NO322895B1 - Nye <alfa>-aminosyresulfonylforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem, samt deres anvendelse. - Google Patents
Nye <alfa>-aminosyresulfonylforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem, samt deres anvendelse. Download PDFInfo
- Publication number
- NO322895B1 NO322895B1 NO20021542A NO20021542A NO322895B1 NO 322895 B1 NO322895 B1 NO 322895B1 NO 20021542 A NO20021542 A NO 20021542A NO 20021542 A NO20021542 A NO 20021542A NO 322895 B1 NO322895 B1 NO 322895B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- pyrrolidine
- amino
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 61
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 126
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 48
- -1 1,3-thiazolidin-3-yl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 4
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 claims description 3
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 claims description 3
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 claims description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 3
- 238000002271 resection Methods 0.000 claims description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 3
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 2
- GKCKDJKQDOSCPJ-AWEZNQCLSA-N n-[(4s)-4-amino-5-oxo-5-pyrrolidin-1-ylpentyl]cyclohexanesulfonamide Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1CCCC1)CCNS(=O)(=O)C1CCCCC1 GKCKDJKQDOSCPJ-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 2
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 claims 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 claims 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 37
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 29
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 22
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 14
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 13
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 13
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 12
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- MJWVCJUSRGLHFO-UHFFFAOYSA-N cyclohexanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1CCCCC1 MJWVCJUSRGLHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 10
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FCLZCOCSZQNREK-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine, hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCNC1 FCLZCOCSZQNREK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 8
- QSJTUXCBPTVKQZ-JEDNCBNOSA-N (2s)-pyrrolidine-2-carbonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.N#C[C@@H]1CCCN1 QSJTUXCBPTVKQZ-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 7
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 description 7
- PRSDPVKGJUBIAA-SCSAIBSYSA-N (4r)-1,3-thiazolidine-4-carbonitrile Chemical compound N#C[C@@H]1CSCN1 PRSDPVKGJUBIAA-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- SJSSFUMSAFMFNM-NSHDSACASA-N (2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 SJSSFUMSAFMFNM-NSHDSACASA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 3
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 3
- 102400000322 Glucagon-like peptide 1 Human genes 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 3
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- UAFUIWDKLIXSAZ-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-1-ium dichloride Chemical compound Cl.N1CCCC1.N1CCCC1.Cl UAFUIWDKLIXSAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QKMSMVGTLTVHLK-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 QKMSMVGTLTVHLK-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- IILDIIAZNITTLB-ZDUSSCGKSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 IILDIIAZNITTLB-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- WJKGPJRAGHSOLM-LBPRGKRZSA-N (2s)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WJKGPJRAGHSOLM-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- RRONHWAVOYADJL-HNNXBMFYSA-N (2s)-3-phenyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RRONHWAVOYADJL-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEDIIKBPDQQQJU-UHFFFAOYSA-N butane-1-sulfonyl chloride Chemical compound CCCCS(Cl)(=O)=O WEDIIKBPDQQQJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REWZIICPWFGXJJ-UHFFFAOYSA-N cyclobutanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1CCC1 REWZIICPWFGXJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZVKYZHPDGEECE-UHFFFAOYSA-N cyclopentanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1CCCC1 HZVKYZHPDGEECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFWWSGFPICCWGU-UHFFFAOYSA-N cyclopropanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1CC1 PFWWSGFPICCWGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonyl chloride Chemical compound CCS(Cl)(=O)=O FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- KPBSJEBFALFJTO-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonyl chloride Chemical compound CCCS(Cl)(=O)=O KPBSJEBFALFJTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJSSFUMSAFMFNM-LLVKDONJSA-N (2r)-5-(diaminomethylideneazaniumyl)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)pentanoate Chemical compound NC(N)=[NH+]CCC[C@H](C([O-])=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 SJSSFUMSAFMFNM-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- BDHUTRNYBGWPBL-HNNXBMFYSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-6-(phenylmethoxycarbonylamino)hexanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 BDHUTRNYBGWPBL-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- HSBIRMRDQJMAEC-NSHDSACASA-N (2s)-3-[2-(diaminomethylideneamino)ethoxy]-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCOC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSBIRMRDQJMAEC-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- ONDKXCQPYFHZPA-ZDUSSCGKSA-N (2s)-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 ONDKXCQPYFHZPA-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZQMTCSQWUYUML-UHFFFAOYSA-N 2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 SZQMTCSQWUYUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMIYPXHRLLTWPY-RGMNGODLSA-N 2-[(2s)-2-amino-3-oxo-3-(1,3-thiazolidin-3-yl)propyl]-1-methylsulfonylguanidine;hydrochloride Chemical compound Cl.CS(=O)(=O)NC(=N)NC[C@H](N)C(=O)N1CCSC1 KMIYPXHRLLTWPY-RGMNGODLSA-N 0.000 description 1
- JPRPILLUCBMBEN-FJXQXJEOSA-N 2-[(3s)-3-amino-4-oxo-4-(1,3-thiazolidin-3-yl)butyl]-1-methylsulfonylguanidine;hydrochloride Chemical compound Cl.CS(=O)(=O)NC(=N)NCC[C@H](N)C(=O)N1CCSC1 JPRPILLUCBMBEN-FJXQXJEOSA-N 0.000 description 1
- NPYQLBSYOKUWDR-DMLYUBSXSA-N 2-[(5s)-5-amino-6-[(2s)-2-cyanopyrrolidin-1-yl]-6-oxohexyl]-1-cyclohexylsulfonylguanidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C#N)CCCNC(=N)NS(=O)(=O)C1CCCCC1 NPYQLBSYOKUWDR-DMLYUBSXSA-N 0.000 description 1
- QUIODPLRWCFITI-ACMTZBLWSA-N 2-[(5s)-5-amino-6-[(2s)-2-cyanopyrrolidin-1-yl]-6-oxohexyl]-1-methylsulfonylguanidine;hydrochloride Chemical compound Cl.CS(=O)(=O)NC(=N)NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C#N QUIODPLRWCFITI-ACMTZBLWSA-N 0.000 description 1
- ZZEBEMKTBXCSOB-QPGQKYJFSA-N 2-[(5s)-5-amino-6-[(4r)-4-cyano-1,3-thiazolidin-3-yl]-6-oxohexyl]-1-cyclohexylsulfonylguanidine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CSC1)C#N)CCCNC(=N)NS(=O)(=O)C1CCCCC1 ZZEBEMKTBXCSOB-QPGQKYJFSA-N 0.000 description 1
- MQLUJSWCIAEROD-UXQCFNEQSA-N 2-[(5s)-5-amino-6-[(4r)-4-cyano-1,3-thiazolidin-3-yl]-6-oxohexyl]-1-methylsulfonylguanidine;hydrochloride Chemical compound Cl.CS(=O)(=O)NC(=N)NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CSC[C@H]1C#N MQLUJSWCIAEROD-UXQCFNEQSA-N 0.000 description 1
- XCHYKGGTKWDTAK-WWPIYYJJSA-N 2-[(5s)-5-amino-6-oxo-6-(1,3-thiazolidin-3-yl)hexyl]-1-methylsulfonylguanidine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CS(=O)(=O)NC(=N)NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCSC1 XCHYKGGTKWDTAK-WWPIYYJJSA-N 0.000 description 1
- DGXZZIKNFQHPGM-PPHPATTJSA-N 2-[(5s)-5-amino-6-oxo-6-pyrrolidin-1-ylhexyl]-1-methylsulfonylguanidine;hydrochloride Chemical compound Cl.CS(=O)(=O)NC(=N)NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCCC1 DGXZZIKNFQHPGM-PPHPATTJSA-N 0.000 description 1
- NIXSURWKCHUXQS-FVGYRXGTSA-N 2-[2-[(2s)-2-amino-3-oxo-3-pyrrolidin-1-ylpropoxy]ethyl]-1-methylsulfonylguanidine;hydrochloride Chemical compound Cl.CS(=O)(=O)NC(=N)NCCOC[C@H](N)C(=O)N1CCCC1 NIXSURWKCHUXQS-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 4-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMROXEBMXNLLDT-RJUBDTSPSA-N CS(=O)(=O)NCCC[C@@H](C(=O)N1CSC[C@H]1C#N)N.Cl Chemical compound CS(=O)(=O)NCCC[C@@H](C(=O)N1CSC[C@H]1C#N)N.Cl SMROXEBMXNLLDT-RJUBDTSPSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 101800000221 Glucagon-like peptide 2 Proteins 0.000 description 1
- 102400000326 Glucagon-like peptide 2 Human genes 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101000908391 Homo sapiens Dipeptidyl peptidase 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000617130 Homo sapiens Stromal cell-derived factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- RDAJPNWCWKOWJO-DMLYUBSXSA-N N-[(5S)-5-amino-6-[(2S)-2-cyanopyrrolidin-1-yl]-6-oxohexyl]cyclohexanesulfonamide hydrochloride Chemical compound C1CCC(CC1)S(=O)(=O)NCCCC[C@@H](C(=O)N2CCC[C@H]2C#N)N.Cl RDAJPNWCWKOWJO-DMLYUBSXSA-N 0.000 description 1
- GFYQEJITANSXMM-ACMTZBLWSA-N N-[(5S)-5-amino-6-[(2S)-2-cyanopyrrolidin-1-yl]-6-oxohexyl]methanesulfonamide hydrochloride Chemical compound Cl.CS(=O)(=O)NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C#N GFYQEJITANSXMM-ACMTZBLWSA-N 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 208000004350 Strabismus Diseases 0.000 description 1
- 102100021669 Stromal cell-derived factor 1 Human genes 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000718541 Tetragastris balsamifera Species 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- ROAMBJRNKIJPLZ-SFHVURJKSA-N benzyl n-[(4s)-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-5-oxo-5-pyrrolidin-1-ylpentyl]carbamate Chemical compound C([C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)N1CCCC1)CCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 ROAMBJRNKIJPLZ-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- FVRKMCXIWRIQLG-UHFFFAOYSA-N cyclohexanesulfonamide hydrochloride Chemical compound C1CCC(CC1)S(=O)(=O)N.Cl FVRKMCXIWRIQLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNZZPMGQCWZOPS-UHFFFAOYSA-N cyclohexylmethanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)CC1CCCCC1 BNZZPMGQCWZOPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- TWSALRJGPBVBQU-PKQQPRCHSA-N glucagon-like peptide 2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 TWSALRJGPBVBQU-PKQQPRCHSA-N 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- NLZOCHCDTJYKTM-FJXQXJEOSA-N n-[(2s)-2-amino-3-oxo-3-pyrrolidin-1-ylpropyl]methanesulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CS(=O)(=O)NC[C@H](N)C(=O)N1CCCC1 NLZOCHCDTJYKTM-FJXQXJEOSA-N 0.000 description 1
- MBRFBYLXGZXTKE-FJXQXJEOSA-N n-[(3s)-3-amino-4-oxo-4-(1,3-thiazolidin-3-yl)butyl]methanesulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CS(=O)(=O)NCC[C@H](N)C(=O)N1CCSC1 MBRFBYLXGZXTKE-FJXQXJEOSA-N 0.000 description 1
- CZRRBBVXXGSZDT-QRPNPIFTSA-N n-[(3s)-3-amino-4-oxo-4-pyrrolidin-1-ylbutyl]methanesulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CS(=O)(=O)NCC[C@H](N)C(=O)N1CCCC1 CZRRBBVXXGSZDT-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 1
- AKCZECDAFRFMLG-SLHAJLBXSA-N n-[(4s)-4-amino-5-[(2s)-2-cyanopyrrolidin-1-yl]-5-oxopentyl]cyclohexanesulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C#N)CCNS(=O)(=O)C1CCCCC1 AKCZECDAFRFMLG-SLHAJLBXSA-N 0.000 description 1
- HCPOVDXDEPXWGD-IYPAPVHQSA-N n-[(4s)-4-amino-5-[(2s)-2-cyanopyrrolidin-1-yl]-5-oxopentyl]methanesulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CS(=O)(=O)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C#N HCPOVDXDEPXWGD-IYPAPVHQSA-N 0.000 description 1
- FSRRHPQGRDZFFG-ZOWNYOTGSA-N n-[(4s)-4-amino-5-oxo-5-(1,3-thiazolidin-3-yl)pentyl]cyclohexanesulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H](N)C(=O)N1CSCC1)CCNS(=O)(=O)C1CCCCC1 FSRRHPQGRDZFFG-ZOWNYOTGSA-N 0.000 description 1
- VCRMVENCRYTAKJ-QRPNPIFTSA-N n-[(4s)-4-amino-5-oxo-5-(1,3-thiazolidin-3-yl)pentyl]methanesulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CS(=O)(=O)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCSC1 VCRMVENCRYTAKJ-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 1
- KJQYIDVHULQYQE-RSAXXLAASA-N n-[(4s)-4-amino-5-oxo-5-pyrrolidin-1-ylpentyl]-1-cyclohexylmethanesulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H](N)C(=O)N1CCCC1)CCNS(=O)(=O)CC1CCCCC1 KJQYIDVHULQYQE-RSAXXLAASA-N 0.000 description 1
- CWPDQPIRPULYBH-RSAXXLAASA-N n-[(4s)-4-amino-5-oxo-5-pyrrolidin-1-ylpentyl]-1-phenylmethanesulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H](N)C(=O)N1CCCC1)CCNS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 CWPDQPIRPULYBH-RSAXXLAASA-N 0.000 description 1
- MSAGQCNIPAOFBT-YDALLXLXSA-N n-[(4s)-4-amino-5-oxo-5-pyrrolidin-1-ylpentyl]butane-1-sulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCS(=O)(=O)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCCC1 MSAGQCNIPAOFBT-YDALLXLXSA-N 0.000 description 1
- ZBIMNJOHOARGAH-YDALLXLXSA-N n-[(4s)-4-amino-5-oxo-5-pyrrolidin-1-ylpentyl]cyclobutanesulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H](N)C(=O)N1CCCC1)CCNS(=O)(=O)C1CCC1 ZBIMNJOHOARGAH-YDALLXLXSA-N 0.000 description 1
- GUFXCGBQBRTMGS-UQKRIMTDSA-N n-[(4s)-4-amino-5-oxo-5-pyrrolidin-1-ylpentyl]cyclohexanesulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H](N)C(=O)N1CCCC1)CCNS(=O)(=O)C1CCCCC1 GUFXCGBQBRTMGS-UQKRIMTDSA-N 0.000 description 1
- IAPBONQZQXPBGS-ZOWNYOTGSA-N n-[(4s)-4-amino-5-oxo-5-pyrrolidin-1-ylpentyl]cyclopentanesulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H](N)C(=O)N1CCCC1)CCNS(=O)(=O)C1CCCC1 IAPBONQZQXPBGS-ZOWNYOTGSA-N 0.000 description 1
- KTCOKXDDPYVVEV-MERQFXBCSA-N n-[(4s)-4-amino-5-oxo-5-pyrrolidin-1-ylpentyl]cyclopropanesulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H](N)C(=O)N1CCCC1)CCNS(=O)(=O)C1CC1 KTCOKXDDPYVVEV-MERQFXBCSA-N 0.000 description 1
- FJTSTUVOYAJTCP-PPHPATTJSA-N n-[(4s)-4-amino-5-oxo-5-pyrrolidin-1-ylpentyl]ethanesulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCS(=O)(=O)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCCC1 FJTSTUVOYAJTCP-PPHPATTJSA-N 0.000 description 1
- KNOOYHOJWRIROH-FVGYRXGTSA-N n-[(4s)-4-amino-5-oxo-5-pyrrolidin-1-ylpentyl]methanesulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CS(=O)(=O)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCCC1 KNOOYHOJWRIROH-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- AXBYFNUTLCGKEI-MERQFXBCSA-N n-[(4s)-4-amino-5-oxo-5-pyrrolidin-1-ylpentyl]propane-1-sulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCS(=O)(=O)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCCC1 AXBYFNUTLCGKEI-MERQFXBCSA-N 0.000 description 1
- GVKSKZGLZAYRFY-MERQFXBCSA-N n-[(4s)-4-amino-5-oxo-5-pyrrolidin-1-ylpentyl]propane-2-sulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)S(=O)(=O)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCCC1 GVKSKZGLZAYRFY-MERQFXBCSA-N 0.000 description 1
- DICKELUIJPEMJH-PBCQUBLHSA-N n-[(5s)-5-amino-6-[(4r)-4-cyano-1,3-thiazolidin-3-yl]-6-oxohexyl]cyclohexanesulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CSC1)C#N)CCCNS(=O)(=O)C1CCCCC1 DICKELUIJPEMJH-PBCQUBLHSA-N 0.000 description 1
- AVMXYBPNIBECGF-ZJUUUORDSA-N n-[(5s)-5-amino-6-[(4r)-4-cyano-1,3-thiazolidin-3-yl]-6-oxohexyl]methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CSC[C@H]1C#N AVMXYBPNIBECGF-ZJUUUORDSA-N 0.000 description 1
- OUDJFGDXYWYMPV-UQKRIMTDSA-N n-[(5s)-5-amino-6-oxo-6-(1,3-thiazolidin-3-yl)hexyl]cyclohexanesulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H](N)C(=O)N1CSCC1)CCCNS(=O)(=O)C1CCCCC1 OUDJFGDXYWYMPV-UQKRIMTDSA-N 0.000 description 1
- RJQTZXHHCZQAKP-FVGYRXGTSA-N n-[(5s)-5-amino-6-oxo-6-(1,3-thiazolidin-3-yl)hexyl]methanesulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CS(=O)(=O)NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCSC1 RJQTZXHHCZQAKP-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- ZYWZXHPPENLNGZ-JTQLQIEISA-N n-[(5s)-5-amino-6-oxo-6-pyrrolidin-1-ylhexyl]methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCCC1 ZYWZXHPPENLNGZ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- JBOTXFLBERMTLO-YDALLXLXSA-N n-[4-[(2s)-2-amino-3-oxo-3-(1,3-thiazolidin-3-yl)propyl]phenyl]methanesulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N1CSCC1 JBOTXFLBERMTLO-YDALLXLXSA-N 0.000 description 1
- LBWWBLAMWYOMRA-ZOWNYOTGSA-N n-[4-[(2s)-2-amino-3-oxo-3-pyrrolidin-1-ylpropyl]phenyl]methanesulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N1CCCC1 LBWWBLAMWYOMRA-ZOWNYOTGSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRINJBFRTLBHNF-UHFFFAOYSA-N propane-2-sulfonyl chloride Chemical compound CC(C)S(Cl)(=O)=O DRINJBFRTLBHNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- VHYOPZSUMBAAKE-LBPRGKRZSA-N tert-butyl n-[(2s)-5-(methanesulfonamido)-1-oxo-1-pyrrolidin-1-ylpentan-2-yl]carbamate Chemical compound CS(=O)(=O)NCCC[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)N1CCCC1 VHYOPZSUMBAAKE-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- CABKSFIFNHXOFP-LBPRGKRZSA-N tert-butyl n-[(2s)-6-amino-1-oxo-1-pyrrolidin-1-ylhexan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCCC1 CABKSFIFNHXOFP-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D277/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye a-aminosyresulfonyl-forbindelser, en fremgangsmåte ved fremstilling derav, far-masøytiske sammensetninger som inneholder dem, og anvendelse av forbindelsene som inhibitorer av dipeptidyl-peptidase IV (DPP IV).
DPP IV-inhibitorer er blitt beskrevet i litteraturen, spesielt amidforbindelser i patentsøknad EP 0 490 379 og i tidsskriftet Adv. Exp. Med. Biol. 1997, 421, 157-160, og karbamatforbindelser i patentsøknad DE 19826972.
Dipeptidyl-peptidase IV er en membran-serinprotease som foreligger i tallrike humane vev og som er omfattet i mange patologien
DPP IV har vist seg å være ansvarlig for inaktivering av GLP-1 (glukagon-lignende peptid 1). GLP-1, som er en viktig stimulator av utsondringen av insulin i buk-spyttkjertelen, har en direkte gunstig virkning på glukosenivået i blodet.
Inhibering av DPP IV utgjør dermed en meget lovende fremgangsmåte ved behandling av glukoseintoleranse og i forstyrrelser forbundet med hyperglykemi, såsom for eksempel ikke-insulinavhengig diabetes (type II-diabetes) eller fedme.
DPP IV har også vist seg å spille en rolle i immunresponsen. Det uttrykkes av T-CD4+-lymfocytter, hvor det er synonymt med antigenet CD26, og spiller en viktig rolle i transplantatavstøtingsmekanismen (Trans-plantation 1997, 63 (10), 1495-1500).
Ved å muliggjøre en mer selektiv undertrykkelse av immunresponsen, representerer en inhibering av DPP IV følgelig en ekstremt lovende fremgangsmåte ved forebyggelse av transplantatavstøting i transplantasjons-pasienter.
Det er også blitt vist at endotelt DPP IV i lungen bindes til fibronektinet i kreftceller og dermed fremmer en metastase i disse celler (J. Biol. Chem.
1998, 273 (37), 24207-24215).
DPP IV-inhibitorer er derfor nyttige ved behandling av
kreft og ved forebyggelse av kreftmetastaser.
DPP IV spiller også en viktig rolle ved smitte av T-CD4+-lymfocytter med HIV-l-virus (Res. Virol. 1997, 148 (4), 255-266). Ved å hindre viruset i å trenge inn i cellene, er DPP IV-inhibitorer følgelig spesielt lovende for å forebygge en overføring av HIV-l-virus. DPP IV har også vist seg å være ansvarlig for inaktivering av kjemokiner såsom faktorene SDF-la og SDF-ip, som er kjent for sin kjemotaktiske og antivirale aktivitet (Proe. Nati. Acad. Sei. USA 1998, 95 (11), 6331-6336) .
DPP IV sies likeledes å spille en viktig rolle ved patogenesen av periodontitt (Infect. Immun. 2000, 68 (2), 716-724).
Til slutt har DPP IV vist seg å være ansvarlig for inaktivering av GLP-2, en faktor som fremmer restitusjon av tarmen etter hovedreseksjon (J. Surg. Res. 1999, 87 (1), 130-133).
DPP IV-inhibitorer er derfor potensielt nyttige ved restitusjon av tarmen.
Nærmere bestemt vedrører foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel (I): hvor:
representerer en 1-pyrrolidinylgruppe eventuelt
substituert med en cyanogruppe, eller en 1,3-
tiazolidin—3-ylgruppe eventuelt substituert med en cyanogruppe,
Ri representerer et hydrogenatom,
Ak representerer en rettkjedet eller forgrenet
(C1-C6) alkylenkjede,
X representerer en enkeltbinding eller en fenylen-gruppe,
R2 representerer en rettkjedet eller forgrenet (C1-C6) -
alkylgruppe eller en (C3-C10)cykloalkylgruppe,
Y representerer en gruppe -NR3- eller
R3 representerer et hydrogenatom,
R4, R5 og R6 representerer hver et hydrogenatom,
dens optiske isomerer og addisjonssalter derav med en far-masøytisk akseptabel syre.
Av farmasøytisk akseptable syrer kan nevnes, uten å antyde noen begrensning, saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fos-forsyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, melkesyre, pyrodrue-syre, malonsyre, ravsyre, glutarsyre, fumarsyre, vinsyre, maleinsyre, sitronsyre, askorbinsyre, metansulfonsyre, kam-fersyre, oksalsyre osv.
Foretrukne forbindelser med formel (I) er slike hvor X representerer en enkeltbinding.
Foretrukne forbindelser med formel (I) er slike hvor kon-
figurasjonen i a-posisjon til
-amidfunksjonen er (S) . Et fordelaktig trekk av oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I) hvor R2 representerer en rettkjedet eller forgrenet (C1-C6) alkylgruppe og Y representerer en gruppe
Et annet fordelaktig trekk av oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I) hvor R2 representerer en (C3-C10)-cykloalkylgruppe og Y representerer en -NH-gruppe.
Av de foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen kan spesielt nevnes: (S)-l-[N<5->{ (imino) (metylsulfonylamino)metylJornityl]-
pyrrolidin, optiske isomerer eller addisjonssalter
derav med en farmasøytisk akseptabel syre; (S)-N-[4-amino-5-okso-5-(1-pyrrolidinyl)pentyl]cyklo-heksansulfonamid, optiske isomerer eller addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre; (2S)-2-cyano-l-[N<5->{ (imino) (metylsulfonylamino)metyl}-(S)-ornityl]pyrrolidin, optiske isomerer eller addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre; og (2S)-2-cyano-l-[N<6->{ (imino) (metylsulfonylamino)-metyl}-(S)-lysyl]pyrrolidin, optiske isomerer eller addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre.
Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med formel (I), hvilken fremgangsmåte kjennetegnes ved at en forbindelse med formel (II):
hvor Ak, X og Y er som definert for formel (I), R'i representerer en beskyttende gruppe for aminofunksjonen, og P2 representerer et hydrogenatom eller en beskyttende gruppe for aminofunksjonen,
omsettes med en forbindelse med formel (III):
hvor
er som definert for formel (I),
under konvensjonelle betingelser for peptidkobling,
for å gi, etter avbeskyttelse - om nødvendig - av gruppen Y, en forbindelse med formel (IV):
hvor , Ak, X, Y og R'i er som definert ovenfor, som deretter omsettes med en forbindelse med formel (V):
hvor R2 er som definert for formel (I) og Zi representerer en utgående gruppe såsom for eksempel et halogenatom,
for å gi, etter avbeskyttelse om nødvendig, en forbindelse med formel (I),
som renses, hvor passende, i henhold til en konvensjonell renseteknikk, som om ønsket separeres til sine optiske isomerer i henhold til en konvensjonell separasjonsteknikk, og som omdannes, om ønsket, til addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre.
Forbindelsene med formel (Ia), som er et spesialtilfelle av forbindelsene med formel (I): hvor
Ri, Ak, X, R2, R4 og R6 er som definert for
formel (I),
kan også fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (Ila), som er et spesialtilfelle av forbindelsene med formel (II):
hvor Ak, X, R4 og R6 er som definert for formel (I) og R'i representerer en beskyttende gruppe for aminofunksjonen,
med en forbindelse med formel (V):
hvor R2 er som definert for formel (I) og Zi representerer en utgående gruppe såsom for eksempel et halogenatom,
for å gi en forbindelse med formel (VII):
hvor R'i, Ak, X, R2, R4 og R6 er som definert ovenfor,
som deretter omsettes med en forbindelse med formel (III):
hvor
er som definert for formel (I),
under konvensjonelle betingelser for peptidkobling,
for å gi, etter avbeskyttelse om nødvendig, å gi en forbindelse med formel (Ia),
som renses, hvor passende, i henhold til en konvensjonell renseteknikk, som om ønsket separeres til sine optiske isomerer i henhold til en konvensjonell separasjonsteknikk, og som om ønsket, omdannes til addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre.
I tillegg til at de er nye, har forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse verdifulle farmakologiske egenskaper. De har dipeptidyl-peptidase IV-inhiberende egenskaper, hvilket gjør dem nyttige ved behandling av glukoseintoleranse og forstyrrelser forbundet med hyperglykemi såsom type II-diabetes eller fedme, ved forebyggelse av trans-plantatavstøting etter transplantasjon, ved behandling av kreft og ved forebyggelse av kreftmetastaser, ved behandling av AIDS og av periodontitt, og også ved restitusjon av tarmen etter reseksjon.
Oppfinnelsen vedrører også farmasøytiske sammensetninger omfattende som aktiv ingrediens minst én forbindelse med formel (I) sammen med én eller flere inerte, ikke-toksiske, egnede eksipienser. Av de farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen kan spesielt nevnes slike som er egnet for oral, parenteral (intravenøs, intramuskulær eller sub-kutan) eller nasal administrasjon, tabletter eller drageer, sublingvale tabletter, gelatinkapsler, sugetabletter, sup-positorier, kremer, salver, dermale geler, injiserbare pre-parater, drikkbare suspensjoner osv.
Den nyttige dosering kan varieres i henhold til forstyrrelsens natur og alvorlighet, administrasjonsruten' og også pasientens alder og vekt og eventuelle forbundne behandlinger. Doseringen varierer fra 0,5 mg til 2 g per 24 timer i én eller flere administrasjoner.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen, men begren-ser den ikke på noen måte.
De brukte utgangsstoffer er kjente forbindelser eller kan fremstilles i henhold til kjente fremstillingsmetoder.
Strukturene til forbindelsene som beskrives i eksemplene, ble bestemt i henhold til de vanlige spektrometriske tek-nikker (infrarød, NMR, massespektrometri).
EKSEMPEL 1: (S) -1- [N5-{ (imino) (metylsulfonylamino) metyl}-ornityl]pyrrolidindihydroklorid
Trinn A: (S)-N<2->(benzyloksykarbonyl)-N<5->{(imino)-(metylsulfonylamino)metyl}ornitin
Til 10 mmol (S)-N<2->(benzyloksykarbonyl)arginin suspendert i en blanding av aceton/vann 80/20 tilsettes, ved 0°C, en tilstrekkelig mengde 4N natriumhydroksidoppløsning til å bringe pH i reaksjonsblandingen til mellom 11 og 11,5. Etter omrøring i 2 timer, tilsettes deretter en oppløsning av metansulfonylklorid i aceton og deretter, etter omrøring i ytterligere 3 timer, nøytraliseres blandingen ved bruk av IN saltsyreoppløsning; acetonet avdampes deretter, og det erholdte residuum ekstraheres med eter og vaskes deretter, tørkes, filtreres og inndampes. Den svakt gule olje som derved dannes, renses ved kromatografi over kiselgel (elueringsmiddel: diklormetan/metanol 7/3) for å gi det forventede produkt i form av en hvitaktig marengs.
Trinn B: (S)-1-[N<2->(benzyloksykarbonyl)-N<5->{(imino)-(metylsulfonylamino)metyl}ornityl]pyrrolidin
Til 10 mmol av forbindelsen som ble erholdt i det forrige trinn, oppløst i dimetylformamid, tilsettes, ved 0°C, 10 mmol N-metylmorfolin, og deretter, i løpet av 10 minutter, 10 mmol isobutylklorformiat og til slutt, i løpet av 10 minutter, 10 mmol pyrrolidin oppløst i dimetylformamid. Etter omrøring over natten ved omgivelsestemperatur, avdampes dimetylformamidet, og deretter tilsettes natriumhydro-genkarbonatoppløsning til det erholdte residuum, som deretter ekstraheres med diklormetan. De sammenslåtte orga-niske faser vaskes deretter, først med 10% sitronsyre-oppløsning og deretter med vann; deretter tørkes, filtreres og inndampes de. Den gule olje som derved dannes, renses ved kromatografi over kiselgel (elueringsmiddel: diklormetan/metanol 95/5) for å gi det forventede produkt i form av en hvitaktig marengs.
Trinn C: (S)-1- [N5-{(imino) (metylsulfonylamino)metyl}-ornityl]pyrrolidin
10 mmol av forbindelsen som ble erholdt i det forrige trinn, oppløst i etanol, hydrogeneres i nærvær av 10% pal-ladium-på-karbon, ved omgivelsestemperatur og -trykk, i 6 timer. Reaksjonsblandingen filtreres deretter og inndampes, og deretter, etter tilsetning av vann, lyofiliseres den for å gi det forventede produkt.
Trinn D: (S) -1- [N5- { (imino) (metylsulfonylamino)metyl}-ornityl]pyrrolidindihydroklorid
Til 10 mmol av forbindelsen som ble erholdt i det forrige trinn, oppløst i dioksan, tilsettes en 4N-oppløsning av saltsyre i dioksan. Etter omrøring i 24 timer ved omgivelsestemperatur, avdampes løsemidlet, vann tilsettes, og opp-løsningen lyofiliseres for å gi det forventede produkt.
EKSEMPEL 2: (R)-1-[N5-{ (imino) (metylsulfonylamino)metyl}-ornityl]pyrrolidindihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 1, idet man erstatter (S)-N2-(benzyloksykarbonyl) argininet med (R) -N2- (benzyl-oksykarbonyl) arginin.
EKSEMPEL 3: (S)-N-[4-amino-5-okso-5-(l-pyrrolidinyl)pen-tyl]metansulfonamidhydroklorid
Trinn A: (S)-N1- (benzyloksykarbonyl)-N4-(tert-butyl-oksykarbonyl)-5-okso-5-(1-pyrrolidinyl)-1,4-pentandiamin
Til 10 mmol (S)-N<5->(benzyloksykarbonyl)-N<2->(tert-butyloksy-karbonyl)ornitin oppløst i dimetylformamid tilsettes 10 mmol pyrrolidin, 10 mmol 1-hydroksybenzotriazol og 10 mmol dicykloheksylkarbodiimid. Etter omrøring over natten ved omgivelsestemperatur, avfiltreres det dannede dicyklo-heksylurea, og deretter avdampes dimetylformamidet. Den kastanjefargede olje som derved dannes, renses ved kromatografi over kiselgel (elueringsmiddel: diklormetan/etanol 95/5) for å gi det forventede produkt i form av en gul olje.
Trinn B: (S)-N<4->(tert-butyloksykarbonyl)-5-okso-5-(1-pyrrolidinyl)-1,4-pentandiamin
Utgående fra forbindelsen som ble erholdt i det forrige trinn, erholdes det forventede produkt i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i trinn C av eksempel 1.
Trinn C: (S)-N-[4-(tert-butyloksykarbonylamino)-5-okso-5-(1-pyrrolidinyl)pentyl]metansulfonamid
Til 10 mmol av forbindelsen som ble erholdt i det forrige trinn, oppløst i pyridin, tilsettes 10 mmol metansulfonylklorid oppløst i diklormetan. Etter omrøring over natten ved omgivelsestemperatur, avdampes løsemidlene. Etylacetat tilsettes deretter til det erholdte residuum, og oppløsnin-gen vaskes deretter, tørkes, filtreres og inndampes. Den erholdte olje renses ved kromatografi over kiselgel (elueringsmiddel: diklormetan/metanol 95/5) for å gi det forventede produkt i form av en olje.
Trinn D: (S)-N-[4-amino-5-okso-5-(1-pyrrolidinyl)pen-tyl]metansulfonamidhydroklorid
Utgående fra forbindelsen som ble erholdt i det forrige trinn, erholdes det forventede produkt i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i trinn D av eksempel 1.
Element- mikroanalyse:
EKSEMPEL 4: (S) -1- [N6-{ (imino) (metylsulfonylamino)metyl}-lysyl]pyrrolidinhydroklorid
Trinn A: (S) -N5-(tert-butyloksykarbonyl)-6-okso-6-(1-pyrrolidinyl)-1,5-heksandiamin
Utgående fra (S)-N<6->(benzyloksykarbonyl)-N<2->(tert-butyl-oksykarbonyl) lysin og pyrrolidin, erholdes det forventede produkt i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i trinnene A og B av eksempel 3.
Trinn B: (S)-1-{N<2->(tert-butyloksykarbonyl)-N<6->
[(amino)(tert-butyloksykarbonylimino)metyl]-lysylJpyrrolidin
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i Synthesis 1993, 579-582, ved kob-ling av forbindelsen som ble erholdt i det forrige trinn, til 1-[(tert-butyloksykarbonylamino)(tert-butyloksykarbo-nylimino) metyl] -lJf-pyrazol, fulgt av en delvis avbeskyttelse ved bruk av eddiksyre.
Trinn C: (S)-1-[N<6->{(imino)(metylsulfonylamino)metyl}-lysyl]pyrrolidinhydroklorid
Utgående fra forbindelsen som ble erholdt i det forrige trinn, erholdes det forventede produkt i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i trinnene C og D av eksempel 3.
EA$ E §PJl Z™ 2rK?L 9 §PåJ- Yse •
EKSEMPEL 5: (S)-N-[5-amino-6-okso-6-(1-pyrrolidinyl)hek-syl]metansulfonamid
Utgående fra (S)-N<6->(benzyloksykarbonyl)-N<2->(tert-butyl-oksykarbonyl) lysin, metansulfonylklorid og pyrrolidin, erholdes det forventede produkt i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i trinnene A til C av eksempel 3.
EKSEMPEL 8: (S) -1- [4-{ [ (imino) (metylsulfonylamino)metyl] -
amino}fenylalanyl]pyrrolidinhydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 4, idet man erstatter (S) -N6-(benzyloksykarbonyl)-N2-(tert-butyloksykarbonyl)-lysinet med (S)-4-[(tert-butyloksykarbonyl)amino]-N<2->
(benzyloksykarbonyl]fenylalanin.
EKSEMPEL 9: (S)-N-[2-amino-3-okso-3-(1-pyrrolidinyl)pro-pyl]metansulfonamidhydroklorid
Utgående fra (S)-3-[(benzyloksykarbonyl)amino]-2-[(tert-butyloksykarbonyl) amino] propansyre, metansulfonylklorid og pyrrolidin, erholdes det forventede produkt i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 3.
EKSEMPEL 10; (S)-N-{4-[2-amino-3-okso-3-(1-pyrrolidinyl)-propyl]fenyl)metansulfonamidhydroklorid
Utgående fra (S)-4-(metylsulfonylamino)-N<2->(benzyloksy-karbonyl) fenylalanin, metansulfonylklorid og pyrrolidin, erholdes det forventede produkt i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 1.
Æ^em&njt—m i kr oa na lyse:
EKSEMPEL 12: (S) -1-[2-amino-4-{[(imino)(metylsulfonyl-.
amino) metyl ] amino} bu tanoy 1 ] py r ro 1 idinhydr o - klorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 4, idet man erstatter (S)-N<6->(benzyloksykarbonyl)-N<2->(tert-butyloksykarbonyl)-lysin med (S)-4-[(tert-butyloksykarbonyl)amino]-2-[(benzyl-oksykarbonyl) amino]butansyre.
El smenJi-miJcjcqana_lYse :
EKSEMPEL 13: (S) -N-[3-amino-4-okso-4-(1-pyrrolidinyl)-butyl]metansulfonamidhydroklorid
Utgående fra (S)-4-[(benzyloksykarbonyl)amino]-2-[(tert-butyloksykarbonyl) amino] butansyre, metansulfonylklorid og pyrrolidin, erholdes det forventede produkt i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 3.
?Jj^ §PJLz^ K^ 2§P?AY§3 •'
EKSEMPEL 14 : (S) -3- [N5- { (imino) (metylsulfonylamino)metyl} -
ornityl]-1,3-tiazolidinhydroklorid
Utgående fra (S)-N<2->(benzyloksykarbonyl)arginin, metansulfonylklorid og 1,3-tiazolidin, erholdes det forventede produkt i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 1.
EKSEMPEL 15: (S)-N-[4-amino-5-okso-5-(1,3—tiazolidin-3-yl)pentyl]metansulfonamidhydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 3, idet man erstatter pyrrolidinet med 1,3-tiazolidin.
EKSEMPEL 16: (S) -3- [N6-{ (imino) (metylsulfonylamino) metyl}-lysyl]-1,3-tiazolidindihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 4, idet man erstatter pyrrolidinet med 1,3-tiazolidin.
MAsA§spJz* PJiometr_ i: [ M+ H]+ = 338; [ M- H]- = 336; [ M+ Cl]- = 372 ;EKSEMPEL 17: (S)-N-[5-amino-6-okso-6-(1,3-tiazolidin-3-yl)heksyl]metansulfonamidhydroklorid ;Utgående fra (S)-N<6->(benzyloksykarbonyl)-N<2->(tert-butyl-oksykarbonyl) lysin, metansulfonylklorid og 1, 3-tiazolidin, erholdes det forventede produkt i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 3. ;?å^ §PJLz^ 3- K^. 9§PA- LY^ •' ;;EKSEMPEL 18: (S)-3-[2-amino-3-{[(imino)(metylsulfonylamino)metyl] amino)propanoyl]-1,3-tiazolidin-hydroklorid ;Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 4, idet man erstatter (S)-N<6->(benzyloksykarbonyl)-N<2->(tert-butyloksykarbonyl)-lysinet med (S)-3-[(tert-butyloksykarbonyl)amino]-2-[(benzyloksykarbonyl)amino]propansyre, og pyrrolidinet med 1,3-tiazolidin. ;EKSEMPEL 19: (S)-N-{4-[2-amino-3-okso-3-(l,3-tiazolidin-3-yl)propyl]fenyl}metansulfonamidhydroklorid ;Utgående fra (S)-3-[ (benzyloksykarbonyl)amino]-2-[(tert-butyloksykarbonyl) amino] propansyre, metansulfonylklorid og 1,3-tiazolidin, erholdes det forventede produkt i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 3. ;EKSEMPEL 20: (S)-3-[2-amino-4-{[(imino)(metylsulfonylamino) metyl] amino)butanoyl]-1,3-tiazolidin-hydroklorid ;Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 4, idet man erstatter (S)-N<6->(benzyloksykarbonyl)-N<2->(tert-butyloksykarbonyl)-lysinet med (S)-4-[ (tert-butyloksykarbonyl)amino]-2-. [(benzyloksykarbonyl)amino]butansyre, og pyrrolidinet med 1,3-tiazolidin. ;EKSEMPEL 21: (S)-N-[3-amino-4-okso-4-(1,3-tiazolidin-3-yl)butyl]metansulfonamidhydroklorid ;Utgående fra (S)-4-[(benzyloksykarbonyl)amino]-2-[(tert-butyloksykarbonyl) amino] butansyre, metansulfonylklorid og 1,3-tiazolidin, erholdes det forventede produkt i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 3. ;EKSEMPEL 22: (S) -1- [N5-{ (imino) (etylsulfonylamino)metyl}-ornityl]pyrrolidinhydroklorid ;Utgående fra (S) -N2-(benzyloksykarbonyl)arginin, etansulfonylklorid og pyrrolidin, erholdes det forventede produkt i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 1. ;EKSEMPEL 23: (S) -N-[4-amino-5-okso-5-(1-pyrrolidinyl)pen-tyl]etansulfonamidhydroklorid ;Utgående fra (S)-N<5->(benzyloksykarbonyl)-N<2->(tert-butyl-oksykarbonyl) ornitin, etansulfonylklorid og pyrrolidin, erholdes det forventede produkt i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 3. ;EKSEMPEL 24 : (S) -1- [N5- { (imino) (propylsulf onylamino) - ;metyl}ornityl]pyrrolidinhydroklorid ;Utgående fra (S)-N<2->(benzyloksykarbonyl)arginin, propansulfonylklorid og pyrrolidin, erholdes det forventede produkt i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 1. ;EKSEMPEL 25: (S)-N-[4-amino-5-okso-5-(1-pyrrolidinyl)pen-tyl]-1-propansulfonamidhydroklorid ;Utgående fra (S)-N<5->(benzyloksykarbonyl)-N<2->(tert-butyl-oksykarbonyl) ornitin, 1-propansulfonylklorid og pyrrolidin, erholdes det forventede produkt i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 3. ;?ÅeƧPJiZ^ J- K£9§PA- kypA. : ;;EKSEMPEL 26: (S) -1- [N5-{ (imino) (butylsulfonylamino)metyl}-ornityl]pyrrolidinhydroklorid ;Utgående fra (S)-N<2->(benzyloksykarbonyl)arginin, butansulfonylklorid og pyrrolidin, erholdes det forventede produkt i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 1. ;EKSEMPEL 27: (S)-N-[4-amino-5-okso-5-(1-pyrrolidinyl)pen-tyl]butansulfonamidhydroklorid ;Utgående fra (S)-N<5->(benzyloksykarbonyl)-N<2->(tert-butyl-oksykarbonyl) ornitin, butansulfonylklorid og pyrrolidin, erholdes det forventede produkt i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 3. ;! ?J- Æ! §PlLz1£ aPAÅYPP •' ;;EKSEMPEL 28: (S)-1-[N5-{ (imino) (cyklopropylsulf onylamino) - ;metyl}ornityl]pyrrolidinhydroklorid ;Utgående fra (S)-N<2->(benzyloksykarbonyl)arginin, cyklopropansulfonylklorid og pyrrolidin, erholdes det forventede produkt i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 1. ;EKSEMPEL 29: (S)-N-[4-amino-5-okso-5-(l-pyrrolidinyl)pen-tyl]cyklopropansulfonamidhydroklorid ;Utgående fra (S)-N<5->(benzyloksykarbonyl)-N<2->(tert-butyl-oksykarbonyl) ornitin, cyklopropansulfonylklorid og pyrrolidin, erholdes det forventede produkt i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 3. ;EKSEMPEL 30: (S) -1- [N5-{ (imino) (cyklobutylsulf onylamino) - ;metyl)ornityl]pyrrolidinhydroklorid ;Utgående fra (S)-N<2->(benzyloksykarbonyl)arginin, cyklobutansulfonylklorid og pyrrolidin, erholdes det forventede produkt i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 1. ;EKSEMPEL 31: (S)-N-[4-amino-5-okso-5-(1-pyrrolidinyl)pen-tyl]cyklobutansulfonamidhydroklorid ;Utgående fra (S)-N<5->(benzyloksykarbonyl)-N<2->(tert-butyl-oksykarbonyl) ornitin, cyklobutansulfonylklorid og pyrrolidin, erholdes det forventede produkt i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 3. ;ElemenJi- mikroanalyse: ;EKSEMPEL 32: (S) -1- [N5-{ (imino) (cyklopentylsulfonylamino) - ;metyl}ornityl]pyrrolidinhydroklorid ;Utgående fra (S)-N<2->(benzyloksykarbonyl)arginin, cyklopentansulfonylklorid og pyrrolidin, erholdes det forventede produkt i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 1. ;EKSEMPEL 33: (S)-N-[4-amino-5-okso-5-(1-pyrrolidinyl)pen-tyl]cyklopentansulfonamidhydroklorid ;Utgående fra (S)-N<5->(benzyloksykarbonyl)-N<2->(tert-butyl-oksykarbonyl) ornitin, cyklopentansulfonylklorid og pyrrolidin, erholdes det forventede produkt i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 3. ;EÅ^ went- m i kro a nai. yse ; ;;EKSEMPEL 34 : (S) -1- [N5- { (imino) (cykloheksyl sul f onylamino) - ;metyl}ornityl]pyrrolidinhydroklorid ;Utgående fra (S)-N<2->(benzyloksykarbonyl)arginin, cykloheksansulfonylklorid og pyrrolidin, erholdes det forventede produkt i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 1. ;EKSEMPEL 35: (S) -N-[4-amino-5-okso-5-(1-pyrrolidinyl)pen-tyl] cykloheksansulfonamidhydroklorid ;Utgående fra (S)-N<5->(benzyloksykarbonyl)-N<2->(tert-butyl-oksykarbonyl) ornitin, cykloheksansulfonylklorid og pyrrolidin, erholdes det forventede produkt i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 3. ;EKSEMPEL 36: (S)-1-[3-{2-[((imino)(metylsulfonylamino)-metyl)amino]etoksy}alanyl]pyrrolidinhydro-klorid ;Utgående fra (S)-3-(2-{[amino(imino)metyl]amino}etoksy)-N-(benzyloksykarbonyl)alanin, metansulfonylklorid og pyrrolidin, erholdes det forventede produkt i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 1. ;EKSEMPEL 44: (2S) -2-cyano-l- [N5-{ (imino) (metylsulfonylamino) metyl) - (S)-ornityl]pyrrolidindihydro-klorid ;Utgående fra (S)-N<2->(benzyloksykarbonyl)arginin, metansulfonylklorid og (S)-2-cyanopyrrolidinhydroklorid, erholdes det forventede produkt i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 1. ;EKSEMPEL 45: N-[(4S) -4-amino-5-okso-5-((2S)-2-cyano-l-pyr-rolidinyl)pentyl]metansulfonamidhydroklorid ;Utgående fra (S)-N<5->(benzyloksykarbonyl)-N<2->(tert-butyloksy-karbonyl) ornitin, metansulfonylklorid og (S)-2-cyanopyrro-lidinhydroklorid, erholdes det forventede produkt i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 3. ;MASsespqktrqmetri: [ M+ H]+ = 289; [ M- H] - = 287/ [ M+ Cl]- = 322 ;EKSEMPEL 46: <4R) -4-cyano-3- [N5-{ (imino) (metylsulfonylamino) metyl)- (S)-ornityl]-1,3-tiazolidin-hydroklorid ;Utgående fra (S) -N2-(benzyloksykarbonyl)arginin, metansulfonylklorid og (R)-4-cyano-l,3-tiazolidin, erholdes det forventede produkt i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 1. ;EKSEMPEL 47: N-[(4S)-4-amino-5-okso-5-((4R)-4-cyano-l,3-tiazolidin-3-yl)pentyl]metansulfonamidhydro-klorid ;Utgående fra (S)-N<5->(benzyloksykarbonyl)-N<2->(tert-butyl-oksykarbonyl) ornitin, metansulfonylklorid og (R)-4-cyano-1,3-tiazolidin, erholdes det forventede produkt i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 3. ;EKSEMPEL 51: (S)-N-[4-amino-5-okso-5-(1-pyrrolidinyl)pen-tyl]-2-propansulfonamidhydroklorid ;Utgående fra (S)-N<5->(benzyloksykarbonyl)-N<2->(tert-butyl-oksykarbonyl) ornitin, 2-propansulfonylklorid og pyrrolidin, erholdes det forventede produkt i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 3. ;EKSEMPEL 52: (S) -1-[2-amino-3-{[imino)(metylsulfonylamino) me tyl] amino}propanoyl]pyrrolidinhydro-klorid ;Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 4, idet man erstatter (S)-N<6->(benzyloksykarbonyl)-N<2->(tert-butyloksykarbonyl)-lysinet med (S)-3-[(tert-butyloksykarbonyl)amino]-2-[(benzyloksykarbonyl)amino]propansyre. ;Element- mikroanalyse: ;;EKSEMPEL 53: (S)-N-[4-amino-5-okso-5-(1-pyrrolidinyl)pen-tyl](cykloheksyl)metansulfonamidhydroklorid ;Utgående fra (S)-N<5->(benzyloksykarbonyl)-N<2->(tert-butyl-oksykarbonyl) ornitin, (cykloheksyl)metansulfonylklorid og pyrrolidin, erholdes det forventede produkt i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 3. ;EJ^ emenjt- m i kro ana_ l ys e: ;;EKSEMPEL 54: N-[(5S)-5-amino-6-okso-6-{(2S)-2-cyano-l-pyrrolidinyl}heksyl]metansulfonamidhydro-klorid ;Utgående fra (S)-N<6->(benzyloksykarbonyl)-N<2->(tert-butyl-oksykarbonyl) lysin, metansulfonylklorid og (S)-2-cyano-pyrrolidinhydroklorid, erholdes det forventede produkt i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 3. ;EKSEMPEL 55: (2S) -2-cyano-l- [N6-{ (imino) (metylsulfonylamino) metyl)- (S) -lysyl]pyrrolidinhydroklorid ;Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 4, idet man erstatter pyrrolidinet med (S)-2-cyanopyrrolidinhydroklorid. ;?JA-^ §PJ^ Z^ K^ 2§PA. lY§A: ;;EKSEMPEL 57: (4R) -4-cyano-3- [N6-{ (imino) (metylsulfonylamino) metyl}-(S)-lysyl]-1,3-tiazolidinhydro-klorid ;Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 4, idet man erstatter pyrrolidinet med (R)-4-cyano-l,3-tiazolidin. ;MA^ §^ R^ JSPj^ §PJLi: [ M+ HJ+ = 363; [ M+ Na]+ = 385; [ M+ K]+ = 401 ;EKSEMPEL 58: N-{(5S)-5-amino-6-okso-6-[(4R)-4-cyano-l,3-tiazolidin-3-yl]heksyl)metansulfonamidhydro-klorid ;Utgående fra (S)-N<6->(benzyloksykarbonyl)-N<2->(tert-butyl-oksykarbonyl) lysin, metansulfonylklorid og (R)-4-cyano-l,3-tiazolidin, erholdes det forventede produkt i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 3. ;^ PA§§PR^ PS- °. IB?PJii: [ M+ HJ+ = 321 ;EKSEMPEL 59: (S) -N-[5-amino-6-okso-6-(1,3-tiazolidin-3-yl)heksyl]cykloheksansulfonamidhydroklorid ;Utgående fra (S)-N<6->(benzyloksykarbonyl)-N<2->(tert-butyl-oksykarbonyl) lysin, cykloheksansulfonylklorid og 1,3-tiazolidin, erholdes det forventede produkt i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 3. ;El^ §PjLzQikz9§PA- LYse •' ;;EKSEMPEL 60: (S) -3- [N6-{ (imino) (cykloheksylsulf onylamino) - ;metyl}lysyl]-1,3-tiazolidindihydroklorid ;Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 4, idet man erstatter pyrrolidinet med 1,3-tiazolidin, og metansulfonylkloridet med cykloheksansulfonylklorid. ;?lA™ §PjLZ™ i] ?JL9§PA- kY§A ■' ;;EKSEMPEL 61: (2S) -2-cyano-l- [N6- { (imino) (cykloheksylsulfo-nylamino)metyl}-(S)-lysyl]pyrrolidinhydro-klorid ;Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 4, idet man erstatter pyrrolidinet med (S)-2-cyanopyrrolidinhydroklorid, og metansulfonylkloridet med cykloheksansulfonylklorid. ;MpAS§PR9} Strjim§trjL: [ M+ H]+ = 413 ;EKSEMPEL 62: N-{(5S)-5-amino-6-okso-6-[(4R)-4-cyano-l,3-tiazolidin-3-yl]heksyl}cykloheksansulfonamid-hydroklorid ;Utgående fra (S)-N<6->(benzyloksykarbonyl)-N<2->(tert-butyl-oksykarbonyl) lysin, cykloheksansulfonylklorid og (R)-4-cyano-1,3-tiazolidin, erholdes det forventede produkt i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 3. ;EKSEMPEL 63: (4R) -4-cyano-3- [N6-{ (imino) (cykloheksylsulfo-nylamino)metyl}-(S)-lysyl]-1,3-tiazolidin-dihydroklorid ;Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 4, idet man erstatter pyrrolidinet med (R)-4-cyano-l,3-tiazolidin, og metansulfonylkloridet med cykloheksansulfonylklorid. ;t( A^ §AV.^! SPJi0ƧSi1ii: [ M+ H]+ = 431 ;EKSEMPEL 64: N-[(5S)-5-amino-6-okso-6-{(2S)-2-cyano-l-pyrrolidinyl}heksyl]cykloheksansulfonamid-hydroklorid ;Utgående fra (S)-N<6->(benzyloksykarbonyl)-N<2->(tert-butyl-oksykarbonyl) lysin, cykloheksansulfonylklorid og (S)-2-cyanopyrrolidinhydroklorid, erholdes det forventede produkt i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 3. ;EJÆ-* §PJLzQiK1i. 9§PA. lYs! p
EKSEMPEL 65: (S)-N-[5-amino-6-okso-6-(1-pyrrolidinyl)hek-syl] cykloheksansulfonamidhydroklorid
Utgående fra (S)-N<6->(benzyloksykarbonyl)-N<2->(tert-butyl-oksykarbonyl) lysin, cykloheksansulfonylklorid og pyrrolidin, erholdes det forventede produkt i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 3.
EJÆl§PJiZ^ i} i^. 9aPALY§A ■'
EKSEMPEL 66: (S) -N-[4-amino-5-okso-5-(1,3-tiazolidin-3-yl)pentyl] cykloheksansulfonamidhydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 3, idet man erstatter pyrrolidinet med 1,3-tiazolidin, og metansulfonylkloridet med cykloheksansulfonylklorid.
FÅ. eƧPPzI^ l- Å£9§PA^ ypA:
EKSEMPEL 70: (S) -N-[4-amino-5-okso-5-(1-pyrrolidinyl)pen-tyl](fenyl)metansulfonamidhydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten fra eksempel 3, idet man erstatter metansulfonylkloridet med (fenyl)metansulfonylklorid.
El ement- mikroana lyse:
EKSEMPEL 74 N-[(4S)-4-amino-5-okso-5-((2S)-2-cyano-l-pyr-rolidinyl)pentyl] cykloheksansulfonamidhydro-klorid
Utgående fra (S)-N<5->(benzyloksykarbonyl)-N<2->(tert-butyl-oksykarbonyl) ornitin, cykloheksansulfonylklorid og (S)-2-cyanopyrrolidinhydroklorid, erholdes det forventede produkt i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 3.
FARMAKOLOGISK UNDERSØKELSE AV FORBINDELSER IFØLGE OPPFINNELSEN
EKSEMPEL 77: Inhibering av dipeptidyl-peptidase IV in vi tro
Virkningene av forbindelsene på den enzymatiske aktivitet av DPP IV in vitro bedømmes som følger. Enzymet, fra svine-nyre, testes ved hjelp av et kromogent substrat, nemlig glycylprolyl-p-nitroanilid 1,4 mM, som hydrolyseres for å frigi p-nitroanilin, som absorberer ved 405 nm. Aktiviteten av enzymet bestemmes i henhold til absorbansen, i nærvær av forskjellige konsentrasjoner av forbindelsen som skal bedømmes (som regel 10~<4> til IO"<7> M) . Den erholdte data gjør det mulig å bestemme den virksomme dose for en 50% inhibering av kontrollaktiviteten (IC50) . Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har en ICso-verdi fra 1 nM til 20 uM.
EKSEMPEL 78: Farmasøytisk sammensetning
Fremstillingsformulering for 1000 tabletter som hver inneholder 10 mg aktiv ingrediens
Claims (10)
1. Forbindelse med formel (I):
hvor:
representerer en 1-pyrrolidinylgruppe eventuelt substituert med en cyanogruppe, eller en 1,3-tiazolidin—3-ylgruppe eventuelt substituert med en cyanogruppe,
Ri representerer et hydrogenatom,
Ak representerer en rettkjedet eller forgrenet
(C1-C6) alkylenkjede,
X representerer en enkeltbinding eller en fenylen-
gruppe,
R2 representerer en rettkjedet eller forgrenet (C1-C6)-
alkylgruppe eller en (C3-C10) cykloalkylgruppe,
Y representerer en gruppe -NR3- eller
R3 representerer et hydrogenatom, R4, R5 og R6 representerer hver et hydrogenatom,
dens optiske isomerer og addisjonssalter derav med en far-masøytisk akseptabel syre.
2. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, hvori X representerer en enkeltbinding.
3. Forbindelse med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 eller 2, hvori konfigurasjonen a til -amidfunksjonen er (S).
4. Forbindelse med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, hvori R2 representerer en rettkjedet eller forgrenet (Ci-C6) alkylgruppe og Y representerer en gruppe
5. Forbindelse med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, hvori R2 representerer en (C3-C10)-cykloalkylgruppe og Y representerer en -NH-gruppe.
6. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, som er valgt fra
(S)-l-[N<5->{ (imino) (metylsulfonylamino)metyl}ornityl]-pyrrolidin, og også dens optiske isomerer og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre,
(S)-N-[4-amino-5-okso-5-(1-pyrrolidinyl)pentyl]cykloheksan-sulfonamid, og også dens optiske isomerer og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre,
(2S)-2-cyano-l-[N<5->{ (imino) (metylsulfonylamino)metyl}-(S)-ornityl]pyrrolidin, og også dens optiske isomerer og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre, og
(2S)-2-cyano-l-[N<6->{ (imino) (metylsulfonylamino)metyl}-(S)-lysyl]pyrrolidin, og også dens optiske isomerer og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre.
7. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1,
karakterisert ved at en forbindelse med formel (II):
hvor Ak, X og Y er som definert for formel (I), R'i representerer en beskyttelsesgruppe for aminofunksjonen, og P2 representerer et hydrogenatom eller en beskyttelsesgruppe for aminofunksjonen,
omsettes med en forbindelse med formel (III) :
hvor
er som definert for formel (I), under konvensjonelle betingelser for peptidkobling,
for å gi, etter avbeskyttelse - om nødvendig - av gruppen Y, en forbindelse med formel (IV):
hvor
Ak, X, Y og R'i er som definert ovenfor, som deretter omsettes med en forbindelse med formel (V):
hvor R2 er som definert for formel (I) og Zi representerer en utgående gruppe så som for eksempel et halogenatom,
for å gi, etter avbeskyttelse om nødvendig, en forbindelse med formel (I),
som renses, hvor passende, i henhold til en konvensjonell renseteknikk, som separeres, hvis ønsket til sine optiske isomerer i henhold til en konvensjonell separasjonsteknikk, og som omdannes, om ønsket, til addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre.
8. Farmasøytisk sammensetning omfattende som aktiv ingrediens en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6, i kombinasjon med ett eller flere inerte, ikke-toksiske og farmasøytisk akseptable vehikler.
9. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for anvendelse i behandlingen av glukoseintoleranse og forstyrrelser forbundet med hyperglykemi så som type II-diabetes eller fedme, i forebyggingen av transplantatavstøting etter transplantasjon, i behandlingen av kreft og ved forebyggingen av kreftmetastaser, i behandlingen av AIDS og periodontitt, og også ved leging av tarmen etter reseksjon.
10. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 for fremstillingen av et antidiabetisk medikament.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR0104142A FR2822826B1 (fr) | 2001-03-28 | 2001-03-28 | Nouveaux derives sulfonyles d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20021542D0 NO20021542D0 (no) | 2002-03-27 |
NO20021542L NO20021542L (no) | 2002-09-30 |
NO322895B1 true NO322895B1 (no) | 2006-12-18 |
Family
ID=8861608
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20021542A NO322895B1 (no) | 2001-03-28 | 2002-03-27 | Nye <alfa>-aminosyresulfonylforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem, samt deres anvendelse. |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6716843B2 (no) |
EP (1) | EP1245568B1 (no) |
JP (1) | JP3761827B2 (no) |
KR (1) | KR100457725B1 (no) |
CN (1) | CN1166633C (no) |
AR (1) | AR033620A1 (no) |
AT (1) | ATE316080T1 (no) |
AU (1) | AU780373B2 (no) |
BR (1) | BR0200982A (no) |
CA (1) | CA2379197C (no) |
DE (1) | DE60208763T2 (no) |
DK (1) | DK1245568T3 (no) |
EA (1) | EA004591B1 (no) |
ES (1) | ES2256421T3 (no) |
FR (1) | FR2822826B1 (no) |
HK (1) | HK1050357B (no) |
HU (1) | HUP0201088A3 (no) |
MX (1) | MXPA02002720A (no) |
NO (1) | NO322895B1 (no) |
NZ (1) | NZ518035A (no) |
PL (1) | PL353084A1 (no) |
PT (1) | PT1245568E (no) |
SI (1) | SI1245568T1 (no) |
ZA (1) | ZA200202525B (no) |
Families Citing this family (58)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6946481B1 (en) * | 1994-08-19 | 2005-09-20 | Abbott Laboratories | Endothelin antagonists |
GB0010183D0 (en) * | 2000-04-26 | 2000-06-14 | Ferring Bv | Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV |
ES2291477T3 (es) | 2001-06-27 | 2008-03-01 | Smithkline Beecham Corporation | Fluoropirrolidinas como inhibidores de dipeptidil peptidasa. |
ES2339813T3 (es) | 2001-06-27 | 2010-05-25 | Glaxosmithkline Llc | Fluoropirrolidinas como inhibidores de dipeptidil peptidasas. |
US7196201B2 (en) | 2001-06-27 | 2007-03-27 | Smithkline Beecham Corporation | Pyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors |
KR20040033048A (ko) * | 2001-09-14 | 2004-04-17 | 미츠비시 웰파마 가부시키가이샤 | 티아졸리딘 유도체 및 이의 약학적 용도 |
BR0315796A (pt) * | 2002-11-07 | 2005-09-13 | Merck & Co Inc | Composto, composição farmacêutica, e, métodos para tratar diabetes, para tratar hiperglicemia, e para tratar obesidade em um mamìfero |
EP1578414A4 (en) * | 2002-12-04 | 2007-10-24 | Merck & Co Inc | PHENYLALANINE DERIVATIVES ALSDIPEPTIDYL-PEPTIDASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF DIABETES |
WO2004087053A2 (en) * | 2003-03-25 | 2004-10-14 | Syrrx, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
JP2007511467A (ja) | 2003-05-14 | 2007-05-10 | タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド | ジペプチジルペプチダーゼインヒビター |
EP1506967B1 (en) * | 2003-08-13 | 2007-11-21 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
US7678909B1 (en) | 2003-08-13 | 2010-03-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
US7169926B1 (en) | 2003-08-13 | 2007-01-30 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
EP1699777B1 (en) * | 2003-09-08 | 2012-12-12 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
US20050065144A1 (en) * | 2003-09-08 | 2005-03-24 | Syrrx, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
KR20120008093A (ko) | 2003-11-17 | 2012-01-25 | 노파르티스 아게 | 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제의 용도 |
LT3366283T (lt) * | 2004-01-20 | 2021-12-10 | Novartis Ag | Tiesioginio presavimo formulė ir procesas |
CN101262851A (zh) * | 2004-01-20 | 2008-09-10 | 诺瓦提斯公司 | 直接压片配方和方法 |
US7732446B1 (en) | 2004-03-11 | 2010-06-08 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
GEP20094679B (en) * | 2004-03-15 | 2009-05-10 | Takeda Pharmaceuticals Co | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
JP2008501714A (ja) * | 2004-06-04 | 2008-01-24 | 武田薬品工業株式会社 | ジペプチジルペプチダーゼインヒビター |
WO2006019965A2 (en) | 2004-07-16 | 2006-02-23 | Takeda San Diego, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
JP2008507541A (ja) * | 2004-07-23 | 2008-03-13 | ロイヤルティ,スーザン・マリー | ペプチダーゼ阻害剤 |
JP2008524331A (ja) | 2004-12-21 | 2008-07-10 | 武田薬品工業株式会社 | ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤 |
DOP2006000008A (es) | 2005-01-10 | 2006-08-31 | Arena Pharm Inc | Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1 |
CN101277949A (zh) * | 2005-04-22 | 2008-10-01 | 阿兰托斯制药控股公司 | 二肽基肽酶-ⅳ抑制剂 |
CN101232873A (zh) * | 2005-08-11 | 2008-07-30 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 含有dpp-iv抑制剂的药物组合物 |
EP1760076A1 (en) | 2005-09-02 | 2007-03-07 | Ferring B.V. | FAP Inhibitors |
EP2073810B1 (en) * | 2006-09-13 | 2011-08-31 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Use of 2-6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2h-pyrimidin-1-ylmethyl-4-fluoro-benzonitrile for treating diabetes, cancer, autoimmune disorders and hiv infection |
CA2622608C (en) * | 2005-09-14 | 2014-08-19 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes |
PE20070622A1 (es) * | 2005-09-14 | 2007-08-22 | Takeda Pharmaceutical | Administracion de inhibidores de dipeptidil peptidasa |
MY147393A (en) | 2005-09-14 | 2012-11-30 | Takeda Pharmaceutical | Administration of dipeptidyl peptidase inhibitors |
CN102675221A (zh) | 2005-09-16 | 2012-09-19 | 武田药品工业株式会社 | 用于制备嘧啶二酮衍生物的方法中的中间体 |
TW200745080A (en) * | 2005-09-16 | 2007-12-16 | Takeda Pharmaceuticals Co | Polymorphs of tartrate salt of 2-[2-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-5-fluoro-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitrile and methods of use therefor |
TW200745079A (en) * | 2005-09-16 | 2007-12-16 | Takeda Pharmaceuticals Co | Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor |
GB0526291D0 (en) | 2005-12-23 | 2006-02-01 | Prosidion Ltd | Therapeutic method |
WO2007112347A1 (en) | 2006-03-28 | 2007-10-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
EP1999108A1 (en) * | 2006-03-28 | 2008-12-10 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Preparation of (r)-3-aminopiperidine dihydrochloride |
MEP27308A (en) | 2006-04-11 | 2010-06-10 | Arena Pharm Inc | Methods of using gpr119 receptor to identify compounds useful for increasing bone mass in an individual |
PE20071221A1 (es) | 2006-04-11 | 2007-12-14 | Arena Pharm Inc | Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas |
US8324383B2 (en) | 2006-09-13 | 2012-12-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile |
TW200838536A (en) * | 2006-11-29 | 2008-10-01 | Takeda Pharmaceutical | Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor |
US8093236B2 (en) | 2007-03-13 | 2012-01-10 | Takeda Pharmaceuticals Company Limited | Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors |
EP2108960A1 (en) | 2008-04-07 | 2009-10-14 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditons modulated by PYY |
CN101684088B (zh) * | 2008-09-22 | 2011-05-11 | 天津药物研究院 | 氰甲基吡咯衍生物、其制备方法和用途 |
AR077642A1 (es) | 2009-07-09 | 2011-09-14 | Arena Pharm Inc | Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo |
EP2556056A1 (en) | 2010-04-06 | 2013-02-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
CA2812061A1 (en) | 2010-09-22 | 2012-03-29 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
WO2012135570A1 (en) | 2011-04-01 | 2012-10-04 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
US20140066369A1 (en) | 2011-04-19 | 2014-03-06 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto |
US20140051714A1 (en) | 2011-04-22 | 2014-02-20 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto |
WO2012145603A1 (en) | 2011-04-22 | 2012-10-26 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
WO2012170702A1 (en) | 2011-06-08 | 2012-12-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
WO2013055910A1 (en) | 2011-10-12 | 2013-04-18 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
WO2014074668A1 (en) | 2012-11-08 | 2014-05-15 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto |
KR20220070057A (ko) | 2015-03-09 | 2022-05-27 | 인테크린 테라퓨틱스, 아이엔씨. | 비알코올성 지방간 질환 및/또는 지방이영양증의 치료 방법 |
WO2018162722A1 (en) | 2017-03-09 | 2018-09-13 | Deutsches Institut Für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke | Dpp-4 inhibitors for use in treating bone fractures |
JP2020515639A (ja) | 2017-04-03 | 2020-05-28 | コヒラス・バイオサイエンシズ・インコーポレイテッド | 進行性核上性麻痺の処置のためのPPARγアゴニスト |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0490379A3 (de) * | 1990-12-13 | 1992-06-24 | BERLIN-CHEMIE Aktiengesellschaft | Diaminosäurederivate und pharmazeutische Zusammensetzungen |
IL111785A0 (en) * | 1993-12-03 | 1995-01-24 | Ferring Bv | Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them |
TW492957B (en) * | 1996-11-07 | 2002-07-01 | Novartis Ag | N-substituted 2-cyanopyrrolidnes |
US6110949A (en) * | 1999-06-24 | 2000-08-29 | Novartis Ag | N-(substituted glycyl)-4-cyanothiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV |
-
2001
- 2001-03-28 FR FR0104142A patent/FR2822826B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-03-13 MX MXPA02002720A patent/MXPA02002720A/es active IP Right Grant
- 2002-03-26 AR ARP020101090A patent/AR033620A1/es unknown
- 2002-03-27 CN CNB021082286A patent/CN1166633C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-27 EA EA200200299A patent/EA004591B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-03-27 ES ES02290755T patent/ES2256421T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-27 NZ NZ518035A patent/NZ518035A/en unknown
- 2002-03-27 JP JP2002087792A patent/JP3761827B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-27 AT AT02290755T patent/ATE316080T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-03-27 DE DE60208763T patent/DE60208763T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-27 BR BR0200982-0A patent/BR0200982A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-03-27 DK DK02290755T patent/DK1245568T3/da active
- 2002-03-27 NO NO20021542A patent/NO322895B1/no unknown
- 2002-03-27 EP EP02290755A patent/EP1245568B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-27 PT PT02290755T patent/PT1245568E/pt unknown
- 2002-03-27 SI SI200230261T patent/SI1245568T1/sl unknown
- 2002-03-28 CA CA002379197A patent/CA2379197C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-28 ZA ZA200202525A patent/ZA200202525B/xx unknown
- 2002-03-28 US US10/109,407 patent/US6716843B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-28 KR KR10-2002-0016984A patent/KR100457725B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-03-28 HU HU0201088A patent/HUP0201088A3/hu unknown
- 2002-03-28 PL PL02353084A patent/PL353084A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-03-28 AU AU29350/02A patent/AU780373B2/en not_active Ceased
-
2003
- 2003-03-14 HK HK03101863.9A patent/HK1050357B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO322895B1 (no) | Nye <alfa>-aminosyresulfonylforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem, samt deres anvendelse. | |
RU2072359C1 (ru) | Производные уксусной кислоты или их гидраты, или их сольваты, или их фармацевтически приемлемые соли | |
NO322569B1 (no) | Nye <alfa>-aminosyreforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem | |
NO314406B1 (no) | Nye peptidderivater, farmasöytisk preparat inneholdende slike derivater, deres anvendelse, fremgangsmåter for deres fremstilling, ogmellomprodukter | |
CZ282730B6 (cs) | Způsob výroby nových derivátů glycinu | |
ES2294103T3 (es) | Inhibidores de vih proteasa con base en derivados de aminoacidos. | |
US5430151A (en) | Trifluoromethyl-containing pseudopeptides active against retroviruses | |
HU222353B1 (hu) | Az N-terminálison szulfonil- vagy szulfamoil-csoportokat tartalmazó dipeptid-(p-amido-benzil)-amidok és alkalmazásuk | |
JPH0341091A (ja) | 酵素阻害性ペプチド誘導体 | |
US7910556B2 (en) | PAR-2 agonist | |
AU634417B2 (en) | Phosphonopyrrolidine- and piperidine-containing pseudopeptides of the statin type, a process for their preparation and their use as medicaments against retroviruses | |
AU666532B2 (en) | Dithiolanylglycine-containing HIV protease inhibitors of the hydroxyethylene isostere type | |
FR2594831A1 (fr) | Derives de proline, leur procede de preparation, composition pharmaceutique en comportant et procede d'inhibition de l'enzyme transformant l'angiotensine | |
US8133864B2 (en) | PAR-2 agonist | |
US6632826B1 (en) | Carbocyclic HIV protease inhibitors | |
JPS62201899A (ja) | プロリン誘導体 | |
LT3681B (en) | N-acyl-alpha-amino acid derivatives, method for producting thereof,pharmaceutical compositions and preparing them |