JP2816253B2 - ホスフィン酸誘導体およびその製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、レトロウイルスプロテアーゼの
作用を阻害する物質、該物質の製法、該物質の使用およ
び該物質を含有する医薬に関するものである。さらに詳
しくは本発明は、式Ｉ′

【化３】 の化合物およびその生理学的に許容し得る塩ならびにそ
の製造方法に関する。上記式において、Ａは、式ＩＶ Ｄ−（Ｅ）_ｎ−（Ｆ）_ｏ−（Ｇ）_ｐ− （ＩＶ） の基であり、Ｅ、ＦおよびＧは、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｉｌ
ｅまたはＡｓｐであり、ｎ＋ｏ＋ｐは１であり、Ｄは、
Ｒ^１または式ＶＩ Ｒ^１−ＣＨ_２−ＣＨ（Ｒ^９）−ＣＯ− （ＶＩ） の基であり、Ｒ^１は、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル
スルホニル、フェニル−（Ｃ_１〜Ｃ_２）−アルキル、ト
リフェニルメチル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシカルボ
ニルまたはフェニル−（Ｃ_１〜Ｃ_２）−アルコキシカル
ボニルであり、Ｒ^２は、水素、フェニルまたはベンジル
であり、Ｒ^５は、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル
であり、Ｒ^９は、水素、イソプロピル、第２ブチル、ベ
ンジル、カルボキシメチル、１−ナフチルメチルまたは
２−（メチルチオ）エチルである。“後天性免疫不全症
候群”（ＡＩＤＳ）の病因学的原因は、いわゆるヒト免
疫不全ウイルス（ＨＩＶ）である〔Ｆ．Ｂａｒｒｅ−Ｓ
ｉｎｏｕｓｓｉ等、Ｓｃｉｅｎｃｅ２２０、（１９８
３）、８６８〜８７０；Ｒ．Ｃ．Ｇａｌｌｏ等、Ｓｃｉ
ｅｎｃｅ２２４、（１９８４）、５００〜５０２；Ｒ．
Ｃ．ＧａｌｌｏおよびＬ．Ｍｏｎｔａｇｎｉｅｒ、Ｓｃ
ｉｅｎｔ．Ａｍ．２５９（４）、（１９８８）、４０〜
４８〕。ＨＩＶは、レトロウイルスでありそしてレソチ
ウイルスの群の１種である〔Ｍ．Ａ．Ｇｏｎｄａ、Ｆ．
Ｗｏｎｇ−ＳｔａａｌおよびＲ．Ｃ．Ｇａｌｌｏ、Ｓｃ
ｉｅｎｃｅ、２２７、（１９８５）、１７３；Ｓｏｎｉ
ｇｏ等、Ｃｅｌｌ、４２、（１９８５）、３６９〕。

【０００２】ＡＩＤＳ流行は、実際に、大なり小なりす
べての国に広がっている。現在、約１６０，０００の症
例が、１４９ケ国から世界保健機構（ＷＨＯ）に報告さ
れている。ＷＨＯは、約５００，０００の症例数および
５００〜１０００万の感染人数を算定している〔１９８
９年６月４〜９日のモントリオールにおけるＡＩＤＳの
国際会議におけるＪ．Ｍ．Ｍａｎｎの報告；例えば、Ｃ
＆ＥＮ、Ｊｕｎｅ ２６（１９８９）７〜１６を参照さ
れたい〕。これまでにＡＩＤＳの治療に使用されること
が、証明された唯一の物質であるジドブジン（ＡＺＴ）
は、多くの場合において、患者の寿命を延長することが
できるけれども、重大な毒性副作用を有しておりそして
そのために多くの場合において治療の中断が強いられ
る。さらに、ＡＺＴに対して顕著に減少された感受性を
示しそしてその結果抵抗性の危険を示す最初のＨＩＶ菌
株が、すでに発見されている（上記Ｃ＆ＥＮを参照され
たい）。その結果、ＨＩＶ治療に対する他の手段が緊急
に要求されている。

【０００３】ＨＩＶ蛋白質は、他のレトロウイルスの蛋
白質と同様に、初期に長いプレカーサーｇａｇ、ｐｏｌ
およびｅｎｖポリ蛋白質として翻訳され〔Ｃ．Ｄｉｃｋ
ｓｏｎ等、ＲＮＡ Ｔｕｍｏｒ Ｖｉｒｕｓｅｓ（ｅｄ
ｉｔｏｒｓ：Ｒ．Ｗｅｉｓｓ、Ｎ．Ｔｅｉｃｈ、Ｈ．Ｖ
ａｒｍｕｓおよびＪ．Ｃｏｆｆｉｎ）、２ｎｄ ｅ
ｄ．，ｒｅｖｉｓｅｄ、５１３〜６４８頁、Ｃｏｌｄ
Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、
Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ、ＮＹ〕そして
次に蛋白質分解により処理されて構造蛋白質〔ｐ１７
（ＭＡ）、ｐ２４（ＣＡ）、ｐ７（ＮＣ）およびｐ
６〕、酵素〔プロテアーゼ（ＰＲ）、逆転写酵素（ＲＴ
およびイソテグラーゼ（ＩＮ）〕および外殻蛋白質（ｇ
ｐ１２０（ＳＵ）およびｇｐ４１（ＴＭ）〕が与えられ
る〔命名法：Ｊ．Ｌｅｉｓ等、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ、６２、
（１９８８）、（１８０８〜１８０９）〕。ｇａｇおよ
びｐｏｌポリ蛋白質の開裂は、ウイルス的にコードされ
たプロテアーゼにより行われると推測される。プロテア
ーゼをコードする範囲の突然変異は、非感染ウイルス粒
子に導かれる〔Ｎ．Ｅ．Ｋｏｈｌ等、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ
ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８５、（１９８８）、４
６８６〜４６９０〕。

【０００４】ＨＩＶプロテアーゼは、９９個のアミノ酸
からなりそして明らかに、６８〜６９および１６７〜１
６８の位置における２個のＰｈｅ−Ｐｒｏ結合の加水分
解によってｐｏｌポリ蛋白質から自己脱離される〔Ｍ．
Ｃ．Ｇｒａｖｅｓ、Ｊ．Ｊ．Ｌｉｍ、Ｅ．Ｐ．Ｈｅｉｍ
ｅｒおよびＲ．Ａ．Ｋｒａｍｅｒ、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ
ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５（１９８８）、２
４４９〜２４５３；Ｊ．Ｈａｎｓｅｎ、Ｓ．Ｂｉｌｌｉ
ｃｈ、Ｔ．Ｓｃｈｕｌｚｅ、Ｓ．Ｓｕｋｒｏｗおよび
Ｋ．Ｍｌｌｉｎｇ、ＥＭＢＯ Ｊ．７（１９８８）、
１７８５〜１７９１；Ｅ．Ｐ．Ｌｉｌｌｅｈｏｊ等、
Ｊ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ６２（１９８８）３０５３〜３
０５３；Ｊ．ＳｃｈｎｅｉｄｅｒおよびＳ．Ｂ．Ｈ．Ｋ
ｅｎｔ、Ｃｅｌｌ ５４（１９８８）３６３〜３６
８〕。

【０００５】現在まで、僅かな数のＨＩＶプロテアーゼ
の阻害剤が、文献に開示されているにすぎない。最初の
代表的なものは、約０．５ミリモルのＩＣ_５０を有する
ペプスタチンＡ〔Ｉ．Ｋａｔｏｈ、Ｔ．Ｙａｓｕｎａｇ
ａ、Ｙ．ＩｋａｗａおよびＹ．Ｙｏｓｉｎａｋａ、Ｎａ
ｔｕｒｅ、３２９（１９８７）、６５４〜６５６〕であ
る。それから、適度〜良好な活性度を有する僅かな数の
他の阻害剤が報告されている〔Ｓ．Ｂｉｌｌｉｃｈ等、
Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．３４、（１９８８）、１７９
０５〜１７０９８；Ｍ．Ｍｏｏｒｅ等、Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，１５９、
（１９８９）、４２０〜４２５；Ａ．Ｄ．Ｒｉｃｈａｒ
ｄｓ、Ｒ．Ｒｏｂｅｒｔｓ、Ｂ．Ｍ．Ｄｕｎｎ、Ｍ．
Ｃ．ＧｒａｖｅｓおよびＪ．Ｋａｙ、ＦＥＢＳ Ｌｅｔ
ｔ．，２４７（１９８９）、１１３〜１１７〕。

【０００６】ペプスタチンＡの高い投与量は、生合成に
おいて、核蛋白質ｐ２４の形成および逆転写酵素の活性
度の減少を起こすことができる〔Ｋ．ｖ．ｄ．Ｈｅｌ
ｍ、Ｌ．Ｇｒｔｌｅｒ、Ｊ．ＥｂｅｒｌｅおよびＦ．
Ｄｅｉｎｈａｒｄｔ、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，２４７、
（１９８９）、３４９〜３５２〕。酵素試験において非
常に有効にＨＩＶプロテアーゼを阻害する新規な構造の
級の化合物が、見出された。

【０００７】本発明は、式Ｉ

【化５】 の化合物およびその生理学的に許容し得る塩に関するも
のである。

【０００８】上記式においてＱは、式ＩＩａ、ＩＩｂま
たはＩＩｃ

【化６】 の基であり、Ｙは、酸素または硫黄でありそしてｍは
０、１または２であり、Ａは、式ＩＶ Ｄ−（Ｅ）_ｎ−（Ｆ）_ｏ−（Ｇ）_ｐ− （ＩＶ） の基でありそしてＡ＊は式ＩＶ＊ Ｄ＊−（Ｅ＊）_ｎ＊（Ｆ＊）_ｏ＊−（Ｇ＊）_ｐ＊− の基であり、Ｅ、Ｅ＊、Ｆ、Ｆ＊、ＧおよびＧ＊は、そ
れぞれ相互に独立して、天然または非天然のアミノ酸、
アザアミノ酸またはイミノ酸であり、ｎ、ｎ＊、ｏ、ｏ
＊、ｐおよびｐ＊は、それぞれ相互に独立して０または
１であり、Ｄは、Ｒ^１または式Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩ

【化７】 の基であり、そしてＤ＊はＲ^１＊または式Ｖ＊、ＶＩ＊
またはＶＩＩ＊

【化８】 基であり、Ｒ^１およびＲ^１＊は、それぞれ相互に独立し
て（ａ_１） 水素、カルボキシル、（Ｃ_１〜Ｃ_１８）−
アルキル〔該アルキルは、場合によっては単一的にまた
は二重的に不飽和であってもよくそして場合によって
は、メルカプト、ヒドロキシル、（Ｃ_１〜Ｃ_７）−アル
コキシ、カルバモイル、（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルカノイル
オキシ、カルボキシル、（Ｃ_１〜Ｃ_７）−アルコキシカ
ルボニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アミノ、場合によって
は１、２または３個の（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキル基によ
り置換されていてもよいアミジノ、場合によっては１ま
たは２個のベンジルオキシカルボニル基によりまたは
１、２、３または４個の（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキル基に
より置換されていてもよいグアニジノ、（Ｃ_１〜Ｃ_７）
−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１〜Ｃ_７）−アルキルアミ
ノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシカルボニルアミノ、
（Ｃ_７〜Ｃ_１５）−アルアルコキシカルボニル、（Ｃ_７
〜Ｃ_１５）−アルアルコキシカルボニルアミノ、フェニ
ル−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルコキシ、９−フルオレニルメ
トキシカルボニルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルス
ルホニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルスルフィニル、
（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルチオ、ヒドロクスアミノ、ヒ
ドロクスイミノ、スルファモイル、スルホ、カルボキサ
ミド、ホルミル、ヒドラゾノ、イミノ、基ＣＯＮＲ^１２
Ｒ^１３またはＣＯＮＲ^１２＊Ｒ^１３＊の基からなる３個
までの同一または異なる基により、３個までのフェニル
により、６個までのヒドロキシルによりまたは５個まで
の（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルカノイルオキシにより置換され
ていてもよい〕、一、二または三環式（Ｃ_３〜Ｃ_１８）
−シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_１８）−シクロアルキル
−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル〔式中、シクロアルキル部
分は、それぞれの場合において、場合によっては、Ｆ、
Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、カルボキシル、カルバモイル、カルボ
キシメトキシ、ヒドロキシル、（Ｃ_１〜Ｃ_７）−アルコ
キシ、（Ｃ_１〜Ｃ_７）−アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_７）−ア
ルキルオキシカルボニル、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−ア
ルキルアミノ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、ジ−（Ｃ_１
〜Ｃ_６）−アルキルアミノ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキ
ル、アミジノ、ヒドロクスアミノ、ヒドロクスイミノ、
ヒドラゾノ、イミノ、グアニジノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−ア
ルコキシスルホニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシスル
フィニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシカルボニルアミ
ノ、（Ｃ_６〜Ｃ_１２）−アリール−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−ア
ルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_７）−アルキル
アミノ、ジ−（Ｃ_１〜Ｃ_７）−アルキルアミノおよびト
リフルオロメチルからなる系からの１または２個の同一
または異なる基により置換されていてもよい〕、（Ｃ_６
〜Ｃ_１４）−アリール−（Ｃ_６〜Ｃ_１４）−アリール−
（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_６〜Ｃ_１４）−ア
リール−（Ｃ_３〜Ｃ_８）−シクロアルキル〔式中、アリ
ール部分は、それぞれの場合において、場合によって
は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシル、モノ−、ジ−
またはトリヒドロキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル、ト
リフルオロメチル、ホルミル、カルボキサミド、モノ−
またはジ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルアミノカルボニ
ル、ニトロ、（Ｃ_１〜Ｃ_７）−アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ
_７）−アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_７）−アルコキシカルボニ
ル、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_７）−アルキルアミノ、ジ−
（Ｃ_１〜Ｃ_７）アルキルアミノ、カルボキシル、カルボ
キシメトキシ、アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_７）−アルキル、（Ｃ
_１〜Ｃ_７）−アルキルアミノ−（Ｃ_１〜Ｃ_７）−アルキ
ル、ジ−（Ｃ_１〜Ｃ_７）−アルキルアミノ−（Ｃ_１〜Ｃ
_７）−アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_７）−アルコキシカルボニ
ルメトキシ、カルバモイル、スルファモイル、（Ｃ_１〜
Ｃ_７）−アルコキシスルホニル、（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アル
キルスルホニル、スルホ−（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキル、
グアニジノ−（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキルおよび（Ｃ_１〜
Ｃ_６）−アルコキシカルボニルアミノからなる系からの
１、２または３個の同一または異なる基により置換され
ていてもよい〕、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−ア
ルキル、Ｈｅｔ−（Ｃ_３〜Ｃ_８）−シクロアルキル、Ｈ
ｅｔ−（Ｃ_３〜Ｃ_８）−シクロアルキル−（Ｃ_１〜
Ｃ_４）−アルキル、Ｈｅｔ−（Ｃ_３〜Ｃ_８）−シクロア
ルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル、Ｈｅｔ−チオ−
（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、Ｈｅｔ−チオ−（Ｃ_３〜Ｃ
_８）−シクロアルキル、Ｈｅｔ−チオ−（Ｃ_３〜Ｃ_８）
−シクロアルキル−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル〔Ｈｅｔ
は、それぞれの場合において、５〜７員の一環式環系ま
たは８〜１０員の二環式環系の基であり、該基はベンゾ
−縮合していてもよく、芳香族性であってもよく、部分
的にまたは完全に水素添加されたものであってもよく、
異種元素としてＮ、Ｏ、Ｓ、ＮＯＳＯ、ＳＯ_２からなる
群からの１、２、３または４個の異なる基を含有してい
てもよく、１〜６個のヒドロキシルにより置換されてい
てもよくそして場合によっては（ａ_１）において（Ｃ_６
〜Ｃ_１４）−アリールに対して定義したようにおよび
（または）オキソによりモノ−、ジ−またはトリ置換さ
れていてもよい〕または基ＮＲ^１２Ｒ^１３またはＮＲ
^１２＊Ｒ^１３＊であるか、または（ａ_２） 式ＶＩＩＩ
またはＶＩＩＩ＊ Ｒ^１ａ−Ｗ （ＶＩＩＩ） Ｒ^１ａ＊−Ｗ＊ （ＶＩＩＩ＊） 〔式中、Ｒ^１ａおよびＲ^１ａ＊は、それぞれ（ａ_１）に
おいてＲ^１およびＲ^１＊として定義した通りでありそし
てＷまたはＷ＊は、ＣＯ、−ＣＳ−、−Ｏ−ＣＯ−、−
ＳＯ_２−、−ＳＯ−、−Ｓ−、−ＮＨＳＯ_２−、−ＮＨ
ＣＯ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｎ（ＯＨ）−または−Ｃ
Ｏ−Ｖ−（式中、Ｖは１〜１０個のアミノ酸を有するペ
プチドである）である〕の基であるか、またはＲ^１およ
びＲ^１＊が、相互に独立して、それぞれＲ^１１およびＲ
^１１＊およびそれらを結合している原子と一緒になっ
て、５〜１２個の環員を有しそして炭素は別として１個
の硫黄原子（この原子は場合によってはスルホキシドま
たはスルホンに酸化されていてもよい）を含有していて
もよい一または二環式の飽和または部分的に不飽和の環
系を形成するか、または（ａ_３） 天然に存在するアル
ドテトロース、アルドペントース、アルドヘキソース、
ケトペントース、ケトヘキソース、デオキシアルドー
ス、アミノアルドースおよびオリゴサッカライドおよび
これらの立体異性体から誘導されたグリコシル基、好ま
しくはグルコフラノシルまたはグルコピラノシル基であ
り、Ｒ^２およびＲ^２＊は、相互に独立して、（ａ_１）ま
たは（ａ_２）においてそれぞれＲ^１およびＲ^１＊として
定義した通りであるかまたはそれぞれＲ^４およびＲ^４＊
およびこれらを結合している原子と一緒になって、５〜
１２個の環員を有する一または二環式の飽和または部分
的に不飽和の環系を形成するかまたはそれぞれＲ^３およ
びＲ^３＊およびこれらを結合している原子と一緒になっ
て、３〜１２個の環員を有する環状の飽和または部分的
に不飽和の環系を形成し、Ｒ^３およびＲ^３＊は、それぞ
れ相互に独立して、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_３）−アルキ
ルであり、Ｒ^４およびＲ^４＊は、それぞれ相互に独立し
て、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキルであり、Ｒ^５
は水素、（Ｃ_１〜Ｃ_２０）−アルキル、（Ｃ_２〜
Ｃ_２０）−アルケニルまたはアルキニル、（Ｃ_７〜Ｃ
_２０）−アリールアルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_２０）−アリー
ル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）−シクロアルキル〔該基は場合によ
ってはヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシル、アル
カノイルオキシ、アルコキシカルボニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、Ｉ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミ
ノからなる系からの種々な基により置換されていてもよ
い〕、薬学的に許容し得る陽イオンの１当量またはホス
フェートプロドラッグであり、Ｒ^６は、酸素または硫黄
であり、Ｒ^７およびＲ^７＊は、それぞれ相互に独立し
て、水素、（Ｃ_７〜Ｃ_１２）−アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ
_２０）−アルケニルまたはアルキニル、（Ｃ_６〜
Ｃ_２０）−アリール、（Ｃ_７〜Ｃ_２０）−アリールアル
キル〔これらの基のそれぞれは場合によっては、ヒドロ
キシル、アルコキシ、カルボキシル、アルカノイルオキ
シ、アルコキシカルボニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アミ
ノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノからなる系から
の種々な基により置換されていてもよい〕であるかまた
は一緒になって２〜６個の炭素原子を有する環を形成
し、Ｒ^８およびＲ^８＊は、それぞれ相互に独立して、水
素または（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキルであるか、または、
それぞれＲ^９およびＲ^９＊およびこれらを結合している
原子と一緒になって５〜１２個の環員を有する一または
二環式の飽和または部分的に不飽和の環系を形成し、Ｒ
^９およびＲ^９＊は、それぞれ相互に独立して、それぞれ
（ａ_１）においてＲ^１およびＲ^１＊として定義した通り
であるか、それぞれヒドロキシルまたは（Ｃ_１〜Ｃ_４）
−アルカノイルオキシであるか、または、それぞれＲ
^１０およびＲ^１０＊およびこれらを結合している原子と
一緒になって３〜１２個の環員を有する環状の飽和また
は部分的に不飽和の環系を形成するか、または、それぞ
れＲ^１１およびＲ^１１＊およびこれらを結合している原
子と一緒になって、５〜１２個の環員を有しそして炭素
は別として、また、１個の硫黄原子（これは場合によっ
てはスルホキシドまたはスルホンに酸化されていてもよ
い）を含有していてもよいまたは１個の窒素原子を含有
していてもよい一または二環式の飽和または部分的に不
飽和の環系（環系は場合によってはアミノにより置換さ
れていてもよい）を形成し、Ｒ^１０およびＲ^１０＊は、
それぞれ相互に独立して、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_６）−
アルキルであり、Ｒ^１１およびＲ^１１＊は、それぞれ相
互に独立して、水素、ヒドロキシル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）−
アルカノイルオキシまたは（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキルで
あり、Ｒ^１２、Ｒ^１２＊、Ｒ^１３およびＲ^１３＊は、そ
れぞれ相互に独立して、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキ
ル〔該アルキル基は、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキ
ルアミノ、ジ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルアミノ、メル
カプト、カルボキシル、ヒドロキシルまたは（Ｃ_１〜Ｃ
_４）−アルコキシにより置換されていてもよい〕、（Ｃ
_３〜Ｃ_７）−シクロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルコ
キシカルボニル、（Ｃ_６〜Ｃ_１４）−アリール、（Ｃ_６
〜Ｃ_１４）−アリール−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルコキシカ
ルボニル〔これらの基のそれぞれは、Ｒ^１およびＲ^１＊
に対して記載したようにアリール部分において置換され
ていてもよい〕、ＨｅｔまたはＨｅｔ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）
−アルキル〔ＨｅｔはＲ^１およびＲ^１に対して記載した
ように定義される〕であるか、または、Ｒ^１２およびＲ
^１３またはＲ^１２＊およびＲ^１３＊は、これらを結合し
ている窒素原子と一緒になって、炭素以外の他の環員と
して、また、１または２個の窒素原子、１個の硫黄原子
または１個の酸素原子を含有していてもよいそして（Ｃ
_１〜Ｃ_４）−アルキルにより置換されていてもよい一環
式または二環式の飽和または部分的に不飽和または芳香
族性の環系を形成し、式Ｉの上記化合物の主鎖中の１個
または２個以上のアミド基（−ＣＯＮＨ−）は、−ＣＨ
_２ＮＲ^１４−、−ＣＨ_２Ｓ−、−ＣＨ_２Ｏ−、−ＯＣＨ
_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ＝ＣＨ−（シスおよび
トランス）、−ＣＯＣＨ_２−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ
_２−、−ＣＨ_２ＳＯ−、−ＣＨ_２ＳＯ_２−、−ＣＯＯ
−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１５）ＣＨ_２−および−Ｐ（Ｏ）
（ＯＲ^１５）ＮＨ−によってまたはさもなければ逆極性
のアミド基（−ＮＨＣＯ−）によって置換されていても
よく、Ｒ^１４およびＲ^１５は、それぞれ相互に独立し
て、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルである。

【０００９】明細書の説明において使用される命名法
は、アミノ酸に対する一般的な実施化に従う、換言すれ
ば、アミノ基はそれぞれのアミノ酸の左にありそしてカ
ルボキシル基はそれぞれのアミノ酸の右にある。相当す
る説明は、アザアミノ酸およびイミノ酸にも適用され
る。

【００１０】カイラル性である天然または非天然のアミ
ノ酸は、ＤまたはＬ形態で存在する。Ｄ−アミノ酸が好
ましい。以下の例をあげることができる。Ａａｄ、Ａｂ
ｕ、γＡｂｕ、ＡＢｚ、２ＡＢｚ、εＡｃａ、Ａｃｈ、
Ａｃｐ、Ａｄｐｄ、Ａｈｂ、Ａｉｂ、βＡｉｂ、Ａｌ
ａ、βＡｌａ、ΔＡｌａ、Ａｌｇ、Ａｌｌ、Ａｍａ、Ａ
ｍｔ、Ａｐｅ、Ａｐｍ、Ａｐｒ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓ
ｐ、Ａｓｕ、Ａｚｅ、Ａｚｉ、Ｂａｉ、Ｂｐｈ、Ｃａ
ｎ、Ｃｉｔ、Ｃｙｓ、（Ｃｙｓ）_２、Ｃｙｔａ、Ｄａａ
ｄ、Ｄａｂ、Ｄａｄｄ、Ｄａｐ、Ｄａｐｍ、Ｄａｓｕ、
Ｄｊｅｎ、Ｄｐａ、Ｄｔｃ、Ｆｅｌ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、
Ｇｌｙ、Ｇｕｖ、ｈＡｌａ、ｈＡｒｇ、ｈＣｙｓ、ｈＧ
ｌｎ、ｈＧｌｕ、Ｈｉｓ、ｈｌｌｅ、ｈＬｅｕ、ｈＬｙ
ｓ、ｈＭｅｔ、ｈＰｈｅ、ｈＰｒｏ、ｈＳｅｒ、ｈＴｈ
ｒ、ｈＴｒｐ、ｈＴｙｒ、Ｈｙｌ、Ｈｙｐ、３Ｈｙｐ、
Ｉｌｅ、Ｉｓｅ、Ｉｖａ、Ｋｙｎ、Ｌａｎｔ、Ｌｃｎ、
Ｌｅｕ、Ｌｓｇ、Ｌｙｓ、βＬｙｓ、ΔＬｙｓ、Ｍｅ
ｔ、Ｍｉｍ、Ｍｉｎ、ｎＡｒｇ、Ｎｌｅ、Ｎｖａ、Ｏｌ
ｙ、Ｏｒｍ、Ｐａｎ、Ｐｅｃ、Ｐｅｎ、Ｐｈｅ、Ｐｈ
ｇ、Ｐｉｃ、Ｐｒｏ、ΔＰｒｏ、Ｐｓｅ、Ｐｙａ、Ｐｙ
ｒ、Ｐｚａ、Ｑｉｎ、Ｒｏｓ、Ｓａｒ、Ｓｅｃ、Ｓｅ
ｍ、Ｓｅｒ、Ｔｈｉ、βＴｈｉ、Ｔｈｒ、Ｔｈｙ、Ｔｈ
ｘ、Ｔｉａ、Ｔｌｅ、Ｔｌｙ、Ｔｒｐ、Ｔｒｔａ、Ｔｙ
ｒ、Ｖａｌ、Ｎａ１、Ｔｂｇ、Ｎｐｇ、Ｃｈｇ、Ｔｈｉ
ａ（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅ
ｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ
（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ），ＶｏｌｕｍｅＸＶ／１および２、Ｓｔｕｔ
ｔｇａｒｔ，１９７４を参照されたい〕。

【００１１】アザアミノ酸は、中心の−ＣＨＲ−または
−ＣＨ_２−単位が−ＮＲ−または−ＮＨ−より置換され
た天然または非天然アミノ酸である。イミノ酸は、一般
に、アミノ基がモノ置換された天然または非天然アミノ
酸を意味する。この点に関して、特に、場合によっては
前述したように置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_８）−
アルキルにより置換された化合物をあげることができ
る。また、次の群からの複素環式化合物が適している。 ピロリジン−２−カルポン酸； ピペリジン−２−カルボン酸； １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カル
ボン酸； デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸； オクタヒドロインドール−２−カルボン酸； デカヒドロキノリン−２−カルボン酸； オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボ
ン酸； ２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−カルボ
ン酸； ２−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−カルポ
ン酸； ２−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−３−カルボ
ン酸； ２−アザスピロ〔４．４〕ノナン−３−カルボン酸； ２−アザスピロ〔４．５〕デカン−３−カルボン酸； スピロ〔（ビシクロ〔２．２．１〕−ヘプタン）−２，
３−ピロリジン−５−カルボン酸〕； スピロ〔（ビシクロ〔２．２．２〕オクタン）−２，３
−ピロリジン−５−カルボン酸〕； ２−アザトリシクロ〔４．３．０．１^６．９〕デカン−
３−カルボン酸； デカヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン
酸； デカヒドロシクロオクタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン
酸； オクタヒドロシクロペンタ〔ｃ〕ピロール−２−カルボ
ン酸； オクタヒドロイソインドール−１−カルボン酸； ２，３，３ａ，４，６ａ−へキサヒドロシクロペンタ
〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸； ２，３，３ａ，４，５，７ａ−ヘキサヒドロインドール
−２−カルボン酸； テトラヒドロチアゾール−４−カルボン酸； イソキサゾリジン−３−カルボン酸； ピラゾリジン−３−カルボン酸； ヒドロキシプロリン−２−カルボン酸；（これらはすべ
て場合によっては置換されていてもよい）

【００１２】

【化９】

【化１０】

【００１３】上述したグリコシルは、特に、微生物、植
物、動物またはヒト中に存在する天然のＤ−またはＬ−
モノサッカライド、例えばリボーズ（Ｒｉｂ）、アラビ
ノース（Ａｒａ）、キシロース（Ｘｙｌ）、リキソース
（Ｌｙｘ）、アロース（Ａｌｌ）、アルトロース（Ａｌ
ｔ）、グルコース（Ｇｌｃ）、マンノース（Ｍａｎ）、
グロース（Ｇｕｌ）、イドース（Ｉｄｏ）、ガラクトー
ス（Ｇａｌ）、タロース（Ｔａｌ）、エリスロース（Ｅ
ｒｙ）、スレオース（Ｔｈｒ）、プシコース（Ｐｓ
ｉ）、フラクトース（Ｆｒｕ）、ソルボース（Ｓｏ
ｒ）、タガトース（Ｔａｇ）、キシルロース（Ｘｙ
ｕ）、フコース（Ｆｕｃ）、ラムノース（Ｒｈａ）、オ
リボース（Ｏｌｉ）、オレオース（Ｏｌｏ）、ミカロー
ス（Ｍｙｃ）、ロードサミン（ＲＮ）、Ｎ−アセチルグ
ルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）、Ｎ−アセチルガラクトサ
ミン（ＧａｌＮＡｃ）、Ｎ−アセチルマンノサミン（Ｍ
ａｎＮＡｃ）またはジサッカライド、例えばマルトース
（Ｍａｌ）、ラクトース（Ｌａｃ）、セロビオース（Ｃ
ｅｌ）、ゲンチビオース（Ｇｅｎ）、Ｎ−アセチルラク
トサミン（ＬａｃＮＡｃ）、チトビオース（Ｃｈｉ
ｔ）、β−ガラクトピラノシル−（１−３）−Ｎ−アセ
チルガラクトサミンおよびβ−ガラクトピラノシル−
（１−３）−または−（１−４）−Ｎ−アセチルグルコ
サミンおよびそれらの合成誘導体、例えば２−デオキシ
−、２−アミノ−、２−アセトアミド−または２−ハロ
ゲノ−好ましくはブロモ−およびヨード−糖から誘導さ
れる。

【００１４】式（Ｉ）の化合物のカイラルティーの中心
は、ＲまたはＳまたはＲ，Ｓ配置を有す。アルキルは、
直鎖状であってもまたは分枝鎖状であってもよい。相当
する説明は、それから誘導された基、例えばアルコキ
シ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノ、アルカノイル、およびアルアルキルにも適用され
る。シクロアルキルは、また、例えば４−メチルシクロ
ヘキシルまたは２，３−ジメチルシクロペンチルのよう
なアルキル−置換された基を意味する。ビシクロアルキ
ルまたはトリシクロアルキルは、場合によっては非対称
的に分布された二重結合を含有していてもよいそして場
合によっては、また、非環式の脂肪族側鎖により置換さ
れていてもよい同素環式の脂肪族の非芳香族性基を意味
する。この型の基が、構成されている２個または３個の
環は、縮合しているかまたはスピロ−結合しておりそし
て環炭素原子または側鎖炭素原子により結合している。
これらの基の例は、ボルニル、ノルボルニル、ピナニ
ル、ノルピナニル、カラニル、ノルカラニル、ツージャ
ニル、アダマンチル、ビシクロ〔３．３．０〕オクチ
ル、ビシクロ〔４．４．０〕デシル、ビシクロ〔１．
１．０〕ブチル、スピロ〔３．３〕ヘプチル置換分であ
る。

【００１５】もしも該環状基が１個より多くの置換分を
有する場合は、これらは相互に関してシスおよびトラン
スであることができる。（Ｃ_６〜Ｃ_１４）−アリール
は、例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニリルまたは
フルオレニルである。フェニルおよびナフチルが好まし
い。相当する説明は、それから誘導された基、例えばア
リールオキシ、アロイル、アルアルキルおよびアルアル
コキシにも適用される。アルアルキルは、限定されるも
のではないが例えばベンジル、１−および２−ナフチル
メチルのような（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルに結合した非
置換または置換された（Ｃ_６〜Ｃ_１４）−アリール基を
意味する。

【００１６】上述した定義の意義内のＨｅｔ基は、ピロ
リル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、
オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチア
ゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミ
ジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、
フタラジニル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニ
ル、キナゾリニル、シンノリニル、β−カルボリニルま
たはこれらの基のベンゾ−縮合したシクロペンタ−、シ
クロヘキサ−またはシクロヘプタ−縮合誘導体である。
これらの複素環式基は、１個の窒素原子上においてオキ
シド、（Ｃ_１〜Ｃ_７）−アルキル、例えばメチルまたは
エチル、フェニル−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル、例えば
ベンジルによりおよび（または）１または２個以上の炭
素原子上において（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル、例えばメ
チル、フェニル、フェニル−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキ
ル、例えばベンジル、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ_１
〜Ｃ_４）−アルコキシ、例えばメトキシ、フェニル−
（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルコキシ、例えばベンジルオキシま
たはオキソにより置換されていてもよくそして部分的ま
たは完全に飽和であってもよい。このような基の例は、
２−または３−ピロリル、フェニルピロリル、例えば４
−また５−フェニルー２−ピロリル、２−フリル、２−
チエニル、４−イミダゾリル、メチルイミダゾリル、例
えば１−メチル−２−、４−または５−イミダゾリル、
１，３−チアゾール−２−イル、２−、３−または４−
ピリジル、２−、３−または４−ピリジル１−オキシ
ド、２−ピラジニル、２−、４−または５−ピリミジニ
ル、２−、３−または５−インドリル、置換された２−
インドリル、例えば１−メチル−、５−メチル−、５−
メトキシ−、５−ベンジルオキシ−、５−クロロ−また
は４，５−ジメチル−２−インドリル、１−ベンジル−
２−または３−インドリル、４，５，６，７−テトラヒ
ドロ−２−インドリル、シクロヘプタ〔ｂ〕−５−ピロ
リル、２−、３−または４−キノリル、１−、３−また
は４−イソキノリル、１−オキソ−１，２−ジヒドロ−
３−イソキノリル、２−キノキサリニル、２−ベンゾフ
ラニル、２−ベンゾキサゾリル、べンゾチアゾリル、ベ
ンゾ〔ｅ〕インドール−２−イルまたはβ−カルボリン
−３−イルである。

【００１７】部分的に水素添加されたまたは完全に水素
添加された複素環式環の例は、ジヒドロピリジニル、ピ
ロリジニル、例えば２−、３−または４−Ｎ−メチルピ
ロリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリ
ノ、テトラヒドロチエニル、ベンゾジオキソラニルであ
る。

【００１８】ハロゲンは、弗素、塩素、臭素または沃
素、特に弗素または塩素である。式（Ｉ）の化合物の塩
は、特に、薬学的に使用することのできるまたは非毒性
の塩である。この型の塩は、例えば、アルカリ金属また
はアルカリ土類金属、例えばＮａ、Ｋ、ＭｇおよびＣａ
または生理学的に許容し得る有機アミン、例えばトリエ
チルアミンおよびトリス（２−ヒドロキシエチル）アミ
ンを使用して、酸基、例えばカルボキシルを含有する式
（Ｉ）の化合物により形成される。

【００１９】塩基性基、例えばアミノ基またはグアニジ
ノ基を含有する式（Ｉ）の化合物は、例えば塩酸、硫酸
または燐酸のような無機酸および例えば酢酸、クエン
酸、安息香酸、マレイン酸、フマール酸、酒石酸および
ｐ−トルエンスルホン酸のような有機カルボン酸または
スルホン酸と塩を形成する。

【００２０】ホスフエートプロドラッグは、例えばＨ．
Ｂｕｎｄｇａａｒｄ “Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄ
ｒｕｇｓ”Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ａｍｓｔｅｒｄａｍ １
９８５，７０頁以下に記載されている。このようなプロ
ドラッグ形態の例は、グリセリルエステル、１，２−ジ
脂肪酸グリセリルトリエステル、Ｏ−アシルオキシアル
キルエステルおよび１−メチル−２−ニトロエチルエス
テルである。好ましい薬学的に許容し得る陽イオンは、
ナトリウム、カリウム、マグネシウム、アルミニウム、
リチウム、アンモニウムおよびトリエチルアンモニウム
である。

【００２１】式Ｉの好ましい化合物は、＊を有するおよ
び有していない基および記号がそれぞれの場合において
同一である化合物である。さらに、式Ｉの特に好ましい
化合物は、Ｑが式ＩＩａまたはＩＩｂの基であり、Ｙが
酸素または硫黄であり、Ａ、Ａ＊、Ｄ、Ｄ＊、ｎ、ｎ
＊、ｏ、ｏ＊、ｐおよびｐ＊が前述した通りであり、
Ｅ、Ｅ＊、Ｆ、Ｆ＊、ＧおよびＧ＊が、それぞれ独立し
て、天然または非天然のα−アミノ酸またはα−イミノ
酸であり、Ｒ^１およびＲ^１＊が、それぞれ相互に独立し
て、（ａ_１）水素、カルボキシル、（Ｃ_１〜Ｃ_１２）−
アルキル〔該アルキルは、場合によっては単一的に不飽
和であってもよくそして場合によっては、ヒドロキシ
ル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルコキシ、カルバモイル、（Ｃ
_１〜Ｃ_８）−アルカノイルオキシ、カルボキシル、（Ｃ
_１〜Ｃ_４）−アルコキシカルボニル、Ｆ、アミノ、（Ｃ
_１〜Ｃ_７）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１〜Ｃ_７）−ア
ルキルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシカルボニル
アミノ、ベンジルオキシカルボニル、ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ、９−フルオレニルメトキシカルボニル
アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルスルホニル、基ＣＯ
ＮＲ^１２Ｒ^１３またはＣＯＮＲ^１２＊Ｒ^１３＊からなる
系からの２個までの同一または異なる基により、３個ま
でのフェニルにより、６個までのヒドロキシルによりま
たは４個までの（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルカノイルオキシに
より置換されていてもよい〕、一または二環式（Ｃ_３〜
Ｃ_１２）−シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_１２）−シクロ
アルキル−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル〔シクロアルキル
部分は、それぞれの場合において、場合によっては、
Ｆ、カルボキシル、ヒドロキシル、（Ｃ_１〜Ｃ_７）−ア
ルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）
−アルコキシカルボニル、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−ア
ルコキシカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニル
アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルアミノおよびジ−
（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルアミノからなる系からの１ま
たは２個の同一または異なる基により置換されていても
よい〕、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）−アリール、（Ｃ_６〜
Ｃ_１０）−アリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル〔アリ
ール部分は、それぞれの場合において場合によっては
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ヒドロキシル、ヒドロキシ−（Ｃ_１〜
Ｃ_４）−アルキル、カルボキサミド、モノ−またはジ−
（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１〜
Ｃ_４）−アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ
_１〜Ｃ_４）−アルコキシカルボニル、アミノ、（Ｃ_１〜
Ｃ_４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキ
ルアミノ、カルボキシル、カルバモイル、（Ｃ_１〜
Ｃ_４）−アルコキシカルボニルアミノからなる系からの
１、２または３個の同一または異なる基により置換され
ていてもよい〕、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−ア
ルキル、Ｈｅｔ−（Ｃ_５〜Ｃ_６）−シクロアルキル、Ｈ
ｅｔ−チオ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル、Ｈｅｔ−チオ
−（Ｃ_５〜Ｃ_６）−シクロアルキル〔Ｈｅｔはそれぞれ
の場合において５〜６員の一環式または８〜１０員の二
環式環系（これは芳香族のものであって部分的に水素添
加または完全に水素添加されていてもよく、異種元素と
してＮ、Ｏ、Ｓ、ＮＯ、ＳＯ、ＳＯ_２からなる群からの
１、２、３または４個の異なる基を含有していてもよ
く、１〜４個のヒドロキシルにより置換されていてもよ
くそして場合によっては（ａ_１）において（Ｃ_６〜Ｃ
_１０）−アリールに対して定義したようにモノ−または
ジ−置換されていてもよい）の基である〕または基ＮＲ
^１２Ｒ^１３またはＮＲ^１２＊Ｒ^１３＊であるか、または （ａ_２） 式ＶＩＩＩまたはＶＩＩＩ＊ Ｒ^１ａ−Ｗ （ＶＩＩＩ） Ｒ^１ａ＊−Ｗ＊ （ＶＩＩＩ＊） 〔式中、Ｒ^１ａおよびＲ^１ａ＊はそれぞれ（ａ_１）おい
てＲ^１およびＲ^１＊として定義した通りでありそしてＷ
およびＷ＊はそれぞれ−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＳＯ
_２−、−ＳＯ−、−Ｓ−、−ＮＨＣＯ−または−ＣＨ
（ＯＨ）−である〕の基であるか、またはＲ^１およびＲ
^１＊が、相互に独立して、それぞれＲ^１１およびＲ^１１
＊およびこれらを結合している原子と一緒になって、５
〜８個の環員を有しそして炭素は別として、また、１個
の硫黄原子（これは場合によってはスルホキシドまたは
スルホンに酸化されていてもよい）を含有していてもよ
い一環式の飽和または部分的に不飽和の環素を形成する
か、または（ａ_３） 上述したようなグリコシル基であ
り、Ｒ^２およびＲ^２＊が、それぞれ相互に独立して、
（ｂ_１） 水素、カルボキシル、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）−ア
ルキル〔該アルキルは、場合によっては単一的にまたは
二重的に不飽和であってもよくそして場合によってはヒ
ドロキシル、（Ｃ_１〜Ｃ_７）−アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ
_７）−アルキルチオ、（Ｃ_１〜Ｃ_７）−アルキルスルフ
ィニル、（Ｃ_１〜Ｃ_７）−アルキルスルホニル、（Ｃ_１
〜Ｃ_７）−アルカノイルオキシ、カルボキシル、（Ｃ_１
〜Ｃ_７）−アルコキシカルボニル、Ｃｌ、Ｂｒ、アミ
ノ、アミジノ、グアニジノ、Ｎ，Ｎ′ジ−（ベンジルオ
キシカルボニル）−グアニジノ、カルバモイル、（Ｃ_７
〜Ｃ_１５）−アルアルコキシカルボニル、（Ｃ_１〜
Ｃ_５）−アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ_７〜
Ｃ_１５）−アルアルコキシカルボニルアミノまたは９−
フルオレニルメトキシカルボニルアミノからなる系から
の３個までの同一または異なる基により置換されていて
もよい〕、（Ｃ_３〜Ｃ_１２）−シクロアルキル、（Ｃ_３
〜Ｃ_１２）−シクロアルキル−（Ｃ_１〜Ｃ_３）−アルキ
ル、（Ｃ_６〜Ｃ_１４）−アリール、（Ｃ_６〜Ｃ_１４）−
アリール−（Ｃ_１〜Ｃ_３）−アルキル〔アリール部分
は、それぞれの場合において場合によっては、Ｆ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシル、（Ｃ_１〜Ｃ_７）−アルコ
キシ、（Ｃ_１〜Ｃ_７）−アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_７）−ア
ルコキシカルボニル、アミノおよびトリフルオロメチル
からなる系からの１、２または３個の同一または異なる
基により置換されていてもよい〕、Ｈｅｔ−（Ｃ_１〜Ｃ
_６）−アルキル〔Ｈｅｔは、環員として少なくとも１個
の炭素原子、１〜４個の窒素原子および（または）１〜
２個の硫黄原子および（または）１〜２個の酸素原子を
有し、そして場合によってはアリール部分に対して上述
したようにモノ−またはジ置換されていてもよい、５−
または６−員の一環式または９〜１０−員の二環式の、
場合によっては部分的にまたは完全に水素添加されてい
てもよいへテロ芳香族化合物の基である〕であるか、ま
たは（ｂ_２） それぞれＲ^４よびＲ^４＊およびこれらを
結合している原子と一緒になって、ピロリジンまたはピ
ペリジン（これらのそれぞれは、また、シクロペンチ
ル、シクロヘキシルまたはフェニルに縮合していてもよ
い）を形成するか、またはそれぞれＲ^３およびＲ^３＊お
よびこれらを結合している原子と一緒になって、３〜８
個の環員を有する環状の飽和または部分的に不飽和の環
系を形成し、Ｒ^３およびＲ^３＊が、それぞれ相互に独立
して、水素、メチルまたはエチルであり、Ｒ^４およびＲ
^４＊が、それぞれ相互に独立して、水素、（Ｃ_１〜
Ｃ_４）−アルキルであり、Ｒ^５が水素、（Ｃ_１〜Ｃ_６）
−アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）−アルケニルまたはアルキ
ニル、（Ｃ_７〜Ｃ_２０）−アリールアルキル、（Ｃ_６〜
Ｃ_１０）−アリール、薬学的に許容し得る陽イオンの１
当量、グリセリルエステル、１，２−ジ脂肪酸グリセリ
ルトリエステル、Ｏ−アシルオキシアルキルエステルま
たは１−メチル−２−ニトロエチルエステルであり、Ｒ
^６が酸素または硫黄であり、Ｒ^７が上述した通りであ
り、Ｒ^８およびＲ^８＊が、それぞれ相互に独立して、水
素、（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキルであるか、またはそれぞ
れＲ^９およびＲ^９＊およびこれらを結合している原子と
一緒になって、ピロリジンまたはピペリジン（これらの
それぞれは、さらにシクロペンチル、シクロヘキシルま
たはフェニルに縮合することができる）を形成し、 Ｒ
^９およＲ^９＊が、それぞれ相互に独立して、（ｂ_１）に
おいてそれぞれＲ^２およびＲ^２＊として定義した通りで
あるかまたは（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルカノイルオキシであ
るかまたはそれぞれＲ^１０およびＲ^１０＊およびこれら
を結合している原子と一緒になって、５〜１２個の環員
を有する環状の飽和または部分的に不飽和の環系を形成
するかまたはそれぞれＲ^１１およびＲ^１１＊およびこれ
らを結合している原子と一緒になって、５〜１２個の環
員を有しそして炭素のほかに、また、１個の硫黄原子
（これは、場合によってはスルホキシドまたはスルホン
に酸化されていてもよい）を含有していてもよい一また
は二環式の飽和または部分的に不飽和の環系を形成し、
Ｒ^１０およびＲ^１０＊が、それぞれ相互に独立して、水
素または（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルであり、Ｒ^１１およ
びＲ^１１＊が、それぞれ相互に独立して、水素、ヒドロ
キシル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルカノイルオキシまたは
（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルであり、Ｒ^１２、Ｒ^１２＊、
Ｒ^１３およびＲ^１３＊が、それぞれ相互に独立して、水
素、（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキル〔これは、アミノ、（Ｃ
_１〜Ｃ_４）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキ
ルアミノ、カルボキシル、ヒドロキシルまたは（Ｃ_１〜
Ｃ_４）−アルコキシにより置換されていてもよい〕、
（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ_６〜Ｃ
_１０）−アリール〔これは、Ｒ^１およびＲ^１＊に対して
記載したように置換されていてもよい〕、（Ｃ_６〜Ｃ
_１０）−アリール−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルコキシカルボ
ニル、ＨｅｔまたはＨｅｔ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル
〔Ｈｅｔは、Ｒ^１およびＲ^１＊に対して記載したように
定義される〕であり、式Ｉの上記化合物の主鎖中の１ま
たは２個以上のアミド基（−ＣＯＮＨ−）が、−ＣＨ_２
ＮＲ^１４−、−ＣＨ_２Ｏ−、−ＯＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｃ
Ｈ_２−、−ＣＯＣＨ_２−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２、−Ｃ
ＯＯ−からなる基によってまたはさもなければ逆極性の
アミド基（−ＮＨＣＯ−）によって置換されていてもよ
く、Ｒ^１４が水素または（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルであ
る化合物およびその生理学的に許容し得る塩である。

【００２２】式Ｉの特に好ましい化合物は、Ｑが式ＩＩ
ａまたはＩＩｂの基であり、Ｙ、Ａ、Ａ＊、Ｄ、Ｄ＊、
ｎ、ｎ＊、ｏ、ｏ＊が上述した通りであり、ｐおよびｐ
＊が１であり、Ｒ^１およびＲ^１＊が、それぞれ相互に独
立して、水素、カルボキシル、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）−アル
キル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）−シクロアルキル、（Ｃ_３〜
Ｃ_８）−シクロアルキル−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）−アルキ
ル、フェニル−（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキル〔これは、フ
ェニル部分において上述したように置換されていてもよ
い〕、トリフェニル−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル、場合
によっては保護されたモノ−またはジ−アミノ−（Ｃ_１
〜Ｃ_１０）−アルキル、またはアミノ−（Ｃ_６〜
Ｃ_１０）−アリール−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルまたは
アミノ−（Ｃ_３〜Ｃ_１０）−シクロアルキル−（Ｃ_１〜
Ｃ_４）−アルキル、例えば２−アミノ−３−フェニルプ
ロピル、モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−、ペンタ−ま
たはヘキサヒドロキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）−アルキルま
たはアルカノイル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルコキシ−（Ｃ
_１〜Ｃ_１０）−アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルコキシ
カルボニル−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）−アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ
_８）−アルキルスルホニル、（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキル
スルフィニル、モノ−、ジ−、トリヒドロキシ−（Ｃ_１
〜Ｃ_８）−アルキルスルホニル、モノ−、ジ−、トリヒ
ドロキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキルスルフィニル、モ
ノ−、ジ−、トリ−、またはテトラ−（Ｃ_１〜Ｃ_８）−
アルカノイルオキシ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）−アルキル、（Ｃ
_１〜Ｃ_４）−アルカノイル、場合によっては保護された
アミノ−（Ｃ_１〜Ｃ_１１）−アルカノイル、ジ−（Ｃ_１
〜Ｃ_７）−アルキルアミノ−（Ｃ_２〜Ｃ_１１）−アルカ
ノイル、（Ｃ_３〜Ｃ_９）−シクロアルキルカルボニル、
アミノ置換された（Ｃ_３〜Ｃ_９）−シクロアルキルカル
ボニル、アミノ−置換された（Ｃ_３〜Ｃ_９）−シクロア
ルキルスルホニル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）−アリール−（Ｃ
_２〜Ｃ_１１）−アルカノイル、ベンゾイル、ベンジルス
ルホニルまたは（Ｃ_６〜Ｃ_１０）−アリール−（Ｃ_１〜
Ｃ_４）−アルキルカルボニル、−スルホニル〔これらの
それぞれは、場合によってはアミノ、ハロゲン、（Ｃ_１
〜Ｃ_７）−アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_７）−アルコキシまた
は（Ｃ_１〜Ｃ_７）−アルコキシカルボニルにより置換さ
れていてもよい〕、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）−アルコキシカル
ボニル、置換された（Ｃ_１〜Ｃ_１０）−アルコキシカル
ボニル、例えば２−（トリメチルシリル）エトキシカル
ボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルま
たは１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエトキ
シカルボニル、（Ｃ_６〜Ｃ_１４）−アリール（Ｃ_１〜Ｃ
_６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）−アリ
ール−（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シ
クロアルキル−（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキル、または（Ｃ
_１〜Ｃ_１０）−アルキル〔これらのそれぞれは、場合に
よっては保護されたアミノおよびヒドロキシルにより置
換されている〕、例えば２−アミノ−１−ヒドロキシ−
４−メチルペンチル、９−フルオレニルメトキシカルボ
ニル、ケトヘキソシル、ケトペントシル、デオキシヘキ
ソケトシル、デオキシペントケトシル、アルドヘキソシ
ル、アルドペントシル、デオキシヘキソアルドシル、デ
オキシペントアルドシル、２−アミノ−２−デオキシヘ
キソシル、２−アセトアミド−２−デオキシヘキソシ
ル、ラクトシルまたはマルトシル〔結合した糖はピラノ
ースまたはフラノース形態にあることが可能である〕、
Ｈｅｔ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、Ｈｅｔ−カルボニ
ルまたはスルホニル、Ｈｅｔ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキ
ルカルボニルまたは−スルホニル、Ｈｅｔ−メルカプト
−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルカルボニルまたは−スルホ
ニル〔Ｈｅｔは、それぞれの場合において、フリル、チ
エニル、ピロリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、チ
アゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリ
ミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピ
ロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、チ
オモルホリノ、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピリ
ル、テトラヒドロチエニル、インドリル、キノリルまた
イソキノリル〔また、これらは（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキ
ル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）−ア
ルコキシカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルコキシカル
ボニルアミノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ−またはジ
−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルアミノおよびオキシドから
なる群からの１または２個の同一または異なる基により
置換されていてもよい〕であり、Ｒ^２およびＲ^２＊が、
それぞれ相互に独立して、水素、カルボキシル、（Ｃ_１
〜Ｃ_８）−アルキル〔これは、場合によっては、ヒドロ
キシル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）
−アルキルチオ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルスルフィニ
ル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルスルホニル、（Ｃ_１〜Ｃ
_４）−アルカノイルオキシ、カルボキシル、（Ｃ_１〜Ｃ
_４）−アルコキシカルボニル、アミノ、アミジノ、グア
ニジノ、Ｎ，Ｎ′−ジ−（ベンジルオキシカルボニル）
−グアニジノ、カルバモイル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）−アリ
ール−（Ｃ_１〜Ｃ_３）−アルコキシカルボニル、（Ｃ_１
〜Ｃ_５）−アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ_６〜Ｃ
_１０）−アリール−（Ｃ_１〜Ｃ_３）−アルコキシカルボ
ニルアミノからなる系からの２個までの同一または異な
る基により置換されていてもよい〕、（Ｃ_８〜Ｃ_１０）
−シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_１０）−シクロアルキル
−（Ｃ_１〜Ｃ_３）−アルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）−アリ
ール−（Ｃ_６〜Ｃ_１０）−アリール−（Ｃ_１〜Ｃ_３）−
アルキル〔アリール部分は、それぞれの場合において場
合によってはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ヒドロキシル、（Ｃ_１〜
Ｃ_４）−アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ
_１〜Ｃ_４）−アルコキシカルボニルおよびアミノからな
る系からの１、２または３個の同一または異なる基によ
り置換されていてもよい〕、またはＨｅｔ−（Ｃ_１〜Ｃ
_４）−アルキル〔Ｈｅｔは、Ｒ^１およびＲ^１＊に対する
ように定義されるかまたはフリル、ピラゾリル、ベンゾ
チエニル、インドリルまたはチエニルである〕であり、
Ｒ^３およびＲ^３＊が、それぞれ相互に独立して、水素ま
たはメチルであり、Ｒ^４およびＲ^４＊が、それぞれ相互
に独立して、水素またはメチルであり、Ｒ^５、Ｒ^６およ
びＲ^７が、上述した通りであり、Ｒ^８およびＲ^８＊が、
それぞれ相互に独立して、水素、メチル、エチル、また
はｎ−プロピルであるか、またはそれぞれＲ^９およびＲ
^９＊およびこれらを結合している原子と一緒になって、
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンまたは２−
アザビシクロオクタン骨格を形成し、Ｒ^９およびＲ^９＊
が、それぞれ相互に独立して、Ｒ^２およびＲ^２＊に対す
るように定義されるかまたは（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルカノ
イルオキシであるかまたはそれぞれＲ^１０およびＲ^１０
＊およびこれらを結合している原子と一緒になって、５
〜７個の環員を有する環状の環系を形成するかまたはそ
れぞれＲ^１１およびＲ^１１＊と一緒になってチオクロマ
ン系〔硫黄原子は場合によってはスルホンに酸化されて
いてもよい〕を形成し、Ｒ^１０およびＲ^１０＊が、それ
ぞれ相互に独立して、水素またはメチルであり、Ｒ^１１
およびＲ^１１＊が、上述した通りであり、式Ｉの上記化
合物の主鎖中の１または２個以上のアミド基（−ＣＯＮ
Ｈ−）が、上述したように置換されていてもよく、Ｒ
^１４が、水素またはメチルである化合物およびその生理
学的に許容し得る塩である。

【００２３】式Ｉのさらに特に好ましい化合物は、Ｑが
式ＩＩａの基であり、Ｒ^１およびＲ^１＊が、それぞれ相
互に独立して、水素、カルボキシル、（Ｃ_１〜Ｃ_８）−
アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニル、第３ブ
チルスルホニルまたはイソプロピルスルホニル、（Ｃ_１
〜Ｃ_８）−アルキルスルフィニル、（Ｃ_１〜Ｃ_８）−モ
ノ−、ジ−またはトリヒドロキシアルキルスルホニル、
例えば２−ヒドロキシエチルスルホニルまたは２−ヒド
ロキシプロピルスルホニル、ヒドロキシ−（Ｃ_１〜Ｃ
_１０）−アルカノイル、例えば２−ヒドロキシプロピオ
ニル、３−ヒドロキシプロピオニル、３−ヒドロキシブ
チリルまたは２−ヒドロキシ−３−メチルブチル、モノ
−、ジ−、トリ−またはテトラ−ヒドロキシ−（Ｃ_１〜
Ｃ_４）−アルキル、例えば１，２，３−トリヒドロキシ
プロピル、１，２−ジヒドロキシエチルまたはヒドロキ
シメチル、（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルカノイルオキシ−（Ｃ
_１〜Ｃ_１０）−アルキル、例えばアセトキシメチル、
１，２−ジアセトキシエチル１，２，３−トリアセトキ
シプロピル、（Ｃ_１〜Ｃ_１１）−アルカノイル、例えば
ｎ−デカノイル、ホルミル、アセチル、プロピオニル、
ピバロイル、イソバレリルまたはイソブチリル、アミノ
−（Ｃ_１〜Ｃ_１１）−アルカノイル、例えば３−アミノ
−３，３−ジメチルプロピオニル、４−アミノブチリ
ル、５−アミノペンタノイル、６−アミノヘキサノイ
ル、Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルコキシカルボニルアミノ
−（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキル、例えば４−Ｎ−第３ブト
キシ−カルボニルアミノブチリル、５−Ｎ−第３ブトキ
シカルボニルアミノペンタノイル、６−Ｎ−第３ブトキ
シカルボニルアミノヘキサノイル、ジ−（Ｃ_１〜Ｃ_７）
−アルキルアミノ−（Ｃ_２〜Ｃ_１１）−アルカノイル、
例えばジメチルアミノアセチル、（Ｃ_６〜Ｃ_９）−シク
ロアルキルカルボニル、例えばシクロプロピルカルボニ
ル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニ
ルまたはシクロヘキシルカルボニル、アミノ−（Ｃ_３〜
Ｃ_８）−シクロアルキルカルボニル、例えば２−アミノ
シクロプロピルカルボニル、３−アミノシクロブチルカ
ルボニル、３−アミノシクロペンチルカルボニル、４−
アミノシクロヘキシルカルボニル、アミノ−（Ｃ_３〜Ｃ
_８）−シクロアルキルスルホニル、例えば３−アミノシ
クロペンチルスルホニル、４−アミノシクロヘキシルス
ルホニル、フェニル、トリフェニル−（Ｃ_１〜Ｃ_２）−
アルキル、例えばトリフェニルメチル、２−トリフェニ
ルエチル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）−アリール−（Ｃ_１〜
Ｃ_４）−アルキル、例えばベンジル、２−フェニルエチ
ルまたは１−ナフチルメチル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）−アリ
ール−（Ｃ_２〜Ｃ_１１）−アルカノイル、例えばフェニ
ルアセチル、フェニルプロパノイルまたはフェニルブタ
ノイル、ベンゾイルまたはベンゼンスルホニル〔これら
のそれぞれは、場合によっては、ハロゲン、アミノ、
（Ｃ_１〜Ｃ_７）−アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_７）−アルコキ
シまたは（Ｃ_１〜Ｃ_７）−アルコキシカルボニルにより
置換されていてもよい〕、例えば４−クロロベンゾイ
ル、４−メチルベンゾイル、２−メトキシカルボニルベ
ンゾイル、４−メトキシベンゾイル、ベンゼンスルホニ
ル、４−メチルフェニルスルホニル、ベンジルスルホニ
ル、ベンジルスルフィニルまたはベンジルチオ〔これら
のそれぞれは、場合によってはハロゲン、アミノ、（Ｃ
_１〜Ｃ_７）−アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_７）−アルコキシま
たは（Ｃ_１〜Ｃ_７）−アルコキシカルボニルにより置換
されていてもよい〕例えば４−クロロベンジルスルホニ
ル、ベンジルスルフィニル、４−クロロベンジルチオ、
アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルコキシカルボニルアミ
ノ、（Ｃ_１〜Ｃ_１２）−アルカノイル〔これは、ヒドロ
キシル、アミノによって置換されておりそして場合によ
ってはフェニルまたはシクロヘキシルにより置換されて
いてもよい〕例えば２−アミノ−１−ヒドロキシ−４−
メチルペンチル、場合によっては保護されていてもよい
アミノ−置換（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールまたは（Ｃ_３〜
Ｃ_１０）−シクロアルキル−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル
または（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキル、例えば２−アミノ−
３−フェニルプロピルまたはＮ−第３ブトキシカルボニ
ル−２−アミノ−３−フェニルプロピル、（Ｃ_１〜Ｃ
_１０）−アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、イソブトキシカルボニルま
たは第３ブトキシカルボニル、置換された（Ｃ_１〜Ｃ
_１０）−アルコキシカルボニル、例えば２−（トリメチ
ルシリル）エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロ
ロエトキシカルボニル、１，１−ジメチル−２，２，２
−トリクロロエトキシカルボニル、（Ｃ_６〜Ｃ_１４）−
アリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシカルボニル、例
えばベンジルオキシカルボニル、１−または２−ナフチ
ルメトキシカルボニル、または９−フルオレニルメトキ
シカルボニル、１−デオキシヘキソケトシル、または１
−デオキシペントケトシル、例えば１−デオキシフラク
トス−１−イル、１−デオキシソルボス−１−イルまた
は１−デオキシリブロス−１−イル、ヘキソシルまたは
ペントシル、例えばマンノシル、グルコシルまたはガラ
クトシル、キシロシル、リボシルまたはアラビノシル、
６−デオキシヘキソシル、例えばラムノシル、フコシル
またはデオキシグルコシル、アミノ糖残基、例えば２−
アミノ−２−デオキシグルコシル、２−アセトアミド−
２−デオキシグルコシル、２−アミノ−２−デオキシガ
ラクトシルまたは２−アセトアミド−２−デオキシガラ
クトシル、ラクトシル、マルトシル〔結合した糖はピラ
ノースまたはフラノース形態にあることができる〕、Ｈ
ｅｔ−カルボニルまたはＨｅｔ−スルホニル、例えばピ
ペリジノ−４−カルボニル、モルホリノ−４−カルボニ
ル、ピロリル−２−カルボニル、ピリジル−３−カルボ
ニル、４−第３ブトキシカルボニルアミノ−１−ピペリ
ジルカルボニル、４−アミノ−１−ピベリジルカルボニ
ル、４−第３ブトキシカルボニルアミノ−１−ピペリジ
ルスルホニル、４−アミノ−１−ピペリジルスルホニ
ル、Ｈｅｔ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、例えば２−ピ
リジル−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、３−ピリジル−
（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、４−ピリジル−（Ｃ_１〜Ｃ
_６）−アルキル、Ｈｅｔ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルカノイ
ル、例えば２−ピリジル−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルカノイ
ル、３−ピリジル−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルカノイル、４
−ピリジル−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルカノイル、Ｈｅｔ−
メルカプト−（Ｃ_１〜Ｃ_３）−アルキルカルボニル、例
えば２−ピリジルチオアセチル、〔Ｈｅｔは、それぞれ
の場合において、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、
ピリミジル、ピロリジル、ピペリジルまたはモルホリノ
でありそしてこれらは（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ
_１〜Ｃ_４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）−
アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシル、アミノ、
モノ−またはジ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルアミノから
なる群からの１またほ２個の同一または異なる基により
置換されていてもよい〕であり、Ｒ^２およびＲ^２＊が、
それぞれ独立して、水素、カルボキシル、メチル、エチ
ル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、第２ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロヘキシ
ル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シ
クロヘプチルメチル、４−メチルシクロヘキシルメチ
ル、１−デカヒドロナフチルメチル、２−デカヒドロナ
フチルメチル、フェニル、ベンジル、２−フェニルエチ
ル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２−メ
チルベンジル、３−メチルベンジル、４−メチルべンジ
ル、２，４，６−トリメチルベンジル、４−第３ブチル
ベンジル、４−第３ブトキシべンジル、４−ヒドロキシ
ベンジル、４−メトキシベンジル、２，４−ジメトキシ
ベンジル、３，４−ジヒドロキシベンジル、３，４−ジ
メトキシベンジル、（ベンゾジオキソラン−４−イル）
メチル、４−クロロベンジル、ヒドロキシメチル、１−
ヒドロキシエチル、２−ピリジルメチル、３−ピリジル
メチル、４−ピリジルメチル、２−（４−ピリジル）エ
チル、２−チエニルメチル、３−チエニルメチル、２−
（２−チエニル）エチル、２−（３−チエニル）エチ
ル、インドール−２−イルメチル、インドール−３−イ
ルメチル、（１−メチルイミダゾール−４−イル）メチ
ル、イミダゾール−４−イルメチル、イミダゾール−１
−イルメチル、２−チアゾリルメチル、３−ピラゾリル
メチル、４−ピリミジルメチル、２−ペンゾ〔ｂ〕チエ
ニルメチル、３−ペンゾ〔ｂ〕チエニルメチル、２−フ
リルメチル、２−（メチルチオ）エチル、２−（メチル
スルフィニル）エチル、２−（メチルスルホニル）エチ
ルであり、Ｒ^３、Ｒ^３＊、Ｒ^４、Ｒ^４＊、Ｒ^１０および
Ｒ^１０＊が、それぞれ水素であり、Ｒ^５、水素、（Ｃ_１
〜Ｃ_６）−アルキルまたは薬学的に許容し得る陽イオン
の１当量であり、Ｒ^６が、酸素であり、Ｒ^８およびＲ^８
＊が、それぞれ相互に独立して、水素であるか、または
それぞれＲ^９およびＲ^９＊およびこれらを結合している
原子と一緒になって、１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリンまたは２−アザビシクロオクタン骨格を形成
し、 Ｒ^９およびＲ^９＊が、それぞれ相互に独立して、
それぞれＲ^２およびＲ_２＊として定義されるかまたはヒ
ドロキシル、アセトキシ、第３ブトキシメチル、３−グ
アニジノプロピル、カルバモイルメチル、カルバモイル
エチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メルカ
プトメチル、（１−メルカプト−１−メチル）エチル、
アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピ
ル、４−アミノブチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，
Ｎ′−ジ−（ベンジルオキシカルボニル）グアニジノプ
ロピル、２−ベンジルオキシカルボニルエチル、ベンジ
ルオキシカルボニルメチルまたは４−ベンジルカルボニ
ルアミノブチルであり、Ｒ_１１およびＲ_１１＊は、それ
ぞれ相互に独立して、水素、ヒドロキシルまたはアセト
キシであり、本発明の上述した化合物の主鎖中の１また
は２個以上のアミド基（−ＣＯＮＨ−）は、−ＣＨ_２Ｎ
Ｒ^１４−または−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２−より置換されて
いてもよく、Ｒ^１４が、水素またはメチルである化合物
および生理学的に許容し得る塩である。

【００２４】本発明の非常に特に好ましい化合物は、Ｑ
が、式ＩＩａの基であり、Ｒ^１およびＲ^１＊が、それぞ
れ相互に独立して、水素、カルボキシル、（Ｃ_１〜
Ｃ_８）−アルキルスルホニル例えばメチルスルホニル、
第３ブチルスルホニルまたはイソプロピルスルホニル、
（Ｃ_１〜Ｃ_８）−モノまたはジヒドロキシアルキルスル
ホニル、例えば２−ヒドロキシエチルスルホニルまたは
２−ヒドロキシプロピルスルホニル、モノ−、ジ−また
はトリヒドロキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_３）−アルキル、例えば
１，２，３−トリヒドロキシプロピル、１，２−ジヒド
ロキシエチルまたはヒドロキシメチル、（Ｃ_１〜Ｃ_８）
−アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、イソブトキシカルボニルまたは第
３ブトキシカルボニル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）−アリール−
（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルコキシカルボニル、例えばベンジ
ルオキシカルボニルまたは１−または２−ナフチルメト
キシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニ
ル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルカノイルオキシ−（Ｃ_１〜Ｃ
_６）−アルキル、例えばアセトキシメチル、１，２−ジ
アセトキシエチル、１，２，３−トリアセトキシプロピ
ル、フェニル、トリフェニルメチル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）
−アリール−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル、例えばベンジ
ル、ベンゼンスルホニル〔これは、場合によっては、ハ
ロゲン、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルまたはメト
キシにより置換されていてもよい〕、例えばベンゼンス
ルホニル、４−メチルフェニルスルホニル、ベンジルス
ルホニル、−スルフィニルまたは−チオ〔これらは、場
合によってはハロゲン、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アル
キルまたはメトキシにより置換されていてもよい〕、例
えば４−クロロベンジルスルホニル、ベンジルスルフィ
ニルまたは４−クロロベンジルチオ、Ｈｅｔ−カルボニ
ルまたはＨｅｔ−スルホニル、例えば４−第３ブトキシ
カルボニルアミノ−１−ピペリジルカルボニル、４−ア
ミノ−１−ピペリジルカルボニル、４−第３ブトキシカ
ルボニルアミノ−１−ピペリジルスルホニル、４−アミ
ノ−１−ピペリジルスルホニル、Ｈｅｔ−（Ｃ_１〜
Ｃ_４）−アルカノイル、例えば２−ピリジルアセチルま
たは３−ピリジルアセチル、Ｈｅｔ−メルカプト−（Ｃ
_１〜Ｃ_３）−アルキルカルボニル、例えば２−ピリジル
チオアセチル〔Ｈｅｔは、それぞれの場合においてピロ
リル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジ
ル、ピペリジルまたはモルホリノでありそしてこれらの
基はメチル、アミノおよび（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルコキシ
カルボニルアミノからなる群からの１または２個の同一
または異なる基により置換されていてもよい〕、アミノ
−（Ｃ_３〜Ｃ_６）−シクロアルキルカルボニル、例えば
２−アミノシクロプロピルカルボニル、３−アミノシク
ロブチルカルボニル、３−アミノシクロペンチルカルボ
ニル、４−アミノシクロヘキシルカルボニル、（Ｃ_１〜
Ｃ_８）−アルカノイル〔これは、ヒドロキシルおよびア
ミノにより置換されておりそして場合によってはフェニ
ルまたはシクロヘキシルにより置換されていてもよ
い〕、例えば２−アミノー１−ヒドロキシ−４−メチル
ペンチル、場合によつては保護されていてもよいアミノ
−置換フェニル−またはシクロヘキシル−（Ｃ_１〜
Ｃ_６）−アルキル、例えば２−アミノ−３−フェニルプ
ロピルまたはＮ−第３ブトキシカルボニル−２−アミノ
−３−フェニルプロピル、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）−ア
ルコキシカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニル
アミノ、１−デオキシヘキソケトシルまたは１−デオキ
シペントケトシル、例えば１−デオキシフラクトス−１
−イル、１−デオキシソルボス−１−イルまたは１−デ
オキシリブロス−１−イル、ヘキソシルまたはペントシ
ル、例えばマンノシル、グルコシル、またはガラクトシ
ル、またほキシロシル、リボシルまたはアラビノシル
〔結合した糖は、ピラノースまたはフラノース形態にあ
ることができる〕であり、Ｒ^２およびＲ^２＊が、それぞ
れ相互に独立して、水素、メチル、エチル、イソプロピ
ル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第２ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル、シクロペンチルメチル、シク
ロヘキシルメチル、４−メチルシクロヘキシルメチル、
フェニル、ベンジル、２−フェニルエチル、１−ナフチ
ルメチル、２−ナフチルメチル、２−メチルベンジル、
３−メチルベンジル、４−メチルベンジル、２，４，６
−トリメチルベンジル、４−第３ブチルベンジル、４−
メトキシベンジル、３，４−ジヒドロキシベンジル、
３，４−ジメトキシベンジル、２−ピリジルメチル、３
−ピリジルメチル、４−ピリジルメチルまたは２−（４
−ピリジル）エチルであり、Ｒ^３、Ｒ^３＊、Ｒ^４、Ｒ^４
＊、Ｒ^１０およびＲ^１０＊が、それぞれ水素であり、Ｒ
^５およびＲ^６が、上述したように定義されるものであ
り、Ｒ^８およびＲ^８＊が、それぞれ相互に独立して、水
素であるか、またはそれぞれＲ^９およびＲ^９＊およびこ
れらを結合している原子と−緒になって、１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリンまたは２−アザビシクロ
オクタン骨格を形成し、Ｒ^９およびＲ^９＊が、それぞれ
相互に独立して、上記においてそれぞれＲ^９おＲ^９＊と
して定義した通りであり、Ｒ^１１およびＲ^１１＊が、そ
れぞれ相互に独立して、水素、ヒドロキシルまたはアセ
トキシであり本発明の上記化合物の主鎖中の１または２
個以上のアミド基（−ＣＯＮＨ−）が、−ＣＨ_２ＮＨ−
または−ＣＨ−（ＯＨ）ＣＨ_２−により置換されていて
もよい化合物およびその薬学的に許容し得る塩である。

【００２５】さらに、式Ｉの特に好ましい化合物は、＊
を有しているおよび＊を有していない基および記号が、
それぞれの場合において同一であり、Ｑが、式ＩＩａの
基であり、Ｙが、酸素であり、Ａが、式ＩＶ〔式中、
Ｅ、ＦまたはＧは、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、
Ｉｌｅ、Ｎｖａ、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ａｓｐまた
はＧｌｕでありそしてｎ＋ｏ＋ｐが０または１である〕
の基であり、Ｄが、Ｒ^１または式ＶまたはＶＩの基であ
り、Ｒ^１が、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルスルホニ
ル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）−アリール−（Ｃ_１〜Ｃ_２）−ア
ルキル、トリフェニルメチル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコ
キシカルボニルまたは（Ｃ_６〜Ｃ_１０）−アリール−
（Ｃ_１〜Ｃ_２）−アルコキシカルボニルであり、Ｒ
^２が、水素、フェニルまたはベンジルであり、Ｒ^３、Ｒ
^４、Ｒ^８、Ｒ^１０およびＲ^１１が水素であり、Ｒ^６が、
酸素であり、そしてＲ^９が、水素、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、第２ブチル、イソブチル、ベン
ジル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、１−ナフ
チルメチル、２−ナフチルメチル、２−（メチルチオ）
エチル、２−（メチルスルフィニル）エチル、２−（メ
チルスルホニル）エチル、インドール−２−イル−メチ
ルまたはインドール−３−イル−メチルである化合物お
よびその薬学的に許容し得る塩である。同様に非常に好
ましいものとしてあげることのできる化合物は、＊を有
しているおよび＊を有していない基および記号が、それ
ぞれの場合において同一であり、Ｑが、式ＩＩａの基で
あり、Ｙが、酸素であり、Ａが式ＩＶ〔式中、Ｅ、Ｆま
たはＧは、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｉｌｅ、またはＡｓｐであ
りそしてｎ＋ｏ＋ｐは、０または１である〕の基であ
り、Ｄが、Ｒ^１または式ＶまたはＶＩの基であり、Ｒ^１
が、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルスルホニル、フェ
ニル−（Ｃ_１〜Ｃ_２）−アルキル、トリフェニルメチ
ル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシカルボニルまたはフェ
ニル−（Ｃ_１〜Ｃ_２）−アルコキシカルボニルであり、
Ｒ^２が、水素、フェニルまたはベンジルであり、Ｒ^３、
Ｒ^４、Ｒ^８、Ｒ^１０およびＲ^１１が水素であり、Ｒ
^５が、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルであり、Ｒ
^６が、酸素であり、そしてＲ^９が、水素、イソプロピ
ル、第２ブチル、ベンジル、カルボキシメチル、１−ナ
フチルメチル、２−（メチルチオ）エチルまたはインド
ール−２−イル−メチルである化合物およびその生理学
的に許容し得る塩である。

【００２６】本発明は、また、末端カルボキシル基を有
するフラグメントまたはその反応性誘導体を遊離アミノ
基を有する相当するフラグメントにカップリングさせ、
必要に応じて、他の官能性基を保護するために一時的に
導入した保護基を除去しそして必要に応じて、この方法
で得られた化合物をその生理学的に許容し得る塩に変換
することからなる式（Ｉ）の化合物を製造する方法に関
するものである。

【００２７】末端カルボキシル基を有する式（Ｉ）の化
合物のフラグメントは、例えば次の式を有す。 相当する説明は、＊を有する同様な基にも適用される。

【００２８】末端アミノ基を有する式（Ｉ）の化合物の
フラグメントは、例えば次の式を有す。 上記式において、Ｚは式（ＸＩＸ）

【化１０】 の基である。

【００２９】標的分子が、対称的でない場合は、凡らく
末端アミノ基に対して保護されている式ＸＶ〜ＸＶＩＩ
Ｉのフラグメントとは別な他のフラグメントを使用する
ことができる。アミド結合を生成するのに適した方法
は、例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅ
ｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ，
Ｖｏｌｕｍｅ １５／２；Ｂｏｄａｎｓｋｙ等、Ｐｅｐ
ｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ ｅｄ．（Ｗｉ
ｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９７６）
またはＧｒｏｓｓ，Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ，Ｔｈｅ Ｐ
ｅｐｔｉｄｅｓ：Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ，Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，
Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９７９）に記載されている。好ま
しくは、次の方法が使用される。アルコール成分として
Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾールまたは３−ヒドロキシ−４−オキシ−３，
４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジンを使用す
る活性エステル法、ジシクロヘキシルカルボジイミド
（ＤＣＣ）のようなカルボジイミドまたはｎ−プロパン
ホスホン酸無水物（ＰＰＡ）を使用するカップリングお
よび塩化ピバロイルまたはクロロギ酸エチルまたはイソ
ブチルを使用する混合無水物法、またはベンゾトリアゾ
ール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホ
ニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）のような
ホスホニウム試薬または２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾー
ル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニ
ウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）のようなウロ
ニウム試薬を使用するカップリング。

【００３０】（ａ） 式（Ｖ）または（Ｖ＊）によりカ
バーされる式（ＶＩＩＩ）または（ＶＩＩＩ＊）のフラ
グメントは、アミノ酸を製造する一般的方法により合成
される。 （ｂ） 式（ＶＩ）または（ＶＩ＊）によりカバーされ
る式（ＶＩＩＩ）または（ＶＩＩＩ＊）のフラグメント
は、例えばカイラリティーの中心を保持しながら、相当
するアミノ酸から出発して、合成することができる。稀
鉱酸中における−２０℃〜５０℃でのジアゾ化によっ
て、α−ブロモカルボン酸または乳酸を経てα−トルフ
ルオロメタンスルホニルオキシカルボン酸となし、これ
をＲ^１およびＲ^１１またはＲ^１＊およびＲ^１１＊を有す
る求核化合物と反応させることができる。または、この
化合物は、例えばマロン酸エステルから出発して製造さ
れる。このマロン酸エステルのアルキル化によってモノ
−またはジ置換されたマロン酸エステルを得、これを脱
カルボキシル化によって加水分解後所望の誘導体に変換
する。 （ｃ） 式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩ＊）によりカバー
される式（ＶＩＩＩ）または（ＶＩＩＩ＊）のフラグメ
ントは、カイラリティーの中心を保持しながら相当する
α−アミノ酸から出発して製造される。稀鉱酸中におけ
る−２０℃〜５０℃でのジアゾ化によって乳酸を得、こ
れをＲ^１またはＲ^１＊を有する求電子化合物と反応させ
ることができる。

【００３１】式（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＶＩ
Ｉ）および（ＸＩＩＩ）（ＸＩＶ）および（ＸＩＶａ）
のフラグメントは、アミノ酸およびペプチドを製造する
一般的な既知方法によって合成される。式ＸＶのフラグ
メントは、既知の方法〔Ｋ．Ｓａｓｓｅ ｉｎ Ｈｏｕ
ｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇ
ａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｖｏｌｕｍｅ １２
／１，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔ
ｕｔｔｇａｒｔ，１９６３；Ｕ．−Ｈ．Ｆｅｌｃｈｔ
ｉｎ Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄ
ｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｖｏｌ
ｕｍｅ，１２／Ｅ／２，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖ
ｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，１９８２；Ｄ．Ｒｅ
ｄｍｏｒｅ ｉｎ Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ，ｅｄ．，Ｐｈ
ｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．８，
５１５頁〕によって合成される。好ましくは、次の方法
が使用される。

【００３２】１． 既知の方法によって、例えば、次亜
燐酸または次亜燐酸エステル〔Ｓ．Ｊ．Ｆｉｔｃｈ，
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８６（１９６４）６１〕
をアルデヒドおよびベンジルアミンからのシツフ塩基
〔Ｈ．Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｂｅｒ．８１（１９４８）４７
７；Ｗ．Ｍ．Ｌｉｎｆｉｅｌｄ等、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．２６（１９６１）４０８８〕と反応させることによ
って、上記次亜燐酸または次亜燐酸エステルをアルデヒ
ドおよびジベンジルアミンからのマンニッヒ塩基〔Ｌ．
Ｍａｉｅｒ．Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ ５０（１
９６７）１７４２〕と反応させることによって、上記次
亜燐酸または次亜燐酸エステルをアルデヒドと反応させ
て相当する１−置換ビス（ヒドロキシメチル）ホスホナ
ウス酸〔Ｖ．Ｅｔｔｅｌ等、Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃ
ｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２６（１９６１）２０８
７〕を得そして既知方法によるベンジルアミノ基による
ヒドロキシル基の置換〔Ｋ．Ｓａｓｓｅ ｉｎ Ｈｏｕ
ｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇ
ａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｖｏｌｕｍｅ １２
／１，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌｏｇ，Ｓｔ
ｕｔｔｇａｒｔ，１９６３；Ｕ．−Ｈ，Ｆｅｌｃｈｔ
ｉｎ Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄ
ｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｖｏｌ
ｕｍｅ １２／Ｅ／２，Ｇｌｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖ
ｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，１９８２；Ｄ．Ｒｅ
ｄｍｏｒｅ ｉｎ Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ，ｅｄ．，Ｐｈ
ｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．８，
５１５頁〕によって式ＸＶａ Ｂ−Ｚ−Ｂ ＸＶａ （式中、Ｂはベンジルである）の化合物を合成する。 ２． 既知の方法による式ＸＶａの化合物の接触水素添
加〔Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇ
ｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ
１９８１〕によって、式ＸＶの化合物を合成する。式
ＸＶＩ、ＸＶＩＩおよびＸＶＩＩＩのフラグメントは、
アミノ酸およびペプチドを製造する一般的な既知の方法
により合成される。

【００３３】式Ｉの化合物の１個または２個以上のアミ
ド基は、−ＣＨ_２ＮＲ^１４−、−ＣＨ_２Ｓ−、−ＣＨ_２
Ｏ−、−ＯＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ＝ＣＨ
−（シスおよびトランス）、−ＣＯＣＨ_２−、−ＣＨ
（ＯＨ）ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＳＯ−、−ＣＨ_２ＳＯ
_２−、−ＣＯＯ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１５）ＣＨ_２−、
−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１５）_２ＮＨ−または−ＮＨ−ＣＯ−
により置換されていてもよい。式ＸＶｂ

【化１１】 の化合物は、既知方法〔Ｋ．Ｓａｓｓｅ ｉｎ Ｈｏｕ
ｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇ
ａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ Ｖｏｌｕｍｅ１２／
１，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌｏｇ，Ｓｔｕ
ｔｔｇａｒｔ，１９６３；Ｕ．−Ｈ．Ｆｅｌｃｈｔ ｉ
ｎ Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅ
ｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ Ｖｏｌｕ
ｍｅ １２／Ｅ／２，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅ
ｒｌｏｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，１９８２〕によって、
好ましくはオレフィンに対する次亜燐酸または次亜燐酸
塩のラジカル付加によって得ることができる。この型の
ぺプチド類似化合物は、例えば以下の文献に見出すこと
のできる既知方法によって製造することができる。 Ａ．Ｆ．Ｓｐａｔｏｌａ ｉｎ “Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ａｍｉｎｏ Ａｃ
ｉｄｓ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ
ｓ”１９８３（Ｂ．Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ ｅｔ ａ
ｌ．，ｅｄｓ．）Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ，ｐ．２６７（ｒｅｖｉｅｗａｒｔｉｃｌ
ｅ）；Ｊ．Ｓ．Ｍｏｒｌｅｙ，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒ
ｍ Ｓｃｉ．（１９８０）ｐ．４６３〜４６８（ｒｅｖ
ｉｅｗ ａｒｔｉｃｌｅ）；Ｄ．Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ
ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｐｒｏｔ．Ｒｅｓ．
（１９７９），１４，１７７〜１８５（−ＣＨ_２ＮＨ
−，−ＣＨ_２ＣＨ_２−）；Ａ．Ｆ．Ｓｐａｔｏｌａ ｅ
ｔ ａｌ．，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．（１９８６），３８，
１２４３〜１２４９（−ＣＨ_２−Ｓ−）；Ｍ．Ｍ．Ｈａ
ｎｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎ
ｓ．１（１９８２）３０７〜３１４（−ＣＨ＝ＣＨ−，
ｃｉｓ ａｎｄ ｔｒａｎｓ）；Ｊ．Ｋ．Ｗｈｉｔｅｓ
ｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ １，（１
９８９）８９〜９１（−ＣＨ＝ＣＨ−ｔｒａｎｓ）Ｒ．
Ｇ．Ａｌｍｑｕｉｓｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．（１９８０），２３，１３９２〜１３９８（−
ＣＯＣＨ_２−）；Ｃ．Ｊｅｎｎｉｎｇｓ−Ｗｈｉｔｅ
ｅｔ ａｌ．，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．（１
９８２）２３，２５３３（−ＣＯＣＨ_２−）；Ｍ．Ｓｚ
ｅｌｋｅ ｅｔ ａｌ．，ＥＰ−Ａ ４５６６５（１９
８２），ＣＡ：９７：３９４０５（−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ
_２−）；Ｍ．Ｗ．Ｈｏｌｌａｄａｙ ｅｔ ａｌ．，Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．（１９８３）２４，
４４０１〜４４０４（−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２−）；Ｖ．
Ｊ．Ｈｒｕｂｙ，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．（１９８２），３
１，１８９〜１９９（−ＣＨ_２−Ｓ−）；Ｎ．Ｅ．Ｊａ
ｃｏｂｓｅｎ，Ｐ．Ａ．Ｂａｒｌｅｔｔ，Ｊ．Ａｍ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９８１）１０３，６５４〜６５７
（−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＨ−）。

【００３４】保護基の導入および除去のような式Ｉの化
合物の製造前および製造後に必要な操作は、文献から知
られておりそして例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ“Ｐｒｏｔ
ｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓ
ｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）に記載されてい
る。塩形成基を有する式Ｉの化合物の塩は、それ自体既
知の方法で、例えば、塩基性基を有する式Ｉの化合物を
適当な酸の化学量論的な量とまたは酸性基を有する式Ｉ
の化合物を適当な塩基の化学量論的な量と反応させるこ
とによって製造される。式Ｉの化合物の合成において生
成される立体異性体の混合物、特にジアステレオマーの
混合物は、分別結晶またはクロマトグラフィーによって
それ自体既知の方法で分離することができる。

【００３５】本発明による式Ｉの化合物は、酵素−阻害
性を有している。特に、これらの化合物は、ＨＩＶプロ
テアーゼの作用のようなレトロウィルスアスパルチルプ
ロテアーゼの作用を阻害する。ミリ〜サブナノモル範囲
の酵素−阻害作用は、次のようにして測定することがで
きる。

【００３６】試験の原理 現在まで使用されているＨＩＶプロテアーゼの基質は、
とりわけ、ヘプタペプチド：Ｈ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ａｓ
ｎ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｉｌｅ−ＯＨ〔Ｐ．Ｌ．
Ｄａｒｋｅ等、Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕ
ｎ．１５６（１９８８）２９７〜３０３〕である。ＨＩ
Ｖプロテアーゼは、第２のＰｈｅおよびＰｒｏとの間で
基質を分裂する。驚くベきことには、このシークエンス
における５−オキサプロリンによるプロリンの置換は、
ＨＩＶプロテアーゼによってかなり急速に分裂できる基
質を与えそしてその結果少量の酵素を使用してより急速
な分析を行うことを可能にすることが見出された。

【００３７】ＨＩＶプロテアーゼの阻害を試験する一般
的操作 （ａ） 基質溶液の製造 Ｈ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｏｐｒ−Ｇｌｎ
−Ｉｌｅ−ＯＨ（Ｈ−Ｏｐｒ−ＯＨ＝５−オキサプロリ
ン）２ｍｇを、ＭＧＴＥ １５緩衝液（できれば、超音
波を使用）１ｍｌに溶解しそして次に滅菌フィルター
（０．４５μｍ）を通して濾過する。 （ｂ） 阻害剤溶液の製造 所望のモル濃度の２．５倍の阻害剤を、溶液の各ｍｌに
計量して入れそしてＤＭＳＯ（最終容量の１０％）に溶
解する。この溶液をＭＧＴＥ １５緩衝液でうすめて最
終容量となしそして滅菌フィルター（０．４５μｍ）を
通して濾過する。 （ｃ） プロテアーゼ溶液の製造 ＨＩＶプロテアーゼ溶液５μｌを、必要に応じてＭＧＴ
Ｅ ２５緩衝液でうすめる。 （ｄ） 試験操作 基質溶液１０μｌの各試料を、スクリューキャップを有
する各試験管（１６×１００）にピペットで入れる。空
試験のために、ＤＭＳＯ １０％を含有するＭＧＴＥ
１５緩衝液１０μｌを、ピぺットで入れる。阻害剤溶液
の１．０μｌの試料を他の試験管に入れる。それぞれの
試料を５〜１０分３７℃で培養しそしてプロテアーゼ溶
液５μｌを加える。３７℃で２時間反応した後、１０ま
たは２０μｌ（ＨＰＬＣ装置の感度によって）をピペッ
トでそれぞれの試料から取出し、ミクロバイアルに移し
そしてＨＰＬＣ溶剤１２０μｌでうすめる。 （ｅ） ＨＰＬＣ分析条件： （ｆ） 必要な溶剤 （１） ＭＧＴＥ１５緩衝液 （２） ＭＧＴＥ２５緩衝液 組成は、次の点において異なる以外はＭＧＴＥ １５の
組成と同様である。 ＭＥＳ、ＥＤＴＡ、ＮａＣｌ、ＤＴＴおよびＰＭＳＦ
を、三角フラスコに計量して入れそして少量の水に溶解
しそしてｐＨを６に調節する。適当な量のグリセロール
を目盛のついたフラスコに計量して入れそしてトライト
ン^Ｒ×１００をピペットで入れる。この水溶液を目盛の
ついたフラスコに入れ、これを水で印までにする。 （３） ＨＰＬＣ溶剤 オルト−燐酸（ＦＬＵＫＡ特別純粋な級）の０．１Ｍ溶
液を、製造する。この溶液をトリエチルアミン（ＦＬＵ
ＫＡ特別純粋な級）で正確にｐＨ２．５に調節する。溶
液の重量を測定しそして適当な量のアセトニトリル
（ｎ．ｂ．ｈｏｏｄ）を計量して入れる。十分に混合し
そして約５分９９．９９９％ヘリウムで脱ガスする。 （ｇ） 評価 この場合において選択された条件下において、酵素的分
裂において生成されたＮ−末端テトラペプチドからヘプ
タペプチドを分離する。テトラペプチド＋ヘプタペプチ
ドの総計に対するテトラペプチドピークの％は、分裂し
た割合に相当する。

【００３８】標的ぺプチドは、ノバビオケムからのＦｍ
ｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨでエステル化したｐ−べンジルオキ
シベンジルアルコール（添加約０．５ミリモル／樹脂１
ｇ）に対するＦｍｏｃ法およびアプライドビオシステム
からのモデル４３０Ａペプチド合成器を使用して段階的
に合成した。樹脂１ｇを使用しそして合成をＦｍｏｃ法
に対して変形した合成プログラムを使用して実施した。
次のアミノ酸誘導体を使用した。Ｆｍｏｃ−Ｇｌｎ−Ｏ
Ｈ、Ｆｍｏｃ−Ｏｐｒ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＯ
ｂｔ、 Ｆｍｏｃ−Ａｓｎ−ＯＨおよびＦｍｏｃ−Ｓｅ
ｒ（ｔＢｕ）−ＯＯｂｔ、Ｆｍｏｃ−Ｏｐｒ−ＯＨを合
成するために、Ｖａｓｅｌｌａ等〔Ｊ．Ｃ．Ｓ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｃｏｍｍ．１９８１，９７〜９８〕の方法を使用し
てＨ−Ｏｐｒ−ＯｔＢｕを合成し、これをＮａＨＣＯ_３
の存在下においてジオキサン／水（１：１）中でＦｍｏ
ｃ−Ｏｓｕと反応させる。トリフルオロ酢酸による第３
ブチルエステルの次の分裂は、Ｆｍｏｃ−Ｏｐｒ−ＯＨ
を与える。それぞれの場合において、遊離カルボキシル
基を有するアミノ酸誘導体１ミリモルを、ＨＯＯｂｔ
０．９５ミリモルと一緒に計量して合成器のカートリッ
ジに入れる。これらのアミノ酸は、ＤＭＦ４ｍｌに溶解
しそしてＤＭＦ中のジイソプロピルカルボジイミドの
０．５５モル溶液２ｍｌを加えることによって、カート
リッジ中で直接予備活性化する。他のアミノ酸のＨＯＯ
ｂｔエステルをＮＭＰ６ｍｌに溶解しそして次に、反応
系内で予備活性化したアミノ酸と同様に、予めＤＭＦ中
の２０％ピペリジンで脱ブロックした樹脂にカップリン
グさせる。合成の完了後、ペプチドを樹脂から分裂し、
同時に陽イオントラップとしてチオアニソールおよびエ
タンジチオールを使用してトリフルオロ酢酸により側鎖
保護基を除去する。残留する残留物を、１０％強度の酢
酸を使用してアルキル化デキストランゲル上でクロマト
グラフィー処理する。純粋なペプチドを含有するフラク
ションを合しそして凍結乾燥する。 Ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＦＡＢ）：８５４（Ｍ＋
Ｈ^＋） Ａｍｉｎｏ−ａｃｉｄ ａｎａｌｙｓｉｓ Ａｓｐ：
０．９８；Ｓｅｒ：０．８０；Ｇｌｕ：１．００；Ｉｌ
ｅ：１．０５；Ｐｈｅ：２．１０；ＮＨ_３：１．７６。

【００３９】本発明は、また医薬としての式Ｉの化合物
の使用およびこの化合物を含有する薬学的組成物に関す
るものである。霊長類、特にヒトにおける使用が好まし
い。薬学的組成物は、無機または有機の薬学的に利用で
きる賦形剤と一緒に式Ｉの活性な化合物の有効量を含有
する。鼻内的、静脈内的、皮下的または経口的使用が、
可能である。活性な化合物の投与量は、温血動物の種
類、体重、年令および投与方法に依存する。本発明の薬
学的組成物は、それ自体既知の溶解、混合、顆粒化また
は被覆方法で製造される。

【００４０】経口的使用に対する形態においては、活性
化合物をこの目的に対して慣用の添加剤、例えば賦形
剤、安定剤または不活性稀釈剤と混合しそして慣用の方
法によって、適当な投与形態、例えば錠剤、被覆錠剤、
硬質ゼラチンカプセル、水性、アルコール性または油性
懸濁液または水性、アルコール性または油性溶液に変換
する。使用し得る不活性ベヒクルの例は、アラビヤゴ
ム、マグネシヤ、炭酸マグネシウム、燐酸カリウム、ラ
クトース、グルコース、フマル酸ステアリルマグネシウ
ム、または澱粉、特にとうもろこし澱粉である。製造
は、乾式または湿式顆粒として行われる。適当な油性賦
形剤または溶剤は、植物または動物油、例えばヒマワリ
油および肝油である。

【００４１】皮下または静脈内的投与においては、活性
化合物またはその生理学的に許容し得る塩を、必要に応
じてこの目的に対して慣用の物質、例えば可溶化剤、乳
化剤または他の補助剤と一緒に、溶液、懸濁液または乳
濁液に変換する。適当な溶剤の例は、水、生理食塩溶液
またはアルコール、例えばエタノール、プロパンジオー
ルまたはグリセロール、ならびに糖溶液、例えばグルコ
ースまたはマンニトール溶液またはさもなければこれら
の種々な溶剤の混合物である。

【００４２】同様に、注射できるデポー処方を使用する
ことができる。使用し得る薬剤形態の例は、油性結晶懸
濁液、ミクロカプセル、桿状体または移植片である。後
者は、例えばポリ乳酸−ポリグコール酸共重合体または
ヒトアルブミンを基にしたような組織相容性重合体、特
に生物分解性重合体からなることができる。 略号のリスト Ｂｏｃ：第３ブチルオキシカルボニル Ｃｈｇ：シクロヘキシルグリシル ｄ：二重線 ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＣＭ：ジクロロメタン ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド ＥＤＡＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−
エチルカルボジイミド塩酸塩 ＥＡ：酢酸エチル ＦＡＢ：速原子衝撃 ＨＯＢｔ：ヒドロキシベンゾトリアゾール ｉ．Ｖａｃ：真空中 ｍ：多重線 Ｍ：分子ピーク ＮＥＭ：Ｎ−エチルモルホリン Ｎｐｇ：ネオペンチルグリシル ＭＳ：質量スペクトル ＰＰＡ：ｎ−プロピルホスホン酸無水物 ＲＴ：室温 ｓ：単一線 ｍ．ｐ．：融点 ｔ：三重線 Ｔｂｇ：第３ブチルグリシル ＴＢＴＵ：２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イ
ル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラ
フルオロボレート ＴＨＦ：テトラヒドロフラン Ｔｈｉａ：２−チエニルアラニル Ｚ：ベンジルオキシカルボニル アミノ酸に対して使用する他の略号は、ペプチド化学に
おいて慣用〔例えばＥｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１３
８（１９８４），９〜３７に記載されているような〕の
３文字コードに相当する。特に明らかに示さない限り、
アミノ酸は常にＬ配置である。

【００４３】

【実施例】以下の実施例は、本発明を説明するために記
載するものであって、本発明を限定するものではない。 実施例１ａ ビス（第３ブトキシカルボニル−Ｌ−バリル−アミノメ
チル）ホスフィン酸ビス（ヒドロキシメチル）ホスフィ
ン酸 Ｈ_３ＰＯ_２（５０％）１００ｇ（０．７６モル）、濃Ｈ
Ｃｌ５００ｍｌおよびパラホルムアルデヒド４７．５ｇ
（１．５８モル）の混合物を、はじめに６０℃で２時間
それから還流下で３日間撹拌する。冷却後、水を回転蒸
発器中で除去しそして残留物をトルエンとともに４回以
上共蒸発する。残留物は、粘稠な油の形態の生成物（８
６ｇ，９０％）である。このものを、さらに精製するこ
となしに反応させる。 ビス（クロロメチル）ホスフィン酸クロライド ビス（ヒドロキシメチル）ホスフィン酸８０ｇ（０．６
３モル）を、撹拌しながら、沸騰ＳＯＣｌ_２５００ｇに
滴加する。添加完了後、混合物を、さらに３時間還流下
で沸騰させる。過剰の塩化チオニルを大気圧下における
蒸留により除去しそして残留物を分溜により分別する。
生成物は、８５〜９８℃／３〜３．５ｍｍで沸騰する
（収量：９１ｇ，７９％） ビス（クロロメチル）ホスフィン酸 得られた酸クロライド１７ｇ（９４ミリモル）を、撹拌
しながら、蒸留水２０ｍｌに滴加しそして室温で１時間
撹拌する。次に、混合物を濾過しそして濾液を蒸発乾固
する。残留物は、白色の固体（ｍ．ｐ：７５〜７８℃）
である（収量：１２．５ｇ，８２％）。 ビス（ベンジルアミノメチル）ホスフィン酸塩酸塩 ビス（クロロメチル）ホスフィン酸１２ｇ（７４ミリモ
ル）を、徐々に、撹拌しながら、室温でベンジルアミン
８０ｇに加える。この間に、温度は僅かに上昇する。次
に、混合物を、１１５℃で２４時間加熱する。過剰のベ
ンジルアミンを真空蒸留により除去しそして白色の残留
物を蒸留水１５０ｍｌに溶解し、濾過しそして濃ＨＣｌ
３０ｍｌと混合しそして室温で１時間撹拌する。白色
の沈澱を吸引濾去し、水で洗浄し次にＰ_２Ｏ_５上で乾燥
する。収量：２０ｇ（７９％）。ｍ．ｐ：２５４℃。 ビス（アミノメチル）ホスフィン酸塩酸塩 ビス（ベンジルアミノメチル）ホスフィン酸塩酸塩２０
ｇ（５９ミリモル）を、氷酢酸５００ｍｌに溶解しそし
てＰｄ／Ｃ（５％）３ｇを使用して３日間Ｈ_２で水素添
加する。触媒を濾去しそしてソックスレー抽出器中で水
で抽出する。水を濃縮し生成物を析出させる（収量：
６．２ｇ（６６％）。ｍ．ｐ：２９０℃）。 ビス（第３ブトキシカルボニル−Ｌ−バリル−アミノメ
チル）ホスフィン酸 ビス（アミノメチル）ホスホナウス酸塩酸塩３７ｍｇ
を、Ｎ−第３ブトキシカルボニル−Ｌ−バリン９８ｍ
ｇ、ＮＥＭ ０．５７ｍｌおよびＨＯＢｔ ６０ｍｇと
一緒に、ＤＭＦ ２ｍｌに溶解する。０℃でＥＤＡＣ
８５ｍｇを加え次いでこの温度で１時間およびＲＴで一
夜撹拌する。溶剤を回転蒸発器中で真空除去しそして残
留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製す
る。収量は９７ｍｇ（８１％）である。 ＭＳ（ＦＡＢ）：５２３（Ｍ＋Ｈ）^＋；４２３；３２３

【００４４】実施例１ｂ Ｎ，Ｎ′−ビス（第３ブトキシカルボニル−Ｌ−バリル
−アミノメチル）ホスフィン酸の他の製造 ビス（アミノメチル）ホスフィン酸塩酸塩を、ＤＥ２８
０５ ０７４の方法により上述したように合成する。 Ｎ，Ｎ′−ビス（第３ブトキシカルボニル−バリル−ア
ミノメチル）ホスフィン酸 ＮＥＭ３．４５ｇ（３０ミリモル）を、０℃で、ＤＭＦ
７０ｍｌ中のＮ−第３ブトキシカルボニル−Ｌ−バリ
ン６．５２ｇ（３０ミリモル）およびＴＢＴＵ９．６３
ｇ（３０ミリモル）に徐々に滴加する。添加完了後に、
混合物をさらに１５分０℃で撹拌する。次に、同様に、
０℃で、水７０ｍｌに溶解したビス（アミノメチル）の
ホスフィン酸塩酸塩１．６ｇ（１０ミリモル）を滴加す
る。冷却を止めそして混合物を室温でさらに５時間撹拌
する。溶剤を、回転蒸発器中で除去しそして残留物をシ
リカゲル上のクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ
_３ＯＨ／ＡｃＯＨ：１８／１／１）により精製する。収
率：４６％。^１ Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨＺ／ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）：
０．８２（ｄｄ，１２Ｈ）、１．３７（ｓ，１８Ｈ）、
１．９５（ｍ，２Ｈ）、３．０３（ｄ，ブロード，４
Ｈ，Ｊ_ＰＨ＝１０Ｈｚ）、３．８１（ｄｄ，２Ｈ）、
６．７４（ｄ，ブロード，２Ｈ）、７．７５（ｓ，ブロ
ード，２Ｈ） ＭＳ（ＦＡＢ）：５６７（Ｍ＋２Ｎａ−Ｈ）^＋、５４５
（Ｍ＋Ｎａ）^＋

【００４５】実施例２ ビス（第３ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル
−アミノメチル）−ホスフィン酸 実施例１と同様にして、ビス（アミノメチル）ホスフィ
ン酸塩酸塩および第３−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェ
ニルアラニルから合成する。 ＭＳ（ＦＡＢ）：６１９（Ｍ＋Ｈ）^＋、５１９、４１９ 実施例３ Ｎ，Ｎ′−ビス（Ｌ−フェニルアラニル−アミノメチ
ル）ホスフィン酸塩酸塩Ｎ，Ｎ′−ビス（第３ブトキシ
カルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−アミノメチル）ホ
スフィン酸２２０ｍｇ（０．３５ミリモル）を、１／１
のジオキサン／メタノール中のＨＣｌの３Ｎ溶液１０ｍ
ｌ中で室温で１時間撹拌する。溶液中の揮発性成分を、
真空除去しそして残留物を、さらに精製することなしに
次の工程に使用する。 ＭＳ（ＦＡＢ）：３９１（Ｍ＋Ｈ）^＋ 実施例４ Ｎ，Ｎ′−ビス〔２Ｓ（（１，１−ジメチルエチルスル
ホニルメチル）−３−（１−ナフチル）プロピオニル）
−Ｌ−フェニルアラニルアミノメチル〕ホスフィン酸 実施例１と同様にして、Ｎ，Ｎ′−ビス（Ｌ−フェニル
アラニル−アミノメチル）ホスフィン酸塩酸塩および２
Ｓ−（１，１−ジメチルエチルスルホニルメチル）−３
−（１−ナフチル）プロピン酸〔Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．３１（１９８８）１８３９〕から合成する。 ＭＳ（ＦＡＢ）１０４７（Ｍ＋Ｎａ）^＋、１０２５（Ｍ
＋Ｈ）^＋ 実施例５ Ｎ，Ｎ′−ビス（Ｌ−バリル−アミノメチル）ホスフィ
ン酸塩酸塩 ビス（第３ブトキシカルボニル−Ｌ−バリルアミノメチ
ル）ホスフィン酸２．４ｇ（４６ミリモル）を、メタノ
ール／ジオキサン（１：１）中のＨＣｌの３Ｎ溶液中で
室温で３時間撹拌する。溶液の揮発性成分を真空除去し
そして残留物をメタノールにとりそしてジエチルエーテ
ル２００ｍｌ中で沈澱させる。収率：８０％。^１ Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ／ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）：
０．９５（ｄ，１２Ｈ）；２．０８（ｍ，２Ｈ）；３．
３１（ｓ，ブロード，４Ｈ）；３．６９（ｄ，２Ｈ）；
８．１７（ｓ，ブロード，６Ｈ）；８．６８（ｓ，ブロ
ード，２Ｈ） ＭＳ（ＦＡＢ／トリエタノールアミン／ＬｉＣｌ）：３
３５（Ｍ＋２Ｌｉ−Ｈ）^＋

【００４６】実施例６ Ｎ，Ｎ′−ビス（第３ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニ
ルアラニル−Ｌ−バリルアミノメチル）ホスフィン酸 ＮＥＭ３９ｍｇ（０．３４ミリモル）を、０℃で、アセ
トニトリル５０ｍｌに溶解したＮ−第３ブトキシカルボ
ニルフェニルアラニン９１ｍｇ（０．３４ミリモル）お
よびＴＢＴＵ１０９ｍｇ０．３４ミリモル）に滴加す
る。混合物を、０℃で１０分撹拌しそして次にアセトニ
トリル／水（１：１）３０ｍｌに溶解したＮ，Ｎ′−ビ
ス（Ｌ−バリル−アミノメチル）ホスフィン酸塩酸塩５
０ｍｇ（０．１５ミリモル）およびＮＥＭ３２ｍｇ
（０．２ミリモル）を滴加する。冷却を止めそして混合
物を室温で３時間撹拌する。溶剤を回転蒸発器中で除去
しそして残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー
（ＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノール／ＡｃＯＨ／Ｈ_２Ｏ：１０
０／１０／１／１）によって精製する。収率：６３％^１ Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ／ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）：
０．８５（ｄｄ，１２Ｈ）；１．２８（ｓ，１８Ｈ）；
２．０１（ｍ，２Ｈ）；２．７２（ｔ，２Ｈ）；２．９
８（ｄ，２Ｈ）；３．１３（ｓ，ブロード，４Ｈ）；
４．１３〜４．３２（ｍ，４Ｈ）；７．０５（ｄ，２
Ｈ）；７．１１〜７．３２（ｍ，１０Ｈ）；７．８３
（Ｓ，ブロード，２Ｈ）；８．２１（ｓ，ブロード，２
Ｈ） ＭＳ（ＦＡＢ，トリエタノールアミン，ＬｉＣｌ）：８
２９（Ｍ＋２Ｌｌ−Ｈ）^＋；８２３（Ｍ＋Ｌｌ）^＋ 実施例７ Ｎ，Ｎ′−ビス（Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−バリル−
アミノメチル）ホスフィン酸塩酸塩 実施例５と同様にして、Ｎ，Ｎ′−ビス（第３ブトキシ
カルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−バリル−アミ
ノメチル）ホスフィン酸３０ｍｇから合成する。収率：
８４％。^１ Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨＺ／ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）；
０．９０（ｄ，１２Ｈ）；１．９７（ｍ，２Ｈ）；２．
９１（ｄｄ，２Ｈ）；３．１９（ｄｄ，２Ｈ）；３．３
５（ｓ，ブロード，４Ｈ）；４．１７（ｔ，ブロード，
２Ｈ）；４．２８（ｔ，２Ｈ）；７．２０〜７．４８
（ｍ，１０Ｈ）；８．１３（ｓ，ブロード，６Ｈ）；
８．６０（ｄ，２Ｈ） ＭＳ（ＦＡＢ／トリエタノールアミン／ＬｉＣｌ）；６
２９（Ｍ＋２Ｌｉ・Ｈ）^＋；６２３（Ｍ＋Ｌｉ）^＋ 実施例８ Ｎ，Ｎ′−ビス（２Ｓ−（（１，１−ジメチルエチルス
ルホニルメチル）−３−（１−ナフチル）プロピオニ
ル）−Ｌ−バリル−アミノメチル）ホスフィン酸実施例
４と同様にして、Ｎ，Ｎ′−ビス（Ｌ−バリルアミノメ
チル）ホスホン酸塩酸塩から合成する。収率：３５％。^１ Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ／ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）；
０．８５（ｄ，１２Ｈ）；１．１２（ｓ，１８Ｈ）；
１．９８（ｍ，２Ｈ）；２．８７（ｄ，２Ｈ）；３．０
〜３．７（ｍ，約１２Ｈ）；４．１８（ｍ，２Ｈ）；
７．２９〜７．９３（ｍ，１４Ｈ）；８．１９（ｄ，２
Ｈ）；８．２８（ｄ，２Ｈ） ＭＳ（ＦＡＢ／トリエタノールアミン／ＬｉＣｌ）；９
６７（Ｍ＋２Ｌｉ−Ｈ）^＋；９６１（Ｍ＋Ｌｉ）^＋ 実施例９ Ｎ，Ｎ′−ビス（２Ｓ−（（１−ジメチルエチルスルホ
ニルメチル）−３−フェニルプロピオニル）−Ｌ−バリ
ルーアミノメチル）ホスフィン酸 実施例４と同様にして、Ｎ，Ｎ′−ビス（Ｌ−バリルア
ミノメチル）ホスフィン酸塩酸塩および２Ｓ−（１，１
−ジメチルエチルスルホニルメチル）−３−フェニルプ
ロピオン酸〔Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｌｅｍ．３１（１９８８）
１８３９〕から合成する。収率：４３％。 ＭＳ（ＦＡＢ／トリエタノールアミン／ＬｉＣｌ）：８
６７（Ｍ＋２Ｌｉ−Ｈ）^＋；８６１（Ｍ＋Ｌｉ）^＋ 実施例１０ Ｎ，Ｎ′−ビス（第３ブトキシカルボニル−グリシル−
Ｌ−バリル−アミノメチル）ホスフィン酸 実施例６と同様にしてＮ，Ｎ′−ビス（Ｌ−バリルアミ
ノメチル）ホスフィン酸塩酸塩および第３ブトキシカル
ボニルグリシンから合成する。収率；７１％。 ＭＳ（ＦＡＢ／トリエタノールアミン／ＬｉＣｌ）：６
４９（Ｍ＋２Ｌｉ−Ｈ）^＋；６４３（Ｍ＋Ｌｉ）^＋

【００４７】実施例１１ Ｎ，Ｎ′−ビス（グリシル−Ｌ−バリル−アミノメチ
ル）ホスフィン酸塩酸塩 実施例５と同様にして、Ｎ，Ｎ′−ビス（第３ブトキシ
カルボニル−グリシル−Ｌ−バリル−アミノメチル）ホ
スフィン酸から合成する。収率：７９％ ＭＳ（ＦＡＢ／トリエタノールアミン／ＬｉＣｌ）：４
４９（Ｍ＋２Ｌｉ−Ｈ）^＋；４４３（Ｍ＋Ｌｉ）^＋ 実施例１２ Ｎ，Ｎ′−ビス（第３ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニ
ルアラニル−Ｌ−バリルアミノメチル）ホスフィン酸 実施例６と同様にして、Ｎ，Ｎ′−ビス（Ｌ−バリルア
ミノメチル）ホスフィン酸塩酸塩および第３ブトキシカ
ルボニル−Ｄ−フェニルアラニンから合成する。収率：
５５％ ＭＳ（ＦＡＢ，トリエタノールアミン，ＬｉＣｌ）；８
２９（Ｍ＋２Ｌｉ−Ｈ）^＋；８２３（Ｍ＋Ｌｉ）^＋ 実施例１３ Ｎ，Ｎ′−ビス（Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−バリル−
アミノメチル）ホスフィン酸塩酸塩 実施例５と同様にして、Ｎ，Ｎ′−ビス（第３ブトキシ
カルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−バリル−アミ
ノメチル）ホスフィン酸から合成する。収率：８５％ ＭＳ（ＦＡＢ，トリエタノールアミン，ＬｉＣｌ）：６
２９（Ｍ＋２Ｌｉ−Ｈ）^＋；６２３（Ｍ＋Ｌｉ）^＋ 実施例１４ Ｎ，Ｎ′−ビス（第３ブトキシカルボニル−Ｌ−メチオ
ニル−Ｌ−バリル−アミノメチル）ホスフィン酸 実施例６と同様にして、Ｎ，Ｎ′−ビス（Ｌ−バリル−
アミノメチル）ホスフィン酸塩酸塩および第３ブトキシ
カルボニル−Ｌ−メチオニンから合成する。収率５８％ ＭＳ（ＦＡＢ，トリエタノールアミン，ＬｉＣｌ）：７
９７（Ｍ＋２Ｌｉ−Ｈ）^＋；７９１（Ｍ＋Ｌｉ）^＋ 実施例１５ Ｎ，Ｎ′−ビス（Ｌ−メチオニル−Ｌ−バリル−アミノ
メチル）ホスフィン酸塩酸塩 実施例５と同様にして、Ｎ，Ｎ′−ビス（第３ブトキシ
カルボニル−Ｌ−メチオニル−Ｌ−バリル−アミノメチ
ル）ホスフィン酸から合成する。収率７５％ ＭＳ（ＦＡＢ，トリエタノールアミン，ＬｉＣｌ）：５
９７（Ｍ＋２Ｌｉ−Ｈ）^＋；５９１（Ｍ＋Ｌｉ）^＋

【００４８】実施例１６ Ｎ，Ｎ′−ビス（第３ブトキシカルボニル−Ｌ−トリプ
チル−Ｌ−バリル−アミノメチル）ホスフィン酸 実施例６と同様にして、Ｎ，Ｎ′−ビス（Ｌ−バリル−
アミノメチル）ホスフィン酸塩酸塩および第３ブトキシ
カルボニル−Ｄ−トリプトファンから合成する。収率：
４４％ ＭＳ（ＦＡＢ，トリエタノールアミン，ＬｉＣｌ）：９
０７（Ｍ＋２Ｌｉ−Ｈ）^＋、９０１（Ｍ＋Ｌｉ）^＋ 実施例１７ Ｎ，Ｎ′−ビス（Ｄ−トリプチル−Ｌ−バリル−アミノ
メチル）ホスフィン酸塩酸塩 実施例５と同様にして、Ｎ，Ｎ′−ビス（第３ブトキシ
カルボニル−Ｌ−トリプチル−Ｌ−バリル−アミノメチ
ル）ホスフィン酸から合成する。収率：７５％ＭＳ（Ｆ
ＡＢ，トリエタノールアミン，ＬｉＣｌ）：７０７（Ｍ
＋２Ｌｉ−Ｈ）^＋、７０１（Ｍ＋Ｌｉ）^＋ 実施例１８ Ｎ，Ｎ′−ビス（第３ブトキシカルボニル−Ｌ−イソロ
イシルーアミノメチル）ホスフィン酸 実施例１ｂと同様にして、第３ブトキシカルボニル−１
−イソロイシンおよびビス（アミノメチル）ホスフィン
酸塩酸塩から合成する。収率：４６％ ＭＳ（ＦＡＢ，トリエタノールアミン，ＬｉＣｌ）：５
６３（Ｍ＋２Ｌｉ−Ｈ）^＋、５５７（Ｍ＋Ｌｉ） 実施例１９ Ｎ，Ｎ′−ビス（Ｌ−イソロイシル−アミノメチル）ホ
スフィン酸塩酸塩 実施例５と同様にして、Ｎ，Ｎ′−ビス（第３ブトキシ
カルボニル−Ｌ−イソロイシル−アミノメチル）ホスフ
ィン酸から合成する。収率：８２％ ＭＳ（ＦＡＢ，トリエタノールアミン，ＬｉＣｌ）：３
６３（Ｍ＋２Ｌｉ−Ｈ）^＋、３５７（Ｍ＋Ｌｉ）^＋ 実施例２０ Ｎ，Ｎ′−ビス（２Ｓ−（（１，１−ジメチルエチルス
ルホニルメチル）−３−（１−ナフチル）プロピオニ
ル）−Ｌ−イソロイシル−アミノメチル）ホスフィン酸 実施例４と同様にして、Ｎ，Ｎ′−ビス（Ｌ−イソロイ
カレアミノメチル）ホスフィン酸塩酸塩から合成する。
収率４２％ ＭＳ（ＦＡＢ／トリエタノールアミン／ＬｉＣｌ）：９
９５（Ｍ＋２Ｌｉ−Ｈ）^＋、９８９（Ｍ＋Ｌｉ）^＋

【００４９】実施例２１ Ｎ，Ｎ′−ビス（第３ブトキシカルボニル−Ｌ−アスパ
ラギニル−アミノメチル）ホスフィン酸 実施例１ｂと同様にして、第３ブトキシカルボニル−Ｌ
−アスパラギンおよびビス（アミノメチル）ホスフィン
酸塩酸塩から合成する。収率：５９％ ＭＳ（ＦＡＢ）：５９７（Ｍ＋２Ｎａ−Ｈ）^＋、５７５
（Ｍ＋Ｎａ）^＋ 実施例２２ Ｎ，Ｎ′−ビス（Ｌ−アスパラギニル−アミノメチル）
ホスフィン酸塩酸塩 実施例５と同様にして、Ｎ，Ｎ′−ビス（第３ブトキシ
カルボニル−アスパラギニル−アミノメチル）ホスフィ
ン酸から合成する。収率：７４％ ＭＳ（ＦＡＢ，トリエタノールアミン，ＬｉＣｌ）：３
６５（Ｍ＋２Ｌｉ−Ｈ）^＋、３５９（Ｍ＋Ｌｉ）^＋ 実施例２３ Ｎ，Ｎ′−ビス（２Ｓ（（１，１−ジメチルエチルスル
ホニルメチル）−３−（１−ナフチル）プロピオニル）
−Ｌ−アスパラギニルアミノメチル）ホスフィン酸 実施例４と同様にして、Ｎ，Ｎ′−ビス（Ｌ−アスパラ
ギニルアミノメチル）ホスフィン酸塩酸塩から合成す
る。収率：２３％ ＭＳ（ＦＡＢ／トリエタノールアミン／ＬｉＣｌ）：９
９７（Ｍ＋２Ｌｉ−Ｈ）^＋、９９１（Ｍ＋Ｌｉ）^＋ 実施例２４ モノエチルビス〔Ｎ−ベンジル−（アミノ−フェニル）
メチル〕ホスフィネート 無水エタノール１０ｍｌ中の無水のＨ_３ＰＯ_２１．６５
ｇ（２５ミリモル）を、無水エタノール５０ｍｌ中の
（Ｎ−ベンジル）ベンジルイミン１０ｇ（５０ミリモ
ル）に加える。次に、混合物を、湿気を排除しながら、
還流下で６時間沸騰する。それを濾過しそして０℃で結
晶化させる（ジアステレオマーの１：１混合物）。収
率：８％ ｍ．ｐ．：１３４〜１３６℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ／ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ）：
０．８（ｔ，３Ｈ）；３．１５〜３．８２（ｍ，６
Ｈ）；４．２８および４．３２（それぞれｄ，総計：２
Ｈ，Ｊ_ＰＨ＝１６Ｈｚ）；７．１７〜７．４１（ｍ，２
０Ｈ，Ａｒ−Ｈ） ＭＳ（ＦＡＢ，トリフルオロ酢酸，ＬｉＣｌ）：４９１
（Ｍ＋Ｌｉ）^＋；４８５（Ｍ＋Ｈ）^＋ 実施例２５ ビス〔Ｎ−ベンジル−（アミノ−フェニルメチル〕ホス
フィン酸 無水のＡｌＣｌ_３０．１ｇを、無水のトルエン６０ｍｌ
中の（Ｎ−ベンジル）ベンジルイミン１０ｇ（５０ミリ
モル）および無水のＨ_３ＰＯ_２１．６５ｇ（２５ミリモ
ル）に加える。次に混合物を、湿気を排除しながら、６
時間還流下で沸騰する。それを水で３回洗浄しそしてＭ
ｇＳＯ_４上で乾燥し、次に溶剤を蒸発する。残留物をシ
リカゲル上のクロマトグラフィーにより精製する（ジア
ステレオマーの１：１混合物）。収率：８％^１ Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ／ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ）：
３．４４〜３．７２（ｄｄ，４Ｈ）、４．０９（ｄ，２
Ｈ，Ｊ_ＰＨ＝１６Ｈｚ）：７．０３〜７．４５（ｍ，２
０Ｈ）。 ＭＳ（ＦＡＢ）：４６９（Ｍ＋２Ｌｉ−Ｈ）^＋

【００５０】実施例２６ ビス〔Ｎ−トリフェニルメチル−（１−アミノ−２−フ
ェニル）エチル〕ホスフィン酸 フェニルアセトアルデヒド６ｇ（０．０５モル）および
トリフェニルメチルアミン１３ｇ（０．０５モル）を、
無水のトルエン２００ｍｌに溶解し、無水の氷酢酸５ｍ
ｌを加えそして次に水の共沸除去下で１０時間沸騰す
る。フェニルアセトアルデヒド−トリフェニルメチルイ
ミンを、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製
する。収率：７４％ ＭＳ（ＤＣｌ）：３６２（Ｍ＋Ｈ）^＋ 実施例２５と同様にして、Ｈ_３ＰＯ_２およびフェニルア
セトアルデヒド−トリフェニルメチルイミンからビス
〔Ｎ−トリフェニルメチル−（１−アミノ−２−フェニ
ル）エチル〕ホスフィン酸を合成する。収率：５％ ＭＳ（ＦＡＢ，トリエタノールアミン，ＬｉＣｌ）：８
０１（Ｍ＋２Ｌｉ−Ｈ）^＋、７９５（Ｍ＋Ｌｉ）^＋ 実施例２７ ビス（１−アミノ−２−フェニル）エチルホスフィン酸
塩酸塩 ビス〔Ｎ−トリフェニルメチル）−（１−アミノ−２−
フェニル）エチル〕ホスフィン酸６．５ｇ（０．６ミリ
モル）を、メタノール性ＨＣｌ（約３Ｎ）１００ｍｌに
溶解しそして３０℃で１０時間撹拌する。溶剤を回転蒸
発器で除去しそしてエタノールとともに４回共蒸発す
る。それを水に溶解しそして水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で２回
抽出し、溶剤を回転蒸発器中で除去しそして生成物を乾
燥する（ジアステレオマーの混合物）。収率：７０％。 （ＦＡＢ，トリエタノールアミン，ＬｉＣｌ）：３１７
（Ｍ＋２Ｌｉ−Ｈ）^＋、３１１（Ｍ＋Ｌｉ）^＋

【実施例２８】Ｎ，Ｎ′−ビス（第３ブトキシカルボニ
ル−Ｌ−バリル−１−アミノ−２−フェニル）エチルホ
スフィン酸 実施例１ｂと同様にして、第３ブトキシカルボニル−１
−バリンおよびビス（１−アミノ−２−フェニル）エチ
ルホスフィン酸塩酸塩から合成する（ジアステレオマー
の混合物）。収率：４８％ （ＦＡＢ，トリエタノールアミン，ＬｉＣｌ）：７１５
（Ｍ＋２Ｌｉ−Ｈ）^＋、７０９（Ｍ＋Ｌｉ）^＋ 実施例２９ Ｎ，Ｎ′−ビス（Ｌ−バリル−１−アミノ−２−フェニ
ル）エルチホスフィン酸実施例５と同様にして、Ｎ，
Ｎ′−ビス（第３ブトキシカルボニル−Ｌ−バリル−１
−アミノ−２−フェニル）エチルホスフィン酸から合成
する（ジアステレオマーの混合物）。収率：７５％ ＭＳ（ＦＡＢ，トリエタノールアミン，ＬｉＣｌ：５１
５（Ｍ＋２Ｌｉ−Ｈ）^＋、５０９（Ｍ＋Ｌｉ）^＋ 実施例３０ Ｎ，Ｎ′−ビス（２Ｓ−（（１，１−ジメチルエチルス
ルホニルメチル）−３−（１−ナフチル）−プロピオニ
ル−Ｌ−バリル−１−アミノ−２−フェニル）エチルホ
スフィン酸 実施例４と同様にして、Ｎ，Ｎ′−ビス（Ｌ−バリル−
１−アミノ−２−フェニル）エチルホスフィン酸から合
成する（ジアステレオマーの混合物）。収率：４１％ （ＦＡＢ，トリエタノールアミン，ＬｉＣｌ）：１１７
４（Ｍ＋２Ｌｉ−Ｈ）^＋

【００５１】実施例３１ Ｎ，Ｎ′−ビス（ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリ
ル−１−アミノメチル）ホスフィン酸 実施例１ｂと同様にして、ベンジルオキシカルボニル−
１−バリンおよびビス（アミノメチル）ホスフィン酸塩
酸塩から合成する。収率６６％ ＭＳ（ＦＡＢ）：６３５（Ｍ＋２Ｎａ−Ｈ）^＋、６１３
（Ｍ＋Ｎａ）^＋ 実施例３２ Ｎ，Ｎ′−ビス−（ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バ
リル−１−アミノ−２−フェニル）エチルホスフィン酸 実施例１ｂと同様にして、ベンジルオキシカルボニル−
Ｌ−バリンおよびビス（１−アミノ−２−フェニル）エ
チルホスフィン酸塩酸塩から合成する（ジアステレオマ
ーの混合物）。収率：３９％ （ＦＡＢ，トリエタノールアミン，ＬｉＣｌ）：７８３
（Ｍ＋２Ｌｉ−Ｈ）^＋、７７７（Ｍ＋Ｌｉ）^＋

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ′ 【化１】 の化合物およびその生理学的に許容し得る塩。上記式に
   おいて、 Ａは、式ＩＶ Ｄ−（Ｅ）_ｎ−（Ｆ）_ｏ−（Ｇ）_ｐ− （ＩＶ） の基であり、 Ｅ、ＦおよびＧは、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、ＩｌｅまたはＡｓ
   ｐであり、 ｎ＋ｏ＋ｐは１であり、 Ｄは、Ｒ^１または式ＶＩ Ｒ^１−ＣＨ_２−ＣＨ（Ｒ^９）−ＣＯ− （ＶＩ） の基であり、 Ｒ^１は、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルスルホニル、
   フェニル−（Ｃ_１〜Ｃ_２）−アルキル、トリフェニルメ
   チル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシカルボニルまたはフ
   ェニル−（Ｃ_１〜Ｃ_２）−アルコキシカルボニルであ
   り、 Ｒ^２は、水素、フェニルまたはベンジルであり、 Ｒ^５は、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルであり、 Ｒ^９は、水素、イソプロピル、第２ブチル、ベンジル、
   カルボキシメチル、１−ナフチルメチルまたは２−（メ
   チルチオ）エチルである。
2. 【請求項２】 式 Ｄ−（Ｅ）_ｎ−（Ｆ）_ｏ−（Ｇ）_ｐ−ＯＨ （式中、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、ｎ、ｏおよびｐは前述したも
   のと同一意義を有する）で表される末端カルボキシル基
   を有するフラグメントまたはその反応性誘導体を 式 Ｈ−Ｚ−Ｈ 〔式中、Ｚは式 【化２】 （式中、Ｒ^２およびＲ^５は前述したものと同一意義を有
   する）である〕で表される遊離アミノ基を有する相当す
   るフラグメントにカップリングさせ、必要に応じて他の
   官能基を保護するために一時的に導入した保護基を除去
   しそして必要に応じてこの方法で得られた化合物をその
   生理学的に許容し得る塩に変換することからなる請求項
   １記載の式Ｉ′の化合物の製法。