KR20040010748A - 당뇨병 치료제로서의 3-플루오로-피롤리딘 - Google Patents

당뇨병 치료제로서의 3-플루오로-피롤리딘 Download PDF

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Abstract

하기 일반식 1에 따른 화합물 및 약제학적으로 수용 가능한 그의 염은 신규 물질이다. 상기 화합물은 디펩티딜 펩티다아제 IV의 억제제 또는 그의 프로드럭으로, 특히 2형 당뇨병 및 손상된 글루코오스 내성의 치료에 유용하다. 일반식에서 A는 F 또는 H이고, R1A및 R1B중 하나는 H 또는 CN이고 다른 하나는 H이고, R2는 H, 알킬, 아랄킬 또는 R5이고, R3는 H 또는 치환된 아미노알킬기이고, R4는 H 또는 아실이다.

Description

당뇨병 치료제로서의 3-플루오로-피롤리딘 {3-FLUORO-PYRROLIDINES AS ANTIDIABETIC AGENTS}
본 명세서에서 DP-IV로 약칭하고(다른 경우에 DAP-IV 또는 DPP-IV로 약칭) 또한 분류 EC.3.4.14.5로 알려진 디펩티딜 펩티다아제 IV 효소는 서열 H-Xaa-Pro(여기서 Xaa는 임의의 아미노산, 바람직하게는 친유성(lipophilic) 아미노산이고, Pro는 프롤린임)로 시작하는 펩티드 유래의 N-말단 디펩티드를 분해하는 세린 프로테아제이다. 이것은 또한 기질로서 서열 H-Xaa-Ala(여기서 Ala는 알라닌임)로 시작하는 펩티드를 수용한다. DP-IV는 처음에 멤브레인 결합(membrane-bound) 단백질로서 동정되었다. 최근에는 용해 가능한(soluble) 형태가 동정되었다.
DP-IV에서의 초기 관심은 T 림프구의 활성화에 대한 상기 효소의 역할에 집중되었다. DP-IV는 T 세포 단백질 CD26과 동일하다. DP-IV의 억제제는 T 세포 감응성을 조절할 수 있으며, 따라서 새로운 면역조절물질로서 개발될 수 있을 것이라고 제안되었다. 또한 CD26은 HIV를 위해 필요한 공동 수용체(co-receptor)이며 따라서 DP-IV 억제제는 AIDS의 치료에 유용할 수 있다고 제안되었다.
면역 체계 외부에서의 DP-IV의 역할이 주목을 받았다. DP-IV는 성장 호르몬 방출 호르몬(growth hormone releasing hormone; GHRH) 및 글루카곤 유사 펩티드-1과 펩티드-2(GLP-1과 GLP-2)를 포함하는 여러 개의 펩티드 호르몬의 분해에 결정적 역할을 갖는 것으로 밝혀졌다. GLP-1은 식후 혈중 글루코오스 레벨의 제어에서 인슐린의 작용의 강화 효과를 가지는 것으로 알려져 있기 때문에, DP-IV 억제제도 또한 2형(type II) 당뇨병 및 손상된 글루코오스 내성의 치료에 유용하게 이용될 수 있음은 분명하다. 이러한 가능성을 탐색하기 위해 적어도 두 가지 DP-IV 억제제가 현재 임상적으로 시험되고 있다.
몇 개의 그룹이 DP-IV의 억제제를 개시했다. 일부는 랜덤 스크리닝 프로그램으로부터 발견된 것이지만, 이 분야에서의 대부분의 작업은 기질 동족체(substrate alanog)의 연구를 지향해 왔다. 기질 동족체인 DP-IV의 억제제는, 예를 들면, 미국특허 제5,462,928호, 제5,543,396호, 국제특허공보 WO95/15309호(미국특허 제5,939,560호 및 유럽특허 제0731789호의 대응특허), WO98/19998호(미국특허 제6,011,155호의 대응특허), WO99/46272호 및 WO99/61431호 등에 개시되어 있다. 가장 강력한 억제제는 아미노아실 피롤리딘 붕산이지만, 이것들은 불안정하여 고리화되기 쉬운 반면, 보다 안정한 피롤리딘 및 티아졸리딘 유도체는 효소에 대한 친화력이 낮기 때문에 임상적 상황에서 많은 투여량을 필요로 한다. 피롤리딘 니트릴은 효소에 대한 높은 친화력과 유리 염기(free base)로서 적절히 긴 반감기를 모두 가지기 때문에 좋은 절충안을 제공할 것으로 보인다. 그러나 개선된특성을 갖는 DP-IV의 억제제에 대한 요구가 여전히 남아 있다.
본 발명은 디펩티딜 펩티다아제 IV의 억제제 또는 그의 프로드럭인 신규 화합물에 관한 것이다. 상기 화합물은 특히 2형 당뇨병 및 손상된 글루코오스 내성의 치료에 유용하다.
본 발명은 효소 및 그의 프로드럭에 대한 향상된 친화력을 갖는 일련의 DP-IV의 억제제에 관한 것이다. 상기 화합물은 손상된 글루코오스 내성 및 2형 당뇨병을 포함하는 다수의 인간 질병을 치료하는 데 이용될 수 있다. 따라서 본 발명은 더 나아가, 약제학적 조성물의 제조에서의 상기 화합물의 이용, 그러한 화합물 자체, 및 인간 치료에서 그러한 화합물의 이용에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 하기 일반식 1로 표기된다.
상기 일반식에서, A는 F 또는 H이고; R1A및 R1B중 하나는 H 및 CN으로부터 선택되고 다른 하나는 H이며; R2는 H, C1-C8알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 벤질 및 R5로부터 선택되고; R3는 H, R6OCO, H2NCH(R7)CO, H2NCH(R8)CONHCH(R9)CO, 및 하기 일반식 2에 따른 기로부터 선택되고;
R4는 H, C1-C8알킬, 아다만틸, 아다만틸메틸, 아다만틸에틸 및 Het-NH(CH2)a로부터 선택되고; 또는 R2및 R4는 그것들이 부착되어 있는 원자와 함께 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성하도록 메틸렌기가 3개 또는 4개인 사슬을 함께 형성하되, 상기 고리는 추가로 벤제노이드 고리(benzenoid ring)와 융합될 수 있고; R5는 CH2R13, CH2CH2R13및 C(R14)(R15)-X1-R16으로부터 선택되고; R6은 C1-C8알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 벤질 및 R17CO2C(R18)(R19)로부터 선택되고; R7, R8및 R9는 각각 독립적으로 단백질계(proteinaceous) 아미노산의 측쇄로부터 선택되고; R10은 C1-C8알킬, 페닐 및 O-(C1-C8알킬)로부터 선택되고; R11은 H 및 C1-C8알킬로부터 선택되고; R12는 H, C1-C8알킬 및 페닐로부터 선택되고; R13은 CO-N(R20)(R21), N(R22)-C(=X2)R23및 N(R22)(R24)로부터 선택되고; R14및 R15는 독립적으로 H 및 메틸로부터 선택되거나, 또는 함께 -(CH2)z-이고; R16은 C1-C8알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 벤질 및 -(CH2)b-R13으로부터 선택되고; R17은 H 및 C1-C8알킬로부터 선택되고; R18및 R19는 독립적으로 H 및 C1-C8알킬로부터 선택되거나, 또는 함께 -(CH2)y-이고; R20및 R21은 독립적으로 H, C1-C8알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 페닐알킬, Het 및 -(CH2)cHet로부터 선택되거나, 또는 R20및 R21은 그것들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성하도록 메틸렌기가 4개 또는 5개인 사슬을 함께 형성하되, 상기 고리는 추가로 벤제노이드 고리와 융합될 수 있고; R22는 H 및 메틸로부터 선택되고; R23은 R25, O-R25및 N(R26)(R27)로부터 선택되고; R24는 선택적으로 치환된 페닐, Het 및 -CH2-Het로부터 선택되고; R25는 C1-C8알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 페닐알킬, Het 및 -(CH2)cHet로부터 선택되고; R26및 R27은 독립적으로 H, C1-C8알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 페닐알킬, Het 및 -(CH2)cHet로부터 선택되거나, 또는 R26및 R27은 그것들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성하도록 메틸렌기가 4개 또는 5개인 사슬을 함께 형성하되, 상기 고리는 추가로 벤제노이드 고리와 융합될 수 있고; Het는 선택적으로 치환된 질소 함유 방향족 복소환 또는 그의 벤즈-융합(benz-fused) 동족체이고; X1은 -O-, -S- 및 -CH2-로부터 선택되고; X2는 0 및 S로부터 선택되고; a는 2 또는 3이고; b는 1, 2 또는 3이고; c는 1 또는 2이고; y 및 z는 2, 3 또는 4이다.
제1 양태에서, 본 발명은 DP-IV 효소 또는 그의 프로드럭의 억제제이며 특정한 인간 질병의 치료에 유용한 하나의 신규 화합물 계열을 포함한다. 상기 화합물은 하기 일반식 1로 표기된다.
일반식 1에서, 원자 A는 수소(H) 또는 플루오르(F)이며, 바람직하게는 F이다. R1A와 R1B중 하나는 니트릴기(CN)이고 다른 하나는 H일 수 있다. 대안적으로 R1A와 R1B가 모두 H일 수 있다. 본 발명의 하나의 바람직한 실시예에서, R1A와 R1B는 모두 H이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 실시예에서, R1A는 CN이고 R1B는 H이다.
특히 바람직한 한 실시예에서, A는 F이고 R1A와 R1B는 모두 H이다. 또 다른 특히 바람직한 실시예에서, A는 F이고 R1A는 CN이고 R1B는 H이다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시예에서, R2는 H, C1-C8알킬기, 선택적으로 치환된 페닐 잔기(residue), 선택적으로 치환된 벤질기 및 R5에 따른 기로부터 선택되는 기이다. 페닐 잔기 또는 벤질기에 대한 적합한 선택적 치환체로는 저급 알킬기, 저급 알킬옥시기, 플루오르 및 염소 원자로부터 선택되는 할로겐 원자, 수산기, NH2, NH-(저급 알킬)과 N(저급 알킬)2, 니트릴기, 니트로기, CO2H, CO2-(저급 알킬), CONH2, CONH-(저급 알킬) 및 CON(저급 알킬)2로부터 선택되는 아미노기 등이다. 상기 페닐 잔기 또는 벤질기는 모두 동일할 수도 있고 상이할 수도 있는 치환체를 3개까지 가질 수 있다. 이 실시예에서, R3는 H, C1-C8알킬기, 아다만틸, 아다만틸메틸, 아다만틸에틸 및 Het-NH(CH2)a(a는 2 또는 3임)에 따른 기로부터 선택된다.
본 발명의 제2 실시예에서, R2및 R3는 그것들이 부착된 원자와 함께 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성하도록 메틸렌기가 3개 또는 4개인 사슬을 함께 형성한다. 이 고리는 추가로 벤제노이드 고리와 함께 융합되어 인돌린, 이소인돌린, 테트라하이드로퀴놀린 또는 테트라하이드로이소퀴놀린 성분을 형성한다.
DP-IV의 직접적 억제제인 본 발명에 따른 화합물에 있어서, R4는 H이다. 이들 직접적 억제제의 프로드럭인 본 발명에 따른 화합물에 있어서, R4는 R6OCO에 따른 기, H2NCH(R7)CO에 따른 기, H2NCH(R8)CONHCH(R9)CO 및 하기 일반식 2에 따른 기로부터 선택된다:
이들 프로드럭은 환자에게 투여된 후 DP-IV의 대응하는 직접적 억제제로 변환된다.
R5는 CH2R13에 따른 기, CH2CH2R13에 따른 기 및 C(R14)(R15)-X1-R16에 따른 기로부터 선택되고, 상기 식에서 X1은 -O-, -S- 및 -CH2-로부터 선택된다.
R6는 C1-C6알킬기, 선택적으로 치환된 페닐기 또는 벤질기 및 R17CO2C(R18)(R19)에 따른 기로부터 선택된다. 페닐기 또는 벤질기에 대한 적합한 선택적 치환체로는 저급 알킬기, 저급 알킬옥시기, 플루오르 및 염소 원자로부터 선택되는 할로겐 원자, 수산기, NH2, NH-(저급 알킬)과 N(저급 알킬)2, 니트릴기, 니트로기, CO2H, CO2-(저급 알킬), CONH2, CONH-(저급 알킬) 및 CON(저급 알킬)2로부터 선택되는 아미노기 등이다. 상기 페닐기 또는 벤질기는 동일하거나 상이할 수 있는 치환체를 2개까지 가질 수 있다.
R7, R8및 R9는 각각 독립적으로 단백질계 아미노산의 측쇄로부터 선택된다. 이들 아미노산 및 그의 측쇄는 이하의 표에 열거된다.
알라닌 -CH3아르기닌 -(CH2)3NHC(=NH)NH2아스파라긴 -CH2CONH2아스파르트산 -CH2CO2H시스테인 -CH2SH글리신 -H글루탐산 -(CH2)2CO2H글루타민 -(CH2)2CONH2히스티딘 -CH2C3H3N2이소류신 -CH(CH3)CH2CH3 류신 -CH2CH(CH3)2리신 -(CH2)4NH2메티오닌 -(CH2)2SCH3페닐알라닌 -CH2C6H5세린 -CH2OH트레오닌 -CH(CH3)OH트립토판 -CH2C8H6N티로신 -CH2C6H4OH발린 -CH(CH3)2
일반식 2에서, R10은 C1-C8알킬기, 페닐기 및 O-(C1-C8알킬기)로부터 선택되고, R11은 H 및 C1-C8알킬기로부터 선택되고, R12는 H, C1-C8알킬기 및 페닐기로부터 선택된다.
R13은 CO-N(R20)R21에 따른 기, N(R22)-C(=X2)R23에 따른 기 및 N(R22)(R24)에 따른 기로부터 선택되고, 상기 식에서 X2는 O 및 S로부터 선택된다.
R14및 R15는 H 및 메틸기로부터 독립적으로 선택되거나, 그것들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 사이클로프로판, 사이클로부탄 또는 사이클로펜탄 고리를형성하도록 함께 -(CH2)z-(여기서 z는 2, 3, 또는 4임)이다.
R16은 C1-C8알킬기, 선택적으로 치환된 페닐기, 선택적으로 치환된 벤질기 및 -(CH2)b-R13에 따른 기(여기서 b는 1, 2, 또는 3임)로부터 선택된다. 페닐기 또는 벤질기에 대한 적합한 치환체로는 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 플루오르 및 염소 원자로부터 선택되는 할로겐 원자, 수산기, NH2, NH-(저급 알킬)과 N(저급 알킬)2, 니트릴기, 니트로기, CO2H, CO2-(저급 알킬), CONH2, CONH-(저급 알킬) 및 CON(저급 알킬)2로부터 선택되는 아미노기 등이다. 상기 페닐기 또는 벤질기는 동일하거나 상이할 수 있는 치환체를 2개까지 가질 수 있다.
R17은 H 및 C1-C8알킬기로부터 선택된다. R18및 R19는 H 및 C1-C8알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 그것들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 사이클로프로판, 사이클로부탄 또는 사이클로펜탄 고리를 형성하도록 함께 -(CH2)y-(여기서 y는 2, 3, 또는 4임)이다.
R20및 R21은 독립적으로 H, C1-C8알킬기, 선택적으로 치환된 페닐기, 선택적으로 치환된 페닐알킬기, Het에 따른 기 및 -(CH2)cHet(여기서 c는 1 또는 2임)에 따른 기로부터 선택될 수 있다. 페닐기 또는 페닐알킬기에 대한 적합한 치환체로는 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 플루오르 및 염소 원자로부터 선택되는 할로겐 원자, 수산기, NH2, NH-(저급 알킬)과 N(저급 알킬)2, 니트릴기, 니트로기, CO2H, CO2-(저급 알킬), CONH2, CONH-(저급 알킬) 및 CON(저급 알킬)2로부터 선택되는 아미노기 등이다. 상기 페닐기 또는 페닐알킬기는 동일하거나 상이할 수 있는 치환체를 2개까지 가질 수 있다. 대안적으로, R20및 R21은 함께 메틸렌기가 4개 또는 5개인 사슬을 이룸으로써 그것들이 부착된 질소 원자와 함께 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성하며, 이 고리는 추가로 벤제노이드 고리와 함께 융합되어 인돌린, 이소인돌린, 테트라하이드로퀴놀린 또는 테트라하이드로이소퀴놀린 성분을 형성한다.
R22는 H 및 메틸로부터 선택된다. R23은 R25에 따른 기, O-R25에 따른 기 및 N(R26)(R27)에 따른 기로부터 선택된다. R24는 선택적으로 치환된 페닐기, Het에 따른 기 및 -CH2-Het에 따른 기로부터 선택된다. 페닐기에 대한 적합한 치환체로는 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 플루오르 및 염소 원자로부터 선택되는 할로겐 원자, 수산기, NH2, NH-(저급 알킬)과 N(저급 알킬)2, 니트릴기, 니트로기, CO2H, CO2-(저급 알킬), CONH2, CONH-(저급 알킬) 및 CON(저급 알킬)2로부터 선택되는 아미노기 등이다. 상기 페닐기는 동일하거나 상이할 수 있는 치환체를 2개까지 가질 수 있다.
R25는 C1-C8알킬기, 선택적으로 치환된 페닐기, 선택적으로 치환된 페닐알킬기, Het에 따른 기 및 -(CH2)cHet에 따른 기로부터 선택된다. 페닐기 또는 페닐알킬기에 대한 적합한 치환체로는 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 플루오르 및 염소 원자로부터 선택되는 할로겐 원자, 수산기, NH2, NH-(저급 알킬)과 N(저급 알킬)2, 니트릴기, 니트로기, CO2H, CO2-(저급 알킬), CONH2, CONH-(저급 알킬) 및 CON(저급 알킬)2로부터 선택되는 아미노기 등이다. 상기 페닐기 또는 페닐알킬기는 동일하거나 상이할 수 있는 치환체를 2개까지 가질 수 있다.
R26및 R27은 독립적으로 H, C1-C8알킬기, 선택적으로 치환된 페닐기, 선택적으로 치환된 페닐알킬기, Het에 따른 기 및 -(CH2)cHet에 따른 기로부터 선택된다. 페닐기 또는 페닐알킬기에 대한 적합한 치환체로는 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 플루오르 및 염소 원자로부터 선택되는 할로겐 원자, 수산기, NH2, NH-(저급 알킬)과 N(저급 알킬)2, 니트릴기, 니트로기, CO2H, CO2-(저급 알킬), CONH2, CONH-(저급 알킬) 및 CON(저급 알킬)2로부터 선택되는 아미노기 등이다. 상기 페닐기 또는 페닐알킬기는 동일하거나 상이할 수 있는 치환체를 2개까지 가질 수 있다. 대안적으로, R26및 R27은 함께 메틸렌기가 4개 또는 5개인 사슬을 이룸으로써 그것들이 부착된 질소 원자와 함께 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성하며, 이 고리는 추가로 벤제노이드 고리와 함께 융합되어 인돌린, 이소인돌린, 테트라하이드로퀴놀린 또는 테트라하이드로이소퀴놀린 성분을 형성한다.
Het는 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 및 이들의 벤즈-융합 동족체, 예를 들면 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 벤즈이미다졸릴 등으로부터 선택되는 질소 함유 방향족 복소환 기로서, 이들 모두는 선택적으로 1개 이상의 탄소 원자 상에 치환될 수 있고, 상기 치환체는 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알킬옥시, 아미노, 저급 알킬아미노, 디(저급 알킬)아미노, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노, 카르복시 및 저급 알킬옥시카르보닐기로부터 선택된다.
본 명세서에서, "알킬기"라는 용어는 그 자체로 또는 예를 들면 "알킬옥시"와 조합하여 선형, 분지형 및 고리형 포화 탄화수소기를 포함한다. C1-C8알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, n-옥틸, 2,2,4-트리메틸펜틸 및 비사이클로[2,2,2]옥틸기가 포함된다. 저급 알킬기는 탄소 원자가 4개 이하인 알킬기, 즉 C1-C4알킬기로서, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸 및 사이클로부틸기 등이다. "페닐알킬기"라는 용어는 페닐 치환체를 가진 저급 알킬기를 포함한다. 페닐알킬기의 예로는 벤질, 페닐에틸, α-메틸벤질 및 4-페닐부틸기가 포함된다.
일반식 1의 화합물은 하나 이상의 스테레오제닉 센터(stereogenic center)를 가질 수 있으며, 따라서 광학 이성질(optical isomerism)을 나타낼 수 있다. 거울상 이성체(Enantiomer), 부분입체 이성체(diastereomer) 및 에피머(epimer)를 포함하는 그러한 이성체는 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다. 또한, 본 발명은 그러한 화합물을 단일 이성체로서, 그리고 라세미체(racemate)를 포함하는 혼합물로서 포함한다. 하이드록시 또는 아미노 치환체를 동반하는 헤테로아릴기를 갖는 화합물을 포함한 일반식 1에 따른 특정 화합물은 호변이성제(tautomer)로서 존재할 수 있다. 또한, 이들 호변이성체도 개별적으로 또는 혼합물로서 본 발명의 범위에 속하는 것으로 간주된다.
R4가 H인 일반식 1에 따른 화합물은 최소한 1개의 염기성 작용기를 갖는다. 따라서 그 화합물은 산과 반응하여 부가염을 형성할 수 있다. R4가 H가 아닌 일반식 1에 따른 다른 화합물도 염기성 작용기를 가질 수 있으며, 부가염을 형성할 수 있다. 이들 부가염이 약제학적으로 허용될 수 있는 산을 이용하여 형성될 수 있는 한, 그것들은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 적합한 산의 예로는 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 푸마르산, 벤조산, 파모산(pamoic acid), 메탄설폰산, 염산, 질산, 황산, 인산 등이 포함된다.
일반식 1에 따른 특정 화합물은 산성 기를 가짐으로써 염기와 반응하여 염을 형성할 수 있다. 그러한 염의 예로는 나트륨염, 칼륨염 및 칼슘염이 포함되며, 이들은 대응하는 금속 수산화물, 산화물, 카보네이트 또는 비카보네이트와 상기 산과의 반응에 의해 형성된다. 마찬가지로, 테트라-알킬 암모늄염은 테트라-알킬 암모늄하이드록사이드와 산의 반응에 의해 형성될 수 있다. 1급 아민, 2급 아민, 및 트리에틸아민과 같은 3급 아민은 산과 반응하여 부가염을 형성할 수 있다. 이의 특별한 경우는 산성 기와 동일 분자의 1급 아민기 사이에 형성되는 내부 부가염이며, 이것은 쌍성 이온(zwitterion)이라고도 불린다. 약제학적으로 허용 가능한 한 이들 염은 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다.
일반적으로 R2및 R3는 동시에 H가 아닌 것이 바람직하다. R2가 H인 본 발명의 실시예에서, R3는 아다만틸, 아다만틸메틸, 아다만틸에틸 및 Het-(CH2)3에 따른 기로부터 선택되는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는 Het-(CH2)3에 따른 기이고, 가장 바람직하게는 a가 2이고 Het가 5-치환-2-피리딜 성분인 상기 기이다.
더욱 바람직한 것은 R3가 H이고 R2는 C1-C8알킬기, 선택적으로 치환된 페닐 잔기, 선택적으로 치환된 벤질기 및 R5에 따른 기로부터 선택되는 본 발명의 실시예이다.
특별히 바람직한 본 발명의 한 실시예는 R3가 H이고 R2는 C1-C8알킬기인 화합물이다.
또 하나의 특히 바람직한 실시예는 R3가 H이고 R2가 R5에 따른 기인 화합물이다. 더욱 바람직하게는 R5가 CH2CH2R13또는 C(R14)(R15)-X1-R16인 화합물이다. R5가 CH2CH2R13인 바람직한 화합물은 R13이 CO-N(R20)(R21)인 화합물이다. R5가 C(R14)(R15)-X1-R16인 바람직한 화합물은 R14및 R15가 H 또는 메틸이고, R16이 -(CH2)b-R13인 것,특히 R14및 R15가 모두 H이고, X1이 CH2이고 b가 1 또는 2인 것, 더욱 특별하게는 R13이 N(R22)-C(=X2)R23또는 N(R22)(R24)인 것, 보다 더 특별하게는 R13이 N(R22)-C(=X2)R23, R22가 H이고 X2가 O인 것, 그리고 가장 특별하게는 R23이 Het인 것이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시예는 R2가 H가 아닌 일반식 1에 따른 화합물이며, 그의 절대적 입체화학은 일반식 3에 나타낸 바와 같다. 종래의 명명 체계에서 이 화합물은 R2가 R5이고 R5가 C(R14)(R15)-X1-R16이고 X는 S인 경우를 제외하고 'S' 입체배치(configuration)이며, 상기 제외된 경우는 'R' 입체배치이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시예는 R1A가 CN이고 R1B가 H인 일반식 1에 따른 화합물이며, 그의 절대적 입체화학은 일반식 4에 나타낸 바와 같다. 종래의 명명 체계에서 이 화합물은 'S' 입체배치이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시예는 R1A가 H이고 R1B가 CN인 일반식 1에 따른 화합물이며, 그의 절대적 입체화학은 일반식 5에 나타낸 바와 같다. 종래의 명명 체계에서 이 화합물은 'R' 입체배치이다.
일반식 1에 따른 화합물은 종래의 합성 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
R4가 H가 아닌 화합물은 일반적으로 R4가 H인 대응 화합물로부터 얻을 수 있다. R4가 R6OCO-일 때 원하는 화합물은 통상 아민 작용기와 적합한 카르복시산 유도체의 반응에 의해 제조될 수 있다.
상기 식에서 X는 염소 원자(Cl) 또는 파라-니트로펜옥시기(O2NC6H4O)와 같은 이탈기이다.
R4가 일반식 2에 따른 기인 화합물은 아민 작용기 및 1,3-디케톤 또는 β-케토에스테르와 같은 1,3-디카르보닐 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다.
R4가 아미노 아실기, 즉 H2NCH(R7)CO-인 화합물은 펩티드 합성의 종래 방법에 의해 제조될 수 있다.
제1 단계에서, 아민을 커플링제의 존재 하에 보호된 아미노산과 반응시킨다. PG1은 tert-부틸옥시카르보닐(BOC), 벤질옥시카르보닐(Z) 또는 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐(Fmoc)와 같은 보호기이며, 그러한 기의 이용은 종래에 공지되어 있다. R7이 아민 또는 카르복시산과 같은 반응성 작용기를 갖는 경우에는 이 기도 보호될 것이다. 제2 단계에서 상기 보호기가 제거된다.
R4가 H2NCH(R8)CONHCH(R9)CO-인 화합물도 종래의 펩티드 합성 방법에 의해 제조될 수 있다.
여기에서도, PG2및 PG3는 보호기이다. 필요할 경우 측쇄인 R8및 R9도 보호기를 가질 수 있다. 목표 화합물은 단계적 프로세스에서 또는 디펩티드 분획의 커플링에 의해 직접 조립될 수 있다.
R4가 H인 본 발명의 화합물을 얻기 위한 가장 직접적인 경로는 적절히 작용성이 부여되고 보호된 아미노산과 피롤리딘 유도체의 커플링에 의한 방법이다.
많은 수의 상이한 화합물을 제조해야 할 때와 같은 경우에, 공통 중간체(common intermediate)로서의 역할을 할 수 있는 화합물을 제조하는 것이 보다 편리할 수 있다. 예를 들면, R2가 CH2CH2CON(R20)(R21)인 화합물이 다수 필요할 경우, R2가 CH2CH2CO2H인 공통 중간체를 제조하고, 이것을 다른 아민과 반응시켜 유도체화하는 것이 편리하다.
피롤리딘 유도체는 공지의 화합물이거나 공개된 합성 경로의 간단한 변형에 의해 제조될 수 있다. 이들 제조 방법은 실시예에 구체적으로 설명된다.
제2 양태에서, 본 발명은 인간 치료용인 약제학적 조성물을 포함한다. 상기 조성물의 특징은 활성제로서 최소한 하나의 전술한 화합물을 가지는 것이다. 그러한 조성물은 인간 질병의 치료에 유용하다. 상기 조성물은 일반적으로 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 본 발명의 성분이 아닌 약제학적 활성제로부터 선택되는 1종 이상의 부가적 성분을 포함한다.
상기 조성물은 의도하는 투여 경로에 따라 고체 또는 액체 제형으로 제공될수 있다. 고체 제형의 예로는 환약, 정제, 캡슐 및 경구 투여용 분말, 직장 또는 질 투여용 좌약, 코 또는 폐 투여용 분말, 및 경피 투여 또는 점막(예; 구강)을 통한 투여용 패치 등이 포함된다. 액체 제형의 예로는 정맥내 주사, 피하 주사 또는 근육내 주사, 및 입, 코 또는 폐를 통한 투여용 용액 및 분산액이 포함된다. 특히 바람직한 제공은 경구 투여용 정제이다. 또 다른 바람직한 제공, 특히 비상용 및 위독 환자 보호를 위한 제공은 정맥내 주사용 무균 용액이다.
상기 조성물은 앞선 설명에 따른 최소한 하나의 화합물을 포함한다. 상기 조성물은 그러한 화합물을 하나 이상 함유할 수 있지만, 일반적으로 단일 화합물을 포함하는 것이 바람직하다. 상기 조성물에 사용되는 화합물의 양은 활성제의 1일당 총 투여량이 1회 내지 4회의 편리한 투여 단위로 투여될 수 있는 양이다. 예를 들면, 상기 조성물은 필요한 1일당 총 투여량과 동일한 화합물 양을 함유하며 하루에 1회 복용할 정제일 수 있다. 대안적으로, 정제가 하루에 2회(또는 3회나 4회) 복용하도록 1일 투여량의 절반(또는 1/3이나 1/4)을 함유할 수 있다. 또한, 그와 같은 정제는, 예를 들면, 1일당 총 투여량을 포함하는 정제를 2등분하여 2 부분으로 투여하도록 분할 투여를 용이하게 하기 위해 하나의 정제에 표선을 새길 수도 있다. 정제 또는 다른 단위 투여 형태가 활성 화합물을 0.1mg 내지 1g 범위로 함유하는 것이 바람직하다. 1mg 내지 250mg 범위로 함유하는 것이 더욱 바람직하다.
일반적으로 상기 조성물은 약제학적으로 허용 가능하다고 인정되는 물질로부터 선택되는 1종 이상의 부형제를 포함한다. 적합한 부형제로는, 비제한적으로, 증량제(bulking agent), 접합제, 희석제, 용제, 보존제 및 향미료가 포함된다. 또한, 장 내에서 선택적으로 용해시키는 폴리머와 같이 상기 조성물의 방출 특성을 변형하는 물질도 본 발명과 관련하여 적합한 부형제로 간주된다.
상기 조성물은 본 발명의 화합물에 부가하여 제2의 약제학적 활성제를 포함할 수 있다. 예를 들면 상기 조성물은 당뇨병 치료제, 성장 촉진제, 항염증제 또는 항바이러스제를 포함할 수 있다. 그러나 일반적으로 상기 조성물이 활성제를 1종만 포함하는 것이 바람직하다.
제3 양태에서, 본 발명은 인간 질병을 치료하기 위한 전술한 화합물 및 조성물의 용도를 포함한다. 이 양태는 그러한 질병에 대한 치료 방법을 포함하는 것으로 동일하게 간주될 수 있다. 치료에 대해 감수성인 질병들은 DP-IV 또는 CD26의 억제가 직접적이거나 간접적으로 임상적 이득을 제공하는 질명이다. 직접적 효과로는 T 림프구 활성의 차단이 포함된다. 간접적 효과로는 펩티드 호르몬의 분해를 방지함으로써 펩티드 호르몬 활성을 강화시키는 것이 포함된다. 질병의 예로는, 비제한적으로, 염증성 장 질환 및 류마티스성 관절염과 같은 자가면역 및 염증성 질환, 단신으로 유도하는 성장 호르몬 결핍, 다낭포성 난소 증후군(polycystic ovary syndrome), 손상된 글루코오스 내성 및 2형 당뇨병 등이 포함된다. 특히 바람직한 것은 손상된 글루코오스 내성 및 2형 당뇨병의 치료용으로 상기 화합물 및 조성물을 이용하는 것이며, 전술한 화합물 또는 조성물의 유효량의 투여에 의한 이들 질병의 치료 방법도 동일하다.
투약 계획을 포함하는 치료의 상세한 사항은 환자의 일반적 프로파일 및 질병의 심각성을 고려하여 담당 의사에 의해 정해질 것이다. 비활동기에 의해 분리되는 활동성 질병의 중증 단계를 갖는 염증성 장 질환과 같은 질병에 대해 의사는 중증 단계 동안 비교적 높은 투여량 및 비활동기에는 상대적으로 낮은 유지 투여량을 선택할 것이다. 2형 당뇨병 및 손상된 글루코오스 내성과 같은 만성 질병에 대해서는 연장된 기간 동안 투약을 동일한 수준으로 유지할 필요가 있을 것이다. 그러한 경우, 0.1mg 내지 1g 범위(바람직하게는 1mg 내지 250mg의 범위)의 활성 화합물을 각각 포함하는 1일당 1정 내지 4정의 투약 일정이 일반적일 수 있다.
이하의 비제한적 실시예를 이용하여 본 발명을 더욱 예시한다.
실시예 1
(2S)-4,4-디플루오로-1-[N ω -(피라지닐-2-카르보닐)-L-오르니티닐]-피롤리딘-2-카르보니트릴 트리플루오로아세테이트
1A. 메틸 (2S)-N-(tert-부틸옥시카르보닐)-4-피롤리돈-2-카르복실레이트
N-(tert-부틸옥시카르보닐)-L-4-trans-하이드록시프롤린 메틸에스테르(2.5g, 10.2mmol)을 CH2Cl2(70ml) 중에 용해하였다. 데스-마르틴(Dess-Martin) 페리오디난(5.0g, 12.1mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다.진공에서 용매를 제거하고, 에틸아세테이트 중에서 잔사(residue)를 제거했다. 용액을 포화 NaHCO3, 물 및 소금물로 세척하고, 건조(Na2SO4) 후 진공 하에 증발시켜 무색 오일을 얻었다. 잔사를 플래쉬(flash) 크로마토그래피(용리액: 10% 에틸아세테이트, 90% 석유 에테르 60-80)에 의해 정제하여 메틸 (2S)-N-(tert-부틸옥시카르보닐)-4-피롤리돈-2-카르복실레이트로 확인된 무색 오일을 얻었다(2.4g, 9.7mmol, 95%).
1B. 메틸 (2S)-N-(tert-부틸옥시카르보닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카르복실레이트
메틸 (2S)-N-(tert-부틸옥시카르보닐)-4-피롤리돈-2-카르복실레이트(2.3g, 9.3mmol)를 CH2Cl2(70ml) 중에 용해하였다. 이 용액에 (디에틸아미노)설퍼 트리플루오라이드(4.5g, 27.9mmol)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 18시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3속으로 조심해서 쏟아 넣고, 혼합물을 15분간 교반한 후 CH2Cl2로 추출했다. 유기 추출물을 물과 소금물로 세척하고, 건조(Na2SO4) 후 진공 하에 증발시켜 오랜지색 오일을 얻었다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 10% 에틸아세테이트, 90% 석유 에테르 60-80)에 의해 정제하여 메틸 (2S)-N-(tert-부틸옥시카르보닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카르복실레이트로 확인된 무색 오일을 얻었다(2.4g, 8.9mmol, 96%).
1C. (2S)-N-(tert-부틸옥시카르보닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카르복시산
메틸 (2S)-N-(tert-부틸옥시카르보닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카르복실레이트(2.2g, 8.3mmol)을 THF(100ml) 중에 용해하였다. 수산화 리튬 수용액(1M, 10.6ml, 10.6mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후 에틸아세테이트(150ml)로 희석하고, 1M HCl, 물 및 소금물로 세척하고, 건조(Na2SO4) 후 진공 하에 증발시켜 오랜지색 오일을 얻었다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 95% 클로로포름, 4% 메탄올, 1% 아세트산)에 의해 정제하여 (2S)-N-(tert-부틸옥시카르보닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카르복시산으로 확인된 오랜지색 오일을 얻었다(2.1g, 8.3mmol, 100%).
1D. (2S)-N-(tert-부틸옥시카르보닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카르복스아미드
(2S)-N-(tert-부틸옥시카르보닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카르복시산(1.0g, 4.0mmol)을 CH2Cl2/DMF(9:1, 50ml) 중에 용해했다. 0℃에서 이 용액에 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(1.1g, 8.1mmol) 및 수용성 카르보디이미드(960mg, 4.8mmol)을 가했다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후 암모니아(35%, 5ml)를 가했다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 진공 하에 용매를 제거하고 에틸아세테이트(200ml) 중에서 잔사를 제거했다. 용액을 0.3M KHSO4, 물 및 소금물로 세척하고, 건조(Na2SO4) 후 진공 하에 증발시켜 황색 오일을 얻었다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 85% 에틸아세테이트, 15% 석유 에테르 60-80)에 의해 정제하여 (2S)-N-(tert-부틸옥시카르보닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카르복스아미드로 확인된 무색 오일을 얻었다(945mg, 3.8mmol, 95%).
1E. (2S)-1-[N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-N ω -(피라지닐-2-카르보닐)-L-오르니티닐]-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카르복스아미드
(2S)-N-(tert-부틸옥시카르보닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카르복스아미드(130mg, 0.54mmol)를 4M HCl/디옥산(30ml) 중에 용해했다. 상기 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 진공 하에 용매를 제거하고 잔사를 CH2Cl2/DMF(9:1, 20ml) 중에 용해했다. 0℃에서 이 용액에 Nα-(tert-부틸옥시카르보닐)-Nω-(피라지닐-2-카르보닐)-L-오르니티닐(180mg, 0.53mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(90mg, 0.67mmol) 및 수용성 카르보디이미드(136mg, 0.65mmol)를 첨가했다. 혼합물을 0℃에서 15분간 교반한 후 N-메틸모르폴린을 사용하여 pH 8로 조절했다. 혼합물을 0℃ 내지 실온 범위에서 18시간 동안 교반한 후, 진공 하에 용매를 제거하고 에틸아세테이트(70ml) 중에서 잔사를 제거했다. 용액을 0.3M KHSO4, 포화 NaHCO3, 물 및 소금물로 세척하고, 건조(Na2SO4) 후 진공 하에 증발시켜 황색 오일을 얻었다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 92% 클로로포름, 8% 메탄올)에 의해 정제하여 (2S)-1-[Nα-(tert-부틸옥시카르보닐)-Nω-(피라지닐-2-카르보닐)-L-오르니티닐]-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카르복스아미드로 확인된 백색 고체를 얻었다(195mg, 0.41mmol, 77%).
1F. (2S)-1-[N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-N ω -(피라지닐-2-카르보닐)-L-오르니티닐]-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴
(2S)-[Nα-(tert-부틸옥시카르보닐)-Nω-(피라지닐-2-카르보닐)-L-오르니티닐]-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카르복스아미드(175mg, 0.37mmol)를 건조 THF(30ml) 중에 용해했다. 이 용액을 0℃까지 냉각한 다음 트리에틸아민(75mg, 0.75mmol)을 첨가하고 이어서 트리플루오로아세트산 무수물(190mg, 0.9mmol)을 가했다. 혼합물을 5분간 교반한 후 트리에틸아민을 사용하여 pH 9로 조절했다. 혼합물을 추가로 30분간 교반한 후 에틸아세테이트(150ml)로 희석하고, 물과 소금물로 세척하고, 건조(Na2SO4) 후 진공 하에 증발시켜 황색 오일을 얻었다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 70% 에틸아세테이트, 30% 석유 에테르 60-80)에 의해 정제하여 (2S)-[Nα-(tert-부틸옥시카르보닐)-Nω-(피라지닐-2-카르보닐)-L-오르니티닐]-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴로 확인된 백색 고체를 얻었다(148mg, 0.33mmol, 88%).
1G. (2S)-4,4-디플루오로-1-[N ω -(피라지닐-2-카르보닐)-L-오르니티닐]-피롤리딘-2-카르보니트릴 트리플루오로아세테이트
(2S)-[Nα-(tert-부틸옥시카르보닐)-Nω-(피라지닐-2-카르보닐)-L-오르니티닐]-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(135mg, 0.3mmol)을 트리플루오로아세트산(10ml) 중에 용해했다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 진공 하에용매를 제거하여 (2S)-4,4-디플루오로-1-[Nω-(피라지닐-2-카르보닐)-L-오르니티닐] -피롤리딘-2-카르보니트릴 트리플루오로아세테이트로 확인된 무색 오일을 얻었다(140mg, 0.3mmol, 100%).
[M+H]+= 353.1
1H NMR(CD3OD): δ 1.74-1.82(2H,m), 1.90-2.02(2H,m), 2.82-2.89(2H,m), 3.30-3.32(1H,m), 3.51(2H,t,J=6.7Hz), 4.12(2H,t,J=11.9Hz), 4.25-4.29(1H,m), 4.88(2H,s), 5.09-5.14(1H,m), 8.67-8.68(1H,m), 8.7(1H,d,J=2.5Hz), 9.23(1H,d,J=1.4Hz) ppm.
실시예 2
1-[N ω -(5,6-디클로로니코틴오일)-L-오르니티닐]-3,3-디플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드
2A. 1-(tert-부틸옥시카르보닐)-3-피롤리돈
(3R)-1-(tert-부틸옥시카르보닐)-3-하이드록시피롤리딘(980mg, 5.3mmol)을 CH2Cl2(40ml) 중에 용해했다. 데스-마르틴 페리오디난(2.5g, 5.8mmol)을 첨가했다.혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후 용매를 진공 하에 제거하고 에틸아세테이트(300ml) 중에서 잔사를 제거했다. 용액을 포화 NaHCO3, 물 및 소금물로 세척하고, 건조(Na2SO4) 후 진공 하에 증발시켜 무색 오일을 얻었다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 20% 에틸아세테이트, 80% 석유 에테르 60-80)에 의해 정제하여 1-(tert-부틸옥시카르보닐)-3-피롤리돈으로 확인된 무색 오일을 얻었다(842mg, 4.6mmol, 87%).
2B. 1-(tert-부틸옥시카르보닐)-3,3-디플루오로피롤리딘
1-(tert-부틸옥시카르보닐)-3-피롤리돈(810mg, 4.4mmol)을 CH2Cl2(30ml) 중에 용해했다. 0℃에서 이 용액에 (디에틸아미노)설퍼 트리플루오라이드(2.2g, 13.7mmol)를 첨가했다. 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 포화 NaHCO3(100ml) 속으로 조심해서 쏟아 넣었다. 혼합물을 15분간 교반한 후 CH2Cl2로 추출했다. 유기 추출물을 물과 소금물로 세척하고, 건조(Na2SO4) 후 진공 하에 증발시켜 오랜지색 오일을 얻었다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 10% 에틸아세테이트, 90% 석유 에테르 60-80)에 의해 정제하여 1-(tert-부틸옥시카르보닐)-3,3-디플루오로피롤리딘로 확인된 무색 오일을 얻었다(580mg, 2.8mmol, 64%).
2C. 3,3-디플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드
1-(tert-부틸옥시카르보닐)-3,3-디플루오로피롤리딘(540mg, 2.6mmol)을 4M HCl/디옥산(30ml) 중에 용해했다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 진공하에 용매를 제거하여 3,3-디플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드로 확인된 회백색 고체를 얻었다(370mg, 2.6mmol, 100%).
2D. N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-N ω -(5,6-디클로로니코틴오일)-L-오르니틴 tert-부틸 에스테르
Nα-(tert-부틸옥시카르보닐)-L-오르니틴 tert-부틸 에스테르 하이드로클로라이드(650mg, 2.0mmol)을 CH2Cl2/DMF(9:1, 40ml) 중에 용해했다. 0℃에서 이 용액에 5,6-디클로로니코틴산(383mg, 2.0mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(459mg, 3.0mmol) 및 수용성 카르보디이미드(461mg, 2.4mmol)를 첨가했다. 혼합물을 0℃에서 15분간 교반한 후, N-메틸모르폴린을 사용하여 pH를 8로 조절했다. 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 진공 하에 용매를 제거하고 에틸아세테이트(100ml) 중에서 잔사를 제거했다. 용액을 0.3M KHSO4, 포화 NaHCO3, 물 및 소금물로 세척하고, 건조(Na2SO4) 후 진공 하에 증발시켜 황색 오일을 얻었다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 50% 에틸아세테이트, 50% 석유 에테르 60-80)에 의해 정제하여 Nα-(tert-부틸옥시카르보닐)-Nω-(5,6-디클로로니코틴오일)-L-오르니틴 tert-부틸 에스테르로 확인된 백색 고체를 얻었다(660mg, 1.42mmol, 71%).
2E. N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-N ω -(5,6-디클로로니코틴오일)-L-오르니틴
Nα-(tert-부틸옥시카르보닐)-Nω-(5,6-디클로로니코틴오일)-L-오르니틴 tert-부틸 에스테르(650mg, 1.40mmol)을 트리플루오로아세트산/디클로로메탄(1:1, 20ml) 중에 용해했다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 진공 하에 용매를 제거했다. 잔사를 디옥산(20ml) 중에 용해하고 탄산수소칼륨 수용액(1M, 10ml) 및 디-tert-부틸 디카보네이트(327mg, 1.5mmol)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 진공 하에 디옥산을 제거했다. 잔사를 물로 희석하고, 디에틸 에테르로 세척한 후 1M HCl로 pH 2가 되도록 산성화하여 클로로포름으로 추출했다. 유기 추출물을 물과 소금물로 세척하고, 건조(Na2SO4) 후 진공 하에 증발시켜 Nα-(tert-부틸옥시카르보닐)-Nω-(5,6-디클로로니코틴오일)-L-오르니틴으로 확인된 무색 오일을 얻었다(530mg, 1.34mmol, 96%).
2F. 1-[N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-N ω -(5,6-디클로로니코틴오일)-L-오르니틴]-3,3-디플루오로피롤리딘
Nα-(tert-부틸옥시카르보닐)-Nω-(5,6-디클로로니코틴오일)-L-오르니틴(98mg, 0.24mmol)을 CH2Cl2(20ml) 중에 용해했다. 0℃에서 이 용액에 3,3-디플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드(36mg, 0.25mmol), PyBOP(139mg, 0.27mmol) 및 트리에틸아민(60mg, 0.6mmol)을 첨가했다. 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 진공 하에 용매를 제거하고 에틸아세테이트(70ml) 중에서 잔사를 제거했다.용액을 0.3M KHSO4, 포화 NaHCO3, 물 및 소금물로 세척하고, 건조(Na2SO4) 후 진공 하에 증발시켜 오랜지색 오일을 얻었다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 60% 에틸아세테이트, 40% 석유 에테르 60-80)에 의해 정제하여 1-[Nα-(tert-부틸옥시카르보닐)-Nω-(5,6-디클로로니코틴오일)-L-오르니틴]-3,3-디플루오로피롤리딘으로 확인된 무색 오일을 얻었다(79mg, 0.16mmol, 68%).
2G. 1-[N ω -(5,6-디클로로니코틴오일)-L-오르니틴]-3,3-디플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드
1-[Nα-(tert-부틸옥시카르보닐)-Nω-(5,6-디클로로니코틴오일)-L-오르니틴]-3,3-디플루오로피롤리딘(68mg, 0.14mmol)을 4M HCl/디옥산(20ml) 중에 용해했다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 진공 하에 용매를 제거하여 1-[Nω-(5,6-디클로로니코틴오일)-L-오르니틴]-3,3-디플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드로 확인된 무색 오일을 얻었다(49mg, 0.117mmol, 83%).
[M+H]+= 395.1
1H NMR(CD3OD): δ 1.28-1.34(2H,m), 1.72-1.76(2H,m), 1.85-1.92(2H,m), 2.25-2.71(2H,m), 3.30-3.41(2H,m), 3.87-4.30(6H,m), 8.36-8.39(1H,m), 8.73-8.79(1H,m) ppm.
실시예 3
3,3-디플루오로-1-[N ω -(2-퀴녹살로일)-L-리시닐]피롤리딘 하이드로클로라이드
3A. N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-N ω -(2-퀴녹살로일)-L-리시닐 메틸 에스테르
Nα-(tert-부틸옥시카르보닐)-L-리시닐 메틸 에스테르 아세테이트(640mg, 2.0mmol)를 CH2Cl2(40ml) 중에 용해했다. 0℃에서 이 용액에 2-퀴녹살로일 클로라이드(385mg, 2.0mmol) 및 트리에틸아민(60mg, 0.6mmol)을 첨가했다. 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 진공 하에 용매를 제거하고 에틸아세테이트(100ml) 중에서 잔사를 제거했다. 용액을 0.3M KHSO4, 포화 NaHCO3, 물 및 소금물로 세척하고, 건조(Na2SO4) 후 진공 하에 증발시켜 황색 오일을 얻었다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 65% 에틸아세테이트, 35% 석유 에테르 60-80)에 의해 정제하여 Nα-(tert-부틸옥시카르보닐)-Nω-(2-퀴녹살로일)-L-리시닐 메틸 에스테르로 확인된 백색 고체를 얻었다(580mg, 1.40mmol, 70%).
3B. N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-N ω -(2-퀴녹살로일)-L-리시닐
Nα-(tert-부틸옥시카르보닐)-Nω-(2-퀴녹살로일)-L-리시닐 메틸 에스테르(570mg, 1.37mmol)를 THF(50ml) 중에 용해했다. 수산화리튬 수용액(1M, 2ml, 2.0mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸아세테이트(150ml)로 희석하고, 1M HCl, 물 및 소금물로 세척하고 건조(Na2SO4) 후 진공 하에 증발시켜 Nα-(tert-부틸옥시카르보닐)-Nω-(2-퀴녹살로일)-L-리시닐로 확인된 백색 고체를 얻었다(440mg, 1.1mmol, 80%).
3C. 1-[N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-N ω -(2-퀴녹살로일)-L-리시닐]-3,3-디플루오로피롤리딘
Nα-(tert-부틸옥시카르보닐)-Nω-(2-퀴녹살로일)-L-리시닐(95mg, 0.24mmol)을 CH2Cl2(20ml) 중에 용해했다. 0℃에서 이 용액에 3,3-디플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드(34mg, 0.24mmol), PyBOP(145mg, 0.28mmol) 및 트리에틸아민(60mg, 0.6mmol)을 첨가했다. 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 진공 하에 용매를 제거하고 에틸아세테이트(70ml) 중에서 잔사를 제거했다. 용액을 0.3M KHSO4, 포화 NaHCO3, 물 및 소금물로 세척하고, 건조(Na2SO4) 후 진공 하에 증발시켜 오랜지색 오일을 얻었다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 60% 에틸아세테이트, 40% 석유 에테르 60-80)에 의해 정제하여 1-[Nα-(tert-부틸옥시카르보닐)-Nω-(2-퀴녹살로일)-L-리시닐]-3,3-디플루오로피롤리딘으로 확인된 무색 오일을 얻었다(87mg, 0.18mmol, 75%).
3D. 3,3-디플루오로-1-[N ω -(2-퀴녹살로일)-L-리시닐]피롤리딘 하이드로클로라이드
1-[Nα-(tert-부틸옥시카르보닐)-Nω-(2-퀴녹살로일)-L-리시닐]-3,3-디플루오로피롤리딘(87mg, 0.18mmol)을 4M HCl/디옥산(20ml) 중에 용해했다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 진공 하에 용매를 제거하여 3,3-디플루오로-1-[Nω-(2-퀴녹살로일)-L-리시닐]피롤리딘 하이드로클로라이드로 확인된 무색 오일을 얻었다(75mg, 0.18mmol, 100%).
[M+H]+= 392.3
1H NMR(CD3OD): δ 1.51-1.59(2H,m), 1.70-1.78(2H,m), 1.81-1.90(2H,m), 2.37-2.58(2H,m), 3.51-3.59(2H,m), 3.62-4.32(8H,m), 7.88-7.91(2H,m), 8.10-8.21(2H,m), 9.41(1H,s) ppm.
실시예 4
3,3-디플루오로-1-[N ω -(3-하이드록시-2-퀴녹살로일)-L-리시닐]피롤리딘 하이드로클로라이드
4A. 1-[N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-N ω -(9-플루오레닐메틸옥시카르보닐)-L-리시닐]-3,3-디플루오로피롤리딘
Nα-(tert-부틸옥시카르보닐)-Nω-(9-플루오레닐메틸옥시카르보닐)-L-리신(1.14g, 2.4mmol)을 CH2Cl2/DMF(9:1, 100ml) 중에 용해했다. 0℃에서 이 용액에 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(394mg, 2.9mmol), 수용성 카르보디이미드(680mg, 3.4mmol), 3,3-디플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드(380mg, 2.43mmol) 및 트리에틸아민(400mg, 4mmol)을 첨가했다. 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 진공 하에 용매를 제거하고 에틸아세테이트(200ml) 중에서 잔사를 제거했다. 용액을 0.3M KHSO4, 포화 NaHCO3, 물 및 소금물로 세척하고, 건조(Na2SO4) 후 진공 하에 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 65% 에틸아세테이트, 35% 석유 에테르 60-80)에 의해 정제하여 1-[Nα-(tert-부틸옥시카르보닐)-Nω-(9-플루오레닐메틸옥시카르보닐)-L-리시닐]-3,3-디플루오로피롤리딘으로 확인된 백색 고체를 얻었다(1.0g, 1.8mmol, 75%).
4B. 1-[N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-L-리시닐]-3,3-디플루오로피롤리딘
1-[Nα-(tert-부틸옥시카르보닐)-Nω-(9-플루오레닐메틸옥시카르보닐)-L-리시닐]-3,3-디플루오로피롤리딘(1.01g, 1.8mmol)을 THF(20ml) 중에 용해했다. 디에틸아민(5ml)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 진공 하에 용매를 제거하고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 90% 클로로포름, 7% 메탄올, 3% 트리에틸아민)에 의해 정제하여 1-[Nα-(tert-부틸옥시카르보닐)-L-리시닐]-3,3-디플루오로피롤리딘으로 확인된 연황색 오일을 얻었다(598mg, 1.78mmol, 99%).
4C. 1-[N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-N ω -(3-하이드록시-2-퀴녹살로일)-L-리시닐]-3,3-디플루오로피롤리딘
1-[Nα-(tert-부틸옥시카르보닐)-L-리시닐]-3,3-디플루오로피롤리딘(147mg, 0.44mmol)을 CH2Cl2(20ml) 중에 용해했다. 0℃에서 이 용액에 3-하이드록시-2-퀴녹살린-카르복시산(83mg, 0.44mmol), PyBOP(274mg, 0.53mmol) 및 트리에틸아민(100mg, 1.0mmol)을 첨가했다. 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 진공 하에 용매를 제거하고 에틸아세테이트(70ml) 중에서 잔사를 제거했다. 용액을 0.3M KHSO4, 포화 NaHCO3, 물 및 소금물로 세척하고, 건조(Na2SO4) 후 진공 하에 증발시켜 오랜지색 오일을 얻었다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 96% 디클로로메탄, 4% 메탄올)에 의해 정제하여 1-[Nα-(tert-부틸옥시카르보닐)-Nω-(3-하이드록시-2-퀴녹살로일)-L-리시닐]-3,3-디플루오로피롤리딘으로 확인된 황색 검 상태의 고체를 얻었다(106mg, 0.21mmol, 47%).
4D. 3,3-디플루오로-1-[N ω -(3-하이드록시-2-퀴녹살로일)-L-리시닐]피롤리딘 하이드로클로라이드
1-[Nα-(tert-부틸옥시카르보닐)-Nω-(3-하이드록시-2-퀴녹살로일)-L-리시닐]-3,3-디플루오로피롤리딘(106mg, 0.3mmol)을 4M HCl/디옥산(20ml) 중에 용해했다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 진공 하에 용매를 제거하여 3,3-디플루오로-1-[Nω-(3-하이드록시-2-퀴녹살로일)-L-리시닐]피롤리딘 하이드로클로라이드로 확인된 무색 오일을 얻었다(66mg, 0.15mmol, 50%).
[M+H]+= 408.1
1H NMR(CD3OD): δ 1.85-1.87(6H,m), 2.3-2.7(2H,br m), 3.29-3.31(6H,m), 3.4-3.7(5H,br m), 7.35-7.5(2H,m), 7.6-7.8(1H,m), 7.9-8.0(1H,m) ppm.
실시예 5
1-[N ω -(3,4-디클로로벤질)글루타미닐]-3,3-디플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드
5A. 1-[N-(tert-부틸옥시카르보닐)-O ω -메틸글루타밀]-3,3-디플루오로피롤리딘
N-(tert-부틸옥시카르보닐)-Oω-메틸글루탐산(462mg, 1.04mmol)을 CH2Cl2/DMF(9:1, 20ml) 중에 용해했다. 0℃에서 이 용액에 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(192mg, 1.25mmol), 수용성 카르보디이미드(277mg, 1.46mmol), 3,3-디플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드(150mg, 1.04mmol) 및 트리에틸아민(200mg, 2.0mmol)을 첨가했다. 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 진공 하에 용매를 제거하고 에틸아세테이트(70ml) 중에서 잔사를 제거했다. 용액을 0.3M KHSO4, 포화 NaHCO3, 물 및 소금물로 세척하고, 건조(Na2SO4) 후 진공 하에 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 40% 에틸아세테이트, 60% 석유 에테르 60-80)에 의해 정제하여 1-[N-(tert-부틸옥시카르보닐)-Oω-메틸글루타밀]-3,3-디플루오로피롤리딘으로 확인된 무색 오일을 얻었다(362mg, 1.03mmol, 99%).
5B. 1-[N-(tert-부틸옥시카르보닐)글루타밀]-3,3-디플루오로피롤리딘
1-[N-(tert-부틸옥시카르보닐)-Oω-메틸글루타밀]-3,3-디플루오로피롤리딘(362mg, 1.03mmol)을 디옥산(5ml) 중에 용해했다. 수산화리튬 수용액(1M, 2.5ml, 2.5mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 진공 하에 용매를 제거하고, 잔사를 에틸아세테이트(70ml) 중에서 제거했다. 용액을 1M KHSO4, 물및 소금물로 세척하고, 건조(Na2SO4) 후 진공 하에 증발시켜 1-[N-(tert-부틸옥시카르보닐)글루타밀]-3,3-디플루오로피롤리딘으로 확인된 무색 오일을 얻었다(200mg, 0.66mmol, 58%).
5C. 1-[N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-N ω -(3,4-디클로로벤질)글루타밀]-3,3-디플루오로피롤리딘
1-[N-(tert-부틸옥시카르보닐)글루타밀]-3,3-디플루오로피롤리딘(100mg, 0.30mmol)을 CH2Cl2/DMF(9:1, 20ml) 중에 용해했다. 0℃에서 이 용액에 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(53mg, 0.36mmol), 수용성 카르보디이미드(80mg, 0.42mmol), 3,4-디클로로벤질아민(53mg, 0.4mmol) 및 트리에틸아민(61mg, 0.6mmol)을 첨가했다. 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 진공 하에 용매를 제거하고 에틸아세테이트(200ml) 중에서 잔사를 제거했다. 용액을 0.3M KHSO4, 포화 NaHCO3, 물 및 소금물로 세척하고, 건조(Na2SO4) 후 진공 하에 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 75% 에틸아세테이트, 25% 석유 에테르 60-80)에 의해 정제하여 1-[Nα-(tert-부틸옥시카르보닐)-Nω-(3,4-디클로로벤질)글루타밀]-3,3-디플루오로피롤리딘으로 확인된 백색 고체를 얻었다(144mg, 0.29mmol, 100%).
5D. 1-[N ω -(3,4-디클로로벤질)글루타밀]-3,3-디플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드
1-[Nα-(tert-부틸옥시카르보닐)-Nω-(3,4-디클로로벤질)글루타밀]-3,3-디플루오로피롤리딘(144mg, 0.29mmol)을 4M HCl/디옥산(20ml) 중에 용해했다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 진공 하에 용매를 제거하여 1-[Nω-(3,4-디클로로벤질)글루타밀]-3,3-디플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드로 확인된 백색 고체를 얻었다(120mg, 0.29mmol, 100%).
[M+H]+= 394.0, 395.7
1H NMR(CD3OD): δ 2.00-2.20(2H,m), 2.30-2.50(4H,m), 3.25-3.35(3H,m), 3.60-4.20(4H,m), 4.20-4.40(3H,m), 7.20-7.30(1H,m), 7.40-7.50(2H,m) ppm.
실시예 6
(3S)-3-플루오로-1-[N ω -(2-퀴녹살로일)-L-리시닐]피롤리딘 하이드로클로라이드
6A. (3S)-1-(tert-부틸옥시카르보닐)-3-플루오로피롤리딘
(3R)-N-(tert-부틸옥시카르보닐)-3-하이드록시피롤리딘(1.0mg, 5.34mmol)을 CH2Cl2(30ml) 중에 용해했다. -78℃에서 이용액에 (디에틸아미노)설퍼 트리플루오라이드(860mg, 5.34mmol)을 첨가했다. 상기 혼합물을 -78℃ 내지 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(100ml) 속으로 조심해서 쏟아 넣고, 15분간 교반하고 CH2Cl2로 추출했다. 유기 추출물을 물과 소금물로 세척하고 건조(Na2SO4) 후 진공 하에 증발시켜 오랜지색 오일을 얻었다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 28% 에틸아세테이트, 72% 석유 에테르 60-80)에 의해 정제하여 (3S)-1-(tert-부틸옥시카르보닐)-3-플루오로피롤리딘으로 확인된 무색 오일을 얻었다(507mg, 2.67mmol, 50%).
6B. (3S)-3-플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드
(3S)-1-(tert-부틸옥시카르보닐)-3-플루오로피롤리딘(507mg, 2.68mmol)을 4M HCl/디옥산(30ml) 중에 용해했다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 진공 하에 용매를 제거하여 (3S)-3-플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드로 확인된 회백색 고체를 얻었다(320mg, 2.6mmol, 95%).
6C. (3S)-1-[N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-N ω -(2-퀴녹살로일)-L-리시닐]-3-플루오로피롤리딘
Nα-(tert-부틸옥시카르보닐)-Nω-(2-퀴녹살로일)-L-리신(50mg, 0.124mmol)을 CH2Cl2(20ml) 중에 용해했다. 0℃에서 이 용액에 (3S)-3-를루오로피롤리딘 하이드로클로라이드(17mg, 0.136mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(20mg, 0.149mmol), 수용성 카르보디이미드(35mg, 0.17mmol) 및 트리에틸아민(30mg,0.3mmol)을 첨가했다. 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 진공 하에 용매를 제거하고 에틸아세테이트(70ml) 중에서 잔사를 제거했다. 용액을 0.3M KHSO4, 포화 NaHCO3, 물 및 소금물로 세척하고, 건조(Na2SO4) 후 진공 하에 증발시켜 오랜지색 오일을 얻었다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 60% 에틸아세테이트, 40% 석유 에테르 60-80)에 의해 정제하여 (3S)-1-[Nα-(tert-부틸옥시카르보닐)-Nω-(2-퀴녹살로일)-L-리시닐]-3-플루오로피롤리딘으로 확인된 무색 오일을 얻었다(50mg, 0.107mmol, 86%).
6D. (3S)-3-플루오로-1-[N ω -(2-퀴녹살로일)-L-리시닐]피롤리딘 하이드로클로라이드
(3S)-1-[Nα-(tert-부틸옥시카르보닐)-Nω-(2-퀴녹살로일)-L-리시닐]-3-플루오로피롤리딘(50mg, 0.105mmol)을 4M HCl/디옥산(10ml) 중에 용해했다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 진공 하에 용매를 제거하여 (3S)-3-플루오로-1-[Nω-(2-퀴녹살로일)-L-리시닐]피롤리딘 하이드로클로라이드로 확인된 회백색 고체를 얻었다(43mg, 0.105mmol, 100%).
[M+H]+= 374.0
1H NMR(CD3OD): δ 1.53-1.57(2H,m), 1.72-1.75(2H,m), 1.92-1.94(2H,m), 2.21-2.31(1H,m), 3.43-4.01(8H,m), 4.16-4.18(1H,m), 5.19-5.39(1H,m), 7.96-7.97(2H,m), 8.16-8.21(2H,m), 9.41(1H,s) ppm.
실시예 7
(2S)-1-[N α -(1'-아세톡시에톡시카르보닐)-N ω -(피라지닐-2-카르보닐)-L-오르니티닐]-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴
디클로로메탄(25ml) 중의 (2S)-1-[Nω-(피라지닐-2-카르보닐)-L-오르니티닐]-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴 트리플루오로아세테이트(40mg, 0.086mmol), α-아세톡시에틸 p-니트로페닐 카보네이트(28mg, 0.11mmol; alexander et al., J. Med. Chem. 31, 318, 1988에 따라 제조됨) 및 트리에틸아민(20mg, 0.2mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 진공 하에 증발시켰다. 잔사를 에틸아세테이트(70ml) 중에서 제거했다. 용액을 포화 NaHCO3, 물 및 소금물로 세척하고, 건조(Na2SO4) 후 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 98% 클로로포름, 2% 메탄올)에 의해 정제하여 (2S)-1-[Nα-(1'-아세톡시에톡시카르보닐)-Nω-(피라지닐-2-카르보닐)-L-오르니티닐]-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴로 확인된 백색 고체를 얻었다(26mg,0.053mmol, 62%).
[M+H]+= 483.1
1H NMR(CD3OD): δ 1.41-1.46(3H,m), 1.72-1.83(4H,m), 2.01-2.05(3H,m), 2.68-2.74(2H,m), 3.49-3.58(2H,m), 4.03-4.11(2H,m), 4.41-4.43(1H,m), 4.94-4.98(1H,m), 5.56(1H,d,J=8.6Hz), 6.73-6.76(1H,m), 7.90-7.93(1H,m), 8.51-8.52(1H,m), 8.75(1H,d,J=2.4Hz), 9.37(1H,d,J=1.4Hz) ppm.
실시예 8
1-[N α -(아세톡시메톡시카르보닐)-N ω -(5,6-디클로로니코틴오일)-L-오르니티닐]-3,3-디플루오로피롤리딘
1-[Nα-(tert-부틸옥시카르보닐)-Nω-(5,6-디클로로니코틴오일)-L-오르니티닐]-3,3-디플루오로피롤리딘(88mg, 0.18mmol)을 4M HCl/디옥산(20ml) 중에 용해했다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 진공 하에 용매를 제거했다. 잔사를 디클로로메탄(25ml) 중에 용해하고, 아세톡시메틸 p-니트로페닐카보네이트(60mg, 0.24mmol; alexander et al., J. Med. Chem. 31, 318, 1988에 따라 제조됨) 및 트리에틸아민(60mg, 0.6mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반했다. 용액을 진공 하에 증발시키고 잔사를 에틸아세테이트(70ml) 중에서 제거했다. 용액을 포화 NaHCO3, 물 및 소금물로 세척하고, 건조(Na2SO4) 후 진공 하에 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 80% 에틸아세테이트, 20% 석유 에테르 60-80)에 의해 정제하여 1-[Nα-(아세톡시메톡시카르보닐)-Nω-(5,6-디클로로니코틴오일)-L-오르니티닐]-3,3-디플루오로피롤리딘으로 확인된 백색 고체를 얻었다(64mg, 0.126mmol, 71%).
[M+H]+= 512.8
1H NMR(CD3OD): δ 1.66-1.78(4H,m), 2.01(3H,s), 2.36-2.67(2H,m), 3.49-3.53(2H,m), 3.63-3.87(4H,m), 4.25-4.70(1H,m), 5.62-5.65(1H,m), 5.72-5.76(1H,m), 5.97-6.01(1H,m), 6.85-7.09(1H,m), 8.26(1H,d,J=2Hz), 8.61(1H,d,J=2.2Hz) ppm.
동일한 방법을 이용하여 하기 화합물을 제조했다.
실시예 9-22
실시예 23-29
실시예 30-36
실시예 37-61
실시예 62-84
실시예 85-100
실시예 101-126
실시예 127-134
실시예 135-139
실시예 140-164
실시예 165-166
실시예 167
활성도의 판정
국제특허공보 WO95/15309호에 기재된 방법에 따라 DP-IV의 억제제로서 화합물을 분석했다. 실시예 7 및 8의 화합물을 제외하고 상기 실시예에 제시된 모든 화합물은 Ki 값이 300nM 미만인, DP-IV에 대한 길항적 억제제였다. 실시예 7 및 8의 화합물은 프로드럭이며 최고 5μM까지의 농도에서 DP-IV에 대해 유의적 억제를 나타내지 않는다.
실시예 168
시험관내 활성도의 판정
주커(Zucker) 비만 래트에서 표준 경구 글루코오스 내성 시험을 이용하여 선택된 화합물의 항당뇨성 작용이 입증되었다. 대조군 래트에게 경구 가바즈(oral gavage)에 의해 글루코오스 용액을 공급하고 플라즈마 글루코오스 레벨을 판정했다. 이들 쥐는 유의적 과혈당증을 나타냈다. 쥐에게 글루코오스 공격(challenge)과 함께 본 발명에 따른 화합물의 변동 투여량이 주어질 수 있도록, 본 발명의 화합물을 여러 가지 농도로 글루코오스 용액에 용해하였다. DP-IV 억제제를 0.1 내지 100mg/kg 범위로 투여 받은 동물에서 투여량 의존 방식으로 과혈당의 편기(excursion)가 감소되었다.
실시예 169
약제학적 제형
활성 물질로서 실시예 1의 화합물 100mg을 함유하는 정제가 하기 물질로부터 제조된다:
실시예 1의 화합물200.0g
옥수수 전분 71.0g
하이드록시프로필셀룰로오스 18.0g
카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 13.0g
마그네슘 스테아레이트 3.0g
락토오스 195.0g
합계 500.0g
상기 물질을 블렌딩한 다음, 프레싱하여 각각 실시예 1의 화합물을 100mg 함유하는 250mg 단위의 정제 2000정을 얻는다.
이상과 같이 본 발명에 따른 화합물은 DP-IV의 억제제 또는 그의 프로드럭이며, 따라서 상기 효소의 억제에 의해 근원적인 병변 또는 증상을 개선시킴으로써, 손상된 글루코오스 내성, 2형 당뇨병, 기타 질병의 치료용 치료제로서 유용할 것으로 생각된다.

Claims (33)

  1. 하기 일반식 1에 따른 화합물 또는 약제학적으로 수용 가능한 그의 염:
    상기 식에서,
    A는 F 또는 H이고;
    R1A및 R1B중 하나는 H 및 CN으로부터 선택되고 다른 하나는 H이고;
    R2는 H, C1-C8알킬, 선택적으로(optionally) 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 벤질 및 R5로부터 선택되고;
    R3는 H, C1-C8알킬, 아다만틸, 아다만틸메틸, 아다만틸에틸 및 Het-NH(CH2)a로부터 선택되고; 또는
    R2및 R3는 그것들이 부착되어 있는 원자와 함께 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성하도록 메틸렌기가 3개 또는 4개인 사슬을 함께 형성하되, 상기 고리는 추가로 벤제노이드 고리(benzenoid ring)와 융합될 수 있고;
    R4는 H, R6OCO, H2NCH(R7)CO, H2NCH(R8)CONHCH(R9)CO, 및 하기 일반식 2에 따른 기로부터 선택되고;
    R5는 CH2R13, CH2CH2R13및 C(R14)(R15)-X1-R16으로부터 선택되고;
    R6은 C1-C8알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 벤질 및 R17CO2C(R18)(R19)로부터 선택되고;
    R7, R8및 R9는 각각 독립적으로 단백질계(proteinaceous) 아미노산의 측쇄로부터 선택되고;
    R10은 C1-C8알킬, 페닐 및 O-(C1-C8알킬)로부터 선택되고;
    R11은 H 및 C1-C8알킬로부터 선택되고;
    R12는 H, C1-C8알킬 및 페닐로부터 선택되고;
    R13은 CO-N(R20)(R21), N(R22)-C(=X2)R23및 N(R22)(R24)로부터 선택되고;
    R14및 R15는 독립적으로 H 및 메틸로부터 선택되거나, 또는 함께 -(CH2)z-이고;
    R16은 C1-C8알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 벤질 및 -(CH2)b-R13으로부터 선택되고;
    R17은 H 및 C1-C8알킬로부터 선택되고;
    R18및 R19는 독립적으로 H 및 C1-C8알킬로부터 선택되거나, 또는 함께 -(CH2)y-이고;
    R20및 R21은 독립적으로 H, C1-C8알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 페닐알킬, Het 및 -(CH2)cHet로부터 선택되거나, 또는 R20및 R21은 그것들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성하도록 메틸렌기가 4개 또는 5개인 사슬을 함께 형성하되, 상기 고리는 추가로 벤제노이드 고리와 융합될 수 있고;
    R22는 H 및 메틸로부터 선택되고;
    R23은 R25, O-R25및 N(R26)(R27)로부터 선택되고;
    R24는 선택적으로 치환된 페닐, Het 및 -CH2-Het로부터 선택되고;
    R25는 C1-C8알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 페닐알킬,Het 및 -(CH2)cHet로부터 선택되고;
    R26및 R27은 독립적으로 H, C1-C8알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 페닐알킬, Het 및 -(CH2)cHet로부터 선택되거나, 또는 R26및 R27은 그것들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성하도록 메틸렌기가 4개 또는 5개인 사슬을 함께 형성하되, 상기 고리는 추가로 벤제노이드 고리와 융합될 수 있고;
    Het는 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 및 이들의 벤즈-융합 동족체로부터 선택되는 질소 함유 방향족 복소환이되, 상기 선택 대상 기들은 모두 1개 이상의 탄소 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고, 그 치환체들은 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 아미노, 저급 알킬아미노, 디(저급 알킬)아미노, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노, 카르복시 및 저급 알킬옥시카르보닐 등의 기로부터 선택되고;
    X1은 -O-, -S- 및 -CH2-로부터 선택되고;
    X2는 0 및 S로부터 선택되고,
    a는 2 또는 3이고;
    b는 1, 2 또는 3이고;
    c는 1 또는 2이고;
    y 및 z는 2, 3 또는 4임.
  2. 제1항에 있어서,
    R1A및 R1B가 모두 H인 화합물 또는 약제학적으로 수용 가능한 그의 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1A는 CN이고 R1B는 H인 화합물 또는 약제학적으로 수용 가능한 그의 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R1A는 H이고 R1B는 CN인 화합물 또는 약제학적으로 수용 가능한 그의 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가 F인 화합물 또는 약제학적으로 수용 가능한 그의 염.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가 H인 화합물 또는 약제학적으로 수용 가능한 그의 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 H인 화합물 또는 약제학적으로 수용 가능한 그의 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3가 H인 화합물 또는 약제학적으로 수용 가능한 그의 염.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 H이고 R3가 아다만틸, 아다만틸메틸, 아다만틸에틸 및 Het-NH(CH2)a로부터 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 수용 가능한 그의 염.
  10. 제9항에 있어서,
    R3가 Het-NH(CH2)a인 화합물 또는 약제학적으로 수용 가능한 그의 염.
  11. 제10항에 있어서,
    a가 2이고 Het가 5-치환-2-피리딜인 화합물 또는 약제학적으로 수용 가능한 그의 염.
  12. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3가 H이고 R2가 C1-C8알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 벤질 및 R5로부터 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 수용 가능한 그의 염.
  13. 제12항에 있어서,
    R2가 C1-C8알킬인 화합물 또는 약제학적으로 수용 가능한 그의 염.
  14. 제12항에 있어서,
    R2가 R5인 화합물 또는 약제학적으로 수용 가능한 그의 염.
  15. 제14항에 있어서,
    R5가 CH2CH2R13및 C(R14)(R15)-X1-R16으로부터 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 수용 가능한 그의 염.
  16. 제15항에 있어서,
    R5가 CH2CH2R13이고 R13이 CO-N(R20)(R21)인 화합물 또는 약제학적으로 수용 가능한 그의 염.
  17. 제15항에 있어서,
    R5가 C(R14)(R15)-X1-R16이고, R14및 R15가 독립적으로 H 및 메틸로부터 선택되고, R16이 -(CH2)b-R13인 화합물 또는 약제학적으로 수용 가능한 그의 염.
  18. 제17항에 있어서,
    R14및 R15가 모두 H이고, X1이 CH2이고, b가 1 또는 2인 화합물 또는 약제학적으로 수용 가능한 그의 염.
  19. 제18항에 있어서,
    R13이 N(R22)-C(=X2)R23및 N(R22)(R24)로부터 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 수용 가능한 그의 염.
  20. 제19항에 있어서,
    R13이 N(R22)-C(=X2)R23이고, R22가 H이고, X2가 O인 화합물 또는 약제학적으로 수용 가능한 그의 염.
  21. 제20항에 있어서,
    R23이 Het인 화합물 또는 약제학적으로 수용 가능한 그의 염.
  22. 제1항에 있어서,
    R2가 H가 아니고, 절대 입체화학(absolute stereochemistry)이 하기 일반식 3으로 나타내어지는 화합물:
  23. 제1항에 있어서,
    R1A가 CN이고, R1B가 H이며, 절대 입체화학이 하기 일반식 4로 나타내어지는 화합물:
  24. 제1항에 있어서,
    R1A가 H이고, R1B가 CN이며, 절대 입체화학이 하기 일반식 5로 나타내어지는화합물:
  25. 제1항 내지 제24항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 수용 가능한 그의 염 중 최소한 하나를 포함하는 인간 치료용 약제학적 조성물.
  26. 제25항에 있어서,
    2형 당뇨병(type 2 diabetes) 또는 손상된 글루코오스 내성의 치료용인 약제학적 조성물.
  27. 제25항에 있어서,
    성장 호르몬 결핍 또는 다낭포성 난소 증후군(polycystic ovary syndrome)의 치료용인 약제학적 조성물.
  28. 제25항에 있어서,
    자가면역 및 염증성 질병의 치료용인 약제학적 조성물.
  29. 2형 당뇨병, 손상된 글루코오스 내성, 성장 호르몬 결핍, 다낭포성 난소 증후군, 및 자가면역 및 염증성 질병의 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 수용 가능한 그의 염의 용도.
  30. 2형 당뇨병, 손상된 글루코오스 내성, 성장 호르몬 결핍, 다낭포성 난소 증후군, 및 자가면역 및 염증성 질병의 치료를 위한 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 수용 가능한 그의 염의 용도.
  31. 2형 당뇨병, 손상된 글루코오스 내성, 성장 호르몬 결핍, 다낭포성 난소 증후군, 및 자가면역 및 염증성 질병의 치료 방법으로서,
    그러한 치료를 필요로 하는 사람에게 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 수용 가능한 그의 염의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법.
  32. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 최소한 하나의 광학 이성체.
  33. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 호변 이성체(tautomer).
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