KR20020093913A - 디펩티딜 펩티다제 ⅳ의 억제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 다음의 일반식 (1)에 따르는 새로운 화합물에 관한 것이다:
(A)
상기 식에서, R1은 H 또는 CN이고, X1은 S, O, SO2또는 CH2이고, X2는 O, S 또는 CH2이고 X3은 NR5또는 카보닐 또는 티오카보닐기 중 하나이고, R4는 R6R7N, R8(CH2)qOC(=O) 및 R8(CH2)qOC(=S), R6R7NC(=O), R6R7NC(=S), R8(CH2)qC(=O), R8(CH2)qC(=S) 또는 R8(CH2)qSO2이고, m은 1-3이고; n은 0-4임.
본 발명에 따르는 화합물은 디페티딜 펩티다제 Ⅳ의 억제제이다. 본 발명의 화합물 또는 그의 제약학적으로 수용가능한 염의 제약학적 조성물은 예를 들면 제2형 당뇨병의 치료에 유용한 것이다.

Description

디펩티딜 펩티다제 Ⅳ의 억제제 {INHIBITORS OF DIPEPTIDYL PEPTIDASE IV}
디펩티딜 펩티다제 IV 효소는 본 명세서에서 DP-IV(경우에 따라 DAP-IV 또는 DPP-IV)로 약칭되고, EC.3.4.14.5 분류로도 알려진 것으로, H-Xaa-Pro(상기 식에서, Xaa는 친지성이 바람직한 임의의 아미노산이고 Pro는 프롤린임) 서열로 시작하는 펩타이드에서 N-말단의 디펩타이드를 분리하는 세린 단백질 분해 효소이다. 이것은 H-Xaa-Ala(상기 식에서, Ala는 알라닌임) 서열로 시작하는 펩타이드를 기질로 수용할 것이다. DP-IV는 처음에는 막-결합 단백질로 동정되었고, 최근 이의 가용성 형태가 확인된 바 있다.
초기에는 DP-IV가 T-림프구를 활성화하는 역할에 대해 관심이 집중되었다. DP-IV는 T 세포 단백질인 CD26과 동일한 것으로, DP-IV의 억제제가 T-세포 반응성을 조절할 수 있을 것이고, 따라서 새로운 면역조절자로서 개발될 수 있을 것이라고 기대되었다. 또한 CD26은 HIV의 필수 공동-수용체이므로 DP-IV 억제제는 AIDS의 치료에도 유용할 수 있다는 것이 제시되었다.
면역계 이외의 DP-IV의 역할에 대해서도 관심이 주어졌다. DP-IV는 성장 호르몬 방출 호르몬(GHRH) 및 글루카곤 유사 펩타이드-1 및 -2(GLP-1 및 GLP-2)를 포함하는 여러 가지 펩타이드 호르몬의 분해에 중요한 역할을 하는 것으로 인정된다. GLP-1은 식후 혈당량 조절에 대한 인슐린 작용에 강력한 영향이 있는 것으로 알려져 있기 때문에, DP-Ⅳ 억제제도 타입Ⅱ 당뇨병과 손상된 당불내성(glucose intolerance) 치료에 유용할 수 있다는 것이 명백하다. 적어도 2가지의 DP-Ⅳ 억제제가 이러한 가능성을 밝히기 위해 현재 임상적 시험에 들어가 있다.
여러 연구군에 의해 DP-Ⅳ의 억제제가 밝혀지고 있다. 랜덤 스크리닝 프로그램으로부터 몇 가지 실마리가 보여지고는 있지만, 이 분야의 주요 연구는 기질 유사체의 연구에 관한 것이다. 기질 유사체의 DP-Ⅳ 억제제는 예를 들면 US 5,462,928, US 5,543,396, WO 95/15309(US 5,939,560 및 EP 0731789에 대응), WO98/19998(US 6,011,155에 대응), WO99/46272 및 WO99/61431에 개시되어 있다. 가장 강력한 억제제는 아미노아실 피롤리딘 보론산이지만 이들은 불안정하고, 고리화되는 경향이 있다. 보다 안정한 피롤리딘 및 티오졸리딘 유도체는 효소에 친화성이 낮아서 임상에서 다량이 요구될 것이다. 피롤리딘 니트릴은 효소에 대한 높은 친화성과 용액에서 유리 염기로서 상당히 긴 반감기를 가지고 있기 때문에 우수한 대안을 제공하는 듯하다. 그러나 더욱 우수한 특성을 가진 DP-Ⅳ의 억제제가 여전히 요구되고 있다.
본 발명은 디펩티딜 펩티다제 IV 효소의 억제제인 일련의 새로운 화합물, 이들 억제제를 포함하는 제약학적 조성물 및 인간 질병의 치료를 위한 이 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 효소에 대한 개선된 친화성을 가진 일련의 DP-Ⅳ 억제제에 관한것이다. 그 화합물은 손상된 당불내성 및 타입 Ⅱ 당뇨병을 포함하는 다수의 인간 질병의 치료에 유용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 제약학적 조성물의 제조에 이 화합물을 사용하는 용도, 이 조성물 자체 및 상기 조성물을 인간 치료에 사용하는 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 다음의 일반식 (1)로 표현되는 것이다:
(1)
상기 식에서,
X1은 -S-, -O-, -SO-, -SO2- 및 -CH2-로 이루어진 군으로부터 선택되고; X2는 -O-, -S-, -NH- 및 -CH2-로 이루어진 군으로부터 선택되고; X3은 -NR5또는 >C=O 또는 >C=S 기 중 하나이고; R1은 H 또는 -CN 중 하나이고; R2및 R3은 독립적으로 H 및 저급 알킬 중에서 선택되거나 또는 함께 -(CH2)p-가 될 수도 있고; R4는 X3이 -NR5인 경우 R4A이고 X3이 >C=O 또는 >C=S인 경우 R4B이고; R4A는 R6R7NC(=O), R6R7NC(=S), R8(CH2)qC(=O), R8(CH2)qC(=S), R8(CH2)qSO2,R8(CH2)qOC(=S) 및 R8(CH2)qOC(=O)으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R4B는 R6R7N이고; R5는 H 또는 저급 알킬이고; R6및 R7은각각 독립적으로 R8(CH2)q이거나 또는 함께 -(CH2)2-Z-(CH2)2-이고; R8은 H, 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된아로일, 선택적으로 치환된 아릴술포닐 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; Z는 공유결합, -(CH2)r-, -O-, -SOt및 N((CH2)qR8)-으로 이루어진 군으로부터 선택되고; n은 0-4이고; p는 2-5이고; q는 0-3이고; r은 1 또는 2이고; t는 0-2임.
본 발명의 제1 양태는 DP-Ⅳ 효소의 억제 작용을 하며, 인간의 특정 질병 치료에 유용한 새로운 일련의 화합물을 포함한다. 상기 화합물은 일반식 (1)로 표현된다:
(1)
상기 식에서,
X1은 황원자(-S-), 산소원자(-O-), 술피닐기(-SO-), 술포닐기(-SO2-) 및 메틸렌기(-CH2-)로 이루어진 군으로부터 선택된 2가의 기이고; X2는 산소원자(-O-), 황원자(-S-) 및 메틸렌기(-CH2-)로 이루어진 군으로부터 선택된 2가의 기이고; X3은치환된 이미노기(-NR5-) 또는 카보닐기(>C=O) 또는 티오카보닐기(>C=S) 중 하나이다.
R1은 수소원자(H) 또는 니트릴기(-CN) 중 하나이다.
R2및 R3은 각각 독립적으로 수소원자 및 저급 알킬이거나 또는 함께 2 내지 5개의 메틸렌 단위(-(CH2)p-, 상기에서 p는 2-5의 범위내임)로, 탄소원자에 부착하여 함께 3원, 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있다. m은 1, 2 또는 3이 될 수도 있다. m이 1 이상이면, 각 CR2R3단위는 동일하거나 상이할 수 있다. 예를 들어 m이 2라면, (CR2R3)2는 CH2CH2, CH2C(Me)2, C(Me)2CH2등이 될 수도 있다.
R4의 상태는 X3가 무엇인지에 따라 달라진다. 예를 들면 이들 2개의 기는 아미드(CO-N), 티오아미드(CS-N), 또는 술폰아미드(SO2-N) 결합에 의해 연결되어 있다. 따라서, X3이 치환된 이미노기(-NR5-)이면, R4는 R4A이다. 이때, R4A는 카바모일기(R6R7NC(=O)), 티오카바모일기(R6R7NC(=S)); 선택적으로 변성된 아실기(R8(CH2)qC(=O)), 선택적으로 변성된 티오아실기(R8(CH2)qC(=S)), 술포닐기(R8(CH2)qSO2), 선택적으로 변성된 (알킬 또는아릴옥시)카보닐기(R8(CH2)qOC(=O)) 및 선택적으로 변성된 (알킬 또는 아릴옥시)티오카보닐기(R8(CH2)qOC(=S)) 중에서 선택된다. 본 명세서에서 사용되 바와 같이, "선택적으로 변성된"이라는 용어는 R8의 일부 예들이 "알킬", "아실" 및 "아릴"의 용어 범주를 벗어나 있다는 것을 의미한다. R4A의 정의의 범주는 R8정의의 범주에 의해 결정된다. 또한, X3이 카보닐(>C=O) 또는 티오카보닐(>C=S)기이면, R4는 R4B이다. 이때, R4B는 치환된 아미노기(R6R7N)이다.
R5는 수소원자(H) 또는 저급 알킬기이다. 바람직하게 R5는 H이다.
R6및 R7은 각각 독립적으로 R8(CH2)q가 될 것이다. 또한, 이들은 함께 -(CH2)2-Z1-(CH2)2- 또는 -CHR9-Z2-CH2-CR10-의 기가 될 것이다. 여기에서 Z1은 공유결합, 메틸렌 또는 에틸리덴기(-(CH2)r-, 여기서 r은 1 또는 2임), 산소원자(-O-), 황 또는 산화된 황원자(-SOt-, 단 t는 0, 1 또는 2임) 또는 치환된 이미노기(-N(CH2)qR8)-)가 되어, NR6R7기는 피롤리딘, 피페리딘, 퍼하이드로아제핀, 모르폴린, 선택적으로 산화된 티오모르폴린 또는 치환된 피페라진 고리가 된다. Z2는ortho-페닐렌 성분(-C6H4-)이 되어, NR6R7기는 테트라하이드로이소퀴놀린이 된다.
R8은 수소 원자(H), 저급 알킬기, 벤조-융합된 저급 사이클로알킬기(예를 들면 인다닐기), 아실기(저급 알킬-CO), 디(저급 알킬)아미노기, 디(저급 알킬)카바모일기, N-(저급 알킬)피페리디닐기, 선택적으로 치환된 α-알킬벤질기, 선택적으로 치환된 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴기, 선택적으로 치환된 아로일(아릴-CO) 또는 아릴술포닐(아릴-SO2)기 중에서 선택된다. 상기에서, 선택적 치환기는 저급 알킬, 하나 이상의 메틸기 또는 트리플루오로메틸기로 더욱 치환될 수도 있는 아릴, 하이드록시, 저급 알킬옥시, 저급 알킬술포닐, 아실, 퍼플루오로아실, 아미노, 저급 알킬아미노, 디(저급 알킬)아미노, 아미노알킬렌, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 니트로, 사이노, 카바모일, 카르복시 및 저급 알킬옥시카보닐기가 적합하다. 또한, 2개의 인접한 치환기는 서로 연결되어 아릴 또는 헤테로아릴 모핵에 융합된 고리를 형성할 수도 있다.
R9및 R10은 독립적으로 수소, 카바모일, 하이드록시메틸 및 시아노메틸기 중에서 선택된다.
정수 n은 0 내지 4의 범주에서 선택되고, q는 0 내지 3의 범주에서 선택된다.
본원 발명의 범주에서 구체적으로 제외되는 특정의 화합물이 있다. X2가 메틸렌, X3가 NH이고, R4는 R8(CH2)qO(CO)이고 q가 1이라면, R8은 치환되지 않은 페닐기 또는 니트로기로 치환된 페닐기가 될 수 없다. 일반적으로는 X2가 메틸렌이고, X3이 NH이고, R4가 R8(CH2)qO(CO)이고 q가 1이고 R8이 치환된 페닐기라면, 치환기 또는 치환기들은 클로로, 메톡시 및 트리플루오로메틸기 중에서 선택될 수 있다.
본 발명의 개시 내용 중에서, 저급 알킬이라는 용어는 단독 또는 저급 알킬옥시와 같은 조합으로 1 내지 6개 탄소원자의 선상, 분지상, 환상의 포화 탄화수소기를 포함하고자 하는 것이다. 저급 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 이소프로필,tert-부틸, 네오펜틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸메틸, 2-(사이클로프로필)에틸, 3,3-디메틸사이클로부틸 및 바이사이클로[3.1.O]헥실을 포함하나 이것으로 제한되는 것은 아니다.
헤테로아릴이라는 용어는 질소, 산소 및 황 중에서 선택되는 하나 또는 2개의 이종원자를 가진 모노사이클릭 5원 및 6원 고리의 방향족기를 포함한다. 따라서, 헤테로아릴기는 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피롤릴, 티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴 및 이속사졸릴을 포함한다. 헤테로아릴은 또한 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 프탈라지닐, 신놀리닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티아졸릴 등과 같이 상기 고리의 벤조 융합된(benzofused) 유도체 및 이러한 모노사이클릭 헤테로 방향족기 2개가 융합되어 형성된 바이사이클릭기를 포함한다.
아릴이라는 용어는 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴을 포함한다.
일반식 1의 화합물은 적어도 하나의 입체 중십(stereogenic centre)을 가져서 광학적 이성체를 나타낼 수 있다. 본 발명의 범주에는 거울상 이성체, 부분입체 이성체 및 에피머를 포함하는 이러한 모든 이성체가 포함된다. 또한, 본 발명은 단일 이성체와 라세미체를 포함하는 혼합물의 형태와 같은 화합물을 포함한다. 하이드록시 또는 아미노 치환기를 가지는 헤테로아릴기를 포함하는 일반식 1에 따르는 특정 화합물은 토토머로 존재할 수 있다. 이들 토토머는 개별적으로 또는 혼합물로 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 간주된다.
일반식 1에 따르는 화합물은 적어도 하나의 염기 작용기를 가진다. 따라서 이들은 산과 함께 부가염을 형성할 수 있다. 제약학적으로 수용가능한 산을 형성하는 부가염은 본 발명의 범주 내에 포함된다. 산의 적합한 예로는 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 푸마르산, 벤조산, 팜산(pamoic acid), 메탄술폰산, 염산, 질산, 황산, 인산 등을 포함한다.
일반식 1에 따르는 특정 화합물은 산성기를 가지고 염기와 함께 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예로는 나트륨, 칼륨, 및 칼슘염으로, 산과 해당 금속 수산화물, 산화물, 탄산염, 또는 중탄산염과의 반응으로 형성할 수 있다. 유사하게, 테트라-알킬 암모늄 염은 산과 테트라-알킬 암모늄 수산화물과의 반응으로 형성할 수 있다. 1급, 2급 및 트리에틸아민과 같은 3급 아민은 산과 부가염을 형성할 수 있다. 특별한 경우, 산성기와 동일한 분자내의 1급 아민기 사이에 형성된 내부 부가염(internal additional salt)이 될 수 있고, 이를 쯔비터이온으로도 칭한다.이들이 약리학적으로 수용할 수 있는 한, 이들 염은 본 발명의 범주 내에 포함된다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, R1은 니트릴기이다. 이러한 실시예에서 니트릴기의 입체화학은 일반식 2에 나타나 있는 바가 바람직하다.
2
표준 용어에 따르면, X1이 메틸인 경우 S 배위에 해당하지만, X1이 황, 산소, 술피닐 또는 술포닐인 경우 R 배위에 해당한다.
다른 바람직한 구현예에서는 1급 아민에 인접한 중심에서 입체화학은 일반식 3에 나타난 바와 같다. X2가 산소 원자 또는 메틸렌 또는 이미노기인 경우 S 배위이고 X2가 황원자인 경우 R 배위이다.
3
이 구현예에서 R1이 니트릴기인 것이 바람직하고, 일반식 4로 표현되는 절대 배위를 가진 것이 더욱 바람직하다.
4
본 발명의 다른 바람직한 구현예에서 m은 1이다. m이 1이고 R2및 R3이 독립적으로 수소원자 또는 메틸기인 것이 더욱 바람직하다. X2가 메틸렌기인 경우, R2와 R3이 모두 수소인 것이 더욱 바람직하다. X2가 산소원자이면, R2과 R3중 하나는 수소이고 다른 것은 메틸기인 것이 더욱 바람직하다. X2가 황원자인 경우, R2및 R3은 메틸기인 것이 더욱 바람직하다.
다른 바람직한 구현예에서, X1은 S 또는 메틸렌이다. X1이 S이고 R1이 H, 또는 X1이 메틸렌이고 R1이 CN이 더욱 바람직하다.
다른 바람직한 구현예에서, X3은 NH이다. X3이 NH이고, m이 1이고, R2및 R3이 모두 H이고, X2가 메틸렌이고 n은 1 또는 2인 것이 더욱 바람직하다.
다른 바람직한 구현예에서, R4는 R8NHCO 또는 R8C0이고 R8은 선택적으로 치환된 헤테로아릴기이다. 더욱 바람직하게, R8은 치환되지 않은 헤테로아릴 기 또는 저급 알킬, 저급 알킬옥시, 플루오로, 클로로 및 트리플루오로메틸기 중에서 선택된 하나 또는 2개의 기로 치환된 헤테로아릴기인 것이 더욱 바람직하다.
다른 바람직한 구현예에서, X3은 CO이고 R4은 R8NH이다. R8이 선택적으로 치환된 헤테로아릴기인 것이 더욱 바람직하다. R8이 치환되지 않은 헤테로아릴기, 또는 저급 알킬, 저급 알킬옥시, 플루오로, 클로로 및 트리플루오로메틸기 중에서 선택된 하나 또는 2개의 기로 치환된 헤테로아릴기인 것이 다욱 바람직하다.
다른 바람직한 구현예에서, X3은 NH이고 R4은 R6R7N(CO), R8(CH2)qCO 및 R8(CH2)qSO2중에서 선택되는 것이다.
본 발명에서 특히 바람직한 화합물은 다음과 같다:
(2S)-1-[Nω-(피라지닐-2-카보닐)-L-오르니티닐]피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1 -[Nω-(피라지닐-2-카보닐)-L-리시닐]피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-[(2'S)-2'-아미노-4'-(피라지닐-2"-카보닐아미노)부타노일]피롤리딘-2-카보니트릴,
(4R)-3-[Nω-(피라지닐-2-카보닐)-L-리시닐)티아졸리딘-4-카보니트릴,
(2S)-1 -[Nω-(피리딜-3-메틸)-L-글루타미닐]피롤리딘-2-카보니트릴,
1-[Nω-(피라지닐-2-카보닐)-L-오르니티닐]피롤리딘,
(2S)-1-[S-(아세틸아미노메틸)-L-시스테이닐]피롤리딘-2-카보니트릴,
3-[Nω-(2-클로로피리딜-3-카보닐)-L-오르니티닐]티아졸리딘,
1-[Nω-(2-클로로피리딜-3-카보닐)-L-오르니티닐]피롤리딘, 및
(2S)-1-[Nω-(2-클로로피리딜-3-카보닐)-L-오르니티닐]피롤리딘-2-카보니트릴
3-[Nω-(피라지닐-2-카보닐)-L-오르니티닐]티아졸리딘,
3-[Nω-(2-퀴녹살로일)-L-리시닐]티아졸리딘,
3-[Nω-(2-퀴녹살로일)-L-오르니티닐]티아졸리딘,
(2S)-1-(Nω-(2-퀴녹살로일)-L-오르니티닐]피롤리딘-2-카보니트릴
3-[Nω-6-메틸피라지닐-2-카보닐)-L-오르니티닐]티아졸리딘.
3-[Nω-(이소퀴놀린-3-카보닐)-L-오르니티닐]티아졸리딘,
3-[Nω-(6-트리플루오로메틸니코티노일)-L-오르니티닐]티아졸리딘,
(2S)-1-[(2'R)-3'-(아세틸아미노메틸티오)-2'-아미노-3'-메틸부타노일]피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-[S-(3-피콜릴카바모일메틸)-L-시스테이닐]피롤리딘-2-카보니트릴,
3-[Nω-(3-피리딜옥시카보닐)-L-오르니티닐]티아졸리딘,
3-[O-(3-클로로벤질카바모일)세리닐]티아졸리딘, 및
3-[(2'S)-2'-아미노-5'-옥소-5'-(1", 2", 3", 4"-테트라하이드로이소퀴놀린-2"-일)펜타노일]티아졸리딘.
본 발명의 제2 양태에서, 인간 치료 용도를 위한 제약학적 조성물을 포함한다. 이 조성물은 활성 성분으로 적어도 하나의 상기 화합물을 포함하는 것을 특징으로 한다. 이러한 화합물은 인간 질병 치료에 유용한 것이다. 이 조성물은 일반적으로 제약학적으로 수용가능한 부형제 및 본 발명의 제제 이외의 제약학적으로 활성인 제제 중에서 선택되는 하나 이상의 추가 성분을 포함할 것이다.
이 조성물은 목적하는 투여 경로에 따라 고체 또는 액체 제형으로 제공될 수도 있다. 고체 제형의 예로는 경구용 환약, 정제, 캡슐 및 분말, 직장 또는 질 투여용 좌약, 코 또는 폐 투여용 분말 및 경피 또는 경점막(예를 들면 구강) 투여용 패치를 포함한다. 액체 제형의 예로는 정맥, 피하 또는 근육내 주사 및 경구, 코의 또는 폐의 투여를 위한 용액 및 현탁액을 포함한다. 특히 바람직한 형태는 경구 투여용의 정제이다. 특히 위급하고 위험한 치료를 위한 다른 바람직한 형태로는 정맥 주사용 무균 용액이다.
이 조성물은 상기 기재에 따르는 적어도 하나 이상의 화합물을 포함한다. 이 조성물은 이러한 화합물을 1종 이상 포함할 수 있지만, 한 종류만을 포함하는것이 일반적으로 바람직하다. 조성물에서 사용된 이 화합물의 함량은 활성 제제의 1일 총투여량이 1 내지 4단위의 편리한 투여 단위(convenient dose unit)로 투여될 수 있도록 하는 것이다. 예를 들면, 조성물은 1일 필요량과 동일한 화합물의 함량을 하나의 정제가 포함하여 1일 1회 투여될 수 있다. 또는, 이 정제는 1일 필요량의 절반(또는 1/3 또는 1/4)을 포함하여 1일 2회(3회 또는 4회) 투여될 수 있다. 예를 들면 하루의 총함량을 가진 하나의 정제를 반으로 나누어서 2회로 투여하는 것과 같이, 투여량을 나누기 쉽도록 정제에 홈을 새길 수도 있다. 정제 또는 다른 투여 형태 단위는 0.1 mg 내지 1g의 활성 화합물을 함유하는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는 1 mg 내지 250 mg을 함유할 수도 있다.
이 조성물은 일반적으로 제약학적으로 수용가능한 것으로 인정되는 것 중에서 선택되는 하나 이상의 부형제를 포함할 것이다. 적합한 부형제로는 증점제, 결합제, 희석제, 용매, 방부제 및 향미제를 포함하나 이것으로 제한되는 것은 아니다. 장 내에서 선택적으로 용해되는 폴리머("장용 코팅제")와 같은 조성물의 방출 특성을 변경하는 제제도 적합한 부형제로서 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 간주된다.
조성물은 본 발명의 화합물 이외에 제2의 제약학적으로 활성인 제제를 포함할 수 있다. 예를 들면 조성물은 당뇨 억제제, 성장촉진제, 항염증제 또는 살바이러스제를 포함할 수 있다. 그러나 하나의 활성 제제만을 포함하는 조성물이 일반적으로 바람직하다.
본 발명의 제3 양태에서는 인간 질병 치료에 상기 기재된 화합물 및 조성물을 사용하는 용도를 포함한다. 이 양태에서는 균등하게 이러한 질병 치료 방법을 포함하는 것과 동일하게 간주된다. 치료에 반응하는 질병으로는 DP-Ⅳ 또는 CD26의 약제가 직접 또는 간접으로 임상에 이득을 주는 것이다. 직접 효과는 T 임파구 활성화의 봉쇄를 포함한다. 간접 효과는 펩타이드 호르몬의 분해 방지에 의해 이 호르몬의 활성이 증가되는 것을 포함한다. 질병의 예로는 염증성 장염 및 류마티스성 관절염, 성장 호르몬 결핍성 단구(short stature), 다낭성 난소증후군, 손상된 당내성, 및 제2형 당뇨병과 같은 자가 면역 및 염증성 질병을 포함하나 이것으로 제한되는 것은 아니다. 특히 바람직한 것은 이들 화합물 및 조성물을 손상된 당내성 및 제2형 당료병에 사용하는 용도와 균등하게 상기 화합물 또는 조성물의 유효량을 투여하여 이들 질병을 치료하는 방법이다.
투여요법을 포함하는 치료법의 구체적인 사항은 환자의 일반적인 프로필 및 병의 경중을 고려하여 담당 의사가 결정할 것이다. 정지기와 구별되는 발병 중인 질병의 급성기에 있는 염증성 장질환과 같은 질병에 대해, 의사는 급성기 동안 상대적으로 다량을 선택할 것이나, 정지기에 대해서는 상대적으로 낮은 유지용량을 선택할 것이다. 제2형의 당뇨병 및 손상된 당내성과 같은 만성 질병에 대해서는 장기간 동일한 수준으로 유지하는 데 필요한 함량으로 결정될 것이다. 이 경우, 각각 0.1 mg 내지 1 g(바람직하게 1 mg 내지 250 mg)을 포함한 정제를 하루에 1 내지 4개 투약하는 일반적이다.
본 발명에 따르는 화합물은 본 기술 분야에 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 합성 경로는 목적 분자 내에 존재하는 치환체의 특정 상태에 따라 선택된다. 이하에서는 m이 1인 경우의 화합물의 합성 경로가 개략적으로 설명된다. m이 2 또는 3인 경우의 화합물은 대략 유사한 경로에 의해 제조할 수 있다.
출발 물질은 통상 α,ω-디아미노산 유도체 5 또는 아미노 디카르복시산 유도체 6이 될 것이다.
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PG1및 PG2는 "직교의(orthogonal)" 보호기들이다. 즉 아민기의 반응성을 봉쇄하는 기로, 이들 각각은 다른 기가 존재하는 경우, 선택적으로 제거될 수 있다. 적합한 기들은 문헌에 잘 공지되어 있다. PG3및 PG4는 카르복실기를 위한 보호기이다. 이들은 서로에 대해 수직이 되고 아미노 보호기에 대해 수직이 되도록 선택된다. PG3및 PG4의 적합한 후보는 문헌에 잘 공지되어 있다. 일반식 5에 따르는 디아미노산의 유도체 및 일반식 6에 따르는 아미노 디카르복시산의 유도체는 시판되는 물품이거나 문헌에 기재된 다음의 방법에 따라 제조될 수도 있다. 실재로, 선택된 방법에 따라 출발물질은 3개의 보호기 중 2개만이 존재하게 될 것이다. PG3은 피롤리딘(또는 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘) 잔기가 유도되도록 부재하거나 또는 PG1또는 PG4는 측쇄가 반응할 수 있도록 사라질 수도 있다.
A 안은 본 발명의 화합물 제조 제1 단계로서 피롤리딘(또는 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘)기를 도입하는 것을 도시하고 있다.
A 안
화합물 5A및 6A는 PG3으로 수소원자를 가진 화합물 5 및 6에 해당하는 것이다(즉, 보호기가 없음). 유리 카르복시기는 피롤리딘 유도체 7과 반응하여 아미드 8 또는 9를 제공할 수 있다. 이러한 변형을 달성시키기 위한 반응 조건은 문헌에 잘 공지되어 있다. 적합한 시약으로는 카보디이미드, 인의 시약, 및 알킬 클로로포르메이트를 포함하고, 이 반응은 통상 트리에틸아민 또는 디메틸아미노피리딘과 같은 3급 아민에 의해 촉매된다.
A 안에서 도시된 반응은 R1및 X1의 모든 조합에 대해서 유용하다. 그러나R1이 니트릴기이거나 X1이 술피닐 또는 술포닐기인 경우, B안 및 C안에 도시된 전략으로 수정하는 것이 유익할 것이다.
B 안
C 안
B 안에서, R1기에 1급 아미드가 도입되고 이어서 트리플루오로아세트산 무수물과 같은 탈수제의 작용에 의해 니트릴로 변형된다. C 안에서, X1기에는 티오에테르가 도입되고 이어서 소듐 페리오데이트와 같은 산화제의 작용에 의해 술폭사이드(a=1) 또는 술폰(a=2)으로 변형된다. X2가 황원자이라면, C 안에서 도입된 전략으로 변형이 불가능하다.
D 안
D 안에서 ω-보호기가 수소원자인 경우 화합물 5D는 디아미노산 유도체 5이다. 유리 아민기는 일반적으로 3급 아민이 존재하는 경우, 술포닐 클로라이드, 아실 클로라이드 및 티오아실 클로라이드와 반응하여 각각 술폰아미드 14, 아미드 15 및 티오아미드 16을 생산한다. 시약은 일반적으로 자체로 구입할수 있거나 해당 산으로부터 제조할 수 있다. R8의 선택사항인 페닐 및 헤테로아릴 고리에 고려된 특정 치환기의 보호가 필요할 수도 있지만, D 안의 반응은 일반적으로 R8(CH2)q의 모든 변수에 적용할 수 있다. 상기 치환기와 적합한 보호는 일반적으로 당업자에게 자명할 것이다.
E 안
시약: ⅰ) COCl2; ⅱ) CSCl2; ⅲ) R8(CH2)qOH; ⅳ) R6R7NH; ⅴ) R8(CH2)qOCOCl; ⅵ) R8(CH2)qOCSCl; ⅶ) R6R7NCOCl; ⅷ) R6R7NCSCl.
E 안은 카바메이트와 우레아 및 이들의 티오 유사체를 제공하는 5D의 반응 과정을 도시한다. R5가 수소원자 이외의 것이라면, 화합물 5D가 포스겐 또는 티오포스겐과의 반응으로 해당 카바모일 클로라이드 17로 또는 티오카바모일 클로라이드 18로 변환될 수 있다. 이들 독성의 시약과 기능적으로 동등한 다른 시약들이 공지되어 있고 사용될 수도 있다. R5가 수소라면, 형성된 중간체는 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트이지만, 이것은 기능적으로 해당 클로라이드의 균등물으로 작용한다. 중간체 17 및 18은 통상 분리되지 않지만, 알콜에 의해 직접 처리되어 카바마이트 19 및 티오카바메이트 20를 제공한다. 이들 동일한 중간체를 아민으로 처리하면 우레아 21 및 티오우레아 22가 형성된다. 대안으로, 5D가 클로로포르메이트 또는 클로로티오포르메이트와 바로 반응하여 카바메이트 또는 티오카??메이트를 제공하거나 R6와 R7이 모두 수소가 아니라면, 틀로로포름아미드 또는 클로로티오포름아미드와 반응하여 우레아 또는 티오우레아를 제공할 것이다. R6또는 R7이 수소원자라면, 클로로포름아미드 또는 클로로티오포름아미드는 불안정한 경향이 있을 것이고, 이 경우, 이소시아네이트(예를 들면 R6-NCO) 또는 이소티오시아네이트(예를 들면 R6-NCS)가 사용된다. D 안에서 이미 설명된 바와 같이 R8의 구현예 내에 있는 특정 치환기는 적합한 보호를 필요할 수도 있다.
F 안
F 안은 아미노 디카르복실산 들의 측쇄의 반응 과정을 도시한다. ω-탈보호된 산 6F는 다양한 조건 하에서 아민과 반응하여 아미드 23를 제공할 수 있다. 카보디이미드 또는 포스포러스 시약과 같은 탈수제에 이해 축합이 촉진될 수도 있다. 또는, 이 산을 옥살릴 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드로 처리하는 것에 의해, 반응성이 더 높은 유도체로 전환하여 해당하는 산 염화물을 제공하여, 이것이 아민과 직접 반응하게 될 것이다. Lawesson 시약으로 아미드 23를 처리하여 티오아미드 24를 얻을 수도 있다.
모든 기가 모두 합성된다면, 마지막 보호기를 제거하고 표준 방법을 이용하여 산물을 분리하고 정제한다.
이들 일반 방법을 이하의 비제한적인 실시예에서 더욱 설명된다.
약어
다음의 약어가 사용되었다.
DMFN,N-디메틸포름아미드
h시간
hplc고압 액체 크로마토그래피
min분
pet. ether60-80℃에서 비등하는 페트롤륨 에테르 분획
PyBOP®(벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트
PyBroP®브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트
TFA트리플루오로아세트산
실시예 1
(2S)-1-[Nω-(피라지닐-2-카보닐)-L-오르니티닐]피롤리딘-2-카보니트릴 트리플루오로아세테이트
A. N-(2-니트로벤젠술페닐)-L-프롤린
L-프롤린(25g, 217 mmol)을 2M의 NaOH(110㎖, 220mmol) 및 다이옥산(120㎖)에 용해하였다. 2-니트로벤젠술페닐 클로라이드의 다이옥산 용액(42g, 222 mmol)을 2M의 NaOH(110㎖, 220 mmol)과 동시에 서서히 첨가하였다. 2시간 후, 실온에서 반응 혼합물을 물(500㎖)에 넣고 고체를 여과시켰다. 여과물의 pH를 2M의 HCl에 의해 pH 3으로 조정하고 용액을 에틸 아세테이트(3×500㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합쳐서 물(4×200㎖) 및 식염수(1×200㎖)로 세척하고 건조(Na2SO4)한 후, 진공에서 증발시켜 오렌지색 고체를 얻었다. 이 오렌지색 고체는 N-(2-니트로벤젠술페닐)-L-프롤린(58.1g, 217 mmol, 100%)으로 확인되었다.
B. N-(2-니트로벤젠술페닐)-L-프롤린 숙신이미딜 에스테르
N-(2-니트로벤젠술페닐)-L-프롤린(57.9g, 216 mmol)을 CH2Cl2/DMF(9:1, 500 ㎖)에 용해하였다. N-하이드록시숙신이미드(37.3g, 324 mmol) 및 수용성 카보디이미드(51.8g, 260 mmol)을 첨가하였다. 18시간 후 실온에서, 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(1000 ㎖)로 녹였다. 용액을 물(4×200㎖) 및 식염수(1×200㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4)한 후, 진공에서 증발시켜 노란색 고체를 얻었다. 이 노란색 고체는 N-(2-니트로벤젠술페닐)-L-프롤린 숙신이미딜 에스테르(78.9g, 216 mmol, 100%)로 확인되었다.
C. N-(2-니트로벤젠술페닐)-L-프롤린아미드
N-(2-니트로벤젠술페닐)-L-프롤린 숙신이미딜 에스테르(78.5g, 215 mmol)을 다이옥산(500 ㎖)에 용해하였다. 암모니아(35%, 100 ㎖)를 첨가하였다. 실온에서2시간 동안 교반한 후, 반응혼합물을 물(700 ㎖)에 넣었다. 침전물을 여과하고, 물(200㎖)로 세척하고, P2O5에 의해 건조한 후, 에틸 아세테이트/pet. ether로부터 재결정화하여 노란색 고체를 얻었다. 이 노란색 고체는 N-(2-니트로벤젠술페닐)-L-프롤린아미드(49.6g, 185 mmol, 86%)로 확인되었다.
D. (2S)-N-(2-니트로벤젠술페닐)피롤리딘-2-카보니트릴
N-(2-니트로벤젠술페닐)-L-프롤린아미드(49g, 183 mmol)을 무수 THF(300 ㎖)에 용해하였다. 용액을 0℃로 냉각하고, 트리에틸아민(36.7 g, 367 mmol)을 첨가한 후 트리플루오로아세트산 무수물(77g, 367 mmol)을 서서히 첨가하였다. 트리에틸아민으로 pH를 pH 9로 조정하였다. 30분후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(500 ㎖)로 희석하고 물(1×200㎖) 및 식염수(1×200㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4)한 후, 진공에서 증발시켜 오렌지색 오일를 얻었다. 이 노란색 오일을 플래시 크로마토그래피(용리액: 80% pet ether, 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 노란색 고체를 얻었다. 이 노란색 고체는 (2S)-N-(2-니트로벤젠술페닐)피롤리딘-2-카보니트릴(38.9g, 150 mmol, 82%)로 확인되었다.
E. (2S)-피롤리딘-2-카보니트릴 하이드로클로라이드
(2S)-N-(2-니트로벤젠술페닐)피롤리딘-2-카보니트릴(38.5g, 149mmol)을 디에틸에테르(200 ㎖)에 용해하였다. 4M의 HCl/다이옥산(150 ㎖, 600 mmol)을 서서히 첨가하였다. 2시간 후 실온에서, 반응혼합물을 디에틸 에테르(1000 ㎖)에 넣었다.고체를 여과하고 디에틸에테르(500㎖)로 세척하고 메탄올/디에틸에테르로부터 재결정화하여 백색의 고체를 얻었다. 이 백색 고체는 (2S)-피롤리딘-2-카보니트릴 하이드로클로라이드(18.9g, 142.5 mmol, 96%)로 확인되었다.
F. (2S)-1-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-Nω-(피라지닐-2-카보닐)-L-오르니티닐]-피롤리딘-2-카보니트릴
Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-Nω-(피라지닐-2-카보닐)-L-오르니틴(2.5g, 7.4 mmol)을 CH2Cl2(50 ㎖)에 용해하였다. 이 용액을 0℃로 냉각하고 (2S)-피롤리딘-2-카보니트릴 하이드로클로라이드(1.2g, 9.1 mmol) 및 PyBOP®(4.3g, 8.23mmol)을 첨가하고 트리에틸아민으로 pH를 pH 9로 조정하였다. 18시간 후, 0℃에서 실온으로 승온시키고 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(200 ㎖)에 녹였다. 이 용액을 0.3M의 KHSO4(2×50㎖), 포화 NaHCO3(2×50㎖), 물(2×50㎖) 및 식염수(1×50㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4)한 후, 진공에서 증발시켜 노란색 오일을 얻었다. 이것을 플래시 크로마토그래피(용리액: 80% 에틸 아세테이트, 20% pet. ether)로 정제하여 무색의 오일를 얻었다. 이 무색의 오일은 (2S)-1-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-Nω-(피라지닐-2-카보닐)-L-오르니티닐]-피롤리딘-2-카보니트릴(2.98g, 7.16 mmol, 97%)로 확인되었다.
G.(2S)-1-[Nω-(피라지닐-2-카보닐)-L-오르니티닐]-피롤리딘-2-카보니트릴-트리플루오로아세테이트
(2S)-1-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-Nω-(피라지닐-2-카보닐)-L-오르니티닐]-피롤리딘-2-카보니트릴(2.8g, 6.7 mmol)을 트리플루오로아세트산(5 ㎖)에 용해하였다. 1시간 후, 실온에서 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 제조용 hplc(Vydac C18, 40분에 걸쳐 3㎖/분으로 0.1% TFA/아세토니트릴을 0.1% TFA/물에 넣어 5%에서 50%로 이용)로 정제하였다. 산물을 포함하는 분획을 동결건조시켜 무색의 오일을 얻었다. 이 무색의 오일은 (2S)-1-[Nω-(피라지닐-2-카보닐)-L-오르니티닐]-피롤리딘-2-카보니트릴-트리플루오로아세테이트(1.5g, 3.48 mmol, 52%)로 확인되었다.
[M+H]+= 317.3
실시예 2
(2S)-1-[Nω-(피라지닐-2-카보닐)-L-리시닐]피롤리딘-2-카보니트릴 트리플루오로아세테이트
A. (Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-Nω-(9-플루오르에닐메틸옥시카보닐)-L-리시닐)-L-피롤린아미드
Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-Nω-(9-플루오르에닐메틸옥시카보닐)-L-리신(5 g, 10.7 mmol)을 CH2Cl2(100 ㎖)에 용해하였다. 이 용액을 0℃로 냉각하고, L-프롤린아미드(1.78g, 11.7 mmol) 및 PyBOP®(6.7 g, 12.8mmol)을 첨가하고, 트리에틸아민으로 pH를 pH 9로 조정하였다. 18시간후, 0℃에서 실온으로 승온시키고, 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(200 ㎖)로 녹였다. 이 용액을 0.3M의 KHSO4(2×50㎖), 포화 NaHCO3(2×50㎖), 물(2×50㎖) 및 식염수(1×50㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4)한 후, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(용리액: 2% 메탄올, 98% 클로로포름)으로 정제하여 무색의 오일을 얻었다. 이 무색의 오일은 (Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-Nω-(9-플루오르에닐메틸옥시카보닐)-L-리시닐)-L-피롤린아미드(4.05g, 7.2 mmol, 67%)로 확인되었다.
B. (2S)-1-(Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-Nω-(9-플루오르에닐메틸옥시카보닐)-L-리시닐)피롤리딘-2-카보니트릴
(Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-Nω-(9-플루오르에닐메틸옥시카보닐)-L-리시닐)-L-피롤린아미드(3.95g, 7.02 mmol)를 무수 THF(100 ㎖)에 용해하였다. 이 용액을0℃로 냉각시키고, 트리에틸아민(1.4g, 14 mmol)을 첨가한 후 트리플루오로아세트산 무수물(2.97 g, 14.1 mmol)을 서서히 첨가하였다. 트리에틸아민으로 pH를 pH 9로 조정하였다. 30분후, 반응혼합물을 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 희석시키고 물(1×50㎖) 및 식염수(1×50㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4)한 후, 진공에서 증발시켜 오렌지색 오일을 얻었다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(용리액: 60% pet ether, 40% 에틸 아세테이트)으로 정제하여 무색의 오일을 얻었다. 이 무색의 오일은 (2S)-1-(Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-Nω-(9-플루오르에닐메틸옥시카보닐)-L-리시닐)피롤리딘-2-카보니트릴(3.3g, 6.11 mmol, 87%)로 확인되었다.
C. (2S)-1-(Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-L-리시닐)-피롤리딘-2-카보니트릴
(2S)-1-(Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-Nω-(9-플루오르에닐메틸옥시카보닐)-L-리시닐)-피롤리딘-2-카보니트릴(3.1g, 5.7mmol)을 THF(80 ㎖)에 용해하였다. 디에밀아민(20 ㎖)을 첨가하였다. 2시간 후에 실온에서 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(용리액: 90% 클로로포름, 7% 메탄올, 3% 트리에틸아민)로 정제하여 무색의 오일를 얻었다. 이 무색의 오일은 (2S)-1-(Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-L-리시닐)-피롤리딘-2-카보니트릴(1.63 g, 5.03 mmol, 89%)로 확인되었다.
D. (2S)-1-(Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-Nω-(피라지닐-2-카보닐)-L-리시닐)-피롤리딘-2-카보니트릴
(2S)-1-(Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-L-리시닐)피롤리딘-2-카보니트릴(100 ㎎, 0.31 mmol)을 CH2Cl2/DMF(9:1, 20 ㎖)에 용해하였다. 0℃에서 이 용액에 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(84 ㎎, 0.62 mmol), 수용성 카보디이미드 (76 ㎎, 0.38 mmol), 2-피라진카복시산(43 ㎎, 0.35 mmol) 및 트리에틸아민(65 ㎎, 0.65 mmol)을 첨가하였다. 18시간 후, 0℃에서 실온으로 승온시키고 용매를 진공하에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(70 ㎖)에 녹였다. 이 용액을 0.3M의 KHSO4(2×20㎖), 포화 NaHCO3(2×20㎖), 물(2×20㎖) 및 식염수(1×20㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4)한 후, 진공에서 증발시켜 노란색 오일를 얻었다. 이것을 플래시 크로마토그래피(용리액: 2% 메탄올, 98% 클로로포름)로 정제하여 무색의 오일를 얻었다. 이 무색의 오일은 (2S)-1-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-Nω-(피라지닐-2-카보닐)-L-리시닐]-피롤리딘-2-카보니트릴(124㎎, 0.29 mmol, 93%)로 확인되었다.
E. (2S)-1-[Nω-(피라지닐-2-카보닐)-L-리시닐]-피롤리딘-2-카보니트릴-트리플루오로아세테이트
(2S)-1-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-Nω-(피라지닐-2-카보닐)-L-리시닐]-피롤리딘-2-카보니트릴(110g, 0.26 mmol)을 트리플루오로아세트산(5 ㎖)에 용해하였다. 1시간 후, 실온에서 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 제조용 hplc(Vydac C18, 40분에 걸쳐 3㎖/분으로 0.1% TFA/아세토니트릴을 0.1% TFA/water에 넣어 5%에서 50%로 이용)으로 정제하였다. 산물을 포함하는 분획을 동결건조시켜 무색의 오일을 얻었다. 이 무색의 오일은 (2S)-1-[Nω-(피라지닐-2-카보닐)-L-리시닐]-피롤리딘-2-카보니트릴-트리플루오로아세테이트(66 ㎎)로 확인되었다.
[M+H]+= 331.1
실시예 3
(4R)-3-[Nω-(피라지닐-2-카보닐)-L-리시닐]티아졸리딘-4-카보니트릴 트리플루오로아세테이트
A. (4R)-3-(tert-부틸옥시카보닐)티아졸리딘-4-카복스아미드
(4R)-3(tert-부틸옥시카보닐)티아졸리딘-4-카복시산(12.5g, 54.1 mmol)을 CH2Cl2/DMF(9:1, 150 ㎖)에 용해하였다. 0℃에서 이 용액에 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(14.6g, 108mmol) 및 수용성 카보디이미드(13.0 g, 65 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 0℃에서 암모니아(35% 50㎖)를 첨가하였다. 18시간 후, 0℃에서 실온으로 승온시킨 후, 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(500 ㎖)로 녹였다. 용액을 0.3M의 KHSO4(2×100㎖), 포화 NaHCO3(2×100㎖),물(2×100㎖) 및 식염수(1×100㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4)한 후, 진공에서 증발시켜 노란색 오일을 얻었다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(용리액:2% 메탄올, 98%의 클로로포름)에 의해 정제하여 무색 오일을 얻었다. 이 무색 오일은 (4R)-3(tert-부틸옥시카보닐)티아졸리딘-4-카복스아미드(8.9g, 38.4 mmol, 71%)로 확인되었다.
B. (4R)-티아졸리딘-4-카복스아미드 하이드로클로라이드
(4R)-3(tert-부틸옥시카보닐)티아졸리딘-4-카복스아미드(8.6 g, 37.1 mmol)를 4M의 HCl/다이옥산(50 ㎖)에 용해하였다. 1시간 후, 실온에서 용매를 진공으로 증발시키고 백색 고체를 얻었다. 이 백색 고체는 (4R)-티아졸리딘-4-카복스아미드 하이드로클로라이드(6.2 g, 36.8 mmol, 99%)로 확인되었다.
C. (4R)-3-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-Nω-(9-플루오르에닐메틸옥시카보닐)-L-리시닐]-티아졸리딘-4-카복스아미드
Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-Nω-(9-플루오르에닐메틸옥시카보닐)-L-리신(5 g, 10.7 mmol)을 CH2Cl2(100 ㎖)에 용해하였다. 용액을 0℃로 냉각하고, (4R)-티아졸리딘-4-카복스아미드 하이드로클로라이드(1.78 g, 11.7 mmol) 및 PyBOP®(6.7 g, 12.8 mmol)을 첨가하고 트리에틸아민으로 pH를 pH 9로 조정하였다. 18시간 후, 0℃에서 실온으로 승온시킨 후 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 에틸아세테이트(200 ㎖)에 녹였다. 이 용액을 0.3M의 KHSO4(2×50 ㎖), 포화 NaHCO3(2×50 ㎖), 물(2×50 ㎖) 및 식염수(1×50 ㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4)한 후, 진공에서 증발시켜 노란색 오일를 얻었다. 이 잔류물을 플래시 크로마토그래피(용리액: 2% 메탄올, 98% 클로로포름)로 정제하여 무색의 오일을 얻었다. 이 무색의 오일은 (4R)-3-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-Nω-(9-플루오르에닐메틸옥시카보닐)-L-리시닐]-티아졸리딘-4-카복스아미드(2.81 g, 4.8 mmol, 44%)로 확인되었다.
D. (4R)-3-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-Nω-(9-플루오르에닐메틸옥시카보닐)-L-리시닐]-티아졸리딘-4-카보니트릴
(4R)-3-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-Nω-(9-플루오르에닐메틸옥시카보닐)-L-리시닐]-티아졸리딘-4-카복스아미드(2.7 g, 4.7 mmol)를 무수 THF(100 ㎖)에 용해하였다. 용액을 0℃로 냉각하고, 트리에틸아민(1.0 g, 10 mmol)을 첨가한 후 트리플루오로아세트산 무수물(2.0g, 9.5 mmol)을 서서히 첨가하였다. 트리에틸아민으로 pH를 pH9로 조정하였다. 30분후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 희석하고 물(1×50㎖) 및 식염수(1×50㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4)한 후, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(용리액: 60% pet ether, 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 오일을 얻었다. 이 무색 오일은 (4R)-3-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-Nω-(9-플루오르에닐메틸옥시카보닐)-L-리시닐]-티아졸리딘-4-카보니트릴(2.14g, 3.81 mmol, 82%)로 확인되었다.
E. (4R)-3-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-L-리시닐]-티아졸리딘-4-카보니트릴
(4R)-3-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-Nω-(9-플루오르에닐메틸옥시카보닐)-L-리시닐]-티아졸리딘-4-카보니트릴(1.9g, 3.4mmol)을 THF(40 ㎖)에 용해하였다. 디에틸아민(10㎖)을 첨가하였다. 2시간후, 실온에서 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(용리액: 90% 클로로포름, 7% 메탄올, 3% 트리에틸아민)으로 정제하여 무색 오일을 얻었다. 이 무색 오일은 (4R)-3-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-L-리시닐]-티아졸리딘-4-카보니트릴(863 ㎎, 2.5 mmol, 75%)로 확인되었다.
F. (4R)-3-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-Nω-(피라지닐-2-카보닐)-L-리시닐]-티아졸리딘-4-카보니트릴
(4R)-3-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-L-리시닐]-티아졸리딘-4-카보니트릴(100 ㎎, 0.29 mmol)을 CH2Cl2(20 ㎖)에 용해하였다. 0℃에서 이용액에 2-피라진카복시산(43㎎, 0.35 mmol) 및 PyBOP®(170 ㎎, 0.33mmol)을 첨가하고 트리에틸아민으로 pH를 pH 9로 조정하였다. 18시간 후, 0℃에서 실온으로 승온시키고 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(70 ㎖)에 녹였다. 이 용액을 0.3M의KHSO4(2×20㎖), 포화 NaHCO3(2×20㎖), 물(2×20㎖) 및 식염수(1×20㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4)한 후, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(용리액: 2% 메탄올, 98% 클로로포름)로 정제하여 무색의 오일를 얻었다. 이 무색의 오일은 (4R)-3-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-Nω-(피라지닐-2-카보닐)-L-리시닐]-티아졸리딘-4-카보니트릴(112㎎, 0.25 mmol, 86%)로 확인되었다.
G. (4R)-3-[Nω-(피라지닐-2-카보닐-L-리시닐]-티아졸리딘-4-카보니트릴 트리플루오로아세테이트
(4R)-3-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-Nω-(피라지닐-2-카보닐)-L-리시닐]-티아졸리딘-4-카보니트릴(110g, 0.26 mmol)을 트리플루오로아세트산(5 ㎖)에 용해하였다. 1시간 후, 실온에서 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 제조용 hplc(Vydac C18, 40분에 걸쳐 3㎖/분으로 0.1% TFA/아세토니트릴을 0.1% TFA/물에 넣어 5%에서 50%로 이용)로 정제하였다. 산물을 포함하는 분획을 동결건조시켜 무색의 오일을 얻었다. 이 무색의 오일은 (4R)-3-[Nω-(피라지닐-2-카보닐-L-리시닐]-티아졸리딘-4-카보니트릴 트리플루오로아세테이트(57 ㎎)로 확인되었다.
[M+H]+= 349.1
실시예 4
(2S)-1-[Nω-(피리딜-3-메틸)-L-글루타미닐]피롤리딘-2-카보니트릴 디하이드로클로라이드
A. (2S)-1-[N-(tert-부틸옥시카보닐)-Oω-메틸-L-글루타밀]피롤리딘-2-카보니트릴
N-(tert-부틸옥시카보닐)-Oω-메틸-L-글루탐산(1.0 g, 3.83 mmol)을 CH2Cl2/DMF(9:1, 20 ㎖)에 용해하였다. 0℃에서 이 용액에 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(788 ㎎, 5.84 mmol), 수용성 카보디이미드(877 ㎎, 4.38 mmol), (2S)-피롤리딘-2-카보니트릴 하이드로클로라이드(609 ㎎, 4.6 mmol) 및 트리에틸아민(65 ㎎, 0.65 mmol)을 첨가하였다. 18시간 후, 0℃에서 실온으로 승온시킨 후, 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(70 ㎖)로 녹였다. 이 용액을 0.3M의 KHSO4(2×20㎖), 포화 NaHCO3(2×20㎖), 물(2×20㎖) 및 식염수(1×20㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4)한 후, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(용리액: 50% 에틸 아세테이트, 50% pet. ether)로 정제하여 갈색 오일을 얻었다. 이 갈색 오일은 (2S)-1-[N-(tert-부틸옥시카보닐)-Oω-메틸-L-글루타밀]피롤리딘-2-카보니트릴(290 ㎎, 0.86 mmol, 22%)로 확인되었다.
B. (2S)-1-[N-(tert-부틸옥시카보닐)-L-글루타밀]피롤리딘-2-카보니트릴
(2S)-1-[N-(tert-부틸옥시카보닐)-Oω-메틸-L-글루타밀]피롤리딘-2-카보니트릴(250 ㎎, 0.74 mmol)을 다이옥산(5 ㎖)에 용해하였다. 1M의 리튬 하이드록사이드(1.1 ㎖, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 실온에서 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(70㎖)에 녹였다. 이 용액을 1M의 KHSO4(2×20㎖),물(2×20㎖) 및 식염수(1×20㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4)한 후, 진공에서 증발시켜 무색 오일를 얻었다. 무색 오일은 (2S)-1-[N-(tert-부틸옥시카보닐)-L-글루타밀]피롤리딘-2-카보니트릴(200 ㎎, 0.61 mmol, 83%)로 확인되었다.
C. (2S)-1-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-Nω-(피리딜-3-메틸)-L-글루타미닐]피롤리딘-2-카보니트릴
(2S)-1-[N-(tert-부틸옥시카보닐)-L-글루타밀]피롤리딘-2-카보니트릴(30 ㎎, 0.093 mmol)을 CH2Cl2/DMF(9:1, 10 ㎖)에 용해하였다. 0℃에서 이 용액에 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(21 ㎎, 0.16 mmol), 수용성 카보디이미드(21 ㎎, 0.105 mmol), 3-(아미노메틸)피리딘(11 ㎎, 0.1 mmol) 및 트리에틸아민 (20 ㎎, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 18시간 후, 0℃에서 실온으로 승온시킨 후, 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(70 ㎖)로 녹였다. 이 용액을 0.3M의 KHSO4(2×20㎖), 포화 NaHCO3(2×20㎖), 물(2×20㎖) 및 식염수(1×20㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4)한 후, 진공에서 증발시켜 노란색 오일을 얻었다. 이 잔류물을 플래시 크로마토그래피(용리액: 5% 메탄올, 97% 클로로포름)로 정제하여 무색 오일을 얻었다. 이 무색 오일은 (2S)-1-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-Nω-(피리딜-3-메틸)-L-글루타미닐]피롤리딘-2-카보니트릴(16.6 ㎎, 0.04 mmol, 44%)로 확인되었다.
D. (2S)-1-[Nω-(피리딜-3-메틸)-L-글루타미닐]피롤리딘-2-카보니트릴 디하이드로클로라이드
(2S)-1-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-Nω-(피리딜-3-메틸)-L-글루타미닐]피롤리딘-2-카보니트릴(17 ㎎, 0.04 mmol)을 4M의 HCl/다이옥산(5 ㎖)에 용해하였다. 1시간 후, 실온에서 용매를 진공에서 제거하여 백색 고체를 얻었다. 이 백색 고체는 (2S)-1-[Nω-(피리딜-3-메틸)-L-글루타미닐]피롤리딘-2-카보니트릴 디하이드로클로라이드(17 ㎎, 0.04 mmol, 100%)로 확인되었다.
[M+H]+= 316.2
실시예 5
1-[Nω-(피라지닐-2-카보닐)-L-오르니티닐]피롤리딘 트리플루오로아세테이트
A. 1-[Nω-(벤질옥시카보닐)-Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-L-오르니티닐]피롤리딘
Nω-(벤질옥시카보닐)-Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-L-오르니틴(5.49g, 15 mmol)을 CH2Cl2/DMF(9:1, 100 ㎖)에 용해하였다. 0℃에서 이 용액에 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(3.37 g, 22 mmol), 수용성 카보디이미드(3.46 g, 18 mmol), 피롤리딘(1.28 g, 18 mmol) 및 트리에틸아민(200 ㎎, 20 mmol)을 첨가하였다. 18시간 후, 0℃에서 실온으로 승온시킨 후, 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(200 ㎖)로 녹였다. 이 용액을 0.3M의 KHSO4(2×50㎖), 포화 NaHCO3(2×50㎖), 물(2×50㎖) 및 식염수(1×50㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4)한 후, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(용리액: 90% 에틸 아세테이트, 10% pet. ether)로 정제하여 무색 오일을 얻었다. 이 무색 오일은 1-[Nω-(벤질옥시카보닐)-Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-L-오르니티닐]피롤리딘(5.15 g, 12.3mmol, 82%)로 확인되었다.
B. 1-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-L-오르니티닐]피롤리딘
1-[Nω-(벤질옥시카보닐)-Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-L-오르니티닐]피롤리딘(2.15 g, 5.13 mmol)을 메탄올(80 ㎖)에 용해하였다. 이 용액을 10% Pd/C(400 ㎎)으로 수소화하였다. 2시간 후, 촉매를 여과하고 메탄올(50 ㎖)로 세척하였다. 여과물을 모아서 진공에서 증발시켜 백색 고체를 얻었다. 이 백색 고체는 1-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-L-오르니티닐]피롤리딘(1.35 g, 4.74 mmol, 94%)으로 확인되었다.
C. 1-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-Nω-(피라지닐-2-카보닐)-L-오르니티닐]피롤리딘
1-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-L-오르니티닐]피롤리딘(100 ㎎, 0.35 mmol)을 CH2Cl2(20 ㎖)에 용해하였다. 0℃에서 이 용액에 PyBroP®(195㎎, 0.4mmol), 2-피라진카르복시산(50 ㎎, 0.4 mmol) 및 트리에틸아민 (100 ㎎, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 18시간 후, 0℃에서 실온으로 승온시킨 후, 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(70 ㎖)로 녹였다. 용액을 0.3M의 KHSO4(2×20㎖), 포화 NaHCO3(2×20㎖), 물(2×20㎖) 및 식염수(1×20㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4)한 후, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(용리액: 3% 메탄올, 97%클로로포름)로 정제하여 점성의 백색 고체를 얻었다. 이 백색 고체는 1-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-Nω-(피라지닐-2-카보닐)-L-오르니티닐]피롤리딘(90 ㎎, 0.25 mmol, 66%)로 확인되었다.
D. 1-[Nω-(피라지닐-2-카보닐)-L-오르니티닐]피롤리딘 트리플루오로아세테이트
1-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-Nω-(피라지닐-2-카보닐)-L-오르니티닐]피롤리딘(90 ㎎, 0.23 mmol)을 4M의 HCl/다이옥산(15 ㎖)에 용해하였다. 45분 후, 실온에서 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물은 제조용 hplc(Vydac C18, 40분에 걸쳐 3㎖/분으로 0.1% TFA/아세토니트릴에틸 아세테이트를 0.1% TFA/물에 넣어 5%에서 50%로 이용)로 정제하였다. 산물을 포함하는 분획을 동결건조시켜 무색의 오일을 얻었다. 이 무색의 오일은 1-[Nω-(피라지닐-2-카보닐)-L-오르니티닐]피롤리딘 트리플루오로 아세테이트(51 ㎎)로 확인되었다.
[M+H]+= 292.1
실시예 6
3-[Nω-(피라지닐-2-카보닐)-L-오르니티닐]티아졸리딘 트리플루오로아세테이트
A. 3-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-Nω-(9-플루오르에닐메틸옥시카보닐)-L-오르니티닐]티아졸리딘
Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-Nω-(9-플루오르에닐메틸옥시카보닐)-L-오르니틴(2.73 g, 6 mmol)을 CH2Cl2/DMF(9:1, 100 ㎖)에 용해하였다. 0℃에서 이 용액에 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(1.53 g, 10 mmol), 수용성 카보디이미드(1.34 g, 7 mmol), 티아졸리딘(1.28 g, 18 mmol) 및 트리에틸아민(80 ㎎, 8 mmol)을 첨가하였다. 18시간 후, 0℃에서 실온으로 승온시킨 후, 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 녹였다. 이 용액을 0.3M의 KHSO4(2×25 ㎖), 포화 NaHCO3(2×25㎖), 물(2×25㎖) 및 식염수(1×25㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4)한 후, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(용리액: 75% 에틸 아세테이트, 25% pet. ether)로 정제하여 백색 고체를 얻었다. 이 백색 고체는 3-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-Nω-(9-플루오르에닐메틸옥시카보닐)-L-오르니티닐]티아졸리딘(2.55 g, 4.85 mmol, 81%)로 확인되었다.
B. 3-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-L-오르니티닐]티아졸리딘
3-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-Nω-(9-플루오르에닐메틸옥시카보닐)-L-오르니티닐]티아졸리딘(1.15 g, 2.13 mmol)을 아세토니트릴(20 ㎖)에 용해하였다. 디에틸아민(5 ㎖)을 첨가하였다. 90 분 후, 실온에서 용매를 진공으로 제거하고 잔류물을 플래시 크로마토그래피(용리액: 90% 클로로포름, 7% 메탄올, 3% 트리에틸아민)로 정제하여 연노란색 오일을 얻었다. 이 연노란색 오일은 3-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-L-오르니티닐]티아졸리딘(530 ㎎, 1.67 mmol, 78%)로 확인되었다.
C. 3-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-Nω-(피라지닐-2-카보닐)-L-오르니티닐]티아졸리딘
3-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-L-오르니티닐]티아졸리딘(80 ㎎, 0.27 mmol)을 CH2Cl2(20 ㎖)에 용해하였다. 0℃에서 이 용액에 PyBroP®(146 ㎎, 0.3 mmol), 2-피라진카르복시산(37 ㎎, 0.3 mmol) 및 트리에틸아민 (90 ㎎, 0.9 mmol)을 첨가하였다. 18시간 후, 0℃에서 실온으로 승온시킨 후, 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(70 ㎖)로 녹였다. 용액을 0.3M의 KHSO4(2×20㎖), 포화 NaHCO3(2×20㎖), 물(2×20㎖) 및 식염수(1×20㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4)한 후, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(용리액: 3% 메탄올, 97% 클로로포름)로 정제하여 점성의 백색 고체를 얻었다. 이 백색 고체는 3-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-Nω-(피라지닐-2-카보닐)-L-오르니티닐]티아졸리딘(45 ㎎, 0.11 mmol, 41%)으로 확인되었다.
D. 3-[Nω-(피라지닐-2-카보닐)-L-오르니티닐]티아졸리딘 트리플루오로아세테이트
3-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-Nω-(피라지닐-2-카보닐)-L-오르니티닐]티아졸리딘(45 ㎎, 0.11 mmol)을 4M의 HCl/다이옥산(10 ㎖)에 용해하였다. 45분 후, 실온에서 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물은 제조용 hplc(Vydac C18, 40분에 걸쳐 3㎖/분으로 0.1% TFA/아세토니트릴를 0.1% TFA/물에 넣어 5%에서 50%로 이용)로 정제하였다. 산물을 포함하는 분획을 동결건조시켜 무색의 오일을 얻었다. 이 무색의 오일은 3-[Nω-(피라지닐-2-카보닐)-L-오르니티닐]티아졸리딘 트리플루오로아세테이트(14 ㎎)로 확인되었다.
[M+H]+= 310.0
실시예 7
(2S)-1-[S-(아세틸아미노메틸)-L-시스테이닐]피롤리딘-2-카보니트릴 트리플루오로아세테이트
A. (2S)-1-[S-(아세틸아미노메틸)-N-(tert-부틸옥시카보닐)-L-시스테이닐]피롤리딘-2-카보니트릴
S-(아세틸아미노메틸)-N-(tert-부틸옥시카보닐)-L-시스테인(660 ㎎, 2.26 mmol)을 CH2Cl2(30 ㎖)에 용해하였다. 0℃에서 이 용액에 (2S)-피롤리딘-2-카보니트릴 하이드로클로라이드(250 ㎎, 1.89 mmol) 및 PyBOP®(1.3g, 2.49 mmol)을 첨가하고 트리에틸아민으로 pH를 pH 9로 조정하였다. 18시간 후, 0℃에서 실온으로 승온시킨 후, 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(150 ㎖)로 녹였다. 용액을 0.3M의 KHSO4(2×30 ㎖), 포화 NaHCO3(2×30㎖), 물(2×30㎖) 및 식염수(1×30㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4)한 후, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(용리액: 75% 에틸 아세테이트, 25% pet. ether)로 정제하여 무색 오일을 얻었다. 이 무색 오일은 (2S)-1-[S-(아세틸아미노메틸)-N-(tert-부틸옥시카보닐)-L-시스테이닐]피롤리딘-2-카보니트릴(650 ㎎, 1.76 mmol, 78%)로 확인되었다.
B. (2S)-1-[S-(아세틸아미노메틸)-L-시스테이닐]피롤리딘-2-카보니트릴 트리플루오로아세테이트
(2S)-1-[S-(아세틸아미노메틸)-N-(tert-부틸옥시카보닐)-L-시스테이닐]피롤리딘-2-카보니트릴(610 ㎎, 1.65 mmol)을 트리플루오로아세트산(30 ㎖)에 용해하였다. 1시간 후, 실온에서 용매를 진공으로 제거하여 무색 오일을 얻었다. 이 무색 오일은 (2S)-1-[S-(아세틸아미노메틸)-L-시스테이닐]피롤리딘-2-카보니트릴 트리플루오로아세테이트(620 ㎎, 1.61 mmol, 98%)로 확인되었다.
[M+H]+= 271.0
실시예 8
(2S)-1-[(2'R)-3'-(아세틸아미노메틸티오)-2'-아미노-3'-메틸부타노일]피롤리딘-2-카보니트릴 트리플루오로아세테이트
A. (2S)-1-[(2'R)-3'-(아세틸아미노메틸티오)-2'-(tert-부틸옥시카보닐아미노)-3'-메틸부타노일]피롤리딘-2-카보니트릴
S-(아세틸아미노메틸)-N-(tert-부틸옥시카보닐)페니실라민(720 ㎎, 2.25 mmol)을 CH2Cl2(30 ㎖)에 용해하였다. 0℃에서 이 용액에 (2S)-피롤리딘-2-카보니트릴 하이드로클로라이드(270 ㎎, 2.04 mmol) 및 PyBOP®(1.3g, 2.49 mmol)을 첨가하고 트리에틸아민으로 pH를 pH 9로 조정하였다. 18시간 후, 0℃에서 실온으로 승온시킨 후, 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(150 ㎖)로 녹였다. 용액을 0.3M의 KHSO4(2×30 ㎖), 포화 NaHCO3(2×30㎖), 물(2×30㎖) 및 식염수(1×30㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4)한 후, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(용리액: 75% 에틸 아세테이트, 25% pet. ether)로 정제하여 무색 오일을 얻었다. 이 무색 오일은 (2S)-1-[(2'R)-3'-(아세틸아미노메틸티오)-2'-(tert-부틸옥시카보닐아미노)-3'-메틸부타노일]피롤리딘-2-카보니트릴(742 ㎎, 1.86 mmol, 83%)로 확인되었다.
B. (2S)-1-[(2'R)-3'-(아세틸아미노메틸티오)-2'-아미노-3'-메틸부타노일]피롤리딘-2-카보니트릴 트리플루오로아세테이트
(2S)-1-[(2'R)-3'-(아세틸아미노메틸티오)-2'-(tert-부틸옥시카보닐아미노)-3'-메틸부타노일]피롤리딘-2-카보니트릴(710 ㎎, 1.78 mmol)을 트리플루오로아세트산(30 ㎖)에 용해하였다. 1시간 후, 실온에서 용매를 진공으로 제거하여 무색 오일을 얻었다. 이 무색 오일은 (2S)-1-[(2'R)-3'-(아세틸아미노메틸티오)-2'-아미노-3'-메틸부타노일]피롤리딘-2-카보니트릴 트리플루오로아세테이트(560 ㎎, 1.36 mmol, 76%)로 확인되었다.
[M+H]+= 299.1
실시예 9
(2S)-1-[Nω-(2-클로로피리딜-3-카보닐)-L-오르니티닐]피롤리딘-2-카보니트릴트리플루오로아세테이트
A. (2S)-1-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-L-오르니틸]피롤리딘-2-카보니트릴
실시예 2에서 리신 유도체에 대해 기재된 방법에 따라 (2S)-1-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-L-오르니틸]피롤리딘-2-카보니트릴을 제조하였다.
B. (2S)-1-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-Nω-(2-클로로피리딜-3-카보닐)-L-오르니틸)-피롤리딘-2-카보니트릴
(2S)-1-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-L-오르니틸]피롤리딘-2-카보니트릴(80 ㎎, 0.26 mmol)을 CH2Cl2(20 ㎖)에 용해하였다. 이 용액에 2-클로로피리딘-3-카보닐클로라이드(55 ㎎, 0.32 mmol)를 첨가하고 트리에틸아민으로 pH를 pH 9로 조정하였다. 18시간 후, 실온에서, 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(70 ㎖)로 녹였다. 용액을 0.3M의 KHSO4(2×20 ㎖), 포화 NaHCO3(2×20㎖), 물(2×20㎖) 및 식염수(1×20㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4)한 후, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(용리액: 95% 에틸 아세테이트, 5%pet. ether)로 정제하여 무색 오일을 얻었다. 이 무색 오일은 (2S)-1-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-Nω-(2-클로로피리딜-3-카보닐)-L-오르니틸)-피롤리딘-2-카보니트릴(60 ㎎, 0.14 mmol, 53%)로 확인되었다.
C. (2S)-1-[Nω-(2-클로로피리딜-3-카보닐)-L-오르니티닐]-피롤리딘-2-카보니트릴 트리플루오로아세테이트
(2S)-1-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-Nω-(2-클로로피리딜-3-카보닐)-L-오르니티닐)-피롤리딘-2-카보니트릴(60 ㎎, 0.14 mmol)을 트리플루오로아세트산(5 ㎖)에 용해하였다. 1시간 후, 실온에서 용매를 진공으로 제거하였다. 잔류물은 제조용 hplc(Vydac C18, 40분에 걸쳐 3㎖/분으로 0.1% TFA/아세토니트릴을 0.1% TFA/물에 넣어 5%에서 50%로 이용)에 의해 정제하였다. 산물을 포함하는 분획을 동결건조시켜 백색 고체를 얻었다. 이 백색 고체는 (2S)-1-[Nω'-(2-클로로피리딜-3-카보닐)-L-오르니티닐]-피롤리딘-2-카보니트릴 트리플루오로아세테이트(52 ㎎)로 확인되었다.
[M+H]+= 350.1
실시예 10
1-[Nω-(2-클로로피리딜-3-카보닐)-L-오르니티닐]피롤리딘 하이드로클로라이드
A. 1-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-Nω-(2-클로로피리딜-3-카보닐)-L-오르니틸]피롤리딘
1-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-L-오르니틸]피롤리딘(20 ㎎, 0.069 mmol)을CH2Cl2(5 ㎖)에 용해하였다. 이 용액에 2-클로로피리딘-3-카보닐 클로라이드(14 ㎎, 0.076 mmol)를 첨가하고 트리에틸아민으로 pH를 pH 9로 조정하였다. 1시간 후, 실온에서, 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(70 ㎖)로 녹였다. 용액을 0.3M의 KHSO4(2×20 ㎖), 포화 NaHCO3(2×20㎖), 물(2×20㎖) 및 식염수(1×20㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4)한 후, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(용리액: 10% 메탄올, 90% 디클로로메탄)로 정제하여 무색 오일을 얻었다. 이 무색 오일은 1-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-Nω-(2-클로로피리딜-3-카보닐)-L-오르니틸]피롤리딘(19 ㎎, 0.045 mmol, 63%)으로 확인되었다.
B. 1-[Nω-(2-클로로피리딜-3-카보닐)-L-오르니티닐]피롤리딘 하이드로클로라이드
1-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-Nω-(2-클로로피리딜-3-카보닐)-L-오르니티닐]피롤리딘(19 ㎎, 0.045 mmol)을 4M의 HCl/다이옥산(10 ㎖)에 용해하였다. 45분 후, 실온에서 용매를 진공으로 제거하여 백색 고체를 얻었다. 이 백색 고체는 1-[Nω-(2-클로로피리딜-3-카보닐)-L-오르니티닐]피롤리딘 하이드로클로라이드(15 ㎎)로 확인되었다.
[M+H]+= 325.1
실시예 11
3-[Nω-(2-클로로피리딜-3-카보닐)-L-오르니티닐]피롤리딘 하이드로클로라이드
A. 3-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-Nω-(2-클로로피리딜-3-카보닐)-L-오르니틸]티아졸리딘
3-(Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-L-오르니틸)티아졸리딘(136 ㎎, 0.45 mmol)을CH2Cl2(10 ㎖)에 용해하였다. 이 용액에 2-클로로피리딘-3-카보닐 클로라이드(88㎎, 0.5 mmol)를 첨가하고 트리에틸아민으로 pH를 pH 9로 조정하였다. 1시간 후, 실온에서, 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(70 ㎖)로 녹였다. 용액을 0.3M의 KHSO4(2×20 ㎖), 포화 NaHCO3(2×20㎖), 물(2×20㎖) 및 식염수(1×20㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4)한 후, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(용리액: 1.5% 메탄올, 98.5% 디클로로메탄)로 정제하여 무색 오일을 얻었다. 이 무색 오일은 3-(Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-Nω-(2-클로로피리딜-3-카보닐)-L-오르니틸)티아졸리딘(30 ㎎, 0.068 mmol, 15%)으로 확인되었다.
B. 3-[Nω-(2-클로로피리딜-3-카보닐)-L-오르니티닐]티아졸리딘 하이드로클로라이드
3-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-Nω-(2-클로로피리딜-3-카보닐)-L-오르니티닐]티아졸리딘(30 ㎎, 0.068 mmol)을 4M의 HCl/다이옥산(10 ㎖)에 용해하였다. 45분 후, 실온에서 용매를 진공으로 제거하여 백색 고체를 얻었다. 이 백색 고체는 1-[Nω-(2-클로로피리딜-3-카보닐)-L-오르니티닐]티아졸리딘 하이드로클로라이드(25 ㎎)로 확인되었다.
[M+H]+= 342.1
실시예 12
(2S)-1-[S-(3-피콜릴카바모일메틸)-L-시스테이닐]피롤리딘-2-카보니트릴 트리플루오로아세테이트
A. S-(벤질옥시카보닐메틸)-N-(tert-부틸옥시카보닐)-L-시스테인
N-(tert-부틸옥시카보닐)-L-시스테인(3.5 g, 15.8 mmol), 벤질 2-브로모아세테이트 (3.7 g, 16.1 mmol) 및 트리에틸아민(1.8 g, 18.0 mmol)을 THF(100 ㎖)에 용해하였다. 18시간 후, 실온에서, 반응혼합물을 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 희석하고 0.3M의 KHSO4, 포화 NaHCO3, 물 및 식염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)한 후, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(용리액: 95% 클로로포름, 4% 메탄올, 15 아세트산)로 정제하여 무색 오일을 얻었다. 이 무색 오일은 S-(벤질옥시카보닐메틸)-N-(tert-부틸옥시카보닐)-L-시스테인(5.2g, 14.1 mmol, 89%)으로 확인되었다.
B. (2S)-1-[S-(벤질옥시카보닐메틸)-N-(tert-부틸옥시카보닐)-L-시스테이닐]-피롤리딘-2-카보니트릴
S-(벤질옥시카보닐메틸)-N-(tert-부틸옥시카보닐)-L-시스테인(5.10 g, 13.8 mmol)을 CH2Cl2(200 ㎖)에 용해하였다. 이 용액을 0℃로 냉각하고, (2S)-피롤리딘-2-카보니트릴 하이드로클로라이드(2.1 g, 15.8 mmol) 및 PyBOP(8.0 g, 15.3 mmol)을 첨가하고 트리에틸아민으로 pH를 pH 9로 조정하였다. 18시간 후, 0℃에서 실온으로 승온시킨 후, 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(150 ㎖)로 녹였다. 용액을 0.3M의 KHSO4(1×50 ㎖), 포화 NaHCO3(1×50㎖), 물(1×50㎖) 및 식염수(1×50㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4)한 후, 진공에서 증발시켜 노란색 오일을 얻었다. 이것을 플래시 크로마토그래피(용리액: 40% 에틸 아세테이트 60% pet. ether)로 정제하여 무색 오일을 얻었다. 이 무색 오일은 (2S)-1-[S-(벤질옥시카보닐메틸)-N-(tert-부틸옥시카보닐)-L-시스테이닐]-피롤리딘-2-카보니트릴(5.82 g, 13.0 mmol, 94%)으로 확인되었다.
C. (2S)-1-[N-(tert-부틸옥시카보닐)-S-(카보시메틸)-L-시스테이닐]-피롤리딘-2-카보니트릴
(2S)-1-[S-(벤질옥시카보닐메틸)-N-(tert-부틸옥시카보닐)-L-시스테이닐]피롤리딘-2-카보니트릴(1.31 g, 2.9 mmol)을 THF(100 ㎖)에 용해하였다. 수성 리튬 하이드록사이드(1M, 3.5 ㎖, 3.5 mmol)을 첨가하였다. 3시간 후, 실온에서 반응혼합물을 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 희석하여, 1M의 시트르산, 물 및 식염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)한 후, 진공에서 증발시켜 무색 오일을 얻었다. 이것을 플래시 크로마토그래피(용리액: 97% 클로로포름, 2% 메탄올, 1% 아세트산)로 정제하여 무색 오일을 얻었다. 이 무색 오일은 (2S)-1-[N-(tert-부틸옥시카보닐)-S-(카복시메틸)-L-시스테이닐]-피롤리딘-2-카보니트릴(860 ㎎, 2.4 mmol, 82%)로 확인되었다.
D. (2S)-1-[N-(tert-부틸옥시카보닐)-S-(3-피콜릴카바모일메틸)-L-시스테이닐]-피롤리딘-2-카보니트릴
(2S)-1-[N-(tert-부틸옥시카보닐)-S-(카복시메틸)-L-시스테이닐]-피롤리딘-2-카보니트릴(150 ㎎, 0.42 mmol)을 CH2Cl2(20 ㎖)에 용해하였다. 용액을 0℃로 냉각하고 3-(아미노메틸)피리딘(53 ㎎, 0.5 mmol) 및 PyBOP(270 ㎎, 0.52 mmol)을 첨가하고 트리에틸아민으로 pH를 pH 9로 조정하였다. 18시간 후, 0℃에서 실온으로 승온시킨 후, 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(70 ㎖)로 녹였다. 용액을 0.3M의 KHSO4(1×20 ㎖), 포화 NaHCO3(1×20㎖), 물(1×20㎖) 및 식염수(1×20㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4)한 후, 진공에서 증발시켜 노란색 오일을 얻었다. 이것을 플래시 크로마토그래피(용리액: 96% 클로로포름, 4% 메탄올)로 정제하여 무색 오일을 얻었다. 이 무색 오일은 (2S)-1-[N-(tert-부틸옥시카보닐)-S-(3-피콜릴카바모일메틸)-L-시스테이닐]-피롤리딘-2-카보니트릴(170 ㎎, 0.38 mmol, 91%)로 확인되었다.
E. (2S)-1-[S-(3-피콜릴카바모일메틸)-L-시스테이닐]피롤리딘-2-카보니트릴 트리플루오로아세테이트
(2S)-1-[N-(tert-부틸옥시카보닐)-S-(3-피콜릴카바모일메틸)-L-시스테이닐]피롤리딘-2-카보니트릴(130 ㎎, 0.29 mmol)을 트리플루오로아세트산(10 ㎖)에 용해하였다. 1시간 후, 실온에서 용매를 진공에서 제거하여 백색 고체를 얻었다. 이 백색 고체는 (2S)-1-[S-(3-피콜릴카바모일메틸)-L-시스테이닐]피롤리딘-2-카보니트릴 트리플루오로아세테이트(116 ㎎, 0.25 mmol, 86%)로 확인되었다.
[M+H]+= 348.2
실시예 13
3-[Nω-(2-퀴녹살로일)-L-리시닐]티아졸리딘 하이드로클로라이드
A. 3-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-Nω-(2-퀴녹살로일)-L-리시닐]티아졸리딘
3-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)리시닐]티아졸리딘(128 ㎎, 0.4 mmol)을 CH2Cl2(10 ㎖)에 용해하였다. 2-퀴녹살로일 클로라이드(85 ㎎, 0.44 mmol) 및 탄산칼륨(45.8 ㎎, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하고 용매를 진공에서 제공하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(용리액: 99.5% 클로로포름, 0.5% 메탄올)로 정제하여 무색 오일을 얻었다. 이 무색 오일은 3-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-Nω-(2-퀴녹살로일)-L-리시닐]-티아졸리딘(140 ㎎, 0.296 mmol, 74%)로 확인되었다.
B. 3-[Nω-(2-퀴녹살로일)-L-리시닐]-티아졸리딘 하이드로클로라이드
3-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-Nω-(2-퀴녹살로일)-L-리시닐]-티아졸리딘(140㎎, 0.296 mmol)을 4M의 HCl/다이옥산(20 ㎖)에 용해하였다. 1시간 후, 실온에서 용매를 진공에서 제거하여 백색 고체를 얻었다. 이 백색 고체는 3-[Nω-(2-퀴녹살로일)-L-리시닐]-티아졸리딘 하이드로클로라이드(128 ㎎, 0.296 mmol, 100%)로 확인되었다.
[M+H]+= 374.2
실시예 14
3-[Nω-(3-피리딜옥시카보닐)-L-오르니티닐]티아졸리딘 하이드로클로라이드
A. 3-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-Nω-(3-피리딜옥시카보닐)-L-오르니티닐]티아졸리딘
3-하이드록시피리딘(14.9 ㎎, 0.138 mmol)을 CH2Cl2(20 ㎖)에 용해하였다. 포스겐(20% 톨루엔의 용액, 0.335 ㎖, 0.685 mmol) 및 피리딘(14 ㎎, 0.182 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 90분 후, 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 CH2Cl2(20 ㎖)에 용해하였다. 3-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)오르니티닐]티아졸리딘(42 ㎎,0.138 mmol) 및 트리에틸아민(28 ㎎, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(용리액: 97% 클로로포름, 3% 메탄올)로 정제하여 무색 오일을 얻었다. 이 무색 오일은 3-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-Nω-(3-피리딜옥시카보닐)-L-오르니티닐]티아졸리딘(16 ㎎, 0.038 mmol, 27%)로 확인되었다.
B. 3-[Nω-(3-피리딜옥시카보닐)-L-오르니티닐]티아졸리딘 하이드로클로라이드
3-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-Nω-(3-피리딜옥시카보닐)-L-오르니티닐]티아졸리딘(16 ㎎, 0.038 mmol)을 4M의 HCl/다이옥산(20 ㎖)에 용해하였다. 1시간 후, 실온에서 용매를 진공에서 제거하여 백색 고체를 얻었다. 이 백색 고체는 3-[Nω-(3-피리딜옥시카보닐)-L-오르니티닐]티아졸리딘 하이드로클로라이드(14 ㎎, 0.038 mmol, 100%)로 확인되었다.
[M+H]+= 325.1
실시예 15
3-[O-(3-클로로벤질카바모일)세리닐]티아졸리딘 하이드로클로라이드
A. 3-[N-(tert-부틸옥시카보닐)-L-세리닐]티아졸리딘
N-(tert-부틸옥시카보닐)-L-세린(2.1 g, 10.2 mmol)을 CH2Cl2/DMF(9:1, 50 ㎖)에 용해하였다. 티아졸리딘(650 ㎎, 11.2 mmol), 하이드록시벤조트리아졸(2.8 g, 20.7 mmol) 및 수용성 카보디이미드(3.9 g, 19.5 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. N-메틸모르폴린으로 pH를 pH 8로 조정하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 용매를 진공에서 제거하고 잔류물이 에틸 아세테이트(150 ㎖)에 녹였다. 이 용액을 0.3M의 KHSO4(1×50 ㎖), 포화 NaHCO3(1×50㎖), 물(1×50㎖) 및 식염수(1×50㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4)한 후, 진공에서 증발시켜 백색 고체를 얻었다. 이 백색 고체는 3-[N-(tert-부틸옥시카보닐)-L-세리닐]티아졸리딘(2.15 g, 7.78 mmol, 76%)으로 확인되었다.
B. 3-[N-(tert-부틸옥시카보닐)-O-(3-클로로벤질카바모일)-L-세리닐]티아졸리딘
3-[N-(tert-부틸옥시카보닐)-L-세리닐]티아졸리딘(110 ㎎, 0.448 mmol)을 DMF(10 ㎖)에 용해하고 1,1'-카보닐-디이미다졸(71 ㎎, 0.43 mmol)을 첨가하였다.2시간 후, 실온에서 3-클로로벤질아민(62 ㎎, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 추가 18시간 후, EtOAc(200 ㎖)을 첨가하였다. 이 용액을 0.3M의 KHSO4(1×50 ㎖), 포화 NaHCO3(1×50㎖), 물(4×50㎖) 및 식염수(1×50㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4)한 후, 진공에서 증발시켜 노란색 오일을 얻었다. 이것을 플래시 크로마토그래피(용리액: 40% 에틸 아세테이트, 60% pet.ether)로 정제하여 무색 오일을 얻었다. 이 무색 오일은 3-[N-(tert-부틸옥시카보닐)-O-(3-클로로벤질카바모일)-L-세리닐]티아졸리딘(158 ㎎, 0.36 mmol, 90%)으로 확인되었다.
C. 3-[O-(3-클로로벤질카바모일)-L-세리닐]티아졸리딘 하이드로클로라이드
3-[N-(tert-부틸옥시카보닐)-O-(3-클로로벤질카바모일)-L-세리닐]티아졸리딘(140 ㎎, 0.32 mmol)을 4M의 HCl/다이옥산(20 ㎖)에 용해하였다. 1시간 후에 실온에서 용매를 진공에서 제거하여, 백색 고체를 얻었다. 이 백색 고체는 3-[O-(3-클로로벤질카바모일)L-세리닐]티아졸리딘 하이드로클로라이드(115 ㎎, 0.3 mmol, 94%)로 확인되었다.
[M+H]+= 344.1
이하의 표에 기재된 실시예들은 상기 방법과 유사한 방법으로 제조되었다.
[표 1]
실시예 16-162
[표 2]
실시예 163-250
[표 3]
실시예 251-266
[표 4]
실시예 267-318
[표 5]
실시예 319-378
[표 6]
실시예 379-418
[표 7]
실시예 419-438
[표 8]
실시예 439-450
실시예 451
활성의 평가
WO 95/15309호에 기재된 방법에 따라 화합물의 DP-Ⅳ의 억제 특성에 대해 평가하였다. 상기 실시예에 기재된 모든 화합물은 300nM 미만의 Ki 값을 가지는 DP-Ⅳ의 경쟁적 억제제였다.
실시예 452
in vivo에서 활성 평가
선택된 화합물의 당뇨병 억제 활성을 Zucker 비만쥐에 대해 표준 경구 당부하 검사를 이용하여 실험하였다. 대조군의 래트에게는 경구 위관 영양(oral gavage)에 의해 포도당 용액을 제공하였고 혈장의 포도당 수치를 측정하였다. 이 레트들에게서 과혈당증이 뚜렷하게 나타내었다. 본 발명에 따르는 화합물을 다양한 농도로 포도당 용액에 용해하여, 포도당 섭취와 동시에 상기 화합물의 다양한 농도를 레트에게 제공할 수 있도록 하였다. 과혈당증 발생은 DP-Ⅳ 억제제 0.1 내지 100 ㎎/㎏을 취한 동물에서 함량에 의존하는 방식으로 감소되었다.
실시예 453
제약학적 제형
활성성분으로 실시예 1의 화합물 100 ㎎을 함유하는 정제는 다음과 같이 제조되었다.
실시예 1의 화합물 200.0 g
콘 스타치71.0 g
하이드록시프로필셀룰로즈18.0 g
카르복시메틸셀룰로즈 칼슘13.0 g
마그네슘 스테아레이트3.0 g
락토즈 195.0 g
총합500.0 g
원료를 혼합한 후 가압하여 250 ㎎의 정제 2000개를 얻었다. 각각의 정제는 실시예 1의 화합물 100 ㎎을 함유한다.
앞에서는 본 발명에 따르는 화합물이 DP-Ⅳ의 억제제이고 따라서 손상된 당불내성의 치료제, 타입 Ⅱ 당뇨병, 및 이 효소의 억제가 증상의 경과 상태를 개선시키는 기타 질병에 유용할 것이라는 것을 시사할 것이다.
본 발명은 이하의 특허청구범위에서 더욱 명확해질 것이다.

Claims (26)

  1. 다음의 일반식 (1)로 표현되는 유도체, 그의 토토머 및 입체 이성체, 및 상기 유도체, 토토머 및 입체 이성체의 제약학적으로 수용가능한 염으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물:
    (1)
    상기 식에서,
    X1은 황원자, 산소원자, 술피닐기, 술포닐기 및 메틸렌기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X2는 O, S 및 메틸렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X3은 NR5, 또는 카보닐 또는 티오카보닐기 중 하나이고;
    R1은 수소원자 또는 니트릴기 중 하나이고;
    R2및 R3은 독립적으로 H 및 C1-C6알킬 중에서 선택되거나 또는 함께 -(CH2)p-가 될 수도 있고;
    R4는 X3이 NR5인 경우 R4A이고, X3이 카보닐기 또는 티오카보닐기인 경우 R4B이고;
    R4A는 R6R7NC(=O), R6R7NC(=S), R8(CH2)qC(=O), R8(CH2)qC(=S), R8(CH2)qSO2,R8(CH2)qOC(=O) 및 R8(CH2)qOC(=S)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4B는 R6R7N이고;
    R5는 H 또는 C1-C6알킬이고;
    R6및 R7은 각각 독립적으로 R8(CH2)q이거나 또는 함께 -(CH2)2-Z1-(CH2)2- 또-CHR9-Z2-CH2-CHR10- 이고;
    R8은 H, 알킬, 벤조-융합된 사이클로알킬, 아실, 디알킬카바모일, 디알킬아미노, N-알킬피페리딜, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 α-알킬벤질, 선택적으로 치환된 아로일, 선택적으로 치환된 아릴술포닐 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R9및 R10은 독립적으로 H, 카바모일, 하이드록시메틸 및 시아노메틸로 이루어진 군에서 선택되고;
    Z1은 공유결합, -(CH2)r-, -O-, -SOt- 및 N((CH2)qR8)-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z2는 선택적으로 치환되는ortho-페닐렌 성분이고;
    m은 1-3이고;
    n은 0-4이고;
    p는 2-5이고;
    q는 0-3이고;
    r은 1 또는 2이고;
    t는 0-2임,
    단, X2가 CH2이고 X3가 NH이고, R4가 R8CH2O(CO)인 경우, R8은 치환되지 않은 페닐 또는 니트로페닐은 아님.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 니트릴기인 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    니트릴기의 입체화학이 식 (2)로 표현되는 것인 화합물:
    (2).
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    1급 아민에 인접한 중심의 입체화학이 식 (3)으로 표현되는 S 배위인 화합물:
    (3).
  5. 제4항에 있어서,
    R1이 니트릴기이고 니트릴기의 입체화학이 식 (4)로 표현되는 것인 화합물:
    (4).
  6. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,
    m이 1인 화합물.
  7. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2및 R3이 독립적으로 H 또는 메틸인 화합물.
  8. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,
    m이 1이고, X2가 -CH2-이고, R2및 R3이 모두 H인 화합물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    m이 1이고, X2가 -O-이고, R2및 R3중 어느 하나가 메틸이고 나머지 하나가 H인 화합물.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    m이 1이고, X2가 -S-이고, R2및 R3모두가 메틸인 화합물.
  11. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X3가 NH인 화합물.
  12. 제11항에 있어서,
    m이 1이고, R2및 R3이 H이고, n이 1 또는 2인 화합물.
  13. 제12항에 있어서,
    R4가 R8CO 또는 R8NHCO이고, R8이 선택적으로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  14. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    m이 1이고, X2가 -CH2-이고, R2및 R3이 모두 H이고, n이 0이고, X3이 CO인 화합물.
  15. 제14항에 있어서,
    R4가 R6NH인 화합물.
  16. 제15항에 있어서,
    R6이 선택적으로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  17. 제13항 또는 제16항에 있어서,
    헤테로아릴기가 치환되지 않거나 모노- 또는 디치환된 것이고, 이 치환기가 C1-C6알킬, C1-C6알킬옥시, 플루오로, 클로로 및 트리플루오로메틸 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  18. 제1항에 있어서,
    R1이 CN이고, X1이 CH2인 화합물.
  19. 제1항에 있어서,
    R1이 H이고, X1이 S인 화합물.
  20. 제1항에 있어서,
    X3이 NH이고, R4가 R6R7N(CO), R8(CH2)qCO 및 R8(CH2)qSO2로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  21. 제1항에 있어서,
    (2S)-1-[Nω-(피라지닐-2-카보닐)-L-오르니티닐]피롤리딘-2-카보니트릴,
    (2S)-1 -[Nω-(피라지닐-2-카보닐)-L-리시닐]피롤리딘-2-카보니트릴,
    (2S)-1-[(2'S)-2'-아미노-4'-(피라지닐-2"-카보닐아미노)부타노일]피롤리딘-2-카보니트릴,
    (4R)-3-[Nω-(피라지닐-2-카보닐)-L-리시닐)티아졸리딘-4-카보니트릴,
    (2S)-1 -[Nω-(피리딜-3-메틸)-L-글루타미닐]피롤리딘-2-카보니트릴,
    1-[Nω-(피라지닐-2-카보닐)-L-오르니티닐]피롤리딘,
    (2S)-1-[S-(아세틸아미노메틸)-L-시스테이닐]피롤리딘-2-카보니트릴,
    3-[Nω-(2-클로로피리딜-3-카보닐)-L-오르니티닐]티아졸리딘,
    1-[Nω-(2-클로로피리딜-3-카보닐)-L-오르니티닐]피롤리딘,
    (2S)-1-[Nω-(2-클로로피리딜-3-카보닐)-L-오르니티닐]피롤리딘-2-카보니트릴
    3-[Nω-(피라지닐-2-카보닐)-L-오르니티닐]티아졸리딘,
    3-[Nω-(2-퀴녹살로일)-L-리시닐]티아졸리딘,
    3-[Nω-(2-퀴녹살로일)-L-오르니티닐]티아졸리딘,
    (2S)-1-(Nω-(2-퀴녹살로일)-L-오르니티닐]피롤리딘-2-카보니트릴
    3-[Nω-6-메틸피라지닐-2-카보닐)-L-오르니티닐]티아졸리딘.
    3-[Nω-(이소퀴놀린-3-카보닐)-L-오르니티닐]티아졸리딘,
    3-[Nω-(6-트리플루오로메틸니코티노일)-L-오르니티닐]티아졸리딘,
    (2S)-1-[(2'R)-3'-(아세틸아미노메틸티오)-2'-아미노-3'-메틸부타노일]피롤리딘-2-카보니트릴,
    (2S)-1-[S-(3-피콜릴카바모일메틸)-L-시스테이닐]피롤리딘-2-카보니트릴,
    3-[Nω-(3-피리딜옥시카보닐)-L-오르니티닐]티아졸리딘,
    3-[O-(3-클로로벤질카바모일)세리닐]티아졸리딘, 및
    3-[(2'S)-2'-아미노-5'-옥소-5'-(1", 2", 3", 4"-테트라하이드로이소퀴놀린-2"-일)펜타노일]티아졸리딘
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  22. 상기 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물 중 적어도 하나를 포함하는 인간 치료용의 제약학적 조성물.
  23. 제2형 당뇨병, 손상된 당내성, 성장호르몬 결핍증, 다낭성 난소 증후군, 및 자가면역 및 염증성 질병 중 적어도 하나를 치료하기 위한 조성물로서,
    식 (A)의 유도체, 그의 토토머 및 입체이성체, 및 상기 유도체, 토토머 및 이성체의 제약학적으로 수용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 제2항 내지 제21항에 따르는 화합물 중 적어도 하나를 포함하는 조성물:
    (A)
    상기 식에서,
    X1은 황원자, 산소원자, 술피닐기, 술포닐기 및 메틸렌기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X2는 O, S 및 메틸렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X3은 NR5, 또는 카보닐 또는 티오카보닐기 중 하나이고;
    R1은 수소원자 또는 니트릴기 중 하나이고;
    R2및 R3은 독립적으로 H 및 C1-C6알킬 중에서 선택되거나 또는 함께 -(CH2)p-가 될 수도 있고;
    R4는 X3이 NR5인 경우 R4A이고, X3이 카보닐기 또는 티오카보닐기인 경우 R4B이고;
    R4A는 R6R7NC(=O), R6R7NC(=S), R8(CH2)qC(=O), R8(CH2)qC(=S), R8(CH2)qSO2,R8(CH2)qOC(=O) 및 R8(CH2)qOC(=S)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4B는 R6R7N이고;
    R5는 H 또는 C1-C6알킬이고;
    R6및 R7은 독립적으로 R8(CH2)q이거나 또는 함께 -(CH2)2-Z1-(CH2)2- 또-CHR9-Z2-CH2-CHR10- 이고;
    R8은 H, 알킬, 벤조-융합된 사이클로알킬, 아실, 디알킬카바모일, 디알킬아미노, N-알킬피페리딜, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 α-알킬벤질, 선택적으로 치환된 아로일, 선택적으로 치환된 아릴술포닐 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R9및 R10은 독립적으로 H, 카바모일, 하이드록시메틸 및 시아노메틸로 이루어진 군에서 선택되고;
    Z1은 공유결합, -(CH2)r-, -O-, -SOt- 및 N((CH2)qR8)-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z2는 선택적으로 치환되는ortho-페닐렌 성분이고;
    m은 1-3이고;
    n은 0-4이고;
    p는 2-5이고;
    q는 0-3이고;
    r은 1 또는 2이고;
    t는 0-2임.
  24. 제2형 당뇨병, 손상된 당내성, 성장호르몬 결핍증, 다낭성 난소 증후군, 및 자가면역 및 염증성 질병의 적어도 하나의 질병을 치료하기 위한 제약학적 조성물의 제조에, 식 (A)의 유도체, 그의 토토머 및 입체이성체, 및 상기 유도체, 토토머 및 이성체의 제약학적으로 수용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 제2항 내지 제21항에 따르는 화합물 중 적어도 하나를 사용하는 용도:
    (A)
    상기 식에서,
    X1은 황원자, 산소원자, 술피닐기, 술포닐기 및 메틸렌기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X2는 O, S 및 메틸렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X3은 NR5, 또는 카보닐 또는 티오카보닐기 중 하나이고;
    R1은 수소원자 또는 니트릴기 중 하나이고;
    R2및 R3은 독립적으로 H 및 C1-C6알킬 중에서 선택되거나 또는 함께 -(CH2)p-가 될 수도 있고;
    R4는 X3이 NR5인 경우 R4A이고, X3이 카보닐기 또는 티오카보닐기인 경우 R4B이고;
    R4A는 R6R7NC(=O), R6R7NC(=S), R8(CH2)qC(=O), R8(CH2)qC(=S), R8(CH2)qSO2,R8(CH2)qOC(=O) 및 R8(CH2)qOC(=S)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4B는 R6R7N이고;
    R5는 H 또는 C1-C6알킬이고;
    R6및 R7은 독립적으로 R8(CH2)q이거나 또는 함께 -(CH2)2-Z1-(CH2)2- 또는 -CHR9-Z2-CH2-CHR10- 이고;
    R8은 H, 알킬, 벤조-융합된 사이클로알킬, 아실, 디알킬카바모일, 디알킬아미노, N-알킬피페리딜, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 α-알킬벤질, 선택적으로 치환된 아로일, 선택적으로 치환된 아릴술포닐 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R9및 R10은 독립적으로 H, 카바모일, 하이드록시메틸 및 시아노메틸로 이루어진 군에서 선택되고;
    Z1은 공유결합, -(CH2)r-, -O-, -SOt- 및 N((CH2)qR8)-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z2는 선택적으로 치환되는ortho-페닐렌 성분;
    m은 1-3이고;
    n은 0-4이고;
    p는 2-5이고;
    q는 0-3이고;
    r은 1 또는 2이고;
    t는 0-2임.
  25. 제2형 당뇨병, 손상된 당내성, 성장호르몬 결핍증, 다낭성 난소 증후군, 및 자가면역 및 염증성 질병의 적어도 하나의 질병을 치료하는 데에, 식 (A)의 유도체, 그의 토토머 및 입체이성체 및 상기 유도체, 토토머 및 이성체의 제약학적으로 수용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 제2항 내지 제21항에 따르는 화합물 중 적어도 하나를 사용하는 용도:
    (A)
    상기 식에서,
    X1은 황원자, 산소원자, 술피닐기, 술포닐기 및 메틸렌기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X2는 O, S 및 메틸렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X3은 NR5, 또는 카보닐 또는 티오카보닐기 중 하나이고;
    R1은 수소원자 또는 니트릴기 중 하나이고;
    R2및 R3은 독립적으로 H 및 C1-C6알킬 중에서 선택되거나 또는 함께 -(CH2)p-가 될 수도 있고;
    R4는 X3이 NR5인 경우 R4A이고, X3이 카보닐기 또는 티오카보닐기인 경우 R4B이고;
    R4A는 R6R7NC(=O), R6R7NC(=S), R8(CH2)qC(=O), R8(CH2)qC(=S), R8(CH2)qSO2,R8(CH2)qOC(=O) 및 R8(CH2)qOC(=S)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4B는 R6R7N이고;
    R5는 H 또는 C1-C6알킬이고;
    R6및 R7은 독립적으로 R8(CH2)q이거나 또는 함께 -(CH2)2-Z1-(CH2)2- 또-CHR9-Z2-CH2-CHR10- 이고;
    R8은 H, 알킬, 벤조-융합된 사이클로알킬, 아실, 디알킬카바모일, 디알킬아미노, N-알킬피페리딜, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 α-알킬벤질, 선택적으로 치환된 아로일, 선택적으로 치환된 아릴술포닐 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R9및 R10은 독립적으로 H, 카바모일, 하이드록시메틸 및 시아노메틸로 이루어진 군에서 선택되고;
    Z1은 공유결합, -(CH2)r-, -O-, -SOt- 및 N((CH2)qR8)-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z2는 선택적으로 치환되는ortho-페닐렌 성분;
    m은 1-3이고;
    n은 0-4이고;
    p는 2-5이고;
    q는 0-3이고;
    r은 1 또는 2이고;
    t는 0-2임.
  26. 식 (A)의 유도체, 그의 토토머 및 입체이성체 및 상기 유도체, 토토머 및 이성체의 제약학적으로 수용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 제2항 내지 제21항에 따르는 화합물 중 적어도 하나의 치료학적 유효량을 제2형 당뇨병, 손상된 당내성, 성장호르몬 결핍증, 다낭성 난소 증후군, 및 자가면역 및 염증성 질병의 적어도 하나의 질병의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 제2형 당뇨병, 손상된 당내성, 성장호르몬 결핍증, 다낭성 난소 증후군, 및 자가면역 및 염증성 질병 중 적어도 하나의 질병의 치료방법:
    (A)
    상기 식에서,
    X1은 황원자, 산소원자, 술피닐기, 술포닐기 및 메틸렌기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X2는 O, S 및 메틸렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X3은 NR5, 또는 카보닐 또는 티오카보닐기 중 하나이고;
    R1은 수소원자 또는 니트릴기 중 하나이고;
    R2및 R3은 독립적으로 H 및 C1-C6알킬 중에서 선택되거나 또는 함께 -(CH2)p-가 될 수도 있고;
    R4는 X3이 NR5인 경우 R4A이고, X3이 카보닐기 또는 티오카보닐기인 경우 R4B이고;
    R4A는 R6R7NC(=O), R6R7NC(=S), R8(CH2)qC(=O), R8(CH2)qC(=S), R8(CH2)qSO2,R8(CH2)qOC(=O) 및 R8(CH2)qOC(=S)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4B는 R6R7N이고;
    R5는 H 또는 C1-C6알킬이고;
    R6및 R7은 독립적으로 R8(CH2)q이거나 또는 함께 -(CH2)2-Z1-(CH2)2- 또-CHR9-Z2-CH2-CHR10- 이고;
    R8은 H, 알킬, 벤조-융합된 사이클로알킬, 아실, 디알킬카바모일, 디알킬아미노, N-알킬피페리딜, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 α-알킬벤질, 선택적으로 치환된 아로일, 선택적으로 치환된 아릴술포닐 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R9및 R10은 독립적으로 H, 카바모일, 하이드록시메틸 및 시아노메틸로 이루어진 군에서 선택되고;
    Z1은 공유결합, -(CH2)r-, -O-, -SOt- 및 N((CH2)qR8)-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z2는 선택적으로 치환되는ortho-페닐렌 성분;
    m은 1-3이고;
    n은 0-4이고;
    p는 2-5이고;
    q는 0-3이고;
    r은 1 또는 2이고;
    t는 0-2임.
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Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1399433B1 (en) 2001-06-27 2007-08-22 Smithkline Beecham Corporation Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
ATE374181T1 (de) 2001-06-27 2007-10-15 Smithkline Beecham Corp Fluorpyrrolidine als dipeptidylpeptidaseinhibitoren
AU2002316437A1 (en) 2001-06-27 2003-03-03 Smithkline Beecham Corporation Pyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
GB0125446D0 (en) * 2001-10-23 2001-12-12 Ferring Bv Novel anti-diabetic agents
AU2003298596B2 (en) * 2002-10-18 2008-12-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
AU2003297219A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-22 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US20040242566A1 (en) 2003-03-25 2004-12-02 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP4806628B2 (ja) 2003-05-05 2011-11-02 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤
MXPA05011861A (es) 2003-05-05 2006-02-17 Probiodrug Ag Uso de efectores de ciclasas de glutamato y glutaminil.
KR20110059664A (ko) 2003-05-05 2011-06-02 프로비오드룩 아게 글루타미닐 및 글루타메이트 사이클라제의 이펙터의 용도
EP1622870A2 (en) * 2003-05-05 2006-02-08 Prosidion Ltd. Glutaminyl based dp iv-inhibitors
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7579357B2 (en) 2003-08-13 2009-08-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2005026148A1 (en) 2003-09-08 2005-03-24 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
KR101121882B1 (ko) 2003-10-15 2012-04-12 프로비오드룩 아게 글루타미닐 및 글루타메이트 사이클라제 이펙터의 용도
JP2007509898A (ja) 2003-11-03 2007-04-19 プロビオドルグ エージー 神経障害治療に有用な組合せ
KR20180050427A (ko) 2003-11-17 2018-05-14 노파르티스 아게 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제의 용도
ES2940341T3 (es) 2004-01-20 2023-05-05 Novartis Ag Formulación y proceso de compresión directa
EP1713780B1 (en) 2004-02-05 2012-01-18 Probiodrug AG Novel inhibitors of glutaminyl cyclase
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
BRPI0418639B8 (pt) 2004-03-15 2021-05-25 Takeda Pharmaceutical compostos inibidores de dipeptidil peptidase, assim como composição farmacêutica contendo os mesmos
US7687638B2 (en) 2004-06-04 2010-03-30 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2008507541A (ja) * 2004-07-23 2008-03-13 ロイヤルティ，スーザン・マリー ペプチダーゼ阻害剤
EP1828192B1 (en) 2004-12-21 2014-12-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
MX2007011453A (es) 2005-04-22 2008-02-12 Alantos Pharmaceuticals Holding Inc Inhibidores de la dipeptidil peptidasa-iv.
AU2006278039B2 (en) * 2005-08-11 2010-10-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical composition comprising a DPP-lV inhibitor
CN101374523B (zh) 2005-09-14 2012-04-11 武田药品工业株式会社 用于治疗糖尿病的二肽基肽酶抑制剂
JP5122462B2 (ja) 2005-09-16 2013-01-16 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
DE102005054700B4 (de) * 2005-11-16 2009-01-08 Imtm Gmbh Neue duale Peptidase-Inhibitoren als Prodrugs zur Therapie von entzündlichen und anderen Erkrankungen
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
DK1971862T3 (da) 2006-04-11 2011-02-14 Arena Pharm Inc Fremgangsmåder til anvendelse af GPR119-receptor til identificering af forbindelser anvendelige til øgning af knoglemasse hos en person
EA200802054A1 (ru) 2006-04-12 2009-04-28 Пробиодруг Аг Ингибиторы фермента
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
SI2073810T1 (sl) * 2006-09-13 2011-12-30 Takeda Pharmaceutical Uporaba 2-6(3-amino-piperidin-1-il)-3-metil-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin -1-ilmetil-4-fluoro-benzonitrila za zdravljenje diabetesa, raka, avtoimunskih motenj in infekcije s HIV
JP5379692B2 (ja) 2006-11-09 2013-12-25 プロビオドルグ エージー 潰瘍、癌及び他の疾患の治療のためのグルタミニルシクラーゼの阻害薬としての３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン誘導体
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
US9126987B2 (en) 2006-11-30 2015-09-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2008120813A1 (ja) 2007-04-03 2008-10-09 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation ジペプチジルペプチダーゼ４阻害化合物と甘味料との併用
DK2142514T3 (da) 2007-04-18 2015-03-23 Probiodrug Ag Thioureaderivater som glutaminylcyclase-inhibitorer
CN101357921B (zh) * 2007-08-02 2011-01-12 山东轩竹医药科技有限公司 新的二肽酶-iv抑制剂化合物
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
EP2108960A1 (en) 2008-04-07 2009-10-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditons modulated by PYY
CN101723947B (zh) * 2008-10-21 2012-05-30 山东轩竹医药科技有限公司 二肽酶-ⅳ抑制剂化合物
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
JP5934645B2 (ja) 2009-09-11 2016-06-15 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのヘテロ環式誘導体
JP6026284B2 (ja) 2010-03-03 2016-11-16 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤
CN102791704B (zh) 2010-03-10 2015-11-25 前体生物药物股份公司 谷氨酰胺酰环化酶(qc, ec 2.3.2.5)的杂环抑制剂
BR112012025592A2 (pt) 2010-04-06 2019-09-24 Arena Pharm Inc moduladores do receptor de gpr119 e o tratamento de distúrbios relacionados com os mesmos
EP2560953B1 (en) 2010-04-21 2016-01-06 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
PE20131371A1 (es) 2010-09-22 2013-11-25 Arena Pharm Inc Moduladores del receptor gpr119 y el tratamiento de trastornos relacionados con este
JP6050264B2 (ja) 2011-03-16 2016-12-21 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体
WO2012135570A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145361A1 (en) 2011-04-19 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145604A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
CN105518005B (zh) 2013-07-02 2018-07-20 百时美施贵宝公司 作为rock抑制剂的三环吡啶-甲酰胺衍生物
AR096788A1 (es) 2013-07-02 2016-02-03 Bristol Myers Squibb Co Compuestos tricíclicos de carboxamida como inhibidores potentes de rock
US9488286B2 (en) 2013-10-24 2016-11-08 Ecolab Usa Inc. Single piece three-way elastomeric valve
GB201415598D0 (en) 2014-09-03 2014-10-15 Univ Birmingham Elavated Itercranial Pressure Treatment
WO2016144862A1 (en) 2015-03-09 2016-09-15 Intekrin Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
WO2018162722A1 (en) 2017-03-09 2018-09-13 Deutsches Institut Für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke Dpp-4 inhibitors for use in treating bone fractures
EP3606527A1 (en) 2017-04-03 2020-02-12 Coherus Biosciences, Inc. Ppar-gamma agonist for treatment of progressive supranuclear palsy
DK3461819T3 (da) 2017-09-29 2020-08-10 Probiodrug Ag Inhibitorer af glutaminylcyklase
US20240101549A1 (en) 2020-12-17 2024-03-28 Astrazeneca Ab N-(2-(4-cyanothiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl)-quinoline-4-carboxamides

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4623715A (en) * 1984-10-22 1986-11-18 Hoechst Aktiengeselleschaft Novel peptides which are active on the central nervous system and have an action on the cholinergic system
EP0490379A3 (de) 1990-12-13 1992-06-24 BERLIN-CHEMIE Aktiengesellschaft Diaminosäurederivate und pharmazeutische Zusammensetzungen
IL111785A0 (en) * 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
US6011155A (en) * 1996-11-07 2000-01-04 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
TW492957B (en) * 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
DE19823831A1 (de) * 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
DE19826972A1 (de) * 1998-06-18 1999-12-23 Univ Magdeburg Tech Verwendung von Enzyminhibitoren und pharmazeutische Zubereitung zur Therapie von dermatologischen Erkrankungen mit follikulären und epidermalen Hyperkeratosen und einer verstärkten Keratinozytenproliferation
DE19940130A1 (de) 1999-08-24 2001-03-01 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue Effektoren der Dipeptidyl Peptidase IV zur topischen Anwendung
FR2822826B1 (fr) * 2001-03-28 2003-05-09 Servier Lab Nouveaux derives sulfonyles d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
NZ521166A (en) 2003-10-31
IL151588A0 (en) 2003-04-10
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