DD298109A5 - Inhibitoren retroviraler proteasen - Google Patents
Inhibitoren retroviraler proteasen Download PDFInfo
- Publication number
- DD298109A5 DD298109A5 DD34423190A DD34423190A DD298109A5 DD 298109 A5 DD298109 A5 DD 298109A5 DD 34423190 A DD34423190 A DD 34423190A DD 34423190 A DD34423190 A DD 34423190A DD 298109 A5 DD298109 A5 DD 298109A5
- Authority
- DD
- German Democratic Republic
- Prior art keywords
- alkyl
- amino
- hydrogen
- substituted
- independently
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel * worin A, Y, R2, R3, R4, R5, R6, l, m, sowie die entsprechenden mit * versehenen Reste wie in der Beschreibung angegeben definiert sind, ein Verfahren zu deren Herstellung, sowie ihre Verwendung zur Hemmung retroviraler Proteasen. Formel (I)
Description
Beschreibung
Inhibitoren retroviraler Proteasen
Die vorliegende Erfindung betrifft Substanzen, die die Wirkung retroviraler Proteasen hemmen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung sowie diese enthaltende Arzneimittel
5
Die etiologische Ursache des "erworbenen Immunschwäche-Syndroms" (engl.: aquired immune deficiency syndrome (AIDS)) ist der sogenannte human immunodeficiency virus (HIV) (F. Barre-Sinoussi et al., Science 220, (1983), 868-870; R.C. Gallo et al., Science 224, (1984), 500-502; R.C. Gallo und L. Montagnier, Scient. Am. 259(4), (1988), 40-48). HIV ist ein Retrovirus und gehört in die Gruppe der Lentiviren (M.A. Gonda, F. Wong-Staal und R.C. Gallo,
Science, 227, (1985), 173; P. Sonigo et al., Cell, 42, (19*5), 369).
Die Aids Epidemie hat sich mittlerweile über nahezu alle Staaten mehr oder weniger ausgebreitet. Aus 149 Ländern wurden der Welt-Gesundheits Organisation (WHO) bisher etwa 160.000 Krankheitsfälle gemeldet. Die WHO schätzt die wirkliche Zahl auf etwa 500.000 Fälle, die Zahl der infizierten Personen auf 5-10 Millionen (J. M. Mann auf der 5th International Conference on Aids, Montreal, 4.-9. Juni 1989; siehe z.B. C&EN, June 26, (1989), 7-16).
Die einzige bisher für die Indikation AIDS zugelassene Substanz Zidovudine (AZT) vermag das Leben der Patienten in vielen Fällen zu verlängern, besitzt jedoch ernste, toxische Nebeneffekte, die in vielen Fällen den Absatz der Therapie verlangen. Auch wurden bereits erste Stämme von HIV entdeckt, die eine deutlich geringere Empfindlichkeit gegen AZT zeigten und somit die Gefahr einer Resistenz
andeuten (C&EN s.o.). Weitere Ansatzpunkte; in der HIV-Therapie sind somit dringend erforderlich.
HIV-Proteine werden analog zu Proteinen anderer Retroviren zuerst als lange Vorläufer Polyproteine gag, pol und env translatiert (C. Dickson et al. in RNA Turmor Viruses (Herausgeber: R. Weiss, N. Teich, H. Varrnus und J. Coffin) 2nd Ed., revised, Seite 513-648, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY) und erst anschließend proteolytisch zu den Strukturproteinen (pl7 (MA), p24 (CA), p7 (NC) und p6 den Enzymen (Protease (PR), Reverse Transkriptase (RT) und Integraae (IN)), und den Hüllproteinen (gpl20 (SU) und gp41 (TM)) prozessiert (Nomenklatur: J. Leis et al., J. Virol, 62, (1988), (1808-1809). Man nimmt an, daß die Spaltung der gag und pol Polyproteine durch eine viral codierte Protease bewirkt wird. Mutationen innerhalb der die Protease codierenden Region führen zu nicht infektiösen Viruspartikeln (N.E. Kohl et al. Proc. Natl. Acad. Sei. USA 85, (1988), 4686-4690).
Die HIV-Protease besteht aus 99 Aminosäuren und spaltet sich offensichtlich selbst durch Hydrolyse der beiden Phe-Pro-Bindungen in den Positionen 68-69 bzw. 167-168 aus dem pol Polyprotein heraus (M.C. Graves, J.J. Lim, E.P. Heimer und R.A. Kramer Proc. Natl. Acad. Sei. USA 85 (1988), 2449-2453; J. Hansen, S. Billich, T. Schulze, S. Sukrow und K. Moiling, EMBO J. 7 (1988), 1785-1791; E.P. Lillehoj et al., J. Virology 62 (1988) 3053-3058; J.
Schneider und S.B.H. Kent, Cell 54 (1988) 363-368).
In der Literatur sind bisher erst wenige Inhibitoren der HIV-Protease bekannt. Erster Vertreter war das Pepstatin A mit einem IC50-Wert von ca. 0,5 mmol (I. Katoh, T. Yasunaga, Y. Ikawa und Y. Yoshinaka, Nature, 329, (1987), 654-656). Inzwischen sind einige weitere mäßig bis gut
3 198409
wirksame Inhibitoren beschrieben (S. Bill ich et al., J. Biol. Chem. 34, (1988), 17905-17098; M. Moore et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 159, (1989), 420-425; A.D. Richards, R. Roberts, B.M. Dunn, M.C. Graves und J. Kay, FEBS Lett., 247, (1989), 113-117).
Hohe Dosen von Pepstatin A waren in der Lage in der Biosynthese die Bildung des Kernproteins p24 zu verringern v.d.Helm, L. Gürtler, J. Eberle und F. Deinhardt, FEBS Lett., 247, (1989), 349-352).
Es wurde nun eine neue Strukturklasse gefunden, die im Enzymtest hochwirksam die HIV-Protease hemmt.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
A-N R5 R5* R3*
R2- C - C - (Y)1 - (C)m - C - R2* (I)
R3 R6 R6* N - A*
worin 25
Y für Sauerstoff, Schwefel, einen Rest der Formel II oder einen Rest der Formel III
R5**
- C - (II) -N- (HI)
R6** R7
steht;
1 und m unabhängig voneinander 0 oder 1 sind;
A einen Rest der Formel IV und A* einen Rest der Formel IV* bedeuten
D - (E)n - (F)0 - (C)p -D* - (Ε*)η* - (F*)o* - (G*)
(IV) (IV*)
wobei
E7 E*, F, F*, G und G* unabhängig voneinander für eine natürliche oder unnatürliche Aminosäure, Azaaminosäure
oder Iminosäure stehen; η, η*, ο, ο*, ρ und p* unabhängig voneinander 0 oder 1
bedeuten; D für R1 oder einen Rest der Formeln V, VI oder VII
und D* für R1* oder einen Rest der Formeln V*, VI* oder VII* steht
R8 R9 R1 - N - C - CO -
10
(V)
R8* R9* I I -N-C-CO-
R10*
R11 R9 R1 - CH - CH - CO - (VI)
r f *
t1* - CH - CH - CO - (VI*)
RV D =
R1 - O - CH. - CO - (VII) R1* - O - CH - CO - (VII*) 25 und worin R^ und R1 unabhängig voneinander stehen für
. - Wasserstoff, - Carboxyl,
30 - (C1-C1Q)-AIlCyI, das gegebenenfalls einfach oder zweifach ungesättigt ist und das gegebenenfalls durch bis zu 3 gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe
- Mercapto,
- Hydroxy,
- (C1-C7J-AIkOXy,
- Carbamoyl,
- (C-j^-CgJ-Alkanoyloxy,
- Carboxy,
5 JOf469
C^)-Alkoxycarbonyl,
- F, Cl, Br, I,
- Amino,
- Amidino, das gegebenenfalls durch einen, zwei oder drei (C-^-CgJ-Alkylreste substituiert sein kann,
- Guanidino, das gegebenenfalls durch einen oder zwei Benzyloxycarbonylreste oder durch einen, zwei, drei oder vier (C^-CgJ-Alkylreste substituiert sein kann,
- (C-^-C^J-Alkylamino,
- Di- (C-j^CyJ-Alkylamino,
- (C^-CgJ-Alkoxycarbonylamino,
- (Cy-C15)-Aralkoxycarbonyl,
- (C7-C15)-Aralkoxycarbonylamino,
- Phenyl-(C1-C^)-alkoxy,
- 9-Fluorenylmethoxycarbonylamino,
- (C1-C6)-Alkylsulfonyl,
- (C1-C6)-Alkylsulfinyl,
- (C^C^-Alkylthio,
- Hydroxamino, - Hydroximino,
- Sulfamoyl,
- Sulfo,
- Carboxamido,
- Formyl,
- Hydrazono,
- Imino,
- einen Rest CONR12R13 bzw. C0NR12*R13*,
- durch bis zu sechs Hydroxy oder
- durch bis zu fünf (C1-C8)-Alkanoyloxy substituiert ist; 30
- mono-, bi oder tricyclisches (C3-C18)-Cycloalkyl,
- (C3-C18)-Cycloalkyl" (C^-CgJ-alkyl
wobei der Cycloalkylteil jeweils gegebenenfalls durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe
- F, Cl, Br, I,
- Carboxy,
- Carbamoyl,
- Carboxymethoxy,
- Hydroxy,
- (C1-Cy)-AIkOXy,
- (C1-C7)-Alkyl,
- (C1-Cy)-Alkyloxycarbonyl,
- Amino,
- (C1-C6)-Alkylamino-(C1-C6)-alkyl,
- Di-(C1-C6)-Alkylamino-(C1-C6)-alkyl,
- Amidino,
- Hydroxamino,
- Hydroximino,
- Hydrazono,
- Imino,
- Guanidino, -
- (C1-C6)-Alkcxycarbonylamino,
C12)-Aryl- (C-^-C^J-Alkoxycarbonylamino, Cy)-Alkylamino, - Di-(Cj-Cy)-alkylamino und
- Trifluormethyl substituiert ist;
- (C6-C14)-Aryl,
- (C6-C14)-Aryl-(C1-C6)-alkyl,
- (C6-C14)-Aryloxy-(C1-C^)-alkyl oder
- (C6-C14)-Aryl-(C3-Cg)-cycloalkyl, worin der Arylteil jeweils gegebenenfalls durch einen, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe - F, Cl, Br, I,
- Hydroxy,
- Mono-, Di- oder Trihydroxy-(C1-C^)-alkyl,
- TrifluormethyJ,
- Formyl,
- Carboxamido,
- Mono- oder Di-(C1-C4)-alkylaminocarbonyl,
- Nitro,
- (C1-Cy)-AIkOXy,
- (C^-Cy)-Alkoxycarbonyl
- Amino,
- Di-
- Carboxy,
- Carboxymethoxy,
- Amino-(^y)
- (C-j^-CyJ-Alkylamino- (C1-C7)-alkyl,
- Di- (C-pCyJ-alkylamino- (C1-C7)- alkyl, - (C1-C7)-Alkoxycarbonylmethoxy,
- Carbamoyl,
- Sulfamoyl,
- (C1-C7)-Alkoxysulfonyl,
- (C-j^-Cgi-Alkylsulfonyl, - Sulfo-(C1-C8)-alkyl,
- Guanidino-(C1-C8)-alkyl und
- (C1-C6)-Alkoxycarbonylamino substituiert ist;
- Het,
- Het-(C1-C6)-alkyl,
- Het-(C3-C8)-cycloalkyl,
- Het-(C3-C8)-cycloalkyl-(C1-C4)-alkyl,
- Het-(C3-C8)-cycloalkoxy-(C1-C4)-alkyl, - Het-thio-(C1-C6)-alkyl,
- Het-thio-(C3-C8)-cycloalkyl,
- Het-thio-(C3-C8)-cycloalkyl-(C1-C4)-alkyl, wobei Het jeweils für den Rest eines 5- bis 7-gliedrigen monocyclischen oder 8- bis 10-gliedrigen bicyclischen Ringsystems steht, das benzanelliert, aromatisch, teilhydriert oder vollständig hydriert sein kann, das als Heteroelemente einen, zwei, drei oder vier verschiedene Reste aus der Gruppe N, 0, S, NO, SO, SO2 enthalten kann, das mit 1 bis 6 Hydroxy substituiert sein kann und das gegebenenfalls wie bei (C6-C14)-Aryl unter a·^) definiert und/oder mit Oxo, mono-, di- oder trisubstituiert ist,
8 29**09
oder einen Rest NR12R13 bzw. NR12*R13* bedeuten oder,
a2)
- einen Rest der Formel VIII beziehungsweise VIII* bedeuten .
Rla - W (VIII) Rla* - W * (VIII*)
worin Rla und Rla* wie R1 bzw. R1* unter S1) definiert sind und W bzw. W* für -CO-, -CS-, 0-C0-, -SO2-, -SO-, -S-, -NHSO2-, -NHCO-, -CH(OH)-, -N(OH)- oder -CO-V- wobei V ein Peptid mit 1 bis 10 Aminosäuren bedeutet, steht;
oder worin R1 und R1* unabhängig voneinander zusammen mit R bzw. R11 und den diese tragenden Atomen mono- oder bicyclische, gesättigte oder teilweise ungesättigte Ringsysteme mit 5-12 Ringgliedern bilden, die außer Kohlenstoff noch 1 Schwefelatom enthalten können, welches gegebenenfalls zum Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann;
a3)
- einen Glycosylrest, bevorzugt einen Glucofuranosyl oder Glucopyranosyl-Rest steht, der sich von natürlich vorkommenden Aldotetrosen, Aldopentosen, Aldohexosen, Ketopentosen, Ketohexosen, Desoxyaldosen, Aminoaldosen und Oligosacchariden sowie deren Stereoisomeren ableitet;
R2 und R2*
unabhängig voneinander definiert sind wie R1 bzw. R1 unter a·^ oder a2) oder
zusammen mit R^ bzw. R und den diese tragenden Atomen mono- oder bicyclische, gesättigte oder teilweise ungesättigte Ringsysteme mit 5 bis 12 Ringgliedern bilden, oder zusammen mit R3 bzw. R3 und den diese tragenden Atomen cyclische, gesättigte oder teilweise ungesättigte Ringsysteme mit 3 bis 12 Ringgliedern bilden;
298103
R3 und R3*
unabhängig voneinander - Wasserstoff oder
bedeuten;
R4 und R4*
unabhängig voneinander
- Wasserstoff oder
- (C1-Cg)-AIkYl bedeuten; 10
R5, R5* und R5** unabhängig voneinander
- Wasserstoff,
- Hydroxy, - Amino oder
- Carboxy bedeuten, oder
mit R , R bzw. R° zusammen mit den sie tragenden Kohlenstoffatomen jeweils unabhängig voneinander eine Ketogruppe bilden; 20
R6, R6* und R6** unabhängig voneinander
- Wasserstoff oder
- (C1-C6J-AIkYl bedeuten oder
im Falle 1=0, R und R gegebenenfalls eine gemeinsame Bindung ausbilden können;
R7
- Wasserstoff, - Hydroxy oder
bedeutet;
R8 und R8*
unabhänging voneinander - Wasserstoff oder - (C1-Cg)-AIkYl bedeuten, oder
Q Q*
zusammen mit R3 bzw. R und den diese tragenden Atomen n>ono- oder bicyclische, gesättigte oder teilweise ungesättigte Ringsysteme mit 5-12 Ringgliedern bilden;
10
R9 und R9*
unabhängig voneinander definiert sind wie R·*· bzw. R^ unter a^), für Hydroxy oder (C^-CA)-Alkanoyloxy stehen oder zusammen mit R bzw. R und den diese tragenden Atomen cyclische, gesättigte oder teilweise ungesättigte Ringsysteme mit 3 bis 12 Ringgliedern bilden; oder
zusammen mit R bzw. R^ und den diese tragenden Atomen ein mono- oder bicyclisohes, gesättigtes oder teilweise ungesättigtes Ringsystem mit 5-12 Ringgliedern bilden, das außer Kohlenstoff noch 1 Schwefelatom enthalten kann, welches gegebenenfalls zum Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann; oder 1 Stickstoffatom enthalten kann, wobei das Ringsystem gegebenenfalls durch Amino substituiert sein kann;
R10 und R10* unabhängig voneinander
- Wasserstoff oder
- (C^-CßJ-Alkyl bedeuten; 20
R11 und R11* unabhängig voneinander
- Wasserstoff,
- Hydroxy,
- (C-^-C^-Alkanoyloxy oder
- (C1-C8)-Alkyl bedeuten;
R12, R12*, R13 und R13* unabhängig voneinander - Wasserstoff,
- (C1-Cq)-Alkyl, das durch
- Amino,
- (C1-C4)-Alkylamino,
- Di-(C1-C4)-alkylamino, - Mercapto,
- Carboxy,
- Hydroxy oder
substituiert sein kann,
- (C1- C4) - Alkoxycarbonyl,
" (c6~c14)"Ary1' (C6-C14)-Aryl-(C1-C4)-Alkoxycarbonyl, die
Ί 1 ^
im Arylteil wie bei R bzw. R beschrieben, substituiert sein können,
- Het oder
- Het-(C1-C4)-alkyl, wobei Het wie bei R1 bzw. R1* beschrieben definiert ist, bedeuten
oder wobei R^ und R bzw. R1^ und R1 zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatomen monocyclische oder bicyclische, gesättigte, teilweise ungesättigte oder aromatische Ringsysteme bilden, die als weitere RinggLieder neben Kohlenstoff noch 1 oder 2 Stickstoffatome, 1 Schwefelatom oder 1 Sauerstoffatom enthalten und durch (C1-C4)-Alkyk substituiert sein können,
wobei !
in den vorstehenden Verbindungen der Formel I eine oder mehrere Amidgruppen (-CONH-) der Hauptkette ersetzt sein können durch -CH2NR14-, -CH2S-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-(CiS und trans), -COCH2-, -CH(OH)CH2-, -CH2SO-, -CH2SO2-, -COO-, -P(O)(UR15)CH2- und -P(O)(0R15)NH-, oder auch durch eine Amidgruppe mit umgekehrter Polarität (-NHC0-);
worin R14 und R15
unabhängig voneinander stehen für
- Wasserstoff oder
- (C1-C4)-Alkyl;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Die in dieser Beschreibung benutzte Nomenklatur folgt der allgemeinen Praxis bei Aminosäuren, das heißt, die Aminogruppe steht links, die Carboxygruppe rechts von jeder Aminosäure. Entsprechendes gilt für Azaaminosäuren und Iminosäuren.
Natürliche oder unnatürliche Aminosäuren können, falls chiral, in der D- oder L-Form vorliegen. Bevorzugt sind α-Aminosäuren. Beispielsweise seien genannt:
Aad, Abu, YAbu, ABz, 2ABz, eAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, 3Aib, Ala, 3AIa, Ala, AIg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Dasu, Dj en, Dpa, Dtc, . FeI, Gin, GIu, GIy, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hlle, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, HyI, Hyp, 3Hyp, lie, Ise, Iva, Kyn, Lant, Lcn, Deu, Lsg, Lys, ßLys, ALys, Met, Mim, Min, nArg, Nie, Nva, Oly, Orn, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pie, Pro, APro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, See, Sem, Ser, Thi, ßThi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tie, TIy, Trp, Trta, Tyr, VaI, NaI, Tbg, Npg, Chg, Thia, (vgl. z.B. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band XV/1 und 2, Stuttgart, 1974):
Azaaminosäuren sind von natürlichen oder unnatürlichen Aminosäuren abgeleitet, wobei der Zentralbaustein -CHR- bzw. CH2" durch -NR- bzw. -NH- ersetzt ist.
Unter einer Iminosäure werden allgemein natürliche oder unnatürliche Aminosäuren deren Aminogruppe monosubstituiert ist. Besonders seien in diesem Zusammenhang Verbindungen genannt, die durch (C^-Cg)-Alkyl, das wiederum gegebenenfalls wie auf den Seiten 4/5 beschrieben, substituiert sind. Ferner kommen Heterocyclen aus der folgenden Gruppe in Betracht:
Pyrrolidin-2-carbonsäure; Piperidin-2-carbonsäure; 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure; Decahydroisochinolin-S-carbonsäure; Octahydroindol-2-carbonsäure;
Decahydrochinolin-2-carbonsäure;
Octahydrocyclopenta[b]pyrrol-2-carbonsäure;; 2-Aza-bicyclo[2.2.2]octan-3-carbonsäure; 2-Azabicyclo[2.2.ljheptan-3-carbonsäure;
13
J98 WS
2- Azabioy.: Io[3 .1. 0]hexan- 3- carbonsäure; 2-Λ" as?.irrr 4.4]nonan- 3- carbonsäure ; 2-Azaspiro[4.5]-decan-3-carbonsäure; Spiro[(bicyclo[2.2.l]-heptan)-2,3-pyrrolidin-5-carbonsäure]; Spiro[(bicyclo[2.2.2]octan)-2,3-pyrrolidin-5-carbonsäure]; 2-Azatricyclo[4.3.0.1^/9]decan-3-carbonsäure; Decahydrocycloheptafbjpyrrol-2-carbonsäure; Decahydrocycloocta[b]pyrrol-2-carbonsäure; Octahydrocyclopenta[c]pyrrol-2-carbonsäure; Octahydroisoindol-1-carbonsäure; 2,3,3a,4,6a-Hexahydrocyclopenta[b]pyrrol-2-carbonsäure; 2,3,33,4,5,78-Hexahydroindol-2-carbonsäure; Tetrahydrothiazol-4-carbonsäure; Isoxazolidin-3-carbonsäure; Pyrazolidin-3-carbonsäure; Hydroxyprolin-2-carbonsäure; die alle gegebenenfalls substituiert sein können:
14
298/103
Ck
co-'
co-
coT> α
co- ;
co
co- ;
co-
..N
co- ;
CO- ;
co- ;
HO
Ck^c°- ;
Glycosylreste wie vorstehend beschrieben leiten sich insbesondere von natürlichen, im Mikroorganismen, Pflanzen, Tieren oder Menschen vorkommenden D- oder L-Monosacchariden wie Ribose (Rib), Arabinose (Ära), Xylose (XyI), Lyxose . (Lyx), Allose (All), Altrose (Alt), Glucose (GIc), Mannose (Man), Gulose (GuI), Idose (Ido), Galactose (GaI), Talose (Tal), Erythrose (Ery), Threose (Thr), Psicose (Psi), Fructose (Fru), Sorbose (Sor), Tagatose (Tag), Xylulose (Xyu), Fucose (Fuc), Rhamnose (Rha), Olivose (Oli), Oliose (Olo), Mycarose (Myc), Rhodosamin (RN), N-Acetyl-glucosamin (GIcNAc), N-Acetyl-galactosamin (GaINAc), N-Acetyl-mannosamin (ManNAc) oder Disacchariden, wie Maltose (Mal), Lactose (Lac); Cellobiose (CeI), Gentibiose (Gen), N-Acetyl-lactosamin (LacNAc), Chitobiose (Chit), ß-Galactopyranosyl-(l-3)-N-acetylgalactosamin und ß-Galactopyranosyl-(1-3)- oder -(l-4)-N-acetyl-glucosamin, sowie deren synthetischen Derivaten, wie 2-Desoxy-, 2-Amino-, 2-Acetamido- oder 2-Halogeno-, bevorzugt Bromo- und Jodo-Zucker ab.
Die Chiralitätszentren in den Verbindungen der Formel (I) können die R-, S- odfcr R,S-Konfiguration aufweisen.
Alkyl kann geradkettig oder verzweigt sein. Entsprechendes gilt für davon abgeleitete Reste, wie z.B. Alkoxy, Alkylthio, Alkylamino, Dialkylamino, Alkanoyl und Aralkyl.
Unter Cycloalkyl werden auch alkylsubstitui^rte Reste wie z.B. 4-Methylcyclohexyl oder 2,3-Dimethylcyclopentyl verstanden.
Unter Bicycloalkyl bzw. Tricycloalkyl versteht man einen isocyclischen aliphatischen, nicht aromatischen Rest, der gegebenenfalls unsymmetrisch verteilte Doppelbindungen enthalten kann, gegebenenfalls auch mit offenkettigen aliphatischen Seitenketten substituiert sein kann. Die zwei oder drei Ringe als Komponenten eines derartigen Restes sind kondensiert oder spiroverknüpft und über ein Ring-C-Atom
oder ein Seitenketten-C-Atom verknüpft. Beispiele für diese Reste sind Bornyl-, Norbornyl-, Pinanyl-, Norpinanyl-, Caranyl-, Norcaranyl-, Thujanyl-, Adamantyl-, Bicyclo(3.3.0)octyl-, Bicyclo(4.4.0)decyl-, Bicyclo(1.1.0)butyl-, Spiro(3.3)heptyl-Substituenten.
Falls die genannten Cyclen mehr ala einen Substituenten tragen, so können diese sowohl eis als auch trans zueinander stehen.
(C6-C14)-Aryl ist beispielsweise Phenyl, Naphthyl, Biphenylyl oder Fluorenyl; bevorzugt sind Phenyl und Naphthyl. Entsprechendes gilt für davon abgeleitete Reste, wie z.B. Aryloxy, Aroyl, Aralkyl und Aralkoxy. Unter Aralkyl versteht man einen mit (C1-C6)-Alkyl verknüpften unsubstituierten oder substituierten (C6-C14)-Aryl-Rest, wie z.B. Benzyl, 1- und 2- Naphthylmethyl, wobei Aralkyl jedoch nicht auf die genannten Reste beschränkt wäre.
Reste Het im Sinne vorstehender Definition sind Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazo.lyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Indolyl, Isoindolyl, Indazolyl, Phthalazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl, ß-Carbolinyl, oder ein benzannelliertes, cyclopenta-, cyclohexa- oder cycloheptaannelliertes Derivat dieser Reste.
Diese Heterocyclen können an einem Stickstoffatom durch Oxide; (C1-C7)-Alkyl z.B. Methyl oder Ethyl; Phenyl; Phenyl-(C1-C4)-alkyl z.B. Benzyl; und/oder an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen durch (C1-C4)-Alkyl z.B.
Methyl; Phenyl; Phenyl-(C1-C4)-alkyl z.B. Benzyl; Halogen; Hydroxy; (C1-C4J-AIkOXy, z.B. Methoxy, Phenyl-(C1-C4)-alkoxy, z.B. Benzyloxy, oder Oxo substituiert und teilweise oder vollständig gesättigt sein.
Derartige Reste sind beispielsweise 2- oder 3-Pyrrolyl; Phenyl-pyrrolyl, z.B. 4- oder 5-Phenyl-2-pyrrolyl; 2-Furyl; 2-ThienV ; 4-Imidazolyl; Methyl- imidazolyl, z.B.
l-Methyl-2-, 4- oder 5-imidazolyl; 1,3-Thiazol-2-yl; 2-, 3- oder 4-Pyridyl; l-Oxido-2-, 3- oder 4-pyridino; 2-Pyrazinyl; 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl; 2-, 3- oder 5-Indolyl; substituiertes 2-Indolyl, z.B. 1-Methyl-, 5-Methyl-, 5-Methoxy-, 5-Benzyloxy-, 5-Chlor-oder 4,5-Dimethyl-2-indolyl; 1-Benzyl-2- oder 3-indolyl; 4,5,6,7-Tetrahydro-2-indolyl; Cyclohepta[b]-5-pyrrolyl; 2-, 3- oder 4-Chinolyl; 1-, 3- oder 4-Isochinolyl; l-Oxo-l^-dihydro-S-isochinolyl; 2-Chinoxalinyl; 2-Benzofuranyl; 2-Benzoxazolyl; Benzothiazolyl;
Benz[e]indol-2-yl oder ß-Carbolin-3-yl. 15
Teilhydrierte oder vollständig hydrierte heterocyclische Ringe sind beispielsweise Dihydropyridinyl; Pyrrolidinyl, z.B. 2-, 3- oder 4-N-methylpyrrolidinyl; Piperazinyl; Morpholino; Thiomorpholine; Tetrahydrothiophenyl; Benzodioxolanyl.
Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom oder Jod, insbesondere für Fluor oder Chlor.
Unter Salzen von Verbindungen der Formel (I) sind insbesondere pharmazeutisch verwendbare oder nicht-toxische Salze zu verstehen.
Solche Salze werden beispielsweise von Verbindungen der Formel (I), welche saure Gruppen, z.B. Carboxy, enthalten, mit Alkali- oder Erdalkalimetallen gebildet, wie z.B. Na, K, Mg und Ca, sowie mit physiologisch verträglichen organischen Aminen, wie z.B- Triethylamin und Tris-(2-hydroxy-ethyl)-amin
35
Verbindungen der Formel (I), welche basische Gruppen, z.B. eine Aminogruppe oder eine Guanidinogruppe enthalten, bilden mit anorganischen Säuren, wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure
18
oder Phosphorsäure und mit organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, wie z.B. Essigsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure und p-Toluclsulfonsaure, Salze. 5
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin die Reste und Symbole mit und ohne Stern jeweils identisch sind.
Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, die C2~symmetrisch sind.
Besonders sind ferner Verbindungen der Formel I bevorzugt, in welcher Y für einen Rest der Formel II oder einen Rest der Formel III steht; 1, m, A, A*, D, D*, η, η*, ο, ο*, ρ und p* wie oben definiert sind; E, E*, F, F*, G und G* unabhängig voneinander für eine natürliche oder unnatürliche α-Aminosäure oder «x-Iminosäure steht;
R1 und R1* unabhängig voneinander stehen für a-jj - Wasserstoff; - Carboxyl,
- (C-^-C-^g)-Alkyl, das gegebenenfalls einfach ungesättigt ist und das gegebenenfalls durch bis zu 2 gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe
- Hydroxy,
- (C1-C4J-AIkOXy,
- Carbamoyl,
- Carboxy,
- (C^-C^)-Alkoxycarbonyl, - F,
- Amino,
- (C1-Cy)-Alkylamino,
- Di- (C1-Cy) -Alkylamino,
• (C1-Cg)-Alkoxycarbonylamino,
- Benzyloxycarbonyl
19
- Benzyloxycarbonylamino,
- 9-Fluorenylmethoxycarbonylamino,
- (C-^-C^-Alkylsulfonyl,
- einen Rest CONR12R13 bzw. CONR12*R13*, - durch bis zu sechs Hydroxy oder
- durch bis zu vier (C^-Cg)Alkanoyloxy substituiert ist;
- mono- oder bicyclisches (Cß-C^J-Cycloalkyl, - (C3-C12)-Cycloalkyl-(C1-C6)-alkyl wobei der Cycloalkylteil jeweils gegebenenfalls durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe
- F,
- Carboxy,
- Hydroxy,
C4)-Alkyloxycarbonyl, - Amino,
- (C-j^-CßJ-Alkoxycarbonylamino,
- Benzyloxycarbonylamino
- (C1-C4)-Alkylamino und
- Di-(C1-C4) alkylamino substituiert ist;
- (C6-C10)-Aryl,
- (C6-C10)-Aryloxy-(C-L-C^-alkyl, oder
- (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkyl, worin der Arylteil
jeweils gegebenenfalls durch einen, zwei oder drei gleiche odex- verschiedene Reste aus der Reihe
- F, Cl, Br,
- Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, - Carboxamido,
- Mono- oder Di-(C1-C4)-alkylaminocarbonyl
- (C1-C4J-AIkOXy,
- (C1-C4J-AIkYl,
293Ί09
-C4)-Alkoxycarbonyl,
- Amino,
~ (C1-C4)-Alkylamino,
- Di-(C1-C4)-alkylamino, - Carboxy,
- Carbamoyl,
- (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino substituiert ist;
- Het,
- Het-(C1-C6)-alkyl,
- Het-(C5-C6)-cycloalkyl,
- Het-thio-(C1-C4) - alkyl,
- Het-thio-(C5-C6)-cycloalkyl,
wobei Het jeweils für den Rest eines 5- bis 6-gliedrigen monocyclischen oder 8- bis 10-gliedrigen bicyclischen Ringsystems steht, das aromatisch, teilhydriert oder vollständig hydriert sein kann, das als Heteroelemente einen, zwei, drei oder vier verschiedene Reste aus der Gruppe N, 0, S, NO, SO, SO9 enthalten kann, das mit 1 bis 4 Hydroxy substituiert nein kann und das gegebenenfalls wie bei (C6-C1Q)-Aryl unter a·^) definiert und/oder mit Oxo mono-, oder di-substituiert ist,
oder einen Rest NR12R-1-3 bzw. NR-L2*R13* bedeutet oder,
a2) - einen Rest der Formel VIII beziehungsweise VIII* bedeuten Rla - W (VITI) Rla* - W* ' (VIII*)
worin R und R wie ? bzw. R unter a·^) definiert sind und W bzw. W* für -Cu , -0-CO-, -SO2-, -SO-, -S-, -NHCO- oder-CH(OH)-, steht; 35
oder worin R und Rx unabhängig voneinander zusammen mit R11 bzw. R und den diese tragenden Atomen monocyclische, gesättigte oder teilweise ungesättigte Ringsystsrae mit 5-8
21
Rinqg.liede-n bilden, die außer Kohlenstoff noch Schwefelatom enthalten können, welches gegebenenfalls zum Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann;
ag) - einen Glycosylrest, der wie oben definiert ist;
R2 und R2*
unabhängig voneinander b·^) - Wasserstoff, - Carboxy,
- (C-^-C-^Qj-Alkyl, das gegebenenfalls ein- oder zweifach ungesättigt ist und das gegebenenfalls durch bis zu 3 gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe - Hydroxy,
- (C1-C7)-Alkylsulfinyl/
- (C1-C7)-Alkylsulfonyl, - (C^-C-yJ-Alkanoyloxy,
- Carboxy,
- (C^-C7)-Alkoxycarbonyl,
- Cl, Br,
- Amino, - Amidino,
- Guanidino,
- N,N'-Di-(benzyloxycarbonyl)-guanidino,
- Carbamoyl,
- (C7-C^g)-Aralkoxycarbonyl, - (C1-Cg)-Alkoxycarbonylamino,
- (C7-C15)-Aralkoxycarbonylamino oder
- 9-Fluorenylmethoxycarbonylamxno substituiert ist;
- (C3-C12)-Cycloalkyl-(C1-C3)-alkyl - (C6-C14)-Aryl,
22
-(C1-C3)-alkyl, wobei der Aryl-Teil jeweils gegebenenfalls durch einen, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe
- F, Cl, Br, I,
- Hydroxy,
- (C1-C7)-Alkoxycarbonyl,
- Amino und
- Trifluormethyl substituiert ist; oder
- Het-(C1-C6)-alkyl, wobei Het für den Rest eines 5- oder 6-gliedrigen monocycIisehen oder 9- bis 10-gliedrigen bicyclischen, gegebenenfalls teilweise oder vollständig hydrierten Heteroaromaten, mit mindestens 1 C-Atom, 1-4 N-Atomen und/oder 1-2
S-Atomen und/oder 1-2 O-Atomen als Ringglieder, der gegebenenfalls wie auf den Seiten 6/7 für den Arylteil beschrieben mono- oder disubstituiert ist, bedeuten; oder 20
t>2) zusammen mit R bzw. R und den diese tragenden Atomen Pyrrolidin oder Piperidin, die jeweils noch mit Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Phenyl anneliiert sein können, bilden, oder zusammen mit R bzw. R3 und den diese tragenden Atomen cyclische, gesättigte oder teilweise ungesättigte Ringsysteme mit 3-8 Ringgliedern bilden;
R3 und R3* unabhängig voneinander
- Wasserstoff,
- Methyl oder
- Ethyl bedeuten;
R4 und R4* unabhängig voneinander
- Wasserstoff,
- (C1-C4)-Alkyl bedeuten;
23
R , R und R unabhängig voneinander wie auf Seite 9 definiert sind;
R6, R6* und R6** unabhängig voneinander
- Wasserstoff,
- (C1-C4J-A^yI bedeuten;
R7 - Wasserstoff,
- Hydroxy oder
- (C1-C4)-Alkyl bedeutet;
R8 und R8* unabhängig voneinander
- Wasserstoff,
- (C1-C8)-Alkyl bedeuten oder
Q Q*
zusammen mit R bzw. R und den diese tragenden Atomen Pyrrolidin oder Piperidin, die jeweils zusätzlich mit Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Phenyl annelliert sein können, bilden;
R9 und R9* unabhängig voneinander definiert sind wie R bzw. R unter b·^), oder (C1-Cq)-Alkanoyloxy bedeutet oder
zusanur'n mit R10 bzw. R10 und den diese tragenden Atomen cyclische, gesättigte oder teilweise ungesättigten Ringsysteme rait 5 bis 12 Ringgliedern bilden; oder
zusammen mit R^ bzw. R^ und den diese tragenden Atomen ein mono- oder bicyclisches, gesättigtes oder teilweise ungesättigtes Ringsystem mit 5-12 Ringgliedern bilden, das außer Kohlenstoff noch Schwefelatom enthalten kann, welches gegebenenfalls zum SuIfoxid oder SuIfon oxidiert sein kann;
R10 und R10* unabhängig voneinander - Wasserstoff oder
bedeuten;
29&ΊΟ3
R11 und R11* unabhängig voneinander
- Wasserstoff,
- Hydroxy,
- (C1-C4)-Alkanoyloxy oder
- (C1-C4)-Alkyl bedeuten;
R12, R12*, R13 und R1?* unabhängig voneinander - Wasserstoff,
- (C1-Cg)-AIkVl, das durch
- Amino,
- (C1-C4)-Alkylamino,
- Di-(C1-C4)-alkylamino, - Carboxy,
- Hydroxy oder
- (C1-C4J-AIkOXy substituiert sein kann,
- (C1-C4)-Alkoxycarbonyl,
- (C6-C1Q)-ArYl, das wie bei R^ bzw. R* beschrieben substituiert sein kann,
- (C^-C1Q)-ArYl-(C1-C4)-alkoxycarbonyl,
- Het oder
- Het-fC-L-C^-alkyl, wobei Het wie bei R1 bzw. R1* beschrieben definiert ist, wobei
in den vorstehenden Verbindungen der Formel I eine oder mehrere Amidgruppen (-C0NH-) der Hauptkette ersetzt sein können durch eine Gruppe bestehend aus -CH2NR-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2CH2-, -COCH2-, -CH(OH)CH2-, -COO- oder auch durch eine Amidgruppe mit umgekehrter Polarität (-NHC0-);
R14 für
- Wasserstoff oder
- (C1-C4J-AIkYl steht;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I in welcher
Y für einen Rest der Formel II oder einen Rest der Formel III steht;
1, m, A, A*, D, D*, n, n*, o, o* wie oben definiert sind, ρ und p* für 1 stehen;
R1 und R1* unabhängig voneinander stehen für
- Wasserstoff,
- Carboxyl,
- (C1-C1Q)-AIkYl,
- (C3-C8)-Cycloalkyl
- Phenyl-(C1-Cq)-alkyl, das wie auf den Seiten 19/20 beschrieben im Phenylteil substituiert sein kann,
- gegebenenfalls geschütztes Mono- oder Di-AnUnO-(C1-C12)-alkyl oder Amino-(Cg-C1Q)-aryl-(C-^-C^-alkyl oder Amino- (Cß-C-^Qj-cycloalkyl- (C1-C4)-alkyl, wie - 2-Amino-3-phenyl-propyl
- Mono-, Di-, Tri-, Tetra-, Penta- oder Hexahydroxy-(C1-C1Q)-alkyl oder -alkanoyl, - (C1-C4J-AIkOXy-(C1-C1Q)-BIkYl,
- (C1-C4)-Alkoxycarbony1-(C1-C10)- alkyl,
- (C1-C16)-Alkylsulfoi>yl,
- (C-j-CgJ-Alkylsulfiny] ,
- Mono-, Di-, Trihydroxy-(C1-C8)-alkylsulfonyl, - Mono-, Di-, Trihydroxy-(C-j^-CgJ-alkylsulfinyl,
- Mono-, Di-, Tri- oder Tetra-(C1-Cq)-alkanoyloxy-(C1-C10)-alkyl,
26
- (C1- C^4J )-Alkanoyl,
- gegebenenfalls geschütztes Amino-(C1-C11)-alkanoyl,
- Di-(C1-C7)-alkylamino-(C2-C11)-alkanoyl,
- (C-^-CgJ-Cycloalkylcarbonyl,
- Aminosubstituiertes (C3-Cg)-Cycloalkylcarbonyl,
- Aminosubstituiertes (Cß-CgJ-Cycloalkylsulfonyl,
- (C6-C10)-Aryl-(C2-C11)-alkanoyl,
- (C6-C10)-Aryloxy-(C2-C11J-BIkBnOyI,
- gegebenenfalls durch Amino, Halogen, (C1-C7)-Alkyl, (C1-Cy)-AIkOXy oder (C-j^-CyJ-Alkoxycarbonyl substituiertes Benzoyl, Penzolsulfonyl oder (C6-C10)-Aryl-(C1-Cq)-alkylcarbonyi bzw. -sufonyl,
- (C1-C1Q)-Alkoxycarbonyl,
- substituiertes (C1-C10)-Alkoxycarbonyl, wie 2-(Trimethylsilyl)ethoxycarbonyl,
- 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl oder
- 1,1-Dimethyl-2,2,2,trichlorethoxycarbony1,
- (C^-C1^)-Aryl- (C1-Cg1)- alkoxycarbonyl,
- durch gegebfcnenfalls geschütztes Amino und Hydroxy substituiertes (C6-C10)-Aryl-(C1-C8)-alkyl, (C3-C10)-Cycloalkyl-(C1-Cg)-alkyl oder (C1-C10)-Alkyl,wie
- 2-Amino-1-hydroxy-4-methyl-pentyl,
- 9-Fluorenylmethoxycarbonyl, 25
- Ketohexosyl,
- Ketopentosyl,
- Desoxyhexoketosyl,
- Desoxypentoketosyl, - Aldohexosyl,
- Aldopentosyl,
- Desoxyhexoaldosyl,
- Desoxypentoaldosyl,
- 2-Amino-2-desoxyhexosyl,
- 2-Acetamido-2-desoxyhexosyl,
- Lactosyl oder
- Maltosyl wobei die verknüpften Zucker in der Pyranose-
27
oder Furanose vorliegen können,
- HCt-(C1-C6)-alkyl
- Het-carbonyl oder -sulfonyl,
- Het-(C^-Cg)-alkylcarbonyl oder -sulfonyl,
- Het-mercapto-(C1-C6)-alkylcarbonyl oder -sulfonyl,
wobei Het jeweils für
Furyl, Thienyl, Benzothienyl, Benzdioxolanyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl.. Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazinyl, Pyrrolidyl, Piperidyl, Piperazinyl, Morpholino, Thiomorpholine, Tetrahydrofuryl, Tetrahydropyryl, Tetrahydrothienyl, Indolyl, Chinolyl oder Isochinolyl, 15
wobei diese auch durch eine oder zv/ei gleiche oder verschiedene Reste aus der Gruppe (C1-C4J-AIkYl, (C1-C4J-AIkOXy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino, Hydroxy, Amino, Mono- oder Di-(C1-C4)-Alkylamino und Oxido substituiert sein können;
R2 und R2* unabhängig voneinander
- Wasserstoff, - Carboxyl,
- (C1-Cq)-Alkyl, das gegebenenfalls durch bis zu gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe
- Hydroxy,
- (C1-C4J-AIkOXy, -
- Carboxy,
- (C1-C4)-Alkoxycarbonyl
- Amino,
28
- Amidino,
. - Guanidino,
- N,N'-Di-(benzyloxycarbonyl)-guanidino,
- Carbamoyl,
- (C6-C10)-Aryl- (C1-C3)-alkoxycarboriyl/
- (C]1-Cg)-Alkoxycarbonyl amino,
- (C6-C10)-Aryl-(C1-C3)-alkoxycarbonylamino substituiert ist oder
- (C3-C10)-Cycloalkyl,
- (C3-C10)-Cycloalkyl-(C1-C3)-alkyl,
- (C1-C4)-Alkyl-(C3-C10)-cycloalkyl-(C1-C3J-BIkYl,
- (c6-c10)-Aryi,
- (C6-C10)-Aryl-(C1-C3)-alkyl, wobei der Arylteil jeweils gegebenenfalls durch einen, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe
- F, Cl, Br,
- Hydroxy,
- (C1-C4J-AIkOXy,
- (C1-C4)-Alkoxycarbonyl und
- Amino substituiert ist, oder
- Het-(C1-C4)-alkyl, wobei Het wie bei R1 bzw R1* definiert ist, bedeutet,
R3 und R3* unabhängig voneinander
- Wasserstoff oder
- Methyl bedeuten;
R4 und R4* unabhängig voneinander
- Wasserstoff oder
- Methyl bedeuten;
R5, R5* und R5** unabhängig voneinander
29
- Wasserstoff,
- Hydroxy,
- Amino oder
- Carboxy bedeuten; 5
R6, R6* und R6** unabhängig voneinander
- Wasserstoff oder
- Methyl bedeuten; 10
R7
- Wasserstoff,
- Hydroxy oder
- Methyl bedeutet; 15
R8 und R8*
unabhängig voneinander
- Wasserstoff,
- Methyl, Ethyl oder n-Propyl bedeuten oder zusammen mit R3 bzw Rv und den diese tragenden A :omen ein 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin oder ein 2-Azabicyclooctan-Gerüst bilden;
R9 und R9*
unabhängig voneinander definiert sind wie Rz bzw·. R^ auf den Seiten 27/28, definiert sind, oder (C^-Cg)-Alkanoyloxy bedeuten oder zusammen mit R bzw. R und den diese tragenden Atomen cyclische Ringsysteme mit 5 bis 7 Ringgliedern bilden;
11 1 "i *
oder zusammen mit R bzw R ein Thiochromansystem bilden, dessen Schwefelatom gegebenenfalls zum Sulfon oxidiert sein kann; R10 und R10* unabhängig voneinander
- Wasserstoff oder
- Methyl bedeuten;
30
R1·*· und R-1--1* wie auf Seite 24 definiert sind;
wobei
in den vorstehenden Verbindungen der Formel I eine oder . mehrere Amidgruppen (-CONH-) der Hauptkette ersetzt sein können wie auf Seite 24 definiert;
R14 für
- Wasserstoff oder - Methyl steht;
sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
Ferner sind besonders bevorzugt Verbindungen der Formel I, in welcher
R1 und R1*
unabhängig voneinander stehen für a-^) - Wasserstoff, - Carboxyl,
- (C-^-C-^J-Alkylsulfonyl, wie
- Methylsulfonyl, φ
- tert.-Butylsulfonyl,
- Isopropylsulfonyl oder - Hexadecylsulfonyl,
- (C-^-Cq)-Mono-, Di- oder Tri-Hydroxyalkylsulfonyl, wie
- 2-Hydroxyethylsulfonyl oder
- 2-Hydroxypropylsulfonyl,
- Hydroxy-(C1-C10)-alkanoyl, wie
- 2-Hydroxypropionyl,
- 3-Hydroxypropionyl,
- 3- Hydroxybutyryl oder
- 2-Hydroxy-3-methylbutyryl,
- Mono-, Di-, Tri- oder Tetra-Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, wie
- 1,2,3-Trihydroxypropyl,
31
29840S
- 1,2-Dihydroxyethyl oder
- Hydroxymethyl,
- (C^CgJ-Alkanoyloxy-(C-pC^-alkyl, wie
- Acetoxymethyl,
- 1,2-Diacetoxyethyl,
- 1,2,3-Triacetoxypropyl, " (C1-C14J-Alkanoyl, wie
- n-Decanoyl,
- Formyl, - Acetyl,
- Propionyl,
- Pi"aloyl,
- Isovaleryl,
- Isobutyryl oder - Tetradecanoyl,
- Amino-(C1-C12)-alkanoyl, wie
·- 3-Amino-3, 3-dimethyl-propionyl,
- 4-Aminobutyryl,
- 5-Aminopentanoyl, - 6-Aminohexanoyl,
- 12-Aminododecanoyl
- N-(C1-C4)-Alkoxycarbonylamino-(C1-C8)-alkyl, wie
- 4-N-tert.-Butoxycarbonylaminobutyryl,
- S-N-tert.-Butoxycarbonylaminopentanoyl, - e-N-tert.-Butoxycarbonylaminohexanoyl,
- Di-(C1-Cy)-alkylamino-(C2-C11J-BIkBnOyI, wie
- Dimethylaminoacetyl,
- (C3-Cg)-Cycloalkylcarbonyl, wie
- Cyclopropylcarbonyl, - Cyclobutylcarbonyl,
- Cyclopentylcarbonyl oder
- Cyclohexylcarbonyl,
- Amino-(Cß-CgJ-Cycloalkylcarbonyl, wie
- 2-Aminocyclopropylcarbonyl - S-Aminocyclobutylcarbonyl,
- 3-Aminocyclopentylcarbonyl
32
- A-Aminocyclohexylcarbonyl,
- Amino-(C3-Cg>-Cycloalkylsulfonyl, wie
- 3-Aminocyclopentylsulfonyl,
- 4-Aminocyclohexylrulfonyl, . - Phenyl,
- (C^-C-j^Qj-Aryl-(C2-C11)-alkanoyl/ wie
- 1-Naplvthyl acetyl,
- Phenylacetyl,
- Phenylpropanoyl oder - Phenylbutanoyl,
- (C6-C10)-Aryloxy-(C2-C-^1 )-alkanoyl, wie
- 1-Naphthyloxycarbonyl oder
- Phenyloxycarbonyl,
- gegebenenfali.o durch Halogen, Amino, (C1-Cy)-Alkyl, (C1-Cy)-AIkOXy oder (C1-Cy)-Alkoxycarbonyl substituiertes Benzoyl oder -Benzolsulfonyl wie
- 4-Chlorbenzoyl,
- 4-Methylbenzoyl,
- 2-Methoxycarbonylbenzoyl, - 4-Methoxybenzoyl,
- Benzolsulfonyl,
- 4-Methylphenylsulfonyl,
- gegebenenfalls durch Halogen, Amino, (C1-Cy)-Alkyl, (C1-Cy)-AIkOXy oder (C1-Cy)-Alkoxycarbonyl substituiertes Benzylsulfonyl, Benzylsulfinyl oder Benzylthio, wie
- 4-Chlorbenzylsulfonyl,
- Benzylsulfinyl,
- 4-Chlorbenzylthio, - Amino,
-Alkoxycarbonylamino
-Alkanoyl, dar. durcl: Hydroxy, Amino und gegebenenfalls durch Phenyl oder Cyclohexyl substituiert ist, wie - 2-Amino-1-hydroxy-4-methyl-pentyl,
- gegebenenfalls geschütztes aminosubstituiertes (C6-C10)-Aryl- oder (C3-C10)-Cycloalkyl- (C1-C4)- alkyl oder (C-^-CgJ-Alkyl, wie
33
- 2-Amino-3-phenyl-propyl oder
- N-tert.-Butoxycarbonyl-2-amino-3-phenyl-propyl,
- (C^ •C^Q)-Alkoxycarbonyl/ wie
- Methoxycarbonyl, - Ethoxycarbonyl,
- Isobutoxycarbonyl oder
- tert.-Butoxycarbonyl,
- substituiertes (C^-C-^q )-Alkoxycarbonyl, wie
- 2-(Trimethylsilyl)-ethoxycarbonyl, - 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl,
- l,l-Dimethyl-2/2,2-trichlorethoxycarbonyl/
- (C6-C14)-Aryl-(C^-C6)-alkoxycarbonyl, wie
- Benzyloxycarbonyl,
- 1- oder 2-Naphthylmethoxycarbonyl oder - 9-Fluorenylmethoxycarbonyl,
- 1-Desoxyhexoketosyl oder 1-Desoxypentoketosyl, wie
- 1-Desoxyfructos-l-yl, 1-Desoxysorbos-l-yl oder
- 1-Desoxyribulos-1-yl
- Hexosyl oder Pentosyl, wie
- Mannosyl, Glucosyl oder Galactosyl,
- Xylosyl, Ribosyl oder Arabinosyl,
- 6-Desoxyhexosyl, wie
- Rhamnosyl, Fucosyl oder Desoxyglucosyl,
- Aminozuckerreste, wie
- 2-Amino-2-desoxyglucosyl,
- 2-Acetamido-2-desoxyglucosyl,
- 2-Amino-2-desoxygalactosyl oder
- 2-Acetamido-2-desoxygalactosyl,
- Lactosyl - Maltosyl
wobei die verknüpften Zucker in der Pyranose- oder der Furanose-Form vorliegen können,
- Het wie
- 2-Pyridyl,
- 4-Pyridyl,
- 2-(N-Oxidopyridyl) oder
- 4-(N-Oxidopyridyl),
34
- Het-carbonyl oder Het-sulfonyl, wie
- Piperidino-4-carbonyl,
- Morpholino-4-carbonyl,
- Pyrrolyl-2-carbonyl, - Pyridyl-3-carbonyl,
- Chinolyl-2-carbonyl,
- 4-tert.- Butoxycarbonylamino-1-piperidylcarbonyl,
- 4-Amino-l-piperidylcarbonyl,
- 4-tert.-Butqxycarbonylamino-1-piperidylsulfonyl, - 4-Amino-l-piperidylsulfonyl,
- Het-(C1-C6)-alkyl, wie
- 2-Pyridyl-(C1-C6)-alkyl,
- 3-Pyridyl-(C1-C6)-alkyl,
- 4-Pyridyl- (Cj-CgJ-alkyl,
- Het-(C1-C6)-alkanoyl oder Het-(C1-C6)-alkylsulfonyl, wie
- 2-Pyridyl- (C-^-C^-alkanoyl,
- 3-Pyridyl- (C-j^C^-alkanoyl,
- 4-Pyridyl-(C1-C6)-alkanoyl,
- 2-Pyridyl- (C-j^C^-alkylsulf onyl,
- 3-Pyridyl-(C1-C6)-alkylsulfonyl,
- 4-Pyridyl-(C3-C6)-alkylsulfonyl,
- Het-mercapto-(C1-C3)-alkylcarbonyl, wie
- 2-Pyridylthioacetyl,
wobei Het jeweils steht für
- Pyrrolyl,
- Imidazolyl,
- Pyridyl,
- Pyrimidyl, - Pyrrolidyl,
- Piperidyl,
- Morpholino,
- Chinolyl oder
- Isochinolyl,
wobei dieser auch durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Reste aus der Gruppe (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1- C^-Alkoxycarbonylamino, Hydroxy, Amino, Mono- oder Di-(C1-C4)-Alkylamino substituiert sein kann;
35
O Oil
R und R unabhängig voneinander stehen für
- Wasserstoff,
- Carboxyl,
- Methyl, Ethyl, Isopropyl, n-Propyl, n-Putyl, Isobutyl, sec.-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl,
- Cyclohexyl,
- Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, Cycloheptylmethyl,
- 4-Methylcyclohexylmethyl,
- 1-Dekahydronaphthylmethyl, 2-Dekahydronaphthylmethyl, - Phenyl,
- Benzyl,
- 2-Phenylethyl,
- 1-Naphthylmethyl, 2-Naphthylmethyl,
- 2-Methylbenzyl, 3-Methylbenzyl, 4-Methylbenzyl, - 2,4,6-Trimethylbenzyl,
- 4-tert.-Butylbenzyl,
- 4-tert.-Butoxybenzyl
- 4-Hydroxybenzyl,
- 4-Methoxybenzyl,
- 2,4-Dimethoxybenzyl,
- 3,4-Dihydroxybenzyl,
- 3,4-Dimethoxybenzyl,
- (Benzdioxolan-5-yl)methyl,
- 4-Chlorbenzyl, - Hydroxymethyl,
- 1-Hydroxyethyl,
- 4-Pyridyl,
- 4-(N-Oxidopyridyl),
- 2-Pyridylmethyl, 3-Pyridylmethyl, 4-Pyridylmethyl, - 2-(4-Pyridyl)ethyl,
- 2-Thienylmethyl, 3-Thienylmethyl,
- 2-(2-Thienyl)ethyl, 2-(3-Thienyl)ethyl,
- Indol-2-yl-methyl, Indol-3-yl-methyl,
- (1-Methyl-imidazol-4-yl)methyl,
- Imidazol-4-yl-methyl, Imidazol-1-yl-methyl,
• 2-Thiazolylmethyl,
- 3-Pyrazolylmethyl,
36
- 4-Pyrimidylmethyl,
- 2-Benzo[b]thienylmethyl, 3-Benzo[b]thienylmethyl,
- 2-Furylmethyl,
- 2-(Methylthio)ethyl/
- 2-(Methylsulfinyl)ethyl,
- 2-(Methylsulfonyl)ethyl,
R3, R3*, R4, R4*, R6, R6*, R10 und R10*
Wasserstoff bedeuten; 10
R5 und R5* unabhängig voneinander stehen für
- Wasserstoff
- Hydroxy oder - Amino;
R7 - Wasserstoff,
- Hydroxy oder
- Methyl bedeutet; 20
R8 und R8* unabhängig voneinander bedeuten
- Wasserstoff oder
zusammen mit R9 bzw. R9 und den diese tragenden Atomen ein 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin oder 2-Azabicyclooctan-Gerüst bilden;
R9 und R9*
unabhängig voneinander wie R2 bzw. R2* definiert sind oder
- Hydroxy,
- Acetoxy,
- tert.-Butoxymethyl,
- 3-Guanidinopropyl,
- Carbamoylmethyl, Carbamoylethyl,
- Carboxymethyl, Carboxyethyl,
- Mercaptomethyl,
37
- (1-Mercapto-1-methyl)ethyl,
- Aminomethyl, 2-Aminoethyl, 3-Aminopropyl, 4-Aminobutyl,
- N,N-Dimethylamino,
- Ν,Ν'-Di-(benzyloxycarbonyl)-guanidino-propyl,
- 2-Benzyloxycarbonylethyl, Benzyloxycarbonylmethyl,
- tert.-Butylsulfonylmethyl oder
- 4-Benzylcarbonylaminobutyl bedeuten; 10 R und R unabhängig voneinander
- Wasserstoff,
- Hydroxy oder
- Acetoxy bedeuten; 15 wobei
in den vorstehenden Verbindungen dieser Erfindung eine oder mehrere Amidgruppen (-CONH-) der Hauptkette ersetzt sein können durch -CH2NR14- oder -CH(OH)CH2-; 20 R14 für
- Wasserstoff oder
- Methyl steht;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I,
worm R und R-1-unabhängig voneinander stehen für
ai) - Wasserstoff,
- Carboxyl,
- (C^C-j^J-Alkylsulfonyl, wie - Methylsulfonyl,
- tert.-Butylsulfonyl,
38 29g/109
- Isopropylsulfonyl oder
- Hexadecylsulfonyl,
- (C^-Cq)-Mono- oder Dihydroxyalkylsulfonyl, wie
- 2-Hydroxyethylsulfonyl oder - 2-Hydroxypropylsulfonyl,
- Mono-, Di- oder Trihydroxy-(C1-C3)-alkyl, wie
- 1,2,3-Trihydroxypropyl,
- 1,2-Dihydroxyethyl oder
- Hydroxymethyl,
- (C1-Cg)-Alkoxycarbonyl, wie
- Methoxycarbonyl,
- Ethoxycarbonyl,
- Isobutoxycarbonyl oder
- tert.-Butoxycarbonyl, - (C1-C14J-AIkBnOyI, wie
- Tetradecanoyl,
- Amino-(C1-C12)-alkanoyl, wie
- 12-Aminododecanoyl,
- (C1-C1Q)-A^IoXy- (C1-C4)- alkylcarbonyl, wie - 1- oder 2-Naphthyloxyacetyl,
- (C^-C1Q)-Aryl-(C1-C4)-alkoxycarbonyl, wie
- Benzyloxycarbonyl oder
- 1- oder 2-Naphthylmethoxycarbonyl
- (C6-C10)-Aryl-(C-^-C^-alkylcarbonyl, wie - 1- oder 2- Naphthylacetyl,
- 9-Fluorenylmethoxycarbonyl,
- (C1-C4)-Alkanoyloxy- (C^-CgJ-alkyl, wie
- Acetoxymethyl,
- 1,2-Diacetoxyethyl,
- 1,2,3-Triacetoxypropyl,
- Phenyl
- gegebenenfalls durch Halogen, Amino, (C1-C4J oder Methoxy substituiertes Benzolsulfonyl, wie
- Benzolsulfonyl,
- 4-Methylphenylsulfonyl,
- gegebenenfalls durch Halogen, Amino, (C1-C4)-Alkyl,
oder Methoxy substituiertes Benzylsulfonyl, -sulfinyl oder -thio, wie
- 4-Chlorbenzylsulfonyl,
- Benzylsulfinyl oder . - 4-Chlorbenzylthio,
- Het,wie
- 2- oder 4-Pyridyl oder
- 2- oder 4-(N-Oxidopyridyl),
- Het-sulfonyl wie
- 4-tert.-Butoxycarbonylamino-l-piperidylsulfony.l oder
- 4-Amino-1-piperidylsulfonyl,
- Het-(C1-C4)-alkylsulfonyl, wie
- 2-(4-Pyridyl)-ethylsulfonyl,
- Het-(C1-C4)-alkanoyl, wie - 2-Pyridylacetyl,
- 3-Pyridylacetyl,
- 4-tert.-Butoxycarbonylamino-1-piperidylcarbonyl,
- 4-Amino-1-piperidylcarbonyl oder
- 2-Chinolylcarbonyl,
- Het-mercapto-(C1-C3)-alkylcarbonyl, wie
- 2-Pyridylthioacetyl,
wobei Het jeweils steht für
- Pyrrolyl, - Imidazolyl,
- Pyridyl,
- Pyrimidyl,
- Pyrrol idyl,
- Chinolyl,
- Isochinolyl,
- Piperidyl oder
- Morpholino,
wobei dieser Rest auch durch durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Reste aus der Gruppe Methyl, Amino und (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino substituiert sein kann,
40
- Amino-(C3-Cg)-cycloalkylcarbonyl, wie
- 2-Aminocyclopropylcarbonyl
- 3-Aminocyclobutylcarbonyl,
- S-Aminocyclopentylcarbonyl - 4-Aminocyclohexylcarbonyl,
- (C-^-CgJ-Alkanoyl, das durch Hydroxy und Amino und gegebenenfalls durch Phenyl oder Cyclohexyl substituiert ist, wie 2-Amino-I-hydroxy-4-methyl-pentyl, - gegebenenfalls geschütztes aminosubstituiertes Phenyl- oder Cyclohexyl-(C1-C^)-alkyl, wie
- 2-Amino-3-phenyl-propyl oder
- N-tert.-Butoxycarbonyl^-Amino-S-phenyl-propyl,
- Amino,
- (C-^-C^J-Alkoxycarbonylamino,
- Benzyloxycarbonylamino,
- 1-Desoxyhexoketosyl oder 1-Desoxypentoketosyl, wie
- 1-Desoxyfructos-l-yl, 1-Desoxysorbos-l-yl oder - 1-Desoxyribulos-l-yl
- Hexosyl oder Pentosyl, wie
- Mannosyl, Glucosyl oder Galactosyl, oder
- Xylosyl, Ribosyl oder Arabinosyl, wobei die verknüpften Zucker in der Pyranose- oder der Furanose-Form vorliegen können,
R und R unabhängig voneinander stehen für
- Wasserstoff,
Methyl, Ethyl, Isopropyl, n-Propyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, Pentyl, Hexyl,
- Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl,
- 4-Methylcyclohexylmethyl,
- Benzyl,
- 2-Phenylethyl,
- 1-Naphthylmethyl, 2-Naphthylmethyl,
- 2-Methylbenzyl, 3-Methylbenzyl, 4-Methylbenzyl,
29$/109
- 2,4,6-Trimethylbenzyl,
- 4-tert.-Butylbenzyl,
- 4-Methoxybenzyl,
- 3,4-Dihydroxybenzyl, . - 2,4-Dimethoxybenzyl,
- 3,4-Dimethoxybenzyl,
- 3,4-Methylendioxylbenzyl,
- 2-Pyridylmethyl, 3-Pyridylmethyl, 4-Pyridylmethyl oder
- 2-(4-Pyridyl)ethyl, 10 R3, R3*, R4, R4*, R6, R6*, R7, R10 und R10* Wasserstoff bedeuten;
R5 und R5* unabhängig voneinander
- Wasserstoff oder
- Hydroxy bedeuten;
R8 und R8* unabhängig voneinander wie auf Seite definiert sind.
R9 und R9*
unabhängig voneinander wie R9 bzw. R9 auf Seite 36 definiert sind; 25 R11 und R11* unabhängig voneinander wie auf Seite definiert sind.
sowie deren physiologisch vei'rägliche Salze. 30 Ferner sind insbesondere bevorzugt Verbindungen der Formel I in welcher
Y für einen Rest der Formel III steht; 35 1 0 oder 1 bedeutet;
m 1 bedeutet;
A, A , D und D* wie oben definiert sind;
η, η*, ο, ο*, ρ und p* unabhängig voneinander O oder 1 bedeuten; 5
E, E , F, F*, G und G unabhängig voneinander für eine Aminosäure aus der Reihe VaI, Lys, LyS(Z), Phe, Chg, Ser, Asn, GIy, He, Tbg, Nva oder Npg bedeuten;
RL und R unabhängig voneinander
- Wasserstoff,
- Carboxyl,
- Methylsulfonyl,
- tert.-Butylsulfonyl, - tert.-Butoxycarbonyl,
- 2-Hydroxyethylsulfonyl,
- 1,2,3-Trihydroxypropyl,
- 1,2,3-Triacetoxypropyl,
- Benzyloxycarbonyl,
- 4-Methylphenylsulfonyl,
- 4-Chlorbenzylthio,
- Benzylsulfinyl,
- 4-Chlorbenzylsulfonyl,
- Hexadecylsulfonyl,
- 4-Amino-1-piperidyl-sulfonyl,
- N-tert.-butoxycarbonyl-4-amino-1-piperidyl-sulfonyl,
- 4-Amino-1-piperidyl-carbonyl,
- N-tert.-butoxycarbonyl-4-amino-1-piperidyl-carbonyl,
- 2-Amino-3-phenyl-propyl,
- N-tert.-Butoxycarbonyl-2-amino-3-phenyl-propyl,
- 2-Amino-1-hydroxy-4-methyl-pentyl,
- Desoxyfructos-1-yl,
- Mannofurancsyl,
- 4-Aminocyclohexylcarbonyl, - 2-Chinolylcarbonyl,
- 1-Naphthylacetyl,
43
- 1-Naphthyloxyacetvl,
- 1-(4-Pyridyl)-ethylsulfonyl,
- 12-Aminododecanoyl,
- 4-(N-Oxidopyridyl), - 4-Pyridyl,
- Tetradecanoyl,
- 2-Pyridylacetyl,
- 4-Pyridylthio-acetyl,
- Phenyl,
- Amino oder
- tert,-Butoxycarbonylamino bedeuten;
ο on R und R unabhängig voneinander
- Wasserstoff,
- 2-(4-Pyridyl)ethyl,
- Isopropyl,
- Isobutyl,
- n-Pentyl,
- Benzyl,
- 3,4-Methylendioxybenzyl,
- 2,4-Dimethoxybenzyl,
- 4-tert.-Butylbenzyl,
- 2-Phenylethyl oder
- Cyclohexylmethyl bedeuten; 25
R3, R3*, R4, R4*, R6, R6*, R7, R10 und R10*
- Wasserstoff bedeuten;
R und R unabhängig voneinander
- Wasserstoff oder
- Hydroxy bedeuten;
R8 und R8* - Wasserstoff bedeuten, oder zusammen mit R9 bzw. R9 und den diese tragenden Atomen ein 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-3,4-diyl-System bilden;
44
Q Q*
R3 und R unabhängig voneinander
- Wasserstoff,
- Hydroxy,
- Acetoxy, - n-Propyl,
- Isopropyl,
- Isobutyl,
- Aminomethyl,
- 4-Aminobutyl, - Hydroxymethyl,
- tert.-Butoxymethyl,
- Aminocarbonylmethyl,
- 2-Benzyloxycarbonyl-ethyl,
- 4-Benzyloxycarbonylamino-butyl,
- N,N°-Di-(benzyloxycarbonylj-guanidino-propy].,
- Cyclohexyl,
- Cyclohexylmethyl,
- Benzyl,
- 2-Phenyl-ethyl
- 4-Hydroxy-benzyl,
- 4-Methoxy-benzyl,
- 4-tert.-Butoxy-benzyl,
- 1-Naphthylmethy.1
- 2-Thienylmethyl,
- 1-Imidazolyl-methyl,
- 3-Indolyl-methyl,
- 4-Pyridylmethyl
- 4(N-Oxidopyridyl)methyl • - 2-Methylthio-ethyl,
- 2-Methylsulfonyl-ethyl
- tert.-Butylsulfonyl-methyl oder
- 2-Carboxyl-ethyl bedeuten;
R11 und R11* unabhängig voneinander
- Wasserstoff,
- Hydroxy oder
- Acetoxy bedeuten;
45
wobei in den vorstehenden Verbindungen eine oder mehrere Amidgruppen (-CONH-) der Hauptkette ersetzt sein können durch -CH9NH- oder -CH(OH)CH9-;
sowie deren physiolo.gisch verträgliche Salze.
Ebenfalls ganz bevorzugt genannt seien Verbindungen der Formel I worin
1 = 0; m = 1;
η + ο + ρ '= 1; D und D* für einen Rest der Formel VI bzw. VI* stehen
R1 und R1*
- (C-^-C-j^)"Alkylsulfonyl, das gegebenenfalls durch bis zu gleiche oder verschiedene Resten aus der Reihe - Hydroxy,
- Amino oder
- Carboxy substituiert sein kann; bedeuten;
R^" und R unabhängig voneinander
- Wasserstoff,
- Carboxyl,
- Methyl, Ethyl, Isopropyl, n-Propyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, Pentyl, Hexyl,
- Cyclohexyl,
- Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, Cycloheptylmethyl,
- 4-Methylcyclohexylmethyl,
- 1-Dekahydronaphthylmethyl, 2-Dekahydronaphthylmethyl,
- Phenyl, - Benzyl,
- 2-Phenylethyl,
46
- 1-Naphthylmethyl, 2-Naphthylmethyl,
- 2-Methylbenzyl, 3-Methylbenzyl, 4-Methylbenzyl,
- 2,4,6-Trimethylbenzyl,
- <r-tert .-Butylbenzyl, - 4-tert.-Butoxybenzyl
- 4-Hydroxybenzyl,
- 4-Methoxybenzyl,
- 2,4-Dimethoxybenzyl,
- 3,4-Dihydroxybenzyl, - 3,4-Dimethoxybenzyl,
- (Benzdioxolan-4-yI)methyl/
- 4-Chlorbenzyl,
- Hydroxymethyl,
- 1-Hydroxyethyl,
- 2-Pyridylmethyl, 3-Pyridylmethyl, 4-Pyridylmethyl, -2-(4-Pyridyl)ethyl,
- 2-Thienylmethyl, 3-Thienylmethyl,
- 2-(2-Thienyl)ethyl/ 2-(3-Thienyl)ethyl,
- Indol-2-yl-methyl, Indol-3-yl-methyl, - (l-Methyl-imidazol-4-yl)methyl,
- Imidazol-4-yl-methyl, Imidazol-1-yl-methyl,
- 2-Thiazolylmethyl,
- 3-Pyrazolylmethyl,
- 4-Pyrimidylmethyl,
- 2-Benzo[b]thienylmethyl, 3-Benzo[b]thienylmethyl,
- 2-Furylmethyl,
- 2-(Methylthio)ethyl,
- 2-(Methylsulfinyl)ethyl oder
- 2-(Methylsulfonyl)ethyl bedeuten; 30
R3, R3*, R4, R4*, R6, R6*, R11 und R11*
- Wasserstoff bedeuten;
R5 und R5* - Hydroxy bedeuten;
R9 und R9*
wie R9 bzw. R9* auf Seite 44 definiert sind;
sowie Verbindungen der Formel I, worin
1 = 0;
m = 1; 5
η + ο + ρ = 1;
D und D* für einen Rest der Formel VII bzw. VII* stehen
R1 und R1*
einen Hexosyl- oder Pentosylrest bzw. einen 1-Desoxyhexoketosyl oder 1-Desoxypentoketosyl-Rest, der wie oben definiert ist, bedeuten;
R2 und R2*
- Wasserstoff,
- (C1-C8)-Alkyl,
- (C3-C10)-Cycloalkyl-(C-^-CgJ-alkyl oder
- (C^-C-^Qj-Aryl-(C1-C4)-alkyl, die je mit bis zu 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus (C-]_-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert sein können, bedeuten;
R3, R3*, R4, R4*, R6, R6*, R11 und R11* - Wasserstoff bedeuten;
R5 und R5*
- Hydroxy bedeuten;
R9 und R9*
wie R bzw. R auf Seite 44 definiert sind.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Fragment mit endständiger Carboxylgruppe oder dessen reaktives Derivat mit einem entsprechenden Fragment mit freier Aminogruppe kuppelt, gegebenenfalls zum Schutz wedcerer funktioneller
48 Λ984Ό9
Gruppen (eine) temporär eingeführte Schutzgruppe(n) abspaltet und die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ihr physiologisch verträgliches Salz überführt.
Fragmente einer Verbindung der Formel (I) mit einer endständigen Carboxylgruppe besitzen z.B. die nachstehenden Formeln:
| D - | OH | OH | OH | (VIII) |
| D - | E - | OH | OH | (IX) |
| D - | F - | OH | OH | (X) |
| D - | G - | F - | G-OH | (XI) |
| D - | E - | G - | (XII) | |
| D - | E - | G - | (XIII) | |
| D - | F - | F - | (XIV) | |
| D - | E - | (XIVa) | ||
Entsprechendes gilt für die analogen, mit einem Stern versehenen Reste. 20
Fragmente einer Verbindung der Formel (I) mit einer endständigen Aminogruppe besitzen z.B. die nachstehenden Formeln:
H-Z-H (XV)
H-G-Z- G* -H (XVI)
H-F-Z- F* -H (XVIa)
H-E-Z- E* -H (XVIb) 30
H - F - G - Z - G* - F*- H (XVII)
H-E-G-Z- G* -E* -H (XVIIa)
H-E-F-Z- F* -E* -H (XVIIb)
H-E-F-G-Z- G*- F*- E*- H (XVIII)
49 298*09
wobei Z für einen Rest der Formel (XIX) steht:
R4
- N R5 . R5* R3*
R2 - C - C - (Y)1 - (C)m - C - R2* (XIX)
R3 R6 R6* -Ν
r4*
Im Falle nicht symmetrischer Zielmolekühle können auch andere Fragmente außer denen der Formeln XV bis XVIII, die eventuell an einer endständigen Aminogruppo geschützt sind, zum Einsatz kommen.
Methoden, die zur Herstellung einer Amidbindung geeignet sind, werden z.B. in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band 15/2; Bodanszky et al., Peptide Synthesis. 2nd ed. (Wiley & Sons, New York 1976) oder Gross, Meienhofer, The Peptides: Analysis, synthesis, biology ·'(Academic Press, New York 1979) beschrieben. Vorzugsweise werden die folgenden Methoden herangezogen:
Aktivestermethode mit N-Hydroxy-succinimid, 1-Hydroxybenzotriazol oder 3-Hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin als Alkoholkomponente, Kupplung mit einem Carbodiimid wie Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder mit n-Propanphosphonsäureanhydrid (PPA) und die Gemischt-Anhydrid-Methode mit Pivaloylch.lorid oder Chlorameisensäureethylester oder -isobutylester, oder Kupplung mit Phosphonium-Reagenzien, wie Benzotriazol-1-yl-oxy-tris-(dimethylamino-phosphoniumhexafluorophosphat (BOP) oder Uronium-Reagenzien, wie 2-(IH-Benzotriazol-1-yl)- 1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluorobarat (TBTU).
Fragmente der Formel (VIII) bzw. (VIII*), sofern sie unter 35
a) Formel (V) bzw. (V*) fallen, werden nach dsn allgemeinen Methoden zur Herstellung von Aminosäuren synthetisiert;
so J9SJ09
b) Formel (VI) bzw (VI*) fallen, werden z. B. ausgehend von den entsprechenden Aminosäuren synthetisiert, wobei deren Chiralitatszentrum erhalten bleibt, Diazotierung bei -200C bis 500C in verd. Mineralsäuren führt zu α-Bromcarbonsäuren oder über die Milchsäuren zu a-Trifiuormethansulfonyloxy-Carbonsäuren die mit einem R
und R bzw. R* und R^* tragenden Nucleophil umgesetzt werden können, oder werden z. B. ausgehend von Malonestern hergestellt, deren Alkylierung mono- oder disubstituierte Malonester liefert, die nach Verseifung durch Decarboxylierung in die gewünschten Derivate überführt werden.
c) Formel (VII) bzw. (VII*) fallen werden ausgehend von den entsprechenden α-Aminosäuren synthetisiert, wobei deren Chiralitatszentrum erhalten bleibt. Diazotierung bei -2O0C bis 500C in verdünnten Mineralsäuren führt zu Milchsäuren, die mit einem R bzw. R tragenden Elektrophil umgesetzt werden können.
Fragmente der Formeln (IX), (X), (XI), (XH) und (XIII), (XIV) und (XIVa) werden nach den allgemeinen, bekannten Methoden zur Herstellung von Aminosäuren und Peptiden synthetisiert.
Fragmente der Formel (XV) werden ausgehend von optisch aktiven α-Aminosäuren oder Zuckern bzw. deren Abkömmlingen dargestellt. Zum Beispiel werden zur Herstellung von Fragmenten mit m=l, 1=0, R5 = R5* = OH und R6 = R6* = H die Aminosäuren in bekannter Art und Weise in N-geschützte Aminosäurealdehyde überführt (B. Castro et al. Synthesis 1983, 676) und reduktiv mit geeigneten Metallen, Metallsalzen oder auch elektrochemisch zu N-geschützten. Diaminodiolen umgesetzt. Die N-geschützten Aldehyde werden dazu z.B. in Tetrahydrofuran gelöst und bei -300C bis 6O0C,vorzugsweise -1O0C bis 300C, durch Zusatz einer Lösung von Samarium- (H)-jodid in Tetrahydrofuran in die N-geschützten Diaminodiol-Verbindungen überführt.
Abspaltung der Schutzgruppen liefert die Verbindungen der Formel (XV). Man erhält Diastereomerengemische bezüglich der OH-tragenden Zentren, die in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation und/oder durch Chromatographie getrennt werden.
Bei Synthese aus Zucker(-derivate)η bleiben die Chiralitätszentren des Ausgangsmaterials erhalten oder werden invertiert. OH-Gruppen, die erhalten bleiben sollen, werden in geeigneter Weise geschützt, die anderen werden durch Umsatz mit z.B. einem Sulfonsäurechlorid oder nach Mitsunobu (Synthesis (1981), 1-28) aktiviert und können durch Nucleophile ausgetauscht werden. Die gewünschten Produkte fallen hier in stereochemisch einheitlicher Form an.
Ausgehend z.B. von D-Mannit werden die Hydroxygruppen des Polyols in Position 3 und 4 durch Behandeln mit Aceton/Schwefelsäure und anschließend mit wäßriger Essigsäure als Acetonit geschützt. Durch Umsatz der beiden endständigen OH-Gruppen mit p-Toluolsulfonsäurechlorid/ Pyridin und Behandlung mit Kaliumkarbonat in Methanol erhält man das 1,2R-5R,6-Diepoxy-3,4-0-isopropyliden-3R,4R-diol (Y. Le Merrer et al., Tetrahedron Lett. 26,
(1985) 319-322). Behandlung des Diepoxids mit Cupraten in z.B. Tetrahydrofuran führt zur Öffnung der Epoxide und Einführung von Substituenten in Position 1 und 6. Nach Aktivierung der Hydroxygruppen in Position 2 und 5 durch Reaktion mit z.B. einem Sulfonsäurechlorid werden beide durch Umsatz mit einem Azid ausgetauscht. Reduktion der beiden Azidgruppen durch z.B. katalytische Hydrierung und Abspaltung der Acetonid-Schutzgruppe mit HCl/Methanol liefert die Verbindungen des Restes (XV).
Fragmente der Formel (XV) mit m=l, 1=1 und Y= Rest der Formel III werden derart erhalten, daß N-geschütze Aminosäurealdehyde (s.o.) unter reduktiven Bedingungen (z.B. NaBHgCN) mit einem geeigneten Amin umgesetzt werden.
52 198409
Dabei werden die Aldehyde in z.B. Methanol gelöst und mit z.B. Ammoniumacetat und z.B. Natriumcyanoborhydrid als Reduktionsmittel umgesetzt. Anschließende Abspaltung der Schutzgruppen liefert den gewünschten Baustein. 5
Fragmente der Formel XV mit m=0, 1=0, R5=0H, R6=H werden derart erhalten, daß geeignete Nitroverbindungen mit Basen wie z.B. Tetramethylguanidin deprotoniert und an N-geschützte Aminosäurealdehyde (s.o.) addiert werden. Reduktion der Nitrogruppe mit z.B. Raney-Nickel und Schutzgruppen-Abspaltung liefert die Verbindungen der Formel'(XV) als Diastereomere, die, wie oben beschrieben getrennt werden.
Die Fragmente der Formeln XVI, XVIa, XVIb, XVII, XVIIa, XVIIb und XVIII werden nach allgemein bekannten Methoden zur Herstellung von Aminosäuren und Peptiden synthetisiert.
In den Verbindungen der Formel I können eine oder mehrere Amidgruppen durch -CH2NR14-, -CH2S-, -CH2O-, OCH2-, -CH2CH2-, -CH=CH- (eis und trans), -COCH2-, -CH(OH)CH2-, -CH2SO-, -CH2SO2-, -COO-, -P(O)(OR15)CH2-, -P(O)(OR15J2NH- oder -NH-CO- ersetzt sein.
Peptidanaloge dieser Art können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, die beispielsweise folgenden Literaturstellen entnommen werden können:
A.F. Spatola in "Chemistry and Biochemistry of Amino Acids Peptides and Proteins" 1983 (B. Weinstein et al. eds.) Marcel Dekker, New York, S. 267 (Reviewartikel); J.S. Morley, Trends Pharm Sei. (1980) S. 463-468 (Reviewartikel);
D. Hudson et al., Int. Ζ. Pept. Prot. Res. (1979), 14, 177-185 (-CH9NH-, -CH9CH9-);
A.F. Spatola et al., Life Sei. (1986), 38, 1243-1249 (-CH2-S-);
M.M. Hann, J. Chem. Soc. Perkin Trans.I (1982) 307-314 (-CH=CH-, eis und trans);
J.K. Whitesell et al., Chirality 1, (1989) 89-91 (-CH=CH-trans) R.G. Almquist et al., J. Med. Chem. (1980), 23, 1392-1398 (-COCH2-);
C. Jennings-White et al., Tetrahedron Lett. (1982) 23, 2533 (-COCH2-);
M. Szelke et al., EP-A 45665 (1982), CA: 97: 39405 (-CH(OH)CH2-);
M.W. Holladay et al., Tetrahedron Lett. (1983) 24, 4401-4404 (-CH(OH)CH2-);
V.J. Hruby, Life Sei. (1982), 31, 189-199 (-CH2-S-); N.E. Jacobsen, P.A. Barlett, J. Am. Chem. Soc. (1981) 103, 654-657 (-P(O)(OR)NH-).
Die zur Herstellung von Verbindungen der Formel I erforderlichen Vor- und Nachoperationen wie Einführung und Abspaltung von Schutzgruppen sind literaturbekannt und sind z.B. in T.W. Greene "Protective Groups in Organic Synthesis" (John Wiley & Sons, New York, 1981) beschrieben. Salze von Verbindungen der Formel I mit salzbildenden Gruppen werfen in an sich bekannter Weise hergestellt, indem man z.B. eine Verbindung der Formel I mit einer basischen Gruppe mit einer stöchiometrischen Menge einer geeigneten Säure oder Verbindungen der Formel I mit einer sauren Gruppe mit einer stöchiometrischen Menge einer geeigneten Base umsetzt. Stereoisomerengemische, insbesondere Diastereomerengemische, die gegebenenfalls bei der Synthese von Verbindungen der Formel I anfallen, können in an sich bekannter Weise durch fraktionierte Kristallisation oder durch Chromatographie getrennt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) weisen enzymhemmende Eigenschaften auf. Insbesondere hemmen sie die Wirkung retroviraler Aspartylproteasen wie die der HIV-Protease. Ihre enzyminhibitorische Wirkung, die im milli- bis subnanomolaren Bereich liegt, kann wie folgt bestimmt werden.
54 298*09
Testprinzip:
Als Substrat der HIV-Protease diente bisher unter anderen das Heptapeptid: H-Ser-Phe-Asn-Phe-Pro-Gln- He-OH (P.L. Darke et al., Biophys. Res. Commun. 156 (1988) 297-303). Die HIV-Protease spaltet das Substrat dabei zwischen dem zweiten Phe und Pro.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß Substitution von Prolin durch 5-Oxaprolin in dieser Sequenz zu einem Substrat führt, das wesentlich schneller von der HIV-Protease gespalten werden kann und damit eine schnellere Analyse mit geringerem Enzymbedarf erlaubt.
Allgemeine Vorschrift für die Austestung von Inhibitoren der HIV-Proteasen:
a) Herstellung der Substratlösung:
2 mg H-Ser-Phe-Asn-Phe-Opr-Gln-He-OH (H-Opr-OH = 5-0xaprolin) werden in 1 ml MGTE15-Puffer gelöst (evtl. Anwendung von Ultraschall) und anschließend über einen Sterilfilter (0,45 μιη) filtriert.
b) Herstellung der Inhibitorlösung:
Vom Inhibitor werden das 2,5-fache der gewünschten Molarität je ml Lösung eingewogen und mit DMSO (10% des Endvolumens) gelöst. Man verdünnt mit MGTE15-Puffer bis zum Endvolumen und filtriert über Sterilfilter (0,45 μιη) .
c) Herstellung der Proteaselösung:
5 μΐ der HIV-Proteaselösung werden nach Bedarf mit MGTE25-Puffer verdünnt.
d) Testdurchführung:
Man pipettiert je 10 μΐ der Substratlösung in Reagenzgläser (16x100) mit Schraubdeckel. Zum Blindversuch
55
werden 10 μΐ MGTE15-Puffer, der 10 % DMSO enthält, pipettiert. Die übrigen Reagenzgläser werden mit je 10 μΐ der Inhibitorlösungen versetzt. Man inkubiert 5-10 Minuten bei 370C und gibt dann zu jeder Probe 5 μΐ der Proteaselösung. Nach 2 Stunden Reaktion bei 370C werden von jeder Ptobe 10 oder 20 μΐ (je nach Empfindlichkeit des HPLC-Geri\tes) abpipettie'rt, in Mikrovials gefüllt und mit 120 μΐ des HPLC-Laufmittels verdünnt.
e) Bedingungen für die HPLC-Analyse:
Laufmittelsystem: 80% 0,1 M Phosphorsäure pH 2,5
20% (w/w) Acetonitril
Säule: Merck ®LICHROSORB RP18 (5 μη\) 250x4 Fluß: lml/min
Temperatur der Säule: 420C Detektorparameter: 215 nm, 0,08 AUF, 18,20C Analysenzeit: 11 Minuten Retentionszeit des Substrates: 8,1 Minuten Retentionszeit des N-terminalen Tetrapeptids: 3,9 Minuten
f) Benötigte Lösungsmittel:
1) MGTE15-Puffer:
20 mM Morpholinoethansulfonsäure (MES) 15 % (w/v) Glycerin 0,1% (v/v) Triton X 100 5 mM FDTA
0,5 M NaCl 1 mM Phenylmethylsulfonylfluorid (PMSF)
2) MGTE25-Puffer:
Zusammensetzung ähnlich wie beim MGTE15-Puffer mit folgender Abweichung: 25 % (w/v) Glycerin, zusätzlich 1 mM Dithiothreit (DTT)
1Θ8109
In einen Erlenmeyerkolben wiegt man MES, EDTA, NaCl, DTT und PMSF ein, löst in wenig Wasser und stellt auf pH 6 ein. In einen Meßkolben wiegt man die entsprechende Menge Glycerin ein und pipettiert «Triton X 100 dazu. Man überführt die wäßrige Lösung in den Meßkolben und füllt mit Wasser auf.
3) HPLC-Laufmittel:
Man stellt sich aus ortho-Phosphorsäure (FLUKA puriss, p.a.) eine 0,1 M Lösung her. Mit Triethylamin (FLUKA puriss, p.a.) wird diese Lösung genau auf pH 2,5 eingestellt. Das Gewicht der Lösung wird bestimmt und die entsprechende Menge Acetonitril (Abzug!) zugewogen. Gut durchmischen und ca. 5 Minuten mit Helium 5,0 entgasen.
g) Auswertung:
Unter den hier gewählten Bedingungen trennen sich die Heptapeptide von dem bei der enzymatischen Spaltung entstehenden N-terminalen Tetrapeptid. Der %-Gehalt des Tetrapeptid-peaks in Bezug auf Summe Tetrapeptid + Heptapeptid entspricht der Spaltrate. Die nachfolgenden IC^Q-Werte geben an, bei welcher Inhibitorkonzentration die Spaltrate halbiert ist.
| Bsp. Nr. | IC50 | Bsp. Nr. | IC50 |
| 1 | 10 nM | 18 | 1,2 nM |
| 5 | 3,6 μΜ | 19 | 0,7 nM |
| 6 | . 8,8 nM | 21 | 220 nM |
| 7 | 18 nM | 25 | 18 μΜ |
| 8 | 30 μΜ | 28 | 3 μΜ |
| 10 | 17 nM | 30 | 30 nM |
| 11 | 0,8 nM | 33 | 20 μΜ |
| 13 | 1,3 nm | 39 | 1,3 nM |
| 14' | 1,0 nM | 40 | 13 nM |
| 15 | 400 nM | 43 | 1,0 nM |
| 16 | 0,85 nM | 45 | 1,5 μΜ |
| 17 | 0,85 nM | 48 | 80 μΜ |
| Bsp. Nr. | IC50 | Bsp. Nr. | IC50 |
| 49 | 1,2 nM | 104 | 24 nM |
| 50 | 45 nM | 105 | 19 nM |
| 51 | 0,8 nM | 106 | 85 nM |
| 52 | 3,2 nM | 107 | 8,5 nM |
| 53 | 4,0 nM | 108 | 280 nM |
| 54 | 260 nM | 109 | 5,0 nM |
| 55 | 1,3 nM | 110 | 1,0 nM |
| 58 | 49 nM | 113 | 40 nM |
| 59 | 47 nM | 115 | 2,2 μΜ |
| 61 | 400 nM | 116 | 1,7 nM |
| 63 | 6,5 nM | 117 | 19 nM |
| 65 | 1,8 nM | 118 | 1,2 nM |
| 72 | 30 nM | 119 | 10 μΜ |
| 74 | 1,7 nM | 120 · | 2,0 nM |
| 75 | 19 nM | 121 | 22 nM |
| 76 | 0,29 nM | 123 | 32 nM |
| "7 | 9,2 nM | 124 | 11 nM |
| , O | 1,8 nM | 125 | 0,75 nM |
| 80 | 28 nM | 127 | 46 nM |
| 82 | 9 nM | 131 | 40 μΜ |
| 83 | 10 nM | 132 | 20 μΐη |
| 84 | 110 nM | 142 | 140 nM |
| 85 | 1,9 nM | 143 | 2,2 nM |
| 86 | 2,2 nM | 145 | 95 nM |
| 87 | 1,6 nM | 146 | 100 nM |
| 88 | 1 μΜ | . 148 | 36 nM |
| 89 | 1,8 nM | <?149 | 360 nM |
| 90 | 2,2 nM | 150 | 95 nM |
| 91 | 1,3 nM | 151 | 4 nM |
| 93 | 22 nM | 152 | 1 nM |
| 94 | 6,5 nM | 154 | 1 nM |
| 95 | 380 nM | 155 | 10 nM |
| 97 | 36 nM | 156 | 30 nM |
| 98 | 1 μΜ | ||
| 99 | 15 nM | ||
| 100 | 400 nM | ||
| 101 | 1,4 nM | ||
| 102 | 38 nM |
Das Zielpeptid wurde mit einem Peptid-Synthesizer Modell 430 A der Fa. Applied Biosystems unter Verwendung der Fmoc-Methode an einem mit Fmoc-Ile-OII veresterten p-Benzyloxybenzylalkohol-Harz der Fa. Novabiochem (Beladung . ca. 0,5 mmol/g Harz) stufenweise aufgebaut. Es wurde 1 g des Harzes eingesetzt und die Synthese mit Hilfe eines für die Fmoc-Methode modifizierten Synthese-Programme·=·, durchgeführt.
Man verwendet folgende Aminosäure-Derivate: Fmoc-Gln-OH, Fmoc-Opr-OH, Fn -Phe-OObt, Fmoc-Asn-OH und Fmoc-Ser(tBu)-OObt. Zur Synthese von Fmoc-Opr-OH wurde H-Opr-OtBu nach der Methode von Vasella et al. (J.C.S. Chem. Comm. 1981, 97-98) synthetisiert und mit Fmoc-OSu in Dioxan/Wasser (1:1) in Gegenwart von NaH(X^ umgesetzt. Die anschließende Spaltung des tert.-Butylesters mit Trifluoressigsäure liefert Fmoc-Opr-OH.
In die Cartridges des Synthesizers wurden jeweils 1 mmol der Aminosäurederivate mit freier Carboxylgruppe zusammen mit 0,95 mmol HOObt eingewogen. Die Voraktivierung dieser Aminosäuren erfolgte direkt in den Cartridges durch Lösen in 4 ml DMF und Zugabe von 2 ml einer 0,55 molaren Lösung von Diisopropylcarbodiimid in DMF. Die HOObt-Ester der anderen Aminosäuren wurden in 6 ml NMP gelöst und dann ebenso wie die in situ voraktivierten Aminosäuren an das vorher mit 20 % Piperidin in DMF entblockierte Harz gekuppelt. Nach beendeter Synthese wurde das Peptid unter gleichzeitiger Entfernung der Seitenkettenschutzgruppen mit Trifluoressigsäure unter Verwendung von Thioanisol und Ethandithiol als Kationenfänger vom Harz abgespalten. Der nach Abziehen der Trifluoressigsäure erhaltene Rückstand wurde mehrfach mit Essigester digeriert und zentrifugiert.
Der verbliebene Rückstand wurde an einem alkylierten Dextrangel mit 10 %iger Essigsäure chromatographiert. Die das reine Peptid enthaltende Fraktion wurde vereinigt und gefriergetrocknet.
59 198ΛΟ9
Massenspektrum (FAB): 854 (M+H+)
Aminosäureanalyse Asp: 0,98; Ser: 0,80; GIu: 1,00; He: 1,05;
Phe: 2,10; NH3: 1,76.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der Verbindungen der Formel I als Heilmittel und pharmazeutische Präparate, die diese Verbindung enthalten. Bevorzugt ist die Anwendung bei Primaten, insbesondere beim Menschen.
Pharmazeutische Präparate enthalten eine wirksame Menge des Wirkstoffs der Formel I zusammen mit einem anorganischem oder organischen pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoff. Die Anwendung kann intranasal, intravenös, subkutan oder peroral erfolgen.
Die Dosierung des Wirkstoffs hängt von der
Warmblüter-Spezies, dem Körpergewicht, Alter und von der Applikationsart ab.
Die pharmazeutischen Präparate der vorliegenden Erfindung werden in an sich bekannten Lösungs-, Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren hergestellt.
Für eine orale Anwendungsform werden die aktiven Verbindungen mit den dafür üblichen Zusatzstoffen wie
Trägerstoffen, Stabilisatoren oder inerten
Verdünnungsmitteln vermischt und durch übliche Methoden in geeignete Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Dragees, Steckkapseln, wäßrige, alkoholische oder ölige Suspensionen oder wäßrige, alkoholische oder ölige
Lösungen. Als inerte Träger können z.B. Gummi arabicum, Magnesia, Magnesiumcarbonat, Kaliumphosphat, Milchzucker, Glucose, Magnesiumstearylfumarat oder Stärke, insbesondere Maisstärke verwendet werden. Dabei kann die Zubereitung sowohl als Trocken- oder
Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder Lösungsmittel kommen beispielsweise pflanzliche oder tierische Öle in Betracht, wie Sonnenblumenöl und Lebertran.
60
Zur subkutanen oder intravenösen Applikation werden die aktiven Verbindungen oder deren physiologisch verträgliche Salze, gewünschtenfalls mit den dafür üblichen Substanzen wie Lösungsvermittler, Emulgatoren oder weitere Hilfsstoffe in Lösung, Suspensionen oder Emulsionen gebracht. Als Lösungsmittel kommen z.B. in Frage: Wasser, physiologische Kochsalzlösungen oder Alkohole, z.B. Ethanol, Propandiol oder Glycerin, daneben auch Zuckerlösungen wie Glucose- oder Mannitlösungen, oder auch eine Mischung aus den verschiedenen genannten Lösungsmitteln.
Ebenfalls möglich ist der Einsatz von injizierbaren Retardzubereitungen. Als Arzneiformen können z.B. ölige Kristallsuspensionen, Mikrokapseln, Rods oder Implantate verwendet werden, wobei die letzteren aus gewebeverträglichen Polymeren, insbesondere bioabbaubaren Polymeren, wie z.B. auf der Basis von Polymilchsäure-Polyglykolsäure-Copolymeren oder Huraanalbumin sein können,
Verzeichnis der verwendeten Abkürzungen:
| Chg | Cyclohexylglycyl |
| Boc | tert.-Butyloxycarbonyl |
| d | Dublett |
| DC | DünnschichtChromatographie |
| DCC | Dicyclohexylcarbodiimid |
| DCM | Dichlormethan |
| DMF | Dimethylformamid |
| DMAP | 4-Dimethylaminopyridin |
| DMSO | Dimethylsulfoxid |
| EDAC | 1-(3-Dimethylamino-propyl)- 3-ethy1-carbodiimid |
| Hydrochlorid | |
| EE | Essigsäureethylester |
| FAB | Fast atom bombardment |
| HOBt | Hydroxybenzotriazol |
| i. Vac. | im Vakuum |
| m | Multiplett |
| M | Molekülarpeak |
61
| NEM | N-Ethylmorpholxn |
| Mpg | Neopentylglycyl |
| MS | Massenspetrum |
| PPA | n-Propylphosphonsäureanhydrid |
| RT | Raumtemperatur |
| S | Singulett |
| Schmp. | Schmelzpunkt |
| t | Triplett |
| Tbg | tert.-Butylglycyl |
| TBTU | 2- (lH-Benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3- |
| tetramethyluronium tetrafluoroborat | |
| THF | Tetrahydrofuran |
| Thia | 2-Thienylalanyl |
| Z | Benzyloxycarbonyl |
Die sonstigon für Aminosäuren verwendeten Abkürzungen entsprechen dem in der Peptidchemie üblichen Drei-Buchstaben-Code (wie er z.B. in Eur. J. Biochem. 138, (1984), 9-37 beschrieben ist). Falls nicht ausdrücklich anders angegeben, handelt es sich immer um eine Aminosäure der L-Konfiguration.
Die nachstehenden Beispiele dienen zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung, ohne daß diese darauf beschränkt wäre.
62 29&1O9
N,N1-Bis-(tert.-butoxycarbonyl-L-phenylalanyl-L-valyl)-2S, 5S-diamino- 1, 6-diphenyl-hexan-3R,4R-diol 5
100 mg Ν,Ν'-Bis-(L-valyl)-2S,5S-diamino-1,6-diphenyl-hexan-3R,4R-diol-dihydrochlorid wurden zusammen mit 111 mg N-tert.-Butoxycarbonyl-L-phenylalanin, 0,57 ml NEM und 60 mg HOBt in 1,5 ml OMF gelöst. Nach Zugabe von 85 mg EDAC bei 00C rührte man weiter 1 h bei O0C, dann über Nacht bei RT. Das Lösungsmittel wurde i. Vac. abrotiert, der Rückstand in EE aufgenommen und mit gesättigter KHCO3-, 10 %iger KHSO4-Lösung und Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde mit wasserfreiem NaSO^ getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde aus Ethanol-Wasser umkristallisiert. Die Ausbeute betrug 92 mg.
MS (FAB): 993 (M+H)+, 975, 893, 793
NMR (270 MHz, DMSO <D6>): 0,72 (d, 5Hz, 6H); 0,75 (d, 6Hz, 6H); 1,29 (s, 18H); 1,86 (m, 2H); 2,60-2,96 (m, 8H); 3,30 (m, 2H); 4,17 (m, 2H); 4,45 (m, 2H); 4,68 (m, 2H); 7,03 (d, 9Hz, 2H); 7,05-7,30 (m, 22H); 7,53 (d, 9Hz, 2H).
N,N1-Bis-(L-valyl)-2S,5S- diamino-1,6-diphenyl-hexan-3R,4R-diol-dihydrochlorid
220 mg N,N1-Bis-(tert.-butoxycarbonyl-L-valyl)-2S,5S-diamino-1,6-diphenyl-3,4-0-isopropyliden-hexan-3R,4R-diol wurden in 10 ml einer ca. 3N Lösung von HCl in Dioxan/Methanol 1/1 für 1 h bei RT gerührt. Man entfernte die flüchtigen Bestandteile der Lösung i. Vac. und trocknete im Hochvakuum. Die Substanz wurde ohne weitere
Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt. Ausbeute: 184 mg
MS (FAB): 499 (14+H) + , 481, 463 5
N, N-Bis- (tert. -butoi:ycarbonyl- L- valyl) -2S, 5S-diamino-1, 6-diphenyl-3,4-0-isopropyliden-hexan-3R,4R-diol
136 mg 2S,5S-Diamino-1,6-diphenyl-3,4-O-isopropylidenhexan-3R,4R-diol wurden mit 0,54 ml NEM und 260 mg u-tert.-Butoxycarbonyl-L-valin in 2 ml trockenen EE gelöst. Bei -100C wurde 0,97 ml einer 50 %igen PPA-Lösung in EE zugesetzt. Man rührte 1 h bei O0C, dann über Nacht bei RT. Die Lösung wurde mit EE verdünnt, mit gesättigter NaHCO3-, 10 %iger KHSO^-Lösung und Wasser extrahiert. Man trocknete die organische Phase über wasserfreiem MgSO^, engte ein und reinigte den Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol 97/3). Man erhielt als Ausbeute: 230 mg
MS (FAB): 739 (M+H)+, 681, 639, 569, 539 Beispiel 2b
2S,5S-Diamino-1,6-diphenyl-3,4-0-isopropyliden-hexan-3R,4R-diol
2,3 g 2S,5S-Diazido-1,6-diphenyl-1,6-0-isopropyliden-hexan-3R,4R-diol wurden in 50 ml Methanol gelöst und mit ca. 0,2 g Palladium auf Kohle (10 %ig) für 2 h unter Normaldruck hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, nach Einengung der Lösung wurde der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Dichlormethan/Methanol 99/1). Ausbeute: 1,33 g
MS (FAB): 341 (M+H)+
NMR (270 MHz; DMSO <D6>): 1,29 (m, 4H); 1,37 (s, 6H); 2,71 (dd, 12Hz, 5Hz, 2H); 2,87 (m, 2H); 3,32 (m, 2H); 3,95 (s, 2H); 7,12-7,33 (m, 10H)
2S,5S-Diazido-1,6-diphenyl-3,4-O-isopropyliden-hexan-3R,4R-diol
8,5 g 2R,5R-Di-(4-nitrophenylsulfonyloxy)-1,6-diphenyl-3,4-0-isopropyliden-hexan-3S,4S-diol wurden in 300 ml DMF gelöst und mit ca. 9,2 g NaN3 und 6,3 g 18-Krone-6 für 4 h auf 5O0C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde überwiegend i. Vac. abrotiert, der Rückstand in Ether aufgenommen und mit wäßriger NaHCO3-Lösung extrahiert. Nach Waschen mit Wasser wurde getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel (Toluol/n-Heptan 2/5 bis 2/3) chromatographiert. Man erhielt als Ausbeute: 2,37 g
NMR (270 MHz, DMSO <D6>): 1,48 (s, 6H); 2,92-3,12 (m, 4H); 3,74 (dd, 10Hz, 5Hz, 2H); 4,15 (s, 2H); 7,21-7,39 (m, 10H)
2R,5R-Di-(4-nitrophenylsulfonyloxy)-1,6-diphenyl-3,4-0-isopropyliden-hexan-3S,4S-diol
5,6 g 2R,5R-Dihydroxy-1,6-diphenyl-3,4-0-isopropylidenhexan-3R,4R-diol wurden zusammen mit 7,9 g DMAP in 300 ml Chloroform gelöst. Man gab bei RT 14,5 g p-Nitrobenzolsulfonylchlorid hinzu und rührte 3 h bei 5O0C. Man versetzte mit Methylenchlorid und extrahierte die Lösung mit Bicarbonat-, KHSO4- und NaCl-Lösung. Nach Trocknung der organischen Phase wurde eingeengt. Ausbeute: 11,8 g
MS (FAB): 713 (M+H)+, 697, 510
NMR (270 MHz, DMSO <D6>): 1,42 (s, 6H); 2,87 (dd, 15Hz, 9Hz, 2H); 3,11 (dd, 15Hz, 3Hz, 2H); 4,41 (s, 2H); 5,07 (dm, 9Hz, 2H); 6,95-7,11 (m, 10H); 7,73 (d, 9Hz, 4H); 8,18 (d, 9Hz, 4H) 5
2R,5R- Dihydroxy-1,6-diphenyl-3,4-O-isopropy1iden-3R,4R-diol
Unter Argon wurden 1,12 g 1,2R-5R,6-Diepoxy-3,4-0-isopropyliden-3R-4R-diol (Y. Le Merrer, A. Dureault, C. Gravier, D. Languin und J.C. Depezay Tetrahedron Lett., (1985), 319-322) bei -780C zu einer Lösung von 36 mmol (C^Hg)2CUL1 in 60 ml trockenem Ether gegeben. Man entfernte das Kältebad und ließ unter Rühren auf RT erwärmen. Die Mischung wurde mit 250 ml EE versetzt und 3x mit einer Mischung aus 25 %igem Ammoniak und Ammoniumchlorid extrahiert. Die EE-Phase wurde mit NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel (Dichlornmthan/EE 97/3 bis 90/10) gereinigt. Man erhielt als Ausbeute: 1,86 g
MS (FAB): 343 (M+H)+, 327, 285, 267 25
NMR (270 MHz, DMSO <D6>): 1,39 (s, 6H); 2,58 (dd, 13Hz, 9Hz, 2H), 3,43 (dd, 13Hz, 3Hz, 2H); 3,68 (m, 2H), 3,83 (m, 2H); 5,05 (d, 6Hz, 2H); 7,14-7,32 (m, 10H)
Beispiele 3-5
3) N,N1-Bis-(tert.-butoxycarbonyl)-2S,5S-diamino-l,6-diphenyl-hexan-3R,4R-diol
4) N,N'- Bis-(tert.-butoxycarbonyl)-2S,5S- diamino-1,6-diphenyl-hexan-3S,4S-diol
5) N,N'- Bis-(tert.-butoxycarbonyl)-2S,5S- diamino-1,6-diphenyl-hexan-3R,4S-diol
66
17 g tert.-Butoxycarbonyl-L-phenylalaninal wurden in ml trockenem THF gelöst und unter Argon auf 00C gekühlt. Man gab über ca. 20 mi:i 1 1 0,1 molare SmI2-Lösung in THF hinzu und rührte für 30 min bei RT nach. Mit 0,1 N v/äßriger HCl wurde auf pH 1-2 angesäuert. Man verdünnte mit EE,
trennte die organische Phase ab und extrahierte diese mit 0,1 N HCl, 2x mit Na2S2O3-Lösung und 2x mit Wasser. Nach Trocknung über MgSO^ wurde eingeengt und über Kieselgel chromatographiert (EE/Petrolether 1/2). 10
Die Fraktion, die das 3R,4R-Isomer enthielt, wurde aus Ethanol/Wasser umkristallisiert.
Aus der Fraktion, die das 3S,4S- und das 3R,4S-Isomer enthielt, konnte das 3S,4S-Isomer durch Kristallisation aus Dichlormethan/Isopropylether/Heptan gewonnen werden. Die Mutterlauge wurde zur Erlangung des 3R,4S-Isomeren an RP18-Kieselgel chromatographiert (Acetonitril/Wasser 4/6).
Ausbeuten: 1,61 g 3R,4R-Isomer
1,00 g 3S,4S-Isomer 0,71 g 3R,4S-Isomer
Rf-Werte: Kieselgel, EE/Hexan 1/2 0,18 3R,4R-Isomer
0,41 3S,4S- Isomer 0/39 3R,4S-Isomer
MS (FAB): 501 (M+H) + , 401, 345, 327, 301 3R,4R-Isomer 501 (M+H) + , 401, 345, 327, 301 3S,4S-Isomer
501 (M+H) + , 401, 345, 327 3R,4S-Isomer
IH-NMR (270 MHz, DMSO <D6>):
3R,4R-Isomer
3S,4S-Isomer
3R,4S-Isomer
N-H 6,16; (d; 2H)
0-H 4,43 (m, 2H)
H3, H4 4,12 (m, 2H)
H2, H5 3,24 (m, 2H)
CHo 2,54-2,80 (m,2H)
C(CH3J3 1,30 (s, 18H)
6,60 (d, 2H) 4,57 (d, 7Hz,2H)
3,71 (m, 2H)
3,42 (m, 2H)
3,04 (dd, 14Hz,
4Hz, IH)
2,63 (dd, 14Hz,
9Hz, IH)
1,30 (s, 18H)
6,31 (d, 6,28 (d, IH) 4,62 (d,4Hz,IH) 4,94 (d,6Hz,IH) 3,91-4,12(m,2H) 3,27-3,46(m,2H) 2,62-2,83(m,2H)
Ar-H
1,32 (s, 9H) 1,24 (s, 9H) 7,08-7,27 (m,10H) 7,11-7,29 (m,10H) 7,08-7,32(m,1OH)
Die Zuordnung der absoluten Stereochemie ergibt sich beim
3R,4S-Isomeren aus dem doppelten Signalsatz, die 20 Unterscheidung zwischen dem 3R,4R- und dem 3S,4S-Isomeren durch Vergleich mit synthetischem Referenzmaterial ausgehend von D-Mannit (s. Beispiel 3.1). Auswertung von Kopplungskonstanten nach Abspaltung der
tert.-Butoxycarbonyl-Gruppen und Überführung der Isomere 25 mit Phosgen in doppelte 2-Oxazolidinonsysteme ergab damit
konsistene Ergebnisse.
Zuordnung der absoluten Stereo'chemie der Isomere aus Beispielen 3-5
N,N'- B is-(tert.-butoxycarbonyl)-2S-5S- diamino-1,6-diphenylhexan-3R,4R-diol
140 mg 2S,5S-Diamino-1,6-diphenyl-3,4-0-isopropylidenhexan-3R,4R-diol wurden in einer Mischung aus 5 ml IN HCl in Methanol und 5 ml 5N HCl in Dioxan gelöst und 4 h bei RT
gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden i. Vac. entfernt. Man trocknete den Rückstand im Hochvakuum und setzte das erhaltene 2S,5S-Diamino-l,6-diphenyl-hexan-3R,4R-diol-dihydrochlorid (MS (FAB): 301 (M+H)+ der freien . Base) direkt in die nächste Reaktion ein.
45 mg 2S, 5S-Diamino- 1, 6-diphenyl-hexan-3R,4R-dioldihydrochlorid wurden in 5 ml trockenem Dichlormethan gelöst und zusammen mit 40 μΐ Triethylamin und 75 mg Pyrokohlensäure-di-tert.-butylester 3 h bei RT gerührt. Man verdünnte mit Dichlormethan und extrahierte mit KHSO4-, NaHCO3 und NaCl-Lösung. Nach Trocknung über wasserfreiem Na2SO^ wurde eingeengt und der Rückstand über Kieaelgel gereinigt (Acetonitril/DCM 1/8).
Ausbeute: 23 mg
MS (FAB) 501 (M+H)+, 401, 345, 327, 301
Die Verbindung war identisch mit dem polarsten Isomer aus den Beispielen 3-5.
N,N1-Bis-(tert.-butoxycarbonyl-L-phenylalanyl-L-valyl)-2S,5S-diamino-l,6-diphenyl-hexan-3S,4S-diol
38 mg Ν,Ν1-Bis-(tert.-butoxycarbonyl-L-valyl)-2S,5S-diamino-l,6-diphenyl-hexan-3S,4S-diol wurden für 30 min mit 5N HCl in Dioxan behandelt. Die flüchtigen Bestandteile wurden i. Vac. entfernt, der Rückstand getrocknet. Das so erhaltene Ν,Ν'-Bis-(L-valyl)-2S,5S-diamino-1,6-dipheny1-hexan-3S,4S-diol-dihydrochlorid wurde mit 40 mg tert.-Butyloxycarbonylphenylalanin, 22 mg HOBt und 51 mg TBTU in 1 ml trockenem DMF gelöst. Man setzte 60 μΐ Ethyldiisopropylamin hinzu und rührte 15 min bei RT. Das DMF wurde abrotiert, der Rückstand in EE aufgenommen und mit KHSO4-, NaHCO3-Lösung und Wasser extrahiert. Nach
Trocknung über MgSO4 konzentrierte man auf, wobei die Substanz >uskristallisierte. Man filtrierte den Nifd'.-rcfV.lag ab, wusch mit Ether und erhielt so eine Ausbeute von: 30 mg 5
MS (FAB): 1015 (M+Na) + , 993 (M-^H) + , 893, 793
NMR (270 MHz, DMSO <D6>): 0,79 (m, 12H); 1,28 (s; 18H); 1,85 (m, 2H); 2,68-2,82 (m, 4H); 2,85-3,03 (m, 4H), 3,37 (m, 2H); 4,00-4,13 (m, 4H); 4,21 (m, 2H); 4,66 (d, 7Hz, 2H); 7,03 (d, 7Hz, 2H); 7,05-7,34 (m, 20H); 7,62 (d, 7Hz, 2H); 7,68 (d, 8Hz, 2H)
N,N1-Bis-(tert.-butoxycarbonyl-L-phenylalanyl-L-valyl)-2S,5S-diamino-1,6-diphenyl-hexan-3R,4S-diol
Synthese analog zu Beispiel 6 aus N,N1-Bis-(tert.-butoxycarbonyl-L-valyl)-2S,5S-diamino-1,6-diphenyl- hexan-3R,4S-diol
MS (FAB): 1015 (M+Na)+, 993 (M+H)+, 893, 793
NMR (270 MHz, DMSO <D6>): 0,68-0,85 (m, 12H); 1,28 (s, 9H); 1,20 (s, 9H); 1,75-2,03 (m, 2H); ca. 2,5-3,30 (m, 8H); ca. 3,3-3,51 (m, 2H); 4,05-4,30 (rc, 5H); 4,43 (m, IH); 4,74 (d, 4Hz, IH); 5.-32 (d, 7Hz, IH); 6,93-7,35 (m, 22H); 7,61 (d, 8Hz, IH); 7,67 (d, 7Hz, IH); 7,85 (d, 8Hz, IH); 7,92 (d, 7Hz, IH)
N, N1-Bis- (tert.-butoxyarbonyl-L-valyl )-2S, 5S-diamino-1,6-Qiphenyl-hexan-3S,4S-diol
164 mg Ν,Ν'-Bis-(tert.-butoxycarbonyl)-2S,5S-diamino-1,6-diphenyl-hexan-3S,4S-diol wurden 1,5 h bei RT mit 10 ml 5N
HCl in Dioxan behandelt. Die flüchtigen Bestandteile entfernte man i. Vac, den Rückstand trocknete man. Das so erhaltene 2S,5S-Diamino-11 6-diphenyl-hexan-3S,4S-dioldihydrochlorid wurde zusammen mit 178 mg tert.-Butoxycarbonyl-L-valin und 0,56 ml NEM in 15 ml trockenem DMF gelöst. Bei -50C gab man 0,53 ml einer 50 %igen Lösung von PPA in EE hinzu, rührte 1 h bei 00C und über Nacht bei RT. Das Lösungsmittel wurde abrotiert, der Rückstand in EE aufgenommen und mit Wasser, NaHCOg-, KHSO^-Lösung und Wasser extrahiert. Nach Trocknung über wasserfreiem ^2SO*, engte man i. Vac. ein. Beim Behandeln des Rückstandes mit Diethylether kristallisierte das Produkt aus. Es wurde aus Ethanol/Wasser umkristallisiert. Ausbeute: 59 mg
MS (FAB): 699 (M+H)+, 599, 499
N,N1-Bis-(tert.-butoxycarbonyl-L-valyl)-2S,5S-diamino-1,6-diphenyl-hexan-3R,4S-diol
Synthese analog zu Beispiel 8 aus N,N1-Bis-(tert.-butoxycarbonyl)-2S,5S-diamino-1,6-diphenyl-hexan-3R,4S-diol 25
MS (FAB): 699 (M+H)+, 599, 499
Ν,Ν'-Bis-(L-lysyl-L-valyl)-2S,5S-diamino-l,6-diphenylhexan-3R,4R-diol-tetrahydrochlorid
Synthese analog Beispiel 2 aus Beispiel 11 MS (FAB, LiI): 761 (M+Li)+, 755 (M+H)+, 737
N,N'- Bis-(Να-<tert.-butoxycarbonyl>-L-lysyl-L-valyl)-2S,5S-diamino-1,6-diphenyl-hexanßR^R-diol-dinyärochlorid 5
36 mg N,N1-Bis-(<Νω-Benzyloxycarbonyl-Na-tert.-butoxycarbonyl >L-lysyl-L-valyl)-2S,5S- diamino-1,6-diphenyl-hexan-3R,4R-diol (Synthese analog Beispiel 1 aus Νω-Benzyloxycarbonyl-Na-tert.-butoxycarbonyl-L-lysin und Ν,Ν'-Bis-(L-Valyl)-2S,5S-diamino-l,6-diphenyl-hexan-3R,4R-diol-dihydrochlorid) wurden mit Palladium auf Aktivkohle als Katalysator in Methanol hydriert. Dar pH-Wert wurde dabei mit einer Lösung von HCl in Methanol auf etwa 3-4 gehalten. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Einengung erhielt man 26 mg Produkt.
MS (FAB, LiI): 961 (M+Li)+
(270 MHz, DMSO <D6>): 0,75 (d, 5Hz, 6H); 0,78 (d, 5Hz,
6H); ca. 1,13-1,60 (m, ca. 12H); 1,38 (s, 18H); 1,88 (m,
2H); ca. 2,50-2,68 (M, 2H); 2,72-2,94 (m, 6H); 3,72 (m,
2H); 4,22 (rn, 2H); 4,37 (m, 2H) ; 4,41-4,55 (m, 4H); 4,72 (m, 2H); 6,76 (m, 2H); 7,05-7,23 (m, 16H); 7,66 (d, 8Hz,
2H); 8,15 (d, 9Hz, 2H) 25
N,N1-Bis-(Na<tert.-butoxycarbonyl-L-phenylalany1>-L-lysyl)-2S,5S-diamino-1,6-diphenyl-hexan-3R,4R-diol-dihydrochlorid 30
Synthese analog zu Beispiel 11.
MS (FAB): 1051 (M+H)+, 951 Beispiel 13
Ν,Ν'-Bis-<(2S-(1,1-dimethylethyl-suifonylmethyl)- 3-(1-naphthyl)-propionyl)-L-valyl> -2S,5S-diamino-I,6-diphenylhexan-3R,4R-diol
57 mg N,N'-Bis-(L-valyl)-2S,5S-diamino-1,6-diphenyl-hexan-3R,4R-diol-dihydrochlorid, 95 mg (2S-(1,1-Dimethylethylsulfonylmethyl)-3-(1-naphthyl)-propionsäure (J. Med. Chem. 31, 1839, (1988), 41 mg HOBt und 96 mg TBTU wurden in 1 ml trockenem DMF gelöst. Bei RT gab man 0,11 ml N-Ethyldiisopropylamin hinzu und rührte für 1 h. Das Lösungsmittel wurde abrotiert, der Rückstand mit 30 ml EE aufgenommen und mit Bisulfat-, Bicarbonatlösung und Wasser extrahiert. Nach Trocknung über W^^SO^ engte man ein und reinigte die Substanz durch Chromatographie an Kieselgel (DCM/Methanol 97/3)
Man erhielt als Ausbeute: 31 mg
MS (FAB): 1153 (M+Na)+, 1131 (M+H)+, 716
NMR (270 MHz, DMSO <D6>): 0,69 (d, 7Hz, 6H); 0,76 (d, 7Hz, 6H); 1,10 (s, 18H); 1,86 (m, 2H); 2,63-2,87 (m, 6H); 3,08 (m, 2H); ca. 3,25-3,44 (m, ca. 2H); 3,52-3,63 (m, 2H); 4,08 (m, 2H); 7,32 (d, 8Hz, 2H); 7,38-7,48 (m, 4H); 7,47-7,62 (m, 4H); 7,81 (m, 2H); 7,92 (m, 2H); 8,12-8,25 (m, 4H)
N,N1-Bis-(L-seryl-L-phenylalanyl-L-valyl)-2S,5S-diamino-1,6-diphenyl-hexan-3R,4R-diol-dihydrochlorid
Synthese analog zu Beispiel 16
MS (FAB, LiI): 973 (M+Li)+, 967 (M+H)+ 30
N,N'-Bis-(tert.-butoxycarbony]-L-(0-tert.-butyl-seryl)-L-phenylalanyl-L-valyl) - 2S,5S- diamino-1,6-diphenyl-hexan-3R,4R-diol
73
52 mg Ν,Ν'-Bis-(L-phenylalanyl-L-valyl)-2S,5S-diamino-l,6-diphenyl-hexan-3R,4R-diol-dihydrochlorid wurden zusammen mit 18 . .g HOBt, 15,3 μΐ NEM und 35 mg 0-tert.-Butyl-N-tert.-butoxycarbonyl-L-serin in 1 ml trockenem DMF gelöst und bei . O0C mit 25,3 mg EDAC versetzt. Man rührte lh bei O0C, über Nacht bei RT. Das Lösungsmittel wurde abrotiert, der Rückstand in EE aufgenommen und mit Bisulf at·-, Bicarbonatlösung und Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Man erhielt als Ausbeute: 28 mg
MS (FAB): 1301 (M+Na)+, 1279 (M+H)+, 1261, 1179, 1079,
NMR (270 MHz, DMSO<D6): 0,78 (d, 7Hz; 6H), 0,81 (d, 7Hz; 6H), 1,06 (s; 18H), 1,38 (s, 18H), 1,82 (m; 2H), 2.61-2,98 (m, 8H), ca. 3,15-3,45 (m, ca. 6H), 3,92 (m; 2H), 4,11 (dd, 8Hz, 6Hz; 2H), 4,47 (m; 2H), 4,63 (m; 4H), 6,58 (d, 8Hz; 2H), 7,04-7,25 (m; 20H), 7,46 (d, 9Hz; 2H), 7,77 (d, 8Hz; 2H), 7,83 (d, 8Hz; 2H).
N,N'- Bis-(L-phenylalany1-L-valyl)-2S,5S- diamino-1,6-diphenylhexan-SR^R-diol-dihydrochlorid
100 mg Ν,Ν'-Bis-(tert.-butyloxycarbonyl-L-phenylalanyl-L-valyl)-2S,5S-diamino-l,6-diphenyl-hexan-3R,4R-diol (Beispiel 1) wurden mit einer Mischung aus 2 ml 5N HCl in Dioxan und 1 ml HCl in Methanol für 30 min bei RT behandelt. Man entfernte die flüchtigen Bestandteile i.Vac, wusch den Rückstand mit Ether und trocknete die Substanz im Hochvakuum. Ausbeute: 59 mg
MS (FAB): 793 (M+H)+, 775,
74
N,N1-Bis-(L-phenylalanyl-L-valyl)-2S,5S- diamino-1,6-diphenyl-hexan-3S,4S-diol-dihydrochlorid 5
Synthese analog zu Beispiel 16 MS (FAB): 793 (M+H)+, 775 Beispiel 18
N,N'- Bis-(L- phenylalanyl-L-valyl)-2S,5S- diamino-1,6-diphenyl-hexan-3R,4S-diol-dihydrochlorid Synthese analog zu Beispiel 16 MS (FAB): 793 (M+H)+, 775
Beispiel 19 20
N,N'-Bis-(L-seryl-L-phenylalanyl-L-valyl)-2S,5S-diamino-1,6-diphenyl-hexan-3S,4S-diol-dihydrochlorid
Synthese analog zu Beispiel 14 25
MS (FAB): 967 (M+H)+
N,N'-Bis-(L-seryl-L-phenylalanyl-L-valyl-2S,5S-diamino-l,6-diphenyl-hexf»n-3R, 4S-diol-dihydrochlorid Synthese analog zu Beispiel 14 MS (FAB): 967 (M+H)+
75
29*409
Bis-(N-(L-phenylalanyl-L-valyl)-2S-amino-3-phenylpropyl)-amintri-hydrochlorid 5
Synthese analog zu Beispiel 16 aus Beispiel
MS (FAB): 776 (M+H)+ Beispiel 22
Bis-(N-(tert.-butoxycarbony1-L-phenylalany1-L-valyl)-2S-amino-3-phenylpropyl)-amin
Synthese analog Beispiel 6 aus Beispiel MS (FAB, LiI): 982 (M+Li)+, 976 (M+H)+
NMR (270 MHz, DMSO <D&>): 0,81 (m, 12H); 1,29 (s, 18H);
1,89 (m, 2H); ca. 2,45-2,98 (m, ca. 12H); 3,97 (m, 2H);
4,05-4,25 (m, 4H); 7,03 (d.. 9Hz, 2H); 7,10-7,31 (m, 20H);
7,65 (d, 8Hz, 2H); 7,84 (d, 8Hz, 2H)
Beispiel 23 25
Bis-(N-(L-valyl)-2S-amino-3-phenylpropyl)-amin-trihydrochlorid
Synthese analog zu Beispiel 16 aus Beispiel 30
MS (FAB): 482 (M+H)+
Bis-(N-(tert.-butoxycarbonyl-L-valyl)-2S-amino-3-phenylpropyl)-amin
Synthese analog Beispiel 16 aus Beispiel 25 MS (FAB): 682 (M+H)+
NMR (270 MHz, DMSO <D6>): 0,73 (d, 6Hz, 6H); 0,77 (d, 6Hz,
6H); 1,38 (s, 18H); 1,65 (m, IH); 1,82 (m, 2H); 2,42-ca.
2,53 (m, ca. 4H); 2,64 (dd, 14Hz, 8Hz, 2H); 2,84 (dd, 14Hz,
6,Hz, 2H); 3,68 (m, 2H); 3,93 (m, 2H); 6,50 (d, 9Hz, 2H);
7,12-7,28 (m, 10H); 7,62 (d, 8Hz, 2H) 10
Bis-(N-tert.-butoxycarbonyl-23-amino-3-phenylpropyl)-aminhydrochlorid
9,6 tert.-Butoxycarbonyl-L-phenylalaninal wurden zusammen mit 30,5 NH4OAc und 1,7 g NaBH3CN in 300 ml Methanol gelöst und 6h bei RT gerührt. Mit konzentrierter HCl wurde auf pH < 2 angesäuert. Dabei fällt das Produkt aus. Man digerierte mit Diethylether und Wasser, trocknete im Hochvakuum und erhielt als Ausbeute 3,1 g.
MS (FAB): 484 (M+H)+, 428, 372,
NMR (270 MHz; DMSO<D6): 1,33 (s, 18H), 2,55-2,90 (m; 8H), 3,82 (m; 2H), 6.75 (m; 2H), 7,12-7,325 (m; 10H).
N,N'- Bis-(5S- amino« 4S-hydroxy-7-methyl-octanoyl)-2S,5S-diamino-1,6 diphenyl-hexan-3S,4S-diol-dihydrochlorid
Synthese analog Beispiel 16 MS (FAB): 643 (M+H)+, 625,
NMR (270 MHz; DMS0<D&>): 0,92 (m; 12H), 1,43 (m; 4H), 1,60 (m; 4H), 1,74 (m; 2H), 2,15 (m, 2H), 2,26 (m; 2H), 2,72 (dd, 14Hz, HHz; 2H), 2,93 (m; 2H), 3,12 (dm; 2H), 3,44 (m; 4H), 4,03 (m; 2H), ca. 4,85 (m; ca. 4H), 7,13-7,38 (m; 20H), 7,82 (m; 6H), 8,13 (d, 9Hz; 2H).
N,N1-Bis-(N-tert.-butoxycarbonyl-5S-amino-7-methyl-4S-(tert. butyl-dimethyl-silyl)oxy-octanoyl)-2S,5S-diamino-1,6-diphenyl-hexan-3S,4S-diol
88,5 mg N,N'-Bis-(tert.-butyloxycarbonyl-23,5S-diamino-l,6-diphenyl-hexan-3S,4S-dioi wurden für 30 min bei RT mit 2 ml 5N HCl in Dioxan behandelt. Man entfernte die flüchtigen Bestandteile i. Vac. und trocknete den Rückstand im Hochvakuum. Das erhaltene 2S,5S-Diamino-1,6-diphenylhexan-3S,5S-diol-dihydrochlorid wurde mit 211 mg N-tert.-Butyloxycarbonyl-5S- amino-7-methyl-4S-(tert.-butyldimethyl-silyl)-oxy-octansäure, (Synthese aus (5S)-5-<(lS)-1-(N-Boc-amino)-3-methylbutyl >dihydrofuran-2(3H)-on (A.H. Fray et al, J. Org. Chem. 51 (1986), 4828-4833) analog der Darstellung von 5-(t-Boc-amino)-4-<tert.-butyldimethylsilyl)-oxy >-6-(phenylmethyl)-hexanoic Acid (B.E. Evans et al., J. Org. Chem. 50, (1985), 4615-4625)), 72 mg HOBt und 28,5 μΐ NEM in 5 ml trockenem DMF gelöst. Bei O0C wurden 101 mg EDAC zugesetzt. Die Lösung wurde lh bei C0C gerührt, dann über Nacht bei RT. Das Lösungsmittel wurde abrotiert, der Rückstand in EE aufgenommen und mit KHSO4--, NaHCO3- und NaCl-Lösung extrahiert. Nach Trocknung der organischen Phase wurde aufkonzentriert und der Rückstand durch Chromatographie a.n Kieselgel gereinigt (DCM/Acetonitril 5/1)
Ausbeute: 129 mg
MS (FAB): 1093 (M+H)+, 1071 (M+H)+, 971, 871,
NMR (270 MHz, DMSO<D6>): 0,02 (s; 6H), 0,08 (s; 6H), 0,77-0,93 (m; 30H), ca. 1,1-1,4 (m; ca. 6H), 1,45-1,63 (m; 4H), 1,91 (m; 2H), 2,02-2,16 (m; 2H), 2,67 (dd, HHz, 14Hz; 2H), 3,36 (m; 2H), 3,42-3,56 (m; 4H), 3,95 (m; 2H), 4,81 (d, 6Hz; 2H), 6,44 (d, 8 Hz; 2H), 7,08-7,30 (m; 10H), 7,79 (d, 9Hz; IH).
N,N'-Bis-(tert.-butoxycarbonyl-L-phenylalanyl-L-valyl)-3S,6S-diamino-l,8-di-(4-pyridyl)-octan-4R,5R-diol
Synthese analog zu Beispiel 6 aus 3S,6S-diamino-1,8-di-
(4-pyridyl)-octan-4R,5R-diol-tetrahydrochlorid 15
NMR (270 MHz, DMSO<D6>): 0,85 (d, 6Hz, 12H); 1,20 (s, 18 H); 1,66 (m, 2H); 1,78 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); ca. 2,48 (m, 4H); 2,74 (m, 2H); 2,98 (m, 2H); ca. 3,31 (m, 2H); 4,08 (m, 2H); 4,19 (m, 2H); 4,30 (m, 2H); 4,68 (m, 2H); 7,01 (d, 8Hz, 2H); 7,10-7,30 (m, 14 H); 7,62 (d, 8Hz, 2H); 7,74 (d, 8Hz, 2H); 8,43 (d, 4,8 Hz, 4H)
MS (FAB): 1023 (M+H)+, 923, 823 Beispiel 27a
3S,6S-diamino-l,8-di-(4-pyridyl)-octan-4R,5R-dioltetrahydrochlorid
Synthese analog Beispiel 2, 2b, 2c und 2e ausgehend von 1,2R-5R,6-Diepoxy-3,4-0-isopropyliden-3R,4R-diol und 4-Picolyllithium
NMR (270 MHz, DMSO<D6>: 1,87-2,20 (m, 4H); 3,10 (ir., 4H); 3,29 (m, 2H); 3.84 (d, 6Hz, 2H); ca. 3,3-4,5 ('>r, ca. 4H); 8,07 (d, 7Hz, 4H); 8,18 (.'n, 6H); 8,88 (d, 7Hz, 4H)
MS FAB: 331 (M+H)+
N,N'- Bis(2S-<2S-amino-3-phenyl-propyl>-amino-3-methylbutanoyl)-2S,5S-diamino-1,6-diphenyl-hexan-3S,4S-dioltetrahydrochlorid
Synthese analog Beispiel 16
MS (FAB): 765 (M+H)+ 10
N,N1-Bis-(2S-<2S-tert.-butoxycarbonylamino-3-phenyl-propyl>amino-3-methyl-butanoyl)-2S,5S-diamino-1,6-diphenyl-hexan-3S,4S-diol
Von 50 mg N,N1-Bis-(tert.-butoxycarbonyl)-2S,5S-diamino-1,6-diphenyl-hexan-3S,5S-diol wurden analog Beispiel 8 die Schutzgruppen entfernt. Das resultierende 2S,5S-Diaminol,6-diphenyl-hexan-3S,5S-diol-dihydrochlorid wurde mit 70 mg 2S-(2S-tert.-Butoxycarbonylamino-3-phenyl-propyl)-amino-3-methyl-butansäure (Synthese durch reduktive Kupplung von tert.-Butoxycarbonyl-L-phenylalaninal und L-Valinmethylester-hydrochlorid mit NaBH3CN <R.F. Borch et al., J. Am. Chem. Soc., 93 (1971), 2897-2904> gefolgt von üblicher Methylester-Spaltung), 41 mg HOBt und 12,6 μg NEM in 5 ml L-ockenem DMF gelöst. Bei O0C, wurden 57 mg EDAC zugesetzt. Man rührte 1 h bei O0C, über Nacht bei RT. Das DMF wurde i. Vac. entfernt, der Rückstand in DCM aufgenommen und mit KHSO4-, NaHCO3- und NaCl-Lösung gewaschen. Nach Trocknung und Einengung verrieb man den Rückstand mit Diethylether
Ausbeute: 33 mg
MS (FAB): 965 (M+H)+, 865, 765
80
NMR (270 MHz; DMSO <D6>): 0,74 (d, 7Hz, 6H); 0,78 (d, 6Hz, 6H); 1,33 (s, 18H); 1,63 (m, 2H); 1,94-2,16 (m, 4H); ca. 2,5 (m, ca. 4H); 2,64 (m, 2H); 2,81 (dd, 14Hz, 5Hz, 2H); 3,13 (dm, 14Hz, 2H); 3,42 (m, 2H); 3,56 (m, 2H); 4,10 (m; . 2H); 4,90 (m; 2H); 6,58 (d, 9Hz, 2H); 7,05-7,30 (m, 20H); 7,85 (d, 8Hz, 2H)
N,N1-Bis-(L-pheny1alany1-L-valyl)-2R,5R-diamino-1,6-diphenyl-hexan-3R,4R-diol-dihydrochlorid Synthese analog Beispiel MS (FAB): 793 (M+H)+ Beispiel 31
N,N1-Bis-(L- phenylalany1-L-valyl)-2R,5R- diamino-1,6-diphenyl-hexan-3S,4S-diol-dihydrochlorid
Synthese analog Beispiel
MS (FAB): 793 (M+H)+ 25
N,N'- Bis-(L-phenylalanyl-L-valyl)-2R,5R- diamino-1,6-diphenyl-hexan-3R,4S-diol-dihydrochlorid 30
Synthese analog Beispiel MS (FAB): 793 (M+H)+ Beispiel 33
Ν,Ν1-3is-(tert.-butoxycarbonyl-L-phenylalanyl-L-valyl)-2R,5R-diamino-1,6-diphenyl-hexan-3R,4R-diol
ei 39*409
Synthese analog Beispiel 6
MS (FAB): 993 (M+H)+, 893, 793
NMR (270 MHz, DMSO <D&>): 0,48 (d, 7Hz, 6H); 0,54 (d, 6Kz, 6H); 1,25 (s, 18H); 1,70 (m, 2H); 2,60 (t, 13Hz, 2H); 2,74 (dd, 14Hz, HHz, 2H); 2,96 (Jd, 13Hz, 4Hz4 2H); 3,13 (dm, 14Hz, 2H); 3,39 (m, 2H); 4,02-4,25 (m, 6H); 4,88 (d, 4Hz, 2H); 7,02 (d, 9Hz, 2H); 7,07-7,33 (m, 20H); 7,60 (d, 9Hz, 2H); 8,24 (d, 9Hz, 2H);
N,N'- Bis-(tert.-butoxycarbonyl-L-phenylalanyI-L-valy1)-2R,5R-diamino-1,6-diphenyl-hexan-3S,4S-diol
Synthese analog Beispiel 6
MS (FAB): 993 (M+H)+, 893, 793 20
N, N'- Bis-(tert.-butoxycarbonyl-L- phenylalanyI-L-valyl)-2R,5R-diamino-1,6-diphenyl-hexan-3R,4S-diol 25
Synthese analog Beispiel 6
MS (FAB): 993 (M+H)+, 893, 793 Beispiele 36-38
36) Ν,Ν'-Bis-(tert.-butoxycarbonyl)-2R,5R-diamino-l,6-diphenyl-hexan-3R,4R-diol
37) N,N'- Bis-(tert.-butoxycarbonyl)-2R,5R- diamino-1,6-diphenyl-hexan-3S,4S-diol
38) Ν,Ν'-Bis-(tert.-butoxycarbonyl)-2R,5R-diamino-1,6-diphenyl-hexan-3R,4S-diol
29***9 ·
Synthese analog den Beispielen 3-5 aus tert.-Butoxycarbonyl-D-phenylalaninal. Die MS und NMR-Daten entsprechen denen ihrer Enantiomeren aus den Beispielen 3-5.
N,N'-Bis-(L-(1-naphthyl)alanyl-L-valyl)-2S,5S-diamino-1,6-diphenyl-hexan-3R,4R-diol-dihydrochlorid
Synthese analog Beispiel
MS (FAB, LiI): 899 (M+Li)+, 893 (M+H)+,
N,N'- B i s-(tert.-butoxycarbonyl-L-(1-naphthyl)alanyI-L-valyl)-2S,5S-diamino-1,6-diphenyl-hexan-3R,4R-diol
Synthese analog Beispiel 6 20
MS (FAB): 1093 (M+H)+,
NMR (270 MHz, DMSO <D6>): 0,76 (m, 12H); 1,23 (s, 18H); 1,89 (m, 2H); 2,60-2,87 (m, 4H); 3,12 (dd, 14Hz, lOHz, 2H); ca. 3,33 (m, 2H); 3,52 (dm, 4Hz, 2H); 4,16-4,35 (m, 4H); 4,44 (in, 2H); 4,70 (s, 2H); 7,00-7,27 (m, 12H); 7,37-7,44 (m, 4H); 7,46-7,68 (m, 8H); 7,79 (m, 2H); 7,92 (d, 8Hz, 2H); 8,13 (d, 8Hz, 2H)
N,N1-Eis-[(2-(2-Hydroxyethyl-sulfonylmethyl)-3-phenylpropionyl)-L-valyl]-2S,5S-diamino-1,6-diphenyl-hexan-3S,4S-diol 35
Synthese analog Beispiel
MS (FAB): 1007 (M+H)+
83
N,N1-Bis-[L-phenylalany1-L-valyl]-2S,5S-diamino-1,6-dicyclohexyl-hexan-3R,4R-diol-dihydrochlorid 5
Synthese analog Beispiel 16 MS (FAB): 805 (M+H)+, 787 Beispiel 43
Ν,Ν'-Bis-[L-phenylalanyl-L-valyl]-2S,5S-diamino-l,6-dicyclohexyl-hexan-SS,4S-diol-dihydrochlorid Synthese analog Beispiel 16 MS (FAB): 805 (M+H)+, 787
N,N1-Bis-(tert.-butoxycarbonyl-L-phenylalany1- j-valyl)-2S,5S-diamino-1,6-dicyclohexyl-hexan-3R,4R-diol
Synthese analog Beispiel 6 25
MS (FAB): 1005 (M+H)+, 987 905,
N,N1-Bis-(tert.-butoxycarbonyl-L-phenylalanyl-L-valyl)-2S, 5S-diamino-l, ö-dicyclohexyl-hexan-SS^S-diol Synthese analog Beispiel 6 MS (FAB): 1005 (M+H)+, 987, 905,
NMR (270 MHz, DMSO <D&>): 0,86 (m, 12H); 0,99-1,67 (m, ca. 24H); 1,28 (s, 18H); 1,74 (m, 2H); 1,98 (m, 2H); 2,75 (dd,
14Hz, HHz, 2H); 2,96 (dd, 14Hz, 4Hz, 2H); 3,23 (m, 2H); 3,89 (m, 2H); 4,13-4,25 (m, 2H); 4,42 (d, 5Hz, 2H); 7,02 (d, 8Hz, 2H); 7,13-7,32 (m, 10H); 7,69-7,81 (m, 4H)
N,N'- Bis-(tert.-butoxycarbonyl)-2S,5S- diamino-1,6-dicyclohexyl-hexan-3S,4S-diol
200 mg N,N1-Bis-(tert.-butoxycarbonyl)-2S,5S-diamino-1,6-diphenyl-hexan-3S,4S-diol wurden in 25 ml Eisessig gelöst und mit 100 mg Platindioxid als Katalysator für 18 h bei 600C und 120 bar hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators wurde das Lösungsmittel i. Vac. entfernt und der Rückstand aus Ethanol/Wasser umkristallisiert. Ausbeute: 150 mg
MS (FAB): 535 (M+Na)+, 513 (M+H)+, 413
NMR (270 MHz, DMSO <D&>): 0,75 (m, 2H); 0,94 (m, 2H); 1,03-1,32 (m, 10H); 1,38 (s, 18H); 1,44 (m, 2H); 1,50-1,73 (m, 8H); 1,80 (m, 2H); 3,22 (m, 2H); 3,53 (m, 2H), 4,28 (d, 6Hz, 2H); 6,-18 (d, 9Hz, 2H)
N,N1-Bis-(tert.-butoxycarbonyl)-2S,5S-diamino-1,6-dicyclohexyl-hexan-3R,4R-diol
Synthese analog Beispiel 46 MS (FAB): 513 (M+H)+, 413
NMR (270 MHz, DMSO <D6>): 0,65-0,96 (m, 4H); 1,03-1,28 (m, 10H); 1,30-1,45 (m, 20H); 1,54-1,70 (m, 8H); 1,82 (m, 2H); 3,11 (m, 2H); 3,89 (m, 2H); 4,22 (m, 2H); 5,88 (d, 9Hz, 2H)
85 Beispiel 48
N,N1-Bis-(tert.-butoxycarbonyl)-2S,5S-diamino-1,6-dicyclohexyl-hexan-3R,4S-diol 5
Synthese analog Beispiel 46
MS (FAB): 513 (M+H)+, 413 Beispiel 49
N,N'-Bis-(4Z-aminocyclohexancarbonyl-L-phenylalanyl-L-valyl)-2S,5S-diamino-l,6-diphenyl-3S,5S-diol-dihydrochlorid
Synthese analog Beispiel 16 bzw. MS (FAB): 1043 (M+H)+, 1025
N,N1-Bis-(4Z-N-tert.-Butoxycarbonylamino)-cyclohexancarbony1-L-phenylalany1-L-valyl)-2S,5S-diamino-1,6-diphenyl-3S,5S-diol-dihydrochlorid
Synthese analog Beispiel 6
MS (FAB): 1243 (M+H)+, 1143, 1043
N,N'- Bis-<(2S-(1,1-dimethylethyl-sulfonylmethyl)- 3-(1-naphthyl)-propionyl)-L-valyl> -2S,5S- diamino-1,6-diphenylhexan-3S,4S-diol
Synthese analog zu Beispiel MS (FAB): 1131 (14+H) + , 716
NMR (270 MHz, DMSO<D6>): 0,77 (d, 7Hz, 6H); 0,80 (d, 7Hz,
6H); 1,12 (S, 18H); 1,87 (m, 2H); 2,75 (s. 2H); 2,83 (m,
2H); 2,92-3,03 (m, 2H); 3,10-3,22 (m, 2H); ca. 3,27-3,49 (in,
6H); 3,54-3,67 (m, 2H); 4,02-4,15 (m, 4H); 4,66 (d, 6Hz,
2H), 7,01-7,09 (m, 2H); 7,10-7,25 (m, 8H); 7,28-7,43 (m,
4H); 7,48-7,68 (m, 6H); 7,79 (d, 8Hz, 2H); 7,88-7,95 (m 2H); 8,15-8,25 (m, 4H)
N,N1-Bis-<(2S-(1,1-dimethylethyl-sulfonylmethyl)-3-phenylpropionyl)-L-valyl >-2S,5S-diamino-1,6-diphenyl-hexan-3R,4R-diol
Synthese analog zu Beispiel 13
MS (FAB): 1053 (M+Na)+, 1031 (M+H)+
NMR (270 MHz, DMSO<D6>): 0,72 (d, 7Hz, 6H); 0,78 (d, 7Hz, 6H); 1,14 (s, 18H); 1,85 (m, 2H); 2,62-2,94 (m; 8H); ca. 3,20-3,35 (m, ca. 4H); 3,53 (dd, lOHz, 14Hz, 2H); 4,02-4,13 (m, 2H); 4,50 (m, 2H); 4,64 (M, 2H); 7,01-7,10 (m, 2H); 7,12-7,39 (m, 22H); 8,05 (d, 8Hz, 2H)
N,N'- Bis-<(3-(1,1-dimethylethyl-sulfonyl)-propionyl)- L-valyl >-2S,5S-diamino-l,6-diphenyl-hexan-3R,4R-diol
Synthese analog zu Beispiel 13
MS (FAB): 873 (M+Na)+, 851 (M+H)+
NMR (270 MHz, DMSO<D6>): 0,69 (d, 6Hz, 6H); 0,73 (d, 6Hz, 6H); 1,33 (s, 18H); 1,84 (m, 2H); 2,54-2,59 (m, 6H); 2,67 (m, 2H); ca. 3,15-3,30 (m, 6H); 4,05 (dd, 7Hz, 9Hz, 2H); 4,47 (m, 2H); 4,63 (m, 2H); 7,06-7,21 (m, 10H); 7,30 (d, 9Hz, 2H); 7,94 (d, 8Hz, 2H)
87
N,N1- Biß-<(2R-(1,1-dimethylethyl-sulfonylmethyl)- 3-(2-thienyl)-propionyl)-L-valyl >-2S,5S-diamino-1,6-diphenylhexan-3R,4R-diol
Synthese analog zu Beispiel
MS (FAB): 1065 (M+Na)+, 1049(M+Li)+
WR (270 MHz, DMSO<D6>) : 0,51(d, 7Hz. 6H); 0,56 (d, 7Hz, 6H); 1,28 (s, 18H); 1,85 (m, 2H); 2,95-3,19 (m, 8H);. 3,30-3,60 (m, 8H); 3,95 (dd, 8Hz, 5,2Hz, 2H); 4,06 (m, 2H); 4,62 (d, 7Hz, 2H); 6,93 (d, 3,2Hz, 4H); 7,08-7,25 (m, 10H); 7,34 (m, 2H); 7,43 (d, 8,4Hz, 2H); 3,14 (d, 8Hz, 2H);
N,N'-Bis-<L-phenyialanyl-L-valyl)-4S,7S-diamino-2,9-dimethyldecan-5,6-diol-dihydrochlorid
Synthese analog zu Beispiel 16 aus Beispiel
MS (FAB): 725 (M+H)+ 25
N,N'- Bis-<tert.-butoxycarbonyl-L-phenylalany1-L-valyl)-4S,7S-diamino-2,9-dimethyl-decan-5,6-diol-dihydrochlorid
Synthese analog zu Beispiel 6 bzw. den Beispielen 3-5
MS (FAB): 925 (M+H)+. 826. 35
NMR (270 MHz, DMSO<D6>): 0,75-0,95 (m, 24H); 1,29 (s, 18H); 1,35-1,45 (m, 4H); 1,56 (m, 2H); 1,99 (m, 2H); 2,74 (dd,
lOHz, 13Hz, 2H); 2,95 (dd, 4Hz, 13Hz, 2H); 3,23 (m, 2H); 3,88 (m, 2H); 4,13-4,28 (m, 4H); 4,45 (d, 5Hz, 2H); 7,02 (8d, 8Hz, 2H); 7,13-7,33 (m, lOH); 7,76 (d, 8Hz, 2H); 7,80 (d, 8Hz, 2H) 5
N,N'- Bis-<(2S-(1,1-dimethylethyl-sulfonylmethyl)- 3-phenylpropionyl)-L-valyl >-4S,7S- diamino-2,9-dimethyl-decan-3,4-diol
Synthese analog zu Beispiel 13 bzw. den Beispielen 3-5
KS (FAB): 985 (M+Na)+, 963 (M+H)+
NMR (270 MHz, DMSO<D6>): 0,78 (d, 7Hz, 6H); 0,80-0,93 (m, 18H); 1,15 (s, 18H); 1,20-1,68 (m, 6H); 1,98 (m, 2H); 2,58 (dd, lOHz, 14Hz, 2H); 2,73 (dd, 14Hz, 3Hz, 2H); 2,98 (dd, 14Hz, 4Hz, 2H); 3,23 (m, 2H); ca. 3,33 (m, 2H); 3,47-3,61 (m, 2H); 3,85 (m, 2H); 4,14 (m, 2H); 4,44 (d; 5Hz, 2H); 7,15-7,33 (m, 10H); 7,69 (d, 9Hz, 2H); 8,22 (d, 9Hz, 2H)
N,N'-Bis-<(2-pyridyl)-acetyl-L-valyl>-2S,5S-diamino-l,6-diphenyl-hexan-3R,4R-diol
74 mg 2S,5S-diamino-l,6-diphenyl-hexan-3R,4R-diol dihydrochlorid und 68 mg 2-Pyridylessigsäure-hydrochlorid wurden in 2 ml DMF gelöst und nut 53 mg HOBt, 125 mg TBTU und 0,221 ml Diisopropylethylamin versetzt. Man rührte 2h bei RT und arbeitete wie üblich auf. Nach Chromatographie an Kieselgel (DCM/MeOH 95/5 bis 90/10) erhielt man 68 mg Produkt.
MS (FAB): 759 (M+Na)+, 737 (M+H)+
398409
NMR (270 MHz, DMSO<D6>): 0,70 (2d, 12H); 1,88 (m, 2H); 2,62 (dd, 14Hz, 5Hz, 2H); 2,77 (dd, 14Hz, 10Hz, 2H); 3,72 (m, 4H); 4,13 (dd, 6Hz, 9Hz, 2H); 4,46 (m, 2H); 7,05-7,23 (m, 1OH); 7,28-7,^0 (m, 4H); 7,48 (d, 9Hz, 2H); 7,82 (dt, 8Hz, 2Hz, 2H); 7,97 (d, 9Hz, 2H); 8,54 (m, 2H)
N,N1-Bis-<(4-pyridyl-thio)-acetyl-L-valyl)-2S,5S- diamino-1,6-diphenyl-hexan-3R,4R-diol
74 mg 2S,5S-diamino-l,6-diphenyl-hexan-3R,4R-dioldihydrochlorid und 66 mg 4-Pyridylmercaptoessigsaure wurden in 2ml DMF gelöst und mit 53 mg HOBt, 125 mg TBTU und 0,177 ml Diisopropylamin versetzt. Man rührte 2h bei RT, entfernte das Lösungsmittel i. Vac. und verrührte den Rückstand für 30 min zwischen EE und NaHCO3-Lösung. Das Unlösliche wurde abfiltriert und mit EE und Wasser gewaschen. Das Rohprodukt wurde in warmem DMF gelöst, die Lösung filtriert und in EE verrührt. Der Niederschlag wurde abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 76 mg
MS (FAB): 801 (M+H)+
NMR (270 MHz, DMSO<D6>): 0,68 (2d, 12H); 1,84 (m, 2H); 2,62 (dd, 14Hz, 5Hz, 2H); 2,78 (dd, 14Hz, 9Hz, 2K); 3,28 (m, 2H); 3,73 (d, 15Hz,2H); 3,90 (d, 15Hz, 2H); 4,17 (dd, 6Hz, 9Hz, 2H); 4,43 (m, 2H); 4,70 (m, 2H); 7,05-7,20 (m, 10H); 7,30 (m, 4H); 7,58 (d, 9Hz, 2H); 8,03 (d, 9Hz, 2H); 8,34 (m, 4H)
N,N'-Bis-<L-phenylalanyl-D-valyl>-2S,5S-diamino-l,6-diphenylhexan-3S,4S-diol-dihydrochlorid 35
Synthese analog Beispiel 16
MS (FAB): 793 (M+H)+
go
N,N'-Bis-<D-phenylalanyl-L-valyl>-2S,5S-diamino-l,6-diphenylhexan-3S,4S-diol-dihydrochlorid 5
Synthese analog Beispiel 16
MS (FAB): 793 (M+H)+ Beispiel 62
N,N1- Bis-<tert.-butoxycarbonyl-L-phenyIaIany1-D-valyl>-2S,5S-diamino-1,6-diphenyl-hexan-3S,4S-diol
Synthese analog Beispiel 6
MS (FAB): 993 (M+H)+ ,893, .793
NMR (270 MHz, DMSO<D6>): 0,42 (d, 7Hz, 6H); 0,47 (d, 7Hz, 6H); 1,26 (s, 18H); 2,58 (m, 2H); 2,73 (m, 2H); 2,98 (dd, 13Hz, 5Hz, 2H); 3,16 (m, 2H); 3,40 (m, 2H); 4,00-4,32 (m, 6H); 4,85 (d, 5Hz, 2H); 6,86 (d, 9Hz, 2H); 7,07-7,30 (m, 20H); 7,74 (d, 9Hz, 2H); 8,19 (d, 9Hz, 2H)
N,N1-Bis-<tert.-butoxycarbonyl-D-phenylalanyl-L-valyl>-2S,5S-diamino-1,6-diphenyl-hexan-3S,4S-diol
Synthese analog Beispiel 6
MS (FAB): 1015 (M+Na)+ ,993 (M+H)+, 893, 793
NMR (270 MHz, DMSO<D6>): 0,72, (d, 7Hz, 12Hz); 1,30 (s, 18H); 1,84 (s, 2H); 2,65-2,82 (m, 4H); 2,88-3,02 (m, 4H); 3,37 (m, 2H); 4,00-4,13 (m, 4H); 4,28 (m, 2H); 4,63 (d, 7Hz, 2H); 6,96 (d, 8Hz, 2H); 7,05-7,35 (m, 20H); 7,59 (d, 8Hz,2H); 7,82 (d,9Hz, 2H)
91
N7N1- Bis-<L-phenylalany1-glycyl>-2S,5S-diam uio-1,6-diphenylhexan-3S,4S-diol-dihydrochlorid 5
Synthese analog Beispiel MS (FAB): 709 (14+H) + Beispiel 65
N,Nl-Bis-<L-phenylalanyl-L-isoleucyl>-2S,5S-diamino-l;6-diphenyl-hexan-3S,4S-diol-dihydrochlorid Synthese analog Beispiel MS (FAB): 821 (M+H)+
N, N1 - Bis-<L-leucyl-glycyl>-2S, 5S-di amino-1, 6-di.phenyl-hexan-3S,4S-diol-dihydrochlorid
Synthese analog Beispiel 25
MS (FAB): 641 (M+H)+
N,N'- Bis-<tert.-butoxycarbonyl-L-phenylalanyl-glycyl>-2S,5S-diamino-1,6-diphenyl-hexan-3S,4S-diol Synthese analog Beispiel 6 MS (FAB): 931 (M+Na)+, 909 (M+H)+, 809,
92 jeg/109
NMR (270 MHz, DMSO<D6>): 1,38 (s, 18H); 2,58-2,78 (m, 4H); 2,92-3.09 (m, 4H); 3,43-3,62 (m, 4H); 3,78 (dd, 16Hz, 5Hz, 2H); 4,05 (m, 2H); 4,19 (m, 2H); 4,83 (d, 5Hz,2H); 6,92 (d, 9Hz, 2H); 7,10-7,29 (m, 10H); 7,9.0 (d, 9Hz, 2H); 8,01 (m, 2H)
N, N'- Bis-<tert.-butoxycarbonyl-L-phenylalanyl-L-isoleucyl>2S,5S-diamino-l,6-diphenyl-hexan-3S,4S-diol
Synthese analog Beispiel 6
MS (FAB): 1021 (M+H)+, 921, 821 15
NMR (270 MHz, DMSO<D6>): 0,70-0,85 (m, 12H); 1,03 (m, 2H); 1,29 (s, 18H); 1,37 (m, 2H); 1,65 (m, 2H); 2,68-2,80 (m, 4H); 2,84-3,04 (m, 4H); 3,39 (m, 2H); 4,00-4,13 (m, 4H); 4,20 (m, 2H); 4,64 (d, 7Hz, 2H); 7,02 (d, 9Hz, 2H); 7,05-7,33 (m, 20H); 7,62-7,73 (m, 4H)
N,N1-Bis-<tert.-butoxycarbonyl-L-leucyl-glycyl>-2S,5S-diaminol,6-diphenyl-hexan-3S,4S-diol
Synthese analog Beispiel 6
MS (FAB): 863 (M+Na)+, 841 (M+H)+, 741, 641
NMR (270 MHz, DMSO«jp6>) : 0,83 (d, 6Hz, 6H); 0,87 (d, 6Hz, 6H); 1,38 (s, 18H); ca. 1,42 (m, 4H); 1,60 (m, 2H); 2,6.2 (dd, 14Hz, 10Hz, 2H); 3,03 (dm, 14Hz, 2H); 3,44 (m, 2H); 3,52 (dd, 16Hz, 5Hz, 2H); 3,72 (dd, 16Hz, 5Hz,2H); 3,90-4,08 (m, 4H); 4,79 (d, 5Hz, 2H); 6,93 (d, 9Hz, 2H); 7,10-7,28 (m, 10H); 7,78-7,90 (m, 4H)
93
N,N'-Bis-<L-phenylalanyl-L-seryl>-2S,5S-diamino-l,6-diphenylhexan-3S,4S-diol-dihydrochlorid 5
Synthese analog Beispiel 16
MS (FAB):769 (M+H)+ Beispiel 71
N,N'- Bis-<5S-amino-4S-hydroxy-7-methyl-2R-propyl-octanoyl>25,5S-diamino-I,6-diphenyl-hexan-3S,4S-diol-dihydrochlorid 56 mg 2S,5S-diamino-1,6-diphenyl-hexan-3S,4S-dioldihydrochlorid und 134 mg N-tert.-butoxycarbonyl-5S-amino-7-methyl-2R-propyl-4S-(tert.-butyl-dimethylsilyl-oxy)-octansäure wurden in 3 ml DMF gelöst und mit 43 mg HOBt, 101 mg TBTU und 155 mg Diisopropylethylamin versetzt. Man rührte 4h bei RT, entfernte das Lösungsmittel i. Vac. und verteilte den Rückstand zwischen DCM und Wasser. Die organische Phase wurde mit KHSO4-, NaHCO3-Lösung und Wasser extrahiert. Nach Trocknung über wasserfreiem Natriumsulfat engte man ein und chromatographierte den Rückstand an Kieselgel (Cyclohexan/EE 3/1). Man erhielt als Ausbeute 157 mg N,N'-Bis-<N-tert .-butoxycarbonyl- 5S- amino- 7-methy1.-2R-propyl-4S- (tert. butyl-dimethylsilyl-oxy)-octanoyl >-2S,5S-diamino-1,6-diphenyl-hexan-3S,4S-diol-dihydrochlorid. Behandlung mit HCl in Dioxan analog Beispiel 16 ergab das Produkt.
Die Kupplungskomponente N-tert.-butoxycarbonyl-5S-amino-7-methyl-2R-propyl-4S-(tert.-butyl-dimethylsilyl-oxy)-octansäure wurde analog der Beschreibung in Beispiel 27 dargestellt.
Das Ausgangsmaterial (5S)-5-<(lS)-l-(N-Boc-amino)-3-methylbutyl: >dihydrofuran-2 (3H)-on wurde dafür zusätzlich mit Allylbromid alkyliert und dann hydriert (analog der Darstellung von Verbindung 11 bei Fray et al.)
MS (FAB): 727 (M+H)+
NMR (270 MHz, DMSO<D6>): 0,80-0,88 (m, 18H); 1,08-1,74 (m, 18H); ca. 2,55 (m, 2H); 2,72-2,88 (m, 4H); 3,02-3,18 (m, 4H); 3,48 (d, 7Hz, 2H); 3,99 (m, 2H); 7.10-7,19 (m, 2H); 7,20-7,32 (m, 10H); 7,74 (m, 6H); 8,16 (d, 9Hz, 2H)
N,N'-Bis-< L-phenylalanyl-L-cyclohexylglycyl >-2S,5S-diamino-1,6-diphenyl-hexan-3R,4R-diol-dihydrochlorid Synthese analog Beispiel 16 MS (FAB): 873 (M+H)+ Beispiel 73
N,N'-Bis-<tert.-butoxycarbonyl-L-phenylalanyl-L-cyclohexylglycyl >-2S,5S-diamino-1,6-diphenyl-hexan-3R,4R-diol
Synthese analog Beispiel 6 MS (FAB): 1073 (M+H)+, 973, 873
NMR (270 MHz, DMSO<D6>): 0,82-1,66 (m, ca 22H); 1,29 (s, 18H); 2,56-2,97 (m, 8H); ca. 3,30 (m, 2H); 4,08-4,22 (m, 4H); 4,50 (m, 2H); 4,63 (m, 2H); 7,02 (d, 9Hz, 2H); 7,04-7,32 (m, . 20H); 7,47 (d, 9Hz, 2H); 7,56 (d, 9Hz, 2H)
N,N'-Bis-<L-methionyl-L-valyl>-2S,5S-diamino-l,6-diphenylhexan-3S,4S-diol-dihydrochlorid
Synthese analog Beispiel 16 MS (FAB): 761 (M+H)+
95 2S8403
N/N'-Bis-<tert.-butoxycarbonyl-L-methionyl-L-valyl>-2S/5S-diamino-1,6-diphenyl-hexan-3S,4S-diol 5
Synthese analog Beispiel 6
MS (FAB): 961 (M+H)+, 861, 761
NMR (270 MHz, DMSO<D6>): 0,75 (d, 6Hz, 12H); 1,38 (s, 18H); 1,70-1,90 (m, 6H); 2,02 (s, 6H); ca. 2,37-2,5 (m, 4H); ca 3,32 (m, 2H); 3,94-4,10 (m, 6H); 4,63 (d, 7Hz, 2H); 7,04-7,20 (m, 12H); 7,49-7,59 (m, 4H)
N,Nl-Bis-<(0-methyl-tyrosyl)-L-valyl>-2S,5S~diamino-l,6-diphenyl-hexan-3S,4S-diol-dihydrochlorid
Synthese analog Beispiel 16 MS (FAB): 853 (M+H)+
Beispiel 77 25
N,N'-Bis-<tert.-butoxylcarbonyl-(O-methyl-tyrosyl)-L-valyl>2S,5S-diamino-1,6-diphenyl-hexan-3S74S-diol
Synthese analog Beispiel 16 30
MS (FAB): 1053 (M+H)+, 953, 853
NMR (270 MHz DMSO<D6>): 0,73-0,83 (m, 12H); 1,29 (s, 12H); 1,84 (m, 2H); 2,60-3,02 (m, 8H); 3,36 (m, 2H); 3,70 (s, 6H); 3,99-4,18 (m, 6H); 4,64 (d, 6H, 2H); 6,82 (d, 9Hz, 4H); 6,93 (d, 9Hz, 2H); 7,05-7,22 (m, 14H); 7,59 (d, 9Hz, 2H); 7,65 (d, 9Hz, 2H)
96
N,N'-Bis-<L-tyrosyl-L-valyl>-2S,5S-diamino-l,6-diphenylhexan-3S,4S-diol-dihydrochlorid 5
Synthese analog Beispiel
MS (FAB): 825 (M+H)+ Beispiel 79
N,N'- Bis-<(N-tert.-butoxylcarbonyl-0-tert-butyl-L-tyrosyl)- L-valyl >-2S,5S- diamino-1,6-diphenyl-hexan-3S,4S-diol
Synthese analog Beispiel 6
MS (FAB): 1137 (M+H)+, 1037,
NMR (270 MHz DMSO<D6>): 0,72-0,85 (m, 12H); 1,25 (s, 18H); 1,28 (s, 18H); 1,85 (m, 2H); 262-2,82 (m, 4H); 2,84-3,01 (m, 4H); 3,36 (m, 2H); 3,98-4,12 (m, 4H); 4,19 (m, 2H); 4,64 (d, 7Hz, 2H); 6,85 (d,8Hz, 4H); 7,02 (d, 9Hz, 2H); 7,05-7,21 (m, 18H); 7,60 (d, 8Hz, 2H); 7,66 (d, 9Hz, 2H)
ft
N,N - Bis-<N -benzyloxycarbonyl-N-tert.-butoxycarbonyl-L-lysyl)-L-valyl >-2S,5S- diamino-1,6-diphenyl-hexan-3R,4R-diol
Synthese analog Beispiel 6 MS (FAB/Lil): 1229 (M+H)+
N,N'- Bis-<N-benzyloxycarbonyl-N-(tert.-butoxycarbonyl-L-phenylalanyl)-L-lysyl >-2S,5S-diamino-1,6-diphenyl-hexan-3R,4R-diol
Synthese analog Beispiel 6 MS (FAB): 1319 (M+H)+, 1219, 1185
NMR (270 MHz, DMSO<D6>): 1,08-1,47 (m, 30H); 2,60-2,82 (m, 6H); 2,87-3,00 (m, 6H); 3,23 (m, 2H); 4,08-4,23 (m, 4H); 4,36 (m, 2H); 4,69 (m, 2H); 4,99 (s, 4H); 6,94 (d, 9Hz, 2H); 7,04-7.40 (m. 32H); 7.46 (d. 8Hz. 2U) ·. 7.69 (d, 9Hz. 2Hi
N,N'-Bis-<L-glutamyl-L-valyl>-2S,5S- diamino-1,6-diphenylhexan-3S,4S-diol-dihydrochlorid
Synthese analog Beispiel 16
MS (FAB/LiI): 763 (M+Li)+, 757 (M+H)+
NMR (270 MHZ, DMSO<D6>): 0,81 (d, 6Hz, 6H); 0,85 (d, 6Hz, 6H); 0,78-1,98 (m, 6H); 2,20-2,38 (m, 4H); 2,76 (m, 2H); 2,97 (m, 2H); ca. 3,35 (m, ca 2H); 3,89 (m, 2H); 4,01-4,14 (m, 4H); 4,68 (d, 7Hz, 2H); 7,06-7,21 (m, 10H); 7,68 (d, 8Hz,2H); 8,22 (m, 6H); 8,46 (d, 9Hz, 2H)
N,N1-Bis-<tert.-butoxycarbonyl-L-glutamyl-L-valyl>-2S,5S-diamino-1,6-diphenyl-hexan-3S,4S-diol
Synthese aus Beispiel 84 durch katalytische Hydrierung an Pd/Kohle in Eisessig/Wasser 9/1.
MS (FAB): 979 (M+Na)+, 958( M+H)+
NMR (270 MHZ, DMS0<D6>): 0,70-0,82 (m, 12H); 1,38 (s, 18H); 1,62-1,93 (m, 6H); 2,17-2,29 (m, 4H); 2,74 (m, 2H); 2,95 (dm, 13Hz, 2H); ca. 3,35 (m, 2H); 3,90-4,09 (m, 6H); 4,12 (m, 2H); 7,00-7,20 (m, 12H); 7,48-7,62 (m, 4H)
98 £38 409
N,N'- Bis-<(N-tert.-butoxycarbonyl-O-benzyl-L- glutamyl)- L-valyl >-2S,5S- diamino-1,6-diphenyl-hexan-3S,4S-diol 5
Synthese analog Beispiel 6
MS (FAB): 1159 (M+Na)+, 1137 (M+H)+, 1037
NMR (270 MHZ, DMSO<D6>): 0,75 (d, 6Hz, 12H); 1,37 (s, 18H); 1,70-1,98 (m,6H); 2,33-2,45 (m, 2H); 2,76 (m, 2H); 2,93 (m, 2H); ca. 3,3 (m, 2H); 3,94-4,08 (m, 6H); 4,60 (s, 7Hz, 2H); 5,08 (s,4H); 7,03-7,17 (m, 12H); 7,30-7,48 (m, 10H); 7,50
(d, 8Hz, 2H); 7,58 (d, 9Hz, 2H) 15
N,N'- Bis-<glycyl-L-valyl>-2S,5S- diamino-1,6-diphenyl-hexan-3R,4R-diol-dihydrochlorid 20
Synthese analog Beispiel 16
MS (FAB): 635 (M+Na)+, 613 (M+H)+ Beispiel 86
N,N'- Bis-<tert.-butoxycarbonyl-glycyl-L-valyl>-2S,5S-diamino-1,6-diphenyl-hexan-3R,4R-diol
Synthese analog Beispiel 6
MS (FAB): 835 (M+Na)+, 813 (M+H)+
NMR (270 MHz, DMSO<D6>): 0,70 (d, 7Hz, 12H); 1,38 (s, 18H); 1,84 (m, 2H); 2,62 (dd, 14Hz, 4Hz, 2H); 2,87 (dd, 14Hz, lOHz, 2H); 3,26 (m, 2H); 3,52 (d, 6Hz, 4H); 4,13 (m, 2H); 4,42 (m, 2H); 4,69 (m, 2H); 7,03 (m, 2H); 7,08-7,21 (m, 10H); 7,38 (d, 9Hz, 2H); 7,50 (d, 9Hz, 2H)
99
Ν,Ν1 -Bis-<L- leucyl-L-valyl>-2S, 5S-diamino- 1, 6-diphenyl-hexan-· 3S,4S-diol-dihydrochlorid 5 Synthese analog Beispiel
MS (FAB): 747 (M+Na)+, 725 (M+H)+ 10
Ν,Ν1-Bis-<tert.-butoxycarbonyl-L-leucyl-L-valyl>-2S, 5S-diamino-1,6-diphenyl-hexan-3S,4S-diol 15 Synthese analog Beispiel 6
MS (FAB): 947 (M+Na)+, 925 (M+H)+, 825,
NMR (270 MHz, DMSO<D6>): 0,72-0,80 (m, 12H); 0,85 (d, 7Hz,
6H); 0,89 (d, 7Hz, 6H); 1,28-1,54 (m, 22H); 1,60 (m, 2H);
1,81 (m, 2H); 2,76 (dd, 13Hz, 9Hz, 2H); 2,93 (dd, 13Hz, 4Hz,
2H); ca. 3,33 (m, 2H); 3,92-4,09 (m, 6H); 4,60 (d, 7Hz, 2H);
7,04 (d, 8Hz, 2H); 7,05-7,20 (m, 10H); 7,48 (d, 9Hz, 4H)
Ν,Ν'-Bis-<L-(S-dioxo)methiony1-L-valyl>-2S,5S-diamino-1,6-diphenyl-hexan-3R,4R-diol-dihydrochlorid 30 Synthese analog Beispiel
MS (FAB): 847 (M+Na)+, 825 (M+H)+ Beispiel
Ν,Ν'-Bis-<tert.-butoxycarbonyl-L-(S-dioxo)methionyl-L-valyl>2S,5S-diamino-l,6-diphenyl-hexan-3R,4R-diol
100
238Ί03
Synthese analog Beispiel 6 MS (FAB): 1074 (M+Na)+
NMR (270 MHz, DMSO<D6>): 0,65-0,78 (m, 12H); 1,39 (s, 18H);
1,74-2,07 (m, 6H); 2,63 (m, 2H); 2,78 (m, 2H); 3,07 (m, 4H);
3,26 (m, 2H); 3,98-4,17 (m, 4H); 4,44 (m, 2H); 4,67 (m, 2H);
7,07-7,23 (m, 12H); 7,49 (d, 9Hz, 2H); 7,53 (d, 9Hz, 2H)
N,N'- Bis-<(2S-(1,1-dimethylethyl-sulfonylmethyl)-3-phenylpropionyl)-L-tert.-butylglycyl >-2S,5S-diamino-1,6-diphenylhexan-3R,4R~diol 15
Synthese analoy Beispiel 13
MS (FAB): 1081 (M+Na)+, 1059 (M+H)+
NMR (2/0 MHz, DMSO<D6>): 0,83 (s, 18H); 1,12 (s, 18H); 2,39 (dd, 11Hz, 14Hz, 2H); 2,56-2,72 (m, 4H); 2,73-2,90 (m, 4H); ca. 3,25-3,40 (m, ca 4H); 3,53 (dd, lOHz, 14Hz, 2H); 4,20 (d, 9Hz, 2H); 4,54 (m ?H); 4,62 (m, 2H); 6,98 (m, 2H); 7,07-7,36 (m, 18H); 7,47 (d, 9Hz, 2K); 7,98 (d, 9Hzy2H)
N,N'-Bis-<(2S-(1,1-dimethylethyl-sulfonylmethyl)-3-phenylpropionyl)-L-neopentylglycyl >-2S,5S- diamino-1,6-diphenylhexan-3R,4R-diol
Synthese analog Beispiel 13
MS (FAB): 1109 (M+Na)+, 1087 (M+H)+ 35
NMR (270 MHz, CDCl3): 0,86 (s, 18H); 1,08 (dd, 8Hz, 14Hz, 2H); 1,35 (s; 18H); 1,58 (dd, 14Hz, 4Hz, 2H); 2,75-3,45 (m,
ιοί
ca. 8H); 3.80 (m, 2H); 4,12 (m, 2K); 5,80 (d, 8Hz, 2H); 6,27 (d, 8Hz, 2H); 7,10-7,36 (m, ca. 10H)
N,N'- Bis-<(2-S-hydroxy-3-phenylpropionyl)- L-valyl>-2S,5S-diamino-1,6-diphenyl-hexan-3S,4S-diol
Zu 0,065 mmol Ν,Ν1-Bis-<-L-valyl>-2S,5S-diamino-1,6-diphenylhexan-3S,4S-diol-hydrochlorid und 33 mg S-Phenylmilchsäure in 4 ml DMF wurden 27 mg HOBT, 64 mg TBTU und dann langsam 0,088 ml Diisopropylethylylamin gegeben. Nach 15 min.bei RT entfernte man das DMF im Vacuum, nahm den Rückstand in EE auf und extrahierte mit KHSO^-, NaHCOß-Lösung und Wasser. Die org. Phase wurde mit MgSO^ getrocknet und eingeengt, der Rückstand mit Ether verrieben und abgesaugt. Ausbeute: 43 mg
MS (FAB): 795 (M+H)+
NIiR (270 MHz, DMSO<D6>) : 0,63 (d, 7Hz, 6H); 0,67 (d, 7Hz, 6H); 1,82 (m, 2H); 2,64-2,79 (m, 4H); 2,91-3,04 (m, 4H); 3,38 (m, 2H); 3,97-4,17 (m, 6H); 4,72 (d, 6Hz, 2H); 5,77 (d, 6Hz, 2H); 7,08-7,29 (m, 20H); 7,38 (d, 9Hz, 2H); 7,85 (d, 8Hz, 2H)
N,N'- Bis-<(2S-hydroxy-4-phenylbutyryl)- L-valyl>-2S,5S-diamino-1,6-diphenyl-hexan-3S,4S-diol
Synthese analog Beispiel 93
MS (FAB): 845 (M+Na)+, 823 (M+H)+ 35
NMR (270 MHz, DMSO<D&>): 0,73 (d, 5Hz, 6H); 0,76 (d, 5Hz, 6H); 1,76-2,00 (m, 6H); 2,55-2,78 (m, 6H); 2,98 (dm, 14Hz,
102
2H); 3,39 (m, 2H); 3,89 (m, 2H); 4,00-4,18 (m, 4H); 4,75 (d, 6Hz,2H); 5,88 (d, 6Hz, 2H); 7,05-7,32 (m, 20H); 7,45 (d, 9Hz, 2H); 7,88 (d,8Hz, 2H)
N,N'-Bis-<(2-(1-imidazolylmethyl)-3-phenyl-propionyl)-L-valyl- >-2S,5S-diamino-l,6-diphenyl-hexan-3S,4S-diol (aus "Diastereomer 1")
35,8 mg 2S,5S-Diamino-1,6-diphenyl-hexan-3S,4S-dioldihydrochlorid wurden mit 90 mg 2-(1-ImidazolylmethyL)-3-phenyl-propionyl-L-valin ("Diastereomer 1") in 2 ml DMF gelöst und mit 32 mg HOBt, 77 mg TBTU und anschließend mit 0,163 ml Diisopropylethylamin bei RT versetzt. Man rührte 3h, entfernte das Lösungsmittel i. Vac. und verteilte den Rückstand zwischen EE und NaHCOg-Lösung. Die org. Phase wurde mit halbkonz. NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben,.
abgesaugt und anschließend an Kieselgel chromatographiert (EE/MeOH 85/15). Man erhielt 57 mg Produkt.
MS (FAB): 923 (M+H)+
Die Darstellung des 2-(1-Imidazolylmethyl)-3-phenylpropionyl-L-valin verlief folgendermaßen: 1,53 g Benzylacrylsäureester (J.Med.Chem. 31,1839, (1988)) und 550 mg Imidazol wurden in 30 ml EtOH gelöst und unter Argon bei RT mit 40 mg NaH versetzt. Nach 7d wurde die Reaktionslösung in 50 ml Κί^ΡΟ^-Lösung gegossen und 3x mit 50 ml Methyl-tert.-butylether extrahiert. Die org. Phase wurde 2x mit NaHSO^ extrahiert, die wässrig; Phase mit K2CO3 alkalisch gestellt und erneut 2x mit 50 ml Methyltert.-butylether extrahiert. Man erhält nach Einengung 390 mg 2-Benzyl-3-(1-imidazolyl)propansäureethylester. Dieser wurde mit NaOH verseift und nach der PPA-Methode mit
103
VaIinmethylester gekuppelt. Die Diastereomere wurden mit EE/MeOH 10/1 getrennt.
0,34 = Diastereomer
0,18 = Diastereomer 5 Verseifung mit NaOH in Dioxan/Wasser führte zu den Kupplungskomponenten für Beispiel 95 und
N,N' -Bis-<(2- (1- imidazolylmethyl)-3-phenyl-propionyl)-Lively l->-2S, 5S-diamino-1,6-diphenyl-hexan-3S, 4S-diol (aus "Diastereomer 2")
Darstellung siehe Beispiel MS (FAB): 923 (M+H)+
N,N'- Bis-<3-(4-amino-1-piperidyl-sulfonyl)-2-benzylpropionyl-L-valyl >-2S,5S- diamino-1,6-diphenyl-hexan-3R,4R-diol
Synthese analog Beispiel 16
MS (FAB): 1115 (M+H)+ Beispiel
N,N'- Bis-<2-benzyl-3(4-tert.-butoxycarbonyl-amino-1-piperidyl-sulfonyl)-propionyl-L-valyl >-2S,5S-diamino-1,6-diphenyl-hexan-3R,4R-diol
57 mg Ν,Ν1-Bis-<L-valyl>-2S,5S-diamino-1,6-diphenyl-hexan-3R,4R-diol dihydrochlorid und 129 mg 2-benzyl-3(4-tert.-butoxycarbonyl-amino-1-piperidyl-sulfonyl)-
104
propionsäure wurden in 1 ml DMF gelöst und mit 41 mg HOBt, 96 mg TBTU und 135 μΐ Diisopropylethylamin versetzt. Nach min entfernte man das Lösungsmittel i. Vac, nahm den Rückstand in DCM auf und extrahierte ihn mit KHSO4-, KHCO3-Lösung und Wasser. Nach Trocknung und Einengung wurde der zähe Rückstand in wenig DCM/MeOH gelöst und mit Diethylether ausgefällt. Ausbeute: 64 mg.
MS (FAB): 1337 (M+Na)+, 1315 (M+H)+, 1237, 1215, 1137, 1115
2-Benzyl-3(4-tert.-butoxycarbonyl-amino-1-piperidylsulfonyl)-propionsäure wurde in Analogie zu Beispiel 1-3 synthetisiert i.ach: J. Med. Chem. 31, 1839, (1988). Die Zwischenstufe des Benzylacrylsäureesters wurde mit Thioessigsäure umgesetzt zu 3-Acetylthio-2-benzyl-propionsäurebenzylester. Anschließende Oxidation mit Chlor lieferte 2-Benzyl-3-Chlorsulfonylpropionsäurebenzylester, der durch Kupplung mit 4-tert.-butoxycarbonylamino-piperidin und anschließende Hydrierung in obige Kupplungskomponente umgesetzt wurde.
N,N'-Bis-<3-(4-amino-1-piperidyl-carbonyl)-2R-benzylpropionyl-L-valyl >-2S,5S- diamino-1,6-diphenyl-hexan-3R,4R-diol-dihydrochlorid
Synthese analog Beispiel 16 MS (FAB): 1043 (M+H)+ Beispiel 100
N,N'-Bis-<2R-benzyl-3-(4-tert.-butoxycarbonyl-amino-I-piperidyl-carbonyl)-propionyl-L-valyl >-2S,5S- diamino-1,6-diphenyl-hexan-3R,4R-diol-dihydrochlorid
105
57 mg Ν,Ν1-Bis-<L-valyl>-2S,5S-diamino-116-diphenyl-hexan-3R,4R-diol-dihydrochlorid und 129 mg 2R-Benzyl-3-(4-tert.-butoxycarbonyl-amino-1-piperidyl-carbonyl)-propionsäure (Synthese durch Kupplung von 4-tert.-butoxycarbonylamino-piperidin auf 2-R-Benzyl-3-carboxypropionsäurebenzylester <s. Literaturstelle in Beispiel 102>) wurden in 1 ml DMF gelöst und mit 41 mg HOBt, 96 mg TBTU und dann langsam 0,135 ml Diethylisopropylamin versetzt. Nach 20 min wurde das Lösungsmittel i. Vac. entfernt, der Rückstand in EE aufgenommen und mit KHSO^-, NaHCO3-Lösung und Wasserexrahiert. Die org. Phase wurde über MgSO^ getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in wenig DCM gelöst, mit Diethylether gefällt und abfiltriert. Ausbeute: 64 mg
MS (FAB): 1265 (M+Na)+, 1243 (M+H)+
N,N'-Bis-<(2R-benzyl-3-carboxyl)-propionyl-L-valyl>-2S,5S-diamino-1,6-diphenyl-hexan-3R,4R-diol
Synthese aus Beispiel 102 durch Behandlung mit Trifluoressigsäure 25
MS (FAB): 901 (M+Na)+, 879 (M+H)+
N,N'-Bis-<(2R-benzyl-3-tert.-butoxycarbonyl)-propionyl-L-valyl >-2S,5S-diamino-l,6-diphenyl-hexan-3R,4R-diol
45 mg Ν,Ν1-Bis-<L-valyl>-2S,5S-diamino-1,6-diphenyl-hexan-3R,4R-diol-dihydrochlorid wurden mit 75 mg 2R-benzyl-3-tert.-butoxycarbonyl-propionsäure in 2 ml DMF gelöst und mit 37 mg HOBt, 87 mg TBTU und 112 μΐ Ethyldiisopropylamin
106
versetzt. Man rührte 15 min bei RT, entfernte das DMF i. Vac. nahm den Rückstand in EE auf und extrahierte mit KHSO4-, NaHCOg-Lösung und Wasser. Die org. Phase wurde über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diethylether veirieben und abfiltriert. Ausbeute: 44mg
MS (FAB): 1013 (M+Na)+ 991 (M+H)+
NMR (270 MHz, DMSO<D&>): 0,69 (d, 6Hz, 6H); 0,74 (d, 6Hz, 6H); 1,31 (s, 18H); 1,83 (m, 2H); 1,95 (m, 2H); 2,32-2,47 (m, 4H); 2,60-2,87 (m, 6H); 2,98 (m, 2H); 3,29 (m, 2H); 4,09 (dd, 8Hz, 7Hz, 2H); 4,46 (m, 2H); 4,64 (m, 2H); 7,02-7,31 (m, 10H); 7,38 (d, 9Hz, 2H); 7,80 (d, 8Hz, 2H)
Die Herstellung des carboxygeschützten Bernsteinsäurederivates in enantiomerenreiner Form wurde nach Evans durchgeführt (D.A.Evans et.al. J. Am. Chem. Soc. 104, 1737 (1982), J.J.Plattner et.al. J. Med. Chem. 31, 2277 (1988)).
N,N'-Bis-<(3-amiro-2-benzyl)-propionyl-L-valyl>-2S,5S-diamino-1,6-diphenyl-hexan-3R,4R-diol-dihydrochlorid (aus "Diastereomer 1")
Synthese analog Beispiel 16 aus Beispiel 105 MS (FAB): 843 (M+Na)+ 821 (M+H)+ Beispiel 104
N,N'- Bis-<(3-amino-2-benzyl)-propionyl-L-valyl>-2S,5S-diamino-1,6-diphenyl-hexan-3R,4R-diol-dihydrochlorid (aus "Diastereomer 2")
107
Synthese analog Beispiel 16 aus Beispiel 106 MS (FAB): 843 (M+Na)+ 821 (M+H)+ . Beispiel 105
N,N1-Bis-·«: (2-benzyl-3-tert.-butoxycarbonyl-amino)-propionyl-L-valy1> -2S,5S- diamino-1,6-diphenyl-hexan-3R,4R-diol (aus "Diastereomer 1")
37 mg 2S,5S-Diamino-1,6-diphenyl-hexan-3R,4R-dioldihydrochlorid wurde mit 98 mg N,N'-Bis-<(2-benzyl-3-tert.-butoxycarbonyl-amino)-propionyl-L-valin nach der TBTU-Methode gekuppelt. Nach üblicher Aufarbeitung und Chromatographie (DCM/Methanol 98/2 auf 95/5) erhielt man 28 mg Produkt.
MS (FAB): 1043 (M+Na)+ 1021 (M+H)+, 921, 821
Der Baustein N,N'-Bis-<(2-benzyl-3-tert.butoxycarbonylamino)-propionyl-L-valin wurde wie folgt dargestellt: 2,3 g Natrium wurden in 170 ml EtOH gelöst und mit 32 ml Cyanessigsäureethylester versetzt. Unter Rühren wurden 11,5 ml Benzylchlorid sugetropft. Die Lösung stand über Nacht bei RT. Man filtrierte das NaCl ab und destillierte das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wurde in EE gelöst und mit K20 extrahiert. Die org. Phase wurde eingeengt, der Rückstand i.Vac. destilliert (0,5mm/120-125 oC) . Ausbeute: 8,1 g
Der erhaltene Benzylcyanessigsäureethylester wurde in 200 ml EtOH gelöst und über Raney-Nickel hydriert. Nach Absaugen des Katalysators und Einengen erhielt man 8,2, Öl, nach Chromatographie über Kieselgel (EE nach EE/MeOH 5/1) 5,5 g an 3-Amino-2-benzylpropionsäureethylether.
Diese Verbindung wurde mit B0C2O zu 2-Benzyl-3-(tert.-butoxycarbony1amino)-propionsäureethylester umgesetzt, verseift und mit H-VaI-OMe nach der PPA-Methode gekuppelt.
106
Die erhaltene Diastereomere wurden per Chromatographie (Toluol/Diisopropylether 1/1) getrennt. Rf=O,140 = Diastereomer 1 Rf=O,097 = Diastereomer 2
Verseifung mit NaOH in Dioxan/Wasser führte zu den Kupplungskomponenten für Beispiel 105 und 106.
N,N1-Bis-<(2R-benzyl-3-tert.butoxycarbonyl-amino)-propionyl-L-valyl >-2S,5S-diamino-1,6-diphenyl-hexan-3R,4R-diol (aus "Diastereomer 2")
Synthese .analog Beispiel 105 15
MS (FAB): 1043 (M+Na)+, 1021 (M+H)+, 921, 821
N,N'-Bis-<0-(D-mannofuranosyl)-2S-hydroxy-3-phenyl-propionyΙΕ- valyl>-2S, 5S- diamino- 1, 6- diphenyl- hexan-3R, 4R- diol
20 mg der Verbindung aus Beispiel 108 wurde für 30 min bei RT mit methanolischer Salzsäure gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden i. Vac. abdestilliert, der Rückstand mit Diethylether digeriert, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 13 mg
NMR (270 MHz, DMSO <D6>): 0,58 (d, 6Hz, 6H); 0,62 (d, 6Hz, 6H); 1,82 (m, 2H); 2,60 (dd, 4Hz, 14Hz, 2H); 2,71-2,82 (m, 4H); 2,98 (dd, 14Hz, 3Hz, 2H); ca. 3,25 (m, 2H); 3,30-3,49 (m, 6H); 3,58 (m, 2H); 3,67 (dd, 11Hz, 3Hz, 2H); ca 3,70-4,30 (m, ca 16H); 4,43 (m, 2H); 4,49 (d, 2Hz, 2H); 7,05-7,29 (m, 20H); 7,35 (d, 9Hz, 2H); 7,67 (d, 9Hz, 2H) 35
109
Beispiel 107a
N,N1-Bis-<0-(2,3-5,6-diisopropyliden-D-mannofuranosyl)-2S-hydroxy-3-phenylpropionyl-L-valyl >-2S,5S- diamino-1,6-diphenyl-hexan-3R,4R-diol
57 mg N,N'-Bis-<L-valyl>-2S,5S-diamino-1,6-diphenyl-hexan-3R,4R-diol-dihydrochlorid wurden mit 10 mg <0-(2,3-5,6-diisopropyliden-D-mannofuranosyl)-2S-hydroxy-3-phenylpropionsäure in 1 ml DMF gelöst und mit der TBTU-Methode gekuppelt. Ausbeute: 60 mg
MS (FAB): 1279 (M+H)+, 1261, 1221
NMR (270 MHz, DMSO <D6>): 0,63 (d, 6Hz, 6H); 0,69 (d, 6HZ,
6H); 1,19 (s, 6H); 1,21 (s, 6H); 1,30 (s, 12H); 1,79 (m,
2H); 2,60-2,82 (m, 8H); 3,29 (m, 2H); 3,73 (dd, 8Hz, 6Hz,
2H); 3,85-3,98 (m, 4H); 4,01-4,18 (m, 4H); 4,23 (dd, 8Hz,
3Hz, 2H); 4,40 (d, 6Hz, 2H); 4,45 (m, 2H); 4,62-4,72 (m,
4H); 7,03-7,32 (m, ca 22H); 7,40 (d, 9Hz, 2H); 7,59 (d, 9Hz, 2H)
0-(2,3-5,6-diisopropyliden-D-mannofuranosyl)-2S-hydroxy-3-phenyl-propionsäure wurde mit der Imidatmethode nach R.R. Schmidt aus 2,3-5,6-diisopropyliden-D-mannofuranose und 2S-hydroxy-3-phenyl-propionsäure dargestellt (R.R. Schmidt und I. Michel Angew.Chem. 92,763 (1980); Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 19, 731 (1980))
405 mg (0-(2,3-5,6-diisopropyliden-D-mannofuranosyltrichloracetimidat wurden zusammen mit 194 mg Phenylmilchsäureethylester in 15 ml abs CH2CI2 gelöst. Man kühlte auf 00C und setzte 100 μΐ einer IM BF3-Etheratlösung in CH2CI2 zu. Die Lösung rührte lh bei 0pC, wurde in 100 ml NaHCO3-Lösung gegossen und mit CH2CI2 extrahiert. Die org. Phase wurde mit Na2SO^ getrocknet und eingeengt. Nach Chromatographie mit Kieselgel
(Laufmittel: Methyltert.-butylether/Heptan (1/1)) erhielt man 195 mg Produkt.
29840$
110 Beispiel 108
N,N1-Bis-(L- phenylalanyl-L-valyl)-3S,6S- diamino- 1,8- di-(4-pyridyl)-octan-4R,5R-diol-tetrahydrochlorid 5
Synthese analog zu Beispiel 16 aus
MS (FAB): 823 (M+H)+ Beispiel 109
N,N'-Bis-<N-(ß-D-l-desoxyfructos-l-yl-L-phenylalanyl-L-valyl>2S,5S-diamino-1,6-diphenyl-hexan-3S,4S-diol-diacetat
69 mg Ν,Ν1-Bis-<L-phenylalanyl-L-valyl>-2S,5S-diamino-1,6-diphenyl-hexan-3S,4S-diol-dihydrochlorid wurden mit 79 mg D-Glucose in 6 ml MeOH und 2ml Pyridin suspendiert und 4,5 h gekocht. Das Lösungsmittel wurde i. Vac. entfernt, der Rückstand durch Chromatographie über ®Sephadex LH20 mit 10 % wässriger Essigsäure getrennt. Ausbeute: 71 mg
MS (FAB): 1139 (M+Na)+, 1117 (M+H)+ Beispiel 110
Ν,Ν1-Bis-<D-gluconyl-L-phenylalanyl-L-valyl>-2S,5S-diamino-1,6-diphenyl-hexan-3R,4R-diol
Synthese: Behandlung der Verbindung aus Beispiel 111 mit Ammoniak-gesättigtem Methanol.
MS (FAB): 1171 (M+Na)+ Beispiel 111
N,Nl-Bis-<2,3,4,5,6-penta-0-acetyl-D-gluconyl-L-phenylalanyl-L-valyl >-2S,5S- diamino-1,6-diphenyl-hexan-3R,4R-diol
in
Synthese durch Kupplung von 2,3,4,5,6-Penta-O-acetyl-D-gluconsäure (CE. Braun und CD. Cook, Organic Synthesis, Vol. 5, 1973, 887-889) auf N,N1-Bis-<L-phenylalanyl-L-valyl>2S,5S-diamino-1,6» diphenyl-hexan-3R,4R-diol-dihydrochlorid mit der TBTU-Methode.
MS (FAB): 1569 (M+H)+
N,N'- Bis-<tert.-butoxycarbonyl-L-phenylalany1-L-valyl>-1,4-diamino-butan-2R,3R-diol
Synthese analog zu Beispiel 6 aus 1,4-Diamino-butan-2R,3R-diol-dihydrochlorid
NMR (270 MHz, DMSO <D6>): 0,83 (d, 6Hz, 12H); 1,31 (s, 18H);
1,93 (m, 2H); 2,73 (m, 2H); 2,91-3,07 (m, 4H); 3,28 (m, 2H);
3,42 (m, 2H); 4,18 (m, 4H); 4,57 (m, 2H); 7,02 (d, 8Hz, 2H);
7,13-7,32 (m, 10H); 7,66 (d, 8,4Hz, 2H); 8,04 (m, 2H)
MS (FAB): 835 (M+Na)+, 813 (M+H)+, 713,
Beispiel 112a
1,4-Diamino-butan-2R,3R-diol-dihydrochlorid
Synthest aus (+)-1,4-Di-O-tosyl-2,3-0-isopropyliden-D-threitol analog Beispiel 2, 2b und 2c 30 NMR (60 MHZ, DMSO <D&>): 2,9 (m, 4H); 3,73 (m, 2H); ca. 5,7-4,5 (br, ca. 2H); 8,1 (m, ca. 6H)
MS (DCI): 121 (M+H)+, 35
112
N,N'-Bis-<L-phenylalanyl-L-valyl>-l,4-diamino-butan-2R,3R-diol-dihydrochlorid 5
Synthese analog zu Beispiel 16 aus 112
MS (FAB): 635 (M+Na)+, 613 (M+H)+ Beispiel 114
N,N'-Bis-<tri-benzyloxycarbonyl-L-arginyl-L-valyl>-2S;5S-diamino-1,6-diphenyl-hexan-3R,4R-diol
Synthese analog Beispiel 6
MS (FAB): 1637 (M+Na)+, 1615 (M+H)+
NMR (270 MHz, DMSO<D&>): 0,71 (d, 7Hz, 12H); 1,57 (m, 8H); 1,80 (m, 2H); 2,73 (m, 2H); 2,94 (m, 2H); 3,30 (m, 2H); 3,70-4,12 (m, 10H); 4,58 (d, 7Hz, 2H); 4,92-5,18 (m, 8H); 5,19 (s, 4H); 7,00-7,42 (m, 40H); 7,49 (d, 8Hz, 4H); 7,64 (d, 8,4Hz, 2H); 9,13 (br.s, 4H)
N,N'-Bis-<tert.-butyloxycarbony1-L- cyclohexylalany1-L-valyl>2S,5S-diamino-1,6-diphenyl-hexan-3R,4R-diol
Synthese analog Beispiel 6 MS (FAB): 1005 (M+H)+, 905
NMR (270 MHz, DMSO<D6>): 0,67 (d, 7Hz, 6H); 0,80 (d, 7Hz, 6H); 0,80-1,84 (m, 26H); 1,42 (s, 18H); 2,13 (sept., 7Hz, 2H); 2,80 (dd, 15Hz, 9Hz, 2H); 3,35 (m, 4H); 4,03 (m, 4H); 4,30 (qd, 9Hz, 4Hz, 2H); 4,96 (d, 4Hz, 2H); 6,57 (d, PHz, 4H); 7,10-7,30 (m, 12H)
113 298*03
N,N'-Bis-<L-cyclohexylalanyl-L-valyl>-2S,5S-diamino-1,6-diphenyl-hexan-3R,4R-diol-dihydrochlorid 5
Synthese analog Beispiel 16
MS (FAB): 805 (M+H)+, 553, 531
NMR (270 MHz, DMSO<D&>) : 0,79 (d, 7Hz.. 6H); 0,85 (d, 7Hz, 6H); 1,00-1,95 (m.. 28H); 2.77 (dd, 14Hz, 7Hz, 2H); 2,93 (m, 2H); 3,37 (m, 2H); 3,89 (m, 2H); 4,09 (m, 4H); 4,70 (d, 7Hz, 2H); 7,16 (m, 10H); 7,66 (d, 8Hz, 2H); 8,17 (s, 6H); 8,47 (d, 9Hz, 2H)
N,N1-Bis-<benzyloxycarbonyl-L-tryptophyl-L-valyl>-2S,5S-di^fiiino-1,6-diphenyl-hexan-3R,4R-diol 20
Synthese analog Beispiel 6
MS (FAB): 1139 (M+H)+, 720
NMR (270 MHz, DMSO<D6>): 0,75 (m, 12H); 1,96 (m, 2H); 2,76 (dd, 13Hz, 7Hz, 2H); 2,90-3,13 (m, 6H); 3,40 (m, 2H); 4,07 (m, 4H); 4,38 (m, 2H); 4,65 (d, 7Hz, 2H); 4,88 (d, 14Hz, 2H); 4,97 (d, 14Hz, 2H); 6,90-7,35 (m, 28H); 7,47 (d, 8Hz, 2H); 7,58 (d, 8Hz, 2H); 7,65 (d, 8Hz, 2H); 7,83 (d, 8Hz, 2H); 10,80 (s, 2H)
N,N'- Bis-<L-tryptophyl-L-valyl>-2S,5S- diamino-1,6-diphenylhexan-3R,4R-diol«dihydrochlorid
Synthese analog Beispiel 11
MS (FAB): 871 (M+H)+
NMR (270 MHz, DMSO<D6>): 0,75 (m, 12H): 1,88 (m, 2H); 2,75 (m, 4H); 2,98 (dd, 14Hz, 2Hz, 2H); 3,13 (dd, 14Hz, 3Hz,2H); 3,42 (m, 2H); 3,73 (m, 2H); 4,10 (m, 4H); 4,73 (d, 6Hz, 2H); 6,09-7,24 (m,18H); 7,35 (d, 8Hz, 2H); 7,63 (d, 8Hz, 2H); 7,80 (d, 8Hz, 2H); 8,22 (s, 6H); 10,90 (s, 2H)
N,N'- Bio-<h( yloxycarbonyl-L-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-3-yl-carbonyl-L-valyl >-2S,5S-diamino-1,6-diphenyl-hexan-3R,4R-diol
Synthese analog Beispiel 6
MS (FAB): 1107 (M+Na)+, 1085 (M+H)+
NMR (270 MHz, DMSO<D6>): 0,55 (m, 12H); 1,70 (m, 2H); 2,60-
3,81 (m, 10H); 3,90 (m, 2H); 4,03 (m, 2H); 4,38-4,80 (m,
8H); 4,91-5,20 (m, 4H); 7,00-7,53 (m, 28H); 7,58 (d, 8Hz, 2H); 7,72 (d, 8Hz, 2H)
Beispiel 120 25
N, N1 -Bis-<L- 1,2, 3,4-tetrahydro- isochinolin-3-yl-carbonyl-L-valyl >-2S,5S-diamino-1,6-diphenyl-hexan-3R,4R-diol-diacetat
Synthese analog Beispiel 11 30
MS (FAB): 839 (M+Na)+, 817 (M+H)+
NMR (270 MHz, DMSO<D6>): 0,70 (d, 7Hz, 12H); 1,86 (m, 2H); 1,92 (s, 6H); 2,64-2,89 (m, 4H); 2,92 (dd, 16Hz, 5Hz, 2H); 3,02 (dd, 13Hz, 3Hz, 2H); 3,39 (m, 2H); 3,47 (dd, 9Hz, 5Hz, 2H); 3,90 (s, 4H); 4,03 (m, 2H); 4,10 (dd, 9Hz, 5Hz, 2H); 4,74 (br.s, 2H); 7,02-7,26 (m, 18H); 7,77 (d,9Hz, 2H); 7,85 (d, 8Hz, 2H)
115
N,N'-Bis-<{2-(benzyl-sulfinyl-methyl)-3-phenyl-propionyl)-L-valyl >-2S,5S- diamino-1,6-diphenyl-hexan-3R7 4R-diol 5
Synthese analog Beispiel 13
Die Synthese des Bausteins (2-(benzyl-sulfinyl-methyl)-3-phenyl-propionsäure erfolgte analog Literatur: J. Med. Chem. 1"» 31, 1839, (1988).
MS (FAB): 1089 (M+Na)+, 1067 (M+H)+, 710
NMR (270 MHz, DMSO<D6>): 0,45 (m, 6H); 0,72 (m, 6H); 1,80
(m, 2H); 2,53-2,95 (m, 12H); 3,22-3,36 (m, 4H); 3,55 (m,
2H); 3,73-4,26 (m, 6H); 4,48 (m, 2H); 7,00-7,40 (m, 30H); 7,85 -8,07 (m, 4H)
N7N1 -Bis-f.(2- (p-chlorbenzyl-thio-methyl)-3-phenyl-propionyl) L-valyl>-2S,5S- diamino-1,6-diphenyl-hexan-3R,4R-diol
Synthese analog Beispiel 13 25
Die Synthese des Bausteins (2-(p-chlorbenzyl-thio-methyl)-3-phenyl-propionsäure erfolgte analog Literatur: J. Med. Chem. 31, 1839, (1988).
MS (FAB): 1125 (M+Na)+
NMR (270 MHz, DMSO<D&>): 0,49 (m, 6H); 0,57 (m, 6H)- 1,80 (m, 2H); 2,10-2,33 (m, 2H); 2,38-2,60 (m, 4H); 2,62-2,83 (m, 6H); 2,95 (m, 2H); 3,28 (m, 2H); 3,65 (s, 4H); 4,03-4,17 (m, 2H); 4,45 (m, 2H); 4,54-4,67 (m,.2H); 7,00-7,50 (m, 28H); 7,64 (m, 2H); 7,88 (m, 2H)
116
N,N'-Bis-<(2-(ρ-chlorbenzyl-sulfonyl-methyl)- 3-phenylpropionyl)-L-valyl >-2S,5S- diamino-1,6-diphenyl-hexan-3R,4R-diol
Synthese analog Beispiel 13
Die Synthese des Bausteins (2-(p-Chlorbenzyl-sulfonylmethyl)-3-phenyl-propionsäure erfolgte analog Literatur: J. Med. Chem. 31, 1839, (1988).
MS (FAB): 1191 (M+2H+Na)+ 1189 (1-!+Na) +
NMR (270 MHz, DMSO<D6>): 0,52 (m, 6H); 0,74 (m, 6H); 1,83 (m, 2H); 2,42-2,95 (m, 10H); 3,28-3,54 (m, 6H); 3,90-4,70 (m, 10H); 6,98-7,47 (m,30H); 8,03 (m, 2H)
N,N1-Bis-<N-tosyl(-ß-naphthyl-alanyl-L-valyl>-2S,5S-diamino-1,6-diphenyl-hexan-3R,4R-diol
Synthese analog Beispiel 6 25
MS (FAB): 1223 (M+Na)+
NMR (270 MHz, DMSO<D6>): 0,66 (m, 12H); 1,80 (m, 2H); 2,13 (s, 6H); 2,50-2,90 (m, 8H); 3,30 (m, 2H); 3,98-4,67 (m, 8H); 6,70-8,00 (m, 38H)
N,N1-Bis-<N-mesyl-ß-naphthyl-alanyl-L-valyl>-2S,5S-diaminol,6-diphenyl-hexan-3R,4R-diol
Synthese analog Beispiel 6
117
MS (FAB): 1072 (M+Na)+, 838
NMR (270 MHz, DMSO<D6>): 0,74 (m, 12H); 1,82 (s, 6H); 1,87 (m, 2H); 2,55-3,08 (m, 8H); 3,25 (m, 2H); 4,02 (m, 2H); 4,22 (m, 2H); 4,47 (m, 2H); 4,70 (m, 2H); 7,00-8,00 (m, 30H)
N-<(2R-(1,1-Dimethylethyl-sulfonylmethyl)-3-phenylpropionyl)-L-valyl >-N'-<(2S-(1,1-dimethylethylsulf onylmethyl )- 3-phenyl-propionyl)- L-valyl>-2S,5S-diamino-1,6-diphenyl-hexan-3R,4R-diol
Nebenprodukt aus der Synthese von Beispiel 52 Beispiel 126 Rf = 0,17 (EE) Beispiel 52 Rf = 0,35 (EE)
MS (FAB): 1053 (M+Na)+
NMR (270 MHz, DMSO<D6>: 0,47 (d, 7Hz, 3H); 0,48 (d, 7Hz, 3H); 0,70 (d, 7Hz, 3H); 0,75 (d, 7Hz, 3H); 1,14 (s, 9H); 1,27 (s, 9H); 1,82 (m, 2H); 2,60-3,00 (m, ca. 10H); 3,08-3,35 (m, ca. 3H); 3,38-3,58 (m, 3H); 3 91 (dd, 8Hz, 6Hz, IH); 4,06 (m, IH); 4,27 (d, 5Hz, IH); 4,35-4,54 (m, 3H); 7,00-7,38 (m, 22H); 7,93 (d, 8Hz, 2H); 8,04 (d, 8Hz, 2H)
Die nachfolgenden Verbindungen der Beispiele 127-134 wurden analog der Synthesen gemäß den Beispielen 6 bzw. 16 erhalten.
N,N1-Bis-<tert.-butoxycarbonyl-L-valyl>-2R,5R-diamino-1,6-diphenyl-hexan-3R,4R-diol
MS (FAB): 699 (M+H)+, 599, 499
118
N/N'-Bis-<tert.-butoxycarbonyl-L-valyl>-2S/5S-diamino-l/6-dicyclohexyl-hexan-3S,4S-diol 5
MS (FAB/LiI): 717 (M+Li)+
N,N1-Bis-<tert.-butoxycarbonyl-L-cyclohexylglycin>-2S,5S-diamino-l,6-diphenyl-hexan-3R,4R-diol MS (FAB): 801 (M+Na)+, 779 (M+H)+, Beispiel 130
N,N1-Bis-<tert.-tutoxycarbonyl-L-asparaginyl>-2S,5S-diamino-1,6-diphenyl-hexan-3R,4R-diol MS (FAB): 729 (M+H)+, Beispiel 131
N,N'-Bis-<L-valyl>-2S,5S-diamino-l,6-dicyclohexyl-hexan-SS^S-diol-dihydrochlorid
N,N'-Bis-<N6-benzoxycarbonyl-L-lysyl>-2S,5S-diamino-1,6-diphenyl-hexan-3R,4R-diol-dihydrochlorid
N,Nl-Bis-<glycyl>-2S,5S-diaminf--l/6-diphenyl-hexan-3S/4S-diol-dihydrochlorid
MS (FAB): 415 (M+H)+,
119
N,N1-Bis-<tert.-butoxycarbonyl-glycyl>-2S,5S-diamino-1,6-diphenyl-hexan-3S,4S-diol 5
MS (FAB): 615 (M+H),
Die nachfolgenden Verbindungen der Beispiele 135-140 wurden analog der Synthesen gemäß den Beispielen 23 bzw. 24 erhalten, 10
ilis-<N- ((N -tert. -butoxycarbonyl-L- lysyl)-L- leucyl)-2S- amino-3-phenyl-propyl >-amin-trihydrochlorid 15
MS (FAB): 966 (M+H)+
Bis-<N-(tert.-butoxycarbonyl-2S- amino-3-cyclohexyl-propyl>amin-hydrochlorid
MS (FAB): 496 (M+H)+ Beispiel 137
Bis-<N-(L-leucyl)-2S- amino-3-phenyl-propyl>-amintrihydrochlorid
MS (FAB): 510 (M+H)+ Beispiel 138
Bis- <N- (tert. - butoxycarbonyl- L- leucyl) - 2S- ?.mino- 3- phenylpropyl >-amin
MS (FAB): 710 (M+H)+
120
Bis-<2S-amino-3-phenyl-propyl>-amin-trihydrochlorid MG (FAB): 284 (M+H)+ Beispiel 140
Bis-<N-(benzyloxycarbonyl-L-valyl)-2S- amino-3-phenyl-propyl>amin
MS (FAB): 750 (M+H)+
Bis-<N-tert.-butoxycarbonyl-2S- amino-3-methyl-butyl>-aminhydrochlorid
Synthese analog Beispiel 20
MS (FAB): 388 (M+H)+
N,N'-Bis-<(2S-(1,1-dimethylethyl-sulfonylmethyl)- 3-(1-naphthyl)-propionyl)-L-valyl >-3S,6S- diamino-1,8-di-(4-pyridyl)-octan-4R,5R-diol
Synthese analog zu Beispiel 13 aus 27a 30
NMR (270 MHz, DMSO <D6>): 0,83 (m, 12H); 1,14 (s, 18H);
1,66 (m, 2H); 1,82 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 2,50-2,78 (m, 4H);
2,86 (m, 2H); 3,06-3,63 (m, 10H); 4,02 (m, 2H); 4,14 (m, 2H);
4,69 (m, 2H); 7,30-7,60 (m, 14H); 7,74 (d, 8Hz, 2H); 7,87
(m, 2H); 8,16 (m, 2H); 8,32 (d, 8Hz, 2H); 8,58 (m, 4.H)
MS (FAB): 1161 (M+H)+
121
N,N1- Bi s-<(2S-(1,1-dimethylethyl-sulfonylmethyl)- 3-(1-naphthyl)-propionyl)-L-valyl >-1,4-diamino-butan-2R,3R-diol 5 Synthese analog zu Beispiel 13 aus 112a
NMR (270 MHZ, DMSO <D6>): 0,82 (d, 6Hz, 12H); 1,17 (s, 18H); 1,92 (m, 2H); 2,92-3,08 (m, 4H); 3,16-3,53 (m, 10H); 3,53 (dd, 12,8Hz, 8,8Hz, 2H); 4,11 (dd, 8,0Hz, 7,2Hz, 2H); 4,55 (d, 4,8Hz, 2H); 7,38-7,67 (m, 10H); 7,80 (m, 2H); 7,92 (m, 2H); 8,12 (d, 8,4Hz, 2H); 8,20 (d, 8Hz, 2H)
MS (FAB): 973 (M+Na)+ ; 951 (M+H)+ 15
N,N1-Bis-<tert.-butoxycarbonyl-L-phenylalanyI-L-valyl>-1,4-diamino-butan 20 Synthese analog zu Beispiel 6
NMR (270 MHZ, DMSO <D6>): 0,83 (d, 6Hz, 12H); 1,28 (s, 18H);
1,39 (m, 4H); 1,91 (m, 2H); 2,74 (dd, 12,8Hz, 9,6HZ, 2H);
2,89-3,16 (m, 6H); 4,08-4,23 (m, 4H); 7,02 (d, 8Hz, 2H);
7,14-7,30 (m, 10H); 7,63 (d, 8,4Hz, 2H); 7,95 (m, 2H)
MS (FAB): 781 (M+H)+, 681, JO Beispiel
N,N'-Bis-<L-phenylalanyl-L-valyl>-l,4-diamino-butandihydrochlorid
Synthese analog zu Beispiel 16 aus MS (FAB): 581 (M+H)+
122
N,N'-Bis-<(2S- (l,l-di.nethylethyl-sulfonylmethyl)-3- (1-naphthyl)-propionyl)-L-valyl >-1,4-diamino-butan 5
Synthese analog zu Beispiel 13
NMR (270 MHz, DMSO <D6>): 0,82 (d, 6Hz, 12H); 1,19 (s, 18H);
1,32 (m, 4H); 1,89 (m, 2H); 2,98 (m, 4H); 3,32 (m, 2H);
3,42 (m, 6H); 3,54 (dd, 12,8Hz, 8Hz, 2H); 4,04 (t, J=8Hz,
2H); 7,38 (m, 4H); 7,53 (m, 6H); 7,79 (m, 2H); 7,92 (m,
2H); 8,08 (d, 8Hz, 2H); 8,21 (m, 2H)
MS (FAB): 941 (M+Na) + , 919 (M+H),+ 15
N,N1-Bis-(tert.butoxycarbonyl-L-phenylalany1-L-valyl)-3S,6S-diamino-1,8-diphenyl-octan-4R,5R-diol
Synthese analog Beispiel 6 aus
3S,6S- diamino-1,8-diphenyl-octan-4R,5R-diol-dihydrochlorid (Letztere Verbindung wurde analog Beispiel 2, 2b, 2c und 2e aus l,2R-5R,6-Diepoxy-3,4-0-isopropyliden-3R,4R-diol und Benzyllithium dargestellt)
MS- (FAB(LiI)): 1027 (M+Li)+, 927, 827
NMR (270 MHz, DMSO<D6>): 0,88 (m,12H); 1,28 (s, 18H); 1,57-1,86 (m, 4H); 2,01 (m, 2H); ca 2,4-2,6 (m, ca 4H); 2,75 (dd, HHz, 14Hz, 2H); 2,98 (dd, 14 Hz, 4Hz, 2H); ca 3,32 (m, ca 2H); 4,06-4,26 (m, 4H); 4,32 (dd; 6Hz, 8Hz, 2H); 4,62 (m, 2H); 7,0 (d, 8Hz, 2H); 7,10-7,32 (m, 20H); 7,62 (d, lOHz, 2H); 7,75 (d, 8Hz, 2H);
123 Beispiel 148
N,N1-Bis-(L-phenylalanyl-L-valyl)-35,6S-diamino-1,8-diphenyl-octan-4R,5R-diol-dihydrochlorid 5
Synthese analog zu Beispiel 16 aus 147
MS (FAB): 321 (M+H)+, 843 (M+Na)+, 803 Beispiel 149
Ν,Ν'-Bis- (<-?S- (1,1 dimethylethyl-sulfonylmethyl)-3-(1-naphthyl)-propionyl >-L-valyl)-3S,6S- diamino-1,8-diphenyl-octan-4R,5R-diol 15
Synthese analog zu Beispiel 13 und 147
MS (FAB(LiI)): 1165 (M+Li)+
NMR (270 MHz, DMSO<D6>): U,92 (d, 7Hz, 12H); 1,13 (s, 18H); 1,6-1,85 (m, 4H); 2,04 (m, 2H); 2,40-2,64 (m, 4H); 2,82 (dm, 14Hz, 2H); 3,18 (m, 2H); 3,32-3,52 (m, 6H); 3,58(m, 2H); 4,08 (m, 2H); 4,22 (t, 8Hz, 2H); 7,1-7,56 (m, 20H); 7,72 (dd, 4Hz, 2H); 7,88 (m, 2H); 8,14 (m, 2H); 8,32 (d, 8Hz, 2H)
N,N'- Bis-(tert.butoxycarbonyl-L-phenylalanyI-L-valyl)-6S,9S-diamino-tetradecan-7R,8R-diol
Synthese analog Beispiel 6 aus
6S,9S- diamino-tetradecan-7R,8R-diol-dihydrochlorid (Letztere Verbindung wurde analog Beispiel 2, 2b, 2c und 2e aus l,2R-5R,6-Diepoxy-3,4-0-isopropyliden-3R,4R-diol und n-Butyllithium dargestellt)
124 MS (FAB(LiI)): 959 (M+Li)+
NMR (270 MHz, DMSO<D6>): 0,76-0,91 (m, 18H); 1,12-1,54 (m, 16H); 1,28 (s, 18H); 1,98 (m, 2H); 2,74 (dd, 12Hz, 14Hz, 2H); 2,87 (dd, 14Hz, 4Hz, 2H); 3,22 (m, 2H); 3,98 (m, 2H); ' 4,14-4,32 (m, 4H); 4,46 (s, 2H); 7,0 (d, 8Hz, ΓΗ); 7,14-7,31 (d, 4Hz, 10H); 7,38 (d, 9Hz, 2H); 7,70 (d, 9Hz, 2H)
N,N1-Bis-(L-phenylalahyl-L-valyl)-6S,9S-diamino-tetradecan-7R,8R-diol-dihydrochlorid
Synthese analog zu Beispiel 16 aus 150 MS (FAB): 753 (M+H)+, 775 (M+Na)+, 735
Ν,Ν'-Bis-(<2S-(1,1 dimethylethyl-sulfonylmethyl)- 3-(1-naphthyl)-propionyl >-L-valyl)-6S,9S- diamino-tetradecan-7R,8R-diol 25
Synthese analog zu Beispiel 13 und 150
MS (FAB(LiI)): 1097 (M+Li)+
NMR (270 MHz, DMSO<D6>): 0,76 (m, 6H); 0,88 (d, 7Hz, 12H); 1,12 (s, 18H); ca 1,10-1,54 (m, 16H); 2,02 (m, 2H); 2,82 (dd, 12Hz, 2Hz, 2H); 3,16 (dd, 12Hz, 16Hz, 2H); 3,24 (m, 2H); 3,36-3,52 (m, 4H); 3,58 (dd, 8Hz, 13Hz, 2H); 3,98 (m, 2H); 4,16 (t, 6Hz, 2H); 4,44 (s, 2H); 7,18 (d, lOHz, 2H); 7,42-7,48 (m, 4H); 7,49-7,62 (m, 4H); 7,81 (m, 2H); 7,92 (m, 2H); 8,20 (d, 8HZ, 2H); 8,30 (d, 8,4Hz, 2H)
125
Ν,Ν' ^-ο-vtert.-butoxycarbonyl-L-phenylalanyl-L-valyl)-2S,5S-dimaino-1,6-bis-(3,4-methylendioxyphenyl)-hexan-3R, 4R-diol
Synthese analog Beispiel 6 aus
2S7 5S-diamino-1,6-bis-(3,4-methylendioxyphenyl)-hexan-3R,4R-diol-dihydrochlorid (Letztere Verbindung wurde analog Beispiel 2, 2b, 2c und 2e aus
1,2R-5R,6-Diepoxy-3,4-0-isopropy1iden-3R,4R-diol und 3,4-Methylendioxyphenylllithium dargestellt)
MS (FAB): 1103 (M+Na)+,1081 (M+H)+
NMR (270 MHz, DMSO<D6>):0,73 (d, 6Hz, 6H); 0,76 (d, 6HZ, 6H); 1,28 (s, 18H); 1,87 (m, 2H); 2,52-2,78 (m, 6H); 2,91 (dd, 14Hz, 4Hz, 2H); 3,26 (m, 2H); 4,11-4,22 (m, 4H); 4,35 (m, 2H); 4,66 (m, 2H); 5,84 (s, 2H); 5,86 (s, 2H); 6,63 (d, 8Hz, 2H); 6,69 (d, 8Hz, 2H); 6,75 (s, 2H); 6,99 (d, 9Hz, 2H); 7,13-7,33 (m, IGH), 7,45 (d, 9Hz, 2H); 7,59 (d, 9Hz, 2H)
Beispiel 154 25
N,N'-Bis-(L-Phenylalanyl-L-valyl)-2S,5S-diamino-1,6-bis-(3,4-methylendioxyphenyl)-hexan-3R,4R-diol-dihydrochlorid
Synthese analog zu Beispiel 16 aus 153 30
MS (FAB): 881 (M+H)+,863
N,N1-Bis·· (<2S- (1,1-dimethylethyl-sulfonylmethyl)-3-(1-naphthyl) -p'ropionyl>- L-valyl) - 2S, 5S- diamino-1,, 6-bis-(3,4-methylendioxyphenyl)-hexan-3R,4R-diol
126 298403
Synthese analog zu Beispiel 13 und 153 MS (FAB): 1241 (M+Na)+,1219 (M+H)+
NMR (270 MHz, DMSO<D6>):0,73 (d, 7HZ, 6H); 0,78 (d, 7Hz, 6H); 1,10 (s, 18H); 1,89 (m, 2H); 2,55-2,72 (m, 4H); 2,79 (dm 14Hz, 2H); 3,08 (dd, 14Hz, lOHZ, 2H); ca 3,22-3,43 (m, ca 6H); 3,58 (dd, 14Hz, lOHz, 2H); 4,07 (m, 2H); 4,45 (m, 2H); 4,49 (m, 2H); 5,75 (s, 2H); 5,78 (s, 2H); 6,68 (s, 2H); 6,80 (s, 2H); 7,25 (d, 9HZ, 2H); 7,39-7,45 (m, 4H); 7,54 (m, 6H); 7,80 (m, 2H); 7,92 (m, 2H): 8,15-8,25 (m, 4H)
N,N1-Bis-(<2S-(1,1-dimethylethyl-sulfonylmethyl)-3-
(l-naphthyl)-propionyl>-L-isoleucyl)-2S,5S-diamino-1,6-diphenyl-hexan-3R,4R-diol
Synthese analog Beispiel 13 20
MS (FAB): 1181 (M+Na)+
NMR (270 MHz, DMSO<D6>):0,63 (d, 7Hz, 6H); 0,73 (t, 7Hz,
6H); 0,99 (m, 2H); 1,11 (s, 18H); 1,32 (m, 2H); 1,64 (m,
2H); 2,63-2,88 (m, 6H); 3,07 (dd, 15Hz, HHz, 2H); ca
3,28-3,43 (m, ca 6H); 3,58 (dd, 14Hz, 9Hz, 2H); 4,09 (t,
8Hz, 2H); 4,48-4,62 (m, 4H); 7,03 (m, 2H); 7,12-7,31 (m,
10H); 7,43 (m, 4H); 7,54 (m, 4H); 7,81 (m, 2H); 7,92 (m, 2H); 8,15-8,25 (m, 4H)
Ν,Ν'-Bis- (N2-<hexadecyl-sulfonyl>L-lysyl-L-valyl)-2S,5S--diamino-1,6-diphenyl-hexan-3R,4R-diol 35
Synthese analog Beispiel 11 und 58
MS (FAB): 1330 (M+H)+
127 Beispiel 158
N,N1-Bis-(N2-<tetradecanoyl>L-lysyl-L-valyl)-2S,5S-diamino-1,6-diphenyl-hexan-3R,4R-diol 5
Synthese analog Beispiel 11 und
MS (FAB): 1174 (M+H)+ Beispiel 159
N,N1-Bis-(tert.-butoxycarbonyl-L-phenylalanyl-L-asparaginyl)-2S,5S-diamino-1,6-diphenyl-hexan-3R,4R-diol
Synthese analog Beispiel 6 MS (FAB): 1045(M+Na)+
NMR (270MHz, DMS0<D6>): 1,27 (s, 18H); 2,20-Γ,78 (m, 10H); 2,90 (m, 2H); 3,30 (m, 2H); 4,14 (m, 2H); 4,28 (m, 2H); 4,45 (m, 2H); 4,64 (s, 2H); 6,88 (s, 4H); 7,02-7,37 (m, 24H); 8,04 (d, 8Hz, 2H)
N,N'- Bis-(L-phenylalanyl-L-asparaginyl)-2S,5S-diaminol,6-diphenyl-hexan-3R,4R-diol
Synthese analog Beispiel 16 aus 30
MS(FAB): 823 (M+H)+
Ν,Ν'-Bis- (<2S- (l/l-dimethylethyl-f5ulfonylmethyl)-3-( 1-naphthyl)-propionyl>L-asparaginyl)-2S,5S- diamino-1,6-diphenyl-hexan-3R,4R-diol
128
Syj these analog Beispiel MS (FAB): 1183 (M+Na)+
NMR (270MHz, DMSO<D6>): 1,17 (s, 18H); 2,22 (m, 2H);
2,37-2,76 (m, 10H); 2,90 (m, 2H); 3,25 (m, 4H); 3,58 (m, 2H); 4,25 (m, 2H); 4,40 (m,'2H); 4,62 (m, 2H); 6,93-7,60 (m, 24H); 7,77 (m, 2H); 7,90 (m, 2H); 8,22 (d, 8Hz, 2H); 8,33 (d, 8Hz, 2H); 10
Ν,Ν'-Bis-(<2-(1,1-dimethylethyl-sulfonylmethyi)-3-(4-pyridyl)-propionyl >L-valyl)-2S,5S-diamino-1,6-diphenylhexan-3R,4R-diol-dihydrochlrid
Synthese analog Beispiel 2-(l,l-Dimethylethyl-sulfonylmethyl)-3-(4-pyridyl)-propionsäure wurde als Racemat in die Kupplung eingesetzt; die diastereomeren Produkte wurden chromatographisch getrennt.
Rf-Werte: Laufmittel Essigester/Methanol/Eisessig 60/40/1
a) Rf = 0,50
b) Rf = 0,44
c) Rf = 0,33
MS (FAB): 30
a) Isomer 1: 1055(M+Na)+ 1033 (M+H)+
b) Isomer 2: 1055(M+Na)+ 1033 (M+H)+
c) Isomer 3: 1055(M+Na)+
NMR (270 MHz, DMSO<D6>):
129
a) Isomer 1: 0,68 (d, 7Hz, 6H); 0,74 (d, 7Hz, 6H); 1,19 (s, .18H); 1,83 (m, 2H); 2,53-2,94 (m, 10H); ca. 3,2-3,45 (m, ca. 10ΗΪ 3,53 (dd, 14Hz, 9Hz, 2H); 4.06 (dd, 9hz, 7Hz, 2H); 4,52(m, 2H); 7.05 (m, 2H); 7,10-7,25 (m, 8H); 7,28 ,d, 6Hz, 4H), 7,53 (d, 9Hz, 2H); 8,19 (d, 9Hz, 2H); 8,46 (d, 6Hz, 4H)
b) Isomer 2: 0,38, 0,44, 0,65, 0,73 (4d, je 7Hz, je 3H); 1,18 1,28 (2s, je 9H); 1,70-1,88 (m, 2H); 2,54-3,05 (m, ca.11H); 3,15-3,60 (m, ca. 10K); 3,97 (dd, 8Hz, 6Hz, IH); 4,03 (dd, 9Hz, 7Hz, IH); 4,36-4,52 (m, 2H); ca. 4,4-5,C (IH); 7,00-7,30 (m, 14H); 7,41, 7,58, 8,18, 8,27 (4d, -je 9Hz, je IH); 8,43, 8,46 (2d, je 6Hz, je IH)
c) Isomer 3: 0,34 (d, 7Hz, 6H), 0,40 (d, 7Hz, 6H); 1,31 (ε, 18H); 1,73 (m, 2H); 2,60-3,07 (m, 12H); 3,26 (s, 2H); 3,38-3,58 (m, 4H); 3,81 (dd, 8Hz, 6Hz, 2H); 4,42 (m, 2K); ca.4,3-5,3 (2K); 7,03-7,30 (m, 14K); 7,43 (d, 9Hz, 2H);
8,28 (d, 9Hz, 2H); 8,43 (d, 6Hz, 4H) 20
N,N'- Bis-(<2-(1,1-dimethylethyl-sulfonylmethyl)- 3-(N-oxido-4-pyridyl)-propionyl >L-valyl)-2S,5S-diamino- 1,6-diphenyl-hexan-3R,4R-diol
Synthese analog Beispiel 162.
2- (1,1-Dimethyl ethyl- sulf onylmethyl) -3- (N-oxido-4-pyridy'.' propionsäure ensteht aus der Vorstufe 2- (1,1-Dimethylethyl-thio-methyl)-3-(4-pyridyl)-propionsäure durch Oxidation mit drei anstatt mit zwei Equivalenten an oo, wie im Beispiel 162.
MS(FAB): 1065 (Μ+Η)+
130
Ν,Ν'-Bis-(<Bis-(1,1-dimethylethyl-thio-methyl)-acetyl>L-valyl)-2S,5S-diamino-1,6-diphenyl-hexan-3R,4R-diol 5
Synthese analog Beispiel 13. Die Synthese der Bis-(1,1-dimethylethyl-thio-methyl)-essigsäure erfolgte aus Bis-(hydroxymethyl)-malonsäurediethylester durch Reaktion mit Bromwasserstoff und nachfolgender Substitution der erhaltenen ß,ß'-Dibromisobuttersäure mit Kai ium-tert.-butylsulfid.
MS (FAB): 990 (M+H)+
NMR (270 MHz, CDC13): 0,59 (d, 7Hz, 6H); 0,85 (d, 7Hz, 6H); 1,29 (s, 18H); 1,33 (s, 18H); 2,16 (m, 2H); 2,42 (m, 2H); 2,70-3,02 (m, 14H); 3,48 (br.s, 2H); 4,13 (m, 2H); 4,28 (m, 2H); 5,33 (d, 8Hz, 2H); 6,47 (d, 8Hz, 2H); 7,20-7,28 (m,
10H) 20
N,N'-Bis-(<Bis-(1,1-dimethylethyl-sulfonylmethyl)-acetyl >L-valyl)-2S,5S- diamino-1,6-diphenyl-hexan-3R,4R-diol 25
Synthese analog Beispiel 164 und 13
MS (FAB): 1118 (M+H)+ Beispiel 166
N,N1-Bis-(<l-naphthyl>-acetyl-L-valyl)-2S,5S-diamino-1,6-diphenyl-hexan-3R,4R-diol
Synthese analog Beispiel 58 MS (FAB): 834 (M+H)+
131
N,N1-Bis-(<l-naphthyloxy>-acetyl-L-valyl)-2S,5S-diamino-1,6-diphenyl-hexan-3R,4R-diol 5 Synthese analog Beispiel
MS (FAB): 866 (M+H)+ Beispiel
N,N'- Bis-(<2S-(1,1-dimethylethyl-sulfonylmethyl)- 3-(l-naphthyl-propionyl >L-valyl)-2S,5S-diamino-1,6-bis-(4-tert.-butylphenyl)-hexan-3R,4R-diol
Synthese analog Beispiel 6 aus 2S,5S-diamino-1,6-bis-(4-tert.-butylphenyl)-hexan-3R,4R-diol-dihydrochlorid (Letztere Verbindung wurde analog Beispiel 2, 2b, 2c und 2e aus 1,2R-SR7O-DIePOXy-S^-O- isopropyliden-3R,4R-diol und 4-Tert.-butylphenyllithium dargestellt)
MS (FAB): 1265 (M+H)+
NMR (270 MHz, DMÜ0<D6>): 0,67 (d, 7Hz, 6H); 0,76 (d, 7Hz, 6H); 1,09 (s, 18H); 1,11 (s, 18H); 1,87 (m, 2H); 2,60-2,85 (m, 6H); 3,08 (dd, 14Hz, 12Hz, 2H); 3,25-3,50 (m, 8H); 3,60 (dd, 14Hz, 9Hz, 2K); 4,06 (m, 2H); 4,52 (m, 2H); 7,10-7,22 (m, 8H); 7,27 (d, 9Hz, 2H); 7,34-7,62 (m, 8H); 7,80 (m, 2H); 7,92 (m, 2H); 8,22 (d, 8Hz, 4H) 30
N,N1-Bis-(<2S-(1,1-dimethylethyl-sulfonylmethyl)-3-(1-naphthyl)-propionyl >L-valyl)-2S,5S-diamino-1,6-bis-(2,4-dimethoxyphenyl)-hexan-3R,4R-diol
i3ia
Example 179
ν',Ν' -Bis- (di- (1-naphthylmethyl)-acetyl-L-valyl)-2S, 5S-diamino-1,6-diphenyl-hexane-3R,4R-diol 5
Synthesis analog Example
MS (FAB): 1165 (M+Na)+, 1143 (M+H)+
NMR (270 MHz, DMSO <D6>): 0.36 (d, 7Hz, 6H); 0.42 (d, 7Hz, 6H); 1.62 (m, 2H); 2.57-2.80 (m, 4H); 2.90-3.42 (m, ca. 12H); 3.96 (t, 8Hi:, 2H); 4.38 (m, 2H); 4.63 (m, 2H); 6.98-7.54 (m, 30H); 7.67-7.96 (m, 12H)
Example 180
Ν,Ν'-Bis-[12-(tert.-butoxycarbonylamino)-dodecanoyl-L-valyl) 2S,5S-diamino-l,6-diphenyl-hexane-3R,4R-diol
Synthesis analog Example
MS (FAB): 1115 (M+Na)+, 1093 (M+H)+, J93
NMR (270 MHz, DMSO <Dß>: 0.68 (d, 7Hz, 6H); 0.72 (d, 7Hz, 6K
1.10-1.54 (m, 54H); 1.82 (m, 2H); 2.08 (m, 4H); 2.55-2.82
(m, 4H); 2.88 (m, 4H); 3.25 (m, 2H); 4.04 (m, 2H); 4,42 (m,
2H); 4.67 (m, 2H); 6.73 (m, 2H); 7.05-7.22 (m, 5H); 7.32
(d, 9Hz, 2H); 7.58 (d, 9Hz, 2H)
Example 181
Ν,Ν1-Bis-[Benzyloxycarbonyl-L-v * vl]-25,4-diarriio-l, 5-diphenyl-pentane-3-ol
Synthesis analog Example 6 fron Example MS (FAB): 759 (M+Na+) 737 (M+H)+
131b
Example 182
N,N -Bis-[L-3-(2-naphthyl)-alanyl-L-valyl]-2S,5S-diamino-1,6-diphenyl-hexane-3R,4R-diol-dihydrochloride 5
Synthesis analog Example 16
MS (FAB: 89 3 (M+H)+ Example 183
Ν,Ν'-Bis-([Bis-(1,1-dimethylethyl-sulfinylmethyl)-acetyl]-L-valyl)-2S,5S-diamino-l,6-diphenyl-hexane-3R,4R-diol
Synthesis from Example 164 by oxydation with m-chloroperbenzoic acid
MS (FAB): 1055 (M+H)+
Additional data: Example 166
NMR (270 MHz, DMSO <Dg>: 0.68 (d, 6Hz, 6H); 0.71 (d, 6Hz, 6H); 1.88 (m, 2H); 2.26 (dd, 14Hz, 4Hz, 2H); 2.76 (dd, 14Hz, 10Hz, 2H); 3.29 (m, 2H); 3.84 (d, 16Hz, 2H); 4.05 (d, 16Hz, 2H); 4.12 (dd, 8Hz, 6Hz, 2H); 4.45 (m, 2H); 4.7 (m, 2H); 7.1-7.22 (m, 10H); 7.40-7.56 (m, 10H); 7.81 (dd, 8Kz, 2Hz, 2H); 7.87-7.96 (m, 4H); 8.08 (m, 2H)
Example 167
NMR (270 MHz, DMSO <Dg>): 0.69 (d, 7Hz, 6H); 0.7 3 (d, 7Hz, 6H); 1.93 (m, 2H); 2.64 (dd, 14Hz, 4Hz, 2H); 2.80 (dd, 14H3, 10Hz, 2H); 3.30 (m, 2H); 4.24 (dd, 9H2, 6Hz, 2H); 4.50 (m, 2H); 4.68 (d, 15Hz, 2H); 4.77 (d, 15Hz, 2H); 4.79 (m, 2H); 6.92 (d, 8Hz, 2H); 7.02-7.24 (m, 10H); 7.42 (t, 3Hz, 2H); 7.48-7.6 (m, 6H); 7.68 (d, 10Hz, 2H); 7.75 (d, 8Hz, 2H); 7.90 (m, 2H); 8.24 (m, 2H)
Example 168
NMR (270 MHz, DMSO <Dg>): 0.67 (d, 7Hz, 2H); 0.76 (d, 7Hz,
2H); 1.09 (s, 18H); 1.88 (m, 2H); 2.50 (s. 18H); 2.59-2.86
(m, 6H); 3.09 (dd, 14Hz, 12Hz, 2H); 3.23-3.50 (m, 8H); 3.59 (dd, 14Hz, 8Hz, 2H); 4.05 (t, 8Hz, 2H); 4.52 (m, 2H);
7.08-7.22 (m, 8H); 7.28 (d, 9Hz, 2H); 7.33-7.46 (m, 4H);
7.46-7.62 (m, 4H); 7.80 (m, 2H); 7.92 (m, 2H); 8.23 (d, 8Hz, 4H) 10
Example 169
NMR (270 MHz, DMSO <Dg>): 0.72 (d, 6Hz, 6H); 0.77 (d, 6Hz,
6H); 1.09 (m, 18H); 1.90 (m, 2H); 2.54 (m, 2H); 2.7-2.9 (ir.,
4H); 3.02 (m, 2H); 3.25-3.4 (m, ca. 6H); 3.47 (s, 6H);
3.52-3.65 (m, 2H); 3.74 (s, 6H); 4.02 (m, 2H); 4.43-4.58
(m, 4H); 6.28 (dd, 8Hz, 2Hz, 2H); 6.38 (d, 2Hz, 2H); 7.1
(d, 8Hz, 4H); 7.40-7.45 (m, 4H); 7.45-7.62 (m, 4H); 7.8 (::.,
2H); 7.91 (m, 2H)
Example 171
NMR (270 MHz, DMSO <Dg>): 0.68 (d, 7Hz, 6H); 0.72 (d, 7Hz, 6H); 1.15-1.36 (m, 28H); 1.36-1.60 (r,., 8H); 1.83 (m, 2H); 2.09 (m, 4H); 2.55-2.83 (m, 2H); 3.27 (m, 2H); 4.05 (dd, 7Hz, 8Hz, 2H); 4.42 (m, 2H); 4.68 (m, 2H); 7.05-7.22 (m, 5H); 7.36 (d, 9Hz, 2H); 7.59 (d, 9Hz, 2H); 7.78 (m, 6H)
132 292409
Synthese analog Beispiel 6 aus
2S,5S-Diamino-1,6-bis-(2,4-dimethoxyphenyl)-hexan-3R,4R-diol-dihydrochlorid (Letztere Verbindung wurde analog Beispiel 2, 2b, 2c und 2e aus
l,2R-5R,6-Diepoxy-3,4-0-isopropyliden-3R,4R-diol und 2,4-Dimethoxyphenyllithium dargestellt) MS (FAB): 1250 (M+H)+ Beispiel 170
N/N'-Bis-(2<4-pyridyl>ethylsulfonyl-L-valyl)-2S/5S- · diamino-1,6-diphenyl-hexan-3R,4R-diol Synthese analog Beispiel 58 MS (FAB): 836 (M+H)+
Ν,Ν'-Bis-(12-amino-dodecanoyl-L-valyl)-2S,5S-diamino-1,6-diphenyl-hexan-3R,4R-diol
Synthese analog Beispiel 58 25
MS (FAB): 892 (M+H)+
N,N1-Bis-(<2-chinolylcarbonyl>-L-valyl)-2S,5S-diamino-1,6-diphenyl-hexan-3R,4R-diol
Synthese analog Beispiel 58 MS (FAB): 831 (M+Na)+, 809 (M+H)+
133 3.SSA03
NMR (270 MHz, DMSO<D6>): 0,80 (d, 7Hz, 6H); 0,84 (d, 7Hz, 6H); 2,65 (dd, 14Hz, 4Hz, 2H); 2,83 (dd, 14Hz, 10Hz, 2H); 3,34 (m, 2H); 4,43 (dd, 6Hz, 9Hz, 2H); 4,55 (m," 2H); 4,80 (m, 2H); 6,86 (m, 2H); 7,07 (t, 8Hz, 4H); 7,22 (d, 8Hz, 4H); 7,74 (m, 2H); 7,89 (m, 4H); 7,89 (m, 4H); 8,12 (d, 8Hz, 2H); 8,19 (m, 4H); 8,57 (d, 9Hz, 2H); 8,61 (d, 9Hz, 2H)
N,N1-Bis-(<2-chinolylcarbonyl>-L-asparaginyl)-2S,5S-diamino-1,6-diphenyl-hexan-3R,4R-diol
Synthese analog Beispiel 58 15
MS (FAB): 861 (M+Na)+
NMR (270 MHz, DMSO<D6>): 2,33-2,78 (m, 8H); 3,30 (m, 2H); 4,33 (m, 2H); 4,70 (m, 4H); 4,70 (m, 4H); 6,80-8,22(m, 26H); 8,59 (d, 8Hz, 2H), 8,92 (d, 8Hz, 2H)
N,N'- Bis-(tert.-butoxycarbonyl)-2S,4-diamino-1,5-diphenylpentan-3-ol
2,3 g Tert.-butoxycarbonyl-L-phenylalanal wurden in 10 ml Ethanol gelöst. Nach Zugabe (bei 0 0C) von 0,05 ml Tetramethylguanidin und einer Lösung von 2,42 g 2-Nitro-l-phenylethan in 2 ml Ethanol ließ man auf RT erwärmen und rührte über Nacht. Die Lösung wurde eingeengt, das zurüclbleibende helle Öl (4,8 g) direkt weiter verwendet.
4,7 g des oben erhaltenen Öls wurden in 70 ml Ethanol gelöst. Nach Zusatz von 0,1 ml Eisessig und 1 g
134
Raney-Nickel wurde die Lösung 16 h bei 50 0C und 25 atm Wasserstoff im Glaseinsatz im Autoklaven geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Eluat zu einem Öl eingedampft. Den Rückstand löste man in Wasser/In HCL und extrahierte 4x mit Essigester. Der Essigester-Extrakt wurde eingeengt und direkt weiter verwendet (2,6 g). 2,57 g der obon erhaltenen Aminoverbindung wurden in 25 ml Dioxan bei RT i/elöst. Nach Zusatz von 0,86 ml Triethylamin und 1,7 g Di-tert.-butyldicarbonat rührte man weitere 30 min.. Die Lösung wurde aufkonzentr*ert, der Rückstand mit Eiswassur, Essigester und KHSO4-Lösung bis pH2 versetzt. Die Essigester-Phase wurde mit wässriger NaCl-Lösung gewaschen, über wasserfreiem ^2SO4 getrocknet und eingeengt. Man erhielt 3,3 g eines Öls. Dieses wurde durch Chromatographie an Kieselgel (C^C^/Methanol/Eisessig 100/3/0,3) weiter gereinigt. Man erhielt 2,2 g Produkt als Gemisch der Diastereomeren.
MS (FAB): 471 (M+H)+, 371, 315 20
N,N1-Bis-(tert.-butoxycarbonyl)-l,3-diaminopropan MS (FAB): 495 (M+Na)+; 473 (M+H)+
NMR (270 MHz, CDCI3): 0,97 (d, 6Hz, 12H); 1,45 (8,'18H); 1,70 (t, 6Hz, 2H); 2,03 (m; 2H); 3,08 (m, 2H); 3,58 (m, 2H); 3,88 (dd, 2H); 5,09 (d, 2H); 7,21 (s, 2H) 30
N,N1-Bis-(tert.-butoxycarbonyl)-1,3-diaminopropan-2-öl MS (FAB/LiCl): 495 (M+Li)+;
135 238 Aod
NMR (270 MHz, CDCl3): 0,97 (dd, 12H); 1,45 (s, 18H); 2,04 (m, 2H); 3,20 (m, 2H); 3,61 (m, 2H); 3,90 (dd, 2H), 3,95 (m, IH); 5,16 (dd, 2H); 7,18 (s, IH); 7,49 (s, IH)
N,N'-Bis (tert.-butoxycarbonyl)-1,3-diaminoaceton
MS (FAB/LiCl): 493 (M+Li)+ 10
NMR (270 MHz, CDCI3): 0,98 (dd, 12H); 1,45 (s, 18H); 2,09 (m, 2H); 3,94 (dd, 2H); 4,10 (s, 2H); 4,18 (s, 2H); 5,20. (d, 2H); 7,50 (s, 2H)
N,N1-Bis-(tert.-butoxycarbonyl)-l,4-diaminobutan-2-on
MS (FAB): 523 (M+Na)+; 501 (M+H)+ 20
NMR (270 MHz, CDCI3): 0,95 (m, 12H); 1,43 (d, 18H); 2,09 (m, 2H); 2,69 (m, 2H); 3,45 (m, IH); 3,86 (m, IH); 3,90 (m, IH); 3,99 (m, IH); 4,18 (m, IH); 5,23 (d, 2H); (d, 2H);
6,91 (s, IH); 7,17 (s, IH) 25
Beispiele 175 - 178 wurden analog Beispiel 174 (Einführung der Boc-Schutzgruppe) dargestellt.
Claims (13)
136
Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Eormel I
R4
A-N R5 R5* R3*
R2- C - C - (Y)1 - (C)m - C - R2* (I)
R3 R6 R6* N- A*
R4*
worin 10
Y für Sauerstoff, Schwefel, einen Rest der Formel II oder einen Rest der Formel III
R5**
- C - (II) - N - (HI)
R6** R7
steht;
1 und m unabhängig voneinander 0 oder 1 sind;
A einen Rest der Formel IV und A* einen Rest der Formel IV* bedeuten
D - (E)n - (F)0 - (G)p - (IV)
D* - (E*)n* - (F*)o* - (G*)p* - (IV*)
wobei
E, E*, F, F*, G und G* unabhängig voneinander für eine natürliche oder unnatürliche Aminosäure, Azaaminosaure
oder Iminosäure stehen; η, η*, ο, ο*, ρ und p* unabhängig voneinander 0 oder bedeuten;
D für R1 oder einen Rest der Formeln V, VI oder VII und D* für R1* oder einen Rest der Formeln V*, VI* oder VII* steht
137
R8 R9 R8* R9*
R1 - N - C - CO - (V) R1* - N - C - CO - (V*)
R1^ R10*
K11 P.9 R11* R9*
R1 - CH - CH - CO - (VI) R1* - CH - CH - CO - (VI*)
R9 R9*
R1 - O - CH - CO - (VII) R1* - O - CH - CO - (VII*) 10
und worin R1 und R1* unabhängig voneinander stehen für
- Wasserstoff,
- Carboxyl,
- Carboxyl,
- (C1-C1Q)-Alkyl, das gegebenenfalls einfach oder zweifach ungesättigt ist und das gegebenenfalls durch bis zu 3 gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe - Mercapto,
- Hydroxy,
- Hydroxy,
- Carbamoyl,
- (C^-CgJ-Alkanoyloxy,
- Carboxy,
- (C1-C7)-Alkoxycarbonyl,
- F, Cl. Br, I,
- Amino,
- Amidino, das gegebenenfalls durch einen, zwei oder drei (C-^-CgJ-Alkylreste substituiert sein kann, - Guanidino, das gegebenenfalls durch einen oder zwei Benzyloxycarbonylreste oder durch einen, zwei, drei oder vier (C^-CgJ-Alkylreste substituiert sein kann,
- (C1-C7)-Alkyl amino,
- Di-(C1-C7)-Alkylamino,
- (C-^-C^J-Alkoxycarbonylamino,
- (C7-C1J)-Aralkoxycarbonyl,
- (C7-C15)-Aralkoxycarbony!amino,
138 29*403
Phenyl-(C1-C^)-alkoxy, 9-Fluorenylmethoxycarbonylamino, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, (C1-C6)-Alkylsulfinyl,
- Hydroxamino,
- Hydro::imino,
- Sulfamoyl,
- Sulfo,
- Carboxamido,
- Formyl,
- Hydrazono,
- Imino,
- einen Rest CONR12R13 bzw. CONR12*R13*, - durch bis zu sechs Hydroxy oder
- durch bis zu fünf (C1-Cg)-Alkanoyloxy substituiert ist;
- mono-, bi oder tricyclisches
- (C3-C18)-Cycloalkyl- (C^CgJ
wobei der Cycloalkylteil jeweils gegebenenfalls durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe
- F, Cl, Br, I,
- Carboxy, - Carbamoyl,
- Carboxymethoxy,
- Hydroxy,
- (C1-C7)-Alkyl,
- (C1-Cy)-Alkyloxycarbonyl,
- Amino,
- (C1-C6)-Alkylrmino-(C1-C6)-alkyl,
- Di-(C1-C6)-Alkylamino-(C1-C6)-alkyl
- Amidino,
- Hydroxamino,
- Hydroximino,
- Hydrazono,
139
Imino,
Guanidino, (C^-Cg)-Alkoxynulfonyl,
- (C1-C6)-Alkoxycarbonylamino/
- (Cg-C12)-Aryl-(C^-C4)-Alkoxycarbonylamino,
- (C1-C7)-Alkylamino,
- Di-(C1-Cy)-alkylamino und
- Trifluormethyl substituiert ist;
- (C6-C14)-Aryl-(C1-C6)-alkyl/
- (C6-C14J-ArYlOXy-(C1-C6J-BIkYl oder
- (C6-C14)-Aryl-(C3-C8)-cycloalkyl, worin der Arylteil jeweils gegebenenfalls durch einen, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe
- F, Cl, Br, I,
- Hydroxy,
- Mono-, Di- oder Trihydroxy-(C1-C4)-alkyl, - Trifluormethyl,
- Formyl,
- Carboxamido,
- Mono- oder Di-(C1-C4)-alkylaminocarbonyl,
- Nitro,
- (C1-C7J-AIkOXy,
- (C1-C7)-Alkoxycarbonyl,
- Amino,
- (C-^-C-jJ-Alkylamino,
- Di-(C1-C7J-alkylamino,
- Carboxy,
- Carboxymethoxy,
- Amino-(C1-C7)-alkyl,
- (C1-C7)-Alkylamino-(C1-C7J-alkyl, - Di-(C1-C7)-alkylamino-(C1-C7)-alkyl
- (C1-C7 J-Alkoxycarbonylmethoxy,
- Carbamoyl,
140
- Sulfamoyl,
- Sulfamoyl,
" (C1-C8)-Alkylsulfonyl,
- SuIfO-(C1-C8)-alkyl,
- Guanidino-(C1-C8J-BIkYl und
- (C1-Cg)-Alkoxycarbonylamino
substituiert ist;
substituiert ist;
- Het,
- Het-(C1-C6)-alkyl,
- Het-(C3-C8)-cycloalkyl
- Het-(C3-C8)-cycloalkyl-(C1-C4)-alkyl,
- Het-(C3-C8)-cycloalkoxy-(C1-C4)-alkyl,
- Het-thio- (C-L-CgJ-alkyl,
- Het-thio-(C3-C8)-cycloalkyl,
- Het-thio- (C3-C8)-cycloe\lkyl- (C1-C4)-alkyl, wobei Het jeweils für den Rest eines 5- bis 7-gliedrigen monocyclischen oder 8- bis 10-gliedrigen bicyclischen Ringsystems steht, das benzanelliert, aromatisch, teilhydriert oder vollständig hydriert sein kann, das als Heteroelemente einen, zwei, drei oder vier verschiedene Reste aus der Gruppe N, 0, S, NO, SO, SO2 enthalten kann, das mit 1 bis 6 Hydroxy substituiert sein kann und das gegebenenfalls wie bei (C6-C14)-Aryl unter a-^) definiert und/oder mit Oxo, mono-, di- oder tvisubstituiert ist,
oder einen Rest NR12R13 bzw. NR12*R13* bedeuten oder,
'30 a2)
- einen Rest der Formel VIII beziehungsweise VIII* bedeuten
Rla - W (VIII) Rla* - W * (VIII*)
worin Rla und Rla* wie R1 bzw. R1* unter Sl1) definiert sind und W bzw. W* für -CO-, -CS-, 0-C0-, -SO2-, -SO-, -S-, -NHSO2-, -NHCO-, -CH(OH)-, -N(OH)- oder -CO-V- wobei V ein Peptid mit 1 bis 10 Aminosäuren bedeutet, steht;
141
oder worin R1 und R1 unabhängig voneinander zusammen mit R11 bzw. RH und den diese tragenden Atomen mono- oder bicyclische, gesättigte oder teilweise ungesättigte Ringsysteme mit 5-12 Ringgliedern bilden, die außer Kohlenstoff noch 1 Schwefelatom enthalten können, welches gegebenenfalls zum Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann;
a3)
• einen Glycosylrest, bevorzugt einen Glucofuranosyl oder Glucopyranosyl-Rest steht, der sich von natürlich vorkommenden Aldotetrosen, Aldopentosen, Aldohexosen, Ketopentosen, Ketohexosen, Desoxyaldosen, Aminoaldosen und Oligosacchariden sowie deren Stereoisomeren ableitet;
R2 und R2* unabhängig voneinander definiert sind wie R* bzw. R^ unter a^) oder ^2) oder zusammen mit R baw. R und den diese tragenden.Atomen mono- oder bicyclische, gesättigte oder teilweise ungesättigte Ringsysteme mit 5 bis 12 Ringgliedern bilden, oder zusammen mit R bzw. R und den diese tragenden Atomen cyclische, gesättigte oder teilweise ungesättigte Ringsysteme mit 3 bis 12 Ringgliedern.bilden;
R3 und R3* unabhängig voneinander
- Wasserstoff oder
- (C1-C3)-Alkyl bedeuten;
R4 und R4* unabhängig voneinander
- Wasserstoff oder
bedeuten;
R5, R5* und R5** unabhängig voneinander
- Wasserstoff,
- Hydroxy,
142
- Amino oder
- Carboxy bedeuten, oder
mit R6, R6 bzw. R6 zusammen mit den sie tragenden Kohlenstoffatomen jeweils unabhängig voneinander eine Ketogruppe bilden;
R6, R6* und R6**
unabhängig voneinander
unabhängig voneinander
- Wasserstoff oder
- (C1-Cg)-AIkVl bedeuten oder
im Falle 1=0, R6 und R6* gegebenenfalls eine gemeinsame Bindung ausbilden können;
R7
- Wasserstoff,
- Wasserstoff,
- Hydroxy oder
- (C1-C6)-Alkyl bedeutet;
R8 und R8*
unabhänging voneinander
unabhänging voneinander
- Wasserstoff oder
- (C1-Cg)-Al^yI bedeuten, oder
Q Q*
zusammen mit R bzw. R und den diese tragenden Atomen mono- oder bicyclische, gesättigte oder teilweise ungesättigte Ringsysteme mit 5-12 Ringgliedern bilden;
R9 und R9*
unabhängig voneinander definiert sind wie R bzw. R unter a·^), für Hydroxy oder (C1-C^)-Alkanoyioxy stehen oder zusammen mit R bzw. R und den diese tragenden Atomen cyclische, gesättigte oder teilweise ungesättigte Ringsysteme mit 3 bis 12 Ringgliedern bilden; oder
zusammen mit R11 bzw. R*1* und den diese tragenden Atomen ein mono- oder bicyclisches, gesättigtes oder teilweise ungesättigtes Ringsystem mit 5-12 Ringgliedern bilden, das außer Kohlenstoff noch 1 Schwefelatom enthalten kann,
zusammen mit R11 bzw. R*1* und den diese tragenden Atomen ein mono- oder bicyclisches, gesättigtes oder teilweise ungesättigtes Ringsystem mit 5-12 Ringgliedern bilden, das außer Kohlenstoff noch 1 Schwefelatom enthalten kann,
143
welches gegebenenfalls zum Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann; oder 1 Stickstoffatom enthalten kann, wobei das Ringsystem gegebenenfalls durch Amino substituiert sein kann;
. R10 und R10*
unabhängig voneinander
- Wasserstoff oder
- (C^C^-Alkyl bedeuten;
10' R11 und R11*
unabhängig voneinander
- Wasserstoff,
- Hydroxy,
- (C^-C^-Alkanoyloxy odei - (C1-C8)-Alkyl bedeuten;
R12, R12*, R13 und R13* unabhängig voneinander
- Wasserstoff,
- (C-^-CgJ-Alkyl, das durch
- Amino,
- (C1-C4)-Alkylamino,
- Di-(C1-C4)-alkylamino,
- Mercapto,
- Carboxy,
- Carboxy,
- Hydroxy oder
- (C1-C4J-AIkOXy substituiert sein kann,
- (C3-C7)-Cycloalkyl,
- (C6-C14)-Aryl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C4)-Alkoxycarbonyl, die im Arylteil wie bei R bzw. R beschrieben, substituiert sein können,
- Het oder
- Het-(C1-C4)-alkyl, wobei Het wie bei R1 bzw. R1* beschrieben definiert ist, bedeuten oder wobei R12 und R13 bzw. R12* und R13* zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatomen monocyclische oder
144
bicyclische, gesättigte, teilweise ungesättigte oder aromatische Ringsysteme bilden, die als weitere Ringglieder neben Kohlenstoff noch 1 oder 2 Stickstoffatome, 1 Schwefelatom oder 1 Sauerstoffatom enthalten und durch substituiert sein können,
wobei
in den vorstehenden Verbindungen der Formel I eine oder mehrere Amidgruppen (-CONH-) der Hauptkette ersetzt sein können durch -CH2NR14-, -CH2S-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-(CiS und trans), -COCH2-, -CH(OH)CH2-, -CH2SO-, -CH2SO2-, -COO-, -?(O)(OR15)CH2- und -P(O)(0R15)NH-, oder auch durch eine Ainidgruppe mit umgekehrter Polarität (- NHCO-);
worin R14 und R15
unabhängig voneinander stehen für
- Wasserstoff oder
- (C1-C4)-Alkyl;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Fragment mit endständiger Carboxylgruppe oder dessen reaktives Derivat mit einem entsprechenden Fragment mit freier Aminogruppe kuppelt, gegebenenfalls zum Schutz weiterer funktioneller Gruppen (eine) temporär eingeführte Schutzgruppe(n) abspaltet und dij so erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ihr physiologisch verträgliches Salz überführt.
2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reste und Symbole mit und ohne Stern jeweils identisch sind.
3. Verfahren zur Herstellung eienr Verbindung der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung C2-symmetrisch ist.
145
298409
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß Y für einen Rest der Formel II oder einen Rest der Formel III steht;
1, m, Λ, A*, D, D*, η, η*, ο, ο*, ρ und p* wie in Anspruch 1 definiert sind;
E, E*, F, F*, G und G* unabhängig voneinander für eine natürliche oder unnatürliche α-Aminosäure oder o-Iminosäure steht;
10
10
R1 und R1*
unabhängig voneinander stehen für
a-^) - Wasserstoff;
- Carboxyl,
- Carboxyl,
- (C1-C16)-Alkyl, das gegebenenfalls einfach ungesättigt ist und das gegebenenfalls durch bis zu 2 gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe
- Hydroxy,
- (C1-C4J-AIkOXy,
- Carbamoyl,
- Carboxy,
- (C1-C^J-Alkoxycarbonyl,
- F,
- F,
- Amino,
- (C1-C7)-Alkylamino,
- Di-(C-^-CyJ-Alkylamino,
- (C-j^-Cgi-Alkoxycarbonylamino,
- Benzyloxycarbonyl
- Benzyloxycarbonyl
- Benzyloxycarbonylamino,
- 9-Fluorenylmethoxycarbonylamino,
- (C1-C^)-Alkylsulfonyl,
- einen Rest CONR12R13 bzw. CONR12*R13*, - durch bis zu sechs Hydroxy oder
- durch bis zu vier (C-^-CgJAlkanoyloxy substituiert ist;
146
298409
mono- oder bicyclisches (C3-C12)-Cycloalkyl-(C1-C6)-alkyl wobei der Cycloalkylteil jeweils gegebenenfalls durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe
- F,
- Carboxy,
- Hydroxy,
- (C1-C4)-Alkyl,
- (C1-C4)-Alkyloxycarbonyl,
- Amino,
- (C1-C6)-Alkoxycarbonylamino,
- Benzyloxycarbonylamino - (C1-C4)-Alkylamino und
- Di-(C1-C4)-alkylamino substituiert
- (C6-C10)-Aryl.
- (C6-C10)-Aryloxy- (C-^CgJ-alkyl oder
- (C6-Clo)-Aryl- (C-j^-CgJ-alkyl, worin der Arylteil jeweils gegebenenfalls durch einen, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe
- F, Cl, Br, - Hydroxy,
- Hydroxy-(C1-C4)- alkyl,
- Carboxamido,
- Mono- oder Di-(C1-C4)-alkylaminocarbonyl,
- (C1-C4J-AIkOXy, - (C1-C4J-AIkYl,
- (C1-C4)-Alkoxycarbonyl,
- Amino,
- (C1-C4)-Alkylamino,
- Di-(C1-C4)-alkylamino, - Carboxy,
- Carbamoyl,
- (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino substituiert ist;
147
- Het,
- Het-(C1-C6)-alkyl,
- Het-(C5-C6)-cycloalkyl,
- Het-thxo-(C1-C4)-alkyl,
. - Het-thio-(Cg-CgJ-cycloalkyl,
wobei Het jeweils für den Rest eines 5- bis 6-gliedrigen monocyclischen oder 8- bis 10-gliedrigen bicyclischen Ringsystems steht, das aromatisch, teilhydriert oder vollständig hydriert sein kann, das als Heteroelemente einen, zwei, drei oder vier verschiedene Reste aus der Gruppe N, O, S, NO, SO, SO2 enthalten kann, das mit 1 bis 4 Hydroxy substituiert sein kann und das gegebenenfalls wie bei (C6rC10)-Aryl unter a1) definiert und/oder mit Oxo mono-, oder di-substituiert ist,
oder einen Rest NR12R13 bzw. NR12*R13* bedeutet oder,
a2) - einen Rest der Formel VIII beziehungsweise VIII* bedeuten
Rla - W (VIII) Rla* - W* (VIII*)
worin Rla und Rla* wie R1 bzw. R1* unter a·^ definiert sind und W bzw. W* für -CO-, -0-CO-, -SO2-, -SO-, -S-, -NHCO- oder-CH(OH)-, steht;
oder worin R1 und R1* unabhängig voneinander zusammen mit R11 bzw. R11* und den diese tragenden Atomen monocyclische, gesättigte oder teilweise ungesättigte Ringsysteme mit 5-8 Ringgliedern bilden, die außer Kohlenstoff noch 1 Schwefelatom enthalten können, welches gegebenenfalls zum Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann;
a3) - einen Glycosylrest, der wie in Anspruch 1 definiert ist;
148
298409
R2 und R2*
unabhängig voneinander b±) - Wasserstoff, - Carboxy, - (C^-C-^q)-Alkyl, das gegebenenfalls ein- oder zweifach ungesättigt ist und das gegebenenfalls durch bis zu 3 gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe
- Hydroxy,
- (C1-C7J-AIkOXy,
- (Ci-C-^-Alkylthio,
- (C1-C7)-Alkylsulfinyl,
- (C1-C7)-Alkylsulfonyl,
- Carboxy,
- (C1-C7)-Alkoxycarbonyl,
- Cl, Er,
- Amino,
- Amidine, - Guanidino,
- N,N1-Di-(benzyloxycarbonyl)-guanidino,
- Carbamoyl,
- (C7-C15)-Aralkoxycarbonyl,
- (C1-C5)-Alkoxycarbonylamino,
- (C7-C15)-Aralkoxycarbonylamino oder
- 9-Fluorenylmethoxycarbonylamino substituiert ist;
- (C3-C12)-Cycloalkyl,
- (C3-C12)-Cycloalkyl-
- (C6-C14)-Aryl-(C1-C3)-alkyl, wobei der Aryl-Teil jeweils gegebenenfalls durch einen, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe
- F, Cl, Br, I,
- Hydroxy,
- (C1-C7J-AIkOXy,
149
- (C^-Cy)-Alkoxycarbonyl,
- Amino und
- Tr if luormethyl substituiert ist; ode,.
- Het-(C1-Ck)-alkyl, wobei Het für den Rest eines 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen oder 9- bis 10-gliedrigen bicyclischen, gegebenenfalls teilweise oder vollständig hydrierten Heteroaromaten, mit mindestens 1 C-Atom, 1-4 N-Atomen und/oder 1-2 S-Atomen und/oder 1-2 0-Atomen als Rin^glieder, der gegebenenfalls wie in Anspruch 1 für den Arylteil beschrieben mono- oder disubstituiert ist, bedeuten; oder
b2) zusammen mit R bzw. R und den diese tragenden Atomen Pyrrolidin oder Piperidin, die jeweils noch mit Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Phenyl annelliert sein können, bilden, oder zusammen mit R" bzw. R3* und den diese tragende Atome cyclische, gesättigte oder teilweise ungesättigte Ringsysteme ir.it 3-8 Ringgliedern bilden;
R3 und R3* unabhängig voneinander
- Wasserstoff, - Methyl oder
- Ethyl bedeuten;
R4 und R4* unabhängig voneinander - Wasserstoff,
bedeuten;
R5, R5* und R5 * unabhängig voneinander wie in Anspruch 1 definiert sind; 35
R6, R6* und R6** unabhängig voneinander
298409
150 *
- Wasserstoff,
- (C1-C4)-Alkyl bedeuten;
R7
- Wasserstoff,
- Hydroxy oder
bedeutet;
R8 und R8*
unabhängig voneinander
unabhängig voneinander
- Wasserstoff,
- (C1-CQ)-AIlCyI bedeuten oder
zusammen mit R bzw. R9 und den diese tragenden Atomen Pyrrolidin oder Piperidin, die jeweils zusätzlich mit Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Phenyl annelliert sein können, bilden;
R9 und R9*
unabhängig voneinander definiert sind wie R bzw. R^ unter b-^), oder
(C1-Cq)-Alkanoyloxy bedeutet oder
zusammen mit R-^ bzw. R^ uhd den diese tragenden Atomen cyclische, gesättigte oder teilweise ungesättigten Ringsysteme mit 5 bis 12 Ringgliedern bilden;
oder
zusammen mit R11 bzw. R11* und den diese tragenden Atomen ein mono- oder bicyclisches, gesättigtes oder teilweise ungesättigtes Ringsystem mit 5-12 Ringgliedern bilden, das außer Kohlenstoff noch 1 Schwefelatom enthalten kann, welches gegebenenfalls zum Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann;
R10 und R10*
unabhängig voneinander
- Wasserstoff oder
- (C1-C4)-Alkyl bedeuten;
298409
R11 und R11*
unabhängig voneinander
unabhängig voneinander
- Wasserstoff,
- Hydroxy,
- (C^-C4)-Alkanoyloxy oder
-Alkyl bedeuten;
R12, R12*, R13 und R13*
unabhängig voneinander
- Wasserstoff,
unabhängig voneinander
- Wasserstoff,
- (C1-C^)-AIkYl, das durch
- Amino,
- (C1-C4)-Alkylamino,
- Di-(C1-C4)-alkylamino,
- Carboxy,
- Carboxy,
- Hydroxy oder
- (C1-C4J-AIkOXy substituiert sein kann,
- (C1-C4)-Alkoxycarbonyl,
- (C6-C10)-Aryl, das wie bei R1 bzw. R1 beschrieben substituiert sein kann,
- (C6-C10)-Aryl- (C1-C4)-alkoxycar.bonyl,
- Het oder
- Het-(C1-C4)-alkyl, wobei Het wie bei R1 bzw. R1* beschrieben definiert ist,
wobei
in den vorstehenden Verbindungen der Formel I eine oder mehrere Amidgruppen (-CONH-) der Hauptkette ersetzt sein können durch eine Gruppe bestehend aus -CH2NR-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2CH2-, -COCH2-, -CH(OH)CH2-, -COO- oder auch durch eine Amidgruppe mit umgekehrter Polarität (-NHCO-);
R14 für
- Wasserstoff oder
- Wasserstoff oder
steht;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
152
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß Y für einen Rest der Formel II oder einen Rest der Formel III steht;
1, m, A, A*, D, D*, n, n*, o, o* wie in Anspruch 1 definiert
1, m, A, A*, D, D*, n, n*, o, o* wie in Anspruch 1 definiert
sind,
ρ und p* für 1 stehen;
ρ und p* für 1 stehen;
R1 und R1*
unabhängig voneinander stehen für
unabhängig voneinander stehen für
- Wasserstoff,
- Carboxyl,
- (C3-C8)-Cycloalkyl
- (Cg-CgJ-Cycloalkyl-
- Phenyl-(C1-C8)-alkyl, das wie in Anspruch 4 im Phenylteil substituiert sein kann,
- gegebenenfalls geschütztes Mono- oder Di-Amino-
(C^C^-alkyl oder Amino-(C6-C10)-aryl-(C1-C4)-alkyl oder Amino-(C3-C10)-cycloalkyl-(C1-C4)-alkyl,
- Mono-, Di-, Tri-, Tetra-, Penta- oder Hexahydroxy-
oder -alkanoyl,
- (C-^-C^-Alkoxycarbonyl- (C1-C10)-alkyl,
- (C^C^J-Alkylsulfonyl,
- (C^CgJ-Alkylsulfinyl,
- Mono-, Di-, Trihydroxy-(C-^-CgJ-alkylsulfonyl,
- Mono-, Di-, Trihydroxy-(C1-C8)-alkylsulfinyl,
- Mono-, Di-, Tri- oder Tetra-(C1-C8)-alkanoyloxy-
- (C1-C14)-Alkanoyl,
- gegebenenfalls geschütztes Amino-(C1-C11)-alkanoyl
- Di-(C1-C7)-alkylamino-(C2-C11)-alkanoyl, - (C^CgJ-Cycloalkylcarbonyl,
- Aminosubstituiertes (Cß-CgJ-Cycloalkylcarbonyl,
- Aminosubstituiertes (Cj-CgJ-Cycloalkylsulfonyl,
153
" (C6-C10)-Aryl-" (C6-C10)-Aryloxy-
- gegebenenfalls durch Amino, Halogen, (C1-C7)-Alkyl, (C1-C^)-AIkOXy oder (C-^-CyJ-Alkoxycarbonyl substituiertes Benzoyl, Benzolsulfonyl oder (C6-C10)-Aryl-(C1-C^)-alkylcarbonyl bzw. -sufonyl,
- (C1-C10)-rtlkoxycarbonyl,
- substituiertes (C-^-C-^-Alkoxycarbonyl,
- (C6-C14)-Aryl-(C1-C6)-alkoxycarbonyl,
- durch gegebenenfalls geschütztes Amino und Hydroxy substituiertes (C6-C10)-Aryl-(C1-C8)-alkyl, (C3-C10)-Cycloalkyl- (C-^-CgJ-alkyl oder (C1-C10)-Alkyl,
- 9-Fluorenylmethoxycarbonyl, 15
- Ketohexosyl,
- Ketopentosyl,
- Desoxyhexoketosyl,
- Desoxypentoketosyl, - Aldohexosyl,
- Aldopentosyl,
- Desoxyhexoaldosyl,
- Desoxypentoaldosyl,
- 2-Amino-2-desoxyhexosyl,
- 2-Acetamido-2-desoxyhexosyl,
- Lactosyl oder
- Maltosyl wobei die verknüpften Zucker in der Pyranose- oder Furanose vorliegen können,
- Het-(C1-C6)-alkyl
- Het-carbonyl oder -sulfonyl,
- Het-(C1-C6)-alkylcarbonyl oder -sulfonyl,
- Het-mercapto-(C1-C6)-alkylcarbonyl oder -sulfonyl,
wobei Het jeweils für 35
154
Furyl, Thienyl, Benzothienyl, Benzdioxolanyl, Pyrrolyl, Imidazolyi, Isoxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazinyl, Pyrrolidyl, Piperidyl, Piperazinyl, Morpholino, Thiomorpholino, Tetrahydrofuryl, Tetrahydropyryl, Tetrahydrothienyl, Indolyl, Chinolyl oder Isochinolyl,
wobei diese auch durch eine oder zwei gleiche oder verschiedene Reste aus der Gruppe (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl amino, Hydroxy, Amino, Mono- oder Di-(C1-C4)-Alkylamino und Oxido substituiert sein können;
R2 und R2* unabhängig voneinander
- Wasserstoff,
- Carboxyl,
- (C-j^-CgJ-Alkyl, das gegebenenfalls durch bis zu gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe - Hydroxy,
- (C1-C4)-Alkoxy,
- (C1-C4)-Alkylsulfinyl,
- (C1-C4)-Alkylsulfonyl, - (C-pC^J-Alkanoyloxy,
- Carboxy,
- (C1-C4)-Alkoxycarbonyl,
- Amino,
- Amidino, - Guanidino,
- N,N'-Di-(benzyloxycarbonyl)-guanidino,
- Carbamoyl,
- (C6-C10)-Aryl-(C1-C3)-alkoxycarbonyl,
- (C-j^-CgJ-Alkoxycarbonylamino,
- (C6-C10)-Aryl-(C1-C3)-alkoxycarbonylamino substituiert ist oder
155
- (C3-C10)-Cycloalkyl-(C1-C3)-alkyl,
- (C1-C4)-Alkyl-(C3-C10)-cycloalkyl-(C1-C3)-alkyl/ " (C6-C10)-Aryl,
- (C6-C10)-Aryl-(C1-C3)-alkyl, wobei der Arylteil
jeweils gegebenenfalls durch einen, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe
- F, Cl, Br,
- Hydroxy,
- (C1-C4J-AIkOXy, - (C1-C4)-Alkyl,
- (C1-C4)-Alkoxycarbonyl und
- Amino substituiert ist, oder
- Het-(C1-C4)-alkyl, wobei Het wie bei R1 bzw R1* definiert ist, bedeutet;
R3 und R3*
unabhängig voneinander
- Wasserstoff oder
- Methyl bedeuten; 20
R4 und R4*
unabhängig voneinander
- Wasserstoff oder
- Methyl bedeuten; 25
R5, R5* und R5** unabhängig voneinander
- Wasserstoff,
- Hydroxy,
- Amino oder
- Amino oder
- Carboxy bedeuten;
R6, R6* und R6** unabhängig voneinander - Wasserstoff oder
- Methyl bedeuten;
156 298*09
R7
- Wasserstoff,
- Hydroxy oder
- Methyl bedeutet; 5
R8 und R8*
unabhängig voneinander
- Wasserstoff,
- Methyl, Ethyl oder n-Propyl bedeuten oder zusammen mit R' bzw R und den diese tragenden Atomen ein 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin oder ein 2-Azabicyclooctan-Gerüst bilden;
R9 und R9*
unabhängig voneinander definiert sind wie R^ bzw R^ in Anspruch 4, oder (C^- Cq)-Alkanoyloxy bedeuten oder zusammen mit R bzw. R und den diese tragenden Atomen cyclische Ringsysteme mit 5 bis 7 Ringgliedern bilden;
unabhängig voneinander definiert sind wie R^ bzw R^ in Anspruch 4, oder (C^- Cq)-Alkanoyloxy bedeuten oder zusammen mit R bzw. R und den diese tragenden Atomen cyclische Ringsysteme mit 5 bis 7 Ringgliedern bilden;
oder zusammen mit R bzw R^· ein Thiochromansystem bilden, dessen Schwefelatom gegebenenfalls zum Sulfon oxidiert sein kann;
R10 und R10* unabhängig voneinander
- Wasserstoff oder
- Methyl bedeuten;
R11 und R11* wie in Anspruch 4 definiert sind;
wobei
in den vorstehenden Verbindungen der Formel I eine oder mehrere Amidgruppen (-CONH-) der Hauptkette ersetzt seirr können wie in Anspruch 4 definiert;
157 29**09
R14 für
- Wasserstoff oder
- Methyl steht;
. sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
6. Verfahren zur" Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß
R1 und R1*
unabhängig voneinander stehen für
a-jj - Wasserstoff,
- Carboxyl,
- (C1-C16)-Alkylsulfonyl,
- (C1-C8)-Alkylsulfinyl,
- (C1-Cg)-MOnO-, Di- oder Tri-Hydroxyalkylsulfonyl,
- Hydroxy-(C1-C10)-alkanoyl,
- Mono-, Di-, Tri- oder Tetra-Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, - (C^CgJ-Alkanoyloxy- (C1-C10)-alkyl,
- 1,2-Diacetoxyethyl,
- 1,2,3-Triacetoxypropyl,
- (C1-C14)-Alkanoyl,
- Amino- (C1- C12) - alkanoy 1,
- N-(C-^-C^jJ-Alkoxycarbonylamino-(C-j^-CgJ-alkyl,
- Di-(C1-C7)-alkylamino-(C2-C11)-alkanoyl,
- (Cß-CgJ-Cycloalkylcarbonyl,
- Amino-(C3-Cg)-Cycloalkylcarbonyl,
- Amino-(C3-Cg)-Cycloalkylsulfonyl, - Phenyl
- (C6-C10)-Aryl- (C2-Cn)-alkanoyl,
- (C6-C10)-Aryloxy- (C2-Cl:L)-alkanoyl,
- gegebenenfalls durch Halogen, Amino, (C1-C7)-Alkyl, (C1-C^)-AIkOXy oder (C^C^-Alkoxycarbonyl substituiertes Benzoyl oder - Benzolsulfonyl
- gegebenenfalls durch Halogen, Amino, (C1-C^)-Alkyl, (C1-C7J-AIkOXy oder (C1-C7)-Alkoxycarbonyl
substituiertes Benzylsulfonyl, Benzylsulfinyl oder Benzylthio,
- Amino,
- (C-^-C^J-Alkoxycarbonylamino,
- (C1-C12)-Alkanoyl/ das durch Hydroxy, Amino und gegebenenfalls durch Phenyl oder Cyclohexyl substituiert ist,
- gegebenenfalls geschütztes aminosubstituiertes (C6-C10)-Aryl- oder (C3-C10)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkyl oder (C1-Cg)-AIkVl,
- (C1-C1Q)-Alkoxycarbonyl,
- substituiertes (C-^-C-^Qj-Alkoxycarbonyl,
- 9-Fluorenylmethoxycarbonyl,
- 1-Desoxyhexoketosyl oder 1-Desoxypentoketosyl,
- Hexosyl oder Pentosyl,
- 6-Desoxyhexosyl,
- Aminozuckerreste,
- Lactosyl
- Kaltosyl
- Kaltosyl
wobei die verknüpften Zucker in der Pyranose- oder der Furanose-Form vorliegen können,
-.Het,
- Het-carbonyl oder Het-sulfonyl,
- Het-(C1-C6)-alkyl,
- Het-(C1-C6)-alkanoyl,
- H-t-(C1-C6)~alkylsulfonyl oder
- Het-mercapto-(C1-Cg)-alkylcarbonyl, wobei Het jeweils steht für
- Pyrrolyl,
- Imidazolyl,
- Pyridyl,
- Pyrimidyl,
- Pyrrol idyl,
- Pyrrol idyl,
- Piperidyl,
159
- Morpholino,
- Chinolyl oder
- Isochinolyl,
wobei dieser auch durch einen oder zwei gleiche . oder verschiedene Reste aus der Gruppe (C·^-C^)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino, Hydroxy, Amino, Mono- oder Di- (C-^-C^-Alkylamino substituiert sein kann;
O ic
R·' und R unabhängig voneinander stehen für
- Wasserstoff,
- Carboxyl,
- Methyl, Ethyl, Isopropyl, n-Propyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl,
- Cyclohexyl,
- Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, Cycloheptylmethyl,
- 4-Methylcyclohexylmethyl,
- 1-Dekahydronaphthylmethyl, 2-Dekahydronaphthylmethyl,
- Phenyl,
- Benzyl,
- Benzyl,
- 2-Phenylethyl,
- 1-Naphthylmethyl, 2-Naphthylmethyl,
- 2-Methylbenzyl, 3-Methylbenzyl, 4-Methylbensyl,
- 2,4,6-Trimethylbenzyl, - 4-tert.-Butylbenzyl,
- 4-tert.-Butoxybenzyl
- 4-Hydroxybenzyl,
- 4-Methoxybenzyl,
- 2,4-Dimethoxybenzyl, - 3,4-Dihydroxybenzyl,
- 3,4-Dimethoxybenzyl,
- (Benzdioxolan-5-yl)methyl,
- 4-Chlorbenzyl,
- Hydroxymethyl, - 1-Hydroxyethyl,
- 4-Pyridyl, 4-(N-Oxidopyridyl),
160
298 Ί09
- 2-Pyridylmethyi, 3-Pyridylmethyl, 4-Pyridylmethyi,
- 2-(4-Pyridyl)ethyl,
- 2-Thienylmethyi, 3-Thienylmethyl,
- 2-(2-Thienyl)ethyl, 2-(3-Thienyl)ethyl, - Indol-2-yl-methyl, Indol-3-ylrmethyl,
- (l-Methyl-imidazol-4-yl)methyl,
- Imidazol-4-yl-methyl, Imidazol-1-yl-methyl,
- 2-Thiazolylmethyl,
- 3-Pyrazolylmethyl, - 4-Pyrimidylmethyl,
- 2-Benzo[b]thienylmethyl, 3-Benzo[b]thienylmethyi,
- 2-Furylmethyl,
- 2-(Methylthio)ethyl,
- 2-(Methylsulfinyl)ethyl, - 2-(Methylsulfonyl)ethyl,
R3, R3*, R4, R4*, R6, R6*, R10 und R10* Wasserstoff bedeuten;
R5 und R5*
unabhängig voneinander stehen für
- Wasserstoff
- Hydroxy oder
- Amino;
25
25
R7 - Wasserstoff,
- Hydroxy oder
- Methyl bedeutet;
R8 und R8*
unabhängig voneinander bedeuten
- Wasserstoff oder
zusammen mit R bzw. R^ und den diese tragenden Atomen ein 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin oder 2-Azabicyclooctan-Gerüst bilden;
161
298*0$
R9 und R9*
unabhängig voneinander
wie R2 bzw. R2* definiert sind oder
- Hydroxy,
- Acetoxy,
- Acetoxy,
- tert.-Butoxymethyl,
- 3-Guanidinopropyl,
- Carbamoylmethyl, Carbamoylethyl,
- Carboxymethyl, Carboxyethyl, - Mercaptomethyl,
- (1-Mercapto-I-methyl)ethyl,
- Aminomethyl, 2-Aminoethyl, 3-Aminopropyl, 4-Aminobutyl,
- N,N-Dimethylamino,
- N,N1-Di-(benzyloxycarbonyl)-guanidino-propyl,
- 2-Benzyloxycarhonylethyl, Benzyloxycarbonylmethyl
- tert.- Butylsulfonylmethyl oder
- 4-Benzylcarbonylaminobutyl bedeuten; 20
R und R unabhängig voneinander
- Wasserstoff,
- Hydroxy oder
- Acetoxy bedeuten; 25
wobei
in den vorstehenden Verbindungen dieser Erfindung eine oder mehrere Amidgruppen (-CONH-) der Hauptkette ersetzt sein können durch -CH2NR14- oder -CH(OH)CH2-;
R14 für '
- Wasserstoff oder
- Methyl steht;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze. 35
I62
7. Verfahren zur Hei teilung einer Verbindung der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß
R1 und R1*
unabhängig voneinander stehen für
unabhängig voneinander stehen für
a^) - Wasserstoff,
- Carboxyl,
- (C1-C16)-Alkylsulfonyl,
- (C1-Cg)-MOnO- oder Dihydroxyalkylsulfonyl,
- Mono-, Di- oder Trihydroxy-(C1-C3)-alkyl,
- (C-j^-CgJ-Alkoxycarbonyl,
- (C1-C14)-Mkanoyl,
- Amino-(C1-C12)-alkanoyl
- (Cg^C^J-Aryl-(C1-C4)-alkoxycarbonyl,
- (C6-C10-Aryl- (C^C^-alkylcarbonyl,
- 9-Fluorenylmethoxycarbonyl,
- (C-pC^J-Alkanoyloxy- (C1-C6)-alkyl,
- 1,2-Diacetoxyethyl,
- 1,2,3-Triacetoxypropyl,
- Phenyl
- gegebenenfalls durch Halogen, Amino, (C1-C4)-Alkyl, oder Methoxy substituiertes Benzolsulfonyl,
- gegebenenfalls durch Halogeh, Amino, (C1-C4)-Alkyl, oder Methoxy substituiertes Benzylsulfonyl, -sulfinyl oder -thio,
- Het- oder Het-sulfonyl,
- Het-(C1-C4)-alkanoyl,
- Het-mercapto-(C1-C3)-alkylcarbonyl, 30
wobei Het jeweils steht für
- Pyrrolyl,
- Imidazolyl,
- Pyridyl,
- Pyrimidyl,
- Pyrimidyl,
- Pyrrol idyl,
- Chinolyl,
163 J98409
- Isochinolyl,
- Piperidyl oder
- Morpholino,
wobei dieser Rest auch durch durch einen oder zwei . gleiche oder verschiedene Reste aus der Gruppe Methyl, Amino und (C-^-C^)-Alkoxycarbonylamino substituiert sein kann,
- Amino-(Cß-C^-Cycloalkylcarbonyl,
- (C^-CgJ-Alkanoyl, das durch Hydroxy und Amino und gegebenenfalls durch Phenyl oder Cyclohexyl substituiert ist,
- gegebenenfalls geschütztes aminosubstituiertes Phenyl- oder Cyclohexyl-(C^-Cg)-alkyl,
- Amino,
- (C1-Cij)-Alkoxycarbonylamino,
- Benzyloxycarbonylamino,
- 1-Desoxyhexoketosyl oder 1-Desoxypentoketosyl,
- Hexosyl oder Pentosyl,
wobei die verknüpften Zucker in der Pyranose- oder der Furanose-Form vorliegen können,
R und R^ unabhängig voneinander stehen für
- Wasserstoff,
Methyl, Ethyl, Isopropyl, n-Propyl, η-Butyl, Isobutyl,
sec.-Butyl, Pentyl, Hexyl,
'- Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl,
'- Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl,
- 4-Methylcyclohexylmethyl,
- Benzyl,
- 2-Phenylethyl,
- 1-Naphthylmethyl, 2-Naphthylmethyl,
- 2-Methylbenzyl, 3-Methylbenzyl, 4-Methylbenzyl,
- 2,4,6-Trimethylbenzyl,
- 4-tert.-Butylbenzyl,
- 4-Methoxybenzyl,
- 4-Methoxybenzyl,
- 3,4-Dihydroxybenzyl,
- 2,4-Dimethoxybenzyl,
164
298103
- 3,4-Dimethoxybenzyl,
- 2-Pyridylmethyl, 3-Pyridylmethyl, 4-Pyridylmethyl,
- 3,4-Methylendioxybenzyl oder
- 2-(4-Pyridyl)ethyl, 5 R3, R3*, R4, R4*, R6, R6*, R7, R1O und R10* Wasserstoff bedeuten;
R5 und R5* unabhängig voneinander
- Wasserstoff oder
- Hydroxy bedeuten;
R° und R° unabhängig voneinander wie in Anspruch definiert sind;
R9 und R9*
unabhängig voneinander wie R bzw. R in Anspruch definiert sind; 20 R und R unabhängig voneinander wie Anspruch definiert sind, sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß
Y für einen Rest der Formel III steht; 10 oder 1 bedeutet; m 1 bedeutet;
A, A , D und D* wie in Anspruch 1 definiert sind; 35 η, η*, ο, ο*, ρ und p* unabhängig voneinander 0 oder bedeuten;
165
E, E , F, F*, G und G unabhängig voneinander für eine Aminosäure aus der Reihe VaI, Lys, Lys(2), Phe, Chg, Ser, Asn, GIy, He, Tbg, Nva oder Npg bedeuten;
R1 und R1 unabhängig voneinander
- Wasserstoff,
- Carboxyl,
- Methylsulfonyl,
- tert.-Butylsulfönyl, - tert.-Butoxycarbonyl,
- 2-Hydroxyethylsulfonyl,
- 1,2,3-Trihydroxypropyl,
- 1,2,3-Triacetoxypropyl,
- Benzyloxycarbonyl,
- 4-Methylphenylsulfonyl,
- 4-Chlorbenzylthio,
- Benzylsulfinyl,
- 4-Chlorbenzylsulfonyl,
- Hexadecylsulfonyl,
- 4-Amino-1-piperidyl-sulfonyl,
- N-tert.-butoxycarbonyl-4-amino-1-piperidyl-sulfonyl,
- 4-Amino-1-piperidyl-carbonyl,
- N-tert.-butoxycarbonyl-4-amino-1-piperidyl-carbonyl,
- 2-Amino-3-phenyl-propyl,
- N-tert.-Butoxycarbonyl-2-amino-3-phenyl-propyl,
- 2-Amino-1-hydroxy-4-methy1-pentyl,
- Desoxyfructos-1-yl,
- Mannofuranosyl,
- 4-Aminocyclohexylcarbonyl, - 2-Pyridylacetyl,
- 4-Pyridylthio-acetyl,
- 2-Chinolylcarbonyl,
- 1-Naphthylacetyl,
- 1-Naphthyloxyacetyl,
. l-(4-Pyridyl)ethylsulfonyl,
- 12-Aminododecanoyl,
- 4-(N-Oxidopyridyl),
166
- 4-Pyridyl,
- Tetradecanoyl,
- Phenyl,
- Amino oder
- tert.-Butoxycarbonylamino bedeuten;
R2 und r2 unabhängig voneinander
- Wasserstoff,
- 2-(4-Pyridyl)ethyl, - Isopropyl,
- Isobutyl, · n-Pentyl,
- Benzyl,
- 3,4-Methylendioxybenzyl, - 2,4-Dimethoxybenzyl,
- 4-tertJ-Butylbenzyl, • - 2-Phenylethyl oder
- Cyclohexylmethyl bedeuten;
R3, R3*, R4, R4*, R6, R6*, R7, R10 und R10*
- Wasserstoff bedeuten;
R5 und R^ unabhängig voneinander - Wasserstoff oder
- Hydroxy bedeuten;
R8 und R8*
Q Q*
- Wasserstoff bedeuten, oder zusammen mit R bzw. R' und den diese tragenden Atomen ein 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-3,4-diyl-System bilden;
R und R unabhängig voneinander
- Wasserstoff, - Hydroxy,
- Acetoxy,
- n-Propyl,
I67 Z 984
- Isopropyl,
- Isobutyl,
- Aminomethyl,
- 4-Aminobutyl, . - Hydroxymethyl,
- tert.-Butoxymethyl,
- Aminocarbonylmethyl,
- 2-Benzyloxycarbonyl-ethyl,
- 4-Benzyloxycarbonylamino-butyl,
- N,N°-Di-(benzyloxycarbonyl)-guanidino-propyl,
- Cyclohexyl,
- Cyclohexylmethyl,
- Benzyl,
- 2-Phenyl-ethyl - 4-Hydroxy-benzyl
- 4-Methoxy-benzyl,
- 4-tert.-Butoxy-benzyl,
- 1-Naphthylmethyl,
- 2-Thienylmethyl,
- 1~Imidazolyl-methyl,
- 3-Indolyl-methyl,
- 4-Pyridylmethyl
- 4-(N-Oxiaopyridyl)methyl
- 2-Methylthio-ethyl,
- 2-Methylsulfonyl-ethyl
- tert.-Butylsulfonyl-methyl oder
- 2-Carboxyl-ethyl bedeuten;
R^ und R unabhängig voneinander
- Wasserstoff,
- Hydroxy oder
- Acetoxy bedeuten;
wobei in den vorstehenden Verbindungen eine oder mehrere Amidgruppen (-CONH-) der Hauptkette ersetzt sein können durch -CH2NH- oder -CH(OH)CH2-;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
168
9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß
1 = 0;
m = 1;
η + ο + ρ = 1;
D und D* für einen Rest der Formel VI bzw. VI* stehen
R1 und R1*
- (C^-C^J-Alkylsulfonyl, das gegebenenfalls durch bis' zu gleiche oder verschiedene Resten aus der Reihe
- Hydroxy, - Amino oder
- Carboxy substituiert sein kann; bedeuten;
R und R^ unabhängig voneinander - Wasserstoff,
- Carboxyl,
- Methyl, Ethyl, Isopropyl, n-Propyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, Pentyl, Hexyl,
- Cyclohexyl,
- Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, Cycloheptylmethyl,
- 4-Methylcyclohexylmethyl,
- 1-Dekahydronaphthylmethyl, 2-Dekahydronaphthylmethyl,
- Phenyl,
- Benzyl,
- 2-Phenylethyl,
- 1-Naphthylmethyl, 2-Naphthylmethyl,
- 2-Methylbenzyl, 3-Methylbenzyl, 4-Methylbenzyl,
- 2,4,6-Trimethylbenzyl,
- 4-tert.-Butylbenzyl, - 4-tert.-Butoxybenzyl
- 4-Hydroxybenzyl,
- 4-Methoxybenzyl,
169 298409
- 2,4-Dimethoxybenzyl,
- 3,4-Dihydroxybenzyl,
- 3,4-Dimethoxybenzyl,
- (Benzdioxolan-4-yl)methyl, - 4-Chlorbenzyl,
- Hydroxymethyl,
- 1-Hydroxyethyl,
- 2-Pyridylmethyl, 3-Pyridylmethyl, 4-Pyridylmethyl, - 2-(4-Pyridyl)ethyl,
- 2-Thienylmethyl, 3-Thienylmethyl,
- 2-(2-Thieny1)ethyl, 2-(3-Thienyl)ethyl,
- Indol-2-yl-methyl, Indol-3-yl-methyl,
- (1-Methyl- imidazol-4-ylMethyl,
- Imidazol-4-yl-methyl, Imidazol-1-yl-methyl, - 2-Thiazolylmethyl,
- 3-Pyrazolylmethyl,
- 4-Pyrimidylmethyl,
- 2-Benzo[b]thienylmethyl, 3-Benzo[b]thienylmethyl,
- 2-Furylmethyl,
- 2-(Methylthio)ethyl,
- 2-(Methylsulfinyl)ethyl oder
- 2-(Methylsulfonyl)ethyl bedeuten;
R3, R3*, R4, R4*, R6, R6*, R11 und R11* - Wasserstoff bedeuten;
R5 und R5*
- Hydroxy bedeuten;
R9 und R9*
wie in Anspruch 8 definiert sind;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
10. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Mittels, enthaltend eine Verbindung der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man diese
170 29*4*3
und gegebenenfalls einen oder mehrere Träger in eine geeignete Darreichungsform bringt.
11. Verwendung einer Verbindung der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 9 als Heilmittel.
12. Verwendung einer Verbindung der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 9 zur Hemmung retroviraler Proteasen.
13. χVerwendung einer Verbindung der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 9 bei der Behandlung des "erworbenen Immunschwäche-Syndroms".
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3932390 | 1989-09-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD298109A5 true DD298109A5 (de) | 1992-02-06 |
Family
ID=6390386
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD34423190A DD298109A5 (de) | 1989-09-28 | 1990-09-26 | Inhibitoren retroviraler proteasen |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| DD (1) | DD298109A5 (de) |
| MX (1) | MX22596A (de) |
| RU (1) | RU2047621C1 (de) |
| ZA (1) | ZA907727B (de) |
-
1990
- 1990-09-26 RU SU4831099 patent/RU2047621C1/ru active
- 1990-09-26 DD DD34423190A patent/DD298109A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-09-27 ZA ZA907727A patent/ZA907727B/xx unknown
- 1990-09-27 MX MX2259690A patent/MX22596A/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MX22596A (es) | 1993-11-01 |
| ZA907727B (en) | 1991-06-26 |
| RU2047621C1 (ru) | 1995-11-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5712417A (en) | Inhibitors of retroviral proteases | |
| NO315427B1 (no) | Histidin- og homohistidin-derivater som inhibitorer for protein-farnesyltransferase, anvendelse derav, farmasöytisk preparat, opplösnings-syntesemetode samt fastfase-syntesemetode | |
| EP0384362A2 (de) | Glycinderivate | |
| EP0354522A1 (de) | Verwendung von alpha-Aminoboronsäure-Derivaten zur Prophylaxe und Behandlung von Viruserkrankungen | |
| JPH06102640B2 (ja) | Ｎ−アシル−α−アミノ酸誘導体 | |
| US20040254221A1 (en) | Novel Nitrogenous Compound and use thereof | |
| EP0528242A2 (de) | Trifluormethyl-haltige Pseudopeptide | |
| EP0435059B1 (de) | Inhibitoren retroviraler Proteasen | |
| EP0541946B1 (de) | Verfahren zur diastereoselektiven reduktiven Pinakol-Kupplung von homochiralen alpha-Aminoaldehyden | |
| WO2006070780A1 (ja) | Ｐａｒ－２アゴニスト | |
| EP0437729A2 (de) | Neue Peptide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Arzneimittel gegen Retroviren | |
| DE4030350A1 (de) | Inhibitoren retroviraler proteasen | |
| DD298109A5 (de) | Inhibitoren retroviraler proteasen | |
| US5663139A (en) | Inhibitors of retroviral proteases | |
| EP0410278B1 (de) | Renin-hemmende Aminooligohydroxy-Derivate | |
| EP0503561B1 (de) | Verfahren zur diastereoselektiven reduktiven Pinakol-Kupplung von homochiralen alpha-Aminoaldehyden | |
| EP0472077A2 (de) | Phosphonat-haltige Pseudopeptide vom Hydroxyethylamin- und Norstatin-Typ | |
| WO2006104190A1 (ja) | Ｐａｒ－２アゴニスト | |
| AU2004202858B2 (en) | FSH mimetics for the treatment of infertility | |
| DD299191A5 (de) | Renininhibitoren, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln | |
| JPH0840886A (ja) | 長鎖の非分枝鎖状アルキルアミドおよびそれを含有する抗増殖および炎症抑制医薬品 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RPI | Change in the person, name or address of the patentee (searches according to art. 11 and 12 extension act) | ||
| RPV | Change in the person, the name or the address of the representative (searches according to art. 11 and 12 extension act) | ||
| ENJ | Ceased due to non-payment of renewal fee |