MXPA02010438A - Inhibidores de dipeptidil peptidasa iv. - Google Patents

Inhibidores de dipeptidil peptidasa iv.

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Abstract

Los compuestos de acuerdo con la formula general (1), en donde R1 es H o CN, X1 es S, O, SO2 o CH2, X2 es O, S o CH2, X3 es NR5 o un grupo carbonilo o tiocarbonilo y R4 es R6R7N, R8 (CH2)qOC(=O), R8 (CH2)qOC(=S), R6R7NC(=O), R6R7NC(=S); R8(CH2)qC(=O), R8(CH2)qC(=S) o R8(CH2),SO2, m es 1-3 y n es 0-4 son nuevos. Los compuestos de la invencion son inhibidores de dipeptidil peptidasa IV. Las composiciones farmaceuticas de los compuestos de la invencion, o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, son utiles en el tratamiento de diabetes del tipo 2 inter alia.

Description

INHIBIDORES DE DIPEPTIDIL PEPTIDASA IV DESCRIPCIÓN DE LA INV?NCIÓN La presente invención se relaciona a una serie de compuestos novedosos que son inhibidores de la enzima dipeptidil peptidasa IV, a composiciones farmacéuticas que comprenden estos inhibidores, y al uso de tales composiciones en el tratamiento de enfermedades humanas. La enzima dipeptidil peptidasa IV, en la presente abreviada DP-IV (y en otra parte DAP-IV o DPP-IV) y también conocida por la clasificación EC.3.4.14.5, es una serina proteasa que desdobla el dipéptido terminal N a partir de péptidos que inician con la secuencia H-Xaa-Pro (en donde Xaa es cualquier aminoácido, aunque preferiblemente un aminoácido lipofílico y Pro es prolina) . También se aceptarán como péptidos de sustratos que empiezan con la secuencia H-Xaa-Ala (en donde Ala es alanina) . DP-IV se identificó primero como una proteína unida de membrana. Más recientemente una forma soluble ha sido identificada. El interés inicial en DP-IV se enfoca en su papel en la activación de linfocitos T. DP-IV es idéntica a la proteína CD26 de célula T. Se propuso que inhibidores de DP-IV serían capaces de modular las respuestas de la célula T, y así pueden desarrollarse como inmunomoduladores novedosos. Se sugirió además que CD26 fue un co-receptor. necesario para VIH, y de esta manera que los inhibidores DP-IV pueden ser útiles en el tratamiento de SIDA. Se da atención al papel de la DP-IV fuera del sistema inmunológico. Se reconoció que DP-IV tiene un papel clave en la degradación de . varias hormonas de péptido, incluyendo hormona de crecimiento que libera hormona (GHRH) y glucagon como péptido 1 y 2 (GLP-1 y GLP-2) . Puesto que GLP-1 se conoce por tener un efecto potencial en la acción de la insulina en el control de los niveles de glucosa de sangre pos-prandial es claro que los inhibidores DP-IV podrían ser también empleados de manera útil en el tratamiento de diabetes del tipo II y tolerancia a glucosa disminuida. Al menos dos inhibidores DP-IV son pruebas clínicas actualmente experimentadas para explorar esta posibilidad. Varios grupos han descrito inhibidores de DP-IV. Mientras que algunas ventajas han sido encontradas a partir de los programas de selección aleatoria, la mayoría del trabajo en este campo ha sido dirigido hacia la' investigación de los análogos de sustrato. Los inhibidores de DP-IV que son análogos de sustrato se describen en, por ejemplo, US, 5,462,928, US 5,543,396, O95/15309 (equivalente a US 5,939,560 y EP 0731789), WO 98/19998 (equivalente a US 6,011,155), W099/46272 y W099/61431. Los inhibidores más potentes son ácido aminoacil pirrolidinborónicos, pero estos son inestables y tienden a ciclizarse, mientras los derivados de pirrolidina y tiazolidina más estables tienen una afinidad inferior para la enzima y por lo tanto requerirían grandes dosis en una situación clínica. Los nitrilos de pirrolidina aparecen para ofrecer un buen entendimiento ya que tienen una alta afinidad para la enzima y una vida media razonablemente larga en la solución como la base libre. Permanece, sin embargo, una necesidad para inhibidores de DP-IV con propiedades mejoradas. La presente invención se relaciona a una serie de inhibidores de DP-IV con afinidad mejorada para la enzima. Los compuestos pueden usarse para el tratamiento de un número de enfermedades humanas, incluyendo tolerancia a la glucosa disminuida y diabetes del tipo II. Por consiguiente, la invención se relaciona además al uso de los compuestos en la preparación de composiciones farmacéuticas, a tales composiciones per se, y al uso de tales composiciones en terapia humana. Los compuestos de la invención se describen por la fórmula general 1.
En la fórmula general 1, X1 se selecciona de -S-, -O-, -SO-, -SO;- y -CH2-; X2 se selecciona de -O-, -S-, -NH-, y -CH2-; X3 es ya sea -Nr5- o un >C=0 o grupo >C=S; R- es ya sea' H o -CN; R" y R" se seleccionan independientemente de H y alquilo inferior, o juntos pueden ser - ( CH_J - ; R" es R""~" cuando X" es -NR5- y R'iB cuando X*"' es >C=0 o >C=S; R';;~ se selecciona de RsR7NC(=0), RJVNC (=S ) ; R8 (CHJ ,,C (=0) , R (CH2)qC(=S) , R8(CH2) ?02, R8 (CH2) ,-,0C (=S ) y Rß (CHJ q0C (=0) ; R es R°R'?; R5 es H o alquilo inferior; R'j y R' son cada uno independientemente R3(CH2)q o juntos son - (CH2) ?-Z- (CH ) -; R'D se selecciona de H, alquilo, arilo sustituido opcionalmente, aroilo sustituido opcionalmente, ariisulfonilo sustituido opcionalmente y heteroarilo sustituido opcionalmente; Z se selecciona de un enlace covalente, -(CH2)r-, -0-, -S0t- y -?( (CH2)qR3)-; n es 0-4; p es 2-5; q es 0-3; r es 1 ó 2; y t es 0-2. En un primer aspecto, la presente invención comprende una serie de compuestos novedosos que son inhibidores de la enzima DP-IV y son útiles para el tratamiento de ciertas enfermedades humanas. Los compuestos se describen por la fórmula general 1.
En la fórmula general 1, X' es un grupo divalente seleccionado de un átomo de azufre (-S-) , un átomo de oxigeno (-0-), un grupo sulfinilo (-S0-), un grupo sulfonilo (-S0;-) y un grupo metileno (-CH--) . X~ es un grupo divalente seleccionado de un átomo de oxígeno (-0-) , un átomo de azufre (-S-) y un grupo metileno (-CH;-) . X3 es ya sea un grupo imino sustituido (-NR5-) o un grupo carbonilo (>C=0) o tiocarbonilo (>C=S) . R1 es ya sea un átomo de hidrógeno (H) o un grupo nitrilo (-CN) . R2 y R3 pueden ser cada uno independientemente del otro un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, o juntos pueden ser una cadena de entre dos y cinco unidades metileno (-(CH2)P- en donde p está en el rango 2-5) para formar, con el átomo de carbono al cual están unidos, un anillo de tres, cuatro, cinco o seis miembros. El valor de m puede ser 1, 2 ó 3. Cuando m es mayor que 1 entonces cada unidad CR2R"5 puede ser la misma o diferente. Por ejemplo, cuando m es 2, entonces (CR2RJ)2 puede ser CH2CH2, CH2C(Me)2. C(Me)2. C(Me)2CH2 y similares. La naturaleza de R4 dependiente de la identidad de X", de manera que los dos grupos se unen por una unión de amida (CO-N) , tioamida (CS-N) o sulfonamida (S02-N) .
Entonces, cuando Xa es un grupo imino sustituido (-NR-) entonces R4 es RA, en donde R<1A se selecciona de los grupos carbamoilo (RfaR7NC (=0) ) , grupos tiocarbamoilo (RR'NC(=S)); grupos acilo opcionalmente modificados (R8 (CH2) qC (=0) ) , grupos tioacilo opcionalmente modificados (Rd (CH2) qC (=S) ) , grupos sulfonilo (R8 (CH2)qS02) , grupos (alquilo o ariloxi) carbonilo opcionalmente modificados (R8 (CH2) q0C (=0) ) y grupos (alquilo o ariloxi) tiocarbonilo opcionalmente modificados (R8 (CH2) q0C (=S) ) . Como se usa en la presente, el término "opcionalmente modificado" se toma para indicar que algunas modalidades de R8 están fuera del alcance de los términos "alquilo", "acilo" y "arilo". El alcance de la definición de R4A se determina por el alcance de la definición de R8. Alternativamente, cuando X3 es un grupo carbonilo (>C=0) o tiocarbonilo (>C=S) entonces R4 es R4B, cuando R4B es un grupo amino sustituido (R6R7N) . R5 es un átomo de hidrógeno (H) o un grupo alquilo inferior. Preferiblemente, R5 es H. R6 y R7 pueden ser cada uno independientemente del otro R8(CH2)q. Alternativamente, pueden juntos ser un grupo -(CH2)2-Z1-(CH2)2- o -CHR9-Z2-CH2-CR10-. Aquí Z1 es una unión covalente, un grupo metileno o etilideno (-(CH2)r- en donde r es 1 ó 2), un átomo de oxígeno (-0-) , un átomo de azufre o azufre oxidizado (-S0t- en donde t es cero, 1 ó 2) o un grupo imino sustituido (-N ( (CH2) qR8) -) , de manera que el grupo NR°R7 es una pirrolidina, piperidina, peridroazepina, morfolina, tiomorfolina oxidizada opcionalmente o anillo de piperazina sustituido. Z" es una porción orto-fenileno (-C, H,-), de manera que el grupo NR"R es una tetrahidroisoquinoiina . R*"' se selecciona de un átomo de hidrógeno (H) , un grupo alquilo inferior, un grupo cicloalquilo inferior combinado benzo (tal como un grupo indanilo), un grupo acilo (alquilo-CO inferior) , un grupo diamino (alquilo inferior) , un grupo dicarbamoilo (alquilo inferior, un grupo N-piperidinilo (alquilo inferior) , un grupo a-alquilbencilo opcionalmente sustituido, un fenilo opcionalmente sustituido, grupo naftilo o heteroarilo, y un grupo aroilo (arilo-CO) o arilsulfonilo (arilo-S02) opcionalmente sustituido. En lo anterior, los sustituyentes opcionales adecuados son alquilo inferior, arilo el cual puede sustituirse además con uno o más grupos metilo o trifluorometilo, grupos hidroxi, alquiloxi inferior, alquilsulfonilo inferior, acilo, perfluoroacilo, amino, alquilamino inferior, di (alquilo inferior) amino) , aminoalquileno, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, nitro, ciano, carbamoilo, carboxi y alquiloxicarbonilo inferior. Además, dos sustituyentes adyacentes pueden unirse para formar un anillo combinado al anillo arilo o heteroarilo original. R9 y Rlu se seleccionan independientemente de grupos hidrógeno, carbamoilo, hidroximetilo y cianometilo. El número entero n se selecciona a partir del rango cero a 4, y q se selecciona del rango cero a 3.
Ciertos compuestos se excluyen específicamente del alcance de la presente invención. Cuando X2 es metileno, XJ es NH y R4 es R8 (CH2)qO(CO) , con q = 1, entonces R8 puede ser fenilo sin sustituir o fenilo sustituido con un grupo nitro. Se prefiere generalmente que cuando X2 es metileno, X3 es NH, R4 es Ry (CH2)qO (CO) , q es 1 y R8 es un grupo fenilo sustituido entonces el sustituyente o los sustituyentes deben seleccionarse a partir de grupos cloro, metoxi y trifluorometilo . En el contexto de la presente descripción, el término alquilo inferior, ya sea por sí mismo o en tales combinaciones como alquiloxi inferior, se pretende para consistir de grupos hidrocarburo saturados lineales, ramificados y cíclicos de entre uno y seis átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo inferior incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, isopropilo, ter-butilo, neopentilo, ciciohexilo, ciclopentilmetilo, 2- (ciclopropil) etilo, 3,3-dimetilciclobutilo y biciclo [3.1.0]hexilo. El término heteroarilo incluye grupos aromáticos de cinco y seis miembros, monocíclicos con uno o dos heteroátomos, que se seleccionan de nitrógeno, oxigeno y azufre. De esta manera, los grupos heteroarilo incluyen piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirroiilo, tienilo, furilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo e isoxazolilo. El heteroarilo además incluye los derivados combinados benzo de estos anillos, tales como quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, cinolinilo, indolilo, isoindolilo, benzotiazolilo y similares y grupos bicíclicos formados por la fusión de dos de tales grupos heteroaromáticos monocíclicos. El término arilo incluye fenilo, naftilo y heteroarilo. Los compuestos de la fórmula general 1 tienen por lo menos un centro estereogénico y pueden entonces exhibir isomerismo óptico. Todos de tales isómeros, incluyendo enantiómeros, diastereómeros y epímeros se incluyen dentro del alcance de la invención. Además, la invención incluye tales compuestos como isómeros únicos y como mezclas, incluyendo racematos. Ciertos compuestos de acuerdo con la fórmula general 1, incluyendo aquellos con un grupo heteroarilo que portan un sustituyente hidroxi o amino, pueden existir como tautómeros. Estos tautó er.os, ya sea separadamente o como mezclas, se consideran también para estar dentro del alcance de la invención. Los compuestos de acuerdo con la fórmula general 1 tienen por lo menos un grupo funcional básico. Pueden por lo tanto formar sales de adición con ácidos. Aquellas sales de adición que se forman con ácidos farmacéuticamente aceptables se incluyen dentro del alcance de la invención. Ejemplos de ácidos adecuados incluyen ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido benzoico, ácido pamoico, ácido metansulfónico, ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares. Ciertos compuestos de acuerdo con la fórmula general 1 tienen un grupo acídico y pueden formar así sales con bases. Ejemplos de tales sales incluyen las sales de sodio, potasio y calcio, que se forman por la reacción del ácido con el hidróxido de metal correspondiente, óxido, carbonato o bicarbonato. De manera similar, las sales de tetra-alquilamonio pueden formarse por la reacción del ácido con un hidróxido de tetra-alquilamonio. Las aminas primarias, secundarias y terciarias, tales como trietilamina pueden formas sales de adición con el ácido. Un caso particular de esto sería una sal de adición interna formada entre un grupo acídico y el grupo amina primario de la misma molécula, que se llama también un zwitterion. En la medida en que son farmacéuticamente aceptables, todas estas sales se incluyen dentro del alcance de la invención. En una modalidad preferida de la invención R1 es un grupo nitrilo. Dentro de esta modalidad, se prefiere que la estereoquímica del grupo nitrilo sea como se muestra en la formula general 2.
De acuerdo con la terminología estándar, esta es la configuración S cuando X1 es metileno aunque la configuración R cuando X1 es azufre, oxígeno, sulfinilo o sulfonilo. En otra modalidad preferida, la estereoquímica en el centro adyacente a la amina primaria es como se muestra en la fórmula general 3. Esta es la configuración S cuando X~ es un átomo de oxígeno o un grupo metileno o imino, y la configuración R cuando X" es un átomo de azufre.
Dentro de esta modalidad, es más preferido que R' deba ser un grupo nitrilo, y más preferido aún que deba tener la configuración absoluta descrita en la fórmula general 4.
En otra modalidad preferida de la invención, m es 1. Más preferiblemente m es 1 y R' y RJ son independientemente átomos de hidrógeno o grupos metilo. Cuando X2 es un grupo metileno, éste es más preferido que ambos de R~ y RJ sean hidrógeno. Cuando X2 es un átomo de oxígeno, es más preferido que uno de R2 y R° sean hidrógeno, y el otro un grupo metilo. Cuando X2 es un átomo de azufre, es más preferido que R*- y RJ sean grupos metilo. En otra modalidad preferida, X1 es ya sea S o metileno. Más preferiblemente, X1 es S y R1 es H, o X1 es metileno y R1 es CN. En otra modalidad preferida, X3 es NH. Más preferiblemente, X3 es NH, m es 1, ambos de R2 y R3 son H, X2 es metileno y n es 1 ó 2. En otra modalidad preferida, R4 es R8NHCO o R8CO y R: es un grupo heteroarilo sustituido opcionalmente. Más preferiblemente, R8 es un grupo heteroarilo sin sustituir, o un grupo heteroarilo sustituido con uno o dos grupos elegidos a partir del alquilo inferior, alquiloxi inferior, fluoro, cloro y grupos trifluorometilo. En otra modalidad preferida, X''' es CO y R'! es RrNH . Más preferiblemente R" es un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido. Más preferiblemente aún, R8 es un grupo heteroarilo sin sustituir, o un grupo heteroarilo sustituido con uno o dos grupos elegidos de grupos alquilo inferior, alquiloxi inferior, fluoro, cloro y trifluorometilo. En otra modalidad preferida, X3 es ?H y R4 se selecciona de RsR7?(CO), R8(CH2)qCO y R8(CH2)qS02. Los compuestos particularmente preferidos dentro ae la invención incluyen: (2S) -1- [i0- (Pirazinil-2-carbonil) -L-ornitinil]pirrolidin-2-carbonitrilo, (2S) -1- [hf- (Pirazinil-2-carbonil) -L-lisinil] pirrolidin-2-carbonitrilo, ( 2S) -1- [ (2' S) -2'-amino-4' - (pirazinil-2"-carbonilamíno) buta-noil] pirrolidin-2-carbonitrilo, { AR) -3- [?T- (Pirazinil-2-carbonil) -L-lisinil] tiazolidin-4-carbonitrilo, ( 2 S) -1- [rí°- (Piridil-3-metil) -L-glutaminil] pirrolidin-2-carbonitrilo, 1- [?f- (Pirazinil-2-carbonil) -L-ornitinil] pirrolidina, (25) -1- [ S- (Acetilaminometil) -L-cisteinil] pirrolidin-2-carbonitrilo, 3- [A"- (2-Cloropiridil-3-carbonil) -L-ornitinil] tiazolidina, 1- [Af- (2-Cloropiridil-3-carbonil) -L-ornitinil] pirrolidina, y (2S) -1- [ hf- (2-Cloropiridil-3-carbonil) -L-ornitinil]pirroli-din-2-carbonitrilo 3- [N?- (Pirazinil-2-carbonil) -L-ornitinil] tiazolidina, 3- [hf- (2-Quinoxaloil) -L-lisinil] tiazolidina, 3- [ hf- (2-Quinoxaloil) -L-ornitinil] tiazolidina, (2S) -1- [hf- (2-Quinoxaloil) -L-ornitinil] pirrolidin-2-carbonitrilo, 3- [hf- (6-Metilpirazinil-2-carbonil) -L-ornitinil] tiazolidina, 3- [hf- (Isoquinolin-3-carbonil) -L-ornitinil] tiazolidina, 3- [hf- (6-Trifluorometilnicotinoil) -L-ornitinil] tiazoiidina, (25) -1- [ (2' R) -3 ' - (acetila inometiltio) -2' -amino-3' -metilbutanoil]pirrolidin-2-carbonitrilo, (25) -1- [5- (3-Picolilcarbamoilmetil) -L-cisteinil]pirrolidin-2-carbonitrilo, 3- [Af- (3-Piridiloxicarbonil) -L-ornitinil] tiazolidina, 3- [ O- (3-Clorobencilcarbamoil) serinil] tiazolidina, y 3- [ ('2' 5) -2' -Amino-5' -oxo-5' - (1", 2" , 3", 4"-tetrahidroisoquinolin-2"-il) pentanoil] tiazolidina . En un segundo aspecto, la presente invención comprende una composición farmacéutica para uso terapéutico humano. La composición se caracteriza en que ésta tiene, como un agente activo, por lo .menos uno de los compuestos descritos anteriormente. Tal composición es útil en el tratamiento de enfermedades humanas. La composición incluirá generalmente uno o más componentes adicionales seleccionados de excipientes farmacéuticamente aceptables y agentes farmacéuticamente activos diferentes de aquellos de la presente invención. La composición puede presentarse como una formulación sólida o líquida, dependiendo de la ruta de administración pretendida. Ejemplos de formulaciones sólidas incluyen pildoras, tabletas, cápsulas y polvos para administración oral, supositorios para administración rectal o vaginal, polvos para administración nasal o pulmonar, y parches para administración transdérmica o transmucosal (tales como bucal) . Ejemplos de formulaciones líquidas incluyen soluciones y suspensiones para inyección intravenosa, subcutánea o intramuscular y administración oral, nasal o pulmonar. Una presentación particularmente preferida es una tableta para administración oral. Otra presentación preferida, particularmente para emergencia y cuidado crítico, es una solución estéril para inyección intravenosa. La composición comprende por lo menos un compuesto de acuerdo con la descripción precedente. La composición puede contener más de uno de tal compuesto, pero en general se prefiere que deba comprender únicamente uno. La cantidad del compuesto utilizado en la composición será tal que la l dcsis diaria total del asente activo pueda administrarse en ana a cuatro unidades de dosis convenientes. Por ejemplo, la composición puede ser una tableta que contiene una cantidad del compuesto igual a la dosis diaria total necesaria, tal tableta se tomará una vez por dia. Alternativamente, la tableta puede contener la mitad (o un tercio, o un cuarto) de la dosis diaria, se tomará dos veces (o tres o cuatro veces) por día. Tal tableta puede también marcarse para facilitar la dosis dividida, de manera que, por ejemplo, una tableta que comprende una dosis diaria completa pueda dividirse en la mitad y administrarse en dos porciones. Preferiblemente, una tableta u otra forma de unidad de dosis contendrán entre 0.1 mg y 1 g del compuesto activo. Más preferiblemente, ésta contendrá entre 1 mg y 250 mg. La composición generalmente incluirá uno o más excipientes seleccionados de aquellos que se reconocen como farmacéuticamente aceptables. Los excipientes adecuados incluyen, pero no se limitan a, agentes voluminosos, agentes de unión, diluyentes, solventes, conservadores y agentes saborizantes. Los agentes que modifican las características de liberación de la composición, tales como polímeros que se disuelven selectivamente en el intestino ("recubrimientos entéricos") se consideran también en el contexto de la presente invención, para ser excipientes adecuados. La composición puede comprender, en adición al compuesto de la invención, un segundo agente farmacéuticamente activo. Por ejemplo, la composición puede incluir un agente anti-diabético, un agente de promoción de crecimiento, un agente anti-inflamatorio o un agente anti viral. Sin embargo, se prefiere generalmente que la composición comprenda únicamente un agente activo. En un tercer aspecto, la invención comprende un uso para los compuestos y composiciones descritos anteriormente para el tratamiento de enfermedades humanas. Este aspecto puede igualmente considerarse para comprender un método de tratamiento de tales enfermedades. Las enfermedades susceptibles al tratamiento son aquellas en donde una inhibición de DP-IV o CD26 resulta en un beneficio clínico ya sea directa o indirectamente. Los efectos directos incluyen el bloqueo de activación de linfocito T. Los efectos indirectos incluyen la potenciación de la actividad de hormona de péptido para evitar la degradación de esas hormonas. Ejemplos de enfermedades incluyen, pero no se limitan a, enfermedades autoinmunes e inflamatorias tales como enfermedad del intestino inflamatoria y artritis reumatoide, deficiencia de hormona de crecimiento que conduce a estatura corta, síndrome de ovario policístico, tolerancia a la glucosa deteriorada y diabetes del tipo 2. Particularmente preferido es el uso de los compuestos y composiciones para el tratamiento de tolerancia a la glucosa deteriorada y diabetes del tipo 2, y de manera igual un método de tratamiento de estas enfermedades por ia administración de una cantidad efectiva de un compuesto o composición como se describió previamente. Los detalles precisos del tratamiento, incluyendo el régimen de dosis, serán establecidos por la atención del médico teniendo en cuenta el perfil general del paciente y la severidad de la enfermedad. Para las enfermedades tales como enfermedad del intestino inflamatorio que tienen fases agudas de enfermedad activa separadas por periodos inactivos, el médico puede seleccionar una dosis relativamente elevada durante la fase aguda y una dosis de mantenimiento inferior para el periodo inactivo. Para enfermedades crónicas tales como diabetes del tipo 2 y tolerancia a la glucosa deteriorada, la dosis puede necesitar ser mantenida en el mismo nivel durante un periodo ampliado. Un horario de dosis de una a cuatro tabletas por día, cada una comprendiendo entre 0.1 mg y 1 g (y preferiblemente entre 1 mg y 250 mg) del -compuesto activo pueden ser normales en tal caso. Los compuestos de acuerdo con la invención pueden prepararse por métodos conocidos en la técnica. La ruta elegida dependerá de la naturaleza particular de los sustituyentes presentes en la molécula objetivo. En la descripción general siguiente la ruta sintética está delineada por ios compuestos en donde m es 1. Los compuestos con m = 2 ó 3 pueden prepararse generalmente por rutas análogas . El material de partida usualmente será un derivado a, ?-diaminoácido 5 o un derivado aminoácido dicarboxílico 6.
PG1 y PC son grupos protectores "ortogonales" -grupos que enmascaran la reactividad de los grupos amina y que pueden removerse cada uno selectivamente en la presencia del otro. Los grupos adecuados son bien conocidos en la literatura. PG3 y PG4 son grupos protectores para ácidos carboxilicos. Se eligen de manera que son ortogonales entre sí y a los grupos protectores amino. Las posibilidades adecuadas para PG3 y PG4 son también bien conocidas en la literatura. Los derivados de diaminoácidos de acuerdo con la fórmula general 5 y derivados de los aminoácidos dicarboxílicos de acuerdo con la fórmula 6 son ya sea artículos de comercio, o pueden prepararse siguiendo métodos descritos en la literatura. En la práctica, y dependiendo de la estrategia elegida, el material de partida tendrá únicamente dos de los tres grupos protectores presentes. Ya sea PG3 estará ausente para permitir al residuo pirrolidina (o tiazolidina u oxazolidina) ser introducido, o PG1 o PG4 estará ausente para permitir a la cadena lateral ser elaborada. El Esquema A ilustra la introducción del grupo pirrolidina (o tiazolidina u oxazolidina) como la primera etapa en la preparación de los compuestos de la invención. Esquema A Los compuestos 5A y 6A corresponden a 5 y 6 con PG3 como un átomo de hidrógeno (es decir, sin el grupo protector) . El ácido carboxílico libre puede hacerse reaccionar con un derivado pirrolidina 7 para dar la amida 8 ó 9. Las condiciones de reacción para lograr esta transformación son bien conocidas en la literatura. Los reactivos adecuados incluyen carbodiimidas, reactivos fosforosos y cloroformiatos de alquilo, y la reacción se cataliza usualmente por una amina terciaria tal como trietilamina o dimetilaminopiridina. La reacción descrita en el Esquema A está disponible para todas las combinaciones de R1 y X1. Sin embargo, para el caso en donde R1 es un grupo nitrilo, o donde X1 es un grupo sulfinilo o sulfonilo, éste puede ser ventajoso para modificar la estrategia como se describió en los Esquemas B y C. Esquema B Esquema C 9c 13 En el Esquema B, el grupo R se introduce como una amida principal y subsecuentemente se transforma en un nitrilo por la acción de un agente deshidratante tal como anhídrido trifluoroacético. En el Esquema C, el grupo X1 se introduce como un tioéter y subsecuentemente se transforma en un sulfóxido (a=l) o sulfona (a=2) por la acción de un oxidante tal como peryodato de sodio. La modificación para la estrategia producida por el Esquema C no es posible si X~ es un átomo de azufre.
Esq uema D 16 En el Esquema D, el compuesto 5D es el derivado diaminoácido 5 donde el grupo protector ? es un átomo de hidrógeno. El grupo amina libre reacciona fácilmente con cloruros de sulfonilo, cloruros de acilo y cloruros de tioacilo, usualmente en la presencia de una amina terciaria, para producir sulfonamidas 14, amidas 15 y tioamidas 16 respectivamente. Los reactivos están disponibles generalmente ya sea per se, o pueden prepararse a partir de los ácidos correspondientes. La reacción del esquema D es generalmente aplicable a todas las variaciones del grupo Rb(CH2):?, con la condición de que ciertos de los sustituyentes contemplados para los anillos fenilo y heteroarilo que son opciones para R' pueden requerir protección. Tales sustituyentes y la protección apropiada generalmente serán obvios para aquellos familiarizados con la técnica. Esquema E 21 22 -Reactivos: i) C0C12; ii) CSC12; iii) R°(CH2)aOH; iv) R R NH; v) R JCHJ ..OCOCi ; vi) R8 (CH ) ,OCSCl; vii) RJTNCOCl ; viii) R°R7NCSC1. El Esquema E ilustra la elaboración de 5D para dar carbamatos y ureas, y sus análogos tio. Cuando R~ es diferente de un átomo de hidrógeno, el compuesto 5D puede convertirse al cloruro de carbamoilo correspondientes 17 o cloruro de tiocarbamoilo 18 por la reacción con fosgeno o tiofosgeno. Otros reactivos se conocen en la técnica por ser funcionalmente equivalentes a estos reactivos tóxicos y pueden utilizarse también. Cuando RD es hidrógeno, el intermediario formado es un isocianato o isotiocianato, pero esto se conduce funcionalmente como un equivalente del cloruro correspondiente. Los intermediarios 17 y 18 no se aislan normalmente, pero se tratan directamente con alcoholes para dar carbamatos 19 y tiocarbamatos 20. El tratamiento de estos mismos intermediarios con aminas conducen a la formación de ureas 21 y tioureas 22. Alternativamente, 5D pueden reaccionar directamente con un cloroformiato o clorótioformiato para dar el carbamato o tiocarbamato, o, cuando ninguno de R° o R' es hidrógeno, con una cloroformamida o clorotioformamida para dar la urea o tiourea. Cuando RD o R' es un átomo de hidrógeno, la cloroformamida o clorotioformamida tenderá a ser inestable, en cuyo caso el isocianato (por ejemplo, R°-NCO) o isotiocinato (por ejemplo, R^-NCS) se usa. Como se discutió previamente por el Esquema D, ciertos sustituyentes dentro de las modalidades de R" pueden requerir protección apropiada. Esquema F 24 El Esquema F ilustra la elaboración de la cadena lateral de las series de aminoácido dicarboxílico. El ácido ? desprotegido 6F puede hacerse reaccionar bajo una variedad de condiciones con una amina para dar la amida 23. La condensación puede promoverse por un reactivo deshidratante tal como una carbodiimida o reactivo fosforoso. Alternativamente, el ácido puede convertirse en un derivado más reactivo, tal como por tratamiento con cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo para dar el cloruro ácido correspondiente, el cual reaccionará directamente con una amina. La tioamida 24 puede obtenerse tratando la amida 23 con reactivo de Lawesson. Cuando todos los grupos han sido elaborados el grupo protector final se remueve y el producto se aisla y purifica utilizando técnicas estándares. Estos métodos generales se ilustran además en lo siguiente, sin ejemplos limitantes. EJEMPLOS Abreviaciones Se han utilizado las siguientes abreviaciones. DMF N, N-dimetilformamida H Hora (s) Hplc Cromatografía líquida de presión elevada Min Minuto (s) pet. éter Fracción de éter de petróleo ebullendo a 60-80°C PyBOP® Hexafluorofosfato de (Benzotriazol-1- iloxi) tripirrolidinofosfonio PyBroP© Hexafluorofosfato de Bromotripirrolidinofosfonio TFA Acido trifluoroacético EJEMPLO 1 Trifluoroacetato de (2S) -1- [?f- (Pirazinil-2-carbonil) -L- ornitinil ] pirrolidin-2-carboni trilo A. N- (2-Nitrobencensulfenil) -L-prolina Se disolvió L-Prolina (25 g, 217 mmoles) en NaOH 2M (110 mL, 220 mmoles) y dioxano (120 mL) . Se agregó lentamente una solución de cloruro de 2-nitrobencensulfenilo (42 g, 222 mmoles) en dioxano (60 mL) al mismo tiempo como NaOH 2M (110 mL, 220 mmoles) . Después de 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua (500 mL) y se extrajo por filtración el sólido. El pH del filtrado se ajustó a pH3 con HCl 2M y la solución se extrajo con acetato de etilo (3 x 500 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (4 x 200 mL) y salmuera (1 x 200 L) , se secó (Na2S04) y se evaporó in vacuo para dar un sólido naranja identificado como N- (2-nitrobencensulfenil) -L-prolina (58.1 g, 217 mmoles, 100%) . B. Succinimidiléster de N- (2-Nitrobencensulfenil) -L-prolina Se disolvió N- (2-nitrobencensulfenil) -L-prolina (57.9 g, 216 mmoles) en CH2C12/DMF (9:1, 500 mL) . Se agregaron N-Hidroxisuccinimida (37.3 g, 324 mmoles) y carbodiimida soluble en agua (51.8 g, 260 mmoles) . Después de 18 horas a temperatura ambiente el solvente se removió in vacuo y el residuo se recuperó en acetato de etilo (1000, mL) . La solución se lavó con agua (4 x 200 mL) y salmuera (1 x 200 mL) , se secó (Na^SO-J y se evaporó in vacuo para dar un sólido amarillo identificado como succinimidiléster de N- (2-nitrobencensulfenil) -L-prolina (78.9 g, 216 mmoles, 100°o).
C . N- (2-Nitrobencensulfenil) -L-prolinamida Se disolvió en dioxano (500 mL) succinimidiléster de N- (2-nitrobencensulfenil) -L-prolina (78.5 g, 215 mmoles). Se agregó amoniaco (35%, 100 mL) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas la mezcla de reacción se vertió en agua (700 mL) . El precipitado se extrajo por filtración, se lavó con agua (200 mL) , se secó sobre P205 y se recristalizó a partir de acetato de etilo/éter de petróleo para dar un sólido amarillo identificado como N- (2-nitrobencensulfenil) -L-prolinamida (49.6 g, 185 mmoles, 85%).
D. (2S) -N- (2-Nitrobencensulfenil)pirrolidin-2-carbonitrilo Se disolvió N- (2-nitrobencensulfenil) -L-prolinamida (49 g, 183 mmoles) en THF seco (300 mL) . La solución se enfrió a 0°C, se agregó trietilamina (36.7 g, 367 mmoles) seguida por la adición lenta de anhídrido trifluoroacético (77 g, 367 mmoles). El pH se ajustó a pH9 con trietilamina. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (500 mL) , se lavó con agua (1 x 200 mL) y salmuera (1 x 200 L) , se secó (Na;SO J y se evaporó in vacuo para dar un aceite naranja el cual se purificó por cromatografía instantánea (eluyente: 80% de éter de petróleo, 20% de acetato de etilo) para dar un sólido amarillo identificado como (25) -N- (2-nitrobencensulfenil) pirrolidin-2-carbonitrilo (38.0 g, 150 mmoles, 82%) . E. Clorhidrato de (2S) -Pirrolidin-2-carbonitrilo Se disolvió en éter dietílico (200 mL) ( 2S) -N- ( 2-?itrobencensulfenil)pirrolidin-2-carbonitrilo (38.5 g, 149 mmoles) . Se agregó lentamente 4M HCl/Dioxano (150 mL, 600 mmoles) . Después de 2 horas a temperatura ambiente la mezcla de reacción se vertió en éter dietílico (1000 mL) . El sólido se extrajo por filtración, se lavó con éter dietílico (500 mL) y se recristalizó a partir de metanol/éter dietílico para dar un sólido blanco identificado como clorhidrato de (25) -pirrolidin-2-carbonitrilo (18.0 g, 142.5 mmoles, 96%).
F. (2S)-l-[í?a-(ter-Butiloxicarbonil)-??,-(pira2inil-2-carbon±l) -L-ornitinil] -pirrolidin-2-carbonitrilo . Se disolvió hf- ( te-r-Butiloxicarbonil) -hf- (pirazinil-2-carbonil) -L-ornitina (2.5 g, 7.4 mmoles) en CH;C1? (50 mL) . La solución se enfrió a 0°C, se agregaron clorhidrato de (25) -pirrolidin-2-carbonitrilo (1.2 g, 9.1 mmoles) y PyBOP® (4.3 g, 8.23 inmoles), y se ajustó el pH a pH9 con trietilamina. Después de 18 horas a 0°C el solvente se removió in vacuo a temperatura ambiente y el residuo se recuperó en acetato de etilo (200 mL) . Esta solución se lavó con 0.3 M KHS0 (2 x 50 mL) , NaHC03 saturado (2 x 50 L) , agua (2 x 50 mL) , y salmuera (1 x 50 mL) , se secó (Na^SO-,) y se evaporó in vacuo para dar un aceite amarillo. Esto se purificó por cromatografía instantánea (eluyente: 80% de acetato de etilo, 20% de éter de petróleo) para dar un aceite incoloro identificado como (25) -1- [A*- ( ter-butoxicarbonil) -hf- (pirazinil-2-carbonil) -L-ornitinil] pirrolidin-2-carbonitrilo (2.98 g, 7.16 mmoles, 97%). G. Trifluoroacetato de (2S) -1- [2*/*a- (pirazinil-2-carbonil) -L-ornitinil]pirrolidin-2-carbonitrilo Se disolvió en ácido trifluoroacético (5 mL) (2S)-1- [A^-ter-butoxicarbonil-AT- (pirazinil-2-carbonil) -L-ornitinil] -pirrolidin-2-carbonitrilo (2.8 g, 6.7 mmoles). Después de 1 hora a temperatura ambiente, el solvente se removió in vacuo . El residuo se purificó por hplc preparativa (Vydac C18, 5 a 50% 0.1% TFA/acetonitrilo en 0.1% de TFA/agua durante 40 minutos a 3 mL/minutos) . Las fracciones que contienen el producto se liofilizaron para dar un aceite incoloro identificado como trifluoroacetato de (25)-l-[Af-(pirazini1-2-carbonil) -L-ornitinil] pirrolidin-2-carbonitrilo (1.5 g, 3.48 mmoles, 52%). [M+H]+ = 317.3 EJEMPLO 2 Trifluoroacetato de (2S) -1- [i - [Pirazinil-2-carbonil) -L- lisinil]pirrolidin-2-carbonitrilo A. (h - (ter-Butoxicarbonil) -lf- (9-fluorofenilmetiloxicarbonil) -L-lisinil) -L-prolinamida Se disolvió hf- ( ter-butiloxicarbonil) -hf- (9-fluorenilmetiloxicarbonil) -L-lisina (5 g, 10.7 mmoles) en CH2C12 (100 mL) . La solución se enfrió a 0°C, se agregaron L-prolinamida (1.78 g, 11.7 mmoles) y PyBOP® (6.7 g, 12.8 mmoles), y el pH se ajustó a pH9 con trietilamina. Después de 18 horas a 0°C el solvente se removió in vacuo a temperatura ambiente y el residuo se recuperó en acetato de etilo (200 mL) . La solución se lavó con 0.3 KHS04 (2 x 50 mL) , NaHC03 saturado (2 x 50 L) , agua (2 x 50 mL) y salmuera (1 x 50 mL) , se secó (Na2S04) y se evaporó in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (eluyente: 2% de metanol, 98% de cloroformo) para dar un aceite incoloro identificado como {hf- ( ter-butoxicarbonil) -hf- (9-fluorenilmetiloxicarbonil) -L-lisinil) -L-prolinamida (4.05 g, 7.2 mmoles, 67%) . B. (2S) -1- (N°-(ter-Butoxicarbonil) -if- (9-fluorofenilmetiloxi- carbonil) -L-lisinil) -pirrolidin-2-carbonitrilo Se disolvió {hf- { er-Butoxicarbonil) -hf- (9-fluorenilmetiloxicarbonil) -L-lisinil) -L-prolinamida (3.95 g, 7.02 mmoles) en THF seco (100 L) . La solución se enfrió a 0°C, se agregó trietilamina (1.4 g, 14 mmoles) seguida por la adición lenta de anhídrido trifluoroacético (2.97 g, 14.1 mmoles) . El pH se ajustó a pH9 con trietilamina. Después de 30 minutos la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 mL) , se lavó con agua (1 x 50 mL) y salmuera (1 x 50 mL) , se secó (Na2S0) y se evaporó in vacuo para dar un aceite naranja. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (eluyente: 60% de éter de petróleo, 40% de acetato de etilo) para dar un aceite incoloro identificado como (25) -1- (.Va- ( ter-butoxicarbonil) -Af-(9-fluorenilmetiloxi-carbonil) -L-lisinil) pirrolidin-2-carbonitrilo (3.3 g, 6.11 inmoles, 87%) . C. (2S) -l-í-V^-íter-Butiloxicarbonil) -L-lisinil)pirrolidin-2-carbonitrilo Se disolvió en THF (80 mL) (25) -1- {hf- { ter-Butiloxicarbonil) -hf- { 9-fluorenilmetiloxicarbonil) -L-lisinil) pirrolidin-2-carbonitrilo (3.1 g, 5.7 mmoles). Se agregó dietilamina (20 mL) . Después de 2 horas a temperatura ambiente el solvente se removió in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (eluyente: 90% de cloroformo, 7% de metanol, 3% de trietilamina) para dar un aceite incoloros identificado como (2S) -1- (A - ( ter-butoxicarbonil) -L-lisinil) pirrolidin-2-carbonitrilo (1.63 g, 5.03 mmoles, 89%) . D. (2S)-l-(ÍT<3í-(ter-Butiloxicarbonil)-N?-(pirazinil-2-carbonil) -L-lisinil) pirrolidin-2-carbonitrilo Se disolvió (2S) -1- {hf- { ter-butiloxicarbonil) -L-lisinil) pirrolidin-2-carbonitrilo (100 mg, 0.31 mmol) en CH2C12/DMF (9:1, 20 mL) . A esta solución a 0°C se agregó hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (84 mg, 0.62 mmol), carbodiimida soluble en agua (76 mg, 0.38 mmol), ácido 2-pirazincarboxílico (43 mg, 0.35 mmol) y trietilamina (65 mg, 0.65 mmol). Después de 18 horas a 0°C el solvente se removió in vacuo a temperatura ambiente y el residuo se recuperó en acetato de etilo (70 mL) . Esta solución se lavó con KHSO4 0.3 M (2 x 20 mL) , NaHC03 saturado (2 x 20 mL) , agua (2 x 20 mL) y salmuera (1 x 20 mL) , se secó (NaS04) y se evaporó in vacuo para dar un aceite amarillo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (eluyente: 2% de metahol, 98% de cloroformo) para dar un aceite incoloro identificado como (25) -1- {hf- { ter-butiloxicarbonil) -hf- (pirazinil-2-carbonil) -L-lisinil) pirrolidin-2-carbonitrilo (124 mg, 0.29 mmol, 93%) . E. Trifluoroacetato de (2S) -1- [lf- (Pirazinil-2-carbonil) -L-lisinil ]pirrolidin-2-carbonitrilo Se disolvió en ácido trifluoroacético (5 mL) (25)- 1- (Af- ( ter-Butiloxicarbonil) -hf- (pirazinil-2-carbonil) -L- lisinil) pirrolidin-2-carbonitrilo (110 mg, 0.26 mmol). Después de 1 hora a temperatura ambiente el solvente se removió in vacuo . El residuo se purificó por hplc preparativa (Vydac C18, 5 a 50% 0.1% de TFA/acetonitrilo en 0.1% de TFA/agua durante 40 minutos a 3 mL/minutos) . Las fracciones que contienen el producto se liofilizaron para dar un aceite incoloro identificado como trifluoroacetato de (2S) -1- [h - (pirazinil-2-carbonil) -L-lisinil] pirrolidin-2-carbonitrilo (66 mg) . [M+H]+ = 331.1 EJEMPLO 3 Trifluoroacetato de (4R) -3- [W?-(Pirazinil-2-carbonil) -L-lisinil] tiazolidin-4-carbonitrilo A. (4R) -3- (ter-Butiloxicarbonil) tiazolidin-4-carboxamida Se disolvió en CH2C12/DMF (9:1, 150 mL) ácido (4J?)-3- ( ter-Butiloxicarbonil) tiazolidin-4-carboxílico (12.5 g, 54.1 mmol) . A esta solución a 0°C se agregó hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (14.6 g, 108 mmol) y carbodiimida soluble en agua (13.0 g, 65 mmoles) . Después de 1 hora a 0°C se agregó amoniaco (35%, 50 L) . Después de 18 horas a 0°C se removió in vacuo el solvente a temperatura ambiente y el residuo se recuperó en acetato de etilo (500 mL) . La solución se lavó con 0.3M KHS04 (2 x 100 mL) , NaHC03 saturado (2 x 100 mL) , agua (2 x 100 mL) y salmuera (1 x 100 mL) , se secó (Na2S0) y se evaporó in vacuo para dar un aceite amarillo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (eluyente: 2% de metanol, 98% de cloroformo) para dar un aceite incoloro identificado como (4.R) -3- ( ter-butiloxicarbonil) tiazolidin-4-carboxamida (8.9 g, 38.4 mmoles, 71%). B. Clorhidrato de (AR) -Tiazolidin-4-carboxamida Se disolvió en HCl/dioxano 4M (50 L) (4S) -3- (ter-Butiloxicarbonil ) tiazolidin-4-carboxamida (8.6 g, 37.1 mmoles) . Después de 1 hora a temperatura ambiente el solvente se evaporó in vacuo para dar un sólido blanco identificado como clorhidrato de { 4R) -tiazolidin-4-carboxamida (6.2 g, 36.8 mmoles, 99%) . C. (4R) -3- [27a- (ter-Butiloxicarbonil) -^-(?-fluorenilmetiloxi-carbonil) -L-lisinil] -tiazolidin-4-carboxamida Se disolvió en CH2C12 (100 mL) hf- { ter-Butiloxicarbonil) -hf- (9-fluorenilmetiloxicarbonil) -L-lisina (5 g, 10.7 mmoles). Esta solución se enfrió a 0°C, se agregaron clorhidrato de (4R) -tiazolidin-4-carboxamida (1.78 g, 11.7 mmoles) y PyBOP® (6.7 g, 12.8 mmoles), y el pH se ajustó a pH9 con trietilamina. Después de 18 horas a 0°C el solvente se removió in vacuo a temperatura ambiente y el residuo se recuperó en acetato de etilo (200 mL) . La solución se lavó con KHS0 0.3M (2 x 50 L) , NaHC03 saturado (2 x 50 mL) , agua (2 x 50 mL) y salmuera (1 x 50 mL) , se secó (Na:S04) y se evaporó in vacuo para dar un aceite amarillo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (eluyente: 2% de metanol, 98% de cloroformo) para dar un aceite incoloro identificado como (4R) -3- [hf- { ter-butiloxicarbonil) -hf- (9-fluorenil-metiloxicarbonil) -L-lisinil] tiazolidin-4-carboxamida (2.81 g, 4.8 mmoles, 44%). D. (4R) -3- [lf- {ter-Butiloxicarbonil) -^-(g-fluorenilmetiloxi-carbonil) -L-lisinil] -tiazolidin-4-carbonitrilo Se disolvió en THF seco (100 mL) (4-R) -3- [hf- { ter-Butiloxicarbonil) -hf- (9-fluorenilmetiloxicarbonil) -L-lisinil] tiazolidin-4-carboxamida (2.7 g, 4.7 mmoles). La solución se enfrió a 0°C, se agregó trietilamina (1.0 g, 10 mmoles) seguida por la adición lenta de anhídrido trifluoroacético (2.0 g, 9.5 mmoles) . El pH se ajustó a pH9 con trietilamina. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 mL) , se lavó con agua (1 x 50 L) y salmuera (1 x 50 mL) , se secó (NaS04) y se evaporó in vacuo . El residuo se purificó por cromatografía instantánea (eluyente: 60% de éter de petróleo, 40% de acetato de etilo) para dar un aceite incoloro identificado como { AR) -3- [Af- ( er-butiloxicarbonil) -hf- (9-fluorenilmetil-oxicarbonil) -L-lisinil) tiazolidin-4-carbonitrilo (2.14 g, 3.81 inmoles, 82%) . E. (4R) -3- [lf- (ter-Butiloxicarbonil) -L-lisinil] tiazolidin-4-carbonitrilo Se disolvió en THF (40 L) {AR) -3- [hf- { ter-Butiloxicarbonil) -hf- (9-fluorenil etiloxicarbonil) -L-lisinil] tiazolidin-4-carbonitrilo (1.9 g, 3.4 mmoles). Se agregó dietilamina (10 mL) . Después de 2 horas a temperatura ambiente el solvente se removió in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (eluyente: 90% de cloroformo, 7% de metanol, 3% de trietilamina) para dar un aceite incoloro identificado como { AR) -3- [hf-{ ter-butiloxicarbonil) -L-lisinil] tiazolidin-4-carbonitrilo (863 mg, 2.5 mmoles, 75%). F. (4R) -3- [lf- (ter-Butiloxicarbonil) -N®-(pirazinil-2-carbonil) -L-lisinil] tiazolidin- -carbonitrilo Se disolvió en CH2C12 (20 mL) {AR) -3- [hf-( ter-Butiloxicarbonil) -L-lisinil] tiazolidin-4-carbonitrilo (100 mg, 0.29 mmol) . A esta solución a 0°C se agregaron ácido 2-pirazincarboxílico (43 mg, 0.35 mmol) y PyBOP® (170 mg, 0.33 mmol) y el pH se ajustó a pH9 con trietilamina. Después de 18 horas a 0°C a temperatura ambiente el solvente se removió in vacuo y el residuo se recuperó en acetato de etilo (70 mL) . La solución se lavó con KHS04 0.3M (2 x 20 mL) , NaHC03 saturado (2 x 20 mL) , agua (2 x 20 mL) y salmuera (1 x mL) , se secó (Na2S0 ) y se evaporó in vacuo . El residuo se purificó por cromatografía instantánea (eluyente: 2% de metanol, 98% de cloroformo) para dar un aceite incoloro identificado como { AR) -3- [hf- { er-butiloxicarbonil) -hf- (pirazinil-2-carbonil) -L-lisinil] tiazolidin-4-carbonitrilo (112 mg, 0.25 mmol, 86%). G. Trifluoroacetato de (4R) -3- ["^-(Pirazinil^-carbonil) -L-lisinil] tiazolidin-4-carbonitrilo Se disolvió en ácido trifluoroacético (5 mL) (4-R) - 3- [lf- (ter-Butiloxicarbonil) -h -(pirazinil-2-carbonil) -L-lisinil] tiazolidin-4-carbonitrilo (110 ing, 0.26 mmol). Después de 1 hora a temperatura ambiente el solvente se removió in vacuo. El residuo se purificó por hplc preparativa (Vydac C18, 5 a 50%, 0.1% de TFA/acetonitrilo en 0.1% de TFA/agua durante 40 minutos en 3 mL/minutos) . Las fracciones que contienen el producto se liofilizaron para dar un aceite incoloro identificado como trifluoroacetato de { AR) -3- [hf- (pirazinil-2-carbonil) -L-lisinil] tiazolidin-4-carbonitrilo (57 mg) . [M+H]+ = 349.1 EJEMPLO 4 Diclorhidrato de (2S) -1- [lf- (Piridil-3-metil) -L-glutaminil] -pirrolidin-2-carbonitrilo A. (2S) -1- [N- (ter-Butiloxicarbonil) -O?-metil-L-glutamil] -pirrolidin-2-carbonitrilo Se disolvió en CH2C12/DMF (9:1, 20 L) N- { ter-Butiloxicarbonil) -O?-metil-L-glutámico (1.0 g, 3.83 mmoles). A esta solución a 0°C se agregaron hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (788 mg, 5.84 mmoles), carbodiimida soluble en agua (877 mg, 4.38 mmoles), clorhidrato de (2S)-pirrolidin-2-carbonitrilo (609 mg, 4.6 mmoles) y trietilamina (65 mg, 0.65 mmol) . Después de 18 horas a 0°C se removió el solvente in vacuo a temperatura ambiente y el residuo se recuperó en acetato de etilo (70 mL) , esta solución se lavó con KHS04 0.3M (2 x 20 mL) , NaHC03 saturado (2 x 20 mL) , agua (2 x 20 mL) y salmuera (1 x 20 mL) , se secó (Na2S04) y se evaporó in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (eluyente: 50% de acetato de etilo, 50% de éter de petróleo) para dar un aceite café identificado como (2S)-1- [N- { ter-butiloxicarbonil) -O^-metil-L-glutamil] pirrolidin-2-carbonitrilo (290 mg, 0.86 mmol, 22%) . B. (2S) -1- [27- (ter-Butiloxicarbonil) -L-glutamil]pirrolidin-2-carbonitrilo Se disolvió en dioxano (5 L) (25) -1- [N- ( ter- Butiloxicarbonil) -O^-meti1-L-glutamil] pirrolidin-2-carbonitrilo (250 mg, 0.74 mmol). Se agregó hidróxido de litio ÍM (1.1 mL, 1.1 mmol). Después de 1 hora a temperatura ambiente el solvente se removió in vacuo y el residuo se recuperó en acetato de etilo (70 mL) . Esta solución se lavó con KHSO4 ÍM (2 x 20 mL) , agua (2 x 20 L) , y salmuera (1 x 20 mL) , se secó ( a2S0) y se evaporó in vacuo para dar un aceite incoloro identificado como (25) -1- [N- ( er-butiloxicarbonil) -L-glutamil]pirrolidin-2-carbonitrilo (200 mg, 0.61 mmol, 83%) . C. (2S) -1- [27a- (ter-Butiloxicarbonil) -if-(piridil-3-metil) -L-glutaminil]pirrolidin-2-carbonitrilo Se disolvió en CH2C12/DMF (9:1, 10 mL) (25) -l- [N- ( ter-Butiloxicarbonil) -L-glutamil]pirrolidin-2-carbonitrilo (30 mg, 0.093 mmol). A esta solución a 0°C se agregó hidrato de 1-hidroxi-benzotriazol (21 mg, 0.16 mmol), carbodiimida soluble en agua (21 mg, 0.105 mmol), 3- (aminometil) piridina (11 mg, 0.1 mmol) y trietilamina (20 mg, 0.2 mmol). Después de 18 horas a 0°C el solvente se removió in vacuo a temperatura ambiente y el residuo se recuperó en acetato de etilo (70 mL) . La solución se lavó con KHS04 0.3M (2 x 20 mL) , ?aHC0 saturado (2 x 20 mL) , agua (2 x 20 mL) y salmuera (1 x 20 mL) , se secó (?aS04) y se evaporó in vacuo para dar un aceite amarillo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (eluyente: 5% de metano, 97% de cloroformo) para dar un aceite incoloro identificado como (2S) -1- [hf- { ter-butiloxicarbonil) -hf- (piridil-3-metil) -L-glutaminil]pirrolidin-2-carbonitrilo (16.6 mg, 0.04 mmol, 44%) . D. Diclorhidrato de (2S) -1- [lf- (piridil-3-metil) -L-glutami-nil] irrolidin-2-carbonitrilo Se disolvió en HCl/dioxano 4M (5 mL) { 2S) -l- [hf- { ter-Butiloxicarbonil) -Af- (piridil-3-metil) -L-glutaminil] -pirrolidin-2-carbonitrilo (17 mg, 0.04 mmol). Después de 1 hora a temperatura ambiente el solvente se removió in vacuo para dar un sólido blanco identificado como diclororhidrato de (25) -1- [Af-(piridil-3-metil) -L-glutaminil]pirrolidin-2-carbonitrilo (17 mg, 0.04 mmol, 100%). [M+H]+ = 316.2 EJEMPLO 5 Trifluoroacetato de 1- [27<a-(Pirazinil-2-carbonil) -L-ornitinil]pirrolidina A. 1- [27<B- (Benciloxicarbonil) -27a- (ter-butiloxicarbonil) -L-ortinil]pirrolidina Se disolvió en CH2C12/DMF (9:1, 100 mL) f- (Benciloxicarbonil ) -hf- { ter-butiloxicarbonil ) -L-ornitina (5.49 g, 15 mmoles) . A esta solución a 0°C se agregó hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (3.37 g, 22 mmoles), carbodiimida soluble en agua (3.46 g, 18 mmoles), pirrolidina (1.28 g, 18 mmoles) y trietilamina (200 mg, 20 mmoles) . Después de 18 horas a 0°C a temperatura ambiente el solvente se removió in vacuo y el residuo se recuperó en acetato de etilo (200 mL) .
La solución se lavó con KHS04 0.3M (2 x 50 mL) , NaHC03 saturado (2 x 50 mL) , agua (2 x 50 mL) y salmuera (1 x 50 mL) , se secó (Na2S04) y se evaporó in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (eluyente: 90% de acetato de etilo, 10% de éter de petróleo) para dar un aceite incoloro identificado como 1- [hf- (benciloxicarbonil) -hf- { ter-butiloxicarbonil) -L-ornitinil] pirrolidina (5.15 g, 12.3 mmoles, 82%) . B. 1- [27a-(ter-Butiloxicarbonil) -L-ornitinil]pirrolidina Se disolvió en metanol (80 mL) l- [hf- (Benciloxicarbonil) -hf- { er-butiloxicarbonil) -L-ornitinil] -pirrolidina (2.15 g, 5.13 mmoles). Esta solución se hidrogenó sobre 10% de Pd/C (400 mg) . Después de 2 horas el catalizador se extrajo por filtración y se lavó con metanol (50 mL) . Los filtrados combinados se evaporaron in vacuo para dar un sólido blanquecino identificado como l- [hf- { ter-butiloxicarbonil) -L-ornitinil] pirrolidina (1.35 g, 4.74 inmoles, 94%) . C. 1- [27a- (ter-Butiloxicarbonil) -27a'- (pirazinil-2-carbonil) -L-ornitinil]pirrolidina Se disolvió en CH2C12 (20 mL) l- [hf- { ter-Butiloxicarbonil) -L-ornitinil] pirrolidina (100 mg, 0.35 mmol) . A esta solución a 0°C se agregaron PyBroP® (195 mg, 0.4 mmol), ácido 2-pirazincarboxílico (50 mg, 0.4 mmol) y trietilamina (100 mg, 1.0 mmol). Después de 18 horas a 0°C, el solvente se removió in vacuo a temperatura ambiente y el residuo se recuperó en acetato de etilo (70 mL) . La solución se lavó con KHS04 0.3M (2 x 20 mL) , NaHC03 saturado (2 x 20 mL) , agua (2 x 20 mL) y salmuera (1 x 20 mL) , se secó (Na2S04) y se evaporó in vacuo . El residuo se purificó por cromatografía instantánea (eluyente: 3% metanol, 97% de cloroformo) para dar un sólido blanco pegajoso identificado como 1- [hf- { ter-butiloxicarbonil) -iVß>-(pirazinil-2-carbonil) -L-ornitinil] -pirrolidina (90 mg, 0.25 mmol, 66%). D. Trifluoroacetato de 1- [27fl,-(Pirazinil-2-carbonil) -L-ornitinil]pirrolidina Se disolvió en HCl/dioxano 4M (15 L) l- [hf- (ter- Butiloxicarbonil) -hf- (pirazinil-2-carbonil) -L-ornitinil] -pirrolidina (90 mg, 0.23 mmol). Después de 45 minutos a temperatura ambiente el solvente se removió in vacuo. El residuo se purificó por hplc preparativa (Vydac C18, 5 a 50% 0.1% de TFA/acetonitrilo en 0.1% de TFA/agua durante 40 minutos en 3 mL/minutos) . Las fracciones que contienen el producto se liofilizaron para dar un aceite incoloro identificado como trifluoroacetato de 1- [hf- (pirazinil-2-carbonil) -L-ornitinil] pirrolidina (51 mg) . [M+H]+ = 292.1 EJEMPLO 6 Trifluoroacetato de 3- [N?-(Pirazinil-2-carbonil) -L-ornitinil] tiazolidina A. 3- [27a-(ter-Butiloxicarbonil) -lf-(9-fluorenilmetiloxicarbonil) -L-ornitinil] tiazolidina Se disolvió en CH2C12/DMF (9:1, 100 mL) hf- { ter-Butiloxicarbonil) -hf- (9-fluorenilmetiloxicarbonil) -L-ornitina (2.73 g, 6 mmoles). A esta solución a 0°C se agregaron hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (1.53 g, 10 mmoles), carbodiimida soluble en agua (1.34 g, 7 mmoles), tiazolidina (1.28 g, 18 mmoles) y trietilamina (80 mg, 8 mmoles). Después de 18 horas a 0°C el solvente se removió in vacuo a temperatura ambiente y el residuo se recuperó en acetato de etilo (100 mL) . La solución se lavó con KHS04 0.3M (2 x L) , NaHCO. saturado (2 x 25 mL) , agua (2 x 25 mL) y salmuera (1 x 25 mL) , se secó (Na^S0 ) y se evaporó in vacuo . El residuo se purificó por cromatografía instantánea (eluyente: 75% de acetato de etilo, 25% de éter de petróleo) para dar un sólido blanco identificado como 3- [hf- { ter-butiloxicarbonil) -hf- (9-fluorenilmetiloxicarbonil) -L-ornitinil] tiazolidina (2.55 g, 4.85 mmoles, 81%). B. 3- [27a- (ter-Butiloxicarbonil) -L-ornitinil] tiazolidina Se disolvió en acetonitrilo (20 mL) 3- [ hf- { ter-Butiloxicarbonil) -Af- (9-fluorenilmetiloxicarbonil) -L-ornitinil] tiazolidina (1.15 g, 2.13 mmoles). Se agregó dietilamina (5 mL) . Después de 90 minutos a temperatura ambiente el solvente se removió in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (eluyente: 90% de cloroformo, 7% de metanol, 3% de trietilamina) para dar un aceite amarillo pálido identificado como 3- [ hf- { er-butiloxicarbonil) -L-ornitinil] tiazolidina (530 mg, 1.67 mmol, 78%) . C. 3- [27a-(ter-Butiloxicarbonil) -27fl'-(pirazinil-2-carbonil) -L-ornitinil] tiazolidina Se disolvió en CH2C12 (20 mL) 3- [hf- { ter-Butiloxicarbonil) -L-ornitinil] tiazolidina (80 mg, 0.27 mmol). A esta solución en 0°C se agregaron PyBroP® (146 mg, 0.3 mmol), ácido 2-pirazincarboxílico (37 mg, 0.3 mmol) y trietilamina (90 mg, 0.9 mmol) . Después de 18 horas a 0°C el solvente se removió in vacuo a temperatura ambiente y el residuo se recuperó en acetato de etilo (70 mL) . La solución se lavó con KHS0 0.3M (2 x 20 mL) , NaHC03 saturado (2 x 20 L) , agua (2 x 20 mL) y salmuera (1 x 20 mL) , se secó (Na2S04) y se evaporó in vacuo . El residuo se purificó por cromatografía instantánea (eluyente: 3% de metanol, 97% de cloroformo) para dar un sólido blanco pegajoso identificado como 3- [hf- { er-butiloxicarbonil) -hf- (pirazinil-2-carbonil) -L-ornitinil] tiazolidina (45 mg, 0.11 mmol, 41%). D. Trifluoroacetato de 3- [?f- (Pirazinil-2-carbonil) -L-ornitinil] tiazolidina Se disolvió en HCl/dioxano (10 mL) 3- [hf- { ter-Butiloxicarbonil) -A - (pirazinil-2-carbonil) -L-ornitinil] -tiazolidina (45 mg, 0.11 mmol). Después de 45 minutos a temperatura ambiente el solvente se removió in vacuo . El residuo se purificó por hplc preparativa (Vydac C18, 5 a 50% 0.1% de TFA/acetonitrilo en 0.1% de TFA/agua durante 40 minutos en 3 mL/minutos) . Las fracciones que contienen el producto se liofilizaron para dar un aceite incoloro identificado como trifluoroacetato de 3- [N®- (pirazinil-2-carbonil) -L-ornitinil] tiazolidina (14 mg) . [M+H]+ = 310.0 EJEMPLO 7 Trifluoroacetato de (2S) -1- [S- (Acetilaminometil) -L-cistei-nil]pirrolidin-2-carbonitrilo A. (25) -1- [ S- (Acetilaminometil) -27- (ter-butiloxicarbonil) -L-cisteinil]pirrolidin-2-carbonitrilo Se disolvió en CHC12 (30 mL) 5- (acetilaminometil) -N- { er-butiloxicarbonil) -L-cisteína (660 mg, 2.26 inmoles). A esta solución a 0°C se agregaron clorhidrato de (25)-pirrolidin-2-carbonitrilo (250 mg, 1.89 mmol) y PyBOP® (1.3 g, 2.49 mmoles) y el pH se ajustó a pH9 con trietilamina. Después de 18 horas a 0°C el solvente se removió in vacuo a temperatura ambiente y el residuo se recuperó en acetato de etilo (150 mL) . La solución se lavó con KHS04 0.3M (2 x 30 L) , NaHC03 saturado (2 x 30 mL) , agua (2 x 30 mL) y salmuera (1 x 30 mL) , se secó (Na2S?) y se evaporó in vacuo . El residuo se purificó por cromatografía instantánea (eluyente: 75% de acetato de etilo, 25% de éter de petróleo) para dar un aceite incoloro identificado como (25) -1- [S- (acetilaminometil) -N- ( er-butiloxicarbonil) -L-cisteinil] -pirrolidin-2-carbonitrilo (650 mg, 1.76 mmol, 78%) . B. Trifluoroacetato de (2S) -1- [ S- (Acetilaminometil) -L-cisteinil]pirrolidin-2-carbonitrilo Se disolvió en ácido trifluoroacético (30 mL) (25)-1- [5- (Acetilaminometil) -N- (ter-butiloxicarbonil) -L-cisteinil]pirrolidin-2-carbonitrilo (610 mg, 1.65 mmol). Después de 1 hora a temperatura ambiente el solvente se removió in vacuo para dar un aceite incoloro identificado como trifluoroacetato de (25) -1- [5- (acetilaminometil) -L-cisteinil]pirrolidin-2-carbonitrilo (620 mg, 1.61 mmol, 98%). [M+H]+ = 271.0 EJEMPLO 8 Trifluoroacetato de (2S) -l-[ (2'R) -3' - (Acetilaminometiltio) -2' -amino-3' -metilbutanoil]pirrolidin-2-carbonitrilo A. (2S)-l-[ (2'R)-3'-(Acetilaminometiltio)-2'-(ter-butiloxicarbonilamino) -3' -metilbutanoil]pirrolidin-2-carbonitrilo Se disolvió en CH2C12 (30 L) S- (Acetilaminometil) - N- ( er-butiloxicarbonil) penicilamina (720 mg, 2.25 mmoles). A esta solución a 0°C se agregaron clorhidrato de (2S)-pirrolidin-2-carbonitrilo (270 mg, 2.04 mmoles) y PyBOP® (1.3 g, 2.49 mmoles) y el pH se ajustó a pH9 con trietilamina. Después de 18 horas a 0°C el solvente se removió in vacuo a temperatura ambiente y el residuo se recuperó en acetato de etilo (150 mL) . La solución se lavó con KHSO4 0.3M (2 x 30 mL) , NaHC0 saturado (2 x 30 mL) , agua (2 x 30 mL) y salmuera (1 x 30 mL) , se secó (Na2S0.?) y se evaporó in vacuo . El residuo se purificó por cromatografía instantánea (eluyente: 75% de acetato de etilo, 25% de éter de petróleo) para dar un aceite incoloro identificado como (25) -l-[ { 2 'R) -3' - (acetilaminometiltio)-2'- ( ter-butiloxicar-bonilamino) -3' -metilbutanoil]pirrolidin-2-carbonitrilo (742 mg, 1.86 mmol, 83%) . B. Trifluoroacetato de (2S) -1- [ (2'2?) -3' - (Acetilaminometil-tio) -2' -amino-3' -metilbutanoil]pirrolidin-2-carbonitrilo Se disolvió en ácido trifluoroacético (25) -1- [ (2' R) -3' -Acetilaminometiltio) -2 ' - { er-butiloxicarbonilami-no) -3' -metil-butanoil]pirrolidin-2-carbonitrilo (710 mg, 1.78 mmol) . Después de 1 hora a temperatura ambiente, el solvente se removió in vacuo para dar un aceite incoloro identificado como trifluoroacetato de (25) -1- [ (2' R) -3 ' - (acetilaminometiltio) -2' -amino-3' -metil-butanoil] pirrolidin-2-carbonitrilo (560 mg, 1.36 mmol, 76%). [M+H]+ = 299.1 EJEMPLO 9 Trifluoroacetato de (2S) -1- [lf- (2 cloropiridil-3-carbonil) -L-ornitinil)pirrolidin-2-carbonitrilo Se preparó (25) -1- (Af- ( ter-Butiloxicarbonil) -L-ornitil) pirrolidin-2-carbonitrilo por el método descrito por el derivado usina en el Ejemplo 2. B. (2S)-1- (27a- (ter-Butiloxicarbonil)-27ß'-(2-cloropiridil-3-carbonil) -L-ornitil) -pirrolidin-2-carbonitrilo Se disolvió en CH2C12 (20 mL) (25) -1- (Af- ( ter-Butiloxicarbonil) -L-ornitil) pirrolidin-2-carbonitrilo (80 mg, 0.26 mmol). A esta solución se agregó cloruro de 2-cloropiridin-3-carbonilo (55 mg, 0.32 mmol) y el pH se ajustó a pH9 con trietilamina. Después de 18 horas a temperatura ambiente el solvente se removió in vacuo y el residuo se recuperó en acetato de etilo (70 mL) . La solución se lavó con KHS04 0.3M (2 x 20 mL) , NaHC03 saturado (2 x 20 mL) , agua (2 x 20 mL) y salmuera (1 x 20 mL) , se secó (Na2S04) y se evaporó in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (eluyente: 95% de acetato de etilo, 5% de éter de petróleo) para dar un aceite incoloro identificado como (25)-1- {hf- ( ter-butiloxicarbonil) -A - (2-cloropiridil-3-carbonil) - L-ornitil)pirrolidin-2-carbonitrilo (60 mg, 0.14 mmol, 53%). C. Trifluoroacetato de (2S) -1- [27ß'-(2-Cloropiridil-3-carbonil) -L-ornitinil]pirrolidin-2-carbonitrilo Se disolvió en ácido trifluoroacético (5 mL) (25)- 1- [Af-( er-Butiloxicarbonil) -Af- (2-cloropiridil-3-carbonil) - L-ornitinil]pirrolidin-2-carbonitrilo (60 mg, 0.14 mmol) .
Después de 1 hora a temperatura ambiente el solvente se removió in vacuo. El residuo se purificó por hplc preparativa (Vydac C18, 5 a 50% 0.1% de TFA/acetonitrilo en 0.1% de TFA/agua durante 40 minutos en 3 mL/minutos) . Las fracciones que contienen el producto se liofilizaron para dar un sólido blanco identificado como trifluoroacetato de (25) -1- [Af-(2-cloropiridil-3-carbonil) -L-ornitinil]pirrolidin-2-carbonitrilo (52 mg) . [M+H]+ = 350.1 EJEMPLO 10 Clorhidrato de 1- [27tB-(2-Cloropiridil-3-carbonil) -L-ornitinil]pirrolidina A. 1- (27a- (ter-Butiloxicarbonil) -27°'~(2-cloropiridil-3- carbonil) -L-ornitil) -pirrolidina Se disolvió en CH:C1.; (5 mL) l-(Af- ( ter-Butiloxicarbonil) -L-ornitinil) pirrolidina (20 mg, 0.069 mmol). A esta solución se agregó cloruro de 2-cloropiridin-3-carbonilo (14 mg, 0.076 mmol) y el pH se ajustó a pH9 con trietilamina. Después de 1 hora a temperatura ambiente el solvente se removió in vacuo y el residuo se recuperó en acetato de etilo (70 mL) . La solución se lavó con KHS04 0.3M (2 x 20 mL) , NaHC03 saturado (2 x 20 mL) , agua (2 x 20 L) y salmuera (1 x 20 mL) , se secó (Na2S0) y se evaporó in vacuo . El residuo se purificó por cromatografía instantánea (eluyente: 10% de metanol, 90% de diclorometano) para dar un aceite incoloro identificado como 1- (Af-( er-butiloxicarbonil) -Af- (2-cloropiridil-3-carbonil) -L-ornitil) pirrolidina (19 mg, 0.045 mmol, 63%). B. Clorhidrato de 1- [27?-(2-Cloropiridil-3-sarbonil) -L-ornitinil]pirrolidina Se disolvió en HCl/dioxano 4M (10 mL) l-[Af-(ter-Butiioxicarbonil) -Af- (2-cloropiridil-3-carbonil) -L-orniti-nil] pirrolidina (19 mg, 0.045 mmol). Después de 45 minutos a temperatura ambiente el solvente se removió in vacuo para dar un sólido blanco identificado como clorhidrato de l-[Af-(2-cloropiridil-3-carbonil) -L-ornitinil]pirrolidina (15 mg) . [M+H]' = 325.1 EJEMPLO 11 Clorhidrato de 3- [lf- (2-cloropiridil-3-carbonil) -L-ornitinil] tiazolidina A. 3- (27a-(ter-Butiloxicarbonil) -27a*'-(2-cloropiridil-3-carbonil) -L-ornitil) -tiazolidina Se disolvió en CH2C12 (10 mL) 3- (Af-( ter-Butiloxicarbonil) -L-ornitil) tiazolidina (136 mg, 0.45 mmol). A esta solución se agregó cloruro de 2-cloropiridin-3-carbonilo (88 mg, 0.5 mmol) y el pH se ajustó a pH9 con trietilamina. Después de 1 hora a temperatura ambiente el solvente se removió in vacuo y el residuo se recuperó en acetato de etilo (70 mL) . La solución se lavó con KHS04 0.3M (2 x 20 mL) , NaHC03 saturado (2 x 20ml) , agua (2 x 20 mL) y salmuera (1 x 20 mL) , se secó (Na2S04) y se evaporó in vacuo . El residuo se purificó por cromatografía instantánea (eluyente: 1.5% de metanol, 98.5% de diclorometano) para dar un aceite incoloro identificado como 3- (Af- ( ter-butiloxicarbonil) -hf- (2-cloropiridil-3-carbonil) -L-ornitil) tiazolidina (30 mg, 0.068 mmol, 15%).
B. Clorhidrato de 3- [27fi,-(2-cloropiridil-3-carbonil) -L-ornitinil] tiazolidina Se disolvió en HCl/dioxan 4M 3- [Af-( er-butiloxicarbonil) -Af- (2-cloropiridil-3-carbonil) -L-orniti-nil] tiazolidina (30 mg, 0.068 mmol). Después de 45 minutos a temperatura ambiente, el solvente se removió in vacuo para dar un sólido blanco identificado como clorhidrato de l-[Af- (2-cloropiridil-3-carbonil) -L-ornitinil] tiazolidina (25 mg) . [M+H]+ = 342.1 EJEMPLO 12 Trifluoroacetato de (2S) -1-[S- (3-Picolilcarbamoilmetil) -L-cisteinil]pirrolidin-2-carbonitrilo A. S- (Benciloxicarbonilme il) -27- (ter-butiloxicarbonil) -L-cisteina Se disolvieron en THF (100 mL) N- { er- Butiloxicarbonil) -L-cisteína (3.5 g, 15.8 mmoles), 2-bromoacetato de bencilo (3.7 g, 16.1 mmoles) y trietilamina (1.8 g, 18.0 mmoles). Después de 18 horas a temperatura ambiente ia mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 mL) , se lavó con KHS0 0.3M, NaHC03 saturado, agua y salmuera, se secó (Na2S?4) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (eluyente 95% de cloroformo, 4% de metanol, 1% de ácido acético) produciendo un aceite incoloro identificado como 5- (benciloxicarbonilmetil) -N- { er-butiloxicarbonil) -L-cisteína (5.2 g, 14.1 mmoles, 89%). B. (2S) -1-[S- (Benciloxicarbonilmetil) -27- (ter-butiloxicarbonil) -L-cisteinil]pirrolidin-2-carbonitrilo Se disolvió en CH2CI2 (200 mL) 5- (benciloxicarbohil etil) -N- ( ter-butiloxicarbonil) -L-cisteína (5.10 g, 13.8 mmoles). Esta solución se enfrió a 0°C, se agregaron clorhidrato de (25) -pirrolidin-2-carbonitrilo (2.1 g, 15.8 mmoles) y PyBOP (8.0 g, 15.3 mmoles) y el pH se ajustó a pH9 con trietilamina. Después de 18 horas a 0°C el solvente se removió in vacuo a temperatura ambiente y el residuo se recuperó en acetato de etilo (150 mL) . Esta solución se lavó con KHS0 0.3M (1 x 50 L) , ?aHC03 saturado (1 x 50 mL) , agua (1 x 50 L) y salmuera (1 x 50 mL) , se secó (?a2S04) y se evaporó in vacuo para dar un aceite amarillo.
Esto se purificó por cromatografía instantánea (eluyente: 40% de acetato de etilo, 60% de éter de petróleo) para dar un aceite incoloro identificado como (2S)-1-[S- (benciloxicarbonilmetil) -N- ( ter-butiloxicarbonil) -L-cisteinil]pirrolidin-2-carbonitrilo (5.82 g, 13.0 mmoles, 94%) . C. (2S) -1- [N- (ter-Butiloxicarbonil) -S- (carboximetil) -L-cisteinil]pirrolidin-2-carbonitrilo Se disolvió en THF (100 mL) (25) -1- [5- (Benciloxicarbonilmetil) -N- ( er-butiloxicarbonil) -L-cisteinil]pirrolidin-2-carbonitrilo (1.31 g, 2.9 mmoles). Se agregó hidróxido de litio acuoso (ÍM, 3.5 mL, 3.5 mmoles). Después de 3 horas a temperatura ambiente la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 mL) , se lavó con ácido cítrico ÍM, agua y salmuera, se secó (?a2S04) y se evaporó in vacuo para dar un aceite incoloro. Esto se purificó por cromatografía instantánea (eluyente: 97% de cloroformo, 2% de metanol, 1% de ácido acético) para dar un aceite incoloro identificado como (25) -1- [N- { er-butiloxicarbonil) -5- (carboximetil) -L-cisteinil] pirrolidin-2-carbonitrilo (860 mg, 2.4 mmoles, 82%). D. (2S) -1- [27- (ter-butiloxicarbonil) -S- (3-picolilcarbamoilme-til) -L-cisteinil] -pirrolidin-2-carbonitrilo Se disolvió en CH2C12 (20 mL) (25) -1- [N- ( er-butiloxicarbonil) -5- (carboximetil) -L-cisteinil] pirrolidin-2-carbonitrilo (150 mg, 0.42 mmol). Esta solución se enfrió a 0°C, se agregaron 3- (aminometil) piridina (53 mg, 0.5 mmol) y PyBOP (270 mg, 0.52 mmol), y el pH se ajustó a pH9 con trietilamina. Después de 18 horas a 0°C el solvente se removió in vacuo a temperatura ambiente y el residuo se recuperó en acetato de etilo (70 mL) . Esta solución se lavó con KHS04 0.3 (1 x 20 mL) , NaHC03 saturado (1 x 20 mL) , agua (1 x 20 mL) , y salmuera (1 x 20 mL) , se secó (Na2S04) y se evaporó in vacuo para dar un aceite amarillo. Esto se purificó por cromatografía instantánea (eluyente: 96% de cloroformo, 4% de metanol) para dar un aceite incoloro identificado como (2S) -1- [N- (ter-butiloxicarbonil) -5- (3-picolilcarbamoilmetil) -L-cisteinil]pirrolidin-2-carbonitrilo (170 mg, 0.38 mmol, 91%). E. Trifluoroacetato de (2S) -1- [S- (3-Picolilcarbamoilmetil) -L-cisteinil]pirrolidin-2-carbonitrilo ///Se disolvió en ácido trifluoroacético (10 mL) (25) -1- [N- ( er-butiloxicarbonil) -S- (3-picolilcarbamoilmetil) -L-cisteinil]pirrolidin-2-carbonitrilo (130 mg, 0.29 mmol) . Después de 1 hora a temperatura ambiente el solvente se removió in vacuo para dar un sólido blanco identificado como trifiuoroacetato de (2S) -1- [5- (3-picolilcarbamoilmetil) -L-cisteinil]pirrolidin-2-carbonitrilo (116 mg, 0.25 mmol, 86%). [M+H]+ = 348.2 EJEMPLO 13 Clorhidrato de 3- [27fi>-(2-Quinoxaloil) -L-lisinil] tiazolidina A. 3- [27a- (ter-Butiloxicarbonil) -2"f-(2-quinoxaloil) -L-lisinil ] tiazolidina Se disolvió en CH2C12 (10 mL) 3- [hf- { ter-butiloxicarbonil) lisinil] tiazolidina (128 mg, 0.4 mmol). Se agregaron cloruro de 2-quinoxaloilo (85 mg, 0.44 mmol) y carbonato de potasio (45.8 mg, 0.3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y el solvente se removió in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (eluyente: 99.5% de cloroformo, 0.5% de metanol) para dar un aceite incoloro identificado como 3- [Af- ( ter-butiloxicarbonil) -Af- (2-quinoxaloil) -L-lisinil] tiazolidina (140 mg, 0.296 mmol, 74%). B. Clorhidrato de 3- [2¡f- (2-Quinoxaloil) -L-lisinil] tiazolidina Se disolvió en HCl/dioxano 4M (20 mL) 3-[Af-(ter-Butiloxicarbonil) -Af- (2-quinoxaloil) -L-lisinil] tiazolidina (140 mg, 0.296 mmol) . Después de 1 hora a temperatura ambiente, el solvente se removió in vacuo para dar un sólido blanco identificado como clorhidrato de 3-[Af-(2-quinoxaloil) -L-lisinil] tiazolidina (128 mg, 0.296 mmol, 100 J . [M+H] ' = 374 . 2 EJEMPLO 14 Clorhidrato de 3- [27ta- (3-Piridiloxi carbonil ) -L-orni tinil ] tiazolidina A. 3- [27a- (ter-butiloxicarbonil) -2*f- (3-piridiloxicarbonil) -L-ornitinil] tiazolidina Se disolvió en CH2C12 (20 L) 3-Hidroxipiridina (14.9 mg, 0.138 mmol). Se agregaron a 0°C fosgeno (20% de solución en tolueno, 0.335 mL, 0.685 mmol) y piridina (14 mg, 0.182 mmol). Después de 90 minutos el solvente se removió in vacuo y el residuo se disolvió en CH2C12 (20 mL) . Se agregaron 3- [hf- { er-Butiloxicarbonil) ornitinil] tiazolidina (42 mg, 0.138 mmol) y trietilamina (28 mg, 0.28 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y el solvente se removió in vacuo . El residuo se purificó por cromatografía instantánea (eluyente: 97% de cloroformo, 3% de metanol) para dar un aceite incoloro identificado como 3- [hf- ( er-butiloxicarbonil) -Af- (3-piridiloxicarbonil) -L-ornitinil] tiazolidina (16 mg, 0.038 mmol, 27%). B. Clorhidrato de 3- [27<2'-(3-piridiloxicarbonil) -L-ornitinil] tiazolidina Se disolvió en HCl/dioxano 4M (20 mL) 3- [Af-( ter- Butiloxicarbonil) -Af- (3-piridiloxicarbonil) -L-ornitinil] -tiazolidina (16 mg, 0.038 mmol). Después de 1 hora a temperatura ambiente el solvente se removió in vacuo para dar un sólido blanco identificado como clorhidrato de 3-[Af-(3-piridiloxicarbonil) -L-ornitinil] tiazolidina (14 mg, 0.038 mmol, 100%) . [M+H]+ = 325.1 EJEMPLO 15 Clorhidrato de 3- [O- (3-Clorobencilcarbamoil) serinil] tiazo-lidina A. 3- [27- (ter-Butiloxicarbonil) -L-serinil] tiazolidina Se disolvió en CH2C12/DMF (9:1, 50 mL) N- ( er-Butiloxicarbonil) -L-serina (2.1 g, 10.2 mmoles). Se agregaron a 0°C tiazolidina (650 mg, 11.2 mmoles) hidroxibenzotriazol (2.8 g, 20.7 inmoles) y carbodiimida soluble en agua (3.9 g, 19.5 mmoles). El pH se ajustó a pH8 con N-metilmorfolina . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, el solvente se removió in vacuo y el residuo se recuperó en acetato de etilo (150 mL) . Esta solución se lavó con KHSO4 0.3M (1 x 50 mL) , ?aHC03 saturado (1 x 50 mL) , agua (1 x 50 mL) y salmuera (1 x 50 mL) , se secó (?a2S04) y se evaporó in vacuo para dar un sólido blanco identificado como 3- [ N- ( ter-butiloxicarbonil) -L-serinil] tiazolidin (2.15 g, 7.78 mmoles, 76%) . B. 3- [27-(ter-Butiloxicarbonil) -O- (3-clorobencilcarbamoil) -L-serinil] tiazolidina Se disolvió en DMF (10 mL) 3- [N- ( ter-butiloxicarbonil) -L-serinil] tiazolidina (110 mg, 0.48 mmol) y se agregó 1, 1' -carbonil-diimidazol (71 mg, 0.42 mmol) . Después de 2 horas a temperatura ambiente se agregó 3-clorobencilamina (62 mg, 0.4 mmol). Después se agregó EtOAc (200 mL) 18 horas adicionales. Esta solución se lavó con KHSO4 0.3M (1 x 50 mL) , ?aHC03 saturado (1 x 50 L) , agua (4 x 50 mL) , y salmuera (1 x 50 L) , se secó (?a2S0 ) y se evaporó in vacuo para dar un aceite amarillo. Esto se purificó por cromatografía instantánea (eluyente: 40% de acetato de etilo, 60% de éter de petróleo) para dar un aceite incoloro identificado como 3- [N- ( er-butiloxicarbonil) -O- (3- clorobencilcarbamoil) -L-serinil] tiazolidina (158 mg, 0.36 mmol, 90%) . C. Clorhidrato de 3- [O- (3-Clorobencilcarbamoil) -L-serinil] -tiazolidina Se disolvió en HCl/dioxano 4M (20 mL) 3- [ N- ( er-butiloxicarbonil) -O- (3-clorobencilcarbamoil) -L-serinil] tiazolidina (140 mg, 0.32 mmol). Después de 1 hora a temperatura ambiente el solvente se removió in vacuo para dar un sólido blanco identificado como clorhidrato de 3- [O- (3-clorobencilcarbamoil) -L-serinil] tiazolidina (115 mg, 0.3 mmol, 94%) . [M+H]t = 344.1. Los Ejemplos establecidos en las siguientes Tablas se prepararon por métodos análogos a lo anterior.
TABLA 1- Ejemplos 16-162 7C co 2 7? TABLA 3- Ejemplos 251-266 TABLA 4 Ejemplos 267-318 TABLA 5-Ejemplos 319-378 7c l TABLA 6-Ejemplos 379-418 ?4 ^ TABLA 7-Ejemplos 419-438 TABLE 8 - Examples 439 - 450 EJEMPLO 451 Determinación de actividad Se analizaron los compuestos como inhibidores de DP-IV de acuerdo a los métodos descritos en la WO95/15309. Todos los compuestos descritos en los Ejemplos anteriores fueron inhibidores competitivos de DP-IV con valores KL menores que 300 nM. EJEMPLO 52 Determinación de actividad in vivo La acción antidiabética de los compuestos seleccionados se demostró en ratas obesas Zucker utilizando una prueba de tolerancia de glucosa oral estándar. Se les dio una solución de glucosa por cebadura oral a las ratas control, y se determinaron los niveles de glucosa de plasma.
Estas ratas demostraron una hiperglicemia significativa. Los compuestos de acuerdo con la presente invención se disolvieron en solución de glucosa a varias concentraciones, de manera que las ratas pueden darse las dosis de variación del compuesto simultáneamente con el desafio de glucosa. La salida hiperglicémica se redujo en una manera dependiente de dosis en animales recibiendo entre 0.1 y 100 mg/kg de inhibidor DP-IV. EJEMPLO 452 Formulación farmacéutica Las tabletas que contienen 100 mg del compuesto del Ejemplo 1 como el agente activo se prepara a partir de lo siguiente: Compuesto del Ejemplo 1 200.0 g Almidón de maiz 71.0 g Hidroxipropilcelulosa 18.0 g Carboximetilcelulosa de calcio 13.0 g Estearato de magnesio 3.0 g Lactosa 195.0 g Total 500. 0 g Los materiales se mezclan y luego se presionan para dar 2000 tabletas de 250 mg, cada una conteniendo 100 mg del compuesto del Ejemplo 1. Lo anterior evidencia que los compuestos de acuerdo con la presente invención son inhibidores de DP-IV y pueden por consiguiente esperarse que sean útiles como agentes terapéuticos para el tratamiento de tolerancia a glucosa deteriorada, diabetes del tipo II, y otras enfermedades en donde la inhibición de esta enzima conduce a un mejoramiento en la patología subyacente o los síntomas. La presente invención se define además en las siguientes reivindicaciones.

Claims (26)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto seleccionado a partir de los derivados de la fórmula 1, tautómeros y estereoisómeros del mismo, y sales farmacéuticamente aceptables de tales derivados, tautómeros e isómeros caracterizado porque: X1 se selecciona a partir de un átomo de azufre, un átomo de oxigeno, un grupo de sulfinilo, un grupo sulfonilo y un grupo metileno; X2 se selecciona de O, S y metileno; X3 es ya sea NR5 o un grupo carbonilo o tiocarbonilo; R1 es ya sea un átomo de hidrógeno o un grupo nitrilo; R2 y R° se seleccionan independientemente de H y alquilo de C?-C6, o juntos pueden ser -(CH2)P-; R4 es R1*2' cuando X3 es NR5 y R4B cuando X3 es un grupo carbonilo o tiocarbonilo;
  2. Rr se selecciona de R"R NC (=0) , RR C(=S); R (CHJ C(=0), R' (CHJ ,C(=S) , R (CHJ,SO_, R ( CH_J ,OC ( =0) y R (CHj ,OC(=S) ; RiB es R6R7N; R° es H o alquilo de C?-C0; R° y R7 se seleccionan independientemente de R" (CH , o juntos son - (CHj —Z1- (CHj - o -CHR -CH;-CHRl?-; R8 se selecciona de H, alquilo, cicloalquilo combinado benzo, acilo, dialquilcarbamoilo, dialquilamino, N-alquilpiperidilo, arilo sustituido opcionalmente, a-alquilbencilo sustituido opcionalmente, aroilo sustituido opcionalmente, ariisulfonilo sustituido opcionalmente y heteroarilo sustituido opcionalmente; R9 y R10 se seleccionan independientemente de H, carbamoilo, hidroximetilo y cianometilo; Z1 se selecciona de una unión covalente, -(CHJr-, -O-, -S0t- y -N( (CH2)qR8)-; Z~ es una porción orto-fenileno sustituido opcionalmente; m es 1-3; n es 0-4; p es 2-5; q es 0-3; r es 1 ó 2; y t es 0-2; a condición de que cuando X2 es CH, X' es NH y R4 es R"CH0(CO) entones R1' no es fenilo o nitrofenilo sin sustituir. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es un grupo nitrilo.
  3. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la estereoquímica del grupo nitrilo es como se muestra en la fórmula 2 ++++ pág. 6 (67a) ++++
  4. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque la estereoquímica del centro adyacente a la amina primaria es de la configuración S como se muestra en la fórmula 3
  5. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R1 es un grupo nitrilo y la estereoquímica del grupo nitrilo es como se muestra en la fórmula 4
  6. 6. El compuesto de conformidad con la cualquier reivindicación anterior, caracterizado porque m es 1.
  7. 7. El compuesto de conformidad con cualquier reivindicación anterior, caracterizado porque R2 y R3 son independientemente H o metilo.
  8. 8. El compuesto de conformidad con cualquier reivindicación anterior, caracterizado porque es 1, X2 es -CH2- y R2 y R3 son ambos H.
  9. 9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque m es 1, X2 es -O- y uno de R2 y R3 es metilo y el otro es H.
  10. 10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque m es 1, X2 es -S- y R2 y R3 son arabos metilo.
  11. 11. El compuesto de conformidad con cualquier reivindicación anterior, caracterizado porque XJ es NH.
  12. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque m es 1, R2 y R° son H y n es 1 ó 2.
  13. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque R4 es R^CO o R NHCO y R" es heteroarilo sustituido opcionalmente.
  14. 14. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque m es 1, X es -CH2-, R2 y R3 son ambos H, n es 0 y X3 es CO.
  15. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque R4 es R5NH.
  16. 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R5 es heteroarilo sustituido opcionalmente.
  17. 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13 ó la reivindicación 16, caracterizado porque el grupo heteroarilo está sin sustituir o mono- o disustituido y los sustituyentes se seleccionan de alquilo de C?-C,5, alquiloxi de C?-C6, grupos fluoro, cloro y trifluorometilo .
  18. 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R"1" es CN y X1 es CH2.
  19. 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es H y X1 es S .
  20. 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque XJ es NH y R4 se selecciona de R6R7N(CO), Ra(CH2)qC0 y R8(CHJoS0 .
  21. 21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: (2S) -1- [ hf- (Pirazinil-2-carbonil) -L-ornitinil] pirrolidin-2-carbonitrilo, (2S) -1- [
  22. Pirazinil-2-carbonil ) -L-lisinil] pirrolidin-2-carbonitrilo, (25) -1- [ (2' S) -2' -amino-4' - (pirazinil-2"-carbonilamino) buta-noil] pirrolidin-2-carbonitrilo, ( AR) -3- [hf- (Pirazinil-2-carbonil) -L-lisinil] tiazolidin-4-carbonitrilo, ( 2S) -l- [ hf- (Piridil-3-metil)-L-glutaminil]pirrolidin-2-carbonitrilo, 1- [ht- (Pirazinil-2-carbonil) -L-ornitinil]pirrolidina, (25) -1- [5- (Acetilaminometil) -L-cisteinil] pirrolidin-2-carbonitrilo, 3- [hf- (2-Cloropiridil-3-carbonil) -L-ornitinil] tiazolidina, 1- [ht- (2-Cloropiridil-3-carbonil) -L-ornitinil] pirrolidina, (2S) -1- [ hf- (2-Cloropiridil-3-carbonil) -L-ornitinil]pirroli-din-2-carbonitrilo 3- [N?- (Pirazinil-2-carbonil) -L-ornitinil] tiazolidina, 3- [ hf- (2-Quinoxaloil) -L-lisinil] tiazolidina, 3- [ hf- (2-Quinoxaloil) -L-ornitinil] tiazolidina, (25) -1- [hf- (2-Quinoxaloil) -L-ornitinil] pirrolidin-2-carbonitrilo, 3- [hf- (ß-Metilpirazinil-2-carbonil) -L-ornitinil] tiazolidina, 3- [ht- ( Isoquinolin-3-carbonil) -L-ornitinil] tiazolidina, 3- [ hf- (6-Trifluorometilnicotinoil) -L-ornitinil] tiazolidina, (25) -1- [ ( 2 r R) -3 ' - (acetilaminometiltio) -2' -amino-3' -metilbuta-noil] pirrolidin-2-carbonitrilo, (25) -1- [5- (3-Picolilcarbamoilmetil) -L-cisteinil]pirrolidin-2-carbonitrilo, 3- [ hf- (3-Piridiloxicarbonil) -L-ornitinil] tiazolidina, 3- [ O- (3-Clorobencilcarbamoil) serinil] tiazolidina, y 3- [ (2' ) -2' -Amino-5' -oxo-5" - { !" , 2" , 3" , 4"-tetrahidroisoqui-nolin-2"-il) pentanoil] tiazolidina. 22. Una composición farmacéutica para uso terapéutico humano caracterizada porque comprende por lo menos un compuesto de conformidad con cualquier reivindicación anterior. 23. La composición para el tratamiento de por lo menos uno de diabetes del tipo 2, tolerancia a la glucosa deteriorada, deficiencia de hormona de crecimiento, síndrome de ovario policistico, y enfermedades autoinmunes e inflamatorias, la composición está caracterizada porque comprende al menos un compuesto que se selecciona de derivados de la fórmula A, tautómeros y estereoisómeros de la misma, y sales farmacéuticamente aceptables de tales derivados, los tautómeros e isómeros, o los cuales están de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 21 en donde : X1 se selecciona a partir de un átomo de azufre, un átomo de oxigeno, un grupo de sulfinilo, un grupo sulfonilo y un grupo metileno; X2 se selecciona de 0, S y metileno; X3 es ya sea NR5 o un grupo carbonilo o tiocarbonilo; R1 es ya sea un átomo de hidrógeno o un grupo nitrilo; R2 y R3 se seleccionan independientemente de H y alquilo de C?-C6, o juntos pueden ser -(CH P-; R4 es R? cuando X3 es NR5 y R4B cuando X3 es un grupo carbonilo o tiocarbonilo; R4A se selecciona de R5R7NC(=0), RdR7NC(=S); R8(CH qC(=0), R8(CH2)qC(=S), R8(CH2)qS02/ R8 (CH2) q0C (-0) y R8(CH2)qOC(=S) ; RB es R6R~N; R5 es H o alquilo de C?-C6;
  23. R" y R' se seleccionan independientemente de Rr (CH ) ; o juntos son - (CHJ -Z - (CHJ _- o -CHR~'Z ~-CH-CHRÍL-; R" selecciona de H, alquilo, cicloalquilo combinado benzo, acilo, dialquilcarbamoilo, dialquilamino, N-alquilpiperidilo, arilo sustituido opcionalmente, a-alquilbencilo sustituido opcionalmente, aroilo sustituido opcionalmente, ariisulfonilo sustituido opcionalmente y heteroarilo sustituido opcionalmente; R9 y R10 se seleccionan independientemente de H, carbamoilo, hidroximetilo y cianometilo; Z1 se selecciona de una unión covalente, -(CH2)r-, -O-, -SOt- y -N( (CH2)qR8)-; Z2 es una porción orto-fenileno sustituido opcionalmente; m es 1-3, n es 0-4, p es 2-5, q es 0-3, r es 1 ó 2; y t es 0-2. 24. El uso de un compuesto e la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de al menos uno de diabetes del tipo 2, tolerancia a la glucosa deteriorada, deficiencia de hormona de crecimiento, síndrome de ovario policistico, y enfermedades autoinmunes e inflamatorias, el compuesto se selecciona de derivados de la fórmula A, tautómeros y estereoisómeros del mismo, y sales farmacéuticamente aceptables de tales derivados, tautómeros e isómeros, o son de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 21 en donde : X1 se selecciona a partir de un átomo de azufre, un átomo de oxigeno, un grupo de sulfinilo, un grupo sulfonilo y un grupo metileno; X2 se selecciona de O, S y metileno; X3 es ya sea NR5 o un grupo carbonilo o tiocarbonilo; R1 es ya sea un átomo de hidrógeno o un grupo nitrilo; R2 y RJ se seleccionan independientemente de H y alquilo de C?-C5, o juntos pueden ser -(CH2)P-; R4 es R4A cuando X3 es NR5 y R4B cuando X3 es un grupo carbonilo o tiocarbonilo;
  24. Ri? se selecciona de R°R NC (=0) , RRNC(=S); R*~(CHJ ,C(=0) , RJ CHJ _,C(=S) , R (CHJqSO_, R" (CHJ ,OC (=0) y R (CH:) JOC(=S) ; R4B es RbR~N; R5 es H o alquilo de C?-C ; RD y R7 se seleccionan independientemente de R3(CHJ^¡ o juntos son - (CH2) 2- 1- (CH2) 2- o -CHR9Z2-CH2-CHR10-; R8 se selecciona de H, alquilo, cicloalquilo combinado benzo, acilo, dialquilcarbamoilo, dialquilamino, N-alquilpiperidilo, arilo sustituido opcionalmente, -alquilbencilo sustituido opcionalmente, aroilo sustituido opcionalmente, ariisulfonilo sustituido opcionalmente y heteroarilo sustituido opcionalmente; R9 y R10 se seleccionan independientemente de H, carbamoilo, hidroximetilo y cianometilo; Z1 se selecciona de una unión covalente, -(CH2)r-. -0-, -sot- y -N( (CH2)qR8)-; Z2 es una porción orto-fenileno sustituido opcionalmente; m es 1-3, n es 0-4, p es 2-5, q es 0-3, r es 1 ó 2; y t es 0-2.
  25. 25. El uso de un compuesto para el tratamiento de diabetes del tipo 2, tolerancia a la glucosa deteriorada, deficiencia de hormona de crecimiento, síndrome de ovario policistico, o enfermedad autoinmune o inflamatoria, el compuesto se selecciona de derivados de la fórmula A, tautómeros y estereoisómeros del mismo, y sales farmacéuticamente aceptables de tales derivados, tautómeros e isómeros, o son de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 21 en donde: X1 se selecciona a partir de un átomo de azufre, un átomo de oxigeno, un grupo de sulfinilo, un grupo sulfonilo y un grupo metileno; X2 se selecciona de O, S y metileno; X3 es ya sea NR5 o un grupo carbonilo o tiocarbonilo; Rx es ya sea un átomo de hidrógeno o un grupo nitrilo; R y Ri se seleccionan independientemente de H y alquilo de C?_-Ctí, o juntos pueden ser -(CH2)P-; R4 es R4A cuando X3 es NR5 y R4B cuando X3 es un grupo carbonilo o tiocarbonilo; RA se selecciona de R5R7NC(=0), RdR7NC(=S); R8(CH2)qC(=0) , R8(CH2)qC(=S) , R8(CH2)qS02, R8 (CH2) qOC (=0) y R3(CH2)qOC(=S) ; R4B es R6R7N; R5 es H o alquilo de Ci-Cß; R6 y R7 se seleccionan independientemente de R8(CH q o juntos son - (CHJ 2-Z - (CH2) 2- o -CHR9Z2-CH2-CHR10-; R8 se selecciona de H, alquilo, cicloalquilo combinado benzo, acilo, dialquilcarbamoilo, dialquilamino, N-alquilpiperidilo, arilo sustituido opcionalmente, a-alquilbencilo sustituido opcionalmente, aroilo sustituido opcionalmente, ariisulfonilo sustituido opcionalmente y heteroarilo sustituido opcionalmente; R9 y R10 se seleccionan independientemente de H, carbamoilo, hidroximetilo y cianometilo; Z1 se selecciona de una unión covalente, -(CH2)r-, -0-, -S0t- y -N( (CH qR8)-; Z2 es una porción orto-fenileno sustituido opcionalmente; m es 1-3; n es 0-4; p es 2-5; q es 0-3; r es 1 ó 2; y t es 0-2.
  26. 26. Un método de tratamiento de al menos uno de diabetes del tipo 2, tolerancia a la glucosa deteriorada, deficiencia de hormona de crecimiento, síndrome de ovario policistico, y enfermedades autoinmunes e inflamatorias, que comprenden la administración a un paciente con necesidad de tal tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto, que se selecciona de derivados de la fórmula A, tautómeros y estereoisómeros del mismo, y sales farmacéuticamente aceptables de tales derivados, tautómeros e isómeros, o los cuales son de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 21 caracterizado porque: X1 se selecciona a partir de un átomo de azufre, un átomo de oxigeno, un grupo de sulfinilo, un grupo sulfonilo y un grupo metileno; X se selecciona de O, S y metileno; X3 es ya sea NR5 o un grupo carbonilo o tiocarbonilo; R1 es ya sea un átomo de hidrógeno o un grupo nitrilo; R2 y R3 se seleccionan independientemente de H y alquilo de C?-C6, o juntos pueden ser -(CH2)P-; R4 es R4A cuando X3 es NR5 y R4B cuando X3 es un grupo carbonilo o tiocarbonilo; RA se selecciona de R5R7NC(=0), R5R7NC(=S); R8(CHJqC(=0), R8(CH qC(=S), R8(CH2)qS02, R8 (CH2) qOC (=0) y R8(CH2)qOC(=S) ; R4B es R6R7N; R5 es H o alquilo de C?-C6; R6 y R7 se seleccionan independientemente de R8(CH2)q o juntos son - (CH2) 2-Z1- (CH2) 2- O -CHR9Z2-CH2-CHR10-; R8 se selecciona de H, alquilo, cicloalquilo combinado benzo, acilo, dialquilcarbamoilo, dialquilamino, N-alquilpiperidilo, arilo sustituido opcionalmente, a-alquilbencilo sustituido opcionalmente, aroilo sustituido opcionalmente, arilsulfonilo sustituido opcionalmente y heteroarilo sustituido opcionalmente; R9 y R10 se seleccionan independientemente de H, carbamoilo, hidroximetilo y cianometilo; Z1 se selecciona de una unión covalente, - (CH;) r_, -O-, -SOt- y -N( (CH2)qR -; Z" es una porción orto-fenileno sustituido opcionalmente; m es 1-3, n es 0-4, p es 2-5; q es 0-3, r es 1 ó 2; y t es 0-2.
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Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2291477T3 (es) 2001-06-27 2008-03-01 Smithkline Beecham Corporation Fluoropirrolidinas como inhibidores de dipeptidil peptidasa.
ES2339813T3 (es) 2001-06-27 2010-05-25 Glaxosmithkline Llc Fluoropirrolidinas como inhibidores de dipeptidil peptidasas.
US7196201B2 (en) 2001-06-27 2007-03-27 Smithkline Beecham Corporation Pyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
GB0125446D0 (en) * 2001-10-23 2001-12-12 Ferring Bv Novel anti-diabetic agents
ATE390416T1 (de) * 2002-10-18 2008-04-15 Merck & Co Inc Heterozyklische beta-aminoverbindungen als inhibitoren des dipeptidylpeptidase zur behandlung bzw. prevention von diabetes
EP1583534A4 (en) * 2002-12-20 2007-08-29 Merck & Co Inc 3-AMINO-4-PHENYLBUTANIC ACID DERIVATIVES AS DIPEPTIDYL-PEPTIDASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF DIABETES
WO2004087053A2 (en) 2003-03-25 2004-10-14 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1620082B9 (en) 2003-05-05 2010-08-25 Probiodrug AG Medical use of inhibitors of glutaminyl and glutamate cyclases for treating alzheimer's disease and down syndrome
KR20060009902A (ko) 2003-05-05 2006-02-01 프로비오드룩 아게 글루타미닐 및 글루타메이트 사이클라제의 이펙터의 용도
DE602004026289D1 (de) 2003-05-05 2010-05-12 Probiodrug Ag Glutaminylcyclase-hemmer
EP1622870A2 (en) * 2003-05-05 2006-02-08 Prosidion Ltd. Glutaminyl based dp iv-inhibitors
EP1506967B1 (en) 2003-08-13 2007-11-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1699777B1 (en) 2003-09-08 2012-12-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
KR20120007079A (ko) 2003-10-15 2012-01-19 프로비오드룩 아게 글루타미닐 및 글루타메이트 사이클라제 이펙터의 용도
ZA200603165B (en) 2003-11-03 2007-07-25 Probiodrug Ag Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
KR20120008093A (ko) 2003-11-17 2012-01-25 노파르티스 아게 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제의 용도
LT3366283T (lt) 2004-01-20 2021-12-10 Novartis Ag Tiesioginio presavimo formulė ir procesas
CN1918131B (zh) 2004-02-05 2011-05-04 前体生物药物股份公司 谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
GEP20094679B (en) 2004-03-15 2009-05-10 Takeda Pharmaceuticals Co Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2008501714A (ja) 2004-06-04 2008-01-24 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼインヒビター
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2008507541A (ja) * 2004-07-23 2008-03-13 ロイヤルティ，スーザン・マリー ペプチダーゼ阻害剤
JP2008524331A (ja) 2004-12-21 2008-07-10 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
CN101277949A (zh) 2005-04-22 2008-10-01 阿兰托斯制药控股公司 二肽基肽酶-ⅳ抑制剂
CN101232873A (zh) * 2005-08-11 2008-07-30 霍夫曼-拉罗奇有限公司 含有dpp-iv抑制剂的药物组合物
EP2073810B1 (en) * 2006-09-13 2011-08-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Use of 2-6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2h-pyrimidin-1-ylmethyl-4-fluoro-benzonitrile for treating diabetes, cancer, autoimmune disorders and hiv infection
MY147393A (en) 2005-09-14 2012-11-30 Takeda Pharmaceutical Administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
CN102675221A (zh) 2005-09-16 2012-09-19 武田药品工业株式会社 用于制备嘧啶二酮衍生物的方法中的中间体
DE102005054700B4 (de) * 2005-11-16 2009-01-08 Imtm Gmbh Neue duale Peptidase-Inhibitoren als Prodrugs zur Therapie von entzündlichen und anderen Erkrankungen
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
MEP27308A (en) 2006-04-11 2010-06-10 Arena Pharm Inc Methods of using gpr119 receptor to identify compounds useful for increasing bone mass in an individual
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
US7728146B2 (en) 2006-04-12 2010-06-01 Probiodrug Ag Enzyme inhibitors
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
JP5379692B2 (ja) 2006-11-09 2013-12-25 プロビオドルグ エージー 潰瘍、癌及び他の疾患の治療のためのグルタミニルシクラーゼの阻害薬としての３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン誘導体
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
ATE554085T1 (de) 2006-11-30 2012-05-15 Probiodrug Ag Neue inhibitoren von glutaminylcyclase
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
AU2008233548B2 (en) 2007-04-03 2011-12-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Combined use of dipeptidyl peptidase IV inhibitor compound and sweetener
DK2142514T3 (da) 2007-04-18 2015-03-23 Probiodrug Ag Thioureaderivater som glutaminylcyclase-inhibitorer
CN101357921B (zh) * 2007-08-02 2011-01-12 山东轩竹医药科技有限公司 新的二肽酶-iv抑制剂化合物
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
EP2108960A1 (en) 2008-04-07 2009-10-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditons modulated by PYY
CN101723947B (zh) * 2008-10-21 2012-05-30 山东轩竹医药科技有限公司 二肽酶-ⅳ抑制剂化合物
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
US8486940B2 (en) 2009-09-11 2013-07-16 Probiodrug Ag Inhibitors
EP2542549B1 (en) 2010-03-03 2016-05-11 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
BR112012022478B1 (pt) 2010-03-10 2021-09-21 Probiodrug Ag Inibidores heterocíclicos de glutaminil ciclase (qc, ec 2.3.2.5), seu processo de preparação, e composição farmacêutica
EP2556056A1 (en) 2010-04-06 2013-02-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US8541596B2 (en) 2010-04-21 2013-09-24 Probiodrug Ag Inhibitors
CA2812061A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US8530670B2 (en) 2011-03-16 2013-09-10 Probiodrug Ag Inhibitors
WO2012135570A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140066369A1 (en) 2011-04-19 2014-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140051714A1 (en) 2011-04-22 2014-02-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
US9914740B2 (en) 2013-07-02 2018-03-13 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic pyrido-carboxamide derivatives as rock inhibitors
JP6522602B2 (ja) 2013-07-02 2019-05-29 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｒｏｃｋ阻害剤としての三環式ピリド−カルボキサミド誘導体
US9488286B2 (en) 2013-10-24 2016-11-08 Ecolab Usa Inc. Single piece three-way elastomeric valve
GB201415598D0 (en) 2014-09-03 2014-10-15 Univ Birmingham Elavated Itercranial Pressure Treatment
KR20220070057A (ko) 2015-03-09 2022-05-27 인테크린 테라퓨틱스, 아이엔씨. 비알코올성 지방간 질환 및/또는 지방이영양증의 치료 방법
WO2018162722A1 (en) 2017-03-09 2018-09-13 Deutsches Institut Für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke Dpp-4 inhibitors for use in treating bone fractures
JP2020515639A (ja) 2017-04-03 2020-05-28 コヒラス・バイオサイエンシズ・インコーポレイテッド 進行性核上性麻痺の処置のためのＰＰＡＲγアゴニスト
ES2812698T3 (es) 2017-09-29 2021-03-18 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa
CN116745291A (zh) 2020-12-17 2023-09-12 阿斯利康(瑞典)有限公司 N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-喹啉-4-甲酰胺

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4623715A (en) * 1984-10-22 1986-11-18 Hoechst Aktiengeselleschaft Novel peptides which are active on the central nervous system and have an action on the cholinergic system
EP0490379A3 (de) * 1990-12-13 1992-06-24 BERLIN-CHEMIE Aktiengesellschaft Diaminosäurederivate und pharmazeutische Zusammensetzungen
IL111785A0 (en) * 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
TW492957B (en) * 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
US6011155A (en) * 1996-11-07 2000-01-04 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
DE19823831A1 (de) * 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
DE19826972A1 (de) * 1998-06-18 1999-12-23 Univ Magdeburg Tech Verwendung von Enzyminhibitoren und pharmazeutische Zubereitung zur Therapie von dermatologischen Erkrankungen mit follikulären und epidermalen Hyperkeratosen und einer verstärkten Keratinozytenproliferation
DE19940130A1 (de) * 1999-08-24 2001-03-01 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue Effektoren der Dipeptidyl Peptidase IV zur topischen Anwendung
FR2822826B1 (fr) * 2001-03-28 2003-05-09 Servier Lab Nouveaux derives sulfonyles d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

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