JP3761827B2 - 新規α−アミノ酸スルホニル化合物、その製造法、およびそれらを含む医薬組成物 - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、新規α−アミノ酸スルホニル化合物、その製造法、それらを含む医薬組成物、およびジペプチジルペプチダーゼIV（ＤＰＰIV）の阻害剤としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
ＤＰＰIV阻害剤は、文献中に記載されており、特にアミド化合物が、特許出願EP 0 490 379号、および雑誌のAdv. Exp. Med. Biol., 1997, 421, 157-160に、またカルバミン酸化合物が、特許出願DE 19826972号に記載されている。
【０００３】
ジペプチジルペプチダーゼIVは、ヒトの数多くの組織に存在する膜セリンプロテアーゼであり、数多くの病理に関与する。すなわち、
【０００４】
・ＤＰＰIVは、ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド１）の不活性化の原因となることが示されている。ＧＬＰ−１は、膵臓におけるインスリン分泌の重要な刺激物質であって、血中のグルコースレベルに対する直接的で、有益な効果を有する。したがって、ＤＰＰIVの阻害は、グルコース不耐性や、たとえばインスリン非依存性糖尿病（II型糖尿病）または肥満のような、高血糖症と関連する疾患の治療における極めて有望な取組み方を表わす。
【０００５】
・ＤＰＰIVは、免疫応答に役割を果たすことも示されている。Ｔ−ＣＤ4+リンパ球（ＣＤ２６抗原と同義である）によって発現されると、それは移植片拒絶の機序に重要な役割を果たす〔Transplantation 1997, 63(10), 1495-500〕。したがって、免疫応答の、より選択的な抑制を許すことによって、ＤＰＰIVの阻害は、移植患者における移植片拒絶の予防に極めて有望な取組み方を表わす。
【０００６】
・肺の内皮ＤＰＰIVは、癌性細胞のフィブロネクチンとの結合によって、これらの細胞の転移を促進することも示されている〔J. Biol. Chem. 1998, 273(37), 24207-24215〕。したがって、ＤＰＰIV阻害剤は、癌の治療、および癌性転移の予防に有用である。
【０００７】
・ＤＰＰIVは、ＨＩＶ−１ウイルスによるＴ−ＣＤ4+リンパ球の感染にも重要な役割を果たす〔Res. Virol. 1997, 148(4), 255-266〕。したがって、ウイルスが細胞内に浸透するのを防ぐことによって、ＤＰＰIV阻害剤は、ＨＩＶ−１ウイルスの伝播の予防に特に有望である。ＤＰＰIVは、その化学走性および抗ウイルス活性が公知である、ＳＤＦ−１αおよびＳＤＦ−１β因子のようなケモカインの不活性化の原因となることも示されている〔Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998, 95(11), 6331-6336〕。
【０００８】
・ＤＰＰIVは、歯周炎の病態形成にも重要な役割を果たすと言われる〔Infect. Immun. 2000, 68(2), 716-724〕。
【０００９】
・最後に、ＤＰＰIVは、大切除後の腸の回復を容易にする因子である、ＧＬＰ−２の活性化の原因となることが示されている〔J. Surg. Res. 1999, 87(1), 130-133〕。したがって、ＤＰＰIV阻害剤は、腸の回復に有用である可能性が高い。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
より詳しくは、本発明は、式（Ｉ）：
【００１１】
【化１２】
【００１２】
〔式中、基：
【００１３】
【化１３】
【００１４】
は、場合によりシアノ基で置換された、五員の窒素含有複素環を表わし、
【００１５】
Ｒ1は、水素原子、あるいは直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アシル、プロリル、アラニル、ヒスチジルプロリル、またはフェニルアラニルプロリル基を表わし、
【００１６】
Ａｋは、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン鎖またはヘテロアルキレン鎖を表わし、
【００１７】
Ｘは、単結合、あるいはハロゲン原子、および直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、および直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）ポリハロアルキル基から選ばれる、同一であるかもしくは異なる１個またはそれ以上の基で場合により置換されたフェニレン基を表わし、
【００１８】
Ｒ2は、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基（場合により、アリール、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルスルホニル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル基およびハロゲン原子から選ばれる、同一であるかもしくは異なる１個またはそれ以上の基で置換されている）、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル基、または−ＮＲ2aＲ2bを表わし、ここでＲ2aおよびＲ2bは、同じであるか、または異なってよく、それぞれ、水素原子、または直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表わすか、あるいはそれらと結合する窒素原子とともに、窒素含有複素環を形成し、
【００１９】
Ｙは、基：
【００２０】
【化１４】
【００２１】
を表わし、ここでＲ3は、水素原子、または直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルおよびアリールから選ばれる基を表わし、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、同一であるか、または異なってよく、それぞれ、水素原子、または直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表わすか、あるいはＲ4およびＲ6、もしくはＲ5およびＲ6は、それらと結合する原子とともにイミダゾリジンもしくはジヒドロベンゾイミダゾール環を形成する〕
で示される化合物、その光学異性体、および製薬上許容され得る酸とのその付加塩に関する。
【００２２】
製薬上許容され得る酸のうちでは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸、シュウ酸等々が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
【００２３】
窒素含有複素環とは、１、２または３個のヘテロ原子を含み、これらのヘテロ原子のうち１個が窒素原子であって、場合により存在するその他のヘテロ原子が、酸素、窒素および硫黄原子から選ばれる、五ないし七員の飽和単環基を意味するものとする。好適な窒素含有複素環は、ピロリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニルおよびピラゾリジニル基である。
【００２４】
ヘテロアルキレン鎖とは、−ＣＨ2−という成員が、酸素または硫黄原子で置き換えられた、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン鎖を意味するものとする。
【００２５】
式（Ｉ）の好適な化合物は、基：
【００２６】
【化１５】
【００２７】
が、シアノ基で場合により置換された１−ピロリジニル基、またはシアノ基で場合により置換された１，３−チアゾリジン−３−イル基を表わすそれである。
【００２８】
式（Ｉ）の好適な化合物は、Ｘが、単結合を表わすそれである。
【００２９】
式（Ｉ）の好適な化合物は、式：
【００３０】
【化１６】
【００３１】
で示されるアミド官能基に対する立体配置αが（Ｓ）であるそれである。
【００３２】
本発明の好都合な態様は、Ｒ2が、直鎖または分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表わし、Ｙが、次式の基を表わす式（Ｉ）の化合物に関する：
【００３３】
【化１７】
【００３４】
本発明のもう一つの好都合な態様は、Ｒ2が、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル基を表わし、Ｙが、−ＮＨ−基を表わす式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３５】
本発明の好都合な化合物のうちでは、より特別には、
・（Ｓ）−１−〔Ｎ5−｛（イミノ）−（メチルスルホニルアミノ）メチル｝オルニチル〕ピロリジン、その光学異性体、および製薬上許容され得る酸とのその付加塩；
【００３６】
・（Ｓ）−Ｎ−〔４−アミノ−５−オキソ−５−（１−ピロリジニル）ペンチル〕シクロヘキサンスルホンアミド、その光学異性体、および製薬上許容され得る酸とのその付加塩；
【００３７】
・（２Ｓ）−２−シアノ−１−〔Ｎ5−｛（イミノ）−（メチルスルホニルアミノ）メチル｝−（Ｓ）−オルニチル〕ピロリジン、その光学異性体、および製薬上許容され得る酸とのその付加塩；ならびに
【００３８】
・（２Ｓ）−２−シアノ−１−〔Ｎ6−｛（イミノ）−（メチルスルホニルアミノ）メチル｝−（Ｓ）−リシル〕ピロリジン、その光学異性体、および製薬上許容され得る酸とのその付加塩
が挙げられる。
【００３９】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、式（II）：
【００４０】
【化１８】
【００４１】
〔式中、Ａｋ、ＸおよびＹは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ｒ′1は、アミノ官能基の保護基、または直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アシル基、アミノ官能基保護基によって場合により保護されたプロリル基、アミノ官能基保護基によって場合により保護されたアラニル基、アミノ官能基保護基によって場合により保護されたヒスチジルプロリル基、またはアミノ官能基保護基によって場合により保護されたフェニルアラニルプロリル基を表わし、Ｐ2は、水素原子、またはアミノ官能基の保護基を表わす〕
で示される化合物を、式（III）：
【００４２】
【化１９】
【００４３】
〔式中、基：
【００４４】
【化２０】
【００４５】
は、式（Ｉ）について定義されたとおりである〕
で示される化合物と、ペプチドカップリングの慣用の条件下で反応させて、
【００４６】
必要な場合は基Ｙの脱保護の後、式（IV）：
【００４７】
【化２１】
【００４８】
〔式中、基：
【００４９】
【化２２】
【００５０】
Ａｋ、Ｘ、ＹおよびＲ′1は、これまでに定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て、
【００５１】
次いで、これを式（Ｖ）：
Ｒ2−ＳＯ2−Ｚ1 （Ｖ）
〔式中、Ｒ2は、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ｚ1は、たとえばハロゲン原子のような、離脱基を表わす〕
で示される化合物と反応させて、
【００５２】
必要な場合は脱保護の後、式（Ｉ）の化合物を得て、
【００５３】
これを、適切な場合に、慣用の精製手法に従って精製し、望みであれば、慣用の分離手法に従ってその光学異性体に分離し、望みであれば、製薬上許容され得る酸とのその付加塩に転化することを特徴とする方法にも関する。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉａ）：
【００５５】
【化２３】
【００５６】
〔式中、基：
【００５７】
【化２４】
【００５８】
Ｒ1、Ａｋ、Ｘ、Ｒ2、Ｒ4およびＲ6は、式（Ｉ）について定義されたとおりである〕
で示される化合物は、式（II）の化合物の特定の場合である、式（IIａ）：
【００５９】
【化２５】
【００６０】
〔式中、Ａｋ、Ｘ、Ｒ4およびＲ6は、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ｒ′1は、アミノ官能基の保護基、または直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アシル基、アミノ官能基保護基によって場合により保護されたプロリル基、アミノ官能基保護基によって場合により保護されたアラニル基、アミノ官能基保護基によって場合により保護されたヒスチジルプロリル基、またはアミノ官能基保護基によって場合により保護されたフェニルアラニルプロリル基を表わす〕
で示される化合物を、
【００６１】
式（Ｖ）：
Ｒ2−ＳＯ2−Ｚ1 （Ｖ）
〔式中、Ｒ2は、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ｚ1は、たとえばハロゲン原子のような、離脱基を表わす〕
で示される化合物と反応させて、式（VII）：
【００６２】
【化２６】
【００６３】
〔式中、Ｒ′1、Ａｋ、Ｘ、Ｒ2、Ｒ4およびＲ6は、上記で定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て、次いで、これを式（III）：
【００６４】
【化２７】
【００６５】
〔式中、基：
【００６６】
【化２８】
【００６７】
は、式（Ｉ）について定義されたとおりである〕
で示される化合物と、ペプチドカップリングの慣用の条件下で反応させて、
【００６８】
必要な場合は脱保護の後、式（Ｉａ）の化合物を得て、
【００６９】
これを、適切な場合に、慣用の精製手法に従って精製し、望みであれば、慣用の分離手法に従ってその光学異性体に分離し、望みであれば、製薬上許容され得る酸とのその付加塩に転化することによって製造することもできる。
【００７０】
式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉｂ）：
【００７１】
【化２９】
【００７２】
〔式中、基：
【００７３】
【化３０】
【００７４】
Ｒ1、Ａｋ、ＸおよびＲ2は、式（Ｉ）について定義されたとおりである〕
で示される化合物は、式（VIII）：
【００７５】
【化３１】
【００７６】
〔式中、ＡｋおよびＸは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ｒ′1は、アミノ官能基の保護基、または直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アシル基、アミノ官能基保護基によって場合により保護されたプロリル基、アミノ官能基保護基によって場合により保護されたアラニル基、アミノ官能基保護基によって場合により保護されたヒスチジルプロリル基、またはアミノ官能基保護基によって場合により保護されたフェニルアラニルプロリル基を表わす〕
で示される化合物を、式（III）：
【００７７】
【化３２】
【００７８】
〔式中、基：
【００７９】
【化３３】
【００８０】
は、式（Ｉ）について定義されたとおりである〕
で示される化合物と、ペプチドカップリングの慣用の条件下で反応させて、
【００８１】
式（IX）：
【００８２】
【化３４】
【００８３】
〔式中、基：
【００８４】
【化３５】
【００８５】
Ｒ′1、ＡｋおよびＸは、これまでに定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て、
【００８６】
これをヒドロキシルアミンと反応させて、式（Ｘ）：
【００８７】
【化３６】
【００８８】
〔式中、基：
【００８９】
【化３７】
【００９０】
Ｒ′1、ＡｋおよびＸは、これまでに定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て、
【００９１】
次いで、これを、式（IV）の化合物の特定の場合である、式（IVａ）：
【００９２】
【化３８】
【００９３】
〔式中、基：
【００９４】
【化３９】
【００９５】
Ｒ′1、ＡｋおよびＸは、これまでに定義されたとおりである〕
で示される化合物へと還元し、
【００９６】
次いで、これを式（Ｖ）：
Ｒ2−ＳＯ2−Ｚ1 （Ｖ）
〔式中、Ｒ2は、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ｚ1は、たとえばハロゲン原子のような、離脱基を表わす〕
で示される化合物と反応させて、
【００９７】
必要な場合は脱保護の後、式（Ｉｂ）の化合物を得て、
【００９８】
これを、適切な場合に、慣用の精製手法に従って精製し、望みであれば、慣用の分離手法に従ってその光学異性体に分離し、望みであれば、製薬上許容され得る酸とのその付加塩に転化することによって製造することもできる。
【００９９】
式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉｃ）：
【０１００】
【化４０】
【０１０１】
〔式中、基：
【０１０２】
【化４１】
【０１０３】
Ｒ1、Ａｋ、ＸおよびＲ2は、式（Ｉ）について定義されたとおりである〕
で示される化合物は、式（IV）の化合物の特定の場合である、式（IVｂ）：
【０１０４】
【化４２】
【０１０５】
〔式中、基：
【０１０６】
【化４３】
【０１０７】
ＡｋおよびＸは、上記で定義されたとおりであり、Ｒ′1は、アミノ官能基の保護基、または直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アシル基、アミノ官能基保護基によって場合により保護されたプロリル基、アミノ官能基保護基によって場合により保護されたアラニル基、アミノ官能基保護基によって場合により保護されたヒスチジルプロリル基、またはアミノ官能基保護基によって場合により保護されたフェニルアラニルプロリル基を表わす〕
で示される化合物を、
【０１０８】
式（XI）：
Ｚ2−ＣＨ＝Ｎ−ＳＯ2Ｒ2 （XI）
〔式中、Ｒ2は、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ｚ2は、たとえば直鎖または分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基のような、離脱基を表わす〕
で示される化合物と反応させて、
【０１０９】
必要な場合は脱保護の後、式（Ｉｃ）の化合物を得て、
【０１１０】
これを、適切な場合に、慣用の精製手法に従って精製し、望みであれば、慣用の分離手法に従ってその光学異性体に分離し、望みであれば、製薬上許容され得る酸とのその付加塩に転化することによって製造することもできる。
【０１１１】
式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉｄ）：
【０１１２】
【化４４】
【０１１３】
〔式中、基：
【０１１４】
【化４５】
【０１１５】
Ｒ1、Ａｋ、ＸおよびＲ2は、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ｒ′3は、直鎖または分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、およびアリールから選ばれる基を表わす〕
で示される化合物は、式（IV）の化合物の特定の場合である、式（IVｂ）：
【０１１６】
【化４６】
【０１１７】
〔式中、基：
【０１１８】
【化４７】
【０１１９】
ＡｋおよびＸは、上記で定義されたとおりであり、Ｒ′1は、アミノ官能基の保護基、または直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アシル基、アミノ官能基保護基によって場合により保護されたプロリル基、アミノ官能基保護基によって場合により保護されたアラニル基、アミノ官能基保護基によって場合により保護されたヒスチジルプロリル基、またはアミノ官能基保護基によって場合により保護されたフェニルアラニルプロリル基を表わす〕
で示される化合物を、
【０１２０】
２−ニトロベンゼンスルホニル＝クロリドと反応させて、式（XII）：
【０１２１】
【化４８】
【０１２２】
〔式中、基：
【０１２３】
【化４９】
【０１２４】
Ｒ′1、ＡｋおよびＸは、上記で定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て、
【０１２５】
これを、アゾジカルボン酸ジエチルおよびトリフェニルホスフィンの存在下で、式（XIII）：
Ｒ′3―ＯＨ （XIII）
〔式中、Ｒ′3は、上記で定義されたとおりである〕
で示される示される化合物と反応させて、式（XIV）：
【０１２６】
【化５０】
【０１２７】
〔式中、基：
【０１２８】
【化５１】
【０１２９】
Ｒ′1、Ａｋ、ＸおよびＲ′3は、これまでに定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て、これを、炭酸セシウムの存在下で、ベンゼンチオールと反応させて、式（XV）：
【０１３０】
【化５２】
【０１３１】
〔式中、基：
【０１３２】
【化５３】
【０１３３】
Ｒ′1、Ａｋ、ＸおよびＲ′3は、これまでに定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て、これを式（Ｖ）：
Ｒ2−ＳＯ2−Ｚ1 （Ｖ）
〔式中、Ｒ2は、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ｚ1は、たとえばハロゲン原子のような、離脱基を表わす〕
で示される化合物と反応させて、
【０１３４】
必要な場合の脱保護の後、式（Ｉｄ）の化合物を得て、
【０１３５】
これを、適切な場合に、慣用の精製手法に従って精製し、望みであれば、慣用の分離手法に従ってその光学異性体に分離し、望みであれば、製薬上許容され得る酸とのその付加塩に転化することによって製造することもできる。
【０１３６】
式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉｅ）：
【０１３７】
【化５４】
【０１３８】
〔式中、基：
【０１３９】
【化５５】
【０１４０】
Ｒ1、Ａｋ、ＸおよびＲ2は、式（Ｉ）について定義されたとおりである〕
で示される化合物は、式（XVI）：
【０１４１】
【化５６】
【０１４２】
〔式中、Ｚ3は、たとえば直鎖または分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオ基のような、離脱基を表わす〕
【０１４３】
で示される化合物を、式（Ｖ）：
Ｒ2−ＳＯ2−Ｚ1 （Ｖ）
〔式中、Ｒ2は、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ｚ1は、たとえばハロゲン原子のような、離脱基を表わす〕
で示される化合物と反応させて、式（XVII）：
【０１４４】
【化５７】
【０１４５】
〔式中、Ｒ2およびＺ3は、上記で定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て、これを、式（IV）の化合物の特定の場合である、式（IVｂ）：
【０１４６】
【化５８】
【０１４７】
〔式中、基：
【０１４８】
【化５９】
【０１４９】
ＡｋおよびＸは、上記で定義されたとおりであり、Ｒ′1は、アミノ官能基の保護基、または直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アシル基、アミノ官能基保護基によって場合により保護されたプロリル基、アミノ官能基保護基によって場合により保護されたアラニル基、アミノ官能基保護基によって場合により保護されたヒスチジルプロリル基、またはアミノ官能基保護基によって場合により保護されたフェニルアラニルプロリル基を表わす〕
で示される化合物と反応させて、
【０１５０】
必要な場合は脱保護の後、式（Ｉｅ）の化合物を得て、適切な場合に、慣用の精製手法に従って精製し、望みであれば、慣用の分離手法に従ってその光学異性体に分離し、望みであれば、製薬上許容され得る酸とのその付加塩に転化することによって得ることもできる。
【０１５１】
本発明の化合物は、新規であることに加えて、貴重な薬理学的特性を有する。それらは、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害特性を有するため、グルコース不耐性、およびII型糖尿病または肥満のような、高血糖症と関連する疾患の治療、移植後の移植片拒絶の予防、癌の治療、および癌転移の予防、ＡＩＤＳおよび歯周炎の治療、ならびに切除後の腸の回復に有用である。
【０１５２】
本発明は、活性成分として、式（Ｉ）の少なくとも１の化合物を、１またはそれ以上の不活性で、無害の、適切な賦形剤とともに含む医薬組成物にも関する。本発明による医薬組成物のうちでは、より特別には、経口、非経口（静脈内、筋内または皮下）または鼻内投与に適するもの、錠剤または糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル剤、トローチ剤、座薬、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤、注射用製剤、飲用懸濁液等々が挙げられる。
【０１５３】
有用な投与量は、疾患の性質および重症度、投与経路、また患者の年齢および体重、ならびに関連する処置にも応じて変動させることができる。
【０１５４】
【実施例】
下記の実施例は、本発明を例示するが、いかなる方法でもそれを限定することはない。
【０１５５】
用いられた出発材料は、公知化合物であるか、または公知の製法に従って製造した。
【０１５６】
実施例に記載された化合物の構造は、慣用の分光学的手法（赤外線、ＮＭＲ、質量分析）に従って決定された。
【０１５７】
例１：（Ｓ）−１−〔Ｎ5−｛（イミノ）−（メチルスルホニルアミノ）メチル｝オルニチル〕ピロリジン二塩酸塩
【０１５８】
【化６０】
【０１５９】
工程Ａ：（Ｓ）−Ｎ2−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ5−｛（イミノ）−（メチルスルホニルアミノ）メチル｝オルニチン
アセトン／水＝８０／２０の混合物に懸濁させた１０mmolの（Ｓ）−Ｎ2−（ベンジルオキシカルボニル）アルギニンに、０℃で、充分量の４規定水酸化ナトリウム溶液を加えて、反応混合物のpHを１１〜１１．５にさせた。２時間攪拌した後、アセトン中のメタンスルホニル＝クロリドの溶液を加え、次いで、さらに３時間攪拌した後、１規定塩酸溶液を用いて、混合物を中和した。次いでアセトンを蒸発し去り、得られた残渣を、エーテルで抽出し、次いで洗浄、乾燥、濾過かつ蒸発させた。これによって得られた淡黄色の油状物を、シリカによるクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝７／３）によって精製して、期待される生成物を帯白色の泡沫状物質の形態で得た。
【０１６０】
工程Ｂ：（Ｓ）−１−〔Ｎ2−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ5−｛（イミノ）−（メチルスルホニルアミノ）メチル｝オルニチル〕ピロリジン
ジメチルホルムアミドに溶解した１０mmolの、前工程で得た化合物に、０℃で、ジメチルホルムアミドに溶解した、１０mmolのＮ−メチルモルホリンを、次いで１０分間にわたって、１０mmolのクロロギ酸イソブチルを、最後に、１０分間にわたって、１０mmolのピロリジンを加えた。環境温度で終夜攪拌した後、ジメチルホルムアミドを蒸発し去り、次いで、得られた残渣に炭酸水素ナトリウム溶液を加え、次いでジクロロメタンで抽出した。次いで、併せた有機相を、初めに１０％クエン酸溶液、次いで水で洗浄し、次いで乾燥、濾過かつ蒸発させた。これによって得られた黄色の油状物を、シリカによるクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５）によって精製して、期待される生成物を帯白色の泡沫状物質の形態で得た。
【０１６１】
工程Ｃ：（Ｓ）−１−〔Ｎ5−｛（イミノ）−（メチルスルホニルアミノ）メチル｝オルニチル〕ピロリジン
エタノールに溶解した１０mmolの、前工程で得た化合物を、環境温度および圧力下で、１０％炭素担持パラジウムの存在下で６時間水素化した。次いで、反応混合物を、濾過かつ蒸発させ、次いで、水を加えた後に、凍結乾燥して、期待される生成物を得た。
【０１６２】
【０１６３】
工程Ｄ：（Ｓ）−１−〔Ｎ5−｛（イミノ）−（メチルスルホニルアミノ）メチル｝オルニチル〕ピロリジン二塩酸塩
ジオキサンに溶解した１０mmolの、前工程で得た化合物に、ジオキサン中４規定の塩酸溶液を加えた。環境温度で２４時間攪拌した後、溶媒を蒸発し去り、水を加え、溶液を凍結乾燥して、期待される生成物を得た。
【０１６４】
【０１６５】
例２：（Ｒ）−１−〔Ｎ5−｛（イミノ）−（メチルスルホニルアミノ）メチル｝オルニチル〕ピロリジン二塩酸塩
例１に記載した手順に従い、（Ｓ）−Ｎ2−（ベンジルオキシカルボニル）アルギニンを（Ｒ）−Ｎ2−（ベンジルオキシカルボニル）アルギニンに置き換えて、期待される生成物を得た。
【０１６６】
【０１６７】
例３：（Ｓ）−Ｎ−〔４−アミノ−５−オキソ−５−（１−ピロリジニル）ペンチル〕メタンスルホンアミド塩酸塩
工程Ａ：（Ｓ）−Ｎ1−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ4−（tert−ブチルオキシカルボニル）−５−オキソ−５−（１−ピロリジニル）−１，４−ペンタンジアミン
ジメチルホルムアミドに溶解した１０mmolの（Ｓ）−Ｎ5−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）オルニチンに、１０mmolのピロリジン、１０mmolの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、および１０mmolのジシクロヘキシルカルボジイミドを加えた。環境温度で終夜攪拌した後、形成されたジシクロヘキシル尿素を濾去し、次いでジメチルホルムアミドを蒸発し去った。これによって得られた栗色の油状物を、シリカによるクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５）によって精製して、期待される生成物を黄色の油状物の形態で得た。
【０１６８】
工程Ｂ：（Ｓ）−Ｎ4−（tert−ブチルオキシカルボニル）−５−オキソ−５−（１−ピロリジニル）−１，４−ペンタンジアミン
前工程で得た化合物から出発して、例１の工程Ｃに記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０１６９】
工程Ｃ：（Ｓ）−Ｎ−〔４−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）−５−オキソ−５−（１−ピロリジニル）ペンチル〕メタンスルホンアミド
ピリジンに溶解した１０mmolの、前工程で得た化合物に、ジクロロメタンに溶解した１０mmolのメタンスルホニル＝クロリドを加えた。環境温度で終夜攪拌した後、溶媒を蒸発し去った。次いで、得られた残渣に酢酸エチルを加え、次いで、溶液を洗浄し、乾燥、濾過かつ蒸発させた。得られた油状物を、シリカによるクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５）によって精製して、期待される生成物を油状物の形態で得た。
【０１７０】
工程Ｄ：（Ｓ）−Ｎ−〔４−アミノ−５−オキソ−５−（１−ピロリジニル）ペンチル〕メタンスルホンアミド塩酸塩
前工程で得た化合物から出発して、例１の工程Ｄに記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０１７１】
【０１７２】
例４：（Ｓ）−１−〔Ｎ6−｛（イミノ）−（メチルスルホニルアミノ）メチル｝リシル〕ピロリジン塩酸塩
工程Ａ：（Ｓ）−Ｎ5−（tert−ブチルオキシカルボニル）−６−オキソ−６−（１−ピロリジニル）−１，５−ヘキサンジアミン
（Ｓ）−Ｎ6−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）リシンおよびピロリジンから出発して、例３の工程ＡおよびＢに記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０１７３】
工程Ｂ：（Ｓ）−１−｛Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ6−〔（アミノ）−（tert−ブチルオキシカルボニルイミノ）メチル〕リシル｝ピロリジン期待される生成物は、Synthesis 1993, 579-582に記載された手順に従い、前工程で得た化合物と１−〔（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）−（tert−ブチルオキシカルボニルイミノ）メチル〕−１Ｈ−ピラゾールとをカップリングさせた後、酢酸を用いた部分的な脱保護によって得た。
【０１７４】
工程Ｃ：（Ｓ）−１−〔Ｎ6−｛（イミノ）−（メチルスルホニルアミノ）メチル｝リシル〕ピロリジン塩酸塩
前工程で得た化合物から出発して、例３の工程ＣおよびＤに記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０１７５】
【０１７６】
例５：（Ｓ）−Ｎ−〔５−アミノ−６−オキソ−６−（１−ピロリジニル）ヘキシル〕メタンスルホンアミド
（Ｓ）−Ｎ6−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）リシン、メタンスルホニル＝クロリドおよびピロリジンから出発して、例３の工程Ａ〜Ｃに記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０１７７】
【０１７８】
例６：（Ｓ）−Ｎ−｛５−〔（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）−プロリルアミノ〕−６−オキソ−６−（１−ピロリジニル）ヘキシル｝メタンスルホンアミド塩酸塩
〔（Ｓ）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）フェニルアラニル〕−〔（Ｓ）−プロリル〕−（Ｓ）−Ｎ5−（ベンジルオキシカルボニル）リシン、メタンスルホニル＝クロリドおよびピロリジンから出発して、例３に記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０１７９】
【０１８０】
例７：（Ｓ）−Ｎ−｛５−〔（Ｓ）−ヒスチジル−（Ｓ）−プロリルアミノ〕−６−オキソ−６−（１−ピロリジニル）ヘキシル｝メタンスルホンアミド二塩酸塩
〔（Ｓ）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）ヒスチジル〕−〔（Ｓ）−プロリル〕−（Ｓ）−Ｎ5−（ベンジルオキシカルボニル）リシン、メタンスルホニル＝クロリドおよびピロリジンから出発して、例３に記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０１８１】
例８：（Ｓ）−１−〔４−｛〔（イミノ）−（メチルスルホニルアミノ）メチル〕アミノ｝フェニルアラニル〕ピロリジン塩酸塩
期待される生成物は、例４に記載した手順に従い、（Ｓ）−Ｎ6−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）リシンを（Ｓ）−４−〔（tert−ブチルオキシカルボニル）アミノ〕−Ｎ2−（ベンジルオキシカルボニル）フェニルアラニンに置き換えて得た。
【０１８２】
【０１８３】
例９：（Ｓ）−Ｎ−〔２−アミノ−３−オキソ−３−（１−ピロリジニル）プロピル〕メタンスルホンアミド塩酸塩
（Ｓ）−３−〔（ベンジルオキシカルボニル）アミノ〕−２−〔（tert−ブチルオキシカルボニル）アミノ〕プロパン酸、メタンスルホニル＝クロリドおよびピロリジンから出発して、例３に記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０１８４】
【０１８５】
例１０：（Ｓ）−Ｎ−｛４−〔２−アミノ−３−オキソ−３−（１−ピロリジニル）プロピル〕フェニル｝メタンスルホンアミド塩酸塩
（Ｓ）−４−（メチルスルホニルアミノ）−Ｎ2−（ベンジルオキシカルボニル）フェニルアラニン、メタンスルホニル＝クロリドおよびピロリジンから出発して、例１に記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０１８６】
【０１８７】
例１１：（Ｓ）−Ｎ−｛〔４−（２−アミノ−３−オキソ−３−（１−ピロリジニル）プロピル）フェニル〕−（イミノ）メチル｝メタンスルホンアミド塩酸塩工程Ａ：（Ｓ）−４−〔２−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３−オキソ−３−（１−ピロリジニル）プロピル〕ベンゾニトリル
（Ｓ）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）−４−シアノフェニルアラニン、メタンスルホニル＝クロリドおよびピロリジンから出発して、例３の工程Ａに記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０１８８】
工程Ｂ：（Ｓ）−４−〔２−〔（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３−オキソ−３−（１−ピロリジニル）プロピル〕−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド
エタノールおよび水の混合物に溶解した１０mmolの、前工程で得た化合物に、３６mmolのヒドロキシルアミン、次いで２２mmolの炭酸カリウムを加えた。次いで、反応混合物を還流にて７時間加熱し、次いで、環境温度まで戻した後、溶媒を蒸発し去り、ジクロロメタンおよび水を加え、次いで、水相をジクロロメタンで抽出し、乾燥、濾過かつ蒸発させて、期待される生成物を粉末の形態で得た。融点：１７７℃
【０１８９】
工程Ｃ：（Ｓ）−４−〔２−〔（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３−オキソ−３−（１−ピロリジニル）プロピル〕−ベンゼンカルボキシミドアミド酢酸塩
酢酸に溶解した１０mmolの、前工程で得た化合物に、１５mmolの無水酢酸、次いで１０％Ｐｄ／Ｃ３７５mgを加えた。次いで、混合物を、環境の温度および圧力下で終夜水素化した。触媒を濾去した後、トルエンを加え、次いで、共沸蒸留によって酢酸を除去した。次いで、得られた残渣をエーテル中で摩砕して、期待される生成物を白色粉末の形態で得た。
融点：１８２℃
【０１９０】
工程Ｄ：（Ｓ）−Ｎ−｛〔４−（２〔（tert−ブチルオキシカルボニル）アミノ〕−３−オキソ−３−（１−ピロリジニル）プロピル）フェニル〕−（イミノ）メチル｝メタンスルホンアミド
酢酸塩を沈澱させた後、前工程で得た化合物をメチルイソブチルケトンに溶解し、次いで３０mmolの炭酸カリウム、および１０mmolのメタンスルホニル＝クロリドを加えた。次いで、反応混合物を、還流にて２時間加熱し、環境温度まで戻した後、溶媒を蒸発させ、ジクロロメタンおよび水を加え、水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を洗浄し、乾燥、濾過、次いで蒸発させた。得られた残渣を、シリカによるクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝９７／３）によって精製して、期待される生成物を得た。
【０１９１】
工程Ｅ：（Ｓ）−Ｎ−｛〔４−（２−アミノ−３−オキソ−３−（１−ピロリジニル）プロピル）フェニル〕−（イミノ）メチル｝メタンスルホンアミド塩酸塩前工程で得た化合物の酢酸エチル溶液を通じて、気体の塩化水素を１０分間起泡させ、次いで、溶媒を蒸発し去った。得られた残渣を、酢酸エチルで洗浄し、次いで乾燥して、期待される生成物を得た。
【０１９２】
例１２：（Ｓ）−１−〔２−アミノ−４−｛〔（イミノ）−（メチルスルホニルアミノ）メチル〕アミノ｝ブタノイル〕ピロリジン塩酸塩
期待される生成物は、例４に記載した手順に従い、（Ｓ）−Ｎ6−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）リシンを（Ｓ）−４−〔（tert−ブチルオキシカルボニル）アミノ〕−２−〔（ベンジルオキシカルボニル）アミノ〕ブタン酸に置き換えることによって得た。
【０１９３】
【０１９４】
例１３：（Ｓ）−Ｎ−〔３−アミノ−４−オキソ−４−（１−ピロリジニル）ブチル〕メタンスルホンアミド塩酸塩
（Ｓ）−４−〔（ベンジルオキシカルボニル）アミノ〕−２−〔（tert−ブチルオキシカルボニル）アミノ〕ブタン酸、メタンスルホニル＝クロリドおよびピロリジンから出発して、例３に記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０１９５】
【０１９６】
例１４：（Ｓ）−３−〔Ｎ5−｛（イミノ）−（メチルスルホニルアミノ）メチル｝オルニチル〕−１，３−チアゾリジン塩酸塩
（Ｓ）−Ｎ2−（ベンジルオキシカルボニル）アルギニン、メタンスルホニル＝クロリドおよび１，３−チアゾリジンから出発して、例１に記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０１９７】
【０１９８】
例１５：（Ｓ）−Ｎ−〔４−アミノ−５−オキソ−５−（１，３−チアゾリジン−３−イル）ペンチル〕メタンスルホンアミド塩酸塩
期待される生成物は、例３に記載した手順に従い、ピロリジンを１，３−チアゾリジンに置き換えて得た。
【０１９９】
【０２００】
例１６：（Ｓ）−３−〔Ｎ6−｛（イミノ）−（メチルスルホニルアミノ）メチル｝リシル〕−１，３−チアゾリジン二塩酸塩
期待される生成物は、例４に記載した手順に従い、ピロリジンを１，３−チアゾリジンに置き換えて得た。
質量分析：〔M+H〕+＝338；〔M-H〕-＝336；〔M+Cl〕-＝372
【０２０１】
例１７：（Ｓ）−Ｎ−〔５−アミノ−６−オキソ−６−（１，３−チアゾリジン−３−イル）ヘキシル〕メタンスルホンアミド塩酸塩
（Ｓ）−Ｎ6−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）リシン、メタンスルホニル＝クロリドおよび１，３−チアゾリジンから出発して、例３に記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２０２】
【０２０３】
例１８：（Ｓ）−３−〔２−アミノ−３−｛〔（イミノ）−（メチルスルホニルアミノ）メチル〕アミノ｝プロパノイル〕−１，３−チアゾリジン塩酸塩
期待される生成物は、例４に記載した手順に従い、（Ｓ）−Ｎ6−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）リシンを（Ｓ）−３−〔（tert−ブチルオキシカルボニル）アミノ〕−２−〔（ベンジルオキシカルボニル）アミノ〕プロパン酸に、かつピロリジンを１，３−チアゾリジンに置き換えることによって得た。
【０２０４】
例１９：（Ｓ）−Ｎ−｛４−〔２−アミノ−３−オキソ−３−（１，３−チアゾリジン−３−イル）プロピル〕フェニル｝メタンスルホンアミド塩酸塩
（Ｓ）−３−〔（ベンジルオキシカルボニル）アミノ〕−２−〔（tert−ブチルオキシカルボニル）アミノ〕プロパン酸、メタンスルホニル＝クロリドおよび１，３−チアゾリジンから出発して、例３に記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２０５】
例２０：（Ｓ）−３−〔２−アミノ−４−｛〔（イミノ）−（メチルスルホニルアミノ）メチル〕アミノ｝ブタノイル〕−１，３−チアゾリジン塩酸塩
期待される生成物は、例４に記載した手順に従い、（Ｓ）−Ｎ6−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）リシンを（Ｓ）−４−〔（tert−ブチルオキシカルボニル）アミノ〕−２−〔（ベンジルオキシカルボニル）アミノ〕ブタン酸に、かつピロリジンを１，３−チアゾリジンに置き換えることによって得た。
【０２０６】
例２１：（Ｓ）−Ｎ−〔３−アミノ−４−オキソ−４−（１，３−チアゾリジン−３−イル）ブチル〕メタンスルホンアミド塩酸塩
（Ｓ）−４−〔（ベンジルオキシカルボニル）アミノ〕−２−〔（tert−ブチルオキシカルボニル）アミノ〕ブタン酸、メタンスルホニル＝クロリドおよび１，３−チアゾリジンから出発して、例３に記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２０７】
例２２：（Ｓ）−１−〔Ｎ5−｛（イミノ）−（エチルスルホニルアミノ）メチル｝オルニチル〕ピロリジン塩酸塩
（Ｓ）−Ｎ2−（ベンジルオキシカルボニル）アルギニン、エタンスルホニル＝クロリドおよびピロリジンから出発して、例１に記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２０８】
例２３：（Ｓ）−Ｎ−〔４−アミノ−５−オキソ−５−（１−ピロリジニル）ペンチル〕エタンスルホンアミド塩酸塩
（Ｓ）−Ｎ5−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）オルニチン、エタンスルホニル＝クロリドおよびピロリジンから出発して、例３に記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２０９】
【０２１０】
例２４：：（Ｓ）−１−〔Ｎ5−｛（イミノ）−（プロピルスルホニルアミノ）メチル｝オルニチル〕ピロリジン塩酸塩
（Ｓ）−Ｎ2−（ベンジルオキシカルボニル）アルギニン、プロパンスルホニル＝クロリドおよびピロリジンから出発して、例１に記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２１１】
例２５：（Ｓ）−Ｎ−〔４−アミノ−５−オキソ−５−（１−ピロリジニル）ペンチル〕−１−プロパンスルホンアミド塩酸塩
（Ｓ）−Ｎ5−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）オルニチン、１−プロパンスルホニル＝クロリドおよびピロリジンから出発して、例３に記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２１２】
【０２１３】
例２６：（Ｓ）−１−〔Ｎ5−｛（イミノ）−（ブチルスルホニルアミノ）メチル｝オルニチル〕ピロリジン塩酸塩
（Ｓ）−Ｎ2−（ベンジルオキシカルボニル）アルギニン、ブタンスルホニル＝クロリドおよびピロリジンから出発して、例１に記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２１４】
例２７：（Ｓ）−Ｎ−〔４−アミノ−５−オキソ−５−（１−ピロリジニル）ペンチル〕ブタンスルホンアミド塩酸塩
（Ｓ）−Ｎ5−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）オルニチン、ブタンスルホニル＝クロリドおよびピロリジンから出発して、例３に記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２１５】
【０２１６】
例２８：（Ｓ）−１−〔Ｎ5−｛（イミノ）−（シクロプロピルスルホニルアミノ）メチル｝オルニチル〕ピロリジン塩酸塩
（Ｓ）−Ｎ2−（ベンジルオキシカルボニル）アルギニン、シクロプロパンスルホニル＝クロリドおよびピロリジンから出発して、例１に記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２１７】
例２９：（Ｓ）−Ｎ−〔４−アミノ−５−オキソ−５−（１−ピロリジニル）ペンチル〕シクロプロパンスルホンアミド塩酸塩
（Ｓ）−Ｎ5−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）オルニチン、シクロプロパンスルホニル＝クロリドおよびピロリジンから出発して、例３に記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２１８】
【０２１９】
例３０：（Ｓ）−１−〔Ｎ5−｛（イミノ）−（シクロブチルスルホニルアミノ）メチル｝オルニチル〕ピロリジン塩酸塩
（Ｓ）−Ｎ2−（ベンジルオキシカルボニル）アルギニン、シクロブタンスルホニル＝クロリドおよびピロリジンから出発して、例１に記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２２０】
例３１：（Ｓ）−Ｎ−〔４−アミノ−５−オキソ−５−（１−ピロリジニル）ペンチル〕シクロブタンスルホンアミド塩酸塩
（Ｓ）−Ｎ5−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）オルニチン、シクロブタンスルホニル＝クロリドおよびピロリジンから出発して、例３に記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２２１】
【０２２２】
例３２：（Ｓ）−１−〔Ｎ5−｛（イミノ）−（シクロペンチルスルホニルアミノ）メチル｝オルニチル〕ピロリジン塩酸塩
（Ｓ）−Ｎ2−（ベンジルオキシカルボニル）アルギニン、シクロペンタンスルホニル＝クロリドおよびピロリジンから出発して、例１に記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２２３】
例３３：（Ｓ）−Ｎ−〔４−アミノ−５−オキソ−５−（１−ピロリジニル）ペンチル〕シクロペンタンスルホンアミド塩酸塩
（Ｓ）−Ｎ5−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）オルニチン、シクロペンタンスルホニル＝クロリドおよびピロリジンから出発して、例３に記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２２４】
【０２２５】
例３４：（Ｓ）−１−〔Ｎ5−｛（イミノ）−（シクロヘキシルスルホニルアミノ）メチル｝オルニチル〕ピロリジン塩酸塩
（Ｓ）−Ｎ2−（ベンジルオキシカルボニル）アルギニン、シクロヘキサンスルホニル＝クロリドおよびピロリジンから出発して、例１に記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２２６】
例３５：（Ｓ）−Ｎ−〔４−アミノ−５−オキソ−５−（１−ピロリジニル）ペンチル〕シクロヘキサンスルホンアミド塩酸塩
（Ｓ）−Ｎ5−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）オルニチン、シクロヘキサンスルホニル＝クロリドおよびピロリジンから出発して、例３に記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２２７】
【０２２８】
例３６：（Ｓ）−１−〔３−｛２−〔（（イミノ）−（メチルスルホニルアミノ）メチル）アミノ〕エトキシ｝アラニル〕ピロリジン塩酸塩
（Ｓ）−３−（２−｛〔アミノ−（イミノ）メチル〕アミノ｝エトキシ）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アラニン、メタンスルホニル＝クロリドおよびピロリジンから出発して、例１に記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２２９】
例３７：（Ｓ）−Ｎ−｛２−〔２−アミノ−３−オキソ−３−（１−ピロリジニル）プロポキシ〕エチル｝メタンスルホンアミド塩酸塩
工程Ａ：（Ｓ）−１−｛３−〔２−（（ベンジルオキシカルボニル）アミノ）エトキシ〕−Ｎ−（tert−ブチルオキシカルボニル）アラニル｝ピロリジン
（Ｓ）−３−（２−｛〔ベンジルオキシカルボニル〕アミノ｝エトキシ）−Ｎ−（tert−ブチルオキシカルボニル）アラニンおよびピロリジンから出発して、例３の工程Ａに記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２３０】
工程Ｂ：（Ｓ）−１−｛３−〔２−（アミノ）エトキシ〕−Ｎ−（tert−ブチルオキシカルボニル）アラニル｝ピロリジン
前工程で得た１０mmolの化合物を、エタノール中、ギ酸アンモニウム５g、および１０％Ｐｄ／Ｃ０．７gで還流にて４時間３０分処理した。次いで、反応混合物を環境温度にさせ、濾過した。濾液を蒸発させ、これによって得られた残渣を、シリカによるクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム＝９０／１０／１）によって精製して、期待される生成物を得た。
【０２３１】
工程Ｃ：（Ｓ）−Ｎ−｛２−〔２−アミノ−３−オキソ−３−（１−ピロリジニル）プロポキシ〕エチル｝メタンスルホンアミド塩酸塩
前工程で得た化合物、およびメタンスルホニル＝クロリドから出発して、例３の工程ＣおよびＤに記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２３２】
例３８：（Ｓ）−１−〔３−｛２−〔（（イミノ）−（メチルスルホニルアミノ）メチル）アミノ〕エチルチオ｝アラニル〕ピロリジン塩酸塩
（Ｓ）−３−（２−｛〔アミノ−（イミノ）メチル〕アミノ｝エチルチオ）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アラニン、メタンスルホニル＝クロリドおよびピロリジンから出発して、例１に記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２３３】
例３９：（Ｓ）−Ｎ−｛２−〔２−アミノ−３−オキソ−３−（１−ピロリジニル）プロピルチオ〕エチル｝メタンスルホンアミド塩酸塩
（Ｓ）−３−（２−｛〔ベンジルオキシカルボニル〕アミノ｝エチルチオ）−Ｎ−（tert−ブチルオキシカルボニル）アラニン、メタンスルホニル＝クロリドおよびピロリジンから出発して、例３７に記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２３４】
【０２３５】
例４０：（Ｓ）−３−〔３−｛２−〔（（イミノ）−（メチルスルホニルアミノ）メチル）アミノ〕エトキシ｝アラニル〕−１，３−チアゾリジン塩酸塩
（Ｓ）−３−（２−｛〔アミノ−（イミノ）メチル〕アミノ｝エトキシ）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アラニン、メタンスルホニル＝クロリドおよび１，３−チアゾリジンから出発して、例３６に記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２３６】
例４１：（Ｓ）−Ｎ−｛２−〔２−アミノ−３−オキソ−３−（１，３−チアゾリジン−３−イル）プロポキシ〕エチル｝メタンスルホンアミド塩酸塩
（Ｓ）−３−（２−｛〔ベンジルオキシカルボニル〕アミノ｝エトキシ）−Ｎ−（tert−ブチルオキシカルボニル）アラニンおよび１，３−チアゾリジンから出発して、例３７に記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２３７】
例４２：（Ｓ）−３−〔３−｛２−〔（（イミノ）−（メチルスルホニルアミノ）メチル）アミノ〕エチルチオ｝アラニル〕−１，３−チアゾリジン塩酸塩
（Ｓ）−３−（２−｛〔アミノ−（イミノ）メチル〕アミノ｝エチルチオ）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アラニン、メタンスルホニル＝クロリドおよび１，３−チアゾリジンから出発して、例３６に記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２３８】
例４３：（Ｓ）−Ｎ−｛２−〔２−アミノ−３−オキソ−３−（１，３−チアゾリジン−３−イル）プロピルチオ〕エチル｝メタンスルホンアミド塩酸塩
（Ｓ）−３−（２−｛〔ベンジルオキシカルボニル〕アミノ｝エチルチオ）−Ｎ−（tert−ブチルオキシカルボニル）アラニン、メタンスルホニル＝クロリドおよび１，３−チアゾリジンから出発して、例３７に記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２３９】
例４４：（２Ｓ）−２−シアノ−１−〔Ｎ5−｛（イミノ）−（メチルスルホニルアミノ）メチル｝−（Ｓ）−オルニチル〕ピロリジン二塩酸塩
（Ｓ）−Ｎ2−（ベンジルオキシカルボニル）アルギニン、メタンスルホニル＝クロリドおよび（Ｓ）−２−シアノピロリジン塩酸塩から出発して、例１に記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２４０】
例４５：Ｎ−〔（４Ｓ）−４−アミノ−５−オキソ−５−（（２Ｓ）−２−シアノ−１−ピロリジニル）ペンチル〕メタンスルホンアミド塩酸塩
（Ｓ）−Ｎ5−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）オルニチン、メタンスルホニル＝クロリドおよび（Ｓ）−２−シアノピロリジン塩酸塩から出発して、例３に記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
質量分析：〔M+H〕+＝289；〔M-H〕-＝287；〔M+Cl〕-＝322
【０２４１】
例４６：（４Ｒ）−４−シアノ−３−〔Ｎ5−｛（イミノ）−（メチルスルホニルアミノ）メチル｝−（Ｓ）−オルニチル〕−１，３−チアゾリジン塩酸塩
（Ｓ）−Ｎ2−（ベンジルオキシカルボニル）アルギニン、メタンスルホニル＝クロリドおよび（Ｒ）−４−シアノ−１，３−チアゾリジンから出発して、例１に記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２４２】
例４７：Ｎ−〔（４Ｓ）−４−アミノ−５−オキソ−５−（（４Ｒ）−４−シアノ−１，３−チアゾリジン−３−イル）ペンチル〕メタンスルホンアミド塩酸塩（Ｓ）−Ｎ5−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）オルニチン、メタンスルホニル＝クロリドおよび（Ｒ）−４−シアノ−１，３−チアゾリジンから出発して、例３に記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２４３】
例４８：（Ｓ）−Ｎ−（｛〔４−アミノ−５−オキソ−５−（１−ピロリジニル）ペンチル〕アミノ｝メチリデン）メタンスルホンアミド塩酸塩
工程Ａ：（Ｓ）−Ｎ4−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ1−（tert−ブチルオキシカルボニル）−５−オキソ−５−（１−ピロリジニル）−１，４−ペンタンジアミン
（Ｓ）−Ｎ2−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ5−（tert−ブチルオキシカルボニル）オルニチンおよびピロリジンから出発して、例３の工程Ａに記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２４４】
工程Ｂ：（Ｓ）−Ｎ4−（ベンジルオキシカルボニル）−５−オキソ−５−（１−ピロリジニル）−１，４−ペンタンジアミン塩酸塩
前工程で得た化合物から出発して、例３の工程Ｄに記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２４５】
工程Ｃ：（Ｓ）−Ｎ−（｛〔４−〔（ベンジルオキシカルボニル）アミノ〕−５−オキソ−５−（１−ピロリジニル）ペンチル〕アミノ｝メチリデン）メタンスルホンアミド
メタノールに溶解した１０mmolの、前工程で得た化合物に、メタノールに溶解した１０mmolの水酸化カリウムを加えた。環境温度で３０分間攪拌した後、形成された沈澱を濾去し、次いで、１０mmolのＮ−（エトキシメチリデン）メタンスルホンアミドを濾液に加えた。環境温度で１５分間攪拌した後、反応混合物を蒸発させ、得られた残渣を、シリカによるクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム＝９７／３／０．３）によって精製して、期待される生成物を得た。
【０２４６】
工程Ｄ：（Ｓ）−Ｎ−（｛〔４−アミノ−５−オキソ−５−（１−ピロリジニル）ペンチル〕アミノ｝メチリデン）メタンスルホンアミド塩酸塩
前工程で得た化合物から出発して、例１の工程ＣおよびＤに記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２４７】
【０２４８】
例４９：（Ｓ）−１−〔Ｎ5−｛（イミノ）−（メチルスルホニルアミノ）メチル｝−Ｎ2−メチルオルニチル〕ピロリジン塩酸塩
工程Ａ：（Ｓ）−１−〔Ｎ5−｛（イミノ）−（メチルスルホニルアミノ）メチル｝−Ｎ2−メチルオルニチル〕ピロリジン
期待される生成物は、例１の工程ＡおよびＢに記載した手順に従い、（Ｓ）−Ｎ2−（ベンジルオキシカルボニル）アルギニンを（Ｓ）−Ｎ2−メチルアルギニンに置き換えることによって得た。
【０２４９】
工程Ｂ：（Ｓ）−１−〔Ｎ5−｛（イミノ）−（メチルスルホニルアミノ）メチル｝−Ｎ2−メチルオルニチル〕ピロリジン塩酸塩
前工程で得た化合物から出発して、例１の工程Ｄに記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２５０】
例５０：（Ｓ）−Ｎ−〔５−アミノ−１−イミノ−６−オキソ−６−（１−ピロリジニル）ヘキシル〕メタンスルホンアミド塩酸塩
期待される生成物は、例１１に記載した手順に従い、（Ｓ）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）−４−シアノフェニルアラニンを（Ｓ）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）−５−シアノノルバリンに置き換えることによって得た。
【０２５１】
例５１：（Ｓ）−Ｎ−〔４−アミノ−５−オキソ−５−（１−ピロリジニル）ペンチル〕−２−プロパンスルホンアミド塩酸塩
（Ｓ）−Ｎ5−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）オルニチン、２−プロパンスルホニル＝クロリドおよびピロリジンから出発して、例３に記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２５２】
【０２５３】
例５２：（Ｓ）−１−〔２−アミノ−３−｛〔（イミノ）−（メチルスルホニルアミノ）メチル〕アミノ｝プロパノイル〕ピロリジン塩酸塩
期待される生成物は、例４に記載した手順に従い、（Ｓ）−Ｎ6−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）リシンを（Ｓ）−３−〔（tert−ブチルオキシカルボニル）アミノ〕−２−〔（ベンジルオキシカルボニル）アミノ〕プロパン酸に置き換えることによって得た。
【０２５４】
【０２５５】
例５３：（Ｓ）−Ｎ−〔４−アミノ−５−オキソ−５−（１−ピロリジニル）ペンチル〕−（シクロヘキシル）メタンスルホンアミド塩酸塩
（Ｓ）−Ｎ5−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）オルニチン、（シクロヘキシル）メタンスルホニル＝クロリドおよびピロリジンから出発して、例３に記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２５６】
【０２５７】
例５４：Ｎ−〔（５Ｓ）−５−アミノ−６−オキソ−６−｛（２Ｓ）−２−シアノ−１−ピロリジニル｝ヘキシル〕メタンスルホンアミド塩酸塩
（Ｓ）−Ｎ6−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）リシン、メタンスルホニル＝クロリドおよび（Ｓ）−２−シアノピロリジン塩酸塩から出発して、例３に記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２５８】
【０２５９】
例５５：（２Ｓ）−２−シアノ−１−〔Ｎ6−｛（イミノ）−（メチルスルホニルアミノ）メチル｝−（Ｓ）−リシル〕ピロリジン塩酸塩
期待される生成物は、例４に記載した手順に従い、ピロリジンを（Ｓ）−２−シアノピロリジン塩酸塩に置き換えて得た。
【０２６０】
【０２６１】
例５６：（Ｓ）−１−〔Ｎ6−｛（イミノ）−（メチルスルホニルアミノ）メチル｝リシル〕ピラゾリジン二塩酸塩
期待される生成物は、例４に記載した手順に従い、ピロリジンを１−（ベンジルオキシカルボニル）ピラゾリジンに置き換えて得た。
質量分析：〔M+H〕+＝321；〔M+Cl〕-＝355；〔M-H〕-＝319
【０２６２】
例５７：（４Ｒ）−４−シアノ−３−〔Ｎ6−｛（イミノ）−（メチルスルホニルアミノ）メチル｝−（Ｓ）−リシル〕−１，３−チアゾリジン塩酸塩
期待される生成物は、例４に記載した手順に従い、ピロリジンを（Ｒ）−４−シアノ−１，３−チアゾリジンに置き換えて得た。
質量分析：〔M+H〕+＝363；〔M+Na〕+＝385；〔M+K〕+＝401
【０２６３】
例５８：Ｎ−｛（５Ｓ）−５−アミノ−６−オキソ−６−〔（４Ｒ）−４−シアノ−１，３−チアゾリジン−３−イル〕ヘキシル｝メタンスルホンアミド塩酸塩（Ｓ）−Ｎ6−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）リシン、メタンスルホニル＝クロリドおよび（Ｒ）−４−シアノ−１，３−チアゾリジンから出発して、例３に記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
質量分析：〔M+H〕+＝321
【０２６４】
例５９：（Ｓ）−Ｎ−〔５−アミノ−６−オキソ−６−（１，３−チアゾリジン−３−イル）ヘキシル〕シクロヘキサンスルホンアミド塩酸塩
（Ｓ）−Ｎ6−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）リシン、シクロヘキサンスルホニル＝クロリドおよび１，３−チアゾリジンから出発して、例３に記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２６５】
【０２６６】
例６０：（Ｓ）−３−〔Ｎ6−｛（イミノ）−（シクロヘキシルスルホニルアミノ）メチル｝リシル〕−１，３−チアゾリジン二塩酸塩
期待される生成物は、例４に記載した手順に従い、ピロリジンを１，３−チアゾリジンに、かつメタンスルホニル＝クロリドをシクロヘキサンスルホニル＝クロリドに置き換えて得た。
【０２６７】
【０２６８】
例６１：（２Ｓ）−２−シアノ−１−〔Ｎ6−｛（イミノ）−（シクロヘキシルスルホニルアミノ）メチル｝−（Ｓ）−リシル〕ピロリジン塩酸塩
期待される生成物は、例４に記載した手順に従い、ピロリジンを（Ｓ）−２−シアノピロリジン塩酸塩に、かつメタンスルホニル＝クロリドをシクロヘキサンスルホニル＝クロリドに置き換えて得た。
質量分析：〔M+H〕+＝413
【０２６９】
例６２：Ｎ−｛（５Ｓ）−５−アミノ−６−オキソ−６−〔（４Ｒ）−４−シアノ−１，３−チアゾリジン−３−イル〕ヘキシル｝シクロヘキシサンスルホンアミド塩酸塩
（Ｓ）−Ｎ6−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）リシン、シクロヘキサンスルホニル＝クロリドおよび（Ｒ）−４−シアノ−１，３−チアゾリジンから出発して、例３に記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２７０】
【０２７１】
例６３：（４Ｒ）−４−シアノ−３−〔Ｎ6−｛（イミノ）−（シクロヘキシルスルホニルアミノ）メチル｝−（Ｓ）−リシル〕−１，３−チアゾリジン二塩酸塩
期待される生成物は、例４に記載した手順に従い、ピロリジンを（Ｒ）−４−シアノ−１，３−チアゾリジンに、かつメタンスルホニル＝クロリドをシクロヘキサンスルホニル＝クロリドに置き換えて得た。
質量分析：〔M+H〕+＝431
【０２７２】
例６４：Ｎ−〔｛（５Ｓ）−５−アミノ−６−オキソ−６−｛（２Ｓ）−２−シアノ−１−ピロリジニル｝ヘキシル〕シクロヘキサンスルホンアミド塩酸塩
（Ｓ）−Ｎ6−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）リシン、シクロヘキサンスルホニル＝クロリドおよび（Ｓ）−２−シアノピロリジン塩酸塩から出発して、例３に記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２７３】
【０２７４】
例６５：（Ｓ）−Ｎ−〔５−アミノ−６−オキソ−６−（１−ピロリジニル）ヘキシル〕シクロヘキサンスルホンアミド塩酸塩
（Ｓ）−Ｎ6−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）リシン、シクロヘキサンスルホニル＝クロリドおよびピロリジンから出発して、例３に記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２７５】
【０２７６】
例６６：（Ｓ）−Ｎ−〔４−アミノ−５−オキソ−５−（１，３−チアゾリジン−３−イル）ペンチル〕シクロヘキサンスルホンアミド塩酸塩
期待される生成物は、例３に記載した手順に従い、ピロリジンを１，３−チアゾリジンに、かつメタンスルホニル＝クロリドをシクロヘキサンスルホニル＝クロリドに置き換えて得た。
【０２７７】
【０２７８】
例６７：（Ｓ）−Ｎ−〔４−アミノ−５−オキソ−５−（１−ピロリジニル）ペンチル〕−４−モルホリンスルホンアミド塩酸塩
期待される生成物は、例３に記載した手順に従い、メタンスルホニル＝クロリドを４−モルホリンスルホニル＝クロリドに置き換えて得た。
【０２７９】
【０２８０】
例６８：（Ｓ）−Ｎ−〔５−アミノ−６−オキソ−６−（１，３−チアゾリジン−３−イル）ヘキシル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド塩酸塩
工程Ａ：（Ｓ）−Ｎ−〔５−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）−６−オキソ−６−（１，３−チアゾリジン−３−イル）ヘキシル〕−２−ニトロベンゼンスルホンアミド
（Ｓ）−Ｎ6−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）リシン、２−ニトロベンゼンスルホニル＝クロリドおよび１，３−チアゾリジンから出発して、例３のＡ〜Ｃに記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２８１】
工程Ｂ：（Ｓ）−Ｎ−〔５−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−６−（１，３−チアゾリジン−３−イル）ヘキシル〕−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド
テトラヒドロフランに溶解した１０mmolの、上記の工程Ａで得た化合物に、１１．５mmolのトリフェニルホスフィン、および１６．５mmolのメタノールを加えた。次いで、反応混合物を０℃まで冷却し、１１．５mmolのアゾジカルボン酸ジエチルを加えた。次いで、反応混合物を環境温度にさせた。２０時間攪拌した後、混合物を加水分解し、抽出した。得られた生成物を、シリカによるクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／酢酸エチル＝８０／２０）によって精製して、期待される生成物を得た。
【０２８２】
工程Ｃ：（Ｓ）−Ｎ1−メチル−Ｎ5−tert−ブチルオキシカルボニル）−６−オキソ−６−（１，３−チアゾリジン−３−イル）−１，５−ヘキサンジアミン
期待される生成物は、上記の工程Ｂで得たスルホンアミドを、Tet. Lett. 1997, 38(33), 5831-5834に記載された手順に従って、炭酸セシウムの存在下でベンゼンチオールと反応させることによって得た。
【０２８３】
工程Ｄ：（Ｓ）−Ｎ−〔５−アミノ−６−オキソ−６−（１，３−チアゾリジン−３−イル）ヘキシル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド塩酸塩
前工程で得た化合物、およびメタンスルホニル＝クロリドから出発して、例３の工程ＣおよびＤに記載された手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２８４】
【０２８５】
例６９：（Ｓ）−Ｎ−〔４−アミノ−５−オキソ−５−（１−ピロリジニル）ペンチル〕−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド塩酸塩
期待される生成物は、例３の手順に従い、メタンスルホニル＝クロリドを（メチルスルホニル）メタンスルホニル＝クロリドに置き換えて得た。
【０２８６】
【０２８７】
例７０：（Ｓ）−Ｎ−〔４−アミノ−５−オキソ−５−（１−ピロリジニル）ペンチル〕−（フェニル）メタンスルホンアミド塩酸塩
期待される生成物は、例３に記載した手順に従い、メタンスルホニル＝クロリドを（フェニル）メタンスルホニル＝クロリドに置き換えて得た。
【０２８８】
【０２８９】
例７１：（Ｓ）−Ｎ−〔４−アミノ−５−オキソ−５−（１−ピロリジニル）ペンチル〕−２，２，２−トリフルオロエタンスルホンアミド塩酸塩
期待される生成物は、例３に記載した手順に従い、メタンスルホニル＝クロリドを２，２，２−トリフルオロエタンスルホニル＝クロリドに置き換えて得た。
【０２９０】
【０２９１】
例７２：（Ｓ）−Ｎ−〔４−アミノ−５−オキソ−５−（１−ピロリジニル）ペンチル〕スルファミド塩酸塩
工程Ａ：（Ｓ）−Ｎ−〔４−アミノ−５−オキソ−５−（１−ピロリジニル）ペンチル〕−Ｎ′−（ベンジルオキシカルボニル）スルファミド
０℃のジクロロメタンに溶解した１０mmolのクロロスルホニル＝イソシアナートに、ジクロロメタンに溶解した１０mmolのベンジルアルコールを、０℃で滴加し、次いで、０℃で１時間３０分攪拌した後、ジクロロメタンおよびトリエチルアミンの９６／４混合物に溶解した１０mmolの、例３の工程Ｂで得た化合物を滴加した。環境温度に戻した後、反応混合物を終夜攪拌し、次いで分離した。有機相を、洗浄し、乾燥し、蒸発させて、期待される生成物を得た。
【０２９２】
工程Ｂ：（Ｓ）−Ｎ−〔４−アミノ−５−オキソ−５−（１−ピロリジニル）ペンチル〕スルファミド塩酸塩
前工程で得た化合物から出発して、例１の工程ＣおよびＤに記載された手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２９３】
【０２９４】
例７３：（Ｓ）−Ｎ1−〔１−（メチルスルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−５−オキソ−５−（１−ピロリジニル）−１，４−ペンタンジアミン塩酸塩
工程Ａ：〔１−（メチルスルホニル）−２−（メチルチオ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（メチルチオ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、およびメタンスルホニル＝クロリドから出発して、例３の工程Ｃに記載された手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２９５】
工程Ｂ：（Ｓ）−Ｎ4−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ1−〔１−（メチルスルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−５−オキソ−５−（１−ピロリジニル）−１，４−ペンタンジアミン
イソプロパノールに溶解した１０mmolの、例３の工程Ｂで得た化合物に、１４．６mmolの、上記の工程Ａで得た化合物を加えた。次いで、反応混合物を、還流にて４８時間加熱した。環境温度に戻し、加水分解かつ抽出した後、シリカによるクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝９２．５／７．５によって精製して、期待される生成物を得た。
【０２９６】
工程Ｃ：（Ｓ）−Ｎ1−〔１−（メチルスルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−５−オキソ−５−（１−ピロリジニル）−１，４−ペンタンジアミン塩酸塩
前工程で得た化合物から出発して、例１の工程Ｄに記載された手順に従って、期待される生成物を得た。
質量分析：〔M+H〕+＝332；〔M+Cl〕-＝366
【０２９７】
例７４：Ｎ−〔（４Ｓ）−４−アミノ−５−オキソ−５−（（２Ｓ）−２−シアノ−１−ピロリジニル）ペンチル〕シクロヘキサンスルホンアミド塩酸塩
（Ｓ）−Ｎ5−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）オルニチン、シクロヘキサンスルホニル＝クロリドおよび（Ｓ）−２−シアノピロリジン塩酸塩から出発して、例３に記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２９８】
例７５：（Ｓ）−Ｎ−〔４−アミノ−５−オキソ−５−（１−ピロリジニル）ペンチル〕−Ｎ−メチルシクロヘキサンスルホンアミド塩酸塩
（Ｓ）−Ｎ5−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）オルニチン、シクロヘキサンスルホニル＝クロリドおよびピロリジンから出発して、例６８に記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２９９】
例７６：Ｎ−〔（４Ｓ）−４−アミノ−５−オキソ−５−（（２Ｓ）−２−シアノ−１−ピロリジニル）ペンチル〕−Ｎ−メチルシクロヘキサンスルホンアミド塩酸塩
（Ｓ）−Ｎ5−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）オルニチン、シクロヘキサンスルホニル＝クロリドおよび（Ｓ）−２−シアノピロリジン塩酸塩から出発して、例６８に記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０３００】
本発明化合物の薬理学的研究
例７７：ジペプチジルペプチダーゼIVのin vitroでの阻害
ＤＰＰIVの酵素活性に対する化合物のin vitroでの効果を、下記の通り評価した。ブタ腎臓由来の酵素を、加水分解されてｐ−ニトロアニリン（４０５nmで吸光する）を放出する、色素原基質であるグリシルプロリル−ｐ−ニトロアニリドを援用して検定した。酵素の活性は、様々な濃度（大半は１０-4〜１０-7M）の評価しようとする化合物の存在下での、吸光度によって決定した。得られたデータによって、対照活性の５０％阻害に有効な用量（ＩＣ50）を決定することができた。本発明の化合物は、１nM〜２０μMというＩＣ50を有していた。
【０３０１】
例７８：医薬組成物
活性成分１０mgをそれぞれ含有する、１，０００錠のための調剤処方：
例１の化合物．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．１０g
ヒドロキシプロピルセルロース．．．．．．．．．．．．． ２g
コムギ澱粉．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．１０g
乳糖．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．１００g
ステアリン酸マグネシウム．．．．．．．．．．．．．．． ３g
タルク．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．． ３g
【産業上の利用分野】
本発明は、新規α−アミノ酸スルホニル化合物、その製造法、それらを含む医薬組成物、およびジペプチジルペプチダーゼIV（ＤＰＰIV）の阻害剤としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
ＤＰＰIV阻害剤は、文献中に記載されており、特にアミド化合物が、特許出願EP 0 490 379号、および雑誌のAdv. Exp. Med. Biol., 1997, 421, 157-160に、またカルバミン酸化合物が、特許出願DE 19826972号に記載されている。
【０００３】
ジペプチジルペプチダーゼIVは、ヒトの数多くの組織に存在する膜セリンプロテアーゼであり、数多くの病理に関与する。すなわち、
【０００４】
・ＤＰＰIVは、ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド１）の不活性化の原因となることが示されている。ＧＬＰ−１は、膵臓におけるインスリン分泌の重要な刺激物質であって、血中のグルコースレベルに対する直接的で、有益な効果を有する。したがって、ＤＰＰIVの阻害は、グルコース不耐性や、たとえばインスリン非依存性糖尿病（II型糖尿病）または肥満のような、高血糖症と関連する疾患の治療における極めて有望な取組み方を表わす。
【０００５】
・ＤＰＰIVは、免疫応答に役割を果たすことも示されている。Ｔ−ＣＤ4+リンパ球（ＣＤ２６抗原と同義である）によって発現されると、それは移植片拒絶の機序に重要な役割を果たす〔Transplantation 1997, 63(10), 1495-500〕。したがって、免疫応答の、より選択的な抑制を許すことによって、ＤＰＰIVの阻害は、移植患者における移植片拒絶の予防に極めて有望な取組み方を表わす。
【０００６】
・肺の内皮ＤＰＰIVは、癌性細胞のフィブロネクチンとの結合によって、これらの細胞の転移を促進することも示されている〔J. Biol. Chem. 1998, 273(37), 24207-24215〕。したがって、ＤＰＰIV阻害剤は、癌の治療、および癌性転移の予防に有用である。
【０００７】
・ＤＰＰIVは、ＨＩＶ−１ウイルスによるＴ−ＣＤ4+リンパ球の感染にも重要な役割を果たす〔Res. Virol. 1997, 148(4), 255-266〕。したがって、ウイルスが細胞内に浸透するのを防ぐことによって、ＤＰＰIV阻害剤は、ＨＩＶ−１ウイルスの伝播の予防に特に有望である。ＤＰＰIVは、その化学走性および抗ウイルス活性が公知である、ＳＤＦ−１αおよびＳＤＦ−１β因子のようなケモカインの不活性化の原因となることも示されている〔Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998, 95(11), 6331-6336〕。
【０００８】
・ＤＰＰIVは、歯周炎の病態形成にも重要な役割を果たすと言われる〔Infect. Immun. 2000, 68(2), 716-724〕。
【０００９】
・最後に、ＤＰＰIVは、大切除後の腸の回復を容易にする因子である、ＧＬＰ−２の活性化の原因となることが示されている〔J. Surg. Res. 1999, 87(1), 130-133〕。したがって、ＤＰＰIV阻害剤は、腸の回復に有用である可能性が高い。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
より詳しくは、本発明は、式（Ｉ）：
【００１１】
【化１２】
〔式中、基：
【００１３】
【化１３】
は、場合によりシアノ基で置換された、五員の窒素含有複素環を表わし、
【００１５】
Ｒ1は、水素原子、あるいは直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アシル、プロリル、アラニル、ヒスチジルプロリル、またはフェニルアラニルプロリル基を表わし、
【００１６】
Ａｋは、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン鎖またはヘテロアルキレン鎖を表わし、
【００１７】
Ｘは、単結合、あるいはハロゲン原子、および直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、および直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）ポリハロアルキル基から選ばれる、同一であるかもしくは異なる１個またはそれ以上の基で場合により置換されたフェニレン基を表わし、
【００１８】
Ｒ2は、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基（場合により、アリール、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルスルホニル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル基およびハロゲン原子から選ばれる、同一であるかもしくは異なる１個またはそれ以上の基で置換されている）、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル基、または−ＮＲ2aＲ2bを表わし、ここでＲ2aおよびＲ2bは、同じであるか、または異なってよく、それぞれ、水素原子、または直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表わすか、あるいはそれらと結合する窒素原子とともに、窒素含有複素環を形成し、
【００１９】
Ｙは、基：
【００２０】
【化１４】
を表わし、ここでＲ3は、水素原子、または直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルおよびアリールから選ばれる基を表わし、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、同一であるか、または異なってよく、それぞれ、水素原子、または直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表わすか、あるいはＲ4およびＲ6、もしくはＲ5およびＲ6は、それらと結合する原子とともにイミダゾリジンもしくはジヒドロベンゾイミダゾール環を形成する〕
で示される化合物、その光学異性体、および製薬上許容され得る酸とのその付加塩に関する。
【００２２】
製薬上許容され得る酸のうちでは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸、シュウ酸等々が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
【００２３】
窒素含有複素環とは、１、２または３個のヘテロ原子を含み、これらのヘテロ原子のうち１個が窒素原子であって、場合により存在するその他のヘテロ原子が、酸素、窒素および硫黄原子から選ばれる、五ないし七員の飽和単環基を意味するものとする。好適な窒素含有複素環は、ピロリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニルおよびピラゾリジニル基である。
【００２４】
ヘテロアルキレン鎖とは、−ＣＨ2−という成員が、酸素または硫黄原子で置き換えられた、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン鎖を意味するものとする。
【００２５】
式（Ｉ）の好適な化合物は、基：
【００２６】
【化１５】
が、シアノ基で場合により置換された１−ピロリジニル基、またはシアノ基で場合により置換された１，３−チアゾリジン−３−イル基を表わすそれである。
【００２８】
式（Ｉ）の好適な化合物は、Ｘが、単結合を表わすそれである。
【００２９】
式（Ｉ）の好適な化合物は、式：
【００３０】
【化１６】
で示されるアミド官能基に対する立体配置αが（Ｓ）であるそれである。
【００３２】
本発明の好都合な態様は、Ｒ2が、直鎖または分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表わし、Ｙが、次式の基を表わす式（Ｉ）の化合物に関する：
【００３３】
【化１７】
本発明のもう一つの好都合な態様は、Ｒ2が、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル基を表わし、Ｙが、−ＮＨ−基を表わす式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３５】
本発明の好都合な化合物のうちでは、より特別には、
・（Ｓ）−１−〔Ｎ5−｛（イミノ）−（メチルスルホニルアミノ）メチル｝オルニチル〕ピロリジン、その光学異性体、および製薬上許容され得る酸とのその付加塩；
【００３６】
・（Ｓ）−Ｎ−〔４−アミノ−５−オキソ−５−（１−ピロリジニル）ペンチル〕シクロヘキサンスルホンアミド、その光学異性体、および製薬上許容され得る酸とのその付加塩；
【００３７】
・（２Ｓ）−２−シアノ−１−〔Ｎ5−｛（イミノ）−（メチルスルホニルアミノ）メチル｝−（Ｓ）−オルニチル〕ピロリジン、その光学異性体、および製薬上許容され得る酸とのその付加塩；ならびに
【００３８】
・（２Ｓ）−２−シアノ−１−〔Ｎ6−｛（イミノ）−（メチルスルホニルアミノ）メチル｝−（Ｓ）−リシル〕ピロリジン、その光学異性体、および製薬上許容され得る酸とのその付加塩
が挙げられる。
【００３９】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、式（II）：
【００４０】
【化１８】
〔式中、Ａｋ、ＸおよびＹは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ｒ′1は、アミノ官能基の保護基、または直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アシル基、アミノ官能基保護基によって場合により保護されたプロリル基、アミノ官能基保護基によって場合により保護されたアラニル基、アミノ官能基保護基によって場合により保護されたヒスチジルプロリル基、またはアミノ官能基保護基によって場合により保護されたフェニルアラニルプロリル基を表わし、Ｐ2は、水素原子、またはアミノ官能基の保護基を表わす〕
で示される化合物を、式（III）：
【００４２】
【化１９】
〔式中、基：
【００４４】
【化２０】
は、式（Ｉ）について定義されたとおりである〕
で示される化合物と、ペプチドカップリングの慣用の条件下で反応させて、
【００４６】
必要な場合は基Ｙの脱保護の後、式（IV）：
【００４７】
【化２１】
〔式中、基：
【００４９】
【化２２】
Ａｋ、Ｘ、ＹおよびＲ′1は、これまでに定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て、
【００５１】
次いで、これを式（Ｖ）：
Ｒ2−ＳＯ2−Ｚ1 （Ｖ）
〔式中、Ｒ2は、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ｚ1は、たとえばハロゲン原子のような、離脱基を表わす〕
で示される化合物と反応させて、
【００５２】
必要な場合は脱保護の後、式（Ｉ）の化合物を得て、
【００５３】
これを、適切な場合に、慣用の精製手法に従って精製し、望みであれば、慣用の分離手法に従ってその光学異性体に分離し、望みであれば、製薬上許容され得る酸とのその付加塩に転化することを特徴とする方法にも関する。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉａ）：
【００５５】
【化２３】
〔式中、基：
【００５７】
【化２４】
Ｒ1、Ａｋ、Ｘ、Ｒ2、Ｒ4およびＲ6は、式（Ｉ）について定義されたとおりである〕
で示される化合物は、式（II）の化合物の特定の場合である、式（IIａ）：
【００５９】
【化２５】
〔式中、Ａｋ、Ｘ、Ｒ4およびＲ6は、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ｒ′1は、アミノ官能基の保護基、または直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アシル基、アミノ官能基保護基によって場合により保護されたプロリル基、アミノ官能基保護基によって場合により保護されたアラニル基、アミノ官能基保護基によって場合により保護されたヒスチジルプロリル基、またはアミノ官能基保護基によって場合により保護されたフェニルアラニルプロリル基を表わす〕
で示される化合物を、
【００６１】
式（Ｖ）：
Ｒ2−ＳＯ2−Ｚ1 （Ｖ）
〔式中、Ｒ2は、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ｚ1は、たとえばハロゲン原子のような、離脱基を表わす〕
で示される化合物と反応させて、式（VII）：
【００６２】
【化２６】
〔式中、Ｒ′1、Ａｋ、Ｘ、Ｒ2、Ｒ4およびＲ6は、上記で定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て、次いで、これを式（III）：
【００６４】
【化２７】
〔式中、基：
【００６６】
【化２８】
は、式（Ｉ）について定義されたとおりである〕
で示される化合物と、ペプチドカップリングの慣用の条件下で反応させて、
【００６８】
必要な場合は脱保護の後、式（Ｉａ）の化合物を得て、
【００６９】
これを、適切な場合に、慣用の精製手法に従って精製し、望みであれば、慣用の分離手法に従ってその光学異性体に分離し、望みであれば、製薬上許容され得る酸とのその付加塩に転化することによって製造することもできる。
【００７０】
式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉｂ）：
【００７１】
【化２９】
〔式中、基：
【００７３】
【化３０】
Ｒ1、Ａｋ、ＸおよびＲ2は、式（Ｉ）について定義されたとおりである〕
で示される化合物は、式（VIII）：
【００７５】
【化３１】
〔式中、ＡｋおよびＸは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ｒ′1は、アミノ官能基の保護基、または直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アシル基、アミノ官能基保護基によって場合により保護されたプロリル基、アミノ官能基保護基によって場合により保護されたアラニル基、アミノ官能基保護基によって場合により保護されたヒスチジルプロリル基、またはアミノ官能基保護基によって場合により保護されたフェニルアラニルプロリル基を表わす〕
で示される化合物を、式（III）：
【００７７】
【化３２】
〔式中、基：
【００７９】
【化３３】
は、式（Ｉ）について定義されたとおりである〕
で示される化合物と、ペプチドカップリングの慣用の条件下で反応させて、
【００８１】
式（IX）：
【００８２】
【化３４】
〔式中、基：
【００８４】
【化３５】
Ｒ′1、ＡｋおよびＸは、これまでに定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て、
【００８６】
これをヒドロキシルアミンと反応させて、式（Ｘ）：
【００８７】
【化３６】
〔式中、基：
【００８９】
【化３７】
Ｒ′1、ＡｋおよびＸは、これまでに定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て、
【００９１】
次いで、これを、式（IV）の化合物の特定の場合である、式（IVａ）：
【００９２】
【化３８】
〔式中、基：
【００９４】
【化３９】
Ｒ′1、ＡｋおよびＸは、これまでに定義されたとおりである〕
で示される化合物へと還元し、
【００９６】
次いで、これを式（Ｖ）：
Ｒ2−ＳＯ2−Ｚ1 （Ｖ）
〔式中、Ｒ2は、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ｚ1は、たとえばハロゲン原子のような、離脱基を表わす〕
で示される化合物と反応させて、
【００９７】
必要な場合は脱保護の後、式（Ｉｂ）の化合物を得て、
【００９８】
これを、適切な場合に、慣用の精製手法に従って精製し、望みであれば、慣用の分離手法に従ってその光学異性体に分離し、望みであれば、製薬上許容され得る酸とのその付加塩に転化することによって製造することもできる。
【００９９】
式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉｃ）：
【０１００】
【化４０】
〔式中、基：
【０１０２】
【化４１】
Ｒ1、Ａｋ、ＸおよびＲ2は、式（Ｉ）について定義されたとおりである〕
で示される化合物は、式（IV）の化合物の特定の場合である、式（IVｂ）：
【０１０４】
【化４２】
〔式中、基：
【０１０６】
【化４３】
ＡｋおよびＸは、上記で定義されたとおりであり、Ｒ′1は、アミノ官能基の保護基、または直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アシル基、アミノ官能基保護基によって場合により保護されたプロリル基、アミノ官能基保護基によって場合により保護されたアラニル基、アミノ官能基保護基によって場合により保護されたヒスチジルプロリル基、またはアミノ官能基保護基によって場合により保護されたフェニルアラニルプロリル基を表わす〕
で示される化合物を、
【０１０８】
式（XI）：
Ｚ2−ＣＨ＝Ｎ−ＳＯ2Ｒ2 （XI）
〔式中、Ｒ2は、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ｚ2は、たとえば直鎖または分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基のような、離脱基を表わす〕
で示される化合物と反応させて、
【０１０９】
必要な場合は脱保護の後、式（Ｉｃ）の化合物を得て、
【０１１０】
これを、適切な場合に、慣用の精製手法に従って精製し、望みであれば、慣用の分離手法に従ってその光学異性体に分離し、望みであれば、製薬上許容され得る酸とのその付加塩に転化することによって製造することもできる。
【０１１１】
式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉｄ）：
【０１１２】
【化４４】
〔式中、基：
【０１１４】
【化４５】
Ｒ1、Ａｋ、ＸおよびＲ2は、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ｒ′3は、直鎖または分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、およびアリールから選ばれる基を表わす〕
で示される化合物は、式（IV）の化合物の特定の場合である、式（IVｂ）：
【０１１６】
【化４６】
〔式中、基：
【０１１８】
【化４７】
ＡｋおよびＸは、上記で定義されたとおりであり、Ｒ′1は、アミノ官能基の保護基、または直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アシル基、アミノ官能基保護基によって場合により保護されたプロリル基、アミノ官能基保護基によって場合により保護されたアラニル基、アミノ官能基保護基によって場合により保護されたヒスチジルプロリル基、またはアミノ官能基保護基によって場合により保護されたフェニルアラニルプロリル基を表わす〕
で示される化合物を、
【０１２０】
２−ニトロベンゼンスルホニル＝クロリドと反応させて、式（XII）：
【０１２１】
【化４８】
〔式中、基：
【０１２３】
【化４９】
Ｒ′1、ＡｋおよびＸは、上記で定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て、
【０１２５】
これを、アゾジカルボン酸ジエチルおよびトリフェニルホスフィンの存在下で、式（XIII）：
Ｒ′3―ＯＨ （XIII）
〔式中、Ｒ′3は、上記で定義されたとおりである〕
で示される示される化合物と反応させて、式（XIV）：
【０１２６】
【化５０】
〔式中、基：
【０１２８】
【化５１】
Ｒ′1、Ａｋ、ＸおよびＲ′3は、これまでに定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て、これを、炭酸セシウムの存在下で、ベンゼンチオールと反応させて、式（XV）：
【０１３０】
【化５２】
〔式中、基：
【０１３２】
【化５３】
Ｒ′1、Ａｋ、ＸおよびＲ′3は、これまでに定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て、これを式（Ｖ）：
Ｒ2−ＳＯ2−Ｚ1 （Ｖ）
〔式中、Ｒ2は、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ｚ1は、たとえばハロゲン原子のような、離脱基を表わす〕
で示される化合物と反応させて、
【０１３４】
必要な場合の脱保護の後、式（Ｉｄ）の化合物を得て、
【０１３５】
これを、適切な場合に、慣用の精製手法に従って精製し、望みであれば、慣用の分離手法に従ってその光学異性体に分離し、望みであれば、製薬上許容され得る酸とのその付加塩に転化することによって製造することもできる。
【０１３６】
式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉｅ）：
【０１３７】
【化５４】
〔式中、基：
【０１３９】
【化５５】
Ｒ1、Ａｋ、ＸおよびＲ2は、式（Ｉ）について定義されたとおりである〕
で示される化合物は、式（XVI）：
【０１４１】
【化５６】
〔式中、Ｚ3は、たとえば直鎖または分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオ基のような、離脱基を表わす〕
【０１４３】
で示される化合物を、式（Ｖ）：
Ｒ2−ＳＯ2−Ｚ1 （Ｖ）
〔式中、Ｒ2は、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ｚ1は、たとえばハロゲン原子のような、離脱基を表わす〕
で示される化合物と反応させて、式（XVII）：
【０１４４】
【化５７】
〔式中、Ｒ2およびＺ3は、上記で定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て、これを、式（IV）の化合物の特定の場合である、式（IVｂ）：
【０１４６】
【化５８】
〔式中、基：
【０１４８】
【化５９】
ＡｋおよびＸは、上記で定義されたとおりであり、Ｒ′1は、アミノ官能基の保護基、または直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アシル基、アミノ官能基保護基によって場合により保護されたプロリル基、アミノ官能基保護基によって場合により保護されたアラニル基、アミノ官能基保護基によって場合により保護されたヒスチジルプロリル基、またはアミノ官能基保護基によって場合により保護されたフェニルアラニルプロリル基を表わす〕
で示される化合物と反応させて、
【０１５０】
必要な場合は脱保護の後、式（Ｉｅ）の化合物を得て、適切な場合に、慣用の精製手法に従って精製し、望みであれば、慣用の分離手法に従ってその光学異性体に分離し、望みであれば、製薬上許容され得る酸とのその付加塩に転化することによって得ることもできる。
【０１５１】
本発明の化合物は、新規であることに加えて、貴重な薬理学的特性を有する。それらは、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害特性を有するため、グルコース不耐性、およびII型糖尿病または肥満のような、高血糖症と関連する疾患の治療、移植後の移植片拒絶の予防、癌の治療、および癌転移の予防、ＡＩＤＳおよび歯周炎の治療、ならびに切除後の腸の回復に有用である。
【０１５２】
本発明は、活性成分として、式（Ｉ）の少なくとも１の化合物を、１またはそれ以上の不活性で、無害の、適切な賦形剤とともに含む医薬組成物にも関する。本発明による医薬組成物のうちでは、より特別には、経口、非経口（静脈内、筋内または皮下）または鼻内投与に適するもの、錠剤または糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル剤、トローチ剤、座薬、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤、注射用製剤、飲用懸濁液等々が挙げられる。
【０１５３】
有用な投与量は、疾患の性質および重症度、投与経路、また患者の年齢および体重、ならびに関連する処置にも応じて変動させることができる。
【０１５４】
【実施例】
下記の実施例は、本発明を例示するが、いかなる方法でもそれを限定することはない。
【０１５５】
用いられた出発材料は、公知化合物であるか、または公知の製法に従って製造した。
【０１５６】
実施例に記載された化合物の構造は、慣用の分光学的手法（赤外線、ＮＭＲ、質量分析）に従って決定された。
【０１５７】
例１：（Ｓ）−１−〔Ｎ5−｛（イミノ）−（メチルスルホニルアミノ）メチル｝オルニチル〕ピロリジン二塩酸塩
【０１５８】
【化６０】
工程Ａ：（Ｓ）−Ｎ2−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ5−｛（イミノ）−（メチルスルホニルアミノ）メチル｝オルニチン
アセトン／水＝８０／２０の混合物に懸濁させた１０mmolの（Ｓ）−Ｎ2−（ベンジルオキシカルボニル）アルギニンに、０℃で、充分量の４規定水酸化ナトリウム溶液を加えて、反応混合物のpHを１１〜１１．５にさせた。２時間攪拌した後、アセトン中のメタンスルホニル＝クロリドの溶液を加え、次いで、さらに３時間攪拌した後、１規定塩酸溶液を用いて、混合物を中和した。次いでアセトンを蒸発し去り、得られた残渣を、エーテルで抽出し、次いで洗浄、乾燥、濾過かつ蒸発させた。これによって得られた淡黄色の油状物を、シリカによるクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝７／３）によって精製して、期待される生成物を帯白色の泡沫状物質の形態で得た。
【０１６０】
工程Ｂ：（Ｓ）−１−〔Ｎ2−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ5−｛（イミノ）−（メチルスルホニルアミノ）メチル｝オルニチル〕ピロリジン
ジメチルホルムアミドに溶解した１０mmolの、前工程で得た化合物に、０℃で、ジメチルホルムアミドに溶解した、１０mmolのＮ−メチルモルホリンを、次いで１０分間にわたって、１０mmolのクロロギ酸イソブチルを、最後に、１０分間にわたって、１０mmolのピロリジンを加えた。環境温度で終夜攪拌した後、ジメチルホルムアミドを蒸発し去り、次いで、得られた残渣に炭酸水素ナトリウム溶液を加え、次いでジクロロメタンで抽出した。次いで、併せた有機相を、初めに１０％クエン酸溶液、次いで水で洗浄し、次いで乾燥、濾過かつ蒸発させた。これによって得られた黄色の油状物を、シリカによるクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５）によって精製して、期待される生成物を帯白色の泡沫状物質の形態で得た。
【０１６１】
工程Ｃ：（Ｓ）−１−〔Ｎ5−｛（イミノ）−（メチルスルホニルアミノ）メチル｝オルニチル〕ピロリジン
エタノールに溶解した１０mmolの、前工程で得た化合物を、環境温度および圧力下で、１０％炭素担持パラジウムの存在下で６時間水素化した。次いで、反応混合物を、濾過かつ蒸発させ、次いで、水を加えた後に、凍結乾燥して、期待される生成物を得た。
【０１６２】
工程Ｄ：（Ｓ）−１−〔Ｎ5−｛（イミノ）−（メチルスルホニルアミノ）メチル｝オルニチル〕ピロリジン二塩酸塩
ジオキサンに溶解した１０mmolの、前工程で得た化合物に、ジオキサン中４規定の塩酸溶液を加えた。環境温度で２４時間攪拌した後、溶媒を蒸発し去り、水を加え、溶液を凍結乾燥して、期待される生成物を得た。
【０１６４】
例２：（Ｒ）−１−〔Ｎ5−｛（イミノ）−（メチルスルホニルアミノ）メチル｝オルニチル〕ピロリジン二塩酸塩
例１に記載した手順に従い、（Ｓ）−Ｎ2−（ベンジルオキシカルボニル）アルギニンを（Ｒ）−Ｎ2−（ベンジルオキシカルボニル）アルギニンに置き換えて、期待される生成物を得た。
【０１６６】
例３：（Ｓ）−Ｎ−〔４−アミノ−５−オキソ−５−（１−ピロリジニル）ペンチル〕メタンスルホンアミド塩酸塩
工程Ａ：（Ｓ）−Ｎ1−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ4−（tert−ブチルオキシカルボニル）−５−オキソ−５−（１−ピロリジニル）−１，４−ペンタンジアミン
ジメチルホルムアミドに溶解した１０mmolの（Ｓ）−Ｎ5−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）オルニチンに、１０mmolのピロリジン、１０mmolの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、および１０mmolのジシクロヘキシルカルボジイミドを加えた。環境温度で終夜攪拌した後、形成されたジシクロヘキシル尿素を濾去し、次いでジメチルホルムアミドを蒸発し去った。これによって得られた栗色の油状物を、シリカによるクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５）によって精製して、期待される生成物を黄色の油状物の形態で得た。
【０１６８】
工程Ｂ：（Ｓ）−Ｎ4−（tert−ブチルオキシカルボニル）−５−オキソ−５−（１−ピロリジニル）−１，４−ペンタンジアミン
前工程で得た化合物から出発して、例１の工程Ｃに記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０１６９】
工程Ｃ：（Ｓ）−Ｎ−〔４−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）−５−オキソ−５−（１−ピロリジニル）ペンチル〕メタンスルホンアミド
ピリジンに溶解した１０mmolの、前工程で得た化合物に、ジクロロメタンに溶解した１０mmolのメタンスルホニル＝クロリドを加えた。環境温度で終夜攪拌した後、溶媒を蒸発し去った。次いで、得られた残渣に酢酸エチルを加え、次いで、溶液を洗浄し、乾燥、濾過かつ蒸発させた。得られた油状物を、シリカによるクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５）によって精製して、期待される生成物を油状物の形態で得た。
【０１７０】
工程Ｄ：（Ｓ）−Ｎ−〔４−アミノ−５−オキソ−５−（１−ピロリジニル）ペンチル〕メタンスルホンアミド塩酸塩
前工程で得た化合物から出発して、例１の工程Ｄに記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０１７１】
例４：（Ｓ）−１−〔Ｎ6−｛（イミノ）−（メチルスルホニルアミノ）メチル｝リシル〕ピロリジン塩酸塩
工程Ａ：（Ｓ）−Ｎ5−（tert−ブチルオキシカルボニル）−６−オキソ−６−（１−ピロリジニル）−１，５−ヘキサンジアミン
（Ｓ）−Ｎ6−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）リシンおよびピロリジンから出発して、例３の工程ＡおよびＢに記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０１７３】
工程Ｂ：（Ｓ）−１−｛Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ6−〔（アミノ）−（tert−ブチルオキシカルボニルイミノ）メチル〕リシル｝ピロリジン期待される生成物は、Synthesis 1993, 579-582に記載された手順に従い、前工程で得た化合物と１−〔（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）−（tert−ブチルオキシカルボニルイミノ）メチル〕−１Ｈ−ピラゾールとをカップリングさせた後、酢酸を用いた部分的な脱保護によって得た。
【０１７４】
工程Ｃ：（Ｓ）−１−〔Ｎ6−｛（イミノ）−（メチルスルホニルアミノ）メチル｝リシル〕ピロリジン塩酸塩
前工程で得た化合物から出発して、例３の工程ＣおよびＤに記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０１７５】
例５：（Ｓ）−Ｎ−〔５−アミノ−６−オキソ−６−（１−ピロリジニル）ヘキシル〕メタンスルホンアミド
（Ｓ）−Ｎ6−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）リシン、メタンスルホニル＝クロリドおよびピロリジンから出発して、例３の工程Ａ〜Ｃに記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０１７７】
例６：（Ｓ）−Ｎ−｛５−〔（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）−プロリルアミノ〕−６−オキソ−６−（１−ピロリジニル）ヘキシル｝メタンスルホンアミド塩酸塩
〔（Ｓ）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）フェニルアラニル〕−〔（Ｓ）−プロリル〕−（Ｓ）−Ｎ5−（ベンジルオキシカルボニル）リシン、メタンスルホニル＝クロリドおよびピロリジンから出発して、例３に記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０１７９】
例７：（Ｓ）−Ｎ−｛５−〔（Ｓ）−ヒスチジル−（Ｓ）−プロリルアミノ〕−６−オキソ−６−（１−ピロリジニル）ヘキシル｝メタンスルホンアミド二塩酸塩
〔（Ｓ）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）ヒスチジル〕−〔（Ｓ）−プロリル〕−（Ｓ）−Ｎ5−（ベンジルオキシカルボニル）リシン、メタンスルホニル＝クロリドおよびピロリジンから出発して、例３に記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０１８１】
例８：（Ｓ）−１−〔４−｛〔（イミノ）−（メチルスルホニルアミノ）メチル〕アミノ｝フェニルアラニル〕ピロリジン塩酸塩
期待される生成物は、例４に記載した手順に従い、（Ｓ）−Ｎ6−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）リシンを（Ｓ）−４−〔（tert−ブチルオキシカルボニル）アミノ〕−Ｎ2−（ベンジルオキシカルボニル）フェニルアラニンに置き換えて得た。
【０１８２】
例９：（Ｓ）−Ｎ−〔２−アミノ−３−オキソ−３−（１−ピロリジニル）プロピル〕メタンスルホンアミド塩酸塩
（Ｓ）−３−〔（ベンジルオキシカルボニル）アミノ〕−２−〔（tert−ブチルオキシカルボニル）アミノ〕プロパン酸、メタンスルホニル＝クロリドおよびピロリジンから出発して、例３に記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０１８４】
例１０：（Ｓ）−Ｎ−｛４−〔２−アミノ−３−オキソ−３−（１−ピロリジニル）プロピル〕フェニル｝メタンスルホンアミド塩酸塩
（Ｓ）−４−（メチルスルホニルアミノ）−Ｎ2−（ベンジルオキシカルボニル）フェニルアラニン、メタンスルホニル＝クロリドおよびピロリジンから出発して、例１に記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０１８６】
例１１：（Ｓ）−Ｎ−｛〔４−（２−アミノ−３−オキソ−３−（１−ピロリジニル）プロピル）フェニル〕−（イミノ）メチル｝メタンスルホンアミド塩酸塩工程Ａ：（Ｓ）−４−〔２−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３−オキソ−３−（１−ピロリジニル）プロピル〕ベンゾニトリル
（Ｓ）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）−４−シアノフェニルアラニン、メタンスルホニル＝クロリドおよびピロリジンから出発して、例３の工程Ａに記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０１８８】
工程Ｂ：（Ｓ）−４−〔２−〔（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３−オキソ−３−（１−ピロリジニル）プロピル〕−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド
エタノールおよび水の混合物に溶解した１０mmolの、前工程で得た化合物に、３６mmolのヒドロキシルアミン、次いで２２mmolの炭酸カリウムを加えた。次いで、反応混合物を還流にて７時間加熱し、次いで、環境温度まで戻した後、溶媒を蒸発し去り、ジクロロメタンおよび水を加え、次いで、水相をジクロロメタンで抽出し、乾燥、濾過かつ蒸発させて、期待される生成物を粉末の形態で得た。融点：１７７℃
【０１８９】
工程Ｃ：（Ｓ）−４−〔２−〔（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３−オキソ−３−（１−ピロリジニル）プロピル〕−ベンゼンカルボキシミドアミド酢酸塩
酢酸に溶解した１０mmolの、前工程で得た化合物に、１５mmolの無水酢酸、次いで１０％Ｐｄ／Ｃ３７５mgを加えた。次いで、混合物を、環境の温度および圧力下で終夜水素化した。触媒を濾去した後、トルエンを加え、次いで、共沸蒸留によって酢酸を除去した。次いで、得られた残渣をエーテル中で摩砕して、期待される生成物を白色粉末の形態で得た。
融点：１８２℃
【０１９０】
工程Ｄ：（Ｓ）−Ｎ−｛〔４−（２〔（tert−ブチルオキシカルボニル）アミノ〕−３−オキソ−３−（１−ピロリジニル）プロピル）フェニル〕−（イミノ）メチル｝メタンスルホンアミド
酢酸塩を沈澱させた後、前工程で得た化合物をメチルイソブチルケトンに溶解し、次いで３０mmolの炭酸カリウム、および１０mmolのメタンスルホニル＝クロリドを加えた。次いで、反応混合物を、還流にて２時間加熱し、環境温度まで戻した後、溶媒を蒸発させ、ジクロロメタンおよび水を加え、水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を洗浄し、乾燥、濾過、次いで蒸発させた。得られた残渣を、シリカによるクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝９７／３）によって精製して、期待される生成物を得た。
【０１９１】
工程Ｅ：（Ｓ）−Ｎ−｛〔４−（２−アミノ−３−オキソ−３−（１−ピロリジニル）プロピル）フェニル〕−（イミノ）メチル｝メタンスルホンアミド塩酸塩前工程で得た化合物の酢酸エチル溶液を通じて、気体の塩化水素を１０分間起泡させ、次いで、溶媒を蒸発し去った。得られた残渣を、酢酸エチルで洗浄し、次いで乾燥して、期待される生成物を得た。
【０１９２】
例１２：（Ｓ）−１−〔２−アミノ−４−｛〔（イミノ）−（メチルスルホニルアミノ）メチル〕アミノ｝ブタノイル〕ピロリジン塩酸塩
期待される生成物は、例４に記載した手順に従い、（Ｓ）−Ｎ6−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）リシンを（Ｓ）−４−〔（tert−ブチルオキシカルボニル）アミノ〕−２−〔（ベンジルオキシカルボニル）アミノ〕ブタン酸に置き換えることによって得た。
【０１９３】
例１３：（Ｓ）−Ｎ−〔３−アミノ−４−オキソ−４−（１−ピロリジニル）ブチル〕メタンスルホンアミド塩酸塩
（Ｓ）−４−〔（ベンジルオキシカルボニル）アミノ〕−２−〔（tert−ブチルオキシカルボニル）アミノ〕ブタン酸、メタンスルホニル＝クロリドおよびピロリジンから出発して、例３に記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０１９５】
例１４：（Ｓ）−３−〔Ｎ5−｛（イミノ）−（メチルスルホニルアミノ）メチル｝オルニチル〕−１，３−チアゾリジン塩酸塩
（Ｓ）−Ｎ2−（ベンジルオキシカルボニル）アルギニン、メタンスルホニル＝クロリドおよび１，３−チアゾリジンから出発して、例１に記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０１９７】
例１５：（Ｓ）−Ｎ−〔４−アミノ−５−オキソ−５−（１，３−チアゾリジン−３−イル）ペンチル〕メタンスルホンアミド塩酸塩
期待される生成物は、例３に記載した手順に従い、ピロリジンを１，３−チアゾリジンに置き換えて得た。
【０１９９】
例１６：（Ｓ）−３−〔Ｎ6−｛（イミノ）−（メチルスルホニルアミノ）メチル｝リシル〕−１，３−チアゾリジン二塩酸塩
期待される生成物は、例４に記載した手順に従い、ピロリジンを１，３−チアゾリジンに置き換えて得た。
質量分析：〔M+H〕+＝338；〔M-H〕-＝336；〔M+Cl〕-＝372
【０２０１】
例１７：（Ｓ）−Ｎ−〔５−アミノ−６−オキソ−６−（１，３−チアゾリジン−３−イル）ヘキシル〕メタンスルホンアミド塩酸塩
（Ｓ）−Ｎ6−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）リシン、メタンスルホニル＝クロリドおよび１，３−チアゾリジンから出発して、例３に記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２０２】
例１８：（Ｓ）−３−〔２−アミノ−３−｛〔（イミノ）−（メチルスルホニルアミノ）メチル〕アミノ｝プロパノイル〕−１，３−チアゾリジン塩酸塩
期待される生成物は、例４に記載した手順に従い、（Ｓ）−Ｎ6−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）リシンを（Ｓ）−３−〔（tert−ブチルオキシカルボニル）アミノ〕−２−〔（ベンジルオキシカルボニル）アミノ〕プロパン酸に、かつピロリジンを１，３−チアゾリジンに置き換えることによって得た。
【０２０４】
例１９：（Ｓ）−Ｎ−｛４−〔２−アミノ−３−オキソ−３−（１，３−チアゾリジン−３−イル）プロピル〕フェニル｝メタンスルホンアミド塩酸塩
（Ｓ）−３−〔（ベンジルオキシカルボニル）アミノ〕−２−〔（tert−ブチルオキシカルボニル）アミノ〕プロパン酸、メタンスルホニル＝クロリドおよび１，３−チアゾリジンから出発して、例３に記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２０５】
例２０：（Ｓ）−３−〔２−アミノ−４−｛〔（イミノ）−（メチルスルホニルアミノ）メチル〕アミノ｝ブタノイル〕−１，３−チアゾリジン塩酸塩
期待される生成物は、例４に記載した手順に従い、（Ｓ）−Ｎ6−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）リシンを（Ｓ）−４−〔（tert−ブチルオキシカルボニル）アミノ〕−２−〔（ベンジルオキシカルボニル）アミノ〕ブタン酸に、かつピロリジンを１，３−チアゾリジンに置き換えることによって得た。
【０２０６】
例２１：（Ｓ）−Ｎ−〔３−アミノ−４−オキソ−４−（１，３−チアゾリジン−３−イル）ブチル〕メタンスルホンアミド塩酸塩
（Ｓ）−４−〔（ベンジルオキシカルボニル）アミノ〕−２−〔（tert−ブチルオキシカルボニル）アミノ〕ブタン酸、メタンスルホニル＝クロリドおよび１，３−チアゾリジンから出発して、例３に記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２０７】
例２２：（Ｓ）−１−〔Ｎ5−｛（イミノ）−（エチルスルホニルアミノ）メチル｝オルニチル〕ピロリジン塩酸塩
（Ｓ）−Ｎ2−（ベンジルオキシカルボニル）アルギニン、エタンスルホニル＝クロリドおよびピロリジンから出発して、例１に記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２０８】
例２３：（Ｓ）−Ｎ−〔４−アミノ−５−オキソ−５−（１−ピロリジニル）ペンチル〕エタンスルホンアミド塩酸塩
（Ｓ）−Ｎ5−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）オルニチン、エタンスルホニル＝クロリドおよびピロリジンから出発して、例３に記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２０９】
例２４：：（Ｓ）−１−〔Ｎ5−｛（イミノ）−（プロピルスルホニルアミノ）メチル｝オルニチル〕ピロリジン塩酸塩
（Ｓ）−Ｎ2−（ベンジルオキシカルボニル）アルギニン、プロパンスルホニル＝クロリドおよびピロリジンから出発して、例１に記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２１１】
例２５：（Ｓ）−Ｎ−〔４−アミノ−５−オキソ−５−（１−ピロリジニル）ペンチル〕−１−プロパンスルホンアミド塩酸塩
（Ｓ）−Ｎ5−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）オルニチン、１−プロパンスルホニル＝クロリドおよびピロリジンから出発して、例３に記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２１２】
例２６：（Ｓ）−１−〔Ｎ5−｛（イミノ）−（ブチルスルホニルアミノ）メチル｝オルニチル〕ピロリジン塩酸塩
（Ｓ）−Ｎ2−（ベンジルオキシカルボニル）アルギニン、ブタンスルホニル＝クロリドおよびピロリジンから出発して、例１に記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２１４】
例２７：（Ｓ）−Ｎ−〔４−アミノ−５−オキソ−５−（１−ピロリジニル）ペンチル〕ブタンスルホンアミド塩酸塩
（Ｓ）−Ｎ5−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）オルニチン、ブタンスルホニル＝クロリドおよびピロリジンから出発して、例３に記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２１５】
例２８：（Ｓ）−１−〔Ｎ5−｛（イミノ）−（シクロプロピルスルホニルアミノ）メチル｝オルニチル〕ピロリジン塩酸塩
（Ｓ）−Ｎ2−（ベンジルオキシカルボニル）アルギニン、シクロプロパンスルホニル＝クロリドおよびピロリジンから出発して、例１に記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２１７】
例２９：（Ｓ）−Ｎ−〔４−アミノ−５−オキソ−５−（１−ピロリジニル）ペンチル〕シクロプロパンスルホンアミド塩酸塩
（Ｓ）−Ｎ5−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）オルニチン、シクロプロパンスルホニル＝クロリドおよびピロリジンから出発して、例３に記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２１８】
例３０：（Ｓ）−１−〔Ｎ5−｛（イミノ）−（シクロブチルスルホニルアミノ）メチル｝オルニチル〕ピロリジン塩酸塩
（Ｓ）−Ｎ2−（ベンジルオキシカルボニル）アルギニン、シクロブタンスルホニル＝クロリドおよびピロリジンから出発して、例１に記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２２０】
例３１：（Ｓ）−Ｎ−〔４−アミノ−５−オキソ−５−（１−ピロリジニル）ペンチル〕シクロブタンスルホンアミド塩酸塩
（Ｓ）−Ｎ5−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）オルニチン、シクロブタンスルホニル＝クロリドおよびピロリジンから出発して、例３に記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２２１】
例３２：（Ｓ）−１−〔Ｎ5−｛（イミノ）−（シクロペンチルスルホニルアミノ）メチル｝オルニチル〕ピロリジン塩酸塩
（Ｓ）−Ｎ2−（ベンジルオキシカルボニル）アルギニン、シクロペンタンスルホニル＝クロリドおよびピロリジンから出発して、例１に記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２２３】
例３３：（Ｓ）−Ｎ−〔４−アミノ−５−オキソ−５−（１−ピロリジニル）ペンチル〕シクロペンタンスルホンアミド塩酸塩
（Ｓ）−Ｎ5−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）オルニチン、シクロペンタンスルホニル＝クロリドおよびピロリジンから出発して、例３に記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２２４】
例３４：（Ｓ）−１−〔Ｎ5−｛（イミノ）−（シクロヘキシルスルホニルアミノ）メチル｝オルニチル〕ピロリジン塩酸塩
（Ｓ）−Ｎ2−（ベンジルオキシカルボニル）アルギニン、シクロヘキサンスルホニル＝クロリドおよびピロリジンから出発して、例１に記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２２６】
例３５：（Ｓ）−Ｎ−〔４−アミノ−５−オキソ−５−（１−ピロリジニル）ペンチル〕シクロヘキサンスルホンアミド塩酸塩
（Ｓ）−Ｎ5−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）オルニチン、シクロヘキサンスルホニル＝クロリドおよびピロリジンから出発して、例３に記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２２７】
例３６：（Ｓ）−１−〔３−｛２−〔（（イミノ）−（メチルスルホニルアミノ）メチル）アミノ〕エトキシ｝アラニル〕ピロリジン塩酸塩
（Ｓ）−３−（２−｛〔アミノ−（イミノ）メチル〕アミノ｝エトキシ）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アラニン、メタンスルホニル＝クロリドおよびピロリジンから出発して、例１に記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２２９】
例３７：（Ｓ）−Ｎ−｛２−〔２−アミノ−３−オキソ−３−（１−ピロリジニル）プロポキシ〕エチル｝メタンスルホンアミド塩酸塩
工程Ａ：（Ｓ）−１−｛３−〔２−（（ベンジルオキシカルボニル）アミノ）エトキシ〕−Ｎ−（tert−ブチルオキシカルボニル）アラニル｝ピロリジン
（Ｓ）−３−（２−｛〔ベンジルオキシカルボニル〕アミノ｝エトキシ）−Ｎ−（tert−ブチルオキシカルボニル）アラニンおよびピロリジンから出発して、例３の工程Ａに記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２３０】
工程Ｂ：（Ｓ）−１−｛３−〔２−（アミノ）エトキシ〕−Ｎ−（tert−ブチルオキシカルボニル）アラニル｝ピロリジン
前工程で得た１０mmolの化合物を、エタノール中、ギ酸アンモニウム５g、および１０％Ｐｄ／Ｃ０．７gで還流にて４時間３０分処理した。次いで、反応混合物を環境温度にさせ、濾過した。濾液を蒸発させ、これによって得られた残渣を、シリカによるクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム＝９０／１０／１）によって精製して、期待される生成物を得た。
【０２３１】
工程Ｃ：（Ｓ）−Ｎ−｛２−〔２−アミノ−３−オキソ−３−（１−ピロリジニル）プロポキシ〕エチル｝メタンスルホンアミド塩酸塩
前工程で得た化合物、およびメタンスルホニル＝クロリドから出発して、例３の工程ＣおよびＤに記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２３２】
例３８：（Ｓ）−１−〔３−｛２−〔（（イミノ）−（メチルスルホニルアミノ）メチル）アミノ〕エチルチオ｝アラニル〕ピロリジン塩酸塩
（Ｓ）−３−（２−｛〔アミノ−（イミノ）メチル〕アミノ｝エチルチオ）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アラニン、メタンスルホニル＝クロリドおよびピロリジンから出発して、例１に記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２３３】
例３９：（Ｓ）−Ｎ−｛２−〔２−アミノ−３−オキソ−３−（１−ピロリジニル）プロピルチオ〕エチル｝メタンスルホンアミド塩酸塩
（Ｓ）−３−（２−｛〔ベンジルオキシカルボニル〕アミノ｝エチルチオ）−Ｎ−（tert−ブチルオキシカルボニル）アラニン、メタンスルホニル＝クロリドおよびピロリジンから出発して、例３７に記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２３４】
例４０：（Ｓ）−３−〔３−｛２−〔（（イミノ）−（メチルスルホニルアミノ）メチル）アミノ〕エトキシ｝アラニル〕−１，３−チアゾリジン塩酸塩
（Ｓ）−３−（２−｛〔アミノ−（イミノ）メチル〕アミノ｝エトキシ）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アラニン、メタンスルホニル＝クロリドおよび１，３−チアゾリジンから出発して、例３６に記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２３６】
例４１：（Ｓ）−Ｎ−｛２−〔２−アミノ−３−オキソ−３−（１，３−チアゾリジン−３−イル）プロポキシ〕エチル｝メタンスルホンアミド塩酸塩
（Ｓ）−３−（２−｛〔ベンジルオキシカルボニル〕アミノ｝エトキシ）−Ｎ−（tert−ブチルオキシカルボニル）アラニンおよび１，３−チアゾリジンから出発して、例３７に記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２３７】
例４２：（Ｓ）−３−〔３−｛２−〔（（イミノ）−（メチルスルホニルアミノ）メチル）アミノ〕エチルチオ｝アラニル〕−１，３−チアゾリジン塩酸塩
（Ｓ）−３−（２−｛〔アミノ−（イミノ）メチル〕アミノ｝エチルチオ）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アラニン、メタンスルホニル＝クロリドおよび１，３−チアゾリジンから出発して、例３６に記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２３８】
例４３：（Ｓ）−Ｎ−｛２−〔２−アミノ−３−オキソ−３−（１，３−チアゾリジン−３−イル）プロピルチオ〕エチル｝メタンスルホンアミド塩酸塩
（Ｓ）−３−（２−｛〔ベンジルオキシカルボニル〕アミノ｝エチルチオ）−Ｎ−（tert−ブチルオキシカルボニル）アラニン、メタンスルホニル＝クロリドおよび１，３−チアゾリジンから出発して、例３７に記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２３９】
例４４：（２Ｓ）−２−シアノ−１−〔Ｎ5−｛（イミノ）−（メチルスルホニルアミノ）メチル｝−（Ｓ）−オルニチル〕ピロリジン二塩酸塩
（Ｓ）−Ｎ2−（ベンジルオキシカルボニル）アルギニン、メタンスルホニル＝クロリドおよび（Ｓ）−２−シアノピロリジン塩酸塩から出発して、例１に記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２４０】
例４５：Ｎ−〔（４Ｓ）−４−アミノ−５−オキソ−５−（（２Ｓ）−２−シアノ−１−ピロリジニル）ペンチル〕メタンスルホンアミド塩酸塩
（Ｓ）−Ｎ5−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）オルニチン、メタンスルホニル＝クロリドおよび（Ｓ）−２−シアノピロリジン塩酸塩から出発して、例３に記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
質量分析：〔M+H〕+＝289；〔M-H〕-＝287；〔M+Cl〕-＝322
【０２４１】
例４６：（４Ｒ）−４−シアノ−３−〔Ｎ5−｛（イミノ）−（メチルスルホニルアミノ）メチル｝−（Ｓ）−オルニチル〕−１，３−チアゾリジン塩酸塩
（Ｓ）−Ｎ2−（ベンジルオキシカルボニル）アルギニン、メタンスルホニル＝クロリドおよび（Ｒ）−４−シアノ−１，３−チアゾリジンから出発して、例１に記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２４２】
例４７：Ｎ−〔（４Ｓ）−４−アミノ−５−オキソ−５−（（４Ｒ）−４−シアノ−１，３−チアゾリジン−３−イル）ペンチル〕メタンスルホンアミド塩酸塩（Ｓ）−Ｎ5−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）オルニチン、メタンスルホニル＝クロリドおよび（Ｒ）−４−シアノ−１，３−チアゾリジンから出発して、例３に記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２４３】
例４８：（Ｓ）−Ｎ−（｛〔４−アミノ−５−オキソ−５−（１−ピロリジニル）ペンチル〕アミノ｝メチリデン）メタンスルホンアミド塩酸塩
工程Ａ：（Ｓ）−Ｎ4−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ1−（tert−ブチルオキシカルボニル）−５−オキソ−５−（１−ピロリジニル）−１，４−ペンタンジアミン
（Ｓ）−Ｎ2−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ5−（tert−ブチルオキシカルボニル）オルニチンおよびピロリジンから出発して、例３の工程Ａに記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２４４】
工程Ｂ：（Ｓ）−Ｎ4−（ベンジルオキシカルボニル）−５−オキソ−５−（１−ピロリジニル）−１，４−ペンタンジアミン塩酸塩
前工程で得た化合物から出発して、例３の工程Ｄに記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２４５】
工程Ｃ：（Ｓ）−Ｎ−（｛〔４−〔（ベンジルオキシカルボニル）アミノ〕−５−オキソ−５−（１−ピロリジニル）ペンチル〕アミノ｝メチリデン）メタンスルホンアミド
メタノールに溶解した１０mmolの、前工程で得た化合物に、メタノールに溶解した１０mmolの水酸化カリウムを加えた。環境温度で３０分間攪拌した後、形成された沈澱を濾去し、次いで、１０mmolのＮ−（エトキシメチリデン）メタンスルホンアミドを濾液に加えた。環境温度で１５分間攪拌した後、反応混合物を蒸発させ、得られた残渣を、シリカによるクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム＝９７／３／０．３）によって精製して、期待される生成物を得た。
【０２４６】
工程Ｄ：（Ｓ）−Ｎ−（｛〔４−アミノ−５−オキソ−５−（１−ピロリジニル）ペンチル〕アミノ｝メチリデン）メタンスルホンアミド塩酸塩
前工程で得た化合物から出発して、例１の工程ＣおよびＤに記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２４７】
例４９：（Ｓ）−１−〔Ｎ5−｛（イミノ）−（メチルスルホニルアミノ）メチル｝−Ｎ2−メチルオルニチル〕ピロリジン塩酸塩
工程Ａ：（Ｓ）−１−〔Ｎ5−｛（イミノ）−（メチルスルホニルアミノ）メチル｝−Ｎ2−メチルオルニチル〕ピロリジン
期待される生成物は、例１の工程ＡおよびＢに記載した手順に従い、（Ｓ）−Ｎ2−（ベンジルオキシカルボニル）アルギニンを（Ｓ）−Ｎ2−メチルアルギニンに置き換えることによって得た。
【０２４９】
工程Ｂ：（Ｓ）−１−〔Ｎ5−｛（イミノ）−（メチルスルホニルアミノ）メチル｝−Ｎ2−メチルオルニチル〕ピロリジン塩酸塩
前工程で得た化合物から出発して、例１の工程Ｄに記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２５０】
例５０：（Ｓ）−Ｎ−〔５−アミノ−１−イミノ−６−オキソ−６−（１−ピロリジニル）ヘキシル〕メタンスルホンアミド塩酸塩
期待される生成物は、例１１に記載した手順に従い、（Ｓ）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）−４−シアノフェニルアラニンを（Ｓ）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）−５−シアノノルバリンに置き換えることによって得た。
【０２５１】
例５１：（Ｓ）−Ｎ−〔４−アミノ−５−オキソ−５−（１−ピロリジニル）ペンチル〕−２−プロパンスルホンアミド塩酸塩
（Ｓ）−Ｎ5−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）オルニチン、２−プロパンスルホニル＝クロリドおよびピロリジンから出発して、例３に記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２５２】
例５２：（Ｓ）−１−〔２−アミノ−３−｛〔（イミノ）−（メチルスルホニルアミノ）メチル〕アミノ｝プロパノイル〕ピロリジン塩酸塩
期待される生成物は、例４に記載した手順に従い、（Ｓ）−Ｎ6−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）リシンを（Ｓ）−３−〔（tert−ブチルオキシカルボニル）アミノ〕−２−〔（ベンジルオキシカルボニル）アミノ〕プロパン酸に置き換えることによって得た。
【０２５４】
例５３：（Ｓ）−Ｎ−〔４−アミノ−５−オキソ−５−（１−ピロリジニル）ペンチル〕−（シクロヘキシル）メタンスルホンアミド塩酸塩
（Ｓ）−Ｎ5−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）オルニチン、（シクロヘキシル）メタンスルホニル＝クロリドおよびピロリジンから出発して、例３に記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２５６】
例５４：Ｎ−〔（５Ｓ）−５−アミノ−６−オキソ−６−｛（２Ｓ）−２−シアノ−１−ピロリジニル｝ヘキシル〕メタンスルホンアミド塩酸塩
（Ｓ）−Ｎ6−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）リシン、メタンスルホニル＝クロリドおよび（Ｓ）−２−シアノピロリジン塩酸塩から出発して、例３に記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２５８】
例５５：（２Ｓ）−２−シアノ−１−〔Ｎ6−｛（イミノ）−（メチルスルホニルアミノ）メチル｝−（Ｓ）−リシル〕ピロリジン塩酸塩
期待される生成物は、例４に記載した手順に従い、ピロリジンを（Ｓ）−２−シアノピロリジン塩酸塩に置き換えて得た。
【０２６０】
例５６：（Ｓ）−１−〔Ｎ6−｛（イミノ）−（メチルスルホニルアミノ）メチル｝リシル〕ピラゾリジン二塩酸塩
期待される生成物は、例４に記載した手順に従い、ピロリジンを１−（ベンジルオキシカルボニル）ピラゾリジンに置き換えて得た。
質量分析：〔M+H〕+＝321；〔M+Cl〕-＝355；〔M-H〕-＝319
【０２６２】
例５７：（４Ｒ）−４−シアノ−３−〔Ｎ6−｛（イミノ）−（メチルスルホニルアミノ）メチル｝−（Ｓ）−リシル〕−１，３−チアゾリジン塩酸塩
期待される生成物は、例４に記載した手順に従い、ピロリジンを（Ｒ）−４−シアノ−１，３−チアゾリジンに置き換えて得た。
質量分析：〔M+H〕+＝363；〔M+Na〕+＝385；〔M+K〕+＝401
【０２６３】
例５８：Ｎ−｛（５Ｓ）−５−アミノ−６−オキソ−６−〔（４Ｒ）−４−シアノ−１，３−チアゾリジン−３−イル〕ヘキシル｝メタンスルホンアミド塩酸塩（Ｓ）−Ｎ6−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）リシン、メタンスルホニル＝クロリドおよび（Ｒ）−４−シアノ−１，３−チアゾリジンから出発して、例３に記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
質量分析：〔M+H〕+＝321
【０２６４】
例５９：（Ｓ）−Ｎ−〔５−アミノ−６−オキソ−６−（１，３−チアゾリジン−３−イル）ヘキシル〕シクロヘキサンスルホンアミド塩酸塩
（Ｓ）−Ｎ6−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）リシン、シクロヘキサンスルホニル＝クロリドおよび１，３−チアゾリジンから出発して、例３に記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２６５】
例６０：（Ｓ）−３−〔Ｎ6−｛（イミノ）−（シクロヘキシルスルホニルアミノ）メチル｝リシル〕−１，３−チアゾリジン二塩酸塩
期待される生成物は、例４に記載した手順に従い、ピロリジンを１，３−チアゾリジンに、かつメタンスルホニル＝クロリドをシクロヘキサンスルホニル＝クロリドに置き換えて得た。
【０２６７】
例６１：（２Ｓ）−２−シアノ−１−〔Ｎ6−｛（イミノ）−（シクロヘキシルスルホニルアミノ）メチル｝−（Ｓ）−リシル〕ピロリジン塩酸塩
期待される生成物は、例４に記載した手順に従い、ピロリジンを（Ｓ）−２−シアノピロリジン塩酸塩に、かつメタンスルホニル＝クロリドをシクロヘキサンスルホニル＝クロリドに置き換えて得た。
質量分析：〔M+H〕+＝413
【０２６９】
例６２：Ｎ−｛（５Ｓ）−５−アミノ−６−オキソ−６−〔（４Ｒ）−４−シアノ−１，３−チアゾリジン−３−イル〕ヘキシル｝シクロヘキシサンスルホンアミド塩酸塩
（Ｓ）−Ｎ6−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）リシン、シクロヘキサンスルホニル＝クロリドおよび（Ｒ）−４−シアノ−１，３−チアゾリジンから出発して、例３に記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２７０】
例６３：（４Ｒ）−４−シアノ−３−〔Ｎ6−｛（イミノ）−（シクロヘキシルスルホニルアミノ）メチル｝−（Ｓ）−リシル〕−１，３−チアゾリジン二塩酸塩
期待される生成物は、例４に記載した手順に従い、ピロリジンを（Ｒ）−４−シアノ−１，３−チアゾリジンに、かつメタンスルホニル＝クロリドをシクロヘキサンスルホニル＝クロリドに置き換えて得た。
質量分析：〔M+H〕+＝431
【０２７２】
例６４：Ｎ−〔｛（５Ｓ）−５−アミノ−６−オキソ−６−｛（２Ｓ）−２−シアノ−１−ピロリジニル｝ヘキシル〕シクロヘキサンスルホンアミド塩酸塩
（Ｓ）−Ｎ6−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）リシン、シクロヘキサンスルホニル＝クロリドおよび（Ｓ）−２−シアノピロリジン塩酸塩から出発して、例３に記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２７３】
例６５：（Ｓ）−Ｎ−〔５−アミノ−６−オキソ−６−（１−ピロリジニル）ヘキシル〕シクロヘキサンスルホンアミド塩酸塩
（Ｓ）−Ｎ6−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）リシン、シクロヘキサンスルホニル＝クロリドおよびピロリジンから出発して、例３に記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２７５】
例６６：（Ｓ）−Ｎ−〔４−アミノ−５−オキソ−５−（１，３−チアゾリジン−３−イル）ペンチル〕シクロヘキサンスルホンアミド塩酸塩
期待される生成物は、例３に記載した手順に従い、ピロリジンを１，３−チアゾリジンに、かつメタンスルホニル＝クロリドをシクロヘキサンスルホニル＝クロリドに置き換えて得た。
【０２７７】
例６７：（Ｓ）−Ｎ−〔４−アミノ−５−オキソ−５−（１−ピロリジニル）ペンチル〕−４−モルホリンスルホンアミド塩酸塩
期待される生成物は、例３に記載した手順に従い、メタンスルホニル＝クロリドを４−モルホリンスルホニル＝クロリドに置き換えて得た。
【０２７９】
例６８：（Ｓ）−Ｎ−〔５−アミノ−６−オキソ−６−（１，３−チアゾリジン−３−イル）ヘキシル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド塩酸塩
工程Ａ：（Ｓ）−Ｎ−〔５−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）−６−オキソ−６−（１，３−チアゾリジン−３−イル）ヘキシル〕−２−ニトロベンゼンスルホンアミド
（Ｓ）−Ｎ6−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）リシン、２−ニトロベンゼンスルホニル＝クロリドおよび１，３−チアゾリジンから出発して、例３のＡ〜Ｃに記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２８１】
工程Ｂ：（Ｓ）−Ｎ−〔５−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−６−（１，３−チアゾリジン−３−イル）ヘキシル〕−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド
テトラヒドロフランに溶解した１０mmolの、上記の工程Ａで得た化合物に、１１．５mmolのトリフェニルホスフィン、および１６．５mmolのメタノールを加えた。次いで、反応混合物を０℃まで冷却し、１１．５mmolのアゾジカルボン酸ジエチルを加えた。次いで、反応混合物を環境温度にさせた。２０時間攪拌した後、混合物を加水分解し、抽出した。得られた生成物を、シリカによるクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／酢酸エチル＝８０／２０）によって精製して、期待される生成物を得た。
【０２８２】
工程Ｃ：（Ｓ）−Ｎ1−メチル−Ｎ5−tert−ブチルオキシカルボニル）−６−オキソ−６−（１，３−チアゾリジン−３−イル）−１，５−ヘキサンジアミン
期待される生成物は、上記の工程Ｂで得たスルホンアミドを、Tet. Lett. 1997, 38(33), 5831-5834に記載された手順に従って、炭酸セシウムの存在下でベンゼンチオールと反応させることによって得た。
【０２８３】
工程Ｄ：（Ｓ）−Ｎ−〔５−アミノ−６−オキソ−６−（１，３−チアゾリジン−３−イル）ヘキシル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド塩酸塩
前工程で得た化合物、およびメタンスルホニル＝クロリドから出発して、例３の工程ＣおよびＤに記載された手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２８４】
例６９：（Ｓ）−Ｎ−〔４−アミノ−５−オキソ−５−（１−ピロリジニル）ペンチル〕−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド塩酸塩
期待される生成物は、例３の手順に従い、メタンスルホニル＝クロリドを（メチルスルホニル）メタンスルホニル＝クロリドに置き換えて得た。
【０２８６】
例７０：（Ｓ）−Ｎ−〔４−アミノ−５−オキソ−５−（１−ピロリジニル）ペンチル〕−（フェニル）メタンスルホンアミド塩酸塩
期待される生成物は、例３に記載した手順に従い、メタンスルホニル＝クロリドを（フェニル）メタンスルホニル＝クロリドに置き換えて得た。
【０２８８】
例７１：（Ｓ）−Ｎ−〔４−アミノ−５−オキソ−５−（１−ピロリジニル）ペンチル〕−２，２，２−トリフルオロエタンスルホンアミド塩酸塩
期待される生成物は、例３に記載した手順に従い、メタンスルホニル＝クロリドを２，２，２−トリフルオロエタンスルホニル＝クロリドに置き換えて得た。
【０２９０】
例７２：（Ｓ）−Ｎ−〔４−アミノ−５−オキソ−５−（１−ピロリジニル）ペンチル〕スルファミド塩酸塩
工程Ａ：（Ｓ）−Ｎ−〔４−アミノ−５−オキソ−５−（１−ピロリジニル）ペンチル〕−Ｎ′−（ベンジルオキシカルボニル）スルファミド
０℃のジクロロメタンに溶解した１０mmolのクロロスルホニル＝イソシアナートに、ジクロロメタンに溶解した１０mmolのベンジルアルコールを、０℃で滴加し、次いで、０℃で１時間３０分攪拌した後、ジクロロメタンおよびトリエチルアミンの９６／４混合物に溶解した１０mmolの、例３の工程Ｂで得た化合物を滴加した。環境温度に戻した後、反応混合物を終夜攪拌し、次いで分離した。有機相を、洗浄し、乾燥し、蒸発させて、期待される生成物を得た。
【０２９２】
工程Ｂ：（Ｓ）−Ｎ−〔４−アミノ−５−オキソ−５−（１−ピロリジニル）ペンチル〕スルファミド塩酸塩
前工程で得た化合物から出発して、例１の工程ＣおよびＤに記載された手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２９３】
例７３：（Ｓ）−Ｎ1−〔１−（メチルスルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−５−オキソ−５−（１−ピロリジニル）−１，４−ペンタンジアミン塩酸塩
工程Ａ：〔１−（メチルスルホニル）−２−（メチルチオ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（メチルチオ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、およびメタンスルホニル＝クロリドから出発して、例３の工程Ｃに記載された手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２９５】
工程Ｂ：（Ｓ）−Ｎ4−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ1−〔１−（メチルスルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−５−オキソ−５−（１−ピロリジニル）−１，４−ペンタンジアミン
イソプロパノールに溶解した１０mmolの、例３の工程Ｂで得た化合物に、１４．６mmolの、上記の工程Ａで得た化合物を加えた。次いで、反応混合物を、還流にて４８時間加熱した。環境温度に戻し、加水分解かつ抽出した後、シリカによるクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝９２．５／７．５によって精製して、期待される生成物を得た。
【０２９６】
工程Ｃ：（Ｓ）−Ｎ1−〔１−（メチルスルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−５−オキソ−５−（１−ピロリジニル）−１，４−ペンタンジアミン塩酸塩
前工程で得た化合物から出発して、例１の工程Ｄに記載された手順に従って、期待される生成物を得た。
質量分析：〔M+H〕+＝332；〔M+Cl〕-＝366
【０２９７】
例７４：Ｎ−〔（４Ｓ）−４−アミノ−５−オキソ−５−（（２Ｓ）−２−シアノ−１−ピロリジニル）ペンチル〕シクロヘキサンスルホンアミド塩酸塩
（Ｓ）−Ｎ5−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）オルニチン、シクロヘキサンスルホニル＝クロリドおよび（Ｓ）−２−シアノピロリジン塩酸塩から出発して、例３に記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２９８】
例７５：（Ｓ）−Ｎ−〔４−アミノ−５−オキソ−５−（１−ピロリジニル）ペンチル〕−Ｎ−メチルシクロヘキサンスルホンアミド塩酸塩
（Ｓ）−Ｎ5−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）オルニチン、シクロヘキサンスルホニル＝クロリドおよびピロリジンから出発して、例６８に記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２９９】
例７６：Ｎ−〔（４Ｓ）−４−アミノ−５−オキソ−５−（（２Ｓ）−２−シアノ−１−ピロリジニル）ペンチル〕−Ｎ−メチルシクロヘキサンスルホンアミド塩酸塩
（Ｓ）−Ｎ5−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）オルニチン、シクロヘキサンスルホニル＝クロリドおよび（Ｓ）−２−シアノピロリジン塩酸塩から出発して、例６８に記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０３００】
本発明化合物の薬理学的研究
例７７：ジペプチジルペプチダーゼIVのin vitroでの阻害
ＤＰＰIVの酵素活性に対する化合物のin vitroでの効果を、下記の通り評価した。ブタ腎臓由来の酵素を、加水分解されてｐ−ニトロアニリン（４０５nmで吸光する）を放出する、色素原基質であるグリシルプロリル−ｐ−ニトロアニリドを援用して検定した。酵素の活性は、様々な濃度（大半は１０-4〜１０-7M）の評価しようとする化合物の存在下での、吸光度によって決定した。得られたデータによって、対照活性の５０％阻害に有効な用量（ＩＣ50）を決定することができた。本発明の化合物は、１nM〜２０μMというＩＣ50を有していた。
【０３０１】
例７８：医薬組成物
活性成分１０mgをそれぞれ含有する、１，０００錠のための調剤処方：
例１の化合物．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．１０g
ヒドロキシプロピルセルロース．．．．．．．．．．．．． ２g
コムギ澱粉．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．１０g
乳糖．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．１００g
ステアリン酸マグネシウム．．．．．．．．．．．．．．． ３g
タルク．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．． ３g
Claims (5)
- 式（Ｉ）：
Ｒ1は、水素原子、あるいは直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒスチジルプロリル、またはフェニルアラニルプロリル基を表わし、
Ａｋは、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン鎖またはヘテロアルキレン鎖を表わし、
Ｘは、単結合、またはフェニレン基を表わし、
Ｒ2は、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル基を表わし、
Ｙは、基：
で示される化合物、その光学異性体、または製薬上許容され得る酸とのその付加塩（ここで、ヘテロアルキレン鎖とは、−ＣＨ2−という成員が、酸素または硫黄原子で置き換えられた、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン鎖を意味するものとする）。 - Ｘが、単結合を表わす、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
- 式：
- Ｙが、−ＮＨ−基を表わす、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
- （Ｓ）−Ｎ−〔４−アミノ−５−オキソ−５−（１−ピロリジニル）ペンチル〕シクロヘキサンスルホンアミドである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その光学異性体、または製薬上許容され得る酸とのその付加塩。
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