NO322895B1 - Nye <alfa>-aminosyresulfonylforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem, samt deres anvendelse. - Google Patents

Nye <alfa>-aminosyresulfonylforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem, samt deres anvendelse. Download PDF

Info

Publication number
NO322895B1
NO322895B1 NO20021542A NO20021542A NO322895B1 NO 322895 B1 NO322895 B1 NO 322895B1 NO 20021542 A NO20021542 A NO 20021542A NO 20021542 A NO20021542 A NO 20021542A NO 322895 B1 NO322895 B1 NO 322895B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
group
pyrrolidine
amino
Prior art date
Application number
NO20021542A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20021542L (no
NO20021542D0 (no
Inventor
Guillaume De Nanteuil
Bernard Portevin
Nigel Levens
Alain Benoist
Olivier Nosjean
Bernadette Husson-Robert
Original Assignee
Servier Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Servier Lab filed Critical Servier Lab
Publication of NO20021542D0 publication Critical patent/NO20021542D0/no
Publication of NO20021542L publication Critical patent/NO20021542L/no
Publication of NO322895B1 publication Critical patent/NO322895B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye a-aminosyresulfonyl-forbindelser, en fremgangsmåte ved fremstilling derav, far-masøytiske sammensetninger som inneholder dem, og anvendelse av forbindelsene som inhibitorer av dipeptidyl-peptidase IV (DPP IV).
DPP IV-inhibitorer er blitt beskrevet i litteraturen, spesielt amidforbindelser i patentsøknad EP 0 490 379 og i tidsskriftet Adv. Exp. Med. Biol. 1997, 421, 157-160, og karbamatforbindelser i patentsøknad DE 19826972.
Dipeptidyl-peptidase IV er en membran-serinprotease som foreligger i tallrike humane vev og som er omfattet i mange patologien
DPP IV har vist seg å være ansvarlig for inaktivering av GLP-1 (glukagon-lignende peptid 1). GLP-1, som er en viktig stimulator av utsondringen av insulin i buk-spyttkjertelen, har en direkte gunstig virkning på glukosenivået i blodet.
Inhibering av DPP IV utgjør dermed en meget lovende fremgangsmåte ved behandling av glukoseintoleranse og i forstyrrelser forbundet med hyperglykemi, såsom for eksempel ikke-insulinavhengig diabetes (type II-diabetes) eller fedme.
DPP IV har også vist seg å spille en rolle i immunresponsen. Det uttrykkes av T-CD4+-lymfocytter, hvor det er synonymt med antigenet CD26, og spiller en viktig rolle i transplantatavstøtingsmekanismen (Trans-plantation 1997, 63 (10), 1495-1500).
Ved å muliggjøre en mer selektiv undertrykkelse av immunresponsen, representerer en inhibering av DPP IV følgelig en ekstremt lovende fremgangsmåte ved forebyggelse av transplantatavstøting i transplantasjons-pasienter.
Det er også blitt vist at endotelt DPP IV i lungen bindes til fibronektinet i kreftceller og dermed fremmer en metastase i disse celler (J. Biol. Chem.
1998, 273 (37), 24207-24215).
DPP IV-inhibitorer er derfor nyttige ved behandling av
kreft og ved forebyggelse av kreftmetastaser.
DPP IV spiller også en viktig rolle ved smitte av T-CD4+-lymfocytter med HIV-l-virus (Res. Virol. 1997, 148 (4), 255-266). Ved å hindre viruset i å trenge inn i cellene, er DPP IV-inhibitorer følgelig spesielt lovende for å forebygge en overføring av HIV-l-virus. DPP IV har også vist seg å være ansvarlig for inaktivering av kjemokiner såsom faktorene SDF-la og SDF-ip, som er kjent for sin kjemotaktiske og antivirale aktivitet (Proe. Nati. Acad. Sei. USA 1998, 95 (11), 6331-6336) .
DPP IV sies likeledes å spille en viktig rolle ved patogenesen av periodontitt (Infect. Immun. 2000, 68 (2), 716-724).
Til slutt har DPP IV vist seg å være ansvarlig for inaktivering av GLP-2, en faktor som fremmer restitusjon av tarmen etter hovedreseksjon (J. Surg. Res. 1999, 87 (1), 130-133).
DPP IV-inhibitorer er derfor potensielt nyttige ved restitusjon av tarmen.
Nærmere bestemt vedrører foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel (I): hvor:
representerer en 1-pyrrolidinylgruppe eventuelt
substituert med en cyanogruppe, eller en 1,3-
tiazolidin—3-ylgruppe eventuelt substituert med en cyanogruppe,
Ri representerer et hydrogenatom,
Ak representerer en rettkjedet eller forgrenet
(C1-C6) alkylenkjede,
X representerer en enkeltbinding eller en fenylen-gruppe,
R2 representerer en rettkjedet eller forgrenet (C1-C6) -
alkylgruppe eller en (C3-C10)cykloalkylgruppe,
Y representerer en gruppe -NR3- eller
R3 representerer et hydrogenatom,
R4, R5 og R6 representerer hver et hydrogenatom,
dens optiske isomerer og addisjonssalter derav med en far-masøytisk akseptabel syre.
Av farmasøytisk akseptable syrer kan nevnes, uten å antyde noen begrensning, saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fos-forsyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, melkesyre, pyrodrue-syre, malonsyre, ravsyre, glutarsyre, fumarsyre, vinsyre, maleinsyre, sitronsyre, askorbinsyre, metansulfonsyre, kam-fersyre, oksalsyre osv.
Foretrukne forbindelser med formel (I) er slike hvor X representerer en enkeltbinding.
Foretrukne forbindelser med formel (I) er slike hvor kon-
figurasjonen i a-posisjon til
-amidfunksjonen er (S) . Et fordelaktig trekk av oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I) hvor R2 representerer en rettkjedet eller forgrenet (C1-C6) alkylgruppe og Y representerer en gruppe
Et annet fordelaktig trekk av oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I) hvor R2 representerer en (C3-C10)-cykloalkylgruppe og Y representerer en -NH-gruppe.
Av de foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen kan spesielt nevnes: (S)-l-[N<5->{ (imino) (metylsulfonylamino)metylJornityl]- pyrrolidin, optiske isomerer eller addisjonssalter
derav med en farmasøytisk akseptabel syre; (S)-N-[4-amino-5-okso-5-(1-pyrrolidinyl)pentyl]cyklo-heksansulfonamid, optiske isomerer eller addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre; (2S)-2-cyano-l-[N<5->{ (imino) (metylsulfonylamino)metyl}-(S)-ornityl]pyrrolidin, optiske isomerer eller addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre; og (2S)-2-cyano-l-[N<6->{ (imino) (metylsulfonylamino)-metyl}-(S)-lysyl]pyrrolidin, optiske isomerer eller addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre.
Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med formel (I), hvilken fremgangsmåte kjennetegnes ved at en forbindelse med formel (II):
hvor Ak, X og Y er som definert for formel (I), R'i representerer en beskyttende gruppe for aminofunksjonen, og P2 representerer et hydrogenatom eller en beskyttende gruppe for aminofunksjonen,
omsettes med en forbindelse med formel (III):
hvor
er som definert for formel (I),
under konvensjonelle betingelser for peptidkobling,
for å gi, etter avbeskyttelse - om nødvendig - av gruppen Y, en forbindelse med formel (IV):
hvor , Ak, X, Y og R'i er som definert ovenfor, som deretter omsettes med en forbindelse med formel (V):
hvor R2 er som definert for formel (I) og Zi representerer en utgående gruppe såsom for eksempel et halogenatom,
for å gi, etter avbeskyttelse om nødvendig, en forbindelse med formel (I),
som renses, hvor passende, i henhold til en konvensjonell renseteknikk, som om ønsket separeres til sine optiske isomerer i henhold til en konvensjonell separasjonsteknikk, og som omdannes, om ønsket, til addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre.
Forbindelsene med formel (Ia), som er et spesialtilfelle av forbindelsene med formel (I): hvor
Ri, Ak, X, R2, R4 og R6 er som definert for
formel (I),
kan også fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (Ila), som er et spesialtilfelle av forbindelsene med formel (II):
hvor Ak, X, R4 og R6 er som definert for formel (I) og R'i representerer en beskyttende gruppe for aminofunksjonen,
med en forbindelse med formel (V):
hvor R2 er som definert for formel (I) og Zi representerer en utgående gruppe såsom for eksempel et halogenatom,
for å gi en forbindelse med formel (VII):
hvor R'i, Ak, X, R2, R4 og R6 er som definert ovenfor,
som deretter omsettes med en forbindelse med formel (III):
hvor
er som definert for formel (I),
under konvensjonelle betingelser for peptidkobling,
for å gi, etter avbeskyttelse om nødvendig, å gi en forbindelse med formel (Ia),
som renses, hvor passende, i henhold til en konvensjonell renseteknikk, som om ønsket separeres til sine optiske isomerer i henhold til en konvensjonell separasjonsteknikk, og som om ønsket, omdannes til addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre.
I tillegg til at de er nye, har forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse verdifulle farmakologiske egenskaper. De har dipeptidyl-peptidase IV-inhiberende egenskaper, hvilket gjør dem nyttige ved behandling av glukoseintoleranse og forstyrrelser forbundet med hyperglykemi såsom type II-diabetes eller fedme, ved forebyggelse av trans-plantatavstøting etter transplantasjon, ved behandling av kreft og ved forebyggelse av kreftmetastaser, ved behandling av AIDS og av periodontitt, og også ved restitusjon av tarmen etter reseksjon.
Oppfinnelsen vedrører også farmasøytiske sammensetninger omfattende som aktiv ingrediens minst én forbindelse med formel (I) sammen med én eller flere inerte, ikke-toksiske, egnede eksipienser. Av de farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen kan spesielt nevnes slike som er egnet for oral, parenteral (intravenøs, intramuskulær eller sub-kutan) eller nasal administrasjon, tabletter eller drageer, sublingvale tabletter, gelatinkapsler, sugetabletter, sup-positorier, kremer, salver, dermale geler, injiserbare pre-parater, drikkbare suspensjoner osv.
Den nyttige dosering kan varieres i henhold til forstyrrelsens natur og alvorlighet, administrasjonsruten' og også pasientens alder og vekt og eventuelle forbundne behandlinger. Doseringen varierer fra 0,5 mg til 2 g per 24 timer i én eller flere administrasjoner.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen, men begren-ser den ikke på noen måte.
De brukte utgangsstoffer er kjente forbindelser eller kan fremstilles i henhold til kjente fremstillingsmetoder.
Strukturene til forbindelsene som beskrives i eksemplene, ble bestemt i henhold til de vanlige spektrometriske tek-nikker (infrarød, NMR, massespektrometri).
EKSEMPEL 1: (S) -1- [N5-{ (imino) (metylsulfonylamino) metyl}-ornityl]pyrrolidindihydroklorid
Trinn A: (S)-N<2->(benzyloksykarbonyl)-N<5->{(imino)-(metylsulfonylamino)metyl}ornitin
Til 10 mmol (S)-N<2->(benzyloksykarbonyl)arginin suspendert i en blanding av aceton/vann 80/20 tilsettes, ved 0°C, en tilstrekkelig mengde 4N natriumhydroksidoppløsning til å bringe pH i reaksjonsblandingen til mellom 11 og 11,5. Etter omrøring i 2 timer, tilsettes deretter en oppløsning av metansulfonylklorid i aceton og deretter, etter omrøring i ytterligere 3 timer, nøytraliseres blandingen ved bruk av IN saltsyreoppløsning; acetonet avdampes deretter, og det erholdte residuum ekstraheres med eter og vaskes deretter, tørkes, filtreres og inndampes. Den svakt gule olje som derved dannes, renses ved kromatografi over kiselgel (elueringsmiddel: diklormetan/metanol 7/3) for å gi det forventede produkt i form av en hvitaktig marengs.
Trinn B: (S)-1-[N<2->(benzyloksykarbonyl)-N<5->{(imino)-(metylsulfonylamino)metyl}ornityl]pyrrolidin
Til 10 mmol av forbindelsen som ble erholdt i det forrige trinn, oppløst i dimetylformamid, tilsettes, ved 0°C, 10 mmol N-metylmorfolin, og deretter, i løpet av 10 minutter, 10 mmol isobutylklorformiat og til slutt, i løpet av 10 minutter, 10 mmol pyrrolidin oppløst i dimetylformamid. Etter omrøring over natten ved omgivelsestemperatur, avdampes dimetylformamidet, og deretter tilsettes natriumhydro-genkarbonatoppløsning til det erholdte residuum, som deretter ekstraheres med diklormetan. De sammenslåtte orga-niske faser vaskes deretter, først med 10% sitronsyre-oppløsning og deretter med vann; deretter tørkes, filtreres og inndampes de. Den gule olje som derved dannes, renses ved kromatografi over kiselgel (elueringsmiddel: diklormetan/metanol 95/5) for å gi det forventede produkt i form av en hvitaktig marengs.
Trinn C: (S)-1- [N5-{(imino) (metylsulfonylamino)metyl}-ornityl]pyrrolidin
10 mmol av forbindelsen som ble erholdt i det forrige trinn, oppløst i etanol, hydrogeneres i nærvær av 10% pal-ladium-på-karbon, ved omgivelsestemperatur og -trykk, i 6 timer. Reaksjonsblandingen filtreres deretter og inndampes, og deretter, etter tilsetning av vann, lyofiliseres den for å gi det forventede produkt.
Trinn D: (S) -1- [N5- { (imino) (metylsulfonylamino)metyl}-ornityl]pyrrolidindihydroklorid
Til 10 mmol av forbindelsen som ble erholdt i det forrige trinn, oppløst i dioksan, tilsettes en 4N-oppløsning av saltsyre i dioksan. Etter omrøring i 24 timer ved omgivelsestemperatur, avdampes løsemidlet, vann tilsettes, og opp-løsningen lyofiliseres for å gi det forventede produkt.
EKSEMPEL 2: (R)-1-[N5-{ (imino) (metylsulfonylamino)metyl}-ornityl]pyrrolidindihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 1, idet man erstatter (S)-N2-(benzyloksykarbonyl) argininet med (R) -N2- (benzyl-oksykarbonyl) arginin.
EKSEMPEL 3: (S)-N-[4-amino-5-okso-5-(l-pyrrolidinyl)pen-tyl]metansulfonamidhydroklorid
Trinn A: (S)-N1- (benzyloksykarbonyl)-N4-(tert-butyl-oksykarbonyl)-5-okso-5-(1-pyrrolidinyl)-1,4-pentandiamin
Til 10 mmol (S)-N<5->(benzyloksykarbonyl)-N<2->(tert-butyloksy-karbonyl)ornitin oppløst i dimetylformamid tilsettes 10 mmol pyrrolidin, 10 mmol 1-hydroksybenzotriazol og 10 mmol dicykloheksylkarbodiimid. Etter omrøring over natten ved omgivelsestemperatur, avfiltreres det dannede dicyklo-heksylurea, og deretter avdampes dimetylformamidet. Den kastanjefargede olje som derved dannes, renses ved kromatografi over kiselgel (elueringsmiddel: diklormetan/etanol 95/5) for å gi det forventede produkt i form av en gul olje.
Trinn B: (S)-N<4->(tert-butyloksykarbonyl)-5-okso-5-(1-pyrrolidinyl)-1,4-pentandiamin
Utgående fra forbindelsen som ble erholdt i det forrige trinn, erholdes det forventede produkt i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i trinn C av eksempel 1.
Trinn C: (S)-N-[4-(tert-butyloksykarbonylamino)-5-okso-5-(1-pyrrolidinyl)pentyl]metansulfonamid
Til 10 mmol av forbindelsen som ble erholdt i det forrige trinn, oppløst i pyridin, tilsettes 10 mmol metansulfonylklorid oppløst i diklormetan. Etter omrøring over natten ved omgivelsestemperatur, avdampes løsemidlene. Etylacetat tilsettes deretter til det erholdte residuum, og oppløsnin-gen vaskes deretter, tørkes, filtreres og inndampes. Den erholdte olje renses ved kromatografi over kiselgel (elueringsmiddel: diklormetan/metanol 95/5) for å gi det forventede produkt i form av en olje.
Trinn D: (S)-N-[4-amino-5-okso-5-(1-pyrrolidinyl)pen-tyl]metansulfonamidhydroklorid
Utgående fra forbindelsen som ble erholdt i det forrige trinn, erholdes det forventede produkt i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i trinn D av eksempel 1.
Element- mikroanalyse:
EKSEMPEL 4: (S) -1- [N6-{ (imino) (metylsulfonylamino)metyl}-lysyl]pyrrolidinhydroklorid
Trinn A: (S) -N5-(tert-butyloksykarbonyl)-6-okso-6-(1-pyrrolidinyl)-1,5-heksandiamin
Utgående fra (S)-N<6->(benzyloksykarbonyl)-N<2->(tert-butyl-oksykarbonyl) lysin og pyrrolidin, erholdes det forventede produkt i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i trinnene A og B av eksempel 3.
Trinn B: (S)-1-{N<2->(tert-butyloksykarbonyl)-N<6->
[(amino)(tert-butyloksykarbonylimino)metyl]-lysylJpyrrolidin
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i Synthesis 1993, 579-582, ved kob-ling av forbindelsen som ble erholdt i det forrige trinn, til 1-[(tert-butyloksykarbonylamino)(tert-butyloksykarbo-nylimino) metyl] -lJf-pyrazol, fulgt av en delvis avbeskyttelse ved bruk av eddiksyre.
Trinn C: (S)-1-[N<6->{(imino)(metylsulfonylamino)metyl}-lysyl]pyrrolidinhydroklorid
Utgående fra forbindelsen som ble erholdt i det forrige trinn, erholdes det forventede produkt i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i trinnene C og D av eksempel 3.
EA$ E §PJl Z™ 2rK?L 9 §PåJ- Yse •
EKSEMPEL 5: (S)-N-[5-amino-6-okso-6-(1-pyrrolidinyl)hek-syl]metansulfonamid
Utgående fra (S)-N<6->(benzyloksykarbonyl)-N<2->(tert-butyl-oksykarbonyl) lysin, metansulfonylklorid og pyrrolidin, erholdes det forventede produkt i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i trinnene A til C av eksempel 3.
EKSEMPEL 8: (S) -1- [4-{ [ (imino) (metylsulfonylamino)metyl] -
amino}fenylalanyl]pyrrolidinhydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 4, idet man erstatter (S) -N6-(benzyloksykarbonyl)-N2-(tert-butyloksykarbonyl)-lysinet med (S)-4-[(tert-butyloksykarbonyl)amino]-N<2->
(benzyloksykarbonyl]fenylalanin.
EKSEMPEL 9: (S)-N-[2-amino-3-okso-3-(1-pyrrolidinyl)pro-pyl]metansulfonamidhydroklorid
Utgående fra (S)-3-[(benzyloksykarbonyl)amino]-2-[(tert-butyloksykarbonyl) amino] propansyre, metansulfonylklorid og pyrrolidin, erholdes det forventede produkt i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 3.
EKSEMPEL 10; (S)-N-{4-[2-amino-3-okso-3-(1-pyrrolidinyl)-propyl]fenyl)metansulfonamidhydroklorid
Utgående fra (S)-4-(metylsulfonylamino)-N<2->(benzyloksy-karbonyl) fenylalanin, metansulfonylklorid og pyrrolidin, erholdes det forventede produkt i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 1.
Æ^em&njt—m i kr oa na lyse:
EKSEMPEL 12: (S) -1-[2-amino-4-{[(imino)(metylsulfonyl-.
amino) metyl ] amino} bu tanoy 1 ] py r ro 1 idinhydr o - klorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 4, idet man erstatter (S)-N<6->(benzyloksykarbonyl)-N<2->(tert-butyloksykarbonyl)-lysin med (S)-4-[(tert-butyloksykarbonyl)amino]-2-[(benzyl-oksykarbonyl) amino]butansyre.
El smenJi-miJcjcqana_lYse :
EKSEMPEL 13: (S) -N-[3-amino-4-okso-4-(1-pyrrolidinyl)-butyl]metansulfonamidhydroklorid
Utgående fra (S)-4-[(benzyloksykarbonyl)amino]-2-[(tert-butyloksykarbonyl) amino] butansyre, metansulfonylklorid og pyrrolidin, erholdes det forventede produkt i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 3.
?Jj^ §PJLz^ K^ 2§P?AY§3 •'
EKSEMPEL 14 : (S) -3- [N5- { (imino) (metylsulfonylamino)metyl} -
ornityl]-1,3-tiazolidinhydroklorid
Utgående fra (S)-N<2->(benzyloksykarbonyl)arginin, metansulfonylklorid og 1,3-tiazolidin, erholdes det forventede produkt i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 1.
EKSEMPEL 15: (S)-N-[4-amino-5-okso-5-(1,3—tiazolidin-3-yl)pentyl]metansulfonamidhydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 3, idet man erstatter pyrrolidinet med 1,3-tiazolidin.
EKSEMPEL 16: (S) -3- [N6-{ (imino) (metylsulfonylamino) metyl}-lysyl]-1,3-tiazolidindihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 4, idet man erstatter pyrrolidinet med 1,3-tiazolidin.
MAsA§spJz* PJiometr_ i: [ M+ H]+ = 338; [ M- H]- = 336; [ M+ Cl]- = 372 ;EKSEMPEL 17: (S)-N-[5-amino-6-okso-6-(1,3-tiazolidin-3-yl)heksyl]metansulfonamidhydroklorid ;Utgående fra (S)-N<6->(benzyloksykarbonyl)-N<2->(tert-butyl-oksykarbonyl) lysin, metansulfonylklorid og 1, 3-tiazolidin, erholdes det forventede produkt i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 3. ;?å^ §PJLz^ 3- K^. 9§PA- LY^ •' ;;EKSEMPEL 18: (S)-3-[2-amino-3-{[(imino)(metylsulfonylamino)metyl] amino)propanoyl]-1,3-tiazolidin-hydroklorid ;Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 4, idet man erstatter (S)-N<6->(benzyloksykarbonyl)-N<2->(tert-butyloksykarbonyl)-lysinet med (S)-3-[(tert-butyloksykarbonyl)amino]-2-[(benzyloksykarbonyl)amino]propansyre, og pyrrolidinet med 1,3-tiazolidin. ;EKSEMPEL 19: (S)-N-{4-[2-amino-3-okso-3-(l,3-tiazolidin-3-yl)propyl]fenyl}metansulfonamidhydroklorid ;Utgående fra (S)-3-[ (benzyloksykarbonyl)amino]-2-[(tert-butyloksykarbonyl) amino] propansyre, metansulfonylklorid og 1,3-tiazolidin, erholdes det forventede produkt i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 3. ;EKSEMPEL 20: (S)-3-[2-amino-4-{[(imino)(metylsulfonylamino) metyl] amino)butanoyl]-1,3-tiazolidin-hydroklorid ;Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 4, idet man erstatter (S)-N<6->(benzyloksykarbonyl)-N<2->(tert-butyloksykarbonyl)-lysinet med (S)-4-[ (tert-butyloksykarbonyl)amino]-2-. [(benzyloksykarbonyl)amino]butansyre, og pyrrolidinet med 1,3-tiazolidin. ;EKSEMPEL 21: (S)-N-[3-amino-4-okso-4-(1,3-tiazolidin-3-yl)butyl]metansulfonamidhydroklorid ;Utgående fra (S)-4-[(benzyloksykarbonyl)amino]-2-[(tert-butyloksykarbonyl) amino] butansyre, metansulfonylklorid og 1,3-tiazolidin, erholdes det forventede produkt i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 3. ;EKSEMPEL 22: (S) -1- [N5-{ (imino) (etylsulfonylamino)metyl}-ornityl]pyrrolidinhydroklorid ;Utgående fra (S) -N2-(benzyloksykarbonyl)arginin, etansulfonylklorid og pyrrolidin, erholdes det forventede produkt i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 1. ;EKSEMPEL 23: (S) -N-[4-amino-5-okso-5-(1-pyrrolidinyl)pen-tyl]etansulfonamidhydroklorid ;Utgående fra (S)-N<5->(benzyloksykarbonyl)-N<2->(tert-butyl-oksykarbonyl) ornitin, etansulfonylklorid og pyrrolidin, erholdes det forventede produkt i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 3. ;EKSEMPEL 24 : (S) -1- [N5- { (imino) (propylsulf onylamino) - ;metyl}ornityl]pyrrolidinhydroklorid ;Utgående fra (S)-N<2->(benzyloksykarbonyl)arginin, propansulfonylklorid og pyrrolidin, erholdes det forventede produkt i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 1. ;EKSEMPEL 25: (S)-N-[4-amino-5-okso-5-(1-pyrrolidinyl)pen-tyl]-1-propansulfonamidhydroklorid ;Utgående fra (S)-N<5->(benzyloksykarbonyl)-N<2->(tert-butyl-oksykarbonyl) ornitin, 1-propansulfonylklorid og pyrrolidin, erholdes det forventede produkt i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 3. ;?ÅeƧPJiZ^ J- K£9§PA- kypA. : ;;EKSEMPEL 26: (S) -1- [N5-{ (imino) (butylsulfonylamino)metyl}-ornityl]pyrrolidinhydroklorid ;Utgående fra (S)-N<2->(benzyloksykarbonyl)arginin, butansulfonylklorid og pyrrolidin, erholdes det forventede produkt i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 1. ;EKSEMPEL 27: (S)-N-[4-amino-5-okso-5-(1-pyrrolidinyl)pen-tyl]butansulfonamidhydroklorid ;Utgående fra (S)-N<5->(benzyloksykarbonyl)-N<2->(tert-butyl-oksykarbonyl) ornitin, butansulfonylklorid og pyrrolidin, erholdes det forventede produkt i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 3. ;! ?J- Æ! §PlLz1£ aPAÅYPP •' ;;EKSEMPEL 28: (S)-1-[N5-{ (imino) (cyklopropylsulf onylamino) - ;metyl}ornityl]pyrrolidinhydroklorid ;Utgående fra (S)-N<2->(benzyloksykarbonyl)arginin, cyklopropansulfonylklorid og pyrrolidin, erholdes det forventede produkt i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 1. ;EKSEMPEL 29: (S)-N-[4-amino-5-okso-5-(l-pyrrolidinyl)pen-tyl]cyklopropansulfonamidhydroklorid ;Utgående fra (S)-N<5->(benzyloksykarbonyl)-N<2->(tert-butyl-oksykarbonyl) ornitin, cyklopropansulfonylklorid og pyrrolidin, erholdes det forventede produkt i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 3. ;EKSEMPEL 30: (S) -1- [N5-{ (imino) (cyklobutylsulf onylamino) - ;metyl)ornityl]pyrrolidinhydroklorid ;Utgående fra (S)-N<2->(benzyloksykarbonyl)arginin, cyklobutansulfonylklorid og pyrrolidin, erholdes det forventede produkt i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 1. ;EKSEMPEL 31: (S)-N-[4-amino-5-okso-5-(1-pyrrolidinyl)pen-tyl]cyklobutansulfonamidhydroklorid ;Utgående fra (S)-N<5->(benzyloksykarbonyl)-N<2->(tert-butyl-oksykarbonyl) ornitin, cyklobutansulfonylklorid og pyrrolidin, erholdes det forventede produkt i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 3. ;ElemenJi- mikroanalyse: ;EKSEMPEL 32: (S) -1- [N5-{ (imino) (cyklopentylsulfonylamino) - ;metyl}ornityl]pyrrolidinhydroklorid ;Utgående fra (S)-N<2->(benzyloksykarbonyl)arginin, cyklopentansulfonylklorid og pyrrolidin, erholdes det forventede produkt i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 1. ;EKSEMPEL 33: (S)-N-[4-amino-5-okso-5-(1-pyrrolidinyl)pen-tyl]cyklopentansulfonamidhydroklorid ;Utgående fra (S)-N<5->(benzyloksykarbonyl)-N<2->(tert-butyl-oksykarbonyl) ornitin, cyklopentansulfonylklorid og pyrrolidin, erholdes det forventede produkt i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 3. ;EÅ^ went- m i kro a nai. yse ; ;;EKSEMPEL 34 : (S) -1- [N5- { (imino) (cykloheksyl sul f onylamino) - ;metyl}ornityl]pyrrolidinhydroklorid ;Utgående fra (S)-N<2->(benzyloksykarbonyl)arginin, cykloheksansulfonylklorid og pyrrolidin, erholdes det forventede produkt i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 1. ;EKSEMPEL 35: (S) -N-[4-amino-5-okso-5-(1-pyrrolidinyl)pen-tyl] cykloheksansulfonamidhydroklorid ;Utgående fra (S)-N<5->(benzyloksykarbonyl)-N<2->(tert-butyl-oksykarbonyl) ornitin, cykloheksansulfonylklorid og pyrrolidin, erholdes det forventede produkt i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 3. ;EKSEMPEL 36: (S)-1-[3-{2-[((imino)(metylsulfonylamino)-metyl)amino]etoksy}alanyl]pyrrolidinhydro-klorid ;Utgående fra (S)-3-(2-{[amino(imino)metyl]amino}etoksy)-N-(benzyloksykarbonyl)alanin, metansulfonylklorid og pyrrolidin, erholdes det forventede produkt i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 1. ;EKSEMPEL 44: (2S) -2-cyano-l- [N5-{ (imino) (metylsulfonylamino) metyl) - (S)-ornityl]pyrrolidindihydro-klorid ;Utgående fra (S)-N<2->(benzyloksykarbonyl)arginin, metansulfonylklorid og (S)-2-cyanopyrrolidinhydroklorid, erholdes det forventede produkt i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 1. ;EKSEMPEL 45: N-[(4S) -4-amino-5-okso-5-((2S)-2-cyano-l-pyr-rolidinyl)pentyl]metansulfonamidhydroklorid ;Utgående fra (S)-N<5->(benzyloksykarbonyl)-N<2->(tert-butyloksy-karbonyl) ornitin, metansulfonylklorid og (S)-2-cyanopyrro-lidinhydroklorid, erholdes det forventede produkt i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 3. ;MASsespqktrqmetri: [ M+ H]+ = 289; [ M- H] - = 287/ [ M+ Cl]- = 322 ;EKSEMPEL 46: <4R) -4-cyano-3- [N5-{ (imino) (metylsulfonylamino) metyl)- (S)-ornityl]-1,3-tiazolidin-hydroklorid ;Utgående fra (S) -N2-(benzyloksykarbonyl)arginin, metansulfonylklorid og (R)-4-cyano-l,3-tiazolidin, erholdes det forventede produkt i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 1. ;EKSEMPEL 47: N-[(4S)-4-amino-5-okso-5-((4R)-4-cyano-l,3-tiazolidin-3-yl)pentyl]metansulfonamidhydro-klorid ;Utgående fra (S)-N<5->(benzyloksykarbonyl)-N<2->(tert-butyl-oksykarbonyl) ornitin, metansulfonylklorid og (R)-4-cyano-1,3-tiazolidin, erholdes det forventede produkt i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 3. ;EKSEMPEL 51: (S)-N-[4-amino-5-okso-5-(1-pyrrolidinyl)pen-tyl]-2-propansulfonamidhydroklorid ;Utgående fra (S)-N<5->(benzyloksykarbonyl)-N<2->(tert-butyl-oksykarbonyl) ornitin, 2-propansulfonylklorid og pyrrolidin, erholdes det forventede produkt i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 3. ;EKSEMPEL 52: (S) -1-[2-amino-3-{[imino)(metylsulfonylamino) me tyl] amino}propanoyl]pyrrolidinhydro-klorid ;Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 4, idet man erstatter (S)-N<6->(benzyloksykarbonyl)-N<2->(tert-butyloksykarbonyl)-lysinet med (S)-3-[(tert-butyloksykarbonyl)amino]-2-[(benzyloksykarbonyl)amino]propansyre. ;Element- mikroanalyse: ;;EKSEMPEL 53: (S)-N-[4-amino-5-okso-5-(1-pyrrolidinyl)pen-tyl](cykloheksyl)metansulfonamidhydroklorid ;Utgående fra (S)-N<5->(benzyloksykarbonyl)-N<2->(tert-butyl-oksykarbonyl) ornitin, (cykloheksyl)metansulfonylklorid og pyrrolidin, erholdes det forventede produkt i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 3. ;EJ^ emenjt- m i kro ana_ l ys e: ;;EKSEMPEL 54: N-[(5S)-5-amino-6-okso-6-{(2S)-2-cyano-l-pyrrolidinyl}heksyl]metansulfonamidhydro-klorid ;Utgående fra (S)-N<6->(benzyloksykarbonyl)-N<2->(tert-butyl-oksykarbonyl) lysin, metansulfonylklorid og (S)-2-cyano-pyrrolidinhydroklorid, erholdes det forventede produkt i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 3. ;EKSEMPEL 55: (2S) -2-cyano-l- [N6-{ (imino) (metylsulfonylamino) metyl)- (S) -lysyl]pyrrolidinhydroklorid ;Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 4, idet man erstatter pyrrolidinet med (S)-2-cyanopyrrolidinhydroklorid. ;?JA-^ §PJ^ Z^ K^ 2§PA. lY§A: ;;EKSEMPEL 57: (4R) -4-cyano-3- [N6-{ (imino) (metylsulfonylamino) metyl}-(S)-lysyl]-1,3-tiazolidinhydro-klorid ;Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 4, idet man erstatter pyrrolidinet med (R)-4-cyano-l,3-tiazolidin. ;MA^ §^ R^ JSPj^ §PJLi: [ M+ HJ+ = 363; [ M+ Na]+ = 385; [ M+ K]+ = 401 ;EKSEMPEL 58: N-{(5S)-5-amino-6-okso-6-[(4R)-4-cyano-l,3-tiazolidin-3-yl]heksyl)metansulfonamidhydro-klorid ;Utgående fra (S)-N<6->(benzyloksykarbonyl)-N<2->(tert-butyl-oksykarbonyl) lysin, metansulfonylklorid og (R)-4-cyano-l,3-tiazolidin, erholdes det forventede produkt i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 3. ;^ PA§§PR^ PS- °. IB?PJii: [ M+ HJ+ = 321 ;EKSEMPEL 59: (S) -N-[5-amino-6-okso-6-(1,3-tiazolidin-3-yl)heksyl]cykloheksansulfonamidhydroklorid ;Utgående fra (S)-N<6->(benzyloksykarbonyl)-N<2->(tert-butyl-oksykarbonyl) lysin, cykloheksansulfonylklorid og 1,3-tiazolidin, erholdes det forventede produkt i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 3. ;El^ §PjLzQikz9§PA- LYse •' ;;EKSEMPEL 60: (S) -3- [N6-{ (imino) (cykloheksylsulf onylamino) - ;metyl}lysyl]-1,3-tiazolidindihydroklorid ;Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 4, idet man erstatter pyrrolidinet med 1,3-tiazolidin, og metansulfonylkloridet med cykloheksansulfonylklorid. ;?lA™ §PjLZ™ i] ?JL9§PA- kY§A ■' ;;EKSEMPEL 61: (2S) -2-cyano-l- [N6- { (imino) (cykloheksylsulfo-nylamino)metyl}-(S)-lysyl]pyrrolidinhydro-klorid ;Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 4, idet man erstatter pyrrolidinet med (S)-2-cyanopyrrolidinhydroklorid, og metansulfonylkloridet med cykloheksansulfonylklorid. ;MpAS§PR9} Strjim§trjL: [ M+ H]+ = 413 ;EKSEMPEL 62: N-{(5S)-5-amino-6-okso-6-[(4R)-4-cyano-l,3-tiazolidin-3-yl]heksyl}cykloheksansulfonamid-hydroklorid ;Utgående fra (S)-N<6->(benzyloksykarbonyl)-N<2->(tert-butyl-oksykarbonyl) lysin, cykloheksansulfonylklorid og (R)-4-cyano-1,3-tiazolidin, erholdes det forventede produkt i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 3. ;EKSEMPEL 63: (4R) -4-cyano-3- [N6-{ (imino) (cykloheksylsulfo-nylamino)metyl}-(S)-lysyl]-1,3-tiazolidin-dihydroklorid ;Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 4, idet man erstatter pyrrolidinet med (R)-4-cyano-l,3-tiazolidin, og metansulfonylkloridet med cykloheksansulfonylklorid. ;t( A^ §AV.^! SPJi0ƧSi1ii: [ M+ H]+ = 431 ;EKSEMPEL 64: N-[(5S)-5-amino-6-okso-6-{(2S)-2-cyano-l-pyrrolidinyl}heksyl]cykloheksansulfonamid-hydroklorid ;Utgående fra (S)-N<6->(benzyloksykarbonyl)-N<2->(tert-butyl-oksykarbonyl) lysin, cykloheksansulfonylklorid og (S)-2-cyanopyrrolidinhydroklorid, erholdes det forventede produkt i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 3. ;EJÆ-* §PJLzQiK1i. 9§PA. lYs! p
EKSEMPEL 65: (S)-N-[5-amino-6-okso-6-(1-pyrrolidinyl)hek-syl] cykloheksansulfonamidhydroklorid
Utgående fra (S)-N<6->(benzyloksykarbonyl)-N<2->(tert-butyl-oksykarbonyl) lysin, cykloheksansulfonylklorid og pyrrolidin, erholdes det forventede produkt i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 3.
EJÆl§PJiZ^ i} i^. 9aPALY§A ■'
EKSEMPEL 66: (S) -N-[4-amino-5-okso-5-(1,3-tiazolidin-3-yl)pentyl] cykloheksansulfonamidhydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 3, idet man erstatter pyrrolidinet med 1,3-tiazolidin, og metansulfonylkloridet med cykloheksansulfonylklorid.
FÅ. eƧPPzI^ l- Å£9§PA^ ypA:
EKSEMPEL 70: (S) -N-[4-amino-5-okso-5-(1-pyrrolidinyl)pen-tyl](fenyl)metansulfonamidhydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten fra eksempel 3, idet man erstatter metansulfonylkloridet med (fenyl)metansulfonylklorid.
El ement- mikroana lyse:
EKSEMPEL 74 N-[(4S)-4-amino-5-okso-5-((2S)-2-cyano-l-pyr-rolidinyl)pentyl] cykloheksansulfonamidhydro-klorid
Utgående fra (S)-N<5->(benzyloksykarbonyl)-N<2->(tert-butyl-oksykarbonyl) ornitin, cykloheksansulfonylklorid og (S)-2-cyanopyrrolidinhydroklorid, erholdes det forventede produkt i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 3.
FARMAKOLOGISK UNDERSØKELSE AV FORBINDELSER IFØLGE OPPFINNELSEN
EKSEMPEL 77: Inhibering av dipeptidyl-peptidase IV in vi tro
Virkningene av forbindelsene på den enzymatiske aktivitet av DPP IV in vitro bedømmes som følger. Enzymet, fra svine-nyre, testes ved hjelp av et kromogent substrat, nemlig glycylprolyl-p-nitroanilid 1,4 mM, som hydrolyseres for å frigi p-nitroanilin, som absorberer ved 405 nm. Aktiviteten av enzymet bestemmes i henhold til absorbansen, i nærvær av forskjellige konsentrasjoner av forbindelsen som skal bedømmes (som regel 10~<4> til IO"<7> M) . Den erholdte data gjør det mulig å bestemme den virksomme dose for en 50% inhibering av kontrollaktiviteten (IC50) . Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har en ICso-verdi fra 1 nM til 20 uM.
EKSEMPEL 78: Farmasøytisk sammensetning
Fremstillingsformulering for 1000 tabletter som hver inneholder 10 mg aktiv ingrediens

Claims (10)

1. Forbindelse med formel (I): hvor: representerer en 1-pyrrolidinylgruppe eventuelt substituert med en cyanogruppe, eller en 1,3-tiazolidin—3-ylgruppe eventuelt substituert med en cyanogruppe, Ri representerer et hydrogenatom, Ak representerer en rettkjedet eller forgrenet (C1-C6) alkylenkjede, X representerer en enkeltbinding eller en fenylen- gruppe, R2 representerer en rettkjedet eller forgrenet (C1-C6)- alkylgruppe eller en (C3-C10) cykloalkylgruppe, Y representerer en gruppe -NR3- eller R3 representerer et hydrogenatom, R4, R5 og R6 representerer hver et hydrogenatom, dens optiske isomerer og addisjonssalter derav med en far-masøytisk akseptabel syre.
2. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, hvori X representerer en enkeltbinding.
3. Forbindelse med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 eller 2, hvori konfigurasjonen a til -amidfunksjonen er (S).
4. Forbindelse med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, hvori R2 representerer en rettkjedet eller forgrenet (Ci-C6) alkylgruppe og Y representerer en gruppe
5. Forbindelse med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, hvori R2 representerer en (C3-C10)-cykloalkylgruppe og Y representerer en -NH-gruppe.
6. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, som er valgt fra (S)-l-[N<5->{ (imino) (metylsulfonylamino)metyl}ornityl]-pyrrolidin, og også dens optiske isomerer og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre, (S)-N-[4-amino-5-okso-5-(1-pyrrolidinyl)pentyl]cykloheksan-sulfonamid, og også dens optiske isomerer og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre, (2S)-2-cyano-l-[N<5->{ (imino) (metylsulfonylamino)metyl}-(S)-ornityl]pyrrolidin, og også dens optiske isomerer og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre, og (2S)-2-cyano-l-[N<6->{ (imino) (metylsulfonylamino)metyl}-(S)-lysyl]pyrrolidin, og også dens optiske isomerer og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre.
7. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at en forbindelse med formel (II): hvor Ak, X og Y er som definert for formel (I), R'i representerer en beskyttelsesgruppe for aminofunksjonen, og P2 representerer et hydrogenatom eller en beskyttelsesgruppe for aminofunksjonen, omsettes med en forbindelse med formel (III) : hvor er som definert for formel (I), under konvensjonelle betingelser for peptidkobling, for å gi, etter avbeskyttelse - om nødvendig - av gruppen Y, en forbindelse med formel (IV): hvor Ak, X, Y og R'i er som definert ovenfor, som deretter omsettes med en forbindelse med formel (V): hvor R2 er som definert for formel (I) og Zi representerer en utgående gruppe så som for eksempel et halogenatom, for å gi, etter avbeskyttelse om nødvendig, en forbindelse med formel (I), som renses, hvor passende, i henhold til en konvensjonell renseteknikk, som separeres, hvis ønsket til sine optiske isomerer i henhold til en konvensjonell separasjonsteknikk, og som omdannes, om ønsket, til addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre.
8. Farmasøytisk sammensetning omfattende som aktiv ingrediens en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6, i kombinasjon med ett eller flere inerte, ikke-toksiske og farmasøytisk akseptable vehikler.
9. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for anvendelse i behandlingen av glukoseintoleranse og forstyrrelser forbundet med hyperglykemi så som type II-diabetes eller fedme, i forebyggingen av transplantatavstøting etter transplantasjon, i behandlingen av kreft og ved forebyggingen av kreftmetastaser, i behandlingen av AIDS og periodontitt, og også ved leging av tarmen etter reseksjon.
10. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 for fremstillingen av et antidiabetisk medikament.
NO20021542A 2001-03-28 2002-03-27 Nye <alfa>-aminosyresulfonylforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem, samt deres anvendelse. NO322895B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0104142A FR2822826B1 (fr) 2001-03-28 2001-03-28 Nouveaux derives sulfonyles d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20021542D0 NO20021542D0 (no) 2002-03-27
NO20021542L NO20021542L (no) 2002-09-30
NO322895B1 true NO322895B1 (no) 2006-12-18

Family

ID=8861608

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20021542A NO322895B1 (no) 2001-03-28 2002-03-27 Nye <alfa>-aminosyresulfonylforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem, samt deres anvendelse.

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6716843B2 (no)
EP (1) EP1245568B1 (no)
JP (1) JP3761827B2 (no)
KR (1) KR100457725B1 (no)
CN (1) CN1166633C (no)
AR (1) AR033620A1 (no)
AT (1) ATE316080T1 (no)
AU (1) AU780373B2 (no)
BR (1) BR0200982A (no)
CA (1) CA2379197C (no)
DE (1) DE60208763T2 (no)
DK (1) DK1245568T3 (no)
EA (1) EA004591B1 (no)
ES (1) ES2256421T3 (no)
FR (1) FR2822826B1 (no)
HK (1) HK1050357B (no)
HU (1) HUP0201088A3 (no)
MX (1) MXPA02002720A (no)
NO (1) NO322895B1 (no)
NZ (1) NZ518035A (no)
PL (1) PL353084A1 (no)
PT (1) PT1245568E (no)
SI (1) SI1245568T1 (no)
ZA (1) ZA200202525B (no)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6946481B1 (en) * 1994-08-19 2005-09-20 Abbott Laboratories Endothelin antagonists
GB0010183D0 (en) * 2000-04-26 2000-06-14 Ferring Bv Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
EP1399433B1 (en) 2001-06-27 2007-08-22 Smithkline Beecham Corporation Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
AU2002316437A1 (en) 2001-06-27 2003-03-03 Smithkline Beecham Corporation Pyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
ATE374181T1 (de) 2001-06-27 2007-10-15 Smithkline Beecham Corp Fluorpyrrolidine als dipeptidylpeptidaseinhibitoren
WO2003024942A1 (fr) * 2001-09-14 2003-03-27 Mitsubishi Pharma Corporation Derive thiazolidine et son utilisation medicamenteuse
KR20050072481A (ko) * 2002-11-07 2005-07-11 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 당뇨병의 치료 또는 예방을 위한 디펩티딜 펩티다제억제제로서의 페닐알라닌 유도체
JP2006510630A (ja) * 2002-12-04 2006-03-30 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 糖尿病を治療又は予防するためのジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としてのフェニルアラニン誘導体
US20040242566A1 (en) * 2003-03-25 2004-12-02 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1625122A1 (en) 2003-05-14 2006-02-15 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7579357B2 (en) * 2003-08-13 2009-08-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US20050065144A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-24 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2005026148A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-24 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
KR20180050427A (ko) 2003-11-17 2018-05-14 노파르티스 아게 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제의 용도
ES2940341T3 (es) 2004-01-20 2023-05-05 Novartis Ag Formulación y proceso de compresión directa
CN101618216B (zh) * 2004-01-20 2012-01-04 诺瓦提斯公司 直接压片配方和方法
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
BRPI0418639B8 (pt) * 2004-03-15 2021-05-25 Takeda Pharmaceutical compostos inibidores de dipeptidil peptidase, assim como composição farmacêutica contendo os mesmos
US7687638B2 (en) * 2004-06-04 2010-03-30 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2008507541A (ja) * 2004-07-23 2008-03-13 ロイヤルティ，スーザン・マリー ペプチダーゼ阻害剤
EP1828192B1 (en) * 2004-12-21 2014-12-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
MX2007011453A (es) * 2005-04-22 2008-02-12 Alantos Pharmaceuticals Holding Inc Inhibidores de la dipeptidil peptidasa-iv.
AU2006278039B2 (en) * 2005-08-11 2010-10-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical composition comprising a DPP-lV inhibitor
EP1760076A1 (en) 2005-09-02 2007-03-07 Ferring B.V. FAP Inhibitors
CN101374523B (zh) * 2005-09-14 2012-04-11 武田药品工业株式会社 用于治疗糖尿病的二肽基肽酶抑制剂
HRP20140091T4 (hr) * 2005-09-14 2021-12-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Davanje inhibitora dipeptidil peptidaze
PE20070622A1 (es) * 2005-09-14 2007-08-22 Takeda Pharmaceutical Administracion de inhibidores de dipeptidil peptidasa
TW200745080A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of tartrate salt of 2-[2-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-5-fluoro-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitrile and methods of use therefor
TW200745079A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor
JP5122462B2 (ja) * 2005-09-16 2013-01-16 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
JP2009531456A (ja) * 2006-03-28 2009-09-03 武田薬品工業株式会社 （ｒ）−３−アミノピペリジン二塩酸塩の調製
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
DK1971862T3 (da) 2006-04-11 2011-02-14 Arena Pharm Inc Fremgangsmåder til anvendelse af GPR119-receptor til identificering af forbindelser anvendelige til øgning af knoglemasse hos en person
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
SI2073810T1 (sl) * 2006-09-13 2011-12-30 Takeda Pharmaceutical Uporaba 2-6(3-amino-piperidin-1-il)-3-metil-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin -1-ilmetil-4-fluoro-benzonitrila za zdravljenje diabetesa, raka, avtoimunskih motenj in infekcije s HIV
TW200838536A (en) * 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
EP2108960A1 (en) 2008-04-07 2009-10-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditons modulated by PYY
CN101684088B (zh) * 2008-09-22 2011-05-11 天津药物研究院 氰甲基吡咯衍生物、其制备方法和用途
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
BR112012025592A2 (pt) 2010-04-06 2019-09-24 Arena Pharm Inc moduladores do receptor de gpr119 e o tratamento de distúrbios relacionados com os mesmos
PE20131371A1 (es) 2010-09-22 2013-11-25 Arena Pharm Inc Moduladores del receptor gpr119 y el tratamiento de trastornos relacionados con este
WO2012135570A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145361A1 (en) 2011-04-19 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145604A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
WO2016144862A1 (en) 2015-03-09 2016-09-15 Intekrin Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
WO2018162722A1 (en) 2017-03-09 2018-09-13 Deutsches Institut Für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke Dpp-4 inhibitors for use in treating bone fractures
EP3606527A1 (en) 2017-04-03 2020-02-12 Coherus Biosciences, Inc. Ppar-gamma agonist for treatment of progressive supranuclear palsy

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0490379A3 (de) * 1990-12-13 1992-06-24 BERLIN-CHEMIE Aktiengesellschaft Diaminosäurederivate und pharmazeutische Zusammensetzungen
IL111785A0 (en) * 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
TW492957B (en) * 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
US6110949A (en) * 1999-06-24 2000-08-29 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-4-cyanothiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV

Also Published As

Publication number Publication date
NZ518035A (en) 2003-11-28
JP3761827B2 (ja) 2006-03-29
CA2379197A1 (fr) 2002-09-28
SI1245568T1 (sl) 2006-04-30
DK1245568T3 (da) 2006-05-15
CN1166633C (zh) 2004-09-15
HUP0201088A3 (en) 2006-02-28
JP2002363167A (ja) 2002-12-18
EP1245568A1 (fr) 2002-10-02
BR0200982A (pt) 2002-12-31
NO20021542L (no) 2002-09-30
ES2256421T3 (es) 2006-07-16
MXPA02002720A (es) 2004-11-12
ZA200202525B (en) 2002-10-24
ATE316080T1 (de) 2006-02-15
EA004591B1 (ru) 2004-06-24
NO20021542D0 (no) 2002-03-27
HK1050357B (zh) 2005-05-13
FR2822826A1 (fr) 2002-10-04
EP1245568B1 (fr) 2006-01-18
CN1377879A (zh) 2002-11-06
CA2379197C (fr) 2007-04-10
AU780373B2 (en) 2005-03-17
EA200200299A1 (ru) 2002-10-31
HUP0201088A2 (hu) 2002-12-28
AR033620A1 (es) 2003-12-26
KR20020077180A (ko) 2002-10-11
US20030087950A1 (en) 2003-05-08
AU2935002A (en) 2002-10-03
DE60208763T2 (de) 2006-09-28
HK1050357A1 (en) 2003-06-20
PL353084A1 (en) 2002-10-07
FR2822826B1 (fr) 2003-05-09
HU0201088D0 (no) 2002-06-29
DE60208763D1 (de) 2006-04-06
KR100457725B1 (ko) 2004-11-17
US6716843B2 (en) 2004-04-06
PT1245568E (pt) 2006-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO322895B1 (no) Nye &lt;alfa&gt;-aminosyresulfonylforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem, samt deres anvendelse.
RU2072359C1 (ru) Производные уксусной кислоты или их гидраты, или их сольваты, или их фармацевтически приемлемые соли
NO322569B1 (no) Nye &lt;alfa&gt;-aminosyreforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem
NO314406B1 (no) Nye peptidderivater, farmasöytisk preparat inneholdende slike derivater, deres anvendelse, fremgangsmåter for deres fremstilling, ogmellomprodukter
CZ282730B6 (cs) Způsob výroby nových derivátů glycinu
ES2294103T3 (es) Inhibidores de vih proteasa con base en derivados de aminoacidos.
US5430151A (en) Trifluoromethyl-containing pseudopeptides active against retroviruses
HU222353B1 (hu) Az N-terminálison szulfonil- vagy szulfamoil-csoportokat tartalmazó dipeptid-(p-amido-benzil)-amidok és alkalmazásuk
JPH0341091A (ja) 酵素阻害性ペプチド誘導体
US7910556B2 (en) PAR-2 agonist
AU666532B2 (en) Dithiolanylglycine-containing HIV protease inhibitors of the hydroxyethylene isostere type
AU634417B2 (en) Phosphonopyrrolidine- and piperidine-containing pseudopeptides of the statin type, a process for their preparation and their use as medicaments against retroviruses
FR2594831A1 (fr) Derives de proline, leur procede de preparation, composition pharmaceutique en comportant et procede d&#39;inhibition de l&#39;enzyme transformant l&#39;angiotensine
US8133864B2 (en) PAR-2 agonist
US6632826B1 (en) Carbocyclic HIV protease inhibitors
JPS62201899A (ja) プロリン誘導体
JP2849810B2 (ja) ヒト免疫不全ウイルス（ｈｉｖ）プロテアーゼ阻害化合物、その製造方法、及びそれを含む組成物
LT3681B (en) N-acyl-alpha-amino acid derivatives, method for producting thereof,pharmaceutical compositions and preparing them