KR20040049321A - 항당뇨병성 제제로서 신규한 디펩티딜 펩티다아제 ｉｖ저해제 - Google Patents

항당뇨병성 제제로서 신규한 디펩티딜 펩티다아제 ｉｖ저해제 Download PDF

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KR20040049321A
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Abstract

본 발명은 개선된 특성을 가지는 DP-IV 저해제의 일련의 프로드러그에 관한 것이다. 상기 화합물은 내당능 장애 및 Ⅱ형 당뇨병을 포함하는 다양한 인간 질병의 치료에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 하기 일반식(1)으로 나타내어진다:
상기 식에서, R1은 H 또는 CN이고; R2는 CH2R5, CH2CH2R5, 및 C(R3)(R4)-X2-(CH2)aR5로 이루어지는 군으로부터 선택되고; R3및 R4는 H 및 Me로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고; R5는 CON(R6)(R7), N(R8)C(=O)R9, N(R8)C(=S)R9, N(R8)SO2R10, 및 N(R8)R10로 이루어지는 군으로부터 선택되고; R6및 R7은 각각 독립적으로 R11(CH2)b이거나, 또는 R6과 R7이 함께 -(CH2)2Z(CH2)2- 또는 -CH2-o-C6H4-ZCH2-를 형성하고; R8은 H 또는 Me이고; R9는 R11(CH2)b, R11(CH2)bO, 및 N(R6)(R7)로 이루어지는 군으로부터 선택되고; R10은 R11(CH2)b이고; R11은 H, 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아로일, 선택적으로 치환된 아릴술포닐, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고; R12는 H2NCH(R13)CO, H2NCH(R14)CONHCH(R15)CO, C(R16)=C(R17)COR18, 및 R19OCO로 이루어지는 군으로부터 선택되고; R13, R14, 및 R15는 단백질성 아미노산의 측쇄들 중에서 선택되고; R16은 H, 저급 알킬(C1-C6), 및 페닐로 이루어지는 군으로부터 선택되고; R17은 H 및 저급 알킬(C1-C6)로 이루어지는 군으로부터 선택되고; R18은 H, 저급 알킬(C1-C6), OH, O-(저급 알킬(C1-C6)), 및 페닐로 이루어지는 군으로부터 선택되고; R19는 저급 알킬(C1-C6), 선택적으로 치환된 페닐, 및 R20C(=O)OC(R21)(R22)로 이루어지는 군으로부터 선택되고; R20, R21, 및 R22는 H 및 저급 알킬(C1-C6)로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고; Z는 공유 결합, -(CH2)c-, -O-, -SOd-, 및 -N(R10)-으로 이루어지는 군으로부터 선택되고; X1은 S 또는 CH2이고; X2는 O, S 또는 CH2이고; a는 1, 2, 또는 3이고; b는 0-3이고; c는 1 또는 2이고; d는 0, 1, 또는 2이다.

Description

항당뇨병성 제제로서 신규한 디펩티딜 펩티다아제 ＩＶ 저해제 {NOVEL DIPEPTIDYL PEPTIDASE IV (DP-IV) INHIBITORS AS ANTI-DIABETIC AGENTS}
디펩티딜 펩티다아제 IV 효소는 본 명세서에서 DP-IV(경우에 따라 DAP-IV 또는 DPP-IV)로 약칭되며, EC.3.4.14.5 분류(classification)로도 알려진 것으로, H-Xaa-Pro 서열(여기서, Xaa는 임의의 아미노산으로서, 바람직하게는 친지성 아미노산이고, Pro는 프롤린임)로 시작하는 펩타이드로부터 N-말단 디펩타이드를 절단하는 세린 프로테아제이다. 이 효소는 H-Xaa-Ala 서열(여기서, Ala는 알라닌임)로 시작하는 펩타이드를 기질로서 수용할 것이다. DP-IV는 처음에는 막-결합 단백질(membrane-bound protein)로서 동정되었고, 보다 최근에 가용성 형태가 동정되었다.
초기에는, DP-IV에 관하여 T-림프구를 활성화하는 그의 역할에 관심이 집중되었다. DP-IV는 T 세포 단백질 CD26과 동일하다. DP-IV의 저해제는 T-세포 반응성을 조절할 수 있으며, 따라서 신규한 면역조절인자(immunomodulator)로서 개발될수 있을 것으로 제안되었다. 나아가, 이는 CD26이 HIV에 대한 필수적인 공수용체(co-receptor)이므로, DP-IV 저해제가 AIDS의 치료에 유용할 수 있음을 시사하는 것이었다.
면역계 외에서의 DP-IV의 역할에 대해서도 관심이 기울여졌다. DP-IV는 성장 호르몬 방출 호르몬(growth hormone releasing hormone; GHRH) 및 글루카곤형 펩타이드-1 및 글루카곤형 펩타이드-2(GLP-1 및 GLP-2)를 포함하는 여러 가지 펩타이드 호르몬의 분해에 있어 중요한 역할을 담당하는 것으로 인지되었다. GLP-1은 식후 혈당(post-prandial blood glucose) 수준의 조절에 있어 인슐린 작용을 강화하는 효과를 가지는 것으로 알려져 있으므로, DP-Ⅳ 저해제가 Ⅱ형 당뇨병 및 내당능 장애의 치료에도 유용할 수 있음은 명백한 바이다. 현재, 적어도 2종의 DP-Ⅳ 저해제에 대하여 이러한 가능성을 규명하기 위한 임상 실험이 진행 중에 있다.
여러 연구 그룹에 의하여 DP-Ⅳ의 저해제들이 밝혀졌다. 랜덤 스크리닝 프로그램(random screening program)으로부터 몇 가지 실마리가 밝혀졌으나, 이 분야에서의 대부분의 연구는 기질 유사체의 조사에 관한 것이었다. 기질 유사체인 DP-Ⅳ의 저해제는 예를 들면 US 5,462,928, US 5,543,396, WO 95/15309(US 5,939,560 및 EP 0731789의 대응특허), WO98/19998(US 6,011,155의 대응특허), WO99/46272 및 WO99/61431에 개시되어 있다. 가장 유효한 저해제는 아미노아실 피롤리딘 보론산이나, 이들은 불안정하고 순환하는 경향이 있다. 한편, 보다 안정된 피롤리딘 및 티오졸리딘 유도체는 효소에 대해 친화성이 낮기 때문에, 임상에 사용하는 경우 다량이 요구될 것이다. 피롤리딘 니트릴은 효소에 대하여 높은 친화성을 갖는 동시에, 유리된 염기로서 용액 중에서 상당히 긴 반감기를 가지므로, 훌륭한 절충안을 제공하는 것으로 여겨진다. 그러나, 개선된 특성을 가지는 DP-Ⅳ의 저해제에 대한 요구는 여전히 남아 있다.
본 발명은 디펩티딜 펩티다아제 IV 저해제의 프로드러그(prodrug)인 신규한 화합물에 관한 것이다. 상기 화합물은 특히 Ⅱ형 당뇨병 및 내당능 장애(impaired glucose tolerance)의 치료에 유용하다.
본 발명은 개선된 특성을 가지는 일련의 DP-Ⅳ 저해제의 프로드러그에 관한 것이다. 이들 화합물은 내당능 장애 및 Ⅱ형 당뇨병을 포함하는 다양한 인간 질병의 치료에 유용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 더 나아가 약학적 조성물의 조제에 있어서의 상기 화합물의 용도, 그러한 조성물 자체, 및 인간 질병의 치료에 있어서의 상기 조성물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 하기 일반식(1)으로 나타내진다:
상기 일반식에서, R1은 H 또는 CN이고; R2는 CH2R5, CH2CH2R5, 및 C(R3)(R4)-X2-(CH2)aR5로 이루어지는 군으로부터 선택되고; R3및 R4는 H 및 Me로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고; R5는 CON(R6)(R7), N(R8)C(=O)R9, N(R8)C(=S)R9, N(R8)SO2R10, 및 N(R8)R10으로 이루어지는 군으로부터 선택되고; R6및 R7은 각각 독립적으로 R11(CH2)b이거나, 또는 R6과 R7이 함께 -(CH2)2Z(CH2)2- 또는 -CH2-o-C6H4-ZCH2-를 형성하고; R8은 H 또는 Me이고; R9는 R11(CH2)b, R11(CH2)bO, 및 N(R6)(R7)로 이루어지는 군으로부터 선택되고; R10은 R11(CH2)b이고; R11은 H, 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아로일, 선택적으로 치환된 아릴술포닐, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고; R12는 H2NCH(R13)CO, H2NCH(R14)CONHCH(R15)CO, C(R16)=C(R17)COR18, 및 R19OCO로 이루어지는 군으로부터 선택되고; R13, R14, 및 R15는 단백질성(proteinaceous) 아미노산의 측쇄들 중에서 선택되고; R16은 H, 저급 알킬(C1-C6), 및 페닐로 이루어지는 군으로부터 선택되고; R17은 H 및 저급 알킬(C1-C6)로 이루어지는 군으로부터 선택되고; R18은 H, 저급 알킬(C1-C6), OH, O-(저급 알킬(C1-C6)), 및 페닐로 이루어지는 군으로부터 선택되고; R19는 저급 알킬(C1-C6), 선택적으로 치환된 페닐, 및 R20C(=O)OC(R21)(R22)로 이루어지는 군으로부터 선택되고; R20, R21, 및 R22는 H 및 저급 알킬(C1-C6)로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고; Z는 공유 결합, -(CH2)c-, -O-, -SOd-, 및 -N(R10)-으로 이루어지는 군으로부터 선택되고; X1은 S 또는 CH2이고; X2는 O, S 또는 CH2이고; a는 1, 2, 또는 3이고; b는 0-3이고; c는 1 또는 2이고; d는 0, 1, 또는 2이다.
일면에 있어서, 본 발명은 개선된 특성을 가지는 DP-Ⅳ 저해제의 프로드러그인 일련의 신규한 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 하기 일반식(1)으로 나타내진다:
상기 일반식에서, R1은 수소 원자(H) 또는 니트릴기(-CN)이고, X1은 황 원자(S) 또는 CH2이다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, R1은 H이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, R1은 CN이다.
R2는 CH2R5에 따르는 기, CH2CH2R5에 따르는 기, 및 C(R3)(R4)-X2-(CH2)aR5에 따르는 기로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 R3및 R4는 H 및 메틸기(Me)로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, X2는 O, S 또는 CH2이고, a는 1,2, 또는 3이다. 바람직하게는, R2는 CH2CH2R5에 따르는 기 및 C(R3)(R4)-X2-(CH2)aR5에 따르는 기로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, R2는 CH2CH2R5및 C(R3)(R4)-X2-(CH2)aR5에 따르는 기로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 R3및 R4는 H이고, X2는 CH2이고, a는 1 또는 2이다. 가장 바람직하게는, R2는 CH2CH2CH2R5에 따르는 기 및 CH2CH2CH2CH2R5에 따르는 기로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
R5는 CON(R6)(R7)에 따르는 기, N(R8)C(=O)R9에 따르는 기, N(R8)C(=S)R9에 따르는 기, N(R8)SO2R10에 따르는 기, 및 N(R8)R10에 따르는 기로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, R5는 CON(R6)(R7)에 따르는 기이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, R5는 N(R8)C(=O)R9에 따르는 기, N(R8)C(=S)R9에 따르는 기, N(R8)SO2R10에 따르는 기, 및 N(R8)R10에 따르는 기로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
R6및 R7은 각각 독립적으로 R11(CH2)b에 따르는 기일 수 있고, 여기서 b는 0-3이다. 대안적으로, R6과 R7이 함께 -(CH2)2Z(CH2)2- 또는 -CH2-o-C6H4-ZCH2- 사슬을 형성할 수 있고, Z는 공유 결합, -(CH2)c-, -O-, -SOd-, 및 -N(R10)-으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, c는 1 또는 2이고, d는 0, 1, 또는 2인 것을 특징으로 함으로써, 그들이 부착된 질소 원자와 함께 5원, 6원, 또는 7원 고리를 형성할 수 있다.
R8은 H 또는 Me이다.
R9는 R11(CH2)b에 따르는 기, R11(CH2)bO에 따르는 기, 및 N(R6)(R7)에 따르는 기로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
R10은 R11(CH2)b에 따르는 기이다.
R11은 H, 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아로일, 선택적으로 치환된 아릴술포닐, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 명세서에서, "알킬"이란 용어는 1개 내지 10개의 탄소 원자를 가지는 포화 상태의 탄화수소 기를 의미하고, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필,n-부틸,tert-부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥실메틸, 2-사이클로헥실-2-프로필, 바이사이클로[2.2.2]옥틸, 등과 같은 분지된 직쇄 형태의 모노사이클로알킬기 및 폴리사이클로알킬기를 포함한다.
본 명세서에서, "아릴"이란 용어는 모노사이클릭(monocyclic) 및 융합된 바이사이클릭 방향족기를 의미하며, 페닐 및 나프틸과 같은 카르보사이클릭 (carbocyclic) 기, 그리고 질소, 산소, 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 3개 이하의 이종원자를 가지는 헤테로아릴기, 예를 들면 피롤릴, 퓨릴, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 인돌릴, 퀴놀리닐을 포함한다. 달리 지정하지 않는 한, 아릴기, 아로일, 아릴술포닐, 또는 헤테로아릴기는 알킬, OH, 알콕시, O-알킬, Cl, F, Br, NH2, 아미노(알킬아미노 NH-알킬 및 디알킬아미노 N(알킬)2), CO2H, CO2-알킬, CONH2, CONH-알킬, CON(알킬)2, 아실, 카르복시, 카르복시알킬, 카르복스아미도, NO2, 및 CN으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 기로 선택적으로 치환될 수 있다.
R12는 H2NCH(R13)CO에 따르는 기, H2NCH(R14)CONHCH(R15)CO에 따르는 기, (R16)=C(R17)COR18에 따르는 기, 및 R19OCO에 따르는 기로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, R12는 H2NCH(R13)CO에 따르는 기 및 H2NCH(R14)CONHCH(R15)CO에 따르는 기로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 바람직한 구현예에서, R12는 R19OCO에 따르는 기이다.
R13, R14, 및 R15는 하기 표에 제시한 단백질성 아미노산의 측쇄들 중에서 선택된다:
아미노산 측쇄 아미노산 측쇄
알라닌 -CH3 류신 -CH2CH(CH3)2
아르기닌 -(CH2)3NHC(:NH)NH2 리신 -(CH2)4NH2
아스파라긴 -CH2CONH2 메티오닌 -CH2CH2SCH3
아스파르트산 -CH2CO2H 페닐알라닌
시스테인 -CH2SH 세린 -CH2OH
글루탐산 -CH2CH2CO2H 트레오닌 -CH2CH(OH)CH3
글루타민 -CH2CH2CONH2 트립토판
글리신 -H 티로신
히스티딘 발린 -CH(CH3)2
이소류신 -CH(CH3)CH2CH3
R16은 H, 저급 알킬(C1-C6알킬), 및 페닐로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
R17은 H 및 저급 알킬(C1-C6)로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
R18은 H, 저급 알킬(C1-C6), OH, O-(저급 알킬(C1-C6)), 및 페닐로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
R19는 저급 알킬(C1-C6), 선택적으로 치환된 페닐, 및 R20C(=O)OC(R21)(R22)로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
R20, R21, 및 R22는 H 및 저급 알킬(C1-C6)로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
바람직한 구현예에서, X1은 CH2이고, R1은 CN이다. 이 구현예에 있어서, 바람직한 R5기는 CON(R6)(R7), N(R8)C(=O)R9, N(R8)C(=S)R9, 및 N(R8)R10이다. 다른 바람직한 구현예에서, X1은 CH2이고, R1은 H이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, X1은 S이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, X1은 S이고, R1은 H이다.
본 발명에 따르는 바람직한 조성물은 개선된 활성 및/또는 개선된 약학적 프로필을 가질 수 있다. 바람직한 조성물은 프로드러그 용도로서 특히 적합한 생체내 안정성을 가질 수 있다.
본 발명의 화합물들 중 일부는 산성 또는 염기성이며, 따라서 염의 형태로 존재할 수 있다.
그러한 염이 비독성이거나, 비록 독성일지라도 그 정도가 약학적으로 허용 가능한 수준이면, 이들 염도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 그러한 염의 예로는, 비제한적으로 염기성 화합물의 아세테이트, 하이드로클로라이드, 설페이트, 포스페이트, 및 벤조에이트 염, 그리고 산성 화합물의 소듐, 칼륨, 및 테트라-알킬 암모늄 염이 포함된다.
투여 후, 본 발명의 화합물은 하기 일반식(2)에 따르는 화합물로 전환된다. 이들 화합물은 디펩티딜 펩티다아제 IV의 유효한 저해제이다.
따라서, 본 발명의 화합물은 내당능 장애 및 Ⅱ형 당뇨병을 포함하는 다양한 인간 질병의 치료에 사용될 수 있다. 본 발명의 또 다른 일면은 약학적 조성물의 조제에 있어서의 상기 화합물의 용도, 그러한 조성물 자체, 및 인간 질병의 치료에 있어서의 상기 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 유기 화학 분야, 특히 펩타이드 화학 분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 한가지 방법은 하기 일반식(2)에 따르는 해당 1급 아민을 제조한 뒤, 이것으로부터 상기 화합물을 유도하는 것이다:
R12이 H2NCH(R13)CO인 경우, 최종 변환은 화합물(2)과 보호된 아미노산 유도체를 반응시키는 단계 및 보호기를 제거하는 단계에 의하여 2단계로 달성될 수 있다.
상기 화학 반응식에서, PG는 tert-부틸옥시카르보닐(BOC), 9-플루오렌일메틸옥시카르보닐(FMOC), 또는 벤질옥시카르보닐과 같은 보호기(protecting group)이다.
R12가 H2NCH(R14)CONHCH(R15)CO인 경우, 최종 변환은 위와 유사한 방식으로 화합물(2)과 보호된 디펩타이드 유도체를 반응시키는 단계 및 보호기를 제거하는 단계에 의하여 달성되거나, 또는 커플링(coupling) 및 보호기 제거의 2사이클을 실시하는 다소 긴 방식으로 달성될 수 있다:
또는
R12가 C(R16)=C(R17)COR18인 경우, 최종 변환은 상기 일반식(2)의 화합물과 적합한 1,3-디카르보닐 화합물의 반응에 의하여 달성될 수 있다.
R12가 R19OCO인 경우, 최종 변환은 화합물(2)과, 클로로포르메이트 또는 파라-니트로페닐 카르보네이트과 같은 적합한 활성 카르본산 하프(half) 에스테르 유도체의 반응에 의하여 달성될 수 있다.
상기 중간체(2)는 보호된 아미노산에 피롤리딘 또는 티아졸리딘 유도체를 커플링한 뒤, 보호기를 제거함으로써 제조할 수 있다.
대안적으로, 중간체(2)의 골격을 조립한 후, R2의 작용기를 교정 (elaborate)하는 것이 보다 용이할 수 있다.
이하의 비제한적인 실시예를 통해 상술한 일반적인 방법들을 보다 상세히 예시한다.
실시예 1
(2 S )-1-[ N α -(1'-아세톡시에톡시카르보닐)- N ω -(피라지닐-2-카르보닐)-L-오르니티닐]-피롤리딘-2-카르보니트릴
1A. N -(2-니트로벤젠술페닐)-L-프롤린
L-프롤린(25g, 217mmol)을 2M NaOH(110ml, 220mmol) 및 디옥산(120㎖)에 용해시켰다. 2-니트로벤젠술페닐 클로라이드(42g, 222mmol)의 디옥산 용액(60㎖)을 2M NaOH(110ml, 220mmol)와 동시에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 뒤, 물(500㎖)에 용해시켰다. 여과를 통해 고형물을 제거하였다. 2M HCl를 이용해 여과물의 pH를 pH3으로 조절하고, 용액을 에틸 아세테이트(3×500㎖)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 물(4×200㎖) 및 식염수(1×200㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 증발시켜,N-(2-니트로벤젠술페닐)-L-프롤린으로서 동정된 오렌지색 고형물을 얻었다(58.1g, 217mmol, 100%).
1B. N -(2-니트로벤젠술페닐)-L-프롤린 숙신이미딜 에스테르
N-(2-니트로벤젠술페닐)-L-프롤린(57.9g, 216mmol)을 CH2Cl2/DMF(9:1, 500㎖)에 용해시켰다.N-하이드록시숙신이미드(37.3g, 324mmol) 및 수용성 카르보디이미드(51.8g, 260mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 뒤, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(1000㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 물(4×200㎖) 및 식염수(1×200㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 증발시켜,N-(2-니트로벤젠술페닐)-L-프롤린 숙신이미딜 에스테르로서 동정된 노란색 고형물을 얻었다(78.9g, 216mmol, 100%).
1C. N -(2-니트로벤젠술페닐)-L-프롤린아미드
N-(2-니트로벤젠술페닐)-L-프롤린 숙신이미딜 에스테르(78.5g, 215mmol)를 디옥산(500㎖)에 용해시켰다. 암모니아(35%, 100㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 뒤, 물(700㎖)에 용해시켰다. 침전물을 수집하고, 물(200㎖)로 세척한 뒤, P2O5상에서 건조시켜, 에틸 아세테이트/pet. 에테르 60-80으로부터 재결정화하여,N-(2-니트로벤젠술페닐)-L-프롤린아미드로서 동정된 노란색 고형물을 얻었다(49.6g, 185mmol, 86%).
1D. (2 S )-1-(2-니트로벤젠술페닐)피롤리딘-2-카르보니트릴
N-(2-니트로벤젠술페닐)-L-프롤린아미드(49g, 183mmol)를 무수 THF(300㎖)에 용해시켰다. 상기 용액을 0℃로 냉각시키고, 트리에틸아민(36.7g, 367mmol)을 첨가한 뒤, 트리플루오로아세트산 무수물(77g, 367mmol)을 서서히 첨가하였다. 트리에틸아민을 이용해 pH를 pH9로 조절하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 뒤, 에틸 아세테이트로 희석시키고(500㎖), 물(1×200㎖) 및 식염수(1×200㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 증발시켜, 오렌지색 오일을 얻은 뒤, 실리카겔 상에서의 속성 크로마토그래피(flash chromatography)를 통해 정제하여(용리제: 80% pet. 에테르 60-80, 20% 에틸 아세테이트), (2S)-1-(2-니트로벤젠술페닐)피롤리딘-2-카르보니트릴로서 동정된 노란색 고형물을 얻었다(38.9g, 150mmol, 82%).
1E. (2 S )-피롤리딘-2-카르보니트릴 하이드로클로라이드
(2S)-1-(2-니트로벤젠술페닐)피롤리딘-2-카르보니트릴(38.5g, 149mmol)을 디에틸 에테르(200㎖)에 용해시켰다. 4M HCl/디옥산(150ml, 600mmol)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 뒤, 디에틸 에테르(1000㎖)에 용해시켰다. 고형물을 수집하고, 디에틸 에테르(500㎖)로 세척하고, 메탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화하여, (2S)-피롤리딘-2-카르보니트릴 하이드로클로라이드로서 동정된 백색 고형물을 얻었다(18.9g, 142.5mmol, 96%).
1F. (2 S )-1-[ N α -( tert -부틸옥시카르보닐)- N ω -(피라지닐-2-카르보닐)-L-오르니티닐]피롤리딘-2-카르보니트릴
N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-N ω -(피라지닐-2-카르보닐)-L-오르니틴(2.5g, 7.4mmol)을 CH2Cl2(50㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 0℃로 냉각시키고, (2S)-피롤리딘-2-카르보니트릴 하이드로클로라이드(1.2g, 9.1mmol) 및 PyBOP(R)(4.3g,8.23mmol)를 첨가하고, 트리에틸아민을 이용해 pH를 pH9로 조절하였다. 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(2000㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 0.3M KHSO4(2×50㎖), sat. NaHCO3(2×50㎖), 물(2×50㎖), 및 식염수(1×50㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 증발시켜, 노란색 오일을 얻은 뒤, 실리카겔 상에서의 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 80% 에틸 아세테이트, 20% pet. 에테르, 60-80), (2S)-1-[N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-N ω -(피라지닐-2-카르보닐)-L-오르니티닐]피롤리딘-2-카르보니트릴로서 동정된 무색 오일을 얻었다(2.98g, 7.16mmol, 97%).
1G. (2 S )-1-[ N ω -(피라지닐-2-카르보닐)-L-오르니티닐]피롤리딘-2-카르보니트릴 트리플루오로아세테이트
(2S)-1-[N α -tert-부틸옥시카르보닐-N ω -(피라지닐-2-카르보닐)-L-오르니티닐]피롤리딘-2-카르보니트릴(2.8g, 6.7mmol)을 트리플루오로아세트산(5㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 뒤, 용매를 진공 하에 제거하여, (2S)-1-[N ω -(피라지닐-2-카르보닐)-L-오르니티닐]피롤리딘-2-카르보니트릴 트리플루오로아세테이트로서 동정된 무색 오일을 얻었다(1.5g, 3.48mmol, 52%).
1H. (2 S )-1-[ N α -(1'-아세톡시에톡시카르보닐)- N ω -(피라지닐-2-카르보닐)-L-오르니티닐]피롤리딘-2-카르보니트릴
(2S)-1-[N ω -(피라지닐-2-카르보닐)-L-오르니티닐]피롤리딘-2-카르보니트릴 트리플루오로아세테이트(200mg, 0.47mmol), α-아세톡시에틸p-니트로페닐 카르보네이트(140mg, 0.52mmol; Alexanderet al., J. Med. Chem. 31, 318, 1988에 개시된 바에 따라 제조) 및 트리에틸아민(60mg, 0.6mmol)의 디클로로메탄 용액(25㎖)을 실온에서 18시간 동안 교반한 뒤, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(70㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 sat NaHCO3, 물, 및 식염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 이 잔류물을 실리카겔 상에서의 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 98% 클로로포름, 2%메탄올), (2S)-1-[N α -(1'-아세톡시에톡시카르보닐)-N ω -(피라지닐-2-카르보닐) -L-오르니티닐]피롤리딘-2-카르보니트릴로서 동정된 백색 고형물을 얻었다 (30mg, 0.07mmol,14%).
[M+H]+= 447.2
1H NMR (CDCl3): δ 1.41-1.48 (3H, m), 1.72-1.86 (4H, m), 2.02 (3H, d, J=7.7Hz), 2.11-2.28 (4H, m), 3.51-3.57 (2H, m), 3.68-3.69 (2H, m), 4.47-4.48 (1H, m), 4.74-4.76 (1H, m), 5.55-5.59 (1H, m), 6.75-6.78 (1H, m), 7.89-7.91 (1H, m), 8.52 (1H, d, J=1.9Hz), 8.76 (1H, d, J=2.5Hz), 9.3 (1H, d, J=1.5Hz) ppm.
실시예 2
(4 R )-3-[ N α -메톡시카르보닐)- N ω -(피라지닐-2-카르보닐)-L-리시닐]티아졸리딘-4-카르보니트릴
2A. (4 R )-3-( tert -부틸옥시카르보닐)티아졸리딘-4-카르복스아미드
(4R)-3-(tert-부틸옥시카르보닐)티아졸리딘-4-카르복시산(12.5g, 54.1mmol)을 CH2Cl2/DMF(9:1, 150㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 0℃ 하에 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(14.6g, 108mmol) 및 수용성 카르보디이미드 (13.0g, 65mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 뒤, 암모니아(35%, 50㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 18시간 동안 교반한 뒤, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(500㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 0.3M KHSO4(2×100㎖), sat. NaHCO3(2×100㎖), 물(2×100㎖), 및 식염수(1×100㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 증발시켜, 노란색 오일을 얻었다. 이 잔류물을 실리카겔 상에서의 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 2% 메탄올,98% 클로로포름), (4R)-3-(tert-부틸옥시카르보닐)티아졸리딘-4-카르복스아미드로서 동정된 무색 오일을 얻었다(8.9g, 38.4mmol,71%).
2B. (4 R )-티아졸리딘-4-카르복스아미드 하이드로클로라이드
(4S)-3-(tert-부틸옥시카르보닐)티아졸리딘-4-카르복스아미드(8.6g, 37.1mmol)를 4M HCl/디옥산(50㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 뒤, 용매를 진공 하에 증발시켜, (4R)-티아졸리딘-4-카르복스아미드 하이드로클로라이드로서 동정된 백색 고형물을 얻었다(6.2g, 36.8mmol, 99%).
2C. (4 R )-3-[ N α -( tert -부틸옥시카르보닐)- N ω -(9-플루오렌일메틸옥시카르보닐)-L-리시닐]티아졸리딘-4-카르복스아미드
N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-N ω -(9-플루오렌일메틸옥시카르보닐)-L-리신(5g, 10.7mmol)을 CH2Cl2(100㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 0℃로 냉각시키고, (4R)-티아졸리딘-4-카르복스아미드 하이드로클로라이드(1.78g, 11.7mmol) 및 PyBOP(R)(6.7g, 12.8mmol)를 첨가하고, 트리에틸아민을 이용해 pH9로 조절하였다. 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 18시간 동안 교반한 뒤, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(2000㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 0.3M KHSO4(2×50㎖), sat. NaHCO3(2×50㎖), 물(2×50㎖), 및 식염수(1×50㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 증발시켜, 노란색 오일을 얻었다. 이 잔류물을 실리카겔 상에서의 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 2% 메탄올, 98% 클로로포름), (4R)-3-[N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-N ω -(9-플루오렌일메틸옥시카르보닐)-L-리시닐]티아졸리딘-4-카르복스아미드로서 동정된 무색 오일을 얻었다(2.81g, 4.8mmol, 44%).
2D. (4 R )-3-[ N α -( tert -부틸옥시카르보닐)- N ω -(9-플루오렌일메틸옥시카르보닐)-L-리시닐]티아졸리딘-4-카르보니트릴
(4R)-3-[N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-N ω -(9-플루오렌일메틸옥시카르보닐)-L-리시닐]티아졸리딘-4-카르복스아미드(2.7g, 4.7mmol)를 무수 THF(100㎖)에 용해시켰다. 상기 용액을 0℃로 냉각시키고, 트리에틸아민(1.0g, 10mmol)을 첨가한 뒤, 트리플루오로아세트산 무수물(2.0g, 9.5mmol)을 서서히 첨가하였다. 트리에틸아민을 이용해 pH를 pH9로 조절하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 뒤, 에틸 아세테이트로 희석시키고(100㎖), 물(1×50㎖) 및 식염수(1×50㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 증발시켰다. 이 잔류물을 실리카겔 상에서의 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 60% pet. 에테르 60-80, 40% 에틸 아세테이트), (4R)-3-[N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-N ω -(9-플루오렌일메틸옥시카르보닐)-L-리시닐]티아졸리딘-4-카르보니트릴로서 동정된 무색 오일을 얻었다(2.14g, 3.81mmol, 82%).
2E. (4 R )-3-[ N α -( tert -부틸옥시카르보닐)-L-리시닐]티아졸리딘-4-카르보니트릴
(4R)-3-[N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-N ω -(9-플루오렌일메틸옥시카르보닐)-L-리시닐]티아졸리딘-4-카르보니트릴(1.9g, 3.4mmol)을 THF(40㎖)에 용해시켰다. 디에틸아민(10㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 뒤, 용매를 진공 하에 제거하였다. 이 잔류물을 실리카겔 상에서의 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 90% 클로로포름, 7% 메탄올, 3% 트리에틸아민), (4R)-3-[N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-L-리시닐]티아졸리딘-4-카르보니트릴로서 동정된 무색 오일을 얻었다(863mg, 2.5mmol, 75%).
2F. (4 R )-3-[ N α -( tert -부틸옥시카르보닐)- N ω -(피라지닐-2-카르보닐)-L-리시닐]티아졸리딘-4-카르보니트릴
(4R)-3-[N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-L-리시닐]티아졸리딘-4-카르보니트릴(100mg, 0.29mmol)을 CH2Cl2(20㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 0℃ 하에 2-피라진카르복시산(43mg, 0.35mmol) 및 PyBOP(R)(170mg, 0.33mmol)를 첨가하고, 트리에틸아민을 이용해 pH를 pH9로 조절하였다. 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 18시간 동안 교반한 뒤, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(70㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 0.3M KHSO4(2×20㎖), sat. NaHCO3(2×20㎖), 물(2×20㎖), 및 식염수(1×20㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 증발시켰다. 이 잔류물을 실리카겔 상에서의 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 2% 메탄올, 98% 클로로포름), (4R)-3-[N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-N ω -(피라지닐-2-카르보닐)-L-리시닐]티아졸리딘-4-카르보니트릴로서 동정된 무색 오일을 얻었다(112mg, 0.25mmol, 86%).
2G. (4 R )-3-[( N α -메톡시카르보닐) -N ω -(피라지닐-2-카르보닐)-L-리시닐]티아졸리딘-4-카르보니트릴
(4R)-3-[N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-N ω -(피라지닐-2-카르보닐)-L-리시닐]티아졸리딘-4-카르보니트릴(160mg, 0.36mmol)을 4M HCl/디옥산(30㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 뒤, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(25㎖)에 용해시켰다. 메틸 클로로포르메이트(50mg, 0.53mmol) 및 트리에틸아민(60mg, 0.6mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 18시간 동안 교반한 뒤, 얻어진 용액을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(70㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 sat NaHCO3, 물, 및 식염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 이 잔류물을 실리카겔 상에서의 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 90% 에틸 아세테이트: 10% pet. 에테르 60-80), (4R)-3-[(N α -메톡시카르보닐)-N ω -(피라지닐-2-카르보닐)-L-리시닐]티아졸리딘-4-카르보니트릴로서 동정된 백색 고형물을 얻었다(52mg, 0.13mmol, 35%).
[M+H]+= 407.1
1H NMR (CDCl3): δ 1.33-1.48 (4H, m), 1.63-1.82 (2H, m), 3.21-3.27 (2H, m), 3.45-3.60 (2H, m), 3.63 (3H, s), 4.44-4.46 (1H, m), 4.63 (1H, d, J=8.4Hz), 4.86 (1H, d, J=8.5Hz), 5.23-5.27 (1H, m), 5.53 (1H, d, J=8.2Hz), 7.85-7.87 (1H, m), 8.50-8.51 (1H, m), 8.73 (1H, d, J=2.5Hz), 9.38 (1H, d, J=1,3Hz) ppm.
실시예 3
(4 R )-3-[ N α -(1'-아세톡시에톡시카르보닐)- N ω -(3-시아노벤젠술포닐)-L-오르니티닐]티아졸리딘-4-카르보니트릴
3A. (4 R )-3-[ N α -( tert -부틸옥시카르보닐)- N ω -(9-플루오렌일메틸옥시카르보닐)-L-오르니티닐]티아졸리딘-4-카르복스아미드
N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-N ω -(9-플루오렌일메틸옥시카르보닐)-L-오르니틴(2.8g, 6.2mmol)을 CH2Cl2/DMF(9:1, 100㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 0℃로 냉각시키고, (4R)-티아졸리딘-4-카르복스아미드 하이드로클로라이드(1.78g, 11.7mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(1.1g, 8.1mmol) 및 수용성 카르보디이미드(1.5g, 7.5mmol)를 첨가하고, N-메틸모르폴린를 이용해 pH를 pH8로 조절하였다. 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(2000㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 0.3M KHSO4(2×50㎖), sat. NaHCO3(2×50㎖), 물(2×50㎖), 및 식염수(1×50㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 증발시켜, 노란색 오일을 얻었다. 이 잔류물을 실리카겔 상에서의 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 85% 에틸 아세테이트, 15% pet. 에테르 60-80), (4R)-3-[N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-N ω -(9-플루오렌일메틸옥시카르보닐)-L-오르니티닐]티아졸리딘-4-카르복스아미드로서 동정된 무색 오일을 얻었다(2.26g, 3.9mmol, 66%).
3B. (4 R )-3-[ N α -( tert -부틸옥시카르보닐)- N ω -(9-플루오렌일메틸옥시카르보닐)-L-오르니티닐]티아졸리딘-4-카르보니트릴
(4R)-3-[N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-N ω -(9-플루오렌일메틸옥시카르보닐)-L-오르니티닐]티아졸리딘-4-카르복스아미드(2.1g, 3.7mmol)를 무수 THF(100㎖)에 용해시켰다. 상기 용액을 0℃로 냉각시키고, 트리에틸아민(740mg, 7.4mmol)을 첨가한 뒤, 트리플루오로아세트산 무수물(1.65g, 7.9mmol)을 서서히 첨가하였다. 트리에틸아민을 이용해 pH를 pH9로 조절하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 뒤, 에틸 아세테이트로 희석시키고(100㎖), 물(1×50㎖) 및 식염수(1×50㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 증발시켰다. 이 잔류물을 실리카겔 상에서의 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 45% pet. 에테르 60-80, 55% 에틸 아세테이트), (4R)-3-[N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-N ω -(9-플루오렌일메틸옥시카르보닐)-L-오르니티닐]티아졸리딘-4-카르보니트릴로서 동정된 무색 오일을 얻었다(1.73g, 3.14mmol, 85%).
3C. (4 R )-3-[ N α -( tert -부틸옥시카르보닐)-L-오르니티닐]티아졸리딘-4-카르보니트릴
(4R)-3-[N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-N ω -(9-플루오렌일메틸옥시카르보닐)-L-오르니티닐]티아졸리딘-4-카르보니트릴(1.6g, 2.9mmol)을 THF(40㎖)에 용해시켰다. 디에틸아민(10㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 뒤, 용매를 진공 하에 제거하였다. 이 잔류물을 실리카겔 상에서의 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 90% 클로로포름, 7% 메탄올, 3% 트리에틸아민), (4R)-3-[N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-L-오르니티닐]티아졸리딘-4-카르보니트릴로서 동정된 무색 오일을 얻었다(902mg, 2.75mmol, 95%).
3D. (4 R )-3-[ N α -( tert -부틸옥시카르보닐)- N ω -(3-시아노벤젠술포닐)-L-오르니티닐]티아졸리딘-4-카르보니트릴
(4R)-3-[N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-L-오르니티닐]티아졸리딘-4-카르보니트릴(207mg, 0.63mmol)을 CH2Cl2(25㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 0℃ 하에 3-시아노벤젠술포닐 클로라이드(135mg, 0.67mmol)를 첨가하고, 트리에틸아민을 이용해 pH를 pH9로 조절하였다. 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 18시간 동안 교반한 뒤, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(70㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 0.3M KHSO4(2×20㎖), sat. NaHCO3(2×20㎖), 물(2×20㎖), 및 식염수(1×20㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 증발시켰다. 이 잔류물을 실리카겔 상에서의 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 45% 에틸 아세테이트: 55% pet. 에테르 60-80℃), (4R)-3-[N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-N ω -(3-시아노벤젠술포닐)-L-오르니티닐]티아졸리딘-4-카르보니트릴로서 동정된 무색 오일을 얻었다(162mg, 0.33mmol, 52%).
3E. (4 R )-3-[ N α -(1'-아세톡시에톡시카르보닐)- N ω -(3-시아노벤젠술포닐)-L-오르니티닐]티아졸리딘-4-카르보니트릴
(4R)-3-[N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-N ω -(3-시아노벤젠술포닐)-L-오르니티닐]티아졸리딘-4-카르보니트릴(142mg, 0.29mmol)을 트리플루오로아세트산(5㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 뒤, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(25㎖)에 용해시키고, α-아세톡시에틸p-니트로페닐카르보네이트(108mg, 0.40mmol; Alexanderet al., J. Med. Chem. 31, 318, 1988에 개시된 바에 따라 제조) 및 트리에틸아민(60mg, 0.6mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반한 뒤, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(70㎖)에 넣고, 용액을 sat NaHCO3, 물, 및 식염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 이 잔류물을 실리카겔 상에서의 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 70% 에틸 아세테이트: 30% pet. 에테르 60-80), (4R)-3-[N α -(1'-아세톡시에톡시카르보닐)-N ω -(3-시아노벤젠술포닐)-L-오르니티닐]티아졸리딘-4-카르보니트릴로서 동정된 백색 고형물을 얻었다(32mg, 0.06mmol, 21%).
[M+H]+= 524.0
1H NMR (CDCl3): δ 1.20-1.22 (2H, m), 1.43-1.46 (3H, m), 1.59-1.78 (4H, m), 2.03-2.06 (3H, m), 3.03 (2H, d, J=4.2Hz), 3.29-3.33 (2H, m), 4.61-4.66 (1H, m), 4.79-4.84 (1H, m), 5.16-5.20 (1H, m), 5.73-5.82 (1H, m), 6.74-6.76 (1H, m), 7.63-7.69 (1H, m), 7.83-7.86 (1H, m), 8.10-8.16 (2H, m) ppm.
실시예 4
(2S , 2' S )-1-[2'-(1"-아세톡시에톡시카르보닐아미노)-5'-옥소-5'-(테트라하이드로이소퀴놀린-2-일)펜탄오일]피롤리딘-2-카르보니트릴
4A. (2 S )-1-[ N -( tert -부틸옥시카르보닐) -O ω -메틸-L-글루타밀]피롤리딘-2-카르보니트릴
N-(tert-부틸옥시카르보닐)-O ω -메틸-L-글루탐산(1.0g, 3.83mmol)을 CH2Cl2/DMF(9:1, 20㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 0℃ 하에 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(788mg, 5.84mmol), 수용성 카르보디이미드(877mg, 4.38mmol), (2S)-피롤리딘-2-카르보니트릴 하이드로클로라이드(609mg, 4.6mmol), 및 트리에틸아민(65mg, 0.65mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(70㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 0.3M KHSO4(2×20㎖), sat. NaHCO3(2×20㎖), 물(2×20㎖), 및 식염수(1×20㎖)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 증발시켰다. 이 잔류물을 실리카겔 상에서의 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 50% 에틸 아세테이트, 50% pet. 에테르 60-80), (2S)-1-[N-(tert-부틸옥시카르보닐)-O ω -메틸-L-글루타밀]피롤리딘-2-카르보니트릴로서 동정된 갈색 오일을 얻었다(290mg, 0.86mmol, 22%).
4B. (2 S )-1-[ N -( tert -부틸옥시카르보닐)-L-글루타밀]피롤리딘-2-카르보니트릴
(2S)-1-[N-(tert-부틸옥시카르보닐)-O ω -메틸-L-글루타밀]피롤리딘-2-카르보니트릴(250mg, 0.74mmol)을 디옥산(5㎖)에 용해시켰다. 1M 리튬 하이드록사이드(1.1ml, 1.1mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 뒤, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(70㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 1M KHSO4(2×20㎖), 물(2×20㎖), 및 식염수(1×20㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 증발시켜, (2S)-1-[N-(tert-부틸옥시카르보닐)-L-글루타밀]피롤리딘-2-카르보니트릴로서 동정된 무색 오일을 얻었다(200mg, 0.61mmol, 83%).
4C. (2S , 2' S )-1-[2'-( tert -부틸옥시카르보닐아미노)-5'-옥소-5'-(테트라하이드로이소퀴놀린-2-일)펜탄오일]피롤리딘-2-카르보니트릴
(2S)-1-[N-(tert-부틸옥시카르보닐)-L-글루타밀]피롤리딘-2-카르보니트릴(200mg, 0.61mmol)을 CH2Cl2/DMF(9:1, 20㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 0℃ 하에 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(98mg, 0.73mmol), 수용성카르보디이미드(140mg, 0.73mmol), 테트라하이드로이소퀴놀린(109mg, 0.82mmol), 및 트리에틸아민(150mg, 1.5mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(70㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 0.3M KHSO4(2×20㎖), sat. NaHCO3(2×20㎖), 물(2×20㎖), 및 식염수(1×20㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 증발시켜, 노란색 오일을 얻었다. 이 잔류물을 실리카겔 상에서의 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 5% 메탄올, 97% 클로로포름), (2S,2'S)-1-[2'-(tert-부틸옥시카르보닐아미노)-5'-옥소-5'-(테트라하이드로이소퀴놀린-2-일)펜탄오일]피롤리딘-2-카르보니트릴로서 동정된 무색 오일을 얻었다(149mg, 0.34mmol, 56%).
4D.(2S , 2' S )-1-[2'-(1"-아세톡시에톡시카르보닐아미노)-5'-옥소-5'-(테트라하이드로이소퀴놀린-2-일)펜탄오일]피롤리딘-2-카르보니트릴
(2S,2'S)-1-[2'-(tert-부틸옥시카르보닐아미노)-5'-옥소-5'-(테트라하이드로이소퀴놀린-2-일)펜탄오일]피롤리딘-2-카르보니트릴(149mg, 0.34mmol)을 트리플루오로아세트산(20㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 뒤, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(25㎖)에 용해시키고, α-아세톡시에틸p-니트로페닐 카르보네이트(100mg, 0.37mmol; Alexanderet al., J. Med. Chem. 31, 318, 1988에 개시된 바에 따라 제조) 및 트리에틸아민(40mg, 0.4mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반한 뒤, 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(70㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 sat NaHCO3, 물, 및 식염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 이 잔류물을 실리카겔 상에서의 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 90% 에틸 아세테이트, 10% pet. 에테르 60-80℃), (2S,2'S)-1-[2'-(1"-아세톡시에톡시카르보닐아미노)-5'-옥소-5'-(테트라하이드로이소퀴놀린-2-일)펜탄오일]피롤리딘-2-카르보니트릴로서 동정된 백색 고형물을 얻었다(58mg, 0.12mmol, 36%).
[M+H]+= 471.2
1H NMR (CDCl3): δ 1.40-1.44 (3H, m), 2.00-2.07 (3H, m), 2.13-2.40 (9H, m), 2.82-2.91 (2H, m), 3.63-3.70 (2H, m), 3.96-4.18 (1H, m), 4.57-4.61 (2H, m), 4.72-4.75 (2H, m), 5.78-5.80 (1H, m), 6.69-6.75 (1H, m), 7.10-7.25 (4H, m) ppm.
실시예 5
(2 S )-1-[ N α -(4'-옥소펜트-2'-엔-2'-일)- N ω -(퀸옥살리닐-2-카르보닐)-L-오르니티닐]피롤리딘-2-카르보니트릴
5A. 1-[ N α -( tert -부틸옥시카르보닐)- N ω -(9-플루오렌일메틸옥시카르보닐)-L-오르니티닐]-L-프롤린아미드
N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-N ω -(9-플루오렌일메틸옥시카르보닐)-L-오르니틴(5g, 11.0mmol)을 CH2Cl2(40㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 0℃로 냉각시키고, L-프롤린아미드(1.4g, 12.2mmol) 및 PyBOP(R)(6.3g, 12.1mmol)을 첨가하고, 트리에틸아민을 이용해 pH를 pH9로 조절하였다. 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 클로로포름(200㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 0.3M KHSO4(2×50㎖), sat. NaHCO3(2×50㎖), 물(2×50㎖), 및 식염수(1×50㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 증발시켜, 노란색 오일을 얻었다. 이 잔류물을 실리카겔 상에서의 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 98% 클로로포름, 2% 메탄올), 3-[N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-N ω -(9-플루오렌일메틸옥시카르보닐)-L-오르니티닐]-L-프롤린아미드로서 동정된 무색 오일을 얻었다(4.2g, 7.6mmol, 69%).
5B. (2 S )-1-[ N α -( tert -부틸옥시카르보닐)- N ω -(9-플루오렌일메틸옥시카르보닐)-L-오르니티닐]피롤리딘-2-카르보니트릴
N-[N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-N ω -(9-플루오렌일메틸옥시카르보닐)-L-오르니티닐]-L-프롤린아미드(4.1g, 7.4mmol)를 무수 THF(100㎖)에 용해시켰다. 상기 용액을 0℃로 냉각시키고, 트리에틸아민(820mg, 8.2mmol)을 첨가한 뒤, 트리플루오로아세트산 무수물(1.7g, 8.1mmol)을 서서히 첨가하였다. 트리에틸아민을 이용해 pH를 pH9로 조절하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 뒤, 에틸 아세테이트로 희석시키고(100㎖), 물(1×50㎖) 및 식염수(1×50㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 증발시켰다. 이 잔류물을 실리카겔 상에서의 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 20% 에틸 아세테이트, 80% pet. 에테르 60-80), (2S)-1-[N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-N ω -(9-플루오렌일메틸옥시카르보닐)-L-오르니티닐]피롤리딘-2-카르보니트릴로서 동정된 무색 오일을 얻었다(3.5g, 6.5mmol, 87%).
5C. (2 S )-1-[ N α -( tert -부틸옥시카르보닐)-L-오르니티닐]피롤리딘-2-카르보니트릴
(2S)-1-[N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-N ω -(9-플루오렌일메틸옥시카르보닐)-L-오르니티닐]피롤리딘-2-카르보니트릴(3.4g, 6.4mmol)을 THF(40㎖)에 용해시켰다. 디에틸아민(10㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 뒤, 용매를 진공 하에 제거하였다. 이 잔류물을 실리카겔 상에서의 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 90% 클로로포름, 7% 메탄올, 3% 트리에틸아민), (2S)-1-[N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-L-오르니티닐]피롤리딘-2-카르보니트릴로서 동정된 무색 오일을 얻었다(1.48g, 4.77mmol, 75%).
5D. (2 S )-1-[ N α -( tert -부틸옥시카르보닐)- N ω -(퀸옥살리닐-2-카르보닐)-L-오르니티닐]피롤리딘-2-카르보니트릴
(2S)-1-[N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-L-오르니티닐]피롤리딘-2-카르보니트릴(300mg, 0.97mmol)을 CH2Cl2(25㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 0℃ 하에 2-퀸옥사졸릴 클로라이드(200mg, 1.04mmol)를 첨가하고, 트리에틸아민을 이용해 pH를 pH9로 조절하였다. 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 18시간 동안 교반한 뒤, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(70㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 0.3M KHSO4(2×20㎖), sat. NaHCO3(2×20㎖), 물(2×20㎖), 및 식염수(1×20㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 증발시켰다. 이 잔류물을 실리카겔 상에서의 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 60% 에틸 아세테이트, 40% pet. 에테르 60-80), (2S)-1-[N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-N ω -(퀸옥살리닐-2-카르보닐)-L-오르니티닐]피롤리딘-2-카르보니트릴로서 동정된 무색 오일을 얻었다(310mg, 0.67mmol, 69%).
5E. (2 S )-1-[ N α -(4'-옥소펜트-2'-엔-2'-일)- N ω -(퀸옥살리닐-2-카르보닐) -L-오르니티닐]피롤리딘-2-카르보니트릴
(2S)-1-[N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-N ω -(퀸옥살리닐-2-카르보닐)-L-오르니티닐]피롤리딘-2-카르보니트릴(160mg, 0.34mmol)을 트리플루오로아세트산(20㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 뒤, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(25㎖)에 용해시키고, 2,4-펜탄디온(48mg, 0.48mmol) 및 트리에틸아민(100mg, 1.0mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반한 뒤, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(70㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 sat NaHCO3, 물, 및 식염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 이 잔류물을 실리카겔 상에서의 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 98% 클로로포름, 2% 메탄올), (2S)-1-[N α -(4'-옥소펜트-2'-엔-2'-일)-N ω -(퀸옥살리닐-2-카르보닐)-L-오르니티닐]피롤리딘-2-카르보니트릴로서 동정된 백색 고형물을 얻었다(87mg, 0.19mmol, 57%).
[M+H]+= 449.2
1H NMR (CDCl3): δ 1.89-2.02 (10H,2×s+m), 2.13-2.24 (4H, m), 3.57-3.62(5H, m), 4.3-4.6 (1H, m), 4.70-4.81 (1H, m), 5.02 (1H, s), 7.83-7.88 (2H, m), 8.10-8.19 (3H, m), 9.62 (1H, s), 11.0-11.2 (1H, m) ppm.
실시예 6
(2 S )-1-[ N -아세톡시메톡시카르보닐- S -(3-피콜릴카르바모일메틸)-L-시스테이닐]피롤리딘-2-카르보니트릴
6A. S -(벤질옥시카르보닐메틸)- N -( tert -부틸옥시카르보닐)-L-시스테인
N-(tert-부틸옥시카르보닐)-L-시스테인(3.5g, 15.8mmol), 벤질 2-브로모아세테이트(3.7g, 16.1mmol), 및 트리에틸아민(1.8g, 18.0mmol)을 THF(100㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 뒤, 에틸 아세테이트로 희석시키고(100㎖), 0.3M KHSO4, sat NaHCO3, 물, 및 식염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 증발시켰다. 이 잔류물을 실리카겔 상에서의 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 95% 클로로포름, 4% 메탄올, 1% 아세트산),S-(벤질옥시카르보닐메틸)-N-(tert-부틸옥시카르보닐)-L-시스테인로서 동정된 무색 오일을 얻었다(5.2g, 14.1mmol, 89%).
6B. (2 S )-1-[ S -(벤질옥시카르보닐메틸)- N -( tert -부틸옥시카르보닐)-L-시스테이닐]피롤리딘-2-카르보니트릴
S-(벤질옥시카르보닐메틸)-N-(tert-부틸옥시카르보닐)-L-시스테인(5.10g, 13.8mmol)을 CH2Cl2(200㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 0℃로 냉각시키고, (2S)-피롤리딘-2-카르보니트릴 하이드로클로라이드(2.1g, 15.8mmol) 및 PyBOP(R)(8.0g, 15.3mmol)을 첨가하고, 트리에틸아민을 이용해 pH를 pH9로 조절하였다. 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(150㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 0.3M KHSO4(1×50㎖), sat. NaHCO3(1×50㎖), 물(1×50㎖), 및 식염수(1×50㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 증발시켜, 노란색 오일을 얻은 뒤, 실리카겔 상에서의 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 40% 에틸 아세테이트, 60% pet. 에테르 60-80), (2S)-1-[S-(벤질옥시카르보닐메틸)-N-(tert-부틸옥시카르보닐)-L-시스테이닐]피롤리딘-2-카르보니트릴로서 동정된 무색 오일을 얻었다(5.82g, 13.0mmol, 94%).
6C. (2 S )-1-[ N -( tert -부틸옥시카르보닐)- S -(카르복시메틸)-L-시스테이닐]피롤리딘-2-카르보니트릴
(2S)-1-[S-(벤질옥시카르보닐메틸)-N-(tert-부틸옥시카르보닐)-L-시스테이닐]피롤리딘-2-카르보니트릴(1.31g, 2.9mmol)을 THF(100㎖)에 용해시켰다. 1M 리튬 하이드록사이드(3.5ml, 3.5mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100㎖)에 용해시켜, 실온에서 3시간 동안 교반한 뒤, 1M 시트르산, 물, 및 식염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 증발시켜, 무색 오일을 얻은 뒤, 실리카겔 상에서의 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 97% 클로로포름, 2% 메탄올, 1% 아세트산), (2S)-1-[N-(tert-부틸옥시카르보닐)-S-(카르복시메틸)-L-시스테이닐]피롤리딘-2-카르보니트릴로서 동정된 무색 오일을 얻었다(860mg, 2.4mmol, 82%).
6D. (2 S )-1-[ N -( tert -부틸옥시카르보닐)- S -(3-피콜릴카르바모일메틸))-L-시스테이닐]피롤리딘-2-카르보니트릴
(2S)-1-[N-(tert-부틸옥시카르보닐)-S-(카르복시메틸)-L-시스테이닐]피롤리딘-2-카르보니트릴(150mg, 0.42mmol)을 CH2Cl2(20㎖)에 용해시켰다. 상기 용액을 0℃로 냉각시키고, 3-(아미노메틸)피리딘(53mg, 0.5mmol) 및 PyBOP(R)(270mg, 0.52mmol)을 첨가하고, 트리에틸아민를 이용해 pH를 pH9로 조절하였다. 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(70㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 0.3M KHSO4(1×20㎖), sat. NaHCO3(1×20㎖), 물(1×20㎖), 및 식염수(1×20㎖)로 세척하고,건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 증발시켜, 노란색 오일을 얻은 뒤, 실리카겔 상에서의 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 96% 클로로포름, 4% 메탄올), (2S)-1-[N-(tert-부틸옥시카르보닐)-S-(3-피콜릴카르바모일메틸))-L-시스테이닐]피롤리딘-2-카르보니트릴로서 동정된 무색 오일을 얻었다(170mg, 0.38mmol, 91%).
6E. (2 S )-1-[ N α -아세톡시메톡시카르보닐- S -(3-피콜릴카르바모일메틸)-L-시스테이닐]피롤리딘-2-카르보니트릴
(2S)-1-[N-(tert-부틸옥시카르보닐)-S-(3-피콜릴카르바모일메틸)-L-시스테이닐]피롤리딘-2-카르보니트릴(130mg, 0.29mmol)을 트리플루오로아세트산(20㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 뒤, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(25㎖)에 용해시키고, 아세톡시메틸p-니트로페닐 카르보네이트(80mg, 0.31mmol; Alexanderet al., J. Med. Chem. 31, 318, 1988에 개시된 바에 따라 제조) 및 트리에틸아민(40mg, 0.4mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 18시간 동안 교반한 뒤, 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(70㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 sat NaHCO3, 물, 및 식염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 이 잔류물을 실리카겔 상에서의 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 90% 에틸 아세테이트, 10% pet. 에테르 60-80), (2S)-1-[N α -아세톡시메톡시카르보닐-S-(3-피콜릴카르바모일메틸)-L-시스테이닐]피롤리딘-2-카르보니트릴로서 동정된 백색 고형물을 얻었다(33mg, 0.071mmol, 24%).
[M+H]+= 464.0
1H NMR (CDCl3): δ 2.08 (3H, s), 2.13-2.29 (4H, m), 2.89 (2H, d, J=6.9Hz), 3.20-3.29 (2H, m), 3.61-3.74 (2H, m), 4.46 (2H, d, J=5.9Hz), 4.60-4.71 (2H, m), 5.68 (2H, s), 6.12 (1H, d, J=8.6Hz), 7.16-7.27 (2H, m), 7.66 (1H, d, J=8.1Hz), 8.50 (1H, d, J=4.7Hz), 8.56 (1H, s) ppm.
실시예 7
3-[ N α -(1'-아세톡시에톡시카르보닐)- N ω -(5,6-디클로로니코티노일)-L-오르니티닐]티아졸리딘
7A. 3-[ N α -( tert -부틸옥시카르보닐)- N ω -(9-플루오렌일메틸옥시카르보닐) -L-오르니티닐]티아졸리딘
N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-N ω -(9-플루오렌일메틸옥시카르보닐)-L-오르니틴(2.73g, 6mmol)을 CH2Cl2/DMF(9:1, 100㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 0℃ 하에 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(1.53g, 10mmol), 수용성 카르보디이미드(1.34g, 7mmol), 티아졸리딘(1.28g, 18mmol), 및 트리에틸아민(80mg, 8mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(100㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 0.3M KHSO4(2×25㎖), sat. NaHCO3(2×25㎖), 물(2×25㎖), 및 식염수(1×25㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 증발시켰다. 이 잔류물을 실리카겔 상에서의 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 75% 에틸 아세테이트, 25% pet. 에테르 60-80), 3-[N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-N ω -(9-플루오렌일메틸옥시카르보닐)-L-오르니티닐]티아졸리딘으로서 동정된 백색 고형물을 얻었다(2.55g, 4.85mmol, 81%).
7B. 3-[ N α -( tert -부틸옥시카르보닐)-L-오르니티닐]티아졸리딘
3-[N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-N ω -(9-플루오렌일메틸옥시카르보닐)-L-오르니티닐]티아졸리딘(1.15g, 2.13mmol)을 아세토니트릴(20㎖)에 용해시켰다. 디에틸아민(5㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반한 뒤, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카겔 상에서의 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 90% 클로로포름, 7% 메탄올, 3% 트리에틸아민), 3-[N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-L-오르니티닐]티아졸리딘으로서 동정된 연노란색 오일을 얻었다(530mg, 1.67mmol, 78%).
7C. 3-[ N α -( tert -부틸옥시카르보닐)- N ω -(5,6-디클로로니코티노일)-L-오르니티닐]티아졸리딘
3-[N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-L-오르니티닐]티아졸리딘(600mg, 1.96mmol)을 CH2Cl2/DMF(9:1, 50㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 0℃ 하에 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(360mg, 2.36mmol), 수용성 카르보디이미드 (472mg, 2.36mmol), 5,6-디클로로니코틴산(416mg, 2.16mmol), 및 트리에틸아민 (360mg, 3.6mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(70㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 0.3M KHSO4(2×20㎖), sat. NaHCO3(2×20㎖), 물(2×20㎖), 및 식염수(1×20㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 증발시켰다. 이 잔류물을 실리카겔 상에서의 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 2% 메탄올, 98% 클로로포름), 3-[N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-N ω -(5,6-디클로로니코티노일)-L-오르니티닐]티아졸리딘으로서 동정된 점착성(sticky)) 백색 고형물을 얻었다(512mg, 1.08mmol, 56%).
7D. 3-[ N α -(1'-아세톡시에톡시카르보닐)- N ω -(5,6-디클로로니코티노일)-L-오르니티닐]티아졸리딘
3-[N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-N ω -(5,6-디클로로니코티노일)-L-오르니티닐]티아졸리딘(128mg, 0.27mmol)을 4M HCl/디옥산(20㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 뒤, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(25㎖)에 용해시키고, α-아세톡시에틸p-니트로페닐 카르보네이트 (83mg, 0.3mmol; Alexanderet al., J. Med. Chem. 31, 318, 1988에 개시된 바에 따라 제조) 및 트리에틸아민(40mg, 0.4mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 18시간 동안 교반한 뒤, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (70㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 sat NaHCO3, 물, 및 식염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 이 잔류물을 실리카겔 상에서의 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 75% 에틸 아세테이트, 25% pet. 에테르 60-80), 3-[N α -(1'-아세톡시에톡시카르보닐)-N ω -(5,6-디클로로니코티노일)-L-오르니티닐]티아졸리딘으로서 동정된 백색 고형물을 얻었다(67mg, 0.13mmol, 47%).
[M+H]+= 509.0
1H NMR (CDCl3): δ 1.44-1.46 (3H, m), 1.63-1.99 (3H,br m), 1.99-2.04 (4H, m), 2.98-3.06 (2H, m), 3.46-3.48 (2H, m), 3.50-3.80 (2H, m), 4.47-4.56 (3H, m), 5.81-5.91 (1H, m), 6.74-6.75 (1H, m), 7.24-7.33 (1H, m), 8.24-8.25(1H, m), 8.69-8.71 (1H, m) ppm.
실시예 8
3-[ N α -메톡시카르보닐 -N ω -(6-트리플루오로메틸니코티노일)-L-오르니티닐]티아졸리딘
8A. 3-[ N α -( tert -부틸옥시카르보닐)- N ω -(6-트리플루오로메틸니코티노일)-L-오르니티닐]티아졸리딘
3-[N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-L-오르니티닐]티아졸리딘(150mg, 0.49mmol)을 CH2Cl2/DMF(9:1, 20㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 0℃ 하에 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(100mg, 0.74mmol), 수용성 카르보디이미드 (118mg, 0.59mmol), 6-트리플루오로메틸니코틴산 (104mg, 0.54mmol), 및 트리에틸아민(100mg, 1.0mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(70㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 0.3M KHSO4(2×20㎖), sat. NaHCO3(2×20㎖), 물(2×20㎖),및 식염수(1×20㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 증발시켰다. 이 잔류물을 실리카겔 상에서의 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 6% 메탄올, 94% 클로로포름), 3-[N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-N ω -(6-트리플루오로메틸니코티노일)-L-오르니티닐]티아졸리딘으로서 동정된 점착성 백색 고형물을 얻었다(76mg, 0.16mmol, 32%).
8B. 3-[ N α -메톡시카르보닐 -N ω -(6-트리플루오로메틸니코티노일)-L-오르니티닐]티아졸리딘
3-[N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-N ω -(6-트리플루오로메틸니코티노일)-L-오르니티닐]티아졸리딘(76mg, 0.16mmol)을 4M HCl/디옥산(20㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 뒤, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(25㎖)에 용해시키고, 메틸 클로로포르메이트(17mg, 0.18mmol) 및 트리에틸아민(20mg, 0.2mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 18시간 동안 교반한 뒤, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(70㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 sat NaHCO3, 물, 및 식염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 이 잔류물을 실리카겔 상에서의 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 3% 메탄올, 97% 클로로포름), 3-[N α -메톡시카르보닐-N ω -(6-트리플루오로메틸니코티노일)-L-오르니티닐]티아졸리딘으로서 동정된 백색 고형물을 얻었다(66mg, 0.15mmol, 96%).
[M+H]+= 435.1
1H NMR (CDCl3): δ 1.36-1.79 (4H, m), 2.98-3.11 (2H, m), 3.48-3.60 (2H, m), 3.64 (3H, s), 3.72-4.10 (3H, m), 4.57-4.60 (2H, m), 5.63-5.76 (1H, m), 6.55 (1H,br m), 7.54-7.55(1H, m), 8.77-8.79 (2H, m) ppm.
실시예 9
3-[ N ω -(5,6-디클로로니코티노일)- N α -(4'-옥소펜트-2'-엔-2'-일)-L-오르니티닐]티아졸리딘
3-[N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-N ω -(5,6-디클로로니코티노일)-L-오르니티닐]티아졸리딘(162mg, 0.34mmol)을 4M HCl/디옥산(20㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 뒤, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(25㎖)에 용해시키고, 2,4-펜탄디온(100mg, 0.37mmol) 및 트리에틸아민(40mg, 0.4mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 18시간 동안 교반한뒤, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(70㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 sat NaHCO3, 물, 및 식염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 이 잔류물을 실리카겔 상에서의 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 90% 에틸 아세테이트, 10% pet. 에테르 60-80), 3-[N ω -(5,6-디클로로니코티노일)-N α -4'-옥소펜트-2'-엔-2'-일)-L-오르니티닐]티아졸리딘으로서 동정된 백색 고형물을 얻었다(63mg, 0.14mmol, 40%).
[M+H]+= 461.3
1H NMR (CDCl3): δ 1.74-1.86 (6H, m), 1.87 (3H, s), 1.97 (3H, s), 2.94-3.11 (2H, m), 3.46-3.51 (2H, m), 3.75-3.79 (1H, m), 4.48-4.57 (2H, m), 5.01 (1H, s), 7.60-7.90 (1H, m), 8.34 (1H, d, J=2.0Hz), 8.78 (1H, d, J=2.3Hz), 11.01 (1H, d, J=8.2Hz) ppm.
실시예 10
3-[ N α -(아세톡시메톡시카르보닐)- N ω -(3,4-디클로로벤질)-L-글루타미닐]티아졸리딘
10A. 3-[ N -( tert -부틸옥시카르보닐) -O ω -메틸-L-글루타밀]티아졸리딘
N-(tert-부틸옥시카르보닐)-O ω -메틸-L-글루탐산(6.28g, 24mmol)을 CH2Cl2/DMF(9:1, 100㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 0℃ 하에 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(5.5g, 36mmol), 수용성 카르보디이미드(5.38g, 28mmol), 티아졸리딘(2.48g, 28mmol), 및 트리에틸아민(3.0g, 30mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(150㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 0.3M KHSO4(2×30㎖), sat. NaHCO3(2×30㎖), 물(2×30㎖), 및 식염수(1×30㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 증발시켰다. 이 잔류물을 실리카겔 상에서의 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 70% 에틸 아세테이트, 30% pet. 에테르 60-80), 3-[N-(tert-부틸옥시카르보닐)-O ω -메틸-L-글루타밀]티아졸리딘으로서 동정된 갈색 오일을 얻었다(4.0g, 12mmol, 50%).
10B. 3-[ N -( tert -부틸옥시카르보닐)-L-글루타밀]티아졸리딘
3-[N-(tert-부틸옥시카르보닐)-O ω -메틸-L-글루타밀]티아졸리딘(3.23g, 9.73mmol)을 THF(50㎖)에 용해시켰다. 1M 리튬 하이드록사이드(11ml, 11mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 뒤, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(70㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 1M KHSO4(2×20㎖), 물(2×20㎖), 및 식염수(1×20㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 증발시켜, 3-[N-(tert-부틸옥시카르보닐)-L-글루타밀]티아졸리딘으로서 동정된 무색 오일을 얻었다(3.0g, 9.4mmol, 97%).
10C. 3-[ N α -( tert -부틸옥시카르보닐)- N ω -(3,4-디클로로벤질)-L-글루타미닐]티아졸리딘
3-[N-(tert-부틸옥시카르보닐)-L-글루타밀]티아졸리딘(200mg, 0.63mmol)을 CH2Cl2/DMF(9:1, 10㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 0℃ 하에 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(119mg, 0.76mmol), 수용성 카르보디이미드(163mg, 0.88mmol), 3,4-디클로로벤질아민(111mg, 0.83mmol), 및 트리에틸아민(126mg, 1.26mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(70㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 0.3M KHSO4(2×20㎖), sat. NaHCO3(2×20㎖), 물(2×20㎖), 및 식염수(1×20㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 증발시켜, 노란색 오일을 얻었다. 이 잔류물을 실리카겔 상에서의 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 에틸 아세테이트), 3-[N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-N ω -(3,4-디클로로벤질)-L-글루타미닐]티아졸리딘으로서 동정된 무색 오일을 얻었다 (295mg, 0.62mmol, 98%).
10D.3-[ N α -(아세톡시메톡시카르보닐)- N ω -(3,4-디클로로벤질)-L-글루타미닐]티아졸리딘
3-[N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-N ω -(3,4-디클로로벤질)-L-글루타미닐]티아졸리딘(150mg, 0.32mmol)을 4M HCl/디옥산(20㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 뒤, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(25㎖)에 용해시키고, 아세톡시메틸p-니트로페닐 카르보네이트(95mg, 0.35mmol; Alexanderet al., J. Med. Chem. 31, 318, 1988에 개시된 바에 따라 제조) 및 트리에틸아민(64mg, 0.64mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 18시간 동안 교반한 뒤, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(70㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 sat NaHCO3, 물, 및 식염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켰다. 이 잔류물을 실리카겔 상에서의 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 에틸 아세테이트), 3-[N α -(아세톡시메톡시카르보닐)-N ω -(3,4-디클로로벤질)-L-글루타미닐]티아졸리딘으로서 동정된 백색 고형물을 얻었다(88mg, 0.18mmol, 56%).
[M+H]+= 492.0
1H NMR (CDCl3): δ 1.44-1.46 (3H, m), 1.63-1.99 (3H,br m), 1.99-2.04 (4H, m), 2.98-3.06 (2H, m), 3.46-3.48 (2H, m), 3.50-3.80 (2H m), 4.47-4.56 (3H, m), 5.81-5.91 (1H, m), 6.74-6.75 (1H, m), 7.24-7.33 (1H, m), 8.24-8.25 (1H, m), 8.69-8.71 (1H, m) ppm.
실시예 11
1-[ N α -(1'-아세톡시에톡시카르보닐)- N ω -(2-클로로니코티노일)-L-오르니티닐]피롤리딘
11A. 1-[ N ω -(벤질옥시카르보닐)- N α -( tert -부틸옥시카르보닐)-L-오르니티닐]피롤리딘
N ω -(벤질옥시카르보닐)-N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-L-오르니틴(5.49g, 15mmol)을 CH2Cl2/DMF(9:1, 100㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 0℃ 하에 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(3.37g, 22mmol), 수용성 카르보디이미드(3.46g, 18mmol), 피롤리딘(1.28g, 18mmol), 및 트리에틸아민(200mg, 20mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(2000㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 0.3M KHSO4(2×50㎖), sat. NaHCO3(2×50㎖), 물(2×50㎖), 및 식염수(1×50㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 증발시켰다. 이 잔류물을 실리카겔 상에서의 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 90% 에틸 아세테이트, 10% pet. 에테르 60-80), 1-[N ω -(벤질옥시카르보닐)-N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-L-오르니티닐]피롤리딘으로서 동정된 무색 오일을 얻었다(5.15g, 12.3mmol, 82%).
11B. 1-[ N α -( tert -부틸옥시카르보닐)-L-오르니티닐]피롤리딘
1-[N ω -(벤질옥시카르보닐)-N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-L-오르니티닐]피롤리딘(2.15g, 5.13mmol)의 메탄올 용액(80㎖)에 10% Pd/C(400mg)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 대기 하에서 2시간 동안 교반한 뒤, 촉매를 여과시키고, 메탄올(50㎖)로 세척하였다. 조합한 여과물을 진공 하에 증발시켜, 1-[N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-L-오르니티닐]피롤리딘으로서 동정된 백색 고형물을 얻었다(1.35g, 4.74mmol, 94%).
11C. 1-[ N α -( tert -부틸옥시카르보닐)- N ω -(2-클로로니코티노일)-L-오르니티닐]피롤리딘
1-[N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-L-오르니티닐]피롤리딘(204mg, 0.72mmol)을 CH2Cl2(20㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 2-클로로니코티노일 클로라이드 (130mg, 0.74mmol) 및 트리에틸아민(200mg, 2.0mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(70㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 0.3M KHSO4(2×20㎖), sat. NaHCO3(2×20㎖), 물(2×20㎖), 및 식염수(1×20㎖)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 증발시켰다. 이 잔류물을 실리카겔 상에서의 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 10% 메탄올, 90% 클로로포름), 1-[N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-N ω -(2-클로로니코티노일)-L-오르니티닐]피롤리딘으로서 동정된 점착성 백색 고형물을 얻었다(236mg, 0.56mmol, 78%).
11D. 1-[ N α -(1'-아세톡시에톡시카르보닐)- N ω -(2-클로로니코티노일)-L-오르니티닐]피롤리딘
1-[N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-N ω -(2-클로로니코티노일)-L-오르니티닐]피롤리딘(206mg, 0.49mmol)을 4M HCl/디옥산(20㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 뒤, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(25㎖)에 용해시키고, α-아세톡시에틸p-니트로페닐 카르보네이트(140mg, 0.52mmol; Alexanderet al., J. Med. Chem. 31, 318, 1988에 개시된 바에 따라 제조) 및 트리에틸아민(40mg, 0.4mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 18시간 동안 교반한 뒤, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(70㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 sat NaHCO3, 물, 및 식염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 이 잔류물을 실리카겔 상에서의 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 92% 클로로포름, 8% 메탄올), 1-[N α -(1'-아세톡시에톡시카르보닐)-N ω -(2-클로로니코티노일)-L-오르니티닐]피롤리딘으로서 동정된 백색 고형물을 얻었다(127mg, 0.28mmol, 57%).
[M+H]+= 455.1
1H NMR (CDCl3): δ 1.42-1.49 (3H, m), 1.83-1.95 (8H, m), 2.02 (3H, d, J=1.5Hz), 3.32-3.71 (6H, m), 4.45-4.47 (1H, m), 5.75-5.85 (1H, m), 6.72-6.77 (2H.m), 7.27-7.33 (1H, m), 7.97-8.06 (1H, m), 8.40-8.43 (1H, m) ppm.

Claims (21)

  1. 하기 일반식(1)에 따르는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염:
    상기 식에서,
    R1은 H 또는 CN이고;
    R2는 CH2R5, CH2CH2R5, 및 C(R3)(R4)-X2-(CH2)aR5로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R3및 R4는 H 및 Me로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R5는 CON(R6)(R7), N(R8)C(=O)R9, N(R8)C(=S)R9, N(R8)SO2R10, 및 N(R8)R10으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R6및 R7은 각각 독립적으로 R11(CH2)b이거나, 또는 R6과 R7이 함께 -(CH2)2Z(CH2)2- 또는 -CH2-o-C6H4-ZCH2-를 형성하고;
    R8은 H 또는 Me이고;
    R9는 R11(CH2)b, R11(CH2)bO, 및 N(R6)(R7)로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R10은 R11(CH2)b이고;
    R11은 H, 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아로일, 선택적으로 치환된 아릴술포닐, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R12는 H2NCH(R13)CO, H2NCH(R14)CONHCH(R15)CO, C(R16)=C(R17)COR18, 및 R19OCO로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R13, R14, 및 R15는 단백질성(proteinaceous) 아미노산의 측쇄들 중에서 선택되고;
    R16은 H, 저급 알킬(C1-C6), 및 페닐로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R17은 H 및 저급 알킬(C1-C6)로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R18은 H, 저급 알킬(C1-C6), OH, O-(저급 알킬(C1-C6)), 및 페닐로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R19는 저급 알킬(C1-C6), 선택적으로 치환된 페닐, 및 R20C(=O)OC(R21)(R22)로이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R20, R21, 및 R22는 H 및 저급 알킬(C1-C6)로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    Z는 공유 결합, -(CH2)c-, -O-, -SOd-, 및 -N(R10)-으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    X1은 S 또는 CH2이고;
    X2는 O, S 또는 CH2이고;
    a는 1, 2, 또는 3이고;
    b는 0-3이고;
    c는 1 또는 2이고;
    d는 0-2임.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 H인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    R1이 CN인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 CH2CH2R5및 C(R3)(R4)-X2-(CH2)aR5로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제2항 또는 제3항에 있어서,
    X1이 CH2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    X1이 S인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제4항에 있어서,
    R3및 R4는 모두 H이고, X2는 CH2이고, a는 1 또는 2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제7항에 있어서,
    R2는 CH2CH2CH2R5및 CH2CH2CH2CH2R5로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 CON(R6)(R7)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제1항 내지 제4항 및 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 N(R8)C(=O)R9, N(R8)C(=S)R9, N(R8)SO2R10, 및 N(R8)R10으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제5항에 있어서,
    R5가 CON(R6)(R7), N(R8)C(=O)R9, N(R8)C(=S)R9, 및 N(R8)R10으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    R12가 H2NCH(R13)CO 및 H2NCH(R14)CONHCH(R15)CO로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    R12가 R19OCO인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따르는 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
  15. 약학적 조성물의 조제(preparation)시 한 성분으로서의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  16. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 고혈당증(hyperglycaemia)의 치료 방법.
  17. R19가 t-부틸이 아닌 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 제14항에 따르는 약학적 조성물, 제15항 또는 제21항에 따르는 용도, 또는 제16항 및 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따르는 방법.
  18. 하기 일반식(1)에 따르는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염의 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 인간 또는 동물의 질병 또는 의학적상태(medical condition)의 치료 방법:
    상기 식에서,
    R1은 H 또는 CN이고;
    R2는 CH2R5, CH2CH2R5, 및 C(R3)(R4)-X2-(CH2)aR5로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R3및 R4는 H 및 Me로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R5는 CON(R6)(R7), N(R8)C(=O)R9, N(R8)C(=S)R9, N(R8)SO2R10, 및 N(R8)R10으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R6및 R7은 각각 독립적으로 R11(CH2)b이거나, 또는 R6과 R7이 함께 -(CH2)2Z(CH2)2- 또는 -CH2-o-C6H4-ZCH2-를 형성하고;
    R8은 H 또는 Me이고;
    R9는 R11(CH2)b, R11(CH2)bO, 및 N(R6)(R7)로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R10은 R11(CH2)b이고;
    R11은 H, 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아로일, 선택적으로 치환된 아릴술포닐, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R12는 H2NCH(R13)CO, H2NCH(R14)CONHCH(R15)CO, C(R16)=C(R17)COR18, 및 R19OCO로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R13, R14, 및 R15는 단백질성 아미노산의 측쇄들 중에서 선택되고 ;
    R16은 H, 저급 알킬(C1-C6), 및 페닐로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R17은 H 및 저급 알킬(C1-C6)로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R18은 H, 저급 알킬(C1-C6), OH, O-(저급 알킬(C1-C6)), 및 페닐로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R19는 저급 알킬(C1-C6), 선택적으로 치환된 페닐, 및 R20C(=O)OC(R21)(R22)로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R20, R21, 및 R22는 H 및 저급 알킬(C1-C6)로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    Z는 공유 결합, -(CH2)c-, -O-, -SOd-, 및 -N(R10)-으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    X1은 S 또는 CH2이고;
    X2는 O, S 또는 CH2이고;
    a는 1, 2, 또는 3이고;
    b는 0-3이고;
    c는 1 또는 2이고;
    d는 0-2임.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 질병 또는 의학적 상태가 내당능 장애(impaired glucose tolerance), Ⅱ형 당뇨병, 또는 고혈당증인 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  20. 제18항에 있어서,
    상기 질병 또는 의학적 상태가 디펩티딜 펩티다아제 IV(DP-IV)에 의해 매개되는 과정에 기인하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  21. DP-IV 저해제, 또는 DP-IV 저해제에 대한 프로드러그(prodrug)로서의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
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