JPH0341091A - 酵素阻害性ペプチド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の分野］ 本発明は価値ある薬理作用を有する化合物に関する。さ
らに詳しくは、本発明は特定のレトロウィルスに対する
活性を示すペプチド誘導体（以下「ペプチド」という）
、該ペプチドの生産方法、その医薬製剤、及び該ペプチ
ドをレイロウィルスによって引き起こされる感染症と闘
うために用いる方法に関する。本発明はまたレニン関与
高血圧のための及び該ペプチドが活性剤として役立つう
っ血性心不全のための医薬製剤及び治療方法をも包含す
る。

〔発明の背景〕

この１０年の間に、レイロウィルスは比較的目立たない
ところから目立つところへ現れた。これらのウィルスは
今や背椎動物の種々の病気の原因であることが知られて
おり、ヒトにとってもっとも油断のならないのは免疫不
全及び癌である。

１９３３年に、ヒト免疫不全ウィルスタイプ１（ＨＩＶ
−１）として知られるレイロウィルスが後天性免疫不全
症候群（エイズ）の原因病原体として確立された。この
ウィルスは警告する程度の悪疫とｔぶった。より最近、
密接に関連するウィルスであるヒト免疫不全ウィルスタ
イプ２（ＨＩＶ−２）がエイズの第２の原因病原体とし
て同定された（以下、ｒＨＩＶＪなる用語はＨＩＶ−１
及びＨＩＶ−２の双方及びそれらのいずれもの変異体を
包含するものとする）。

現在、エイズの可能な治療剤としていくつかの化合物が
臨床上評価されている。別の化合物３′−アジドー３′
−デオキシチミジン〔ジトバジン（ｚｉｄｏｖｕｄｉｎ
ｅ）もしくはＡＺＴとしても知られる〕が臨床において
エイズ患者の日和見感染症の死亡率及び頻度を減するこ
とが示された。この後者の化合物は徴候的ＨＩＶ感染症
を有するある種の患者を処置するために用いられている
。しかしながら、最近のある程度の前進にも拘らず、エ
イズの有効な治療の必要性は依然存在する。最近の総説
については、Ｒ，Ａ、Ｗｅｉｓｓ、　ｒウィルス病の分
子基礎」（“Ｍｏ１ｅｃｕｌａｒ　Ｂａ５ｉｓ　ｏｆ　
Ｖｉｒｕｓ　Ｄｉｓｅａｓｅ”）、Ｓｙｍｐｏｓ＋ｕｍ
　ｏｆ　ｔｈｅ　５ｏｃｉｅｔｙ　ｏｆ　Ｇｅｎｅｒａ
ｌ　Ｍｉｃｒｏｂ＋ｏｌｏｇｙ、　４０巻、　Ｂｄｓ、
Ｗ、　Ｃ，Ｒｕ５ｓｅｌ及びＪ、　Ｗ。

Ａｌｍｏｎｄ、　ｔｌｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　Ｐｒｅｓｓ
、ケンブリッジ。

１９８７、ｌ　６７−１９２頁；及びＲ，Ｃ１Ｇａ１ｌ
。

及びし、　Ｍｏｎｔａｇｎｉｅｒ、　５ｃｉｅｎｔｉｆ
ｉｃ　Ａｍｅｒｉｃａｎ。

２５９　（４）　、４０　　（１９８８）参照。

抗ＨＩＶ活性を有する剤を見い出す１つのアプローチは
ＨＩＶコード化酵素の作用を阻害することである。この
阻害方法はウィルスの複製及び増殖を妨害する。かかる
アプローチはウィルス性コード化酵素であるリバースト
ランスクリブターゼ（ＲＴ）の阻害剤のサーチに適用し
て成功した。

より明白にいうと、前述のジドバジンがウィルスの複製
の行うのに必要とされるＲＴを阻害することが見い出さ
れた。ついで、抗ＨＩＶ剤としてジドバジンが開発され
た。さらにより最近、このアプローチが標的酵素として
ＨＩＰプロテアーゼとして知られる別のＨＩＶコード化
酵素を用いて検討された。−例を挙げると、必須のＨＩ
Ｖプロテアーゼを供給する１ｍｍ円内プロセシングペプ
スタチンＡ　（ｐｅｐｓｔａｔｉｎ　Ａ）が阻害するこ
とが見い出された。Ｓ、　Ｓｅｅｌｍｅｉｅｒら、Ｐｒ
ｏｃ、　Ｎａｔｌ、＾ｃａｄ。

Ｓｃｉ、米国、８５．６６１２　（１９８８）、し７か
しながら、その多様な活性から抗ＨＩＶ剤としてのペプ
スタチンＡの開発はありそうもないと思われる。別の例
では、Ｍ、　Ｌ、　Ｍｏｏｒｅら、Ｂｉｏｃｈｅｍ。

Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏｍｍ、、１５９．　
４２０　　（１９８９）はウィルスゲノムポリプロティ
ン（ｐｏｌｙｐｒｏｔｅｉｎ）の既存（ｃｏｎｓｅｒｖ
ｅｄ）切断部位〔ギャグ（ｇａｇ）遺伝子領域〕の後に
設定された（ｍｏｄｅｌｅｄ）　３つのへブタペプチド
アナログによるＨＩＶプロテアーゼの阻害を証明する（
ｓｈｏｗｉｎｇ）研究について報告している。＾、　　
０．Ｒｉｃｈａｒｃｆｓら、　　Ｆ　Ｅ　Ｂ　Ｓ　　Ｌ
ｅｔｔｅｒｓ。

２４７．１１３　（１９８９）もＨＩＶプロテアーゼの
アセチルペプスタチン及びノナペプチドアナログによる
生体外阻害を報告した。

本出願はＨＩＶプロテアーゼ及びレニンの有能な阻害剤
である一群のペプチド誘導体を開示する。

これらの特性は、比較的選択的な作用及び毒性の明らか
な欠如と相俟て、これらのペプチドをＨＩＶ感染症と闘
うための及びレニン関与高血圧及びうっ血性心不全を治
療するための剤として有用にする。

本出願の本ペプチドはペプスタチンＡ及び前記したペプ
チドアナログから化学的及び生化学的差異によって容易
に区別される。本ペプチドはまたレニン阻害剤として報
告されたペプチド誘導体に対し部分的な構造上の類似性
を有している。例えばり、　　Ｆ、Ｖｅｂｅｒら、ヨー
０−）バ特許出願７７０２８（公開１９８３年４月２０
日）、及びＡ、　Ｗａｇｎｅｒら、オーストラリア特許
出願７６２４１　／８７　（公開１９８８年２月４日）
参照。残りの構造上の特徴及び生物学的プロフィールの
差がこれらの後者の先行技術化合物を本ペプチド誘導体
から、百方に及ぶ無数の化合物を包含するＲ、　Ｔｅｎ
　Ｂｒ１ｎｋ　。

ＰＣＴ特許出噸ＷＯ８７１０２９８６（１９８７年５月
２１日公開）等の広い一般的記載の存在にも拘らず、区
別する。最後に最近ある種類のペプチド同配体がレニン
阻害活性及び抗レイロウィルス活性の特異な組合せを有
するものとして報告された。

これらの化合物は本ペプチドと全く異なる構造を有する
（１３　、　ｌＱ６１ｄｍａｎｎ、英国特許出願２２０
３７４０．１９８８年１０月２６日公開）。

〔発明の概要〕

本発明のペプチドは式（１）で表わされるペプチド又は
その治療上許容される塩である。

Ｒ’　−Ｒ”−Ｙ−Ｒ３−Ｒ’　　　　・・・・・・（
１）（式中、 Ｒ’は式（２） ％式％（Ｏ） ） 〔式中、Ｒ５は水素、低級アルキル、またはＲ７ＯＣ（
Ｏ）−もしくはＲ７Ｃ（○）−（式中、Ｒ７は低級アル
キル；低級シクロアルキル；（低級シクロアルキル）メ
チル；フェニル；低級アルキル、低級アルコキシもしく
はハロでモノ置換されたフェニル；ベンジル；または低
級アルキル、低級アルコキシもしくはハロでモノ置換さ
れたベンジルである）であり、 Ｒ６は水素；低級アルキル；低級シクロアルキル；　（
低級シクロアルキル）メチル；フェニル；低級アルキル
、低級アルコキシもしくはハロでモノ置換されたフェニ
ル；ベンジル；または低級アルキル、低級アルコキシも
しくはハロでモノ置換されたベンジルであり、式２の基
の芳香環上のＬは水素または低級アルキル、低級アルコ
キシ及びハロの群から選ばれる芳香環上の置換基を表す
か、またはＬは低級アルキル、低級アルコキシ及びハロ
の群から選ばれる、芳香環上の同一のもしくは異なる２
つの置換基（ただし２つの置換基はお互いの存在に干渉
しないものとする）を表わす〕のアミノ酸誘導体基であ
り、 Ｒ２は−Ｎ　（Ｒ１１）　ＣＨ（Ｒ’　）　Ｃ（○）−
〔式中、Ｒ８は水素または低級アルキルであり、Ｒ９は
水素；低級アルキル；ヒドロキシル、メトキシ、メチル
チオもしくはベンジ、ルオキシでモノ置換された低級ア
ルキル；低級シクロアルキル；（低級シクロアルキル）
メチル；ベンジル；４−イミダゾリルメチル；２−チエ
ニルメチル：２−チアゾリルメチル：　（４−ヒドロキ
シフェニル）メチル；［４−（低級アルコキシ〉フェニ
ルコメチル；−ＣＨ（○Ｈ）Ｃ，Ｒ５； （ＣＨ２）、　ＮＨ２；または （ＣＨ２”）、Ｃ（Ｏ）　○Ｒ１０もしくは−（ＣＨ，
）、Ｃ（○）ＮＲ１２（式中、ｎは１．２または３の整
数であり、Ｒ”は水素、炭素数１〜ｌＯの直鎖もしくは
分枝鎖アルキルまたはフェニル（低級）アルキルであり
、Ｒ■及びＲ１２は各独立に水素、低級アルキルまたは
フェニル（低級）アルキルであるか、またはＲＩＩ及び
Ｒ′２はそれらが結合する窒素と一体となってピロリジ
ノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノまたは４−（
低級アルキル）ピペラジノを形成する）である〕であり
、 Ｙは式−ＮＨＣＨ（Ｒ′３）　−Ｗ＝ 〔式中、Ｒ′３は低級アルキル；　（低級シクロアルキ
ル）メチル；−ＣＨ，ＣＨ２ＳＣＨ，；ベンジル；また
はヒドロキシもしくは低級アルコキシでその芳香族部上
が置換されたベンジルであり、Ｗは−ＣＨ（○Ｈ）ＣＨ
２Ｃ（○）−または−ＣＨ２ＮＨＣＨ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ
）Ｃ（○）−（式中、Ｒ１４はＲ１１について定義され
たと同じ意味を有する）である〕のアミノ酸誘導体基で
あり、Ｒ３は何も存在しないかまたは −Ｎ　（Ｒ′５）　ＣＨ（Ｒ＋６）　Ｃ（○）−（式中
、Ｒ１５は水素または低級アルキルであり、Ｒ１６はＲ
９についてここに定義したのと同じ意味を有する）であ
り、及び Ｒ４は［−ＮＲ１７ＣＨ（Ｒ”）　Ｃ（○）　］　、　
−Ｚ〔式中、Ｒ１は水素または低級アルキルであり、Ｒ
１８はＲ’について定義したと同じ意味を有し、ｐは０
または１の整数であり、及びＺはヒドロキシ、低級アル
コキシ、ベンジルオキシまたは−ＮＲ”Ｒ”　（式中、
Ｒ”及びＲ２０は各独立して水素、低級アルキルまたは
フェニル（低級）アルキルであるか、またはＲ１９及び
Ｒ２０はそれらが結合する窒素原子と一体となってピロ
リジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノまたは４
−（低級アルキル）ピペラジノを形成する）である〕で
あるか、または Ｒ４は−ＮＲ１７ＣＲ”　（Ｒ”）ＣＨ２ＯＨ（式中、
ＲＩ’？及びＲ１８はここにおいて定義した通りであり
、Ｒ２＋は水素；低級アルキル；またはヒドロキシでモ
ノ置換された低級アルキルである）である） ＨＩＶプロテアーゼを阻害するための本発明の好ましい
一群のペプチドは、 Ｒ１がＲ５が水素、低級アルキル、またはＲ’　ＱＣ（
○）−もしくはＲ’　Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒ７は低級ア
ルキルである）であり、Ｒ６が水素、低級アルキルまた
はベンジルであり、Ｌがここに定義した如く水素または
１つもしくは２つのハロ置換基である式２の基であり； Ｒ２が−Ｎ　（Ｒ”’）ＣＨ（Ｒ９）ＣＯ−（式中、Ｒ
８は水素またはメチルであり、Ｒ９は低級アルキル、低
級シクロアルキル、シクロブロピルメチル、シクロヘキ
シルメチル、−Ｃ）１．ｃｌｌ、ｃＯＯＨ。

−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ，ＣＯＮＨ２または
ベンジルである）であり； Ｙが−ＮＨＣＨ（Ｒ１３）−Ｗ−（式中、Ｒ′３は低級
アルキル、（低級シクロアルキル）メチル、ＣＨ２ＣＨ
２ＳＣＨ３、ベンジルまたは（４メトキシフエニル〉メ
チルであり、Ｗは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ，Ｃ（○）−また
は−ＣＨ２ＣＨ２Ｈ（Ｒ”）Ｃ（○）−（式中、Ｒ１４
は低級アルキルまたは（低級シクロアルキル）メチルで
ある）であり； Ｒ３が何も存在しないかまたは −Ｎ　（Ｒ′５）　ＣＨ（Ｒ”）　Ｃ（○）−〔式中、
Ｒ”は水素またはメチルであり、Ｒ１６は水素、低級、
シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、ベンジ
ル、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３または−（ＣＨ２）　、、Ｃ
（Ｏ）ＯＲ”もしくは−（ＣＨ２）、、Ｃ（○）ＮＲ”
Ｒ”　（式中、ｎは１．２または３の整数であり、Ｒ”
は水素または炭素数１〜１０の直鎖もしくは分枝鎖アル
キルであり、Ｒ”及びＲ１２は各独立して水素またはメ
チルもしくはエチルである）である〕であり； Ｒ４が−Ｎ　（Ｒ”）　ＣＨ（Ｒ”）　Ｃ（○＞−２〔
式中、Ｒｌは水素またはメチルであり、Ｒは低級アルキ
ル；ヒドロキシもしくはベンジルオキシでモノ置換され
た低級アルキル；シクロプロピルメチル、シクロヘキシ
ルメチル、 −ＣＨ（ＯＨ）Ｃ６Ｈ３：またはベンジルであり、２１
；！ｔ＝　）’ｏキシｔたはＮＲ”Ｒ２０（式中、Ｒ１
９及びＲ２０は各独立して水素、メチルもしくはエチノ
ベまたは２−メチルブチルであるか、またはＲ１９及び
Ｒ２０はそれらが結合する窒素原子と一体となってピロ
リジノもしくはピペリジノを形成する）である〕である
か；または Ｒ４が−ＮＲ”ＣＲ１８（Ｒ”）ＣＨ２ＯＨ（式中、Ｒ
１７及びＲ１６は直上で定義したと同義であり、Ｒ２′
は水素；低級アルキル；またはヒドロキシで置換された
低級アルキルである）である式１の化合物、またはその
治療上許容し得る塩によって表される。

アミノ酸残基を命名する常用の三文字系（以下の本発明
の詳細の第２パラグラフ参照）を用いて、本ペプチドの
より好ましい群はＲ’がＲ５が水素またはｔ−ブチルオ
キシカルボニルであり、Ｒ６が水素、メチル、エチルま
たはベンジルであり、Ｌが水素、または芳香環の３位ま
たは３位及び５位でのそれぞれ１つまたは２つのハロ置
換基である式２の基であり： Ｒ２がＶａｌｌ、Ａｌａ、Ｌｅｕｌ　１ｆｅ、Ｇｆｙ。

Ｔｂｇ　、　Ｃｐａ　５Ｃｈａ　％Ｇｌｕ　、　　Ｇｌ
ｎ　５ＡｓｎまたはＰｈｅであり； Ｙが−ＮＨＣＨ（Ｒ”）−Ｗ−Ｃ式中、Ｒ１３は１−メ
チルエチル、２−メチルプロピル、シクロヘキシルメチ
ル、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ベンジルまたは（４−メ
トキシフェニル）メチルであり、ＷはＣＨ（ＯＨ）ＣＨ
２Ｃ（○）−または−ＣＨ２ＮＨＣＨ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ
）Ｃ（○）−（式中、Ｒ１は２−メチルプロピルまたは
シクロヘキシルメチルである〉である〕であり； Ｒ３が何も存在しないか、またはＬｅｕＳｔＬｊ！ｅ。

ＩＪｅ　、Ｖａｌｌ、　　＾ｆａ　、　　Ｇｊ！ｙ　、
　Ｃｈａ　５Ｐｈｅ　。

Ｔｈｒ　５Ｇｊ２ｕ　、　Ｇｆｎ　５ＡｓｐもしくはＡ
ｓｎであり：Ｒ４がＬｅｕ−ＮＨ２、Ｌｅｕ−ＯＨ、Ｉ
ｆｅ　　　　ＮＨ２、Ｉｌｅ　　−○ＨＳ　Ｖａｎ−Ｎ
Ｈ３、Ｖａｊ２−ＯＨ。

ＡＡａ　　−ＮＨ２、＾１７ａ　　−○ＨＳ　Ｔｈｒ（
Ｏ８−Ａ）　　ＮＨ２、Ｃｐａ　−ＮＨ２、Ｃｐａ　　
ＯＨ，Ｃｈａ　　　ＮＨ２、Ｃｈａ　　−ＯＨ，Ｐｈｅ
　　−ＮＨ２、Ｐｈｅ　−ＮＨ〔ＣＨ，ＣＨ（ＣＨ３）
Ｃ２Ｈｓ　］　、Ｐｈｅ　　Ｎ　（Ｃ２Ｈ５）　２また
はＰｈｅ−ＯＨであるか、またはＲ’　が−ＮＨＣＲｌ
ａ（Ｒ”）ＣＨ２ＯＨ（式中、Ｒ１Ｂは低級アルキル、
−ＣＨ２ＯＨ。

−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−Ｃ
Ｈ（ＯＨ）Ｃｓ　Ｈｓであり、Ｒ”は水素、メチルまた
は−ＣＨ２ＯＨである〉である式１の化合物またはその
治療上許容される塩によって表される。

ＨＩＶプロテアーゼを阻害するもっとも好ましい群は、 Ｒ１がＲ５が水素またはｔ−ブチルオキシカルボニルで
あり、Ｒ６が水素またはベンジルであり、Ｌが水素また
は芳香族環の３位もしくは３及び５位でのそれぞれ１つ
もしくは２つのハロ置換基である式２の基であり； Ｒ２及びＹが直上で定義したと同義であり；Ｒ３がＬｅ
ｕ　、　　Ｎｊ：ｅ　、　　Ｉｊｌ！　ｅ、　Ｖａｌｌ
、　　Ａｌａ、［：ｈａ、Ｇｊ！ｕまたはＧｌｎであり
；Ｒ４がｌｊ！ｅ−ＮＨ２、＾ｊ２ａ　　ＮＨ２、Ｔｈ
ｒ　（ＯＢｚｊｌり　−ＮＨ２、Ｃｈａ−ＮＨ２または
Ｐｈｅ−ＮＨ２であるか、または ＮＨＣＲ１８（Ｒ”）ＣＨ２ＯＨ（式中、Ｒ１８は１−
メチルエチル、ｌ−メチルプロピル、２−メチルプロピ
ル、−ＣＨ２ＯＨまたは ＣＨ（○Ｈ）Ｃ６Ｈ，であり、Ｒ２１は水素またはメチ
ルである）である 式中ｌの化合物またはその治療上許容し得る塩によって
表される。

本発明の範囲には式１の化合物もしくはその治療上許容
される塩、及グ医薬上許容される担体よりなるヒトのＨ
ＩＶ感染症を治療するための医薬組成物が包含される。

本発明の範囲はまたヒトのＨＩＶ感染症を治療する方法
であって有効量の式ｌの化合物もしくはその治療上許容
される塩をそれに投与することを１＋！Ｆｍとする方法
を包含する。

本範囲にはまたＨＩＶ病原からヒトの細胞を保護する方
法であって、該細胞を抗ＨＩＶ有効量の式ｌの化合物も
しくはその治療上許容される塩で処理することを特徴と
する方法が包含される。

さらに、本発明の範囲は活性剤が式ｌのペプチドである
、医薬製剤（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　ｆｏｒｍ
ｕｌａｔ−ｉｏｎｓ）及び哺乳類のレニン関与高血圧の
治療方法もしくはうっ血性心不全の治療方法を包含する
。

この方法は哺乳類にレニン低下有効量の式１のペプチド
もしくはその治療上許容される塩を投与することよりな
る。

式１の化合物の製造方法を以下に述べる。

ニー　般〕 アミノ酸に関し「残基」は対応するα−アミノ酸からカ
ルボキシ基のヒドロキシ及びα−アミノ基の１つの水素
を除くことによって導かれる基を意味する。

一般に、アミノ酸及び保護基を命名するためにここに用
いた略号はＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ生化学命名法委員会（ｔ
ｈｅ　１ｔｌＰＡｃ−ＩＵＢ　Ｃｏｍｍ１ｓｓｉｏｎ　
ｏｆ　Ｂｉ。

ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ）の推薦
に基＜ｏ　ＢｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｂ
ｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　、　　１３８．　９　　（１
９８４）参照。例えばＶａｆＳＧｌ！ｕ　、　　Ａｌａ
　、　　［ｆｅ　。

Ａｓｐ　５Ｐｈｅ　、Ｌｅｕ　、＾ｓｎ及びＧＩ！ｙは
それぞれＬバリン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−グルタミン
、Ｌ−アラニン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−アスパラギン
酸、Ｌ−７エニルアラニン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−アスパ
ラギン及びグリシンの残基を表す。記号ｒ［：ｐａ　Ｊ
及びｒｃｈａ」はそれぞれ２（Ｓ）−アミノ−３−シク
ロプロピルプロピオン酸（Ｌ−シクロプロピルアラニン
）及び２　（Ｓ〉−アミノ３−シクロへキシルプロピオ
ン酸（Ｌ−シクロヘキシルアラニン〉の残基を表す。記
号「Ｎｅ」及びｒＴｂｇ　Ｊはそれぞれ２（Ｓ）−丁ミ
ノヘキサン酸（Ｌ−ノルロイシン）及’−”２（Ｓ）−
アミノ−３，３−ジメチル酪酸の残基を・表す。

単独でもしくは基との結合においてここで用いる「低級
アルキル」は炭素数１〜４の直鎖アルキル基及び炭素数
３もしくは４の分枝鎖アルキル基を意味し、メチル、エ
チル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、１−メチ
ルプロピル、２−メチルプロピル及び１．　　ｔ−ジメ
チルエチルを包含する。

単独でもしくは基との結合においてここで用いる「低級
シクロアルキル」は炭素数３〜６の飽和環状炭化水素基
を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チン及びシクロヘキシルを包含する。

ここで用いる「低級アルコキシ」は炭素数１〜４の直鎖
アルコキシ基及び炭素数３〜４の分枝鎖アルコキシ基を
意味し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、１−メチル
エトキシ、ブトキシ及び１、　　ｌ−ジメチルエトキシ
を包含する。後者の基はターシャリ−ブチルオキシとし
て通常知られている。

記号ｒＢｏｃ」はターシャ”−（ｊ−）ブチルオキシカ
ルボニルとして通常知られている１、１−ジメチルエト
キシカルボニルを表す。記号ｒＣｓ　Ｈｓ　Ｊはフェニ
ル基を表す。

ここで用いる「ハロ」はブロモ、クロロ、フルオロもし
くはヨードから選ばれるハロ基を意味する。

一般式１のＹに関して、基ｒ−ＮＩｔＣＨ（Ｒ１３）　
−Ｊ−（式中、ＲＩＩは上に定義した通りであり、Ｗは
−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＯ−である）はスタチン（ｓｔ
ａｔｉｎｅ）　（すなわち４　（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ
）−ヒドロキシー６−メチルへブタン酸）として知られ
るＴ−アミノ酸及びその密接なアナログから導かれる基
を表す。この基は対応するＴ−アミノ酸のカルボキシル
基のヒドロキシ及びアミノ基の１つの水素を除去するこ
とによって導かれる。これらの各基は２つのキラル中心
を有し、従って種々の光学活性もしくは光学不活性形態
で存在できる。従って式１のペプチド及びその適当な中
間体についてすべての形態が包含され、４　（Ｓ）−ア
ミノ−３（Ｓ〉−ヒドロ土シ鏡像体が好ましい。

この基を式ｌのペプチドに移入するためのシンソン（ｓ
ｙｎｔｈｏｎ）を製造するのに必須の４−アミノ３−ヒ
ドロキシペンタン酸はり、　Ｈ，ＲｉｃｈｉヒＢ、Ｔ、
Ｏ，Ｓｕｎ、　Ｊ、　Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、２３．　２
７（１９８０）及びそこでの参照文献に記載された方法
によって製造できる。

ｒｓｔａ　Ｊはスタチンから導かれた基−ＮＨＣ’Ｈ（
２−メチル−プロピル）　ＣＨ（（ＩＨ）　Ｃ１ｆ　２
（：　（Ｏ）−を表す。ｒＡＣＨＰＡ」は４−アミノ−
５−シクロヘキシル−３−ヒドロキシペンタン酸から導
かれた基−ＮＨＣＨ（シクロヘキシルメチル） ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−を表し、ｒＡＨＰＰＡ」
は４−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタン
酸から導かれた基−ＮＨＣＨ（ベンジル）　Ｃ１（ＯＨ
）Ｃ’ｌｌ、　Ｃ’（［１）−を表す。上記３つの態様
の４　（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−ヒドロキシ鏡像体が
好ましい。（３Ｒ，４Ｒ）等の先行詞によって定義され
ている場合を除き、Ｓｔａ、ＡＣＨＰＡ及びＡ　ＨＰ　
Ｐ　、４１　：ｔそれぞれ４（Ｓ）アミノ−３（Ｓ）−
ヒドロ土シ鏡像体を表す。

式ｌのペプチドのＲ’、Ｒ’、Ｒ’及びＲ４単位の不整
炭素原子は、アミノ酸もしくはアミノ酸誘導体残基の側
鎖に存在し、Ｒ立体配置を有する場合もあるそれらを除
きＳ立体配置を有する。

ここに用いる「アミノ」は式−ＮＨ，のアミノ基を意味
する。ここに用いる「低級アルキルアミノ」は炭素数１
〜６のアルキルアミノ基を意味し、メチルアミノ、エチ
ルアミノ、プロピルアミノ、ｌ−メチルエチルアミノ及
び２−メチルブチルアミノを包含する。「ジ（低級アル
キル）アミノ」は各々炭素数１〜６である２つの低級ア
ルキル置換基を有するアミノ基を意味し、ジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ等を包含する
。

アミノ酸誘導体残基について後程用いる別の略号もしく
は記号はＲ１基Ｎ　−Ｂｏｃ　−０’　−（カルボキシ
メチル）−Ｌ−チロシルに対してＢｏｃ−Ｔｙｒ　（Ｏ
−ＡｃＯＨ）及びＲ１基Ｎ−Ｂｏｃ−０’（ベンジルオ
キシカルボニルメチル）チロシルに対して’！ｏｃ　−
Ｔｙｒ　−（○−ＡｃＯＢ　ｚ）を包含する。

注意されるべきはまたＹが基−ＮＩＩＣＨ（Ｒ”）−Ｗ
−Ｃ式中、Ｒ＋３は上で定義した通りであり、Ｗは−Ｃ
Ｈ２ＮＨＣＨ（Ｒ”）ＣＯ−（式中、Ｒ１４は上で定義
した通りである）である〕である場合、その基は、２つ
の残基を結合するアミド結合が還元された２つの隣接す
る対応アミノ酸残基に等価であることである。慣習（ｃ
ｏｎｖｅｎｔ　１ｏｎ）によれば、後者の基は（三文字
系における）２つのアミノ酸残基として記号的に、２つ
の隣接するアミノ酸残基の命名の間に挿入された記号 中〔ＣＨ２ＮＨＩ　Ｊで表すことができる。従って、例
えば、Ｒ’がＮ　−Ｂｏｃ　−０’　−（カルボキシメ
チル）−Ｌ−チロシル、Ｒ２がＡｌａ、Ｙが２つの（Ｓ
）−不整中心を有する一ＮＨＣＨ（ベンジル）ＣＨ，Ｎ
ＨＣＨ（２−メチルプロピル）、Ｒ３がＡｌａ及びＲ４
がＰｈｅ　　ＮＨ２である式１％式％ こ二に用いる「カップリング剤」はアミノ酸らしくはペ
プチドの遊離カルボキシ基と別のアミノ酸もしくはペプ
チドの遊離アミノ基を脱水カップリングを行って反応体
の間にアミド結合を形成させることができる剤を意味す
る。この剤はカルボキシル基の活性化によって脱水カッ
プリングを促進しもしくは容易にする。かかるカップリ
ング剤及び活性化された基の記述はペプチド化学の一般
的教科書になされている。例えばε、５ｃｈｒｏｄｅｒ
及びに、　Ｌ、　Ｌｕｂｋｅ、　’ペプチドｊ　　（ｔ
ｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）、１巻、アカデミツクプレス
、ニューヨーク、Ｎ、Ｙ、。

１９６５．２−１２８頁；及びに、　Ｄ、　Ｋｏｐｐｌ
ｅ。

「ペプチド及びアミノ酸Ｊ　　（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ　ａ
ｎｄ　Ａｍ１ｎ。

ａｃｉｄｓ）、Ｗ、　Ａ、　ベンジャミン社、ニューヨ
ーク、Ｎ、Ｙ、、１９６６．３３−５１頁参照。カップ
リング剤の例はチオニルクロライド、ジフェニルホスホ
リルアジド、ジシクロへキシルカルボジイミド及びＮ−
ヒドロキシサクシンイミド、またはジシクロへキシルカ
ルボジイミドの存在下でのｌ−ヒドロキシベンゾトリア
ゾールである。非常に実用的で有用なカーフプリング剤
はそれ自身でのもしくはｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ールの存在下での、Ｂ、　Ｃａ５ｔｒｏら、Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　。

１２１９　（１９７５）　　［Ｄ、　Ｈｕｄｓｏｎ、　
Ｊ、　Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ、、５３．　６１７　（１９８８）も参照〕に
記述された（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）ト
リス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホ
スフェートである。

ここで用いる「医薬上許容される担体」は活性成分のた
めの、該成分に悪影響を及ぼさない非毒性で一般的に不
活性な賦形剤である。

ここで用いる「有効量」は生体内でＨＩＶ：二対しても
しくはレニン関与高血圧に対して有効な本発明のペプチ
ドの予め見積もられた量を意味する。

〔方　法〕

式１のペプチドはアミノ酸残基及び／またはペプチド断
片の古典的な溶液カップリング及び必要に応じ固相技術
等のペプチド台底にお′、）て常用される方法を取り込
んだ方法によって製造できる。

かかる方法については、例えば、上！＝亡！明したテキ
ストシリーズ中の５ｃｈｒｏｄｅｒ及びに、　ｊｑｂｋ
ｅ、「ペプチド：分析、合成、生物学Ｊ　　（ｔｈｅ　
Ｐｅｐｔｉｄｅｓ　：Ａｎａｌｙｓｉｓ、　　５ｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ、　　Ｂｉｏｌｏｇｙ）　、Ｅ、Ｇｒｏｓｓ
ら編、アカデミツクプレス、ニューヨーク、Ｎ、　Ｙ、
　。

＋９７９−１９８７．１−８巻；及びＪ、　Ｍ。

Ｓｔｅｗａｒｔ及・びＪ、　Ｄ、　Ｙｏｕｎｇ　、　　
ｒ固相ペプチド化学」（Ｓｏｌｉｄ　Ｐｈａｓｅ　Ｐｅ
ｐｔｉｄｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）、２版、ピアス化学
社（Ｐｉｅｒｃｅ　Ｃｈｅｍ、Ｃｏ、）　、ｏ　ツクフ
ォード、ＩＬ、米、１９８４参照。

ペプチドのための上記方法の共通の特徴は種々のアミノ
酸残基もしくはアミノ酸誘導体残基の不安定な側鎖基の
適当な保護基；こよる保護であり、これによって保護基
が最終的に除去されるまでその部位で化学反応が起こら
ないようにする。アミノ酸もしくは断片上のα−７ミノ
基の保護も通常共通であり、その実体がカルボキシ基の
ところで反応し、ついでα−アミツバ呆護基の選択的除
去によって引き続いての反応かそ−）場所で起こる。通
常別の共通の特徴はベブニー　゛ｒ末端機能となるべき
、存在する場合の、７・／酸残基もしくはペプチド断片
のＣ末端カルボ土シを、目的とするペプチドの配列が組
み立てられた後に保護基を除去するまでその部位で化学
反応が起こることから防ぐ適当な保護基で最初に保護す
ることである。

式１のペプチドの製造の別の特徴は単位Ｙのペプチドへ
の移入である。前述した如く単位Ｙは２つのサブユニッ
ト、すなわち −ＮＨＣＨ（Ｒ”）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｃ（○）−（式
中ＶＲ”はここに定義した通りである）または−ＮＨＣ
Ｈ（Ｒ”）ＣＩ２ＮＨＣＨ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−（式中、
Ｒ１１及びＲ１４はここに定義した通りである）のいず
れかである。最初に述べたサブユニットは上記した（式
ＮＨ□ＣＨ（Ｒ１３）　Ｃ’Ｈ（Ｏ）１）ＣＩ（２Ｃ（
Ｏ）ＯＨの）対応４−アミノ−３−ヒドロキシペンタン
酸のＮ−保護誘導体を、アミノ酸残基もしくは断片のカ
ップリングの古典的方法によるペプチドの製造の適当な
時点で、カップリングさせることによってペプチド中に
容易に移入することができる。２番目に述べたサブユニ
ット−ＮＨＣＨ（Ｒ”）Ｃ１１２ＮＨＣＨ（Ｒ１４）Ｃ
（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−は、各々Ｙ単位の前駆体部及びアミノ
酸単位を含有する少なくとも１つの断片を含有する、２
つのサブ断片の間の還元的アルキル化（それによってＹ
単位のＣＨ２ＮＨＨ２Ｎ形成される）によって式ｌのペ
プチド、もしくはその断片、の線状ペプチド骨格（ｆ　
ｒａｍｅｗｏｒｋ）を形成させることにより移入できる
。例えば弐ＮＨ２ＣＨ（Ｒ”）Ｃ（Ｏ）−Ｒ３−Ｒ’の
ジペプチドのソジウムシアノハイドライドの存在下のＢ
ｏｃ　−ＮＨＣＨ（Ｒ１３）　ＣＨ○による還元的Ｎ−
アルキル化により断片Ｂｏｃ−ＮＨＣＨ（Ｒ１３）ＣＨ
。

ＮＨＣＨ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）−Ｒ３−Ｒ’が得られる。

方法産物については、式１のペプチドは（ｉ）式（２ａ
） Ｒ５Ａ−ＮＨ−ＣＨＣ（Ｏ）ＯＨ ＣＨ。

０ＣＨｚＣ（Ｏ）−ＯＲ６Ａ 〔式中、Ｒ″’　”　Ｓ　ＩＫ級アルキルまたはＲ７Ｑ
Ｃ（Ｔ１−もしくはＲ７Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒ７は上に
定遷ヒた通りである）であり、Ｒ６Ａは低級アルキル：
低級シクロアルキル；　（低級シクロアルキル）メチル
；フェニル；低級アルキル、低級アルコキシもしくはハ
ロでモノ置換されたフェニル：ベンジル；または低級ア
ルキル、低級アルコキシもしくはハロでモノ置換された
ベンジルであり、及びＬはここに定義した通りである〕
のアミノ酸誘導体と、 式Ｈ−Ｒ”−Ｙ−Ｒ３Ａ−Ｒ“ （式中、Ｒ２Ａ、　Ｒ３Ａ及びＲ４Ａは、側鎖のアミノ
及びカルボキシ基、及グ存在する場合のＣ，を端カルボ
キシ基が対応する保護基で置換されていることを除いて
、それぞれＲ２、Ｒ３及びＲ４についてここに定義した
と同じ意味を有し、Ｙはここに定義した通りである）の
断片とをカップリングさせ；ついで必要に応じアミノ脱
保護及び／またはカルボキシ脱保護に服せしめて対応す
る式ｌのペプチドを生成させるここシニよって製造でき
る。注意されることは、Ｒ６Ａのベンジルもしくは置換
ベンジルが２つの役割を担う二と、すなわち台底の最終
産物における対応基の元祖として役立つことまたはカル
ボキシ保護基として役立つことである。必要あれば、か
かるカルボキシ保護基は本法の最後から２番目のもしく
はさらにその前の中間体において他のカルボキシ保護基
（例えば古典的な酸感受性保護基）の存在下既知の方法
（例えば水素添加）によって選択的に除去できる。同様
に注意されることは基Ｒ’　ＱＣ（○ン一及びＲ７Ｃ（
○）が２つの役割を演すること、すなわち最終産物にお
ける対応基の元祖もしくはアミノ保護基となることであ
る。

別法として、Ｒ’がＲ５、Ｒ６及びＬがここに定義した
通りである式２のアミノ酸誘導体基であわ、Ｒ”　、Ｙ
ＳＲ’及びＲ４がここに定義した通りである式１のペプ
チドは、式（３） Ｒ５Ａ−Ｎ　Ｈ−ＣＨＣ（Ｏ）−Ｒ”−Ｙ−Ｒ３Ａ−Ｒ
４ＡＯＨ２ ＯＨ （式中、Ｒ５Ａ％　Ｌ、Ｒ”ＳＹ、Ｒ”及びＲ４Ａは上
記と同義である）の中間体を弐Ｘ［：１１２Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｒ６Ａ（式中、Ｘはブロモ、クロロもしくはヨードであ
り、Ｒ６Ａは前記と同義である）のアルキル化剤で、適
当な強塩基の存在下Ｏ−アルキル化し、ついで必要に応
じ脱保護して式１の目的とする対応ペプチドを得ること
により製造できる。

式３の中間体は常法によって製造できる。例えばり、　
Ｆ、　Ｖｅｂｅｒら、ヨーＮツバ特許出願７７０２８（
１９８３年４月２０日公開〉参照。上述のアルキル化に
適した強塩基は炭酸アルカリ金属塩（好ましくは炭酸カ
リウム）、アルカリ金属水酸化物（好ましくは水酸化ナ
トリウムもしくは水酸化カリウム）またはアルカリ金属
水素化物（好ましくは水素化ナトリウム）を包含する。

本発明の式１のペプチドは治療上許容される塩の形態で
得ることができる。

特定のペプチドが塩基として機能する残基を有する場合
には、かかる塩の例は有機酸、例えば酢酸、乳酸、コハ
ク酸、安息香酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸等及び高分子酸くタンニン酸、カル
ボキシメチルセルロース等〉との塩、及び無機酸、例え
ばハロゲン化水素酸く例えば塩酸）、硫酸、リン酸等と
の塩を包含する。必要なれば、特定の酸付加塩をＲ，Ａ
、　　Ｂｏｉｓｓｏｎｎａｓら、　　Ｈｅ１ｖ、Ｃｈｉ
ｍ、　　Ａｃｔａ、　　４３゜１８４９（１９６０）に
記載された方法における適当なイオン交換樹脂処理によ
って別の酸付加塩、例えば非毒性の医薬上許容される塩
に変換できる。

特定のペプチドが１つ以上の遊離カルボキシ基を有する
場合には、かかる塩の例はナトリウム、カリウムもしく
はカルシウムカチオンとのもしくは有機塩基、例えニー
ｘ　）　ＩＪエチルアミノもしくはＮメチルモルホリン 一般に、式ｌのペプチドの治療上許容される塩はペプチ
ドそれ白々と生物学的に十分等価である。

〔生物学的側面； 式１のペプチドヒ・−＜はその治療上許容される塩のＨ
ＩＶプロテアーゼ阻害作用及びＨＩＶに対する細胞保護
作用゛１！化学的、微生物学的及び生物学的操作によっ
て実証できる。

式１のペプチドもしくはそれらの治療上許容される塩の
ＨＩＶプロテアーゼ阻害性を実証する特に有用な手順な
「組換えＨ　Ｉ　ＶプロテアーゼＨＬＰＣアッセイＪ　
　（Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ　Ｈ　Ｉ　Ｖ　　Ｐｒｏｔ
ｅａｓｅＨ　Ｌ　Ｐ　Ｃ　　Ａｓｓａｙ）である。その
手順はＨｒＶポリタンパク（ｐｏｌｙｐｒｏｔｅｉｎ）
の既知のＨＩＶプロテアーゼ切断部位を含有するアミノ
酸配列を有するデカペプチド（基質）のＨＩＶプロテア
ーゼによる酵素的切断を阻害するテスト化合物の能力に
基礎を置いている。Ｈ，　Ｇ，Ｋｒａｕｓｓｌｉｃｈら
、ｌＪｒｏｃ，　Ｎａｔｌ。

Ａｃａｄ．Ｓｃｉ，米国、８６．８０７　（１９８９）
参照。

このアッセイの詳細を式１の例示ペプチドについて得ら
れた結果と共に後記実施例に記述する。

本ペプチドもしくはそれらの治療上許容される塩の細胞
保護作用はヒ）Ｔ４細胞系にあける１８ｖの細胞変性を
阻害するテスト化合物・０・を罰を評価する微生物学的
手順によって実証できる一！Ａ．Ｂａｂａ　ら、Ｂｉｏ
ｃｈｅｍ，　　Ｂｉｏｐｈｙｓ，　　Ｒｅ＝．　　’°
ｆｉ　Ｉｌｌ．。

１４２、１２８　（１９８７）。

本発明のペプチドもしくはその治療上許容される塩をヒ
トにおけるＨＩＶ感染症と闘うために使用する場合、該
ペプチドは１以上の治療上許容される担体よりなる媒体
中で経口的に、局所的にもしくは非経口的に投与できる
。かかる担体の割合はペプチドの溶解度及び化学的性質
、選ばれた投与ルート及び標準の生物学的実行（ｓｔａ
ｎｄａｒｄｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　ｐｒａｃｔｉｃｅ）
によって決定される。経口投与については本ペプチドも
しくはその治療上許容される塩は、医薬上許容される担
体巾約２５〜５００ｍｇに亘る予め決められた量の活性
成分を各々含有するカプセル、錠剤等の単位用量形態に
製剤化できる。局所投与については本ペプチドは活性剤
を０．１−１０％、好ましくは０．５〜５％含有する医
薬上許容される媒体中に製剤化できる。かかる製剤はク
リーム、ローション、舌下錠、または好ましくは経皮膏
薬もしくは頬の（ｂｕｃｃａｌ）膏薬であることができ
る。

非経口投与については式１のペプチドは医薬上許容され
る媒体もしくは担体との組成物静脈内、皮下もしくは筋
肉内注射によって投与する。注射による投与については
他の溶質、例えば緩衝剤もしくは保存剤及び溶液を等張
化するに足る量の医薬上許容される塩もしくはグルコー
スを含有していてもよい無菌水性媒体中の溶液の形態で
本ペプチドを用いるのが好ましい。

上述した製剤について適当な媒体もしくは担体は標準的
な医薬テキスト、例えば１レミングトンの医薬科学Ｊ　
　（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ　　ｓ　　Ｐｈａｒｍａｃｅｕ
ｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ）　、１　６版、マツグ（
Ｍａｃｋ）出版社、イーストン、Ｐｅｎｎ．ｌ　９　８
　０に見い出される。

本ペプチドの用量は投与形態及び選ばれた特定の活性剤
によって変化する。さらにそれは治療化の特定の宿主に
よっても変化する。一般に、治療はペプチドの最適用量
より実質的に少ない小用量から始める。ついでその情況
下での最適効果が得られるまで少しずつ用量を増加させ
る。一般に、本ペプチドは有害もしくは有毒なｔ’ｌｅ
ｌｅｔｅｒｉｏｕｓ）副作用を起こさずに抗ウイルス的
；二有効な成績を一般に与える濃度レベルで投与するの
が最も好ましい。

経口投与については本ペプチドもしくはその治療蒸上許
容される塩は１日１　ｋｇ体重あたり１．０〜７５ｍｇ
、好ましくは２．５〜２０ｍｇの範囲で投与する。

全身投与については、式ｌのペプチドは、上述の変化が
生ずるけれども、体重１　ｋｇ　１日あたり１０〜１０
００μｇの用量で投与する。しかしながら、体重１　ｋ
ｇ　１日あたり約５０〜５００μｇの範囲の用量レベル
が有効な成績を挙げるのに最も好ましく用いられる。

上述の処方物がＨＩＶ感染症を治療するための有効で比
較的安全な薬物であるが、有利な成果を得るためのこれ
らの処方物と他の抗ウイルス薬物との可能な同時投与も
排除されない。かかる他の抗ウイルス薬物もしくは剤は
可溶性ＣＤ４、ジドバジン、ジデオキシシチジン、ホス
ホノホーメイト、リババリン（ｒｉｂａｖａｒｉｎ）、
抗ウイルスインターフェロン（例えばα−インターフェ
ロンモジ＜バインターロイキン−２）またはエーロゾル
ペンタミジン（ｐｅｎｔａｍ　ｉｄ　１ｎｅ）を包含す
る。

式１のペプチドはまたレニン活性阻害能を有する。本化
合物のレニン阻害活性はＭ、　Ｇ、　Ｂｏｃｋら、Ｊ、
　Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、　３１．１９１８　　（１９８
８）に記載されたような標準的薬理テストによって実証
できる。本ペプチドはそのようなものとしてヒトを含む
哺乳動物における、レニン関与高血圧の診断、予防及び
治療並びにうっ血性心不全の治療に適用される。これら
の目的もしくは適応症のため、本ペプチドを上記と同様
な方法で、製剤化し、しかし常法により周知の薬理学的
プロトコルを用いて決定することができる通常より高い
用量で、投与できる。

レニンを阻害するための好ましい群の本ペプチドは、 Ｒ’がＲ５がＲ１０Ｃ（○）−（式中、Ｒ７は低級アル
キルである）であり、Ｒ６が水素またはベンジルであり
、及びＬが水素である式２の基であり、 Ｒ”　が−Ｎ　（Ｒ”　）ＣＨ（Ｒ’　）ＣＯ−（式中
、Ｒ８は水素であり、Ｒ９は低級アルキル；ヒドロキシ
でモノ置換された低級アルキル；ベンジル；４−イミダ
ゾリルメチル；２−チエニルメチル；または２−チアゾ
リルメチルである）であり、ＹがＳｔａ　、ＡＣＨＰＡ
またはＡＨＰＰＡであり、Ｒ３が何も存在しないか、ま
たは −Ｎ　ＣＲ”）ＣＨ（Ｒ１８）ＣＯ−（式中、Ｒ１％は
水素であり、Ｒ１５）ＣＨ（Ｒ１６は低級アルキルであ
る）であり、Ｒ’　が−ＮＲ”ＣＨ（Ｒ１８）Ｃ（Ｏ）
−Ｚ　（式中、Ｒ”：を水素であり、Ｒ１８は低級アル
キル；ヒドロキシもしくはベンジルオキシでモノ置換さ
れた低級アルキル；−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ−Ｈｓ　；または
ベンジルであり、及びＺは水素またはアミノである）で
あるか、またはＲ４は −ＮＲ”ＣＲ”　（Ｒ”）ＣＨ２ＯＨ（式中、Ｒ１７は
水素であり、Ｒ′ｓは低級アルキル；ヒドロキシでモノ
置換された低級アルキル； −ＣＨ（ＯＨ）Ｃ−Ｈｓ　　；またはベンジルであり、
Ｒ”は水素または低級アルキルである）である式１によ
って表される。

レニン阻害ペプチドのより好ましい群はＲ’がＲ５がｔ
−ブチルオキシカルボニル、Ｒ６が水素、メチルもしく
はベンジル及びＬが水素である式２％式％ Ｙが直上で定義されたと同義であり、Ｒ３が何も存在し
ないかまたはＡｌａ、ｌ１ｌｅもしくはＬｅｕであり、
Ｒ４がＡｊ：ａ　−ＮＲ２、Ｐｈｅ−ＮＲ２または−Ｎ
ＨＣＲ”　（Ｒ”）ＣＨ２ＯＨ（式中、Ｒ１８は−ＣＨ
２ＯＨ，−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ，または−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ
６Ｈ５であり、Ｒ”は水素またはメチルである〉である
式１の化合物またはその治療上許容される塩である。

以下の実施例は本発明をさらに説明する。溶液のパーセ
ントまたは比は別に注記されている場合を除き容量対容
量の関係を表す。実施例で用いた略号は以下の通りであ
る： ＢＯＣ：ｔ−ブチルオキシカルボニル ＢＯＰ：（ベンゾトリアゾール　−１−イルオキシ）ト
リス（ジメチルアミ刀ネスホニウムヘキサブルオロホス
ホネート）ＢｚＪ！　　　　　　：　　ベンジル、　Ｄ
ＭＦ　：　ジメチルホルムアミドＢｔ２　０　　　：　
ジエチルエーテル、　Ｆｍ：　　　９　−フルオレニル
メチルＨＰＬＣ：高性能液体クロマトグラフィーＭｅＯ
Ｈ：メタノール、ＴＦＡ：）り刀は口酢酸ＴＨＦ　　：
テトラヒドロフラン 実施例　Ｉ Ｎ　−ＣＮ　−ＣＮ　−［Ｎ　−ＣＮ−８ｏｃ−０４−
（ベンジルオキシカルボニルメチル）　−Ｌ、−−ｆ−
ロシル〕−Ｌ−バリル］　−４（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ
）　−ヒドロキシ−５−シクロヘキシルペンタノイル〕
−Ｌ−ロイシル〕−Ｌ−フェニルアラニンアミド（Ｂｏ
ｃ−Ｔｙｒ　　（Ｏ−Ａｃ０Ｂｚｉ）　−Ｖａｌ−ＡＣ
ＨＰＡＬｅｕ　　Ｐｈｅ　　Ｎｌ２ ａ）　Ｂｏｃ　−Ｐｈｅ　−Ｎｌ２ りｏロギ酸イソブチル（２，８６ｒｎｉｌ、　２２　ｍ
ｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ中Ｎ−メチルモルホリン（２，４
２−１２２ｍｍｏＪ２）及びＢｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ（５
，３１ｇ、２０ｍｍｏＩりの撹拌溶液に０℃で滴下した
。

得られた溶液を０℃でさらに３０分撹拌した。

ついで、２８％アンモニア水溶液（５−）を５分かけて
滴下した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し
た。溶液を順に５％クエン酸水溶液（３回）、飽和Ｎａ
ＨＣＯ２水（３回）及び飽和ＮａＣ１水で洗浄した。有
機溶液をＮａ２Ｓ○４で乾燥し、蒸発して Ｂｏｃ　−Ｐｈｅ　−Ｎｌ２　　（５，０ｇ、　９４％
）を白色固体として得た。

ｂ）　Ｂｏｃ　−Ｌｅｕ　−Ｐｈｅ　−ＮＨ２６Ｎ　　
ＨＣＩＩ／ジオキサン（８４ｍｆ）中Ｂｏｃ　−Ｐｈｅ
　−Ｎｌ２　　（ａ４６　ｇ、　２４．４　ｍｍｏｊ’
）の溶液を窒素雰囲気下室温（２０〜２２℃）で３０分
撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を高真空下乾燥した。

固体残渣を乾燥ＣＨ３ＣＮ（３００ｒｎｌ）中に懸濁し
、得られる混合物をυ−５℃に冷却し、窒素雰囲気下撹
拌した。乾燥Ｂｈ　Ｎ　（３，７ｍｌ、　２６　ｍｍｏ
ｉ）を加え、さらにＢｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ（１水和物）
（５，４ｇ、２２ｍｍｏｉＪ　、ＢＯＰ　（１０，６９
ｇ、　２４．２　ｍｍｏｌ及びさらなるＢｔ、　Ｎ　（
７，４ｍＡ’、５３ｍｍｏＡ）を加えた。１．５時間後
、さらなるＢＯＰ（４，２８ｇ、　９．７　ｍｍｏｊ２
）及びＢｔ、　Ｎ　（１，４８ｍｌ、１０、６　ｍｍｏ
Ａ　）を加えた。反応液をさらに１５分撹拌し、ついで
ＣＨ，ＣＮを減圧下蒸発し、残渣を飽和ＮａＣ１溶液（
２００ｍｌ）及び酢酸エチル（３回２００ｍ１）の間で
分配した。合した有機溶液を順に各１００−の１０％ク
エン酸水溶液、５％ＮａＨＣ○３水溶液（３回）及び水
で洗浄した。有機溶液をＭｇ５Ｏ＜で乾燥し、減圧下濃
縮した。残渣のシリカゲル上でのクロマトグラフィー（
溶出剤　酢酸エチル〉により白色ガムを得、これをＢｔ
２．　Ｏ／ヘキサンでトリチュレートした。得られた固
体を集めて白色固体としてＢｏｃ　−Ｌｅｕ　−Ｐｈｅ
　−Ｎｌ２　　（７，７ｇ、　　９３％）ヲ得た。マス
スペクトル：３７８ （Ｍ＋）ｌ）＋。

アミノ酸分析：Ｌｅｕ　１．００．　Ｐｈｅ　Ｌ、００
゜ｃ）　Ｂｏｃ　−ＡＣＨＰＡ　−Ｌｅｕ　−Ｐｈｅ　
−ＮＨ２６Ｎ　　ＨＣＡ／ジオキサン（１−）中Ｂｏｃ
　　−Ｌｅｕ　　−Ｐｈｅ　　−Ｎｌ２　　　（１００
ｍｇ５０．２　６ｍｍｏＡ）の溶液を窒素雰囲気下室温
で１５分撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を高真空で１
時間乾燥した。固体を乾燥ＣＨ，ＣＮ　（２ｍｊ２）に
懸濁し、窒素雰囲気下で撹拌した。Ｎ−メチルモルホリ
ンの添加によって溶液をｐＨ８（湿潤ｐＨ紙）に調節し
、ついでＳａｃ　−ＡＣＨＰＡ−ＯＨ（８３ｍｇ、０．
２６　ｍｍｏＡ　）を加えた。溶液を室温で１時間撹拌
した（その間Ｎ−メチルモルホリンの時折りの添加によ
りｐＨを８に維持した）。

混合物を飽和ＮａＣＲ水溶液に注いだ。水溶液を酢酸エ
チルで２回抽出した。合した有機抽出液を順に水冷０．
５Ｎ　　Ｈ（ｌ水、１０％Ｎａ２Ｃ○。

水（２回）及び飽和ＮａＣＲ水（３回）で洗浄した。有
機溶液をＮａ２　ＳＯ２で乾燥し、溶媒を蒸発させた。

残渣のシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤クロロホ
ルム中５％メタノール）により白色固体としてＳａｃ　
−Ａ　ＣＨＰ　Ａ　−ＬｅｕＰｈｅ　　Ｎｌ２　（１３
８ｍｇ、　９２％）を得た。

ｄ）　Ｂｏｃ　−Ｖａｆ−ＡＣＨＰＡ　−Ｌｅｕ　−Ｐ
ｈｅ　−ＮＨ２６Ｎ　　ＨＣｆ／ジオキサン（１−〉中
のＢｏｃ　−ＡＣＨＰＡ　−Ｌｅｕ　−Ｐｈｅ−Ｎｌ２
（７２ｍｇ、０．１２５　ｍｍｏｊ？）の溶液を窒素雰
囲気下室温で１５分撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を
高真空下で１時間乾燥した。固体を乾ｆｆ１ｃ８３ｃＮ
（２ｒｄ）に懸濁し、窒素雰囲気下で撹拌した。

Ｎ−メチルモルホリンの添加によって溶液をｐＨ８（湿
潤ｐＨ紙）に調節し、ついでＢｏｃ−Ｖａｎ　−０Ｈ（
２７ｍｇ、　Ｏ，１３ｍｍｏｌを加え、（前と同様にし
て）　ｐＨを８に再調節し、ＢＯＰ（５５ｍｇ、０、１
３　ｍｍｏｊ７　）を加えた。溶液を室温で１時間撹拌
した（その間Ｎ−メチルモルホリンの時折りの添加によ
ってｐＨを８に維持した）。混合物を飽和ＮａＣ１水溶
液に注いだ。水溶液を酢酸エチルで２度抽出した。合し
た有機抽出液を順に水冷０．５８Ｃ１！水、１０％Ｎａ
、　ＣＯ３水（２回）及び飽和ＮａＣ１水（３回）で洗
浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発
させた。

残渣のシリカゲルクロマトグラフィー〈溶出剤クロロホ
ルム中５％メタノール）により、Ｂｏｃ　　−Ｖａｆ−
ＡＣＨＰＡ　−Ｌｅｕ　　−Ｐｈｅ　　−ＮＨ２（７１
ｍｇ、８４％）を白色固体として得た。

ｅ　）　　Ｂｏｃ−Ｔｙｒ−ＶａＡ　−Ａ　ＣＨＰ　Ａ
　−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｎ　Ｈ２６Ｎ　　ＨＣ１／ジオキ
サン（１ｍｆり中Ｂｏｃ−Ｖａｌｌ−ＡＣＨＰＡ　−Ｌ
ｅｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ２（１７５ｍｇ、　０．２６　ｍｍ
ｏｆｆｌ）の溶液を窒素雰囲気下室塩で１５分撹拌した
。溶媒を蒸発させ、固体残渣を高真空下で１時間乾燥し
た。固体を乾燥ＣＨ３ＣＮ　（３ｒｄ）に懸濁した。混
合物を窒素雰囲気下で撹拌した。Ｎ−メチルモルホリン
の添加によって溶液のｐＨを８に調節しく湿潤９Ｈ紙）
、ついでＴｙｒ　−ＯＨ（７３ｍｇ、　Ｏ５２６ｍｍｏ
ｊ？）を加え、再びｐＨを（前と同様にして）８に調節
し、ＢＯＰ　（１１５ｍｇ５０．２６　　ｍｍｏＡ）を
加えた。溶液を室温で９０分撹拌した（この間Ｎ−メチ
ルモルホリンの時折りの添加によって９Ｈを８に維持し
た〉。ゲルになった混合物を酢酸エチルと混合した。混
合物を音波処理して均一懸濁液とした。懸濁液中の固体
をフィルター上に回収し、酢酸エチルで洗浄し、クロロ
ホルム中の１０％メタノールに溶解した。溶液をシリカ
ゲルに通して濾過し、溶出剤（ｅｌｕｅｎｔ）を蒸発さ
せて白色固体として Ｂｏｃ−Ｔｙｒ−ＶａＡ’　−Ａ　ＣＨＰ　Ａ　−Ｌｅ
ｕ−Ｐｈｅ−Ｎ　Ｈ２（１４４ｍｇ、６６％）を得た。

マススペクトル：　８３７　　（Ｍ＋Ｈ）”最後の化合
物（１３０ｍｇ、　０．１５５　ｍｍｏｊｌりをＤＭＦ
　（ｌｒｒｆ）中のに２　ＣＯ３（８６ｍｇ。

０、６２　ｍｍｏｊ２　）と混合した。ブロモ酢酸ベン
ジル（３７μｊ２．０．２３０　ｍｍｏＡ）を撹拌混合
物に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下室塩で１４
時間撹拌した。混合物を水（５０−）に注ぎ、得られた
懸濁液を５分間激しく撹拌した。

沈殿した固体をフィルター上に回収し、順に少しずつの
（ｐｏｒｔｉｏｎｓ　ｏｆ）酢酸及びＢｔｚ○で洗浄し
た。固体をＤＭＳ○に再溶解し、水を添加して沈殿させ
た。固体を濾過によって回収し、高真空で乾燥して白色
固体として標記化合物（１１０ｍｇ、　７２％）を得た
。

マススペクトル：　９８５　　（Ｍ＋Ｈ）”アミノ酸分
析　：Ｌｅｕｌ、０３、Ｐｈｅ　　０．９４、Ｖａｊ’
１．０３、ＡＣＨＰＡ　Ｏ，９６Ｔｙｒ　　　（Ｏ−八
ｃＯＨ）０．７９　。

実施例　２ Ｈ−Ｔｙｒ　　（○−ＡｃＯＢｚｊ’）　−Ｖａｌｌ−
ＡＣＨＰＡ　−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ　　−ＮＨ２・　ＨＣｊ
２６Ｎ　　Ｈ（１／ジオキサン（１，５ｒｎ１．）中Ｂ
ｏｃ−Ｔｙｒ（○−ＡｃＯＢｚＡ）−Ｖａｎ−ＡＣＨＰ
Ａ−Ｌｅｕ　−Ｐｈｅ−ＮＨ２（２０ｍｇ、　０．０２
０　ｍｍｏりの溶液を窒素雰囲気下室塩で２０分撹拌し
た。溶媒を蒸発させ、残渣をオイルポンプ真空下で１時
間乾燥した。固体をＢｔ２０でトリチュレートし、得ら
れた懸濁液を濾過した。沈殿を回収し、高真空下室温で
１７時間乾燥して白色固体として標記化合物（１２ｍｇ
、　６５％）を得た。

マススペクトル：　８８６　（Ｍ−Ｃ１”アミノ酸分析
　：Ｌｅｕｌ、０３、Ｐｈｅ　　０．９３、Ｖａｊ’１
．０４、ＡＣＩＩＰＡ　０．９１Ｔｙｒ（Ｏ−ＡｃＯＨ
）　　０．８０゜実施例　３ Ｂｏｃ　−Ｔｙｒ　　（○−ＡｃＯＨ）　−Ｖａｎ−Ａ
ＣＨＰＡ　−Ｌｅｕ　−Ｐｈｅ−ＮＨ２ ＭｅＯＨ（１６ｍｊ’）をＤＭＦ　（４ｄ）中Ｂｏｃ　
−Ｔｙｒ（○−ＡｃＯＢｚｊり　−Ｖａｊ２−ＡＣＨＰ
Ａ　−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ２（７４ｍｇ、　０．　０
　７　５　　　ｍｍｏＡ）の溶液に加えた。アルゴン雰
囲気下、１０％パラジウム炭（７，４ｍｇ）を加えた。

混合物をパール（Ｐａｒｒ）装置上Ｈ２（４５ｐｓｉ）
の雰囲気下で２時間振盪した。混合物を４５μｍの膜−
を通して濾過し、濾液を蒸発した。残渣を高真空下乾燥
して標記化合物（４７ｍｇ、　７０％）を得た。

マススペクトル：　９１　？　　（Ｍ＋Ｎａ）”アミノ
酸分析　：Ｖａｊ２０，９５、Ｌｅｕ　１．０２、Ｐｈ
ｅ　１．０２、Ｔｙｒ（○−ＡｃＯＨ）存在（ｐｒｅｓ
ｅｎｔ）。

実施例　４ Ｈ−Ｔｙｒ　　（○−ＡｃＯＨ）　−Ｖａｆｆｌ−ΔＣ
ＨＰＡ−Ｌｅｕ　−Ｐｈｅ−ＮＨ，・ＨＣｊ！ ６Ｎ　　ＨＣＩ／ジオキサン（１，５ｍ１）中Ｂｏｃ　
　−Ｔｙｒ（〇−八へＯＨ）　　−Ｖａｊｌ！−ＡＣＨ
ＰＡ　−Ｌｅｕ　−Ｐｈｅ−ＮＨ２（２５ｍｇ、　　０
．０２８　　ｍｍｏｊ？）の溶液を窒素雰囲気下室温で
２０分撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を減圧下１時間
乾燥した。固体をＥｔｚＯでトリチュレートし、得られ
た懸濁液を濾過した。集めた沈殿を減圧下乾燥して標記
化合物（２０ｍｇ、８６％）を得た。

マススペクトル：　７９５　　（Ｍ−Ｃｊ２）　＋アミ
ノ酸分析：ＶａＩ！０．９４、Ｌｅｕ　Ｌ　０２、Ｐｈ
ｅｌ、　０４、Ｔｙｒ　　（○−ＡｃＯＨ）存在。

実施例　５ Ｓａｃ　−Ｔｙｒ（Ｏ−ＡｃＯＨ）　−Ｐｈｅ−ＡＣＨ
ＰＡ　−ＬｅｕＰｈｅ　−Ｎ　Ｈ２ Ｂｏｃ　−Ｖａｎ−ＯＨに代えてＢｏｃ　−Ｐｈｅ−Ｏ
Ｈを用いた以外実施例１〜３に記述した手順を用いて標
記化合物を製造した。

マススペクトル：９４３　（Ｍ＋Ｈ）”アミノ酸分析　
：Ｌｅｕ　　Ｏ，９９、Ｐｈｅ２．０１゜ＡＣＨＰＡ　
０．８６、 Ｔｙｒ　（○−ＡｃＯＨ）　０．８６ 式１のペプチドの他の例は以下の通りである：Ｈ−Ｔｙ
ｒ−（Ｏ−ＡｃＯＢｚｌ）−Ａｌａ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｅ
ｕ−Ｐｈｅ−ＮＨＣ（ＣＨ２０１Ｊ）　　、ＣＨ。

Ｈ−Ｔｙｒ−（Ｏ−八ｃＯｔｌ）−（Ｎ−Ｍｅ）へ５ｐ
−ＡＣｔｌＰ八−Ｃｈａ−Ａｓｎ−ＮＨ２Ｏ−（３−ヨ
ード）−Ｔｙｒ　（（Ｏ−ＡｃＯＢｚｌ）−Ｖａｌ−Ａ
ＣＨＰＡ−Ｌｅｕ−ＰｈｅＮＨ２ Ｈ−（３，５−ショート）−Ｔｙｒ（Ｏ−ＡｃＯＢｚり
−Ｖａｌ−＾ＣｔｌＰＡ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ２ Ｂｏｃ−Ｔｙｒ　（Ｏ−Ａｃ（］８ｔ）−Ａｌａ−Ａｔ
ｌＰＰＡ−Ｇｌｎ−１１ｅ−ＤＨＨ−Ｔｙｒ　（Ｏ−Ａ
ｃＤＨ）−Ｃｐａ−ＡＣＨＰＡ−Ｔｙｒ−ＮＨＣＨ３Ｂ
ｏｃ−Ｔｙｒ（Ｏ−ＡｃＯＨ）−Ｖａｌ　−ＡＣＨＰＡ
−ＮｔｌＣ（ＣＨ２ＯＨ）２ＣＨ。

実施例　６ 組換えＨＩＶプロプローゼＨＰＬＣ分析：酵素 ＨＩＶプロテアーゼをＥ、コリ中で発現し、Ｈ，Ｇ、Ｋ
ｒａｕｓｓｌｉｃｈら、Ｐｒｏｃ、　　Ｎａｔｌ、　　
Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、米国、８６．８０７　（１９８９）
に記述された手法に従って約り０％純度に精製した。酵
素を一７０℃で１０μｌの既知少量として貯蔵した。該
既知少量を使用前の緩衝液でもとの濃度のｌ／１０に希
釈した〔酵素作用溶液（ｅｎｚｙｍｅ　ｗｏｒｋｉｎｇ
　５ｏｌｕ−ｔｉｏｎ）　〕。

基質 ＶＳＦＮＦ　Ｐ　ＱＩＴＬ　ＮＨ２、ＭＷＩ　１６４（
Ｋｒａｕｓｓｌ　ｉｃｈら（上述）参照）を基質として
用いた。基質をＤＭＳＯ中の１０ｍＭストックにし、＝
２０℃で貯蔵した。使用前、該ストックを緩衝液で希釈
して４００μＭ溶液（基質作用溶液）とした。

緩衝液 ２−（４−モルホリン）エタンスルホン酸（５０ｍＭ）
　、ＮａＣｊ！　（２５ｍＭ）及びＥＤＴＡ（５ｍＭ）
を蒸留水（９（！ｒｄ）に溶解し、溶液を濃ＮａＯＨ水
でｐＨ６に調整した。得られた溶液を水で１００−に希
釈し緩衝液とした。

操作 （１）テスト化合物をＤＭＳ○に溶解してアッセイ混合
物（工程２参照）のテスト化合物の最終濃度の４０倍の
濃度を有する溶液を得たく従って、アッセイ混合物中の
ＤＭＳ○の量は５％（Ｖ、　Ｖ）以下であった）。

（２）　　基質作用溶液１０μｌ、工程ｌからのＤＭＳ
Ｏ中テスト化合物の溶液０．５μｌ、及び酵素作用溶液
１０μｌを混合してアッセイ混合物を調製した。

（３）アッセイ混合物を３７℃で１時間インキユベート
シた。

（４）２％ＴＦＡ水１００μｌを加えて反応を停止させ
た。

（５）停止させたアッセイ混合物１００μｌをヌクレオ
ジル（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ　■）Ｃ１８カラムを用いる
ＨＰＬＣ（：０．０５％ＴＦＡ水を有するＨ、０中での
１１から７０％アセトニ）ＩＪル直線勾配（ｌｉｎｅａ
ｒ　ｇｒａｄｉｅｎｔ）、２６分、ｌ　ｍｉ’／ｍｉｎ
　〕に付した。溶出は２１０ｎｍで監視した。

（６）テスト化合物なしのアッセイ混合物であるコント
ロールを同時に３から５の工程に付した。

阻害研究 切断産物及び残存する親物質を適当なＨＰＬＣピークの
ピーク高さもしくは積分（ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ）に
よって定量した。基質変換率は以下の関係を用いて計算
した： 変換率（％）＝ テスト化合物の酵素阻害率は以下のようにして計算した
。

阻害率（％）＝ ＨＩＶプロテアーゼの阻害率５ ０％、 すなわち ＩＣＳ、を引き起こすテスト化合物の濃度を以下のよう
にして求めた： テスト化合物の３つの異なる濃度の最小について酵素阻
害率（％）を求めた。ついで、基質の阻害率（％）をテ
スト化合物の濃度に対してプロットすることによりＩＣ
３゜を図示的に求めた。

例示的な式ｌのペプチドについての以下の表は組換えＨ
［’プロテアーゼＨＬＰＣアッセイで求めたそれらのｒ
ｃｓｏを掲げる。

Ｂｏｃ−Ｔｙｒ　（ローＡｃ０Ｂｚ１）−Ｖａ　Ｉ−Ａ
ＣＨＰＡ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ２ ■ ０ Ｈ−Ｔｙｒ　（Ｏ−ＡｃＯＢｚｌ） Ａ［”ＨＰＡ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ Ｖａｌ Ｎ＋（２・ＨＣｌ Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（Ｏ−ＡｃＯ！（）−ＶａｌＡＣＨＰ＾
−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ２ ）１−Ｔｙｒ　（Ｏ−ＡｃＯＨ）−Ｖａｌ−八Ｃｆ１Ｐ
Ａ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ２・　ＨＣＩ■ Ｂｏｃ−Ｔｙｒ　（Ｏ−ＡｃＯＨ）　−Ｐｈｅ−ＡＣＨ
ＰＡ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ２ ０００

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（１）で表わされるペプチド又はその治療上許容
   される塩。 Ｒ＾１−Ｒ＾２−Ｙ−Ｒ＾３−Ｒ＾４・・・・・・・・
   ・・・・（１）（式中、Ｒ＾１は式（２） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・・・・
   ・・・（２） 〔式中、Ｒ＾５は水素、低級アルキル、またはＲ＾７Ｏ
   Ｃ（Ｏ）−もしくはＲ＾７Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒ＾７は
   低級アルキル；低級シクロアルキル；（低級シクロアル
   キル）メチル；フェニル；低級アルキル、低級アルコキ
   シもしくはハロでモノ置換されたフェニル；ベンジル；
   または低級アルキル、低級アルコキシもしくはハロでモ
   ノ置換されたベンジルである）であり、 Ｒ＾６は水素；低級アルキル；低級シクロアルキル；（
   低級シクロアルキル）メチル；フェニル；低級アルキル
   、低級アルコキシもしくはハロでモノ置換されたフェニ
   ル；ベンジル；または低級アルキル、低級アルコキシも
   しくはハロでモノ置換されたベンジルであり、式２の基
   の芳香環上のＬは水素または低級アルキル、低級アルコ
   キシ及びハロの群から選ばれる芳香環上の置換基を表す
   か、またはＬは低級アルキル、低級アルコキシ及びハロ
   の群から選ばれる、芳香環上の同一のもしくは異なる２
   つの置換基（ただし２つの置換基はお互いの存在に干渉
   しないものとする）を表す〕のアミノ酸誘導体基であり
   、 Ｒ＾３は−Ｎ（Ｒ＾８）ＣＨ（Ｒ＾９）Ｃ（Ｏ）−〔式
   中、Ｒ＾８は水素または低級アルキルであり、Ｒ＾９は
   水素；低級アルキル；ヒドロキシ、メトキシ、メチルチ
   オもしくはベンジルオキシでモノ置換された低級アルキ
   ル；低級シクロアルキル；（低級シクロアルキル）メチ
   ル；ベンジル；４−イミダゾリルメチル；２−チエニル
   メチル；２−チアゾリルメチル；（４−ヒドロキシフェ
   ニル）メチル；〔４−（低級アルコキシ）フェニル〕メ
   チル；−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ＿８Ｈ＿５；−（ＣＨ＿２）＿
   ４ＮＨ＿３または−（ＣＨ＿２）＿ｎＣ（Ｏ）ＯＲ＾１
   ＾０もしくはもしくは−（ＣＨ＿２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ＾
   １＾１Ｒ＾１＾２（式中、ｎは１、２またはた３の整数
   であり、Ｒ＾１＾０は水素、炭素数１〜１０の直鎖もし
   くは分枝鎖アルキルまたはフェニル（低級）アルキルで
   あり、Ｒ＾１＾１及びＲ＾１＾２は各独立に水素、低級
   アルキルまたはフェニル（低級）アルキルであるか、ま
   たはＲ＾１＾１及びＲ＾１＾２はそれらが結合する窒素
   と一体となってピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、
   ピペラジノまたは４−（低級アルキル）ピペラジノを形
   成する）である］であり、Ｙは式−ＮＨＣＨ（Ｒ＾１＾
   ３）−Ｗ− 〔式中、Ｒ＾１＾３は低級アルキル；（低級シクロアル
   キル）メチル；−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＳＣＨ＿３；ベンジ
   ル；またはヒドロキシもしくは低級アルコキシでその芳
   香族部上が置換されたベンジルであり、 Ｗは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＿２Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ＿
   ２ＮＨＣＨ（Ｒ＾１＾４）Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒ＾１＾
   ４はＲ＾１＾３について定義されたと同じ意味を有する
   ）である〕のアミノ酸誘導体基であり、Ｒ＾３は何も存
   在しないかまたは −Ｎ（Ｒ＾１＾５）ＣＨ（Ｒ＾１＾６）Ｃ（Ｏ）−（式
   中、Ｒ＾１＾５は水素または低級アルキルであり、Ｒ＾
   １＾６はＲ＾９についてここに定義したのと同じ意味を
   有する）であり、及び Ｒ＾４は〔−ＮＲ＾１＾７ＣＨ（Ｒ＾１＾８）Ｃ（Ｏ）
   〕＿ｐ−Ｚ〔式中、Ｒ＾１＾７は水素または低級アルキ
   ルであり、Ｒ＾１＾８はＲ＾９について定義したと同じ
   意味を有し、ｐは０または１の整数であり、及びＺはヒ
   ドロキシ、低級アルコキシ、ベンジルオキシまたは−Ｎ
   Ｒ＾１＾９Ｒ＾２＾０ （式中、Ｒ＾１＾９及びＲ＾２＾０は各独立して水素、
   低級アルキルまたはフェニル（低級）アルキルであるか
   、またはＲ＾１＾９及びＲ＾２＾０はそれらが結合する
   窒素原子と一体となってピロリジノ、ピペリジノ、モル
   ホリノ、ピペラジノまたは４−（低級アルキル）ピペラ
   ジノを形成する）である〕であるか、または Ｒ＾４は−ＮＲ＾１＾７ＣＲ＾１＾８（Ｒ＾２＾１）Ｃ
   Ｈ＿２ＯＨ（式中、Ｒ＾１＾７及びＲ＾１＾８はこの請
   求項で定義した通りであり、Ｒ＾２＾１は水素；低級ア
   ルキル；またはヒドロキシでモノ置換された低級アルキ
   ルである）である） ２、Ｒ＾１が式２の基であり、式中のＲ＾５が水素、低
   級アルキル、またはＲ＾７ＯＣ（Ｏ）−もしくはＲ＾７
   Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒ＾７は低級アルキルである）であ
   り、Ｒ＾６が水素、低級アルキルまたはベンジルであり
   、Ｌが水素または１つもしくは２つのハロ置換基であり
   ； Ｒ＾２が−Ｎ（Ｒ＾８）ＣＨ（Ｒ＾９）ＣＯ−（式中、
   Ｒ＾８は水素またはメチルであり、Ｒ＾９は低級アルキ
   ル、低級シクロアルキル、シクロプロピルメチル、シク
   ロヘキシルメチル、 −ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＯＯＨ、 −ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＯＮＨ＿２、 −ＣＨ＿２ＣＯＮＨ＿２またはベンジルである）であり
   ； Ｙが−ＮＨＣＨ（Ｒ＾１＾３）−Ｗ−〔式中、Ｒ＾１＾
   ３は低級アルキル、（低級シクロアルキル）メチル、−
   ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＳＣＨ＿３、ベンジルまたは（４−メ
   トキシフェニル）メチルであり、 Ｗは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＿２Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ＿
   ２ＮＨＣＨ（Ｒ＾１＾４）Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒ＾１＾
   ４は低級アルキルまたは（低級シクロアルキル）メチル
   である〕であり； Ｒ＾３が何も存在しないかまたは −Ｎ（Ｒ＾１＾５）ＣＨ（Ｒ＾１＾６）Ｃ（Ｏ）−〔式
   中、Ｒ＾１＾５は水素またはメチルであり、Ｒ＾１＾６
   は水素、低級アルキル、シクロプロピルメチル、シクロ
   ヘキシルメチル、ベンジル、 −ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＿３または −（ＣＨ＿２）＿ｎＣ（Ｏ）ＯＲ＾１＾０もしくは−（
   ＣＨ＿２）＿ｎＣ（Ｏ）ＮＲ＾１＾１Ｒ＾１＾２（式中
   、ｎは１、２または３の整数であり、Ｒ＾１＾０は水素
   または炭素数１〜１０の直鎖もしくは分枝鎖アルキルで
   あり、Ｒ＾１＾１及びＲ＾１＾２は各独立して水素また
   はメチルもしくはエチルである）である〕であり； Ｒ＾４が−Ｎ（Ｒ＾１＾７）ＣＨ（Ｒ＾１＾８）Ｃ（Ｏ
   ）−Ｚ〔式中、Ｒ＾１＾７は水素またはメチルであり、
   Ｒ＾１＾８は低級アルキル；ヒドロキシもしくはベンジ
   ルオキシでモノ置換された低級アルキル；シクロプロピ
   ルメチル、シクロヘキシルメチル、 −ＣＨ（ＯＨ）Ｃ＿６Ｈ＿５；またはベンジルであり、
   ＺはヒドロキシまたはＮＲ＾１＾９Ｒ＾２＾０（式中、
   Ｒ＾１＾９及びＲ＾２＾０は各独立して水素、メチルも
   しくはエチル、または２−メチルブチルであるか、また
   はＲ＾１＾９及びＲ＾２＾０はそれらが結合する窒素原
   子と一体となってピロリジノもしくはピペリジノを形成
   する）である〕であるか；または Ｒ＾４が−ＮＲ＾１＾７ＣＲ＾１＾８（Ｒ＾２＾１）Ｃ
   Ｈ＿２ＯＨ（式中、Ｒ＾１＾７及びＲ＾１＾８はこの請
   求項で定義したと同義であり、Ｒ＾２＾１は水素；低級
   アルキル；またはヒドロキシで置換された低級アルキル
   である）である請求項１のペプチド、またはその治療上
   許容し得る塩。 ４、Ｒ＾１が式２の基であり、式中Ｒ＾５が水素または
   ｔ−ブチルオキシカルボニルであり、Ｒ＾６が水素、メ
   チル、エチルまたはベンジルであり、Ｌが水素、または
   芳香環の３位または３位及び５位でのそれぞれ１つまた
   は２つのハロ置換基であり； Ｒ＾２がＶａｌ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｇｌｙ、Ｔ
   ｂｇ、Ｃｐａ、Ｃｈａ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ａｓｎまたは
   Ｐｈｅであり； Ｙが−ＮＨＣＨ（Ｒ＾１＾３）−Ｗ−〔式中、Ｒ＾１＾
   ３は１−メチルエチル、２−メチルプロピル、シクロヘ
   キシルメチル、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＳＣＨ＿３、ベンジ
   ルまたは（４−メトキシフェニル）メチルであり、Ｗは
   ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＿２Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ＿２ＮＨ
   ＣＨ（Ｒ＾１＾４）Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒ＾１＾４は２
   −メチルプロピルまたはシクロヘキシルメチルである）
   である〕であり；Ｒ＾３が何も存在しないか、またはＬ
   ｅｕ、Ｎｌｅ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｃｈ
   ａ、Ｐｈｅ、Ｔｈｒ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ａｓ＿ｐもしく
   はＡｓｎであり； Ｒ＾４がＬｅｕ−ＮＨ＿２、Ｌｅｕ−ＯＨ、Ｉｌｅ−Ｎ
   Ｈ＿２、Ｉｌｅ−ＯＨ、Ｖａｌ−ＮＨ＿２、Ｖａｌ−Ｏ
   Ｈ、Ａｌａ−ＮＨ＿２、Ａｌａ−ＯＨ、Ｔｈｒ（ＯＢ＿
   ｚｌ）−ＮＨ＿２、Ｃｐａ−ＮＨ＿２、Ｃｐａ−ＯＨ、
   Ｃｈａ−ＮＨ＿２、Ｃｈａ−ＯＨ、Ｐｈｅ−ＮＨ＿２、 Ｐｈｅ−ＮＨ〔ＣＨ＿２ＣＨ（ＣＨ＿３）Ｃ＿２Ｈ＿５
   〕、Ｐｈｅ−Ｎ（Ｃ＿２Ｈ＿５）＿２またはＰｈｅ−Ｏ
   Ｈであるか、または Ｒ＾４が−ＮＨＣＲ＾１＾８（Ｒ＾２＾１）ＣＨ＿２Ｏ
   Ｈ（式中、Ｒ＾１＾８は低級アルキル、−ＣＨ＿２ＯＨ
   、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＿３、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＯＨま
   たは−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ＿６Ｈ＿５であり、Ｒ＾２＾１は
   水素、メチルまたは−ＣＨ＿２ＯＨである）である請求
   項２のペプチドまたはその治療上許容される塩。 ４、Ｒ＾１が式２の基であり、式中Ｒ＾５が水素または
   ｔ−ブチルオキシカルボニルであり、Ｒ＾６が水素また
   はベンジルであり、Ｌが水素または芳香族環の３位もし
   くは３及び５位でのそれぞれ１つもしくは２つのハロ置
   換基であり、 Ｒ＾２及びＹが請求項３におけると同義であり；Ｒ＾３
   がＬｅｕ、Ｎｌｅ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｃｈａ、
   ＧｌｕまたはＧｌｎであり； Ｒ＾４がＩｌｅ−ＮＨ＿２、Ａｌａ−ＮＨ＿２、Ｔｈｒ
   （ＯＢ＿ｚｌ）−ＮＨ＿２、Ｃｈａ−ＮＨ＿２またはＰ
   ｈｅ−ＮＨ＿２であるか、または、 −ＮＨＣＲ＾１＾８（Ｒ＾２＾１）ＣＨ＿２ＯＨ（式中
   、Ｒ＾１＾８は１−メチルエチル、１−メチルプロピル
   、２−メチルプロピル、−ＣＨ＿２ＯＨまたは −ＣＨ（ＯＨ）Ｃ＿６Ｈ＿５であり、Ｒ＾２＾１は水素
   またはメチルである）である 請求項３のペプチドまたはその治療上許容される塩。 ５、Ｒ＾１が式２の基であり、式中Ｒ＾５がＲ＾７ＯＣ
   （Ｏ）−（式中、Ｒ＾７は低級アルキルである）であり
   、Ｒ＾６が水素またはベンジルであり、及びＬが水素で
   あり； Ｒ＾２が−Ｎ（Ｒ＾８）ＣＨ（Ｒ＾９）ＣＯ−（式中、
   Ｒ＾８は水素であり、Ｒ＾９は低級アルキルまたはベン
   ジルである）であり； ＹがＳｔａ、ＡＣＨＰＡまたはＡＨＰＰＡであり； Ｒ＾３が何も存在しないか、または −Ｎ（Ｒ＾１＾５）ＣＨ（Ｒ＾１＾６）ＣＯ−（式中、
   Ｒ＾１＾５は水素であり、Ｒ＾１＾６は低級アルキルで
   ある）であり； Ｒ＾４が−ＮＲ＾１＾７ＣＨ（Ｒ＾１＾８）Ｃ（Ｏ）Ｚ
   （式中、Ｒ＾１＾７は水素であり、Ｒ＾１＾８は低級ア
   ルキル、−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ＿６Ｈ＿５またはベンジルで
   あり、及びＺはヒドロキシまたはアミノである）である
   か、またはＲ＾４は −ＮＲ＾１＾７ＣＲ＾１＾８（Ｒ＾２＾１）ＣＨ＿２Ｏ
   Ｈ（式中、Ｒ＾１＾７は水素であり、Ｒ＾１＾８は低級
   アルキル；ヒドロキシでモノ置換された低級アルキル； ＣＨ（ＯＨ）Ｃ＿６Ｈ＿５；またはベンジルであり、Ｒ
   ＾２＾１は水素または低級アルキルである）である請求
   項１のペプチドまたはその治療上許容される塩。 ６、Ｒ＾１が式２の基であり、式中Ｒ＾５がｔ−ブチル
   オキシカルボニルであり、Ｒ＾６が水素またはベンジル
   であり、Ｌが水素であり； Ｒ＾２がＶａｌ、ＡｌａまたはＰｈｅであり；Ｙが請求
   項５におけると同義であり； Ｒ＾３が何も存在しないか、またはＡｌａ、Ｉｌｅもし
   くはＬｅｕであり；及び Ｒ＾４がＡｌａ−ＮＨ＿２、Ｐｈｅ−ＮＨ＿２または−
   ＮＨＣＲ＾１＾８（Ｒ＾２＾１）ＣＨ＿２ＯＨ（式中、
   Ｒ＾１＾８は−ＣＨ＿２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＿３
   または−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ＿６Ｈ＿５であり、Ｒ＾２＾１
   は水素またはメチルである）である 請求項５のペプチドまたはその治療上許容される塩。 ７、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（Ｏ−ＡｃＯＢｚｌ）−Ｖａｌ−Ａ
   ＣＨＰＡ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ＿２、Ｈ−Ｔｙｒ（Ｏ
   −ＡｃＯＢｚｌ）−Ｖａｌ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｅｕ−Ｐｈ
   ｅ−ＮＨ＿２、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（Ｏ−ＡｃＯＨ）−Ｖａ
   ｌ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ＿２、Ｈ−Ｔｙ
   ｒ（Ｏ−ＡｃＯＨ）−Ｖａｌ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｅｕ−Ｐ
   ｈｅ−ＮＨ＿２及びＢｏｃ−Ｔｙｒ（Ｏ−ＡｃＯＨ）−
   Ｐｈｅ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ＿２よりな
   る群から選ばれた請求項１のペプチド。 ８、請求項１のペプチドもしくはその治療上許容される
   塩、及び医薬上許容される担体を含有する医薬組成物。 ９、有効量の、請求項１のペプチドもしくはその治療上
   許容される塩を投与することを特徴とするヒトのＨＩＶ
   感染症の治療方法。 １０、ＨＩＶ病原からヒト細胞を保護する方法であって
   、抗ＨＩＶ有効量の、請求項１のペプチドもしくはその
   治療上許容される塩で該細胞を処置することを特徴とす
   る方法。 １１、哺乳類のレニン関与高血圧またはうっ血性心不全
   を治療する方法であって、それに有効量の請求項１のペ
   プチドもしくはその治療上許容される塩を投与すること
   を特徴とする方法。 １２、請求項１の式１のペプチドを製造する方法であっ
   て、 （ｉ）式（２ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（２ａ） 〔式中、Ｒ＾５＾Ａは低級アルキルまたは Ｒ＾７ＯＣ（Ｏ）−もしくはＲ＾７Ｃ（Ｏ）−（式中、
   Ｒ＾７は請求項１におけると同義である）であり、Ｒ＾
   ６＾Ａは低級アルキル；低級シクロアルキル；（低級シ
   クロアルキル）メチル；フェニル；低級アルキル、低級
   アルコキシもしくはハロでモノ置換されたフェニル；ベ
   ンジル；または低級アルキル、低級アルコキシもしくは
   ハロでモノ置換されたベンジルであり、及びＬは請求項
   １におけると同義である〕のアミノ酸誘導体と、 式Ｈ−Ｒ＾２＾Ａ−Ｙ−Ｒ＾３＾Ａ−Ｒ＾４＾Ａ（式中
   、Ｒ＾２＾Ａ、Ｒ＾３＾Ａ及びＲ＾４＾Ａは、側鎖のア
   ミノ及びカルボキシ基、及び存在する場合のＣ末端カル
   ボキシ基が対応する保護基で置換されていることを除い
   て、それぞれＲ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４について請求項
   １で定義したと同じ意味を有し、Ｙは請求項１における
   と同義である）の断片とをカップリングさせるか、また
   は （ｉｉ）式（３） ▲数式、化学式、表等があります▼（３） （式中、Ｒ＾５＾Ａ、Ｌ、Ｒ＾２＾Ａ、Ｙ、Ｒ＾３＾Ａ
   及びＲ＾４＾Ａはこの請求項において定義したと同義で
   ある）の中間体を強塩基の存在下、式 ＸＣＨ＿２Ｃ（Ｏ）ＯＲ＾６＾Ａ（式中、Ｘはブロモ、
   クロロまたはヨードであり、Ｒ＾５＾Ａはこの請求項で
   定義したと同義である）のアルキル化剤を用いるＯ−ア
   ルキル化に服せしめ、 ついで必要に応じ、アミノもしくはカルボキシ脱保護し
   て対応する式１のペプチドを生成させ、ついで必要に応
   じ、該ペプチドを治療上許容される塩に変換することを
   特徴とする方法。