〜８０）により精製して、１−［Ｎω−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−オルニチニル］ピロリジンとして同定された無色オイル（５．１５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ、８２％）を得た。
１１Ｂ．１−［Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−オルニチニル］ピロリジン
１−［Ｎω−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−オルニチニル］ピロリジン（２．１５ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）のメタノール（８０ｍｌ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）を加えた。この混合物を水素雰囲気下で２時間攪拌してから、触媒をろ取してメタノール（５０ｍｌ）で洗浄した。合わせたろ液を減圧蒸発させて、１−［Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−オルニチニル］ピロリジンとして同定された灰白色固体（１．３５ｇ、４．７４ｍｍｏｌ、９４％）を得た。
１１Ｃ．１−［Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（２−クロロニコチノイル）−Ｌ−オルニチニル］ピロリジン
１−［Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−オルニチニル］ピロリジン（２０４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に溶解した。この溶液に、塩化２−クロロニコチノイル（１３０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃から室温で１８時間攪拌してから、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル（７０ｍｌ）に溶解した。この溶液を０．３Ｍ ＫＨＳＯ４（２×２０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×２０ｍｌ）、水（２×２０ｍｌ）およびブライン（１×２０ｍｌ）で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および減圧蒸発した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：１０％メタノール、９０％クロロホルム）により精製して、１−［Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（２−クロロニコチノイル）−Ｌ−オルニチニル］ピロリジンとして同定された粘着性白色固体（２３６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、７８％）を得た。
１１Ｄ．１−［Ｎα−（１’−アセトキシエトキシカルボニル）−Ｎω−（２−クロロニコチノイル）−Ｌ−オルニチニル］ピロリジン
１−［Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（２−クロロニコチノイル）−Ｌ−オルニチニル］ピロリジン（２０６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍｌ）に溶解した。この混合物を室温で１時間攪拌してから、溶媒を減圧留去した。残渣をジクロロメタン（２５ｍｌ）に溶解し、ｐ−ニトロフェニル炭酸α−アセトキシエチル（１４０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ；Ａｌｅｘａｎｄｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３１、３１８頁、１９８８年に従って調製）およびトリエチルアミン（４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で１８時間攪拌してから、溶媒を減圧蒸発させた。残渣を取り酢酸エチル（７０ｍｌ）に溶解した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：９２％クロロホルム、８％メタノール）により精製して、１−［Ｎα−（１’−アセトキシエトキシカルボニル）−Ｎω−（２−クロロニコチノイル）−Ｌ−オルニチニル］ピロリジンとして同定された白色固体（１２７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、５７％）を得た。
Figure 2005510499

Claims (21)

  1. 一般式１：
    Figure 2005510499
     （Ｒ１は、ＨまたはＣＮであり、
    Ｒ２は、ＣＨ２Ｒ５、ＣＨ２ＣＨ２Ｒ５およびＣ（Ｒ３）（Ｒ４）−Ｘ２−（ＣＨ２）ａＲ５から選択され、
    Ｒ３およびＲ４は、各々独立してＨおよびＭｅから選択され；
    Ｒ５は、ＣＯＮ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｓ）Ｒ９、Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ１０およびＮ（Ｒ８）Ｒ１０から選択され；
    Ｒ６およびＲ７は、各々独立してＲ１１（ＣＨ２）ｂであるか、またはそれらが一緒になって−（ＣＨ２）２−Ｚ−（ＣＨ２）２−または−ＣＨ２−ｏ−Ｃ６Ｈ４−Ｚ−ＣＨ２−であり；
    Ｒ８は、ＨまたはＭｅであり；
    Ｒ９は、Ｒ１１（ＣＨ２）ｂ、Ｒ１１（ＣＨ２）ｂＯおよびＮ（Ｒ６）（Ｒ７）から選択され；
    Ｒ１０は、Ｒ１１（ＣＨ２）ｂであり；
    Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアロイル、場合によっては置換されたアリールスルホニルおよび場合によっては置換されたヘテロアリールから選択され；
    Ｒ１２は、Ｈ２ＮＣＨ（Ｒ１３）ＣＯ、Ｈ２ＮＣＨ（Ｒ１４）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ１５）ＣＯ、Ｃ（Ｒ１６）＝Ｃ（Ｒ１７）ＣＯＲ１８およびＲ１９ＯＣＯから選択され；
    Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、蛋白質アミノ酸の側鎖から選択され；
    Ｒ１６は、Ｈ、低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）およびフェニルから選択され；
    Ｒ１７は、Ｈおよび低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）から選択され；
    Ｒ１８は、Ｈ、低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ＯＨ、Ｏ−（低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６））およびフェニルから選択され；
    Ｒ１９は、低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、場合によっては置換されたフェニルおよびＲ２０Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（Ｒ２１）（Ｒ２２）から選択され；
    Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、各々独立してＨおよび低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）から選択され；
    Ｚは、共有結合、−（ＣＨ２）ｃ−、−Ｏ−、−ＳＯｄ−および−Ｎ（Ｒ１０）−から選択され；
    Ｘ１は、ＳまたはＣＨ２であり、
    Ｘ２は、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり；
    ａは、１、２または３であり；
    ｂは、０〜３であり；
    ｃは、１または２であり；
    ｄは０〜２である。）
    による化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
  2. Ｒ１がＨである請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１がＣＮである請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ２が、ＣＨ２ＣＨ２Ｒ５およびＣ（Ｒ３）（Ｒ４）−Ｘ２−（ＣＨ２）ａＲ５から選択される請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
  5. Ｘ１が、ＣＨ２である請求項２または請求項３に記載の化合物。
  6. Ｘ１が、Ｓである請求項１または請求項２に記載の化合物。
  7. Ｒ３およびＲ４の双方がＨであり、Ｘ２がＣＨ２であり、ａが１または２である請求項４に記載の化合物。
  8. Ｒ２が、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｒ５およびＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｒ５から選択される請求項７に記載の化合物。
  9. Ｒ５が、ＣＯＮ（Ｒ６）（Ｒ７）である請求項１から８のいずれかに記載の化合物。
  10. Ｒ５が、、Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｓ）Ｒ９、Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ１０およびＮ（Ｒ８）Ｒ１０から選択される請求項１から４および６から８のいずれかに記載の化合物。
  11. Ｒ５が、ＣＯＮ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｓ）Ｒ９およびＮ（Ｒ８）Ｒ１０から選択される請求項５に記載の化合物。
  12. Ｒ１２が、Ｈ２ＮＣＨ（Ｒ１３）ＣＯおよびＨ２ＮＣＨ（Ｒ１４）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ１５）ＣＯから選択される請求項１から１１のいずれかに記載の化合物。
  13. Ｒ１２が、Ｒ１９ＯＣＯである請求項１から１１のいずれかに記載の化合物。
  14. 請求項１から１３のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
  15. 医薬組成物の調製に用いられる成分としての請求項１から１３のいずれかに記載の化合物の使用。
  16. 高血糖症の治療を必要とする個体に対して、請求項１から１３のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを含む高血糖症の治療法。
  17. Ｒ１９がｔ−ブチルではないという条件での、請求項１から１４のいずれかに記載の化合物若しくは医薬組成物、請求項１５若しくは２１に記載の使用、または請求項１６若しくは１８から２０のいずれかに記載の方法。
  18. 疾患または医学的病状の治療を必要とする個体に対して、
    一般式１：
    Figure 2005510499
     （Ｒ１は、ＨまたはＣＮであり、
    Ｒ２は、ＣＨ２Ｒ５、ＣＨ２ＣＨ２Ｒ５およびＣ（Ｒ３）（Ｒ４）−Ｘ２−（ＣＨ２）ａＲ５から選択され、
    Ｒ３およびＲ４は、各々独立してＨおよびＭｅから選択され；
    Ｒ５は、ＣＯＮ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｓ）Ｒ９、Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ１０およびＮ（Ｒ８）Ｒ１０から選択され；
    Ｒ６およびＲ７は、各々独立してＲ１１（ＣＨ２）ｂであるか、またはそれらが一緒になって−（ＣＨ２）２−Ｚ−（ＣＨ２）２−または−ＣＨ２−ｏ−Ｃ６Ｈ４−Ｚ−ＣＨ２−であり；
    Ｒ８は、ＨまたはＭｅであり；
    Ｒ９は、Ｒ１１（ＣＨ２）ｂ、Ｒ１１（ＣＨ２）ｂＯおよびＮ（Ｒ６）（Ｒ７）から選択され；
    Ｒ１０は、Ｒ１１（ＣＨ２）ｂであり；
    Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアロイル、場合によっては置換されたアリールスルホニルおよび場合によっては置換されたヘテロアリールから選択され；
    Ｒ１２は、Ｈ２ＮＣＨ（Ｒ１３）ＣＯ、Ｈ２ＮＣＨ（Ｒ１４）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ１５）ＣＯ、Ｃ（Ｒ１６）＝Ｃ（Ｒ１７）ＣＯＲ１８およびＲ１９ＯＣＯから選択され；
    Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、蛋白質のアミノ酸類の側鎖から選択され；
    Ｒ１６は、Ｈ、低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）およびフェニルから選択され；
    Ｒ１７は、Ｈおよび低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）から選択され；
    Ｒ１８は、Ｈ、低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ＯＨ、Ｏ−（低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６））およびフェニルから選択され；
    Ｒ１９は、低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、場合によっては置換されたフェニルおよびＲ２０Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（Ｒ２１）（Ｒ２２）から選択され；
    Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、各々独立してＨおよび低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）から選択され；
    Ｚは、共有結合、−（ＣＨ２）ｃ−、−Ｏ−、−ＳＯｄ−および−Ｎ（Ｒ１０）−から選択され；
    Ｘ１は、ＳまたはＣＨ２であり、
    Ｘ２は、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり；
    ａは、１、２または３であり；
    ｂは、０〜３であり；
    ｃは、１または２であり；
    ｄは０〜２である。）
    の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の有効量を投与することを含むヒトまたは動物における疾患または医学的病状の治療法。
  19. 疾患または医学的病状が、耐糖能障害、ＩＩ型糖尿病または高血糖症である請求項１８に記載の方法。
  20. 疾患または医学的病状が、ＤＰ−ＩＶ媒介過程によるものである請求項１８に記載の方法。
  21. ＤＰ−ＩＶ阻害剤としての、またはＤＰ−ＩＶ阻害剤のプロドラッグとしての請求項１から１３のいずれかに記載の化合物に関する使用。
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