NO306552B1 - Analogifremgangsmåte for fremstilling av hemmere av retrovirale proteaser - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstillingen av substanser som har virkning ved at de hemmer retrovirale proteaser. De fremstilte forbindelsene kan følgelig anvendes som legemid-ler .

Den etiologiske årsaken til "ervervet immunsvikt-syndrom"

(engelsk: aquired immune deficiency syndrome (AIDS)) er det såkalte humane immunsviktvirus (HIV) (F. Barre-Sinoussi et al., Science 220, (1983), 868-870; R.C. Gallo et al., Science 224, (1984), 500-502; R.C. Gallo og L. Montagnier, Scient. Am. 259(4), (1988), 40-48). HIV er en retrovirus og hører til gruppen av lentivirus (M.A. Gonda, F. Wong-Staal og R.C. Gallo, Science, 227, (1985), 173; P. Sonigo et al., Cell, 42,

(1985), 369).

AIDS-epidemien har i mellomtiden i større eller mindre grad utbredt seg til nesten alle land. Fra 149 land er det til Verdens Helseorganisasjon til nå meldt ca. 160 000 sykdoms-tilfeller. WHO anslår det virkelige tallet til omtrent 500 000 tilfeller, og tallet på infiserte personer til 5-10 millioner (J.M. Mann på den 5. International Conference on AIDS, Montreal, 4.-9. juni 1989; se f.eks. C&EN, juni 26,

(1989), 7-16).

Den eneste til nå tillatte substans for indikasjonen AIDS er zidovudin (AZT) som medfører at pasientens liv i mange tilfeller kan forlenges, men som imidlertid innehar alvor-lige, toksiske bivirkninger, som gjør at man i mange tilfeller må avbryte terapien. Det er også nå blitt oppdaget den første stammen av HIV, som viser en betydelig mindre ømfindtlighet mot AZT og som dermed antyder en fare for en resistens (C&EN s.o.). Ytterligere arbeider innenfor HIV-terapien er dermed tvingende nødvendig.

HIV-proteinene blir analogt proteinene i andre retrovirus først translatert som lange forløperpolyproteiner gag, pol og env (C. Dickson et al. i RNA Turmor Viruses (utgiver: R. Weiss, N. Teich, H. Varmus og J. Coffin) 2nd Ed., revidert, side 513-648, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY) og først deretter prosessert proteolytisk til strukturproteinene (pl7 (MA), p24 (CA), p7 (NC) og p6), enzymene (protease (PR), revers transkriptase (RT) og integrase (IN)), og omhyllingsproteinene (gpl20 (SU) og gp41 (TM)) (nomenklatur: J. Leis et al., J. Virol, 62, (1988), (1808-1809). Man antar at spaltingen av gag og pol polypro-teinene bevirkes gjennom en viral kodet protease. Mutasjonene innenfor den kodende regionen i proteasen fører ikke til infektiøse viruspartikler (N.E. Kohl et al. Proe. Nati. Acad. Sei. USA 85, (1988), 4686-4690).

HIV-proteasen består av 99 aminosyrer og spalter seg åpenbart selv ved hydrolyse ved begge Pho-Pro-bindingene i posisjonen 68-69 hhv. 167-168 fra pol polyproteinet (M.C. Graves, J.J. Lim, E.P. Heimer og R.A. Kramer Proe. Nati. Acad. Sei. USA 85

(1988), 2449-2453; J. Hansen, S. Billich, T.Schulze, S. Sukrow og K. Molling, EMBO J. 7 (1988), 1785-1791; E.P. Lillehoj et al., J. Virology 62 (1988) 3053-3058; J. Schneider og S.B.H. Kent, Cell 54 (1988) 363-368).

I litteraturen er det til nå kjent bare noen få hemmere av HIV-proteasen. Den første representanten var pepstatin A med en IC5Q-verdi på ca. 0,5 mmol (I. Katoh, T. Yasunaga, Y. Ikawa og Y. Yoshinaka, Nature, 329 (1987), 654-656). I mellomtiden er noen midlere til godt virksomme hemmere beskrevet (S. Billich et al., J. Biol. Chem. 34, (1988), 17905-17098; M. Moore et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 159, (1989), 420-425; A.D. Richards, R. Roberts, B.M. Dunn, M.C. Graves og J.Kay, FEBS Lett., 247, (1989), 113-117).

Høye doser av pepstatin A var i stand til i biosyntesen å redusere dannelse av kjerneproteinet p24 og aktiviteten til den rever se transkriptasen (K. v.d. Helm, L. Giirtler, J. Eberle og F. Deinhardt, FEBS Lett., 247, (1989), 349-352). Det er nå funnet en ny strukturklasse, som i enzymtest hemmer HIV-proteasen høyvirksomt.

Foreliggende oppfinnelse angår følgelig fremstillingen av en terapeutisk virksom forbindelse av formel I og

der

Q står for en rest med formel Ila, Ilb eller lic

Y står for oksygen eller svovel og

m står for 0, 1 eller 2;

A betyr en rest med formel IV og A<*>en rest med formel IV<*>,

der

E, E<*>, F, F<*>, G og G<*>uavhengig av hverandre står for en naturlig eller syntetisk fremstilt aminosyre, azaaminosyre

eller iminosyre;

n, n* , o og o<*>betyr uavhengig av hverandre 0 eller 1; og p

og p<*>står for 1;

D står for R^ eller en rest med formlene V, VI eller VII og D<*>står for R<1*>eller en rest med formel V<*>, VI<*>eller VII<*> og der Ri og R^<*>uavhengig av hverandre står for ai)

hydrogen,

karbonyl,

(C^-C-^g )-alkyl, som eventuelt er en gang eller to ganger umettet og som eventuelt er substituert med inntil 3 like eller forskjellige rester fra rekken

merkapto,

hydroksy,

(<C>1-C7)-alkoksy,

karbamoyl,

(C^-Cg )-alkanoyloksy,

karboksy,

(C1-C7)-alkoksykarbonyl,

F, Cl, Br, I,

amino,

amidino, som eventuelt kan være substituert med en,

to eller tre (C-^-Cg )-alkylrester,

guanidino, som eventuelt kan være substituert med en eller to benzyloksykarbonylrester eller med en, to, tre eller fire (C-^-Cg )-alkylrester,

(<C>1-C7)-alkylamino,

di-(C1-C7)-alkylamino,

(cl_c6 )-alkoksykarbonylamino,

(C7-C15)-aralkoksykarbonyl,

(C7-C15 )-aralkoksykarbonylamino,

fenyl-( C-^- C^)-alkoksy, 9-fluorenylmetoksykarbonylamino, )-alkylsulfonyl, (C1-C6 )-alkylsulfinyl, (<C>1-C6)-alkyltio,

hydroksamino,

hydroksimino,

sulfamoyl,

sulfo,

karboksamido,

formyl,

hydrazono,

imino,

en rest C0NR12R13 hhv. C0NR12<*>R13*, ved en til tre fenyl,

ved en til seks hydroksy eller ved inntil fem (C^-Cg)-alkanoyloksy;

mono-, bi- eller tricykliske (C3~C^g)-cykloalkyl, (C3-<C>18)-cykloalkyl-(C1-C6)-alkyl,

der cykloalkyldelen eventuelt er substituert med en

eller to like eller forskjellige rester fra rekken F, Cl, Br, I,

karboksy,

karbamoyl,

karboksymetoksy,

hydroksy,

(C-L-Cy )-alkoksy,

(C1-C7)-alkyl,

(C1-C7)-alkyloksykarbonyl,

amino,

(C1-C6)-alkylamino-(C1-<C>6)-alkyl, di-CC-L-Cc f)-alkylamino-(C1-C6 )-alkyl, amidino,

hydroksamino,

hydroksimino,

hydrazono,

imino,

guanidino,

(C-^-C^, )-alkoksysulfonyl, ( C1- Cb)-alkoksylsulfinyl, (cl~c6)-alkoksykarbonylamino, (c6_c12 )-aryl-( Cj_-C4 )-alkoksykarbonylamino , (C1-C7)-alkylamino, di-(C^-C7)-alkylamino og trifluormetyl;

- (C6-C14)-aryl,

- (C6-C14)-aryl-(C1-C6)-alkyl, eller

- (C6-C14)-aryl-(C3-C8)-cykloalkyl, der aryldelen eventuelt er substituert med en, to eller tre like eller forskjellige rester fra rekken

F, Cl, Br, I,

hydroksy,

mono-, di- eller trihydroksy-(C1-C4)-alkyl, trifluormetyl,

formyl,

karboksamido,

mono- eller di-(C1-C4)-alkylaminokarbonyl, nitro,

(<C>1-C7)-alkoksy,

(C1-C7)-alkyl,

(C1-C7)-alkoksykarbonyl,

amino,

(C1-C7)-alkylamino,

di-(C1-C7 )-alkylamino,

karboky,

karboksymetoksy,

amino-(C^-C7)-alkyl,

( C1- C7)-alkylamino-(C1-C7)-alkyl, di-(C1-C7)-alkylamino-(C1-C7)-alkyl, (C-L-C7 )-alkoksykarbonylmetoksy, karbamoyl,

sulfamoyl,

(C1-C7 )-alkoksyksulfonyl,

(C^-Cg)-alkylsulfonyl,

sulfo-(C1-C8)-alkyl,

guanidino-( C-^-Cg )-alkyl og

(C^-C^ )-alkoksykarbonylami.no ;

- Het,

- Het-(C1-C6)-alkyl,

- Het-(<C>3-C8)-cykloalkyl,

- Het-(C3-C8)-cykloalkyl-(C1-C4)-alkyl,

- Het-(C3-C8)-cykloalkoksy-(C1-<C>4)-alkyl,

- Het-tio-CC^^-Cfj )-alkyl,

Het-tio-(C3-Cg)-c<y>kloalkyl,

- Het-tio-(C3-C8)-<cy>kloalkyl-(C1-C4)-alkyl,

der Het står for resten av en 5- til 7-leddet monocyklisk eller 8- til 10-leddet bicyklisk ringsystem, som kan være benzannelert, aromatisk, delhydratisert eller fullstendig hydratisert, og som heteroelement kan inneholde, en, to, tre eller fire forskjellige rester fra gruppen N, 0, S, NO, SO, S02 , som kan være substituert med 1 til 6 hydroksy, og som eventuelt er definert som over ved (C5-C14)-aryl under a^) og/eller mono-, di- eller tri-substituert med okso,

eller betyr en rest NR<12>R13 hhv. NR<12*>R13<*>eller

a2 )

betyr en rest med formel VIII hhv. VIII<H>

der R<la>og R<l>a<*>er definert som R<1>hhv. R<1**>under a^) og W hhv. W<*>står for -CO-, -CS-, 0-CO-, -S02-, -SO-, -S-,-NHS02-, -NHCO-, -CH(OH)-, -N(OH)- eller -CO-V- der V betyr et peptid med 1 til 10 aminosyrer;

eller der R<1>og R1** uavhengig av hverandre sammen med R<11>hhv. rH* og disse bærende atomene danner mono- eller bicykliske, mettede eller delvis umettede ringsystemer med 5-12 ringledd, som foruten karbon kan inneholde ytterligere et svovelatom, som eventuelt kan være oksydert til sulfoksid eller sulfon;

a3)

en glykosylrest, fortrinnsvis en glukofuranosyl eller glukopyranosyl-rest, som er avledet fra naturlig forekommende aldotetroser, aldopentoser, aldoheksoser, ketopen-toser, ketoheksoser, desoksyaldoser, aminoaldoser og oligosakkarider såvel som deres stereoisomerer;

R<2>og R<2*>

er definert uavhengig av hverandre som R<1>hhv. R<**>under a^) eller a2 ) eller

sammen med R<4>hhv. R<4*>og atomene som bærer dem danner de mono- eller bicykliske, mettede eller delvis umettede ringsystemer med 5 til 12 ringledd, eller sammen med R<3>hhv. R3** og atomene som bærer dem danner de cykliske, mettede eller delvis umettede ringsystemer med 3 til 12 ringledd;

R<3>og R<3*>

uavhengig av hverandre betyr

hydrogen eller

- (C1-C3)-alkyl;

R<4>og R<4H>

betyr uavhengig av hverandre

hydrogen eller

- (C-L-CgJ-alkyl;

R5

hydrogen,

- (C1-C20)-alkyl

(C2-C2Q)-alkenyl eller -alkinyl

- (C7-<C>20)-arylalkyl, (C6-C20)-aryl,

(C3-Cg)-cykloalkyl, hydroksy, karboksy, F, Cl, Br, J eller

amino;

en ekvivalent av et farmasøytisk godtagbart kation,

eller

1,2-difettsyreglyceryltriester eller l-metyl-2-nitroetyl-ester;

R*5 betyr oksygen eller svovel;

R<7>og R<7*>

betyr uavhengig av hverandre

hydrogen,

- (C1-C20)-alkyl,

- (C2-C20 )-alkenyl hhv. alkinyl, (C^-<C>2o)-<a>ryl, (c6~c20)-arylalkyl, som eventuelt kan være substituert med forskjellige rester fra rekken hydroksy, karboksy, F, Cl, Br, J, amino eller kan sammen danne en ring med 2-6 karbonatomer

R» ogR<»*>

betyr uavhengig av hverandre

hydrogen eller

- (C1-Cg)-alkyl, eller

sammen med R<9>hhv. R<9**>og atomene som bærer dem kan danne mono- eller bicykliske, mettede eller delvis umettede ringsystemer med 5-12 ringledd;

R<9>ogR<9*>

er definert uavhengig av hverandre som R<1>hhv. R1** under a^), står for hydroksy eller (C^-C4)-alkanoyloksy eller sammen med R<10>hhv. R10** og atomene som bærer dem danne cykliske, mettede eller delvis umettede ringsystemer med 3 til 12 ringledd;

eller

sammen med rH hhv. r<H*>og de bærende atomene danne et mono-eller bicyklisk, mettet eller delvis umettet ringsystem med 5-12 ringledd, som foruten karbon ytterligere kan inneholde 1 svovelatom, som eventuelt kan være oksydert til sulfoksid eller sulfon; eller kan inneholde 1 nitrogenatom, der ringsystemet eventuelt kan være substituert med amino;

R10 ogR10<*>

betyr uavhengig av hverandre

hydrogen eller

- (C1-C6)-alkyl;

Rll0gRil<*>

betyr uavhengig av hverandre

hydrogen,

hydroksy,

(C1-C4)-alkanoyloksy eller

- (C1-C8)-alkyl;

Rl2,R*2<*>,r13 ogr13<*>

betyr uavhengig av hverandre

hydrogen,

(C1-C3)-alkyl, som kan være substituert med

amino,

(Ci-C4 )-alkylamino,

di-(Ci-C4)-alkylamino,

merkapto,

karboksy,

hydroksy eller

(C-L-C4 )-alkoksy,

(C3-C7 )-cykloalkyl,

(C1-C4)-alkoksykarbonyl,

( C(,-C^4 )-aryl, (C^-C-^ )-aryl-(C1-C4 )-alkoksykarbonyl, som i aryldelen kan være substituert som ovenfor angitt for R-*-hhv. R<1*>,

Het eller

Het-(C1-C4)-alkyl, der Het er definert som ovenfor angitt

for R<1>hhv. R<1*>,

eller derR^2 og R-^3 hhv. R<*2*>og R^-3* sammen med de bærende nitrogenatomene danner monocykliske eller bicykliske, mettede, delvis umettede eller aromatiske ringsystemer, som, som ytterligere ringledd ved siden av karbon, kan inneholde 1 eller 2 nitrogenatomer, 1 svovelatom eller 1 oksygenatom og som kan være substituert med (C^-C4)-alkyl,

der

i den foranstående forbindelsen med formel I en eller flere amidgrupper (-CONH-) i hovedkjeden kan være erstattet med -CH2NR14-,-CH2S-, -CH20-, -OCH2-, -CH2CH2-, -CH=CH- (cis og trans), -COCH2-, -CH(OH)CH2-, -CH2SO-, -CH2S02-, -C00-, -P(0 )(0R15 )CH2- og -P(0)(OR<15>)NH-, eller også med en amid-gruppe med omvendt polaritet (-NHCO-);

der R<14>ogR15

uavhengig av hverandre står for

hydrogen eller

- (C1-C4)-alkyl;

såvel som deres fysiologisk godtagbare salter,

hvorved forbindelser med følgende strukturformler er unntatt

Fremgangsmåten er kjennetegnet ved at man kobler et fragment med endestående karboksylgruppe eller dets reaktive derivat med et tilsvarende fragment med fri aminogruppe, eventuelt til beskyttelse av ytterligere funksjonelle grupper avspalter

(en) temporær innført (e) beskyttelsesgruppe(r) og overfører eventuelt den således oppnådde forbindelsen til dens fysiologisk godtagbare salt.

Den benyttede nomenklaturen i denne beskrivelsen følger generell praksis ved aminosyre, dvs. at aminogruppen står til venstre, karboksygruppen til høyre i hver aminosyre. Tilsvarende gjelder for azaaminosyrer og iminosyrer.

Naturlige eller syntetiske aminosyrer kan, dersom de er kirale, foreligge i D- eller L-formen. Det er foretrukket med a-aminosyrer. Som eksempler kan det nevnes: Aad, Abu, 7 Abu, ABz, 2ABz, cAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, gAib, Ala, pAla,AAla, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)2>Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Dasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gin, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hile, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Ise, I va, Kyn, Lant, Len, Leu, Lsg, Lys, pLys , ALys , Met, Mim, Min, nArg, Nie, Nva, Oly, Orn, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pic, Pro,APro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Eos, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi,<p>Thi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tie, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, Nal, Tbg, Npg, Chg, Thia, (sml. f.eks. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band XV/l og 2, Stuttgart, 1974): Azaaminosyrer er naturlige eller syntetiske aminosyrer, der sentralbyggesteinen -CHR- hhv. CH2- er erstattet med -NR-hhv. -NH-.

Med en iminosyre forstår man generelle naturlige eller syntetiske aminosyrer, der aminogruppen er monosubstituert. I denne sammenheng skal det spesielt nevnes forbindelser, som er substituert med (C-^-Cg)-alkyl, som igjen eventuelt er beskrevet som på sidene 4/5. Videre er heterocykluser fra følgende gruppe aktuelle:

pyrroiidin-2-karboksyl syre; piperidin-2-karboksylsyre; 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-karboksylsyre; dekahydroisokinolin-3-karboksylsyre; oktahydroindol-2-karboksylsyre; dekahydrokinolin-2-karboksylsyre; oktahydrocyklopenta[b]pyrroi-2-karboksylsyre; 2-aza-bicyklo[2.2.2]oktan-3-karboksylsyre; 2-azabicyklo[2.2.l]heptan-3-karboksylsyre; 2-azabicyklo[3.1.0]heksan-3-karboksylsyre; 2-azaspiro[4.4]nonan-3-karboksylsyre; 2-azaspiro[4.5]-dekan-3-karboksylsyre; spiro[(bicyklo[2.2.1]-heptan)-2, 3-pyrrol i din-5-karboksyl-syre]; spiro[(bicyklo[2.2.2]oktan)-2,3-pyrrolidin-5-karboksylsyre]; 2-azatricyklo[4.3.0.1^»<9>]dekan-3-karboksylsyre; dekahydrocyklohepta[b]pyrrol-2-karboksylsyre; dekanhydrocyklookta[b]pyrrol-2-karboksylsyre; oktahydrocyklopenta[c]pyrrol-2-karboksylsyre; oktahydroisoindol-1-karboksylsyre; 2,3,3a,4,6a-heksahydrocyklopenta[b]pyrrol-2-karboksylsyre; 2,3,3a,4,5,7a-heksahydroindol-2-karboksylsyre; tetrahydrotiazol-4-karboksylsyre; isoksazolidin-3-karboksylsyre; pyrazolidin-3-karboksylsyre; hydroksyprolin-2-karboksylsyre; som alle eventuelt kan være substituert:-

Glykosylrester som beskrevet foran avledes særlig fra naturlige, i mikroorganismer, planter, dyr eller mennesker forekommende D- eller L-monosakkarider som ribose (Rib), arabinose (Ara), xylose (Xyl), lyksose (Lyx), allose (All), altrose (Alt), glukose (Gle), mannose (Man), glulose (Gul), idose (Ido), galaktose (Gal), talose (Tal), erytrose (Ery), treose (Thr), psikose (Psi), fruktose (Fru), sorbose (Sor), tagatose (Tag), xylulose (Xyu), fukose (Fuc), ramnose (Rha), olivose (Oli), oliose (Olo), mykarose (Mye), rodosamin (RN), N-acetyl-glukosamin (GlcNAc), N-acetyl-galaktosamin (GalNAc), N-acetyl-mannosamin (ManNAc) eller disakkarider, som maltose (Mal), laktose (Lac); cellobiose (Cel), gentibiose (Gen), N-acetyl-laktosamin (LacNAc), chitobiose (Chit), p-galakto-pyranosyl-(1-3 )-N-acetylgalaktosamin og p<->galaktopyranosyl-(1-3)- eller -(1-4)-N-acetyl-glukosamin, så vel som deres syntetiske derivater, som 2-desoksy-, 2-amino-, 2-acetamido-eller 2-halogeno-, fortrinnsvis brom- og jod-sukker.

Chiralitetssentrene i forbindelsene med formel (I) kan oppvise R-, S- eller R,S-konfigurasjoner.

Alkyl kan være rettkjedet eller forgrenet. Tilsvarende gjelder for de derav avledede restene, som f.eks. alkoksy, alkyltio, alkylamino, dialkylamino, alkanoyl og aralkyl.

Med cykloalkyl forstår man også alkylsubstituerte rester, som f.eks. 4-metylcykloheksyl eller 2,3-dimetylcyklopentyl.

Med bicykloalkyl hhv. tricykloalkyl forstår man en isocyklisk alifatisk, ikke aromatiske rest som eventuelt kan inneholde en usymmetrisk fordelt dobbeltbinding, som eventuelt også kan være substituert med åpenkjedede, alifatiske sidekjeder. De to eller tre ringene som komponenter av en lignende rest er kondensert eller spiroforbundet og forbundet over et ring-C-atom eller et sidekjede-C-atom. Eksempler på disse restene er bornyl-, norbornyl-, pinanyl-, norpinanyl-, karanyl-, norkaranyl-, tujanyl-, adamantyl-, bicyklo(3.3.0)oktyl-, bicyklo(4.4.0 )decyl-, bicyklo(1.1.0)butyl-, spiro(3.3)heptyl-substituenter.

Dersom de nevnte cyklene bærer mer enn en substituent, så kan disse både stå i cis og transkonf igurasjon i forhold til hverandre.

()-aryl er for eksempel fenyl, naftyl, bifenylyl eller fluorenyl; og er fortrinnsvis fenyl og naftyl. Tilsvarende gjelder for de derav avledede restene, som f.eks. aryloksy, aroyl, aralkyl og aralkoksy. Med aralkyl forstår man en med (C^-C^j )-alkyl forbundet usubstituert eller substituert (C5-C-L4 )-aryl-rest, som f.eks. benzyl, 1- og 2-naf tylmetyl, men hvor aralkyl imidlertid ikke er beskrevet til de nevnte restene.

Resten Het med tanke på foranstående definisjon er pyrrolyl, furyl, tienyl, imidazolyl, pyrazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, indolyl, isoindolyl, indazolyl, ftalazinyl, kinolyl, isokinolyl, kinoksalinyl, kinazolinyl, kinnolinyl, P-karbolinyl, eller et benzannelert, cyklopenta-, cykloheksa-eller cykloheptaannelert derivat av disse restene.

Disse heterocyklene kan være substituert på et nitrogenatom med oksid; (C1-C7)-alkyl f.eks. metyl eller etyl; fenyl; fenyl-( C^- C^ )-alkyl f.eks. benzyl; og/eller på et eller flere karbonatomer med (C^-C4)-alkyl f.eks. metyl; fenyl; fenyl-(cl~c4)~alkyl f.eks. benzyl; halogen; hydroksy; (C1-<C>4)-alkoksy, f.eks. metoksy, fenyl-(C^-C4)-alkoksy, f.eks. benzyloksy, eller okso og er delvis eller fullstendig mettet.

Slike rester er f.eks. 2- eller 3-pyrrolyl; fenyl-pyrrolyl, f.eks. 4- eller 5-fenyl-2-pyrrolyl; 2-furyl; 2-tienyl; 4-imidazolyl; metyl-imidazolyl, f.eks. l-metyl-2-, 4- eller 5-imidazolyl; 1,3-tiazol-2-yl; 2-, 3- eller 4-pyridyl; 1-oksido-2-, 3- eller 4-pyridino; 2-pyrazinyl; 2-, 4- eller 5- pyrimidinyl; 2-, 3- eller 5-indolyl; substituert 2-indolyl, f.eks. 1-metyl-, 5-metyl-, 5-metoksy-, 5-benzyloksy-, 5-klor-eller 4,5-dimetyl-2-indolyl; l-benzyl-2- eller 3-indolyl; 4,5,6,7-tetrahydro-2-indolyl; cyklohepta[b]-5-pyrrolyl; 2-, 3- eller 4-kinolyl; 1-, 3- eller 4-isokinolyl; l-okso-1,2-dihydro-3-isokinolyl; 2-kinoksalinyl; 2-benzofuranyl; 2-benzoksazolyl; benzotiazolyl; benz[e]indol-2-yl eller P-karbolin-3-yl.

Delhydratiserte eller fullstendig hydratiserte heterocykliske ringer er f.eks. dihydropyridinyl; pyrrolidinyl, f.eks. 2-, 3- eller 4-N-metylpyrrolidinyl; piperazinyl; morfolino; tiomorfolino; tetrahydrotiofenyl; benzodioksolanyl.

Halogen står for fluor, klor, brom eller jod, særlig fluor eller klor.

Under salter av forbindelsene med formel (I) forstås særlig farmasøytisk anvendbare eller ikke-toksiske salter.

Slike salter blir f.eks. dannet av forbindelser med formel (I), som inneholder sure grupper, som f.eks. karboksy, med alkali- eller jordalkalimetaller, som f.eks. Na, K, Mg og Ca, såvel som med fysiologisk godtagbare organiske aminer, som f.eks. trietylamin og tris-(2-hydroksy-etyl)-amin.

Forbindelser med formel (I), som inneholder basiske grupper, som f.eks. en aminogruppe eller en guanidinogruppe, danner salter med uorganiske syrer, som f.eks. saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre og med organiske karboksyl- eller sulfon-syrer, som f.eks. eddiksyre, sitronsyre, benzosyre, malein-syre, fumarsyre, vinsyre og p-toluensulfonsyre.

Fosfat-Pro-medikamenter er f.eks. beskrevet i H. Bundgaard, "Design of Prodrugs", Elsevier, Amsterdam 1985, s. 70ff. Eksempler på slike Pro-medikament-former er glyserylester, 1,2-difettsyreglyseryltriester, O-acyloksyalkylester og 1-metyl-2-nitroetylester.

Farmasøytisk godtagbare kationer er fortrinnsvis natrium, kalium, magnesium, aluminium, litium, ammonium og trietyl-ammonium.

Foretrukket er forbindelser med formel I, der restene og symbolene med eller uten stjerne hver er identiske.

Videre er det foretrukket å fremstille forbindelser med formel I, der

0 står for en rest med formel Ila eller Ilb;

Y står for oksygen eller svovel;

A, A<*>, D, D<*>, n, n<*>, o og o<*>er som definert over;

E, E<*>, F, F<**>, G og G<*>står uavhengig av hverandre for en naturlig eller syntetisk a-aminosyre eller a-iminosyre;

R<1>og R1**

står uavhengig av hverandre for

ai)

hydrogen,

karboksyl,

(cl"c12 )_alkyl, som eventuelt er en gang umettet og som eventuelt er substituert med inntil 2 like eller forskjellige rester fra rekken

hydroksy

(C1-C4)-alkoksy,

karbamoyl,

(C^-Cg )-alkanoyloksy,

karboksy,

(ci~C4 )-alkoksykarbonyl,

F,

amino,

( C^- Cj )-alkylamino,

di-(C1-C7)-alkylamino,

(cl_c6)-alkoksykarbonylamino, benzyloksykarbonyl,

benzyloksykarbonylamino;

9-fluorenylmetoksykarbonylamino, (Ci-C4)-alkylsulfonyl,

en rest CONR12R13 hhv. CONR12<*>R13<*>,

med inntil tre fenyl,

med inntil seks hydroksy eller med inntil fire (C^-Cg)-alkanoyloksy;

mono-, bicykliske (C3-<C>12)-<cy>kloalkyl, (c3-<c>12)-cykloalky1-(ci-c6)-alky1»

der cykloalkyldelen eventuelt er substituert med en eller to like eller forskjellige rester fra rekken

F,

karboksy,

hydroksy,

(Ci-Cy)-alkoksy,

(C1-C4)-alkyl,

(C1-C4)-alkyloksykarbonyl,

amino,

(cl~c6)-alkoksykarbonylamino benzyloksykarbonylamino,

(Ci-C4)-alkylamino og

di-(C1-C4)-alkylamino;

(C6-C10)-aryl,

( C^- C^ q )-aryl-( C^-C^, )-alkyl, der aryldelen eventuelt er substituert med en, to eller tre like eller forskjellige rester fra rekken

F, Cl, Br,

hydroksy,

hydroksy-(C1-C4)-alkyl,

karboksamido,

mono-, di-(C^-C4)-alkylaminokarbonyl, (Cj_-C4 )-alkoksy,

(C1-C4)-alkyl,

(ci_c4)-alkoksykarbonyl,

amino,

(C^-C4)-alkylamino,

di-(C^-C4)-alkylamino,

karboksy,

karbamoyl,

(C^-C4 )-alkoksykarbonylamino;

- Het,

- Het-CC-L-C^-alkyl,

- Het-(C5-C6 )-cykloalkyl,

- Het-tio-(C1-C4)-alkyl,

- Het-tio-(C5-C6)-cykloalkyl,

der Het står for resten av et 5- til 6-leddet monocyklisk eller 8- til 10-leddet bicyklisk ringsystem, som kan være aromatisk, delhydratisert eller fullstendig hydratisert, og som heteroelement kan inneholde, en, to, tre eller fire forskjellige rester fra gruppen N, 0, S, NO, SO, S02 , som kan være substituert med 1 til 4 hydroksy, og som eventuelt som ovenfor angitt for (C^-C^q)-aryl under a^) kan være mono- eller di-substituert,

eller betyr en restNR12R13 hhv. NR12<*>R13<*>, eller

a2)

betyr en rest med formel VIII hhv. VIII**

derR<la>ogR^<a**>er definert som ovenfor angitt for R<*>hhv. R<1**>under a1) og W hhv. W<*>står for -CO-, 0-CO-, -S02-,-S0-, -S-, _NHC0-,

eller -CH(OH)-;

eller der R<1>og R<**>uavhengig av hverandre sammen med R<*1>hhv. R<11**>og de bærende atomene danner monocykliske, mettede eller delvis umettede ringsystemer med 5-8 ringledd, som

foruten karbon kan inneholde ytterligere et svovelatom, som eventuelt kan være oksydert til sulfoksid eller sulfon;

a3 ) - en glykosylrest, som er definert som over;

R<2>og R<2*>

er uavhengig av hverandre

hydrogen,

karboksy,

(cl_c10)-alkyl, som eventuelt er en- eller to ganger umettet og som eventuelt er substituert med 1 til 3 like eller forskjellige rester fra rekken

hydroksy,

{ C1- C7 )-alkoksy,

(C-L-Cy )-alkyltio,

(C-l-Cy )-alkylsulf inyl,

(C-L-Cy )-alkylsulfonyl,

(C^-Cy)-alkanoyloksy,

karboksy,

(C1-C7)-alkoksykarbonyl,

Cl, Br,

amino,

amidino,

guanidino,

N,N'-di-(benzyloksykarbonyl)-guanidino,

karbamoyl,

(C7-C15 )-aralkoksykarbonyl,

(cl"c5 )-alkoksykarbonylamino,

(C7-C^5 )-aralkoksykarbonylamino eller 9-fluorenylmetoksykarbonylamino,

(C3-C12 )-cykloalkyl,

(c3"c12 )-cykloalkyl-(C1-C3)-alkyl,

(C6-C14 )-aryl,

(c6_c14)~aryl-(C^-C3)-alkyl, der aryl-delen eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 like eller forskjellige rester fra rekken

F, Cl, Br, I,

hydroksy,

(C-L-Cy )-alkoksy,

(C1-C7)-alkyl,

(C^-Cy)-alkoksykarbonyl,

amino og

trifluormetyl; eller

Het-( C^-Cfj )-alkyl, der het står for en rest av en 5-eller 6-leddet monocyklisk eller 9- til 10-leddet bicyklisk, eventuelt delvis eller fullstendig hydratisert heteroaromat, med minst 1 C-atom, 1-4 N-atomer og/eller 1-2 S-atomer og/eller 1-2 O-atomer som ringledd, som eventuelt som angitt for aryldelen i krav 1 er mono- eller disubstituert; eller

b2)

sammen med R<4>hhv. R<4*>og atomene som bærer dem danner pyrrolidin eller piperidin, som ytterligere kan være annelert med cyklopentyl, cykloheksyl eller fenyl,

eller sammen med R<3>hhv. R<3*>og atomene som bærer dem danner mettede eller delvis umettede ringsystemer med 3-8 ringledd;

R<3>og R<3*>

betyr uavhengig av hverandre

hydrogen,

metyl eller

- etyl;

R<4>og R<4*>

betyr uavhengig av hverandre

hydrogen,

- (C1-C4)-alkyl;

R5

betyr

hydrogen,

- (C1-C6)-alkyl,

(^ 2~ cb)-alkenyl eller alkinyl,

(C7-<C>20)-arylalkyl, (C6-C10 )-aryl,

en ekvivalent av et farmasøytisk godtagbart kation eller

står for 1,2-difettsyreglyseryltriester eller l-metyl-2-nitroetylester ,

betyr oksygen eller svovel;

R<7>er definert som beskrevet i krav 1,

R<8>og R<8*>

betyr uavhengig av hverandre

- hydrogen,

- (C1-C8)-alkyl eller

sammen med R<9>hhv. R9** og atomene som bærer dem danner pyrrolidin eller piperidin, som hver ytterligere kan være annelert med cyklopentyl, cykloheksyl eller fenyl;

R<9>og R<9*>

er definert uavhengig av hverandre som R<2>hhv. R<2*>under b^), eller

betyr (C-^-Cg )-alkanoyloksy eller

sammen med R<1>^ hhv. r<I>^<*>Gg atomene som bærer dem danner cykliske, mettede eller delvis umettede ringsystemer med 5 til 12 ringledd;

eller

sammen med R<11>hhv. R<1**>og atomene som bærer dem danner et mono- eller bicyklisk, mettet eller delvis umettet ringsystem med 5-12 ringledd, som foruten karbon også ytterligere kan inneholde et svovelatom, som eventuelt kan være oksydert til sulfoksid eller sulfon;

R10 ogRlO<H>

betyr uavhengig av hverandre

hydrogen eller

- (C1-C4)-alkyl;

RH og r<H*>

betyr uavhengig av hverandre

hydrogen,

hydroksy,

(Ci-C4 )-alkanoyloksy eller

- (C1-C4)-alkyl;

Rl2, Rl2\K13 ogR13<*>

betyr uavhengig av hverandre

hydrogen,

(C^-Cg )-alkyl, som gjennom

amino,

(C^-C4)-alkylamino,

di-(C^-C4)-alkylamino,

karboksy,

hydroksy eller

(Ci-C4 )-alkoksy kan være substituert, (C^-C4 )-alkoksykarbonyl,

(C^-C-Lo )-aryl, som kan være substituert som beskrevet ved

Ri hhv.Ri<*>,

(c6_c10 )~aryl~(cl_c4)-alkoksykarbonyl,

Het eller

Het-(C^-C4)-alkyl, der het er definert som beskrevet med

Ri hhv. R<1*>,

der

i den foranstående forbindelsen med formel I og en eller flere amidgrupper (-CONH-) i hovedkjeden kan være erstattet med en gruppe som består av -CHgNR<l4->, -CH2O-, -OCH2-,-CH2CH2-, -C0CH2-, -CH(OH)CH2-, -C00- eller også ved en gruppe med omvendt polaritet (-NHCO-);

R<14>står for

hydrogen eller

- (C1-C4)-alkyl;

såvel som deres fysiologisk godtagbare salter.

Særlig foretrukket er fremstilling av en forbindelse med formel I, der

Q står for en rest med formlene Ila eller Ilb;

Y, A, A**, D, D<*>, n, n<*>, o, o<*>er definert som i krav 1;

R<1>og R<1>"

står uavhengig av hverandre for

hydrogen,

karboksy,

- (C1-C10)-alkyl,

- (C3-C8)-cykloalkyl,

- (C3-C8)-cykloalkyl-(C1-<C>10)-alkyl,

fenyl-(C^-C8)-alkyl, som kan være substituert i fenyldelen

som beskrevet på sidene 19/20,

- trifenyl-(C1-C4)-alkyl,

eventuelt beskyttet mono- eller di-amino-(C^-C^q)-alkyl eller amino-(C^-C^q)~aryl~(Ci~C4)-alkyl eller amino-(C3-c10)-cykloalkyl-(C^-C4)-alkyl, som

2-amino-3-fenyl-propyl,

mono-, di-, tri-, tetra-, penta- eller heksahydroksy-(C^-C10)-alkyl eller -alkanoyl, - (CJ-C4 i-alkoksy-CC-L-C^Q )-alkyl ,

(Ci-C4)-alkoksykarbonyl-(C^-C^q)-alkyl,

- (Ci-Csi-alkylsulfonyl,

- (C1-C8)-alkylsulfinyl,

mono-, di-, trihydroksy-(C^-Cg)-alkylsulfonyl,

mono-, di-, trihydroksy-(C^-Cg)-alkylsulfinyl,

mono-, di-, tri- eller tetra-(C^-Cg)-alkanoyloksy-(C^-C10)-alkyl,

(^l~cll)-alkanoyl,

eventuelt beskyttet amino-(C^-C^^)-alkanoyl, di-CC-^-Cy )-alkylamino-(C2-C-Q )-alkanoyl,

(C^-Cg)-cykloalkylkarbonyl,

aminosubstituert (C3-C9 )-cykloalkylkarbonyl, aminosubstituert (C3-C9 )-cykloalkylsulfonyl, (c6~c10 )-aryl-(C2-C11)-alkanoyl,

eventuelt ved amino, halogen, (C^-Cy)-alkyl, (C^-Cy)-alkoksy eller ( C^- C7)-alkoksykarbonyl substituert benzoyl, benzensulfonyl eller (c6_c10)~aryl-(C^-C4)-alkylkarbonyl

hhv. -sulfonyl,

(C^-C^q )-alkoksykarbonyl,

substituert (C^-C^q)-alkoksykarbonyl, som

2-(trimetylsilyl)etoksykarbonyl,

2,2,2-trikloretoksykarbonyl eller

1,l-dimetyl-2,2,2-trikloretoksykarbonyl, )-aryl-(C^-C^, )-alkoksykarbonyl,

ved eventuelt beskyttet amino og hydroksysubstituert (C^-C10)-aryl-(C1-C8)-alkyl, (C3-C10)-cykloalkyl-( C^ Cq)-alkyl eller (C^-C^q)-alkyl»som

2-amino-l-hydroksy-4-metyl-pentyl,

9-fluorenylmetoksykarbonyl,

ketoheksosyl,

ketopentosyl,

desoksyheksoketosyl,

desoksypentoketosyl,

aldoheksosyl,

aldopentosyl,

desoksyheksoaldosyl,

desoksypentoaldosyl,

2-amino-2-desoksyheksosyl,

2-acetamido-2-desoksyheksosyl,

laktosyl eller

maltosyl der det forbunnede sukkeret kan foreligge i

pyranose- eller furanose,

- Het-(C1-C6)-alkyl,

Het-karbonyl eller -sulfonyl,

Het-(C^-C^)-alkylkarbonyl eller -sulfonyl,

Het-merkapto-(C1-Cf))-alkylkarbonyl eller -sulfonyl,

der Het står for

furyl, tienyl, pyrrolyl, imidazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, triazolyl, pyrldyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, pyrrolidyl, piperidyl, pierazinyl, morfollno, tiomorfolino, tetrahydrofuryl, tetrahydropyryl, tetrahydrotienyl, indolyl, kinolyl eller isokinolyl,

der heteroringene også kan være substituert med en eller to like eller forskjellige rester fra gruppen ( C^- C^)-alkyl, ( cl"c4 )-alkoksy, ( C-^- C^ )-alkoksykarbonyl, (C^-C4 )-alkoksykarbonylamino, hydroksy, amino, mono- eller di-(C^-C4)-alkylamino og oksido;

R<2>og R<2*>

betyr uavhengig av hverandre

hydrogen,

karboksyl,

(C^-Cg )-alkyl, som eventuelt kan være substituert med

inntil 2 like eller forskjellige rester fra rekken hydroksy,

- (C1-C4 )-alkoksy,

- (C1-C4 )-alkyltio,

- ( C±- C/ i )-alkylsulfinyl,

)-alkylsulfonyl,

(C1-C4 )-alkanoyloksy,

karboksy,

(ci~c4 )-alkoksykarbonyl,

amino,

amidino,

guanidino,

N,N'-di-(benzyloksykarbonyl)-guanidino,

karbamoyl,

(C6-C10)-aryl-(C^-C3)-alkoksykarbonyl,

(C^-C5)-alkoksykarbonylamino,

(c6-c10)-aryl-(Ci~C3 )-alkoksykarbonylamino eller

- (<C>3-C10)-cykloalkyl,

<->(<C>3<-C>10)-cykloalkyl-(C1-C3)-alkyl,

(C6-C10)-aryl,

(c6~c10)_ary1-(cl_c3 )-alkyl, hvor hver eventuelt er substituert med en, to eller tre like eller forskjellige rester fra rekken

F, Cl, Br,

hydroksy,

( C1- C4)-alkoksy,

(C1-C4)-alkyl,

(ci_c4)-alkoksykarbonyl og

amino eller

Het-(C^-C4)-alkyl, der Het er definert som ovenfor for R<1>

hhv. R<1**>, og står for furyl, pyrazolyl, benzotienyl, indolyl eller tienyl;

R<3>og R<3*>

betyr uavhengig av hverandre

hydrogen eller

metyl;

R<4>og R4**

betyr uavhengig av hverandre

hydrogen eller

metyl;

R<5>,R<k>ogR<7>er definert som angitt i krav 3;

R<8>og R8**

betyr uavhengig av hverandre

hydrogen,

metyl, etyl eller n-propyl eller sammen med R<9>hhv. R<9*>og atomene som bærer dem et 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin eller en 2-azabicyklooktan-gitter;

R<9>og R<9*>

betyr uavhengig av hverandre som definert ovenfor for R<2>hhv.R2<*>

eller

betyr (C^-Cg )-alkanoyloksy eller

sammen, med R<10>hhv. R<1QM>og atomene som bærer dem danner cykliske ringsystemer med 5 til 7 ringledd;

eller sammen med rH hhv. R^* danner et tiokromansystem, og hvor dette systemets svovelatom eventuelt kan være oksydert til sul fon;

RlO ogR10<*>

betyr uavhengig av hverandre

hydrogen eller

metyl;

RH og rH* er definert som i krav 3,

der i de foranstående forbindelsene med formel I eller flere amidgrupper (-CONH-) i hovedkjeden kan være erstattet som angitt i krav 3;

R<i4>står for

hydrogen eller

metyl;

såvel som deres fysiologisk godtagbare salter.

Videre er det særlig foretrukket å fremstille en forbindelse med formel I, der

Q står for en rest med formel Ila;

R<1>og R<i*>

uavhengig av hverandre står for

hydrogen,

karboksyl,

(C-^-Cg )-alkylsulfonyl,

(C^-Cg )-alkylsulfinyl,

(C-^-Cg)-mono-, di- eller tri-hydroksyalkylsulfonyl, hydroksy-CC-L-Cio )-alkanoyl,

mono-, di-, tri- eller tetra-hydroksy-(Ci-C4)-alkyl, (C-^-Cg J-alkanoyloksy-CC-L-C-LQ )-alkyl,

1,2-diacetoksyetyl,

1,2,3-triacetoksypropyl,

(cl~^ll )-alkanoyl,

amino-(C-^-C^^ )-alkanoyl,

N-(C^-C4)-alkoksykarbonylamino-(C^-Cg)-alkyl, di-(C^-C7 )-alkylamino-(C2~C^|)-alkanoyl,

(C3-C9 )-cykloalkylkarbonyl,

amino-(C3~Cg )-cykloalkylkarbonyl,

amino-(C3-Cg )-cykloalkylsulfonyl,

fenyl,

trifenyl-(C1-C2)-alkyl,

- (C6-C10)-aryl-(C1-C4)-alkyl,

(c6~<c>10)_ary1-(<c>2-Cll)-alkanoyl, som

eventuelt kan være substituert med halogen, amino, (C]_-C7)-alkyl, (C1-C7 )-alkoksy eller kan være med (C-^-Cy)-alkoksykarbonyl substituert benzoyl eller - benzensulfonyl,

eventuelt kan være substituert med halogen, amino, ( C±-C7)-alkyl, (C-^-Cy )-alkoksy eller kan være med (C1-C7)-alkoksykarbonyl substituert benzylsulfonyl, benzylsulfinyl

eller benzyltio,

amino,

(C1-C4)-alkoksykarbonylamino,

( C±- Ci2 )-alkanoyl, som kan være substituert med hydroksy,

amino og eventuelt med fenyl eller cykloheksyl,

eventuelt beskyttede aminosubstituerte (C^-C^q)-aryl-eller (C3-C10 )-cykloalkyl-(C1-C4 )-alkyl eller (C^^-Cg)-alkyl,

(cl~^10 )-alkoksykarbonyl,

substituert (C^-C^q)-alkoksykarbonyl,

(c6_c14 )_aryl-(cl_c6)~alkoksykarbonyl,

9-fluorenylmetoksykarbonyl,

1-desoksyheksoketosyl eller 1-desoksypentoketosyl, heksosyl eller pentosyl,

6-desoksyheksosyl,

aminosukkerrester,

laktosyl,

maltosyl,

der det forbunnede sukkeret kan foreligge i pyranose- eller furanose-formen,

Het-karbonyl eller Het-sulfonyl,

- Het-(C1-C6)-alkyl,

- Het-CC-L-Cc f)-alkanoyl,

Het-merkapto-(C^-C3)-alkylkarbonyl,

der Het står for

pyrrolyl,

imidazolyl,

pyridyl,

pyrimidyl,

pyrrolidyl,

piperidyl eller

morfolino,

der disse også kan være substituert med en eller to like eller forskjellige rester fra gruppen ( C^- C^)-alkyl, (C^-C4)-alkoksykarbonyl, (C^-C4 )-alkoksykarbonylamino, hydroksy, amino, mono- eller di-(C^-C4)-alkylamino;

R<2>og R2** står uavhengig av hverandre for

hydrogen,

karboksyl,

metyl, etyl, isopropyl, n-propyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl, pentyl, heksyl,

cykloheksyl,

cyklopentylmetyl, cykloheksylmetyl, cykloheptylmetyl, 4-metylcykloheksylmetyl,

1-dekahydronaftylmetyl, 2-dekahydronaftylmetyl,

- fenyl,

benzyl,

2-fenyletyl,

1- naftylmetyl, 2-naftylmetyl,

2- metylbenzyl, 3-metylbenzyl, 4-metylbenzyl, 2,4,6-trimetylbenzyl,

4-tert.-butylbenzyl,

4-tert.-butoksybenzyl,

4-hydroksybenzyl,

4-metoksybenzyl,

2,4-dimetoksybenzyl,

3,4-dihydroksybenzyl,

3,4-dimetoksybenzyl,

(benzdioksolan-4-yl )metyl,

4-klorbenzyl,

hydroksymetyl,

1- hydroksyetyl,

2- pyridylmetyl, 3-pyridylmetyl, 4-pyridylmetyl, 2-(4-pyridyl)etyl,

2-tienylmetyl, 3-tienylmetyl,

- 2-(2-tienyl)etyl, 2-(3-tienyl)etyl,

indol-2-yl-metyl, indol-3-yl-metyl,

(l-metyl-imidazol-4-yl)metyl,

imidazol-4-yl-metyl, imidazol-l-yl-metyl,

2- tiazolylmetyl,

3- pyrazolylmetyl,

4- pyrimidylmetyl,

2-benzo[b]tienylmetyl, 3-benzo[b]tienylmetyl, 2-furylmetyl,

2-(metyltio)etyl,

2-(metylsulfinyl)etyl,

2-(metylsulfonyl)etyl,

R3, R3\R4, R4\ R<10>og R<lO*>betyr

hydrogen;

R5

betyr

hydrogen,

- (C1-C6)-alkyl eller

en ekvivalent av et farmasøytisk godtagbart kation;

R6

betyr oksygen;

R<8>og R<8*>

betyr uavhengig av hverandre

hydrogen eller

sammen med R<9>hhv. R9** og atomene som bærer dem danner et 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin eller 2-azabicyklooktan-gitter;

R<9>og R<9*>

betyr uavhengig av hverandre

som definert for R<2>hhv. R2** eller

hydroksy,

acetoksy,

tert.-butoksymetyl,

3- guanidinopropyl,

karbamoylmetyl, karbamoyletyl,

karboksymetyl, karboksyetyl,

merkaptometyl,

(1-merkapto-l-metyl)etyl,

aminometyl, 2-aminoetyl, 3-aminopropyl, 4-aminobutyl, N,N-dimetylamino,

N,N'-di-(benzyloksykarbonyl)-guanidino-propyl, 2-benzyloksykarbonyletyl, benzyloksykarbonylmetyl

eller

4- benzylkarbonylaminobutyl;

R-*-! ogR<1!*>betyr uavhengig av hverandre

hydrogen,

hydroksy eller

acetoksy;

der

i de foranstående forbindelsene en eller flere amidgrupper (-CONH-) i hovedkjeden kan være erstattet med -CH2NR<14->eller -CH(0H)CH2-;

R<14>står for

hydrogen eller

metyl;

såvel som deres fysiologisk godtagbare salter.

Spesielt foretrukket er fremstillingen av forbindelser med formel I, der

Q står for en rest med formel Ila;

R<1>og R<1>"

står uavhengig av hverandre for

hydrogen,

karboksyl,

(C-^-Cg)-alkylsulfonyl,

(C^-Cg)-mono- eller dihydroksyalkylsulfonyl,

mono-, di- eller trihydroksy-(C1-C3 )-alkyl, (C-^-Cg )-alkoksykarbonyl,

(c6~c10)~ar<y>l~(cl-C4)-alkoksykarbonyl,

9-fluorenylmetoksykarbonyl,

( C±- Ci)-alkanoyloksy-(C1-C6)-alkyl,

1,2-diacetoksyetyl,

1,2,3-triacetoksypropyl,

- fenyl,

trifenylmetyl,

- (C6-C10)-aryl-(C1-C4)-alkyl,

eventuelt med halogen, amino, ( C^- C^ )-alkyl, eller

metoksy substituert benzensulfonyl,

eventuelt med halogen, amino, (C^-C4 )-alkyl, eller metoksy substituert benzylsulfonyl, -sulfinyl eller -tio,

Het-karbonyl eller Het-sulfonyl,

Het-(C^-C4 )-alkanoyl,

Het-merkapto-( Cj^-Cø )-alkylkarbbnyl,

der Het hver står for

Pyrrolyl,

imidazolyl,

pyridyl,

pyrlmidyl,

pyrrolidyl,

piperidyl eller

morfolino,

der denne rest også kan være substituert med en eller to like eller forskjellige rester fra gruppen metyl, amino og

(Cl~c4)-alkoksykarbonylamino,

amino-(C3-C5 )-cykloalkylkarbonyl,

(C^-Cg)-alkanoyl, som er substituert ved hydroksy og amino

og eventuelt med fenyl eller cykloheksyl,

eventuelt beskyttet aminosubstituert fenyl- eller

cykloheksyl-CCi-Cf, )-alkyl,

amino,

(C1-C4)-alkoksykarbonylamino,

benzyloksykarbonylamino,

1-desoksyheksoketosyl eller 1-desoksypentoketosyl, som heksosyl eller pentosyl,

der det tilkoplede sukker kan foreligge i pyranose- eller furanose-f ormen,

R<2>ogR<2*>står uavhengig av hverandre for

hydrogen,

metyl, etyl, isopropyl, n-propyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl, pentyl, heksyl,

cyklopentylmetyl, cykloheksylmetyl,

4-metylcykloheksylmetyl,

- fenyl,

benzyl,

2-fenyletyl,

1- naftylmetyl, 2-naftylmetyl,

2- metylbenzyl, 3-metylbenzyl, 4-metylbenzyl, 2,4,6-trlmetylbenzyl,

4-tert.-butylbenzyl,

4-metoksybenzyl,

3,4-dihydroksybenzyl,

3,4-dimetoksybenzyl,

2-pyridylmetyl, 3-pyridylmetyl, 4-pyridylmetyl eller

- 2-(4-pyridyl)etyl,

R<3>, R<3*>, R4,R4<*>, R<10>ogR10<*>betyr hydrogen;

R<5>og R*3 er definert som beskrevet i krav 5;

R<8>og R8**

betyr uavhengig av hverandre

hydrogen eller

sammen med R<9>hhv. R9** og atomene som danner et 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin eller 2-azabicyklooktan-gitter;

R<9>og R<9*>

er uavhengig av hverandre definert som R<9>hhv. R9* i krav 5;

RH og R<H*>

betyr uavhengig av hverandre

hydrogen,

hydroksy eller

acetoksy;

der i de foranstående forbindelsene av denne oppfinnelsen kan en eller flere amidgrupper (-CONH-) i hovedkjeden være erstattet med -CH2NH- eller -CH(0H)CH2-;

såvel som deres fysiologisk godtagbare salter.

Videre er det særlig foretrukket å fremstille forbindelser med formel I, der

restene og symbolene med eller uten stjerne hver er identiske ,

Q står for en rest med formel Ila,

Y betyr oksygen,

A står for en rest med formel IV

E, F eller G betyr Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Nva, Nie,

Phe, tyr, Asp eller Glu og

n+o+p er 0 eller 1,

D står for R<1>eller en rest med formel V eller VI,

R<1>betyr hydrogen, ( C±- C6 )-alkylsulf onyl, (C^-CioJ-aryl-CC!-C2)-alkyl, trifenylmetyl, (C^-C^, )-alkoksykarbonyl eller (C6-C10 )-aryl-( C-L-Cg )-alkoksykarbonyl,

R<2>betyr hydrogen, fenyl eller benzyl,

R<3>, R<4>, R8,R1<0>ogR1<1>betyr hydrogen,

R<5>betyr hydrogen eller (C^^-C^, )-alkyl,

R^ betyr oksygen og

R<9>betyr hydrogen, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.-butyl,

isobutyl, benzyl, karboksymetyl, karboksyetyl, 1-naftylmetyl, 2-naftylmetyl, 2-(metyltio)-etyl, 2-(metylsul-finyl)-etyl, 2-(metylsulfonyl)-etyl, indol-2-yl-metyl eller indol-3-yl-metyl,

såvel som deres fysiologisk godtagbare salter.

Forbindelsene med formel (I) fremstilles som nevnt ved at man kobler et fragment med endestående karboksylgruppe eller dets reaktive derivat med et tilsvarende fragment med fri aminogruppe, eventuelt til beskyttelse av ytterligere funksjonelle grupper avspalter (en) temporær innført (e) beskyttelsesgruppe(r) og overfører de således oppnådde forbindelsene eventuelt til deres fysiologisk godtagbare salter.

Fragmenter av en forbindelse med formel (I) med en endestående karboksylgruppe har f.eks. de etterfølgende formelene :

Tilsvarende gjelder for de analoge, med en stjerne utstyrte restene.

Fragmenter av en forbindelse med formel (I) med en endestående aminogruppe har f.eks. de etterfølgende formelene:

der Z står for en rest med formelen (XIX):

Metodene som egner seg til fremstilling av en amidbinding, er beskrevet i f.eks. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band 15/2; Bodanszky et al., Peptide Synthesis. 2nd ed. (Wiley & Sons, New York 1976) eller Gross, Meienhofer, The Peptides: Analysis, synthesis, biology (Academic Press, New York 1979). Følgende metoder blir fortrinnsvis anvendt: Aktivestermetoden med N-hydroksy-suksinimid,

1-hydroksybenzotriazol eller 3-hydroksy-4-okso-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin som alkoholkomponenter, kobling med et karbodiimid som dicykloheksylkarbodiimid (DCC) eller med n-propanfosfonsyreanhydrid (PPA) og den blandede-anhydrid-metoden med pivaloylklorid eller klormaursyreetylester eller

-isobutylester, eller kobling med fosfonium-reagenser, som benzotriazol-l-yl-oksy-tris-(dimetylamino-fosf on ium-heksaf luorf osf at (BOP) eller uronium-reagenser, som 2-(lH-benzotriazol-l-yl )-l,1,3,3-tetrametyluronium tetrafluorbarat

(TBTU).

Fragmenter med formel (VIII) hhv. (VIII<*>), såfremt de

a) faller under formeler (V) hhv. (V<*>), blir syntetisert etter generelle metoder for fremstilling av aminosyre; b) faller under formel (VI) hhv. (VI<*>), blir syntetisert f.eks. ved å utgå fra tilsvarende aminosyrer, der deres

chiralitetssentrum blir beholdt. Diazotering ved -20°C til

50°C i fortynnede mineralsyrer fører til cx-bromkarboksyl-syrer eller over melkesyrer til a-trifluormetansulfonyl-oksy-karboksylsyrer som kan omsettes med en R^ og R 11 hhv.R<1**>ogR<11**>bærende nukleofil, eller blir fremstilt f.eks. ved å utgå fra malonestere, der alkylering fører til mono- eller disubstituert malonester, som etter forsåpning ved dekarboksylering kan overføres til de ønskede derivater; c) faller under (VII) hhv. (VII<H>) blir syntetisert ved å gå ut fra tilsvarende a-aminosyrer, der deres chiralitetssentrum blir beholdt. Diazotering ved -20°C til 50°C i fortynnede mineralsyrer fører til melkesyrer, som kan omsettes med en R<1>hhv. R<**>bærende elektrofil.

Fragmenter med formlene (IX), (X), (XII) og (XIII), (XIV) og (XlVa) blir syntetisert ved generelle, kjente metoder for fremstilling av aminosyrer og peptider.

Fragmenter med formel XV blir syntetisert ved kjente fremgangsmåter (K. Sasse i Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band 12/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1963; U.-H. Felcht i Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band 12/E/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1982; D. Redmore i Griffiths, Ed., Phosphorous Chemistry, Vol. 8, s. 515). Følgende metoder blir fortrinnsvis anvendt frem:

1) Syntese av forbindelsen med formel XVa

der

B står for benzyl,

etter kjente metoder; f.eks. ved omsetning av underfosforsyrling eller underfosforsyrlingsestere (S. J. Fitch, J. Am. Chem. Soc. 86 (1964) 61) med - Schiff-baser (H. Schmidt, Ber. 81 (1948) 477; W.M.

Linfield et al., J. Org. Chem. 26 (1961) 4088) av

aldehyder og benzylamin

- Mannich-baser (L. Maier, Heiv. Chim. Acta 50 (1967) 1742) av aldehyder og dibenzylamin

aldehyder til tilsvarende 1-substituerte bis(hydroksymetyl)fosforsyrling (V. Ettel et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 26 (1961) 2087) og erstatning av hydroksy-gruppen med benzylamidgruppen etter kjente fremgangsmåter (K. Sasse i Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band 12/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1963; U.-H. Felcht i Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band 12/E/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1982; D. Redmore i Griffiths, Ed., Phosphorous Chemistry, Vol. 8, s. 515). 2) Syntese av forbindelsene med formel XV ved katalytisk hydrogenering av forbindelsen med formel XVa ved kjente metoder (T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley & Sons, New York 1981).

Fragmentene med formelene XVI, XVII og XVIII blir syntetisert ved generelle kjente metoder for fremstilling av aminosyrer og peptider.

I forbindelsene med formel I kan en eller flere amidgrupper erstattes med -CH2<N>R<14->, -CH2S-, -CH20-, 0CH2-, -CH2CH2-,-CH=CH- (cis og trans), -C0CH2-, -CH(0H)CH2-, -CH2S0-,-CH2S02-, -C00-, -P(0)(0R1<5>)CH2-, -P(0)(OR15 )2NH- eller -NH-C0-.

Forbindelsene med formel XVb

lar seg oppnå ved kjente fremgangsmåter (K. Sasse i Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band 12/1, Georg

Thieme Verlag, Stuttgart, 1963; U.-H. Felcht i Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band 12/E/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1982), fortrinnsvis ved radikal addisjon av underfosforsyrling hhv. underfosforsyrling-salter til olef iner.

Peptidanaloger av denne type kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter, som f.eks. kan hentes fra følgende littera-tursteder: A.F. Spatola i "Chemistry and Biochemistry of Amino Acids Peptides and Proteins" 1983 (B. Weinstein et al. eds) Marcel Dekker, New York, s. 267 (Review-artikel); J.S. Morley, Trends Pharm Sei. (1980) s. 463-468 (Review-artikel ); D. Hudson et al., Int. J. Pept. Prot. Res. (1979), 14, 177-185 (-CH2NH-, -CH2CH2-)<;>A.F. Spatola et al., Life Sei. (1986), 38, 1243-1249 (-CH2-S-); M.M. Hann, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I (1982) 307-314 (-CH=CH-trans); R.G. Almquist et al., J. Med. Chem. (1980), 23, 1392-1398 (-C0CH2-); C. Jennings-White et al., Tetrahedron Lett. (1982) 23, 2533 (-C0CH2- ); M. Szelke et al., EP-A 45665 (1982), CA: 97: 39405 (-CH(0H)CH2-); M.W. Holladay et al., Tetrahedron Lett. (1983) 24, 4401-4404 (-CH(0H)CH2-); V.J. Hruby, Life Sei. (1982), 31, 189-199 (-CH2-S-);

N.E. Jacobsen, P.A. Bartlett, J. Am. Chem. Soc. (1981) 103, 654-657 (-P(OMOR)NH-).

De nødvendige før- og etteroperasjonene til fremstilling av forbindelser med formel I, som innføring og avspalting av beskyttelsesgrupper, er kjent innenfor litteraturen og er f.eks. beskrevet i T.W. Greene "Protective Groups in Organic Synthesis" (John Wiley & Sons, New York, 1981). Salter av forbindelse med formel I med saltdannende grupper blir fremstilt på i og for seg kjente måter, ved at man f.eks. omsetter en forbindelse med formel I med en basisk gruppe med en støkiometrisk mengde av en egnet syre eller forbindelse med formel I med en sur gruppe med en egnet støkiometrisk mengde av en egnet base. Stereoisomerblandinger, særlig diastereomerblandinger, som eventuelt dannes ved syntese av forbindelser med formel I, kan adskilles på i og for seg kjente måter ved fraksjonert krystallisering eller ved kromatograf i.

Forbindelsene med formel (I) fremstilt ifølge oppfinnelsen oppviser enzymhemmende egenskaper. Særlig hemmer de virk-ningen av retrovirale aspartylproteaser som de til HIV-proteasen. Deres enzymhemmende virkning, som ligger i milli-til subnanomolart område, kan bli bestemt som følger.

Testprinsipp:

Som substrat for HIV-proteasen har hittil blant andre heptapeptidet vært anvendt: H-Ser-Phe-Asn-Phe-Pro-Gln-Ile-OH (P.L. Darke et al., Biophys. Res. Commun. 156 (1988) 297-303). HIV-proteasen spalter substratet mellom Phe og Pro.

På overraskende måte er det nå funnet at substitusjon av prolin med 5-oksaprolin i denne sekvensen fører til et substrat som blir vesentlig raskere spaltet av HIV-proteasen og kan dermed gi en raskere analyse med mindre enzymbehov.

Generell beskrivelse av uttestingen av hemmere på HIV-proteasen :

a) Fremstilling av substratoppløsningen:

2 mg H-Ser-Phe-Asn-Phe-Opr-Gln-Ile-OH (H-0pr-0H = 5-oksaprolin) blir oppløst i 1 ml MGTE15-buffer (eventuelt anvendelse av ultralyd) og deretter filtrert over et sterilfilter (0,45 pm).

b) Fremstilling av hemmeroppløsningen:

Fra hemmeren blir 2,5-ganger av den ønskede molariteten for

hver ml oppløsning innveid og oppløst med DMSO (1056 av sluttvolumet). Man fortynner med MGTE15-buffer inntil sluttvolumet og filtrerer over sterilfilter (0,45 pm).

c) Fremstilling av proteaseoppløsning:

5 pl HIV-proteaseoppløsning blir etter behov fortynnet med

MGTE25-buffer.

d) Testgjennomføring:

Man pipetterer hver 10 pl av substratoppløsningen i reagens-glass (16x100) med skrulokk. Til blindforsøk blir det pipettert 10 pl MGTE15-buffer, som inneholder 10# DMSO. De øvrige reagensglassene blir blandet hver med 10 pl av hemmerløsningen. Man inkuberer 5-10 minutter ved 37 °C og tilsetter deretter til hver prøve 5 pl av proteaseoppløsnin-gen. Etter 2 timers reaksjon ved 37°C blir det fra hver prøve pipettert av 10 eller 20 pl (etter følsomheten til HPLC-utstyret), fyllt i mikroampuller og fortynnet med 120 pl av HPLC-elueringsmiddelet.

e) Betingelser for HPLC-analysen:

Elueringsmiddelsystem: 80$ 0,1 M fosforsyre pH 2,5

Søyle: Merck "LICHR0S0RB RP18" (5 pm) 25x4

Strømningshastighet: 1 ml/min.

Søyletemperatur: 42°C

Detektorparameter: 215 nm, 0,08 AUF, 18,2°C

Analysetid: 11 minutter

Retensjonstid til substratet: 8,1 minutter

Retensjonstid til N-terminale tetrapeptider: 3,9 minutter

f) Nødvendige oppløsningsmidler:

1) MGTE15-buffer:

20 mM morfolinoetansulfonsyre (MES)

15$ (v/v) glycerol

0,1% (v/v) Triton x 100

5 mM EDTA

0,5 M NaCl

1 mM fenylmetylsulfonylfluorid (PMSF)

2) MGTE25-buffer:

Sammensetning som ligner MGTE15-bufferen med følgende avvik:

25% (v/v ) glyserol,

ytterligere 1 mM ditiotreit (DTT)

I en Erlenmeyerkolbe veier man inn MES, EDTA, NaCl, DTT og PMSF, oppløser i litt vann og innstiller pH på 6. I en målekolbe veier man inn tilsvarende mengde glyserol og pipetterer "Triton X 100" til. Man overfører den vandige oppløsningen i målekolben og fyller opp med vann.

3) HPLC-elueringsmiddel:

Man fremstiller fra orto-fosforsyre (FLUKA renhet p.a.) en 0,1 M oppløsning. Med trietylamin (FLUKA renhet p.a.) blir en oppløsning innstilt nøyaktig på pH 2,5. Vekten av oppløsnin-gen blir bestemt og tilsvarende mengde acetonitril tilveid (avtrekk). God gjennomblanding og ca. 5 minutter avgassing med helium 5,0.

g) Vurdering:

Under de her valgte betingelsene skiller heptapeptidet seg

fra det ved enzymatisk spaltning dannede N-terminale tetrapeptidet. ^-innholdet av tetrapeptid-toppene på basis av summen tetrapeptid + heptapeptid tilsvarer spaltningsraten.

Målpeptidet blir trinnvis bygget opp med en peptid-syn-tetiserermodell 430 A fra firma Applied Biosystems under anvendelse av Fmoc-metoden på en med Fmoc-Ile-OH forestret p- benzyloksybenzylalkohol-harpiks fra firma Novabiochem (belastning ca. 0,5 mmol/g harpiks). Det ble anvendt 1 g harpiks og syntesen ble gjennomført ved hjelp av et modifi-sert syntese-program for Fmoc-metoden.

Man anvender følgende aminosyre-derivater: Fmoc-Gln-OH, Fmoc-0pr-0H, Fmoc-Phe-OObt, Fmoc-Asn-OH og Fmoc-Ser(tBu)-00bt. Til syntese av Fmoc-0pr-0H blir H-0pr-0tBu syntetisert etter metoden til Vasella et al. (J.C.S. Chem. Comm. 1981, 97-98) og omsatt med Fmoc-OSu i dioksan/vann (1:1) i nærvær av NaHC03- Den etterfølgende spalting av tert.-butylester med trifluoreddiksyre gir Fmoc-0pr-0H.

I beholderen i syntetiseringsinnretningen blir hver gang 1 mmol av aminosyrederivatet med fri karboksylgruppe innveid sammen med 0,95 mmol HOObt. Foraktiveringen av disse aminosyrene foregår direkte i beholderen ved løsning i 4 ml DMF og tilsats av 2 ml av en 0,55 molar oppløsning diisopro-pylkarbodiimid i DMF. HOObt-esteren av de andre aminosyrene ble oppløst i 6 ml NMP og ble på samme måte som de in situ foraktiverte aminosyrene koblet til den tidligere med 20% piperidin i DMF avblokkerte harpiksen. Etter avsluttet syntese blir peptidet avspaltet fra harpiksen under samtidig fjerning av sidekjedebeskyttelsesgrupper med trifluoreddiksyre under anvendelse av tioanisol og etanditiol som kationoppfanger. Den oppnådde resten etter avtrekking av trifluoreddiksyre ble flere ganger digerert med eddikester og sentrifugert.

Den gjenværende resten ble kromatografert på en alkylert dekstrangel med 10% eddiksyre. Fraksjonene inneholdende det rene peptidet ble forenet og frysetørket.

Massespektrum (FAB): 854 (M+H<+>)

Aminosyreanalyse Asp: 0,98; Ser: 0,80; Glu: 1,00; Ile: 1,05;

Phe: 2,10; NH3: 1,76

Forbindelsene med formel I kan finne anvendelse som lege-midler og farmasøytiske preparater. Det er foretrukket å anvende forbindelsene til primater, særlig mennesker.

De farmasøytiske preparatene kan inneholde en virksom mengde av virkestoffet med formel I sammen med et uorganisk eller organisk farmasøytisk anvendbart bærerstoff. Anvendelsen kan foregå intranasalt, intravenøst, subkutant eller peroralt.

Doseringen av virkestoffene avhenger av varmblods-arten, kroppsvekt, alder og av applikasjonsmåte.

De farmasøytiske preparatene blir fremstilt ved i og for seg kjente oppløsnings-, blandings-, granulerings- eller drageringsfremgangsmåter.

For en oral anvendelsesform blir de aktive forbindelsene blandet med de vanlige tilsatsstoffene som bærerstoffer, stabilisatorer eller inerte fortynningssmidler og via vanlige metoder overført til egnede administreringsformer, som tabletter, drageer, stikkapsler, vandige, alkoholiske eller oljeaktige suspensjoner eller vandige, alkoholiske eller oljeaktige oppløsninger. Som inerte bærere er det aktuelt med f.eks. gummiarabikum, magnesia, magnesiumkar-bonat, kaliumfosfat, melkesukker, glukose, magnesiumstearyl-fumarat eller stivelse, særlig maisstivelse. Dermed kan tilberedningen foregå som tørt eller fuktig granulat. Som oljeaktige bærestoffer eller oppløsningsmidler er f.eks. plante- eller dyreoljer aktuelle, som solsikkeolje og levertran.

Til subkutane eller intravenøse applikasjoner blir de aktive forbindelsene eller deres fysiologisk godtagbare salter, eventuelt med de vanlige substansene som oppløsningsformid-lere, emulgatorer eller ytterligere hjelpestoffer bragt i oppløsning, suspensjon eller emulsjon. Som oppløsningsmiddel er det f.eks. aktuelt med: vann, fysiologisk koksaltoppløs- ning eller alkoholer, f.eks. etanol, propandiol eller glyserol, ved siden av sukkeroppløsninger som glukose- eller mannitoppløsninger, eller også en blanding av de forskjellige nevnte oppløsningsmidlene.

Det er også mulig med anvendelse av injiserbare retardtil-beredninger. Som legemiddelformer kan det f.eks. anvendes oljeaktige krystallsuspensjoner, mikrokapsler, staver eller implantater, der de sistnevnte kan være av vevsgodtagbare polymerer, særlig bionedbrytbare polymerer, som f.eks. på basis av polymelkesyre-polyglykolsyre-kopolymerer eller humanalbuminn.

Fortegnelse over forkortelser:

Boe tert.-butyloksykarbonyl

Chg cykloheksylglycyl

d dublett

DC tynnsjiktkromatografi

DCC dicykloheksylkarbodiimid

DCM diklormetan

DMF dimetylformamid

DMAP 4-dimetylaminopyridin

DMSO dimetylsulfoksid

EDAC 1-(3-dimetylamino-propyl)-3-etyl-karbodiimid

hydroklorid

EE eddiksyreetylester

FAB Fast atom bombardment

HOBt hydroksybenzotriazol

i. Vak. i vakuum

m multiplett

M molekylartopp

NEM N-etylmorfolin

Npg neopentylglycyl

MS massespektrum

PPA n-propylfosfonsyreanhydrid

RT romtemperatur

s singlett

Smp. smeltepunkt

t triplett

Tbg tert.-butylglycyl

TBTU 2-( lH-benzotriazol-l-yl )-l,1,3,3-tetrametyluro-nium tetrafluorborat

THF tetrahydrofuran

Tia 2-tienylalanyl

Z benzyloksykarbonyl

Forkortelsene som ellers blir anvendt for aminosyrer tilsvarer de vanlige tre-bokstav-kodene innenfor peptidkje-mien (som f.eks. beskrevet i Eur. J. Biochem. 138, (1984), 9-37). Dersom ikke det ellers uttrykkelig er angitt, dreier det seg alltid om en aminosyre med L-konfigurasjon.

De nedenstående eksemplene tjener til å belyse foreliggende oppfinnelse.

Eksempel la

Bis(tert.-butoksykarbonyl-L-valyl-aminometyl)-fosfinsyre

Bis(hydroksymetyl)fosfinsyre

En blanding av 100 g (0,76 mol) H3P02(50%), 500 ml kons. HC1 og 47,5 g (1,58 mol) paraformaldehyd blir først omrørt i 2 timer ved 600°C, deretter i tre dager under tilbakestrømm-ing. Etter avkjøling blir vannet trukket av på rotasjonsinn-damper, resten koevaporeres ytterligere 4 ganger med toluen. Resten blir det seige oljeaktige produkte (86 g, 90%), som omsattes videre uten ytterligere rensing.

Bis(klormetyl)fosfinsyreklorid

Under omrøring blir 500 g kokende SOClg. dråpevis tilsatt 80 g (0,63 mol) bis(hydroksymetyl)fosfinsyre. Etter avsluttet tilsetning blir det kokt i ytterligere 3 timer under tilbakestrømming. Overskudd tionylklorid blir destillert av under normaltrykk, resten skilt ved fraksjonert destillasjon. Produktet kokte ved 85-98°C/3-3,5 mm (utbytte: 91 g, 79%).

Bis(klormetyl)fosfinsyre

17 g (94 mmol) av det oppnådde syrekloridet blir under omrøring dryppet i 20 ml destillert vann og omrørt i 1 time ved romtemperatur. Det blir deretter filtrert, filtratet inndampes til tørrhet. Igjen blir en hvit, fast rest (smp.: 75-78°C). (Utbytte: 12,5 g; 82%).

Bis(benzylaminometyl)fosfinsyrehydroklorid

Til 80 g benzylamin blir det under omrøring ved romtemperatur langsomt tilsatt 12 g (74 mmol) bis(klormetyl)fosfinsyre, hvorved temperaturen stiger lett. Deretter blir det oppvarmet i 24 timer ved 115°C. Overskudd benzylamin blir avdestillert i vakuum, den hvite resten blir oppløst i 150 ml destillert vann, filtrert og blandet med 30 ml kons. HC1 og omrørt i 1 time ved romtemperatur. Det hvite bunnfallet blir suget av, vasket med vann og tørket over P2°5«Utbytte: 20 g (79%); Smp.: 254°C.

Bis(aminometyl)fosfinsyrehydroklorid

20 g (59 mmol) bis(benzylaminometyl)-fosfinsyrehydroklorid blir oppløst i 500 ml eddikester og hydrert med 3 g Pd/C (5%) over 3 dager med Hg. Katalysatoren blir filtrert av og ekstrahert på Soxleth med vann. Vannet blir dampet inn, og man får produktet (Utbytte: 6,2 g (66%); Smp.: 290°C).

Bis(tert.-butoksykarbonyl-L-valyl-aminometyl)-fosfinsyre

37 g bis(aminometyl)fosfonsyrehydroklorid blir sammen med 98 mg N-tert-butoksykarbonyl-L-valin, 0,57 ml NEM og 60 mg HOBt oppløst i 2 ml DMF. Etter tilsetning av 85 mg EDAC ved 0°C blir det ytterligere omrørt 1 time ved denne temperatur, og deretter over natten ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet blir rotert av i vakuum, resten blir renset ved kromatografi på kiselgel. Utbyttet utgjorde 97 mg (81%) %.

MS (FAB): 523 (M+H)<+>, 423, 323

Eksempel lb

Alternativ fremstilling av N,N<*->bis-(tert.-butoksykarbonyl-L-valyl-aminometyl)-fosfinsyre

Syntesen av bis(aminometyl)fosfinsyrehydroklorid foregår som beskrevet over ifølge DE 28 05 074.

N,N'-bis-(tert.-butoksykarbonyl-valyl-aminometyl)-fosfinsyre

Til 6,52 g (30 mmol) N-tert.-butoksykarbonyl-L-valin og 9,63 g (30 mmol) TBTU i 70 ml DMF blir det ved 0°C langsomt dråpevis tilsatt 3,45 g (30 mmol) NEM. Etter avsluttet tilsetning blir det ytterligere omrørt i 15 minutter ved 0"C. Deretter blir, likeledes ved 0°C dråpevis tilsatt 1,6 g (10 mmol) bis(aminometyl)fosfinsyrehydroklorid, oppløst i 70 ml vann. Avkjølingen blir fjernet og det omrøres ytterligere 5 timer ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ■ blir innrotert, resten renset ved kromatografi på kiselgel (CHgClg/CB^OH/AcOH : 18/1/1).

Utbytte: 46%;

1-H-NMR (270 MHz/DMSO/TMS): 0,82 (dd, 12H); 1,37 (s, 18H) , 1,95 (m, 2H), 3,03 (d, bred, 4H, JPH= 10 Hz); 3,81 (dd, 2H); 6,74 (d, bred, 2H); 7,75 (s, bred, 2H);

MS (FAB): 567 (M+2Na-H)<+>, 545 (M+Na)<+>

Eksempel 2

Bis (tert. -butoksykarbonyl-L-fehylalanyl-aminometyl )-f osf in-syre

Syntese analogt eksempel 1 fra bis(aminometyl )fosfinsyre-hydroklorid og tert.-butoksykarbonyl-L-fenylalanin MS (FAB): 619 (M+H)<+>, 519, 419

Eksempel 3

N,N'-bis(L-fenylalanyl-aminometyl)fosfinsyrehydroklorid

220 mg (0,35 mmol) N,N'-bis(tert.-butoksykarbonyl-L-fenyl-alanyl-aminometyl )f osf insyre ble omrørt i 10 ml av en 3 N oppløsning med HC1 i dioksan/metanol 1/1 i 1 time ved romtemperatur. De flyktige bestanddelene i oppløsningen ble fjernet i vakuum, resten ble anvendt uten ytteligere rensing i de siste trinnene. Utbytte: 112 mg (82%).

MS (FAB): 391 (M+H)<+>

Eksempel 4

N,N'-bis[2S-((1,1-dimetyletylsulfonylmetyl )-3-(1-naftyl )-propionyl )-L-fenylalanylaminometyl]-fosfinsyre

Syntese analogt eksempel 1 fra N,N'-bis(L-fenylalanyl-aminometyl )fosfinsyrehydroklorid og 2S-(1,1-dimetyletylsulfonylmetyl )-3-(1-naftyl )propionsyre (J. Med. Chem. 31 (1988) 1839).

MS (FAB): 1047 (M+Na)<+>, 1025 (M+H)<+>

Eksempel 5

N,N'-bis(L-valyl-aminometyl)-fosfinsyrehydroklorid

2,4 g (4,6 mmol) bis(tert.-butoksykarbonyl-L-valyl-aminometyl )-fosf insyre ble omrørt i en 3 N oppløsning av HC1 i metanol/dioksan (1:1) i 3 timer ved romtemperatur. De flyktige bestanddelene i oppløsningen ble fjernet i vakuum, resten ble tatt opp i metanol og utfellt i 200 ml dietyleter. Utbytte: 80%;

<1>H-NMR (270 MHz/DMSO/TMS): 0,95 (d, 12H); 2,08 (m, 2H); 3,31 (s, bred, 4H); 3,69 (d, 2H); 8,17 (s, bred, 6H); 8,68 (s, bred, 2H);

MS (FAB/trietanolamin/LiCl): 335 (M+2Li-H)<+>

Eksempel 6

N,N'-bis(tert.-butoksykarbonyl-L-fenylalanyl-L-valyl-aminometyl)fosfinsyre

Til 91 mg (0,34 mmol) N-tert.-butoksykarbonylfenylalanin og 109 mg (0,34 mmol) TBTU, oppløst i 50 ml acetonitril ble det ved 0°C dråpevis tilsatt 39 mg (0,34 mmol) NEM. Blandingen blir omrørt i 10 minutter ved 0"C, deretter ble 50 mg (0,15 mmol) N,N'-bis(L-valyl-aminometyl)-fosfinsyrehydroklorid, oppløst i 30 ml acetonitril/vann (1:1) og 32 mg (0,25 mmol) NEM dråpevis tilsatt. Avkjølingen ble fjernet og det ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble innrotert, resten ble renset ved kromatografi på kiselgel (CH2Cl2/metanol/AcOH/H20 : 100/10/1/1).

Utbytte: 63%; l-H-NMR (270 MHz/DMSO/TMS): 0,85 (dd, 12H); 1,28 (s, 18H); 2,01 (m, 2H); 2,72 (t, 2H); 2,98 (d, 2H); 3,13 (s, bred, 4H); 4,13-4,32 (m, 4H); 7,05 (d, 2H); 7,11-7,32 (m. 10H); 7,83 (s, bred, 2H); 8,21 (s, bred, 2H);

MS (FAB, trietanolamin, LiCl): 829 (M+2Li-H)<+>; 823 (M+Li ) +

Eksempel 7

N ,N' -bis( L-f enylalanyl-L-valyl-aminometyl) f osf insyrehydro-klorid

Syntese analogt eksempel 5 fra 30 mg N,N'-bis(tert.-butoksykarbonyl -L-f enylalanyl-L-valyl-aminometyl )fosf insyre. Utbytte: 84%;

■J-H-NMR (270 MHz/DMSO/TMS): 0,90 (d, 12H); 1,97 (m, 2H); 2,91 (dd, 2H); 3,19 (dd, 2H); 3,35 (s, bred, 4H); 4,17 (t, bred, 2H); 4,28 (t, 2H); 7,20-7,48 (m, 10H); 8,13 (s, bred, 6H); 8,60 (d, 2H);

MS (FAB/trietanolamin/LiCl): 629 (M+2Li-H)<+>; 623 (M+Li) +

Eksempel 8

N ,N' -bis( 2S-((1,1-dimetyletylsulfonylmetyl )-3-( 1-naftyl )pro-pionyl)-L-valyl-amlnometyl)fosfinsyre

Syntese analogt eksempel 4 fra N,N'-bis(L-valyl-aminometyl )-fosf insyrehydroklorid.

Utbytte: 35%;

<1->H-NMR (270 MHz/DMSO/TMS): 0,85 (d, 12H); 1,12 (s, 18H); 1,98 (m, 2H); 2,87 (d, 2H); 3,0-3,7(m, ca. 12H); 4,18 (m, 2H); 7,29-7,93 (m, 14H); 8,19 (d, 2H); 8,28 (d, 2H);

MS (FAB/trietanolamin/LiCl): 967 (M+2Li-H)<+>; 961 (M+Li ) +

Eksempel 9

N, N' -bis( 2S- ((1,1-dimetyletylsulfonylmetyl )-3-fenylpropio-nyl)-L-valyl-aminometyl)fosfinsyre

Syntese analogt eksempel 4 fra N,N'-bis(L-valyl-aminometyl)-fosfisyrehydroklorid og 2S-(1,1-dimetyletylsulfonylmetyl )-3-fenyl-propionsyre (J. Med. Chem. 31 (1988) 1839).

Utbytte: 43%;

MS (FAB/trietanolamin)LiCl): 867 (M+2Li-H)<+>; 861 (M+Li)<+>

Eksempel 10

N ,N' -bis( tert. -butoksykarbonyl-glycyl-L-valyl-aminometyl )-fosfinsyre

Syntese analogt eksempel 6 fra N,N'-bis(L-valyl-aminometyl )-fosfinsyrehydroklorid og tert.-butoksykarbonyl-glycin. Utbytte: 71%;

MS (FAB/trietanolamin/LiCl): 649 (M+2Li-H)<+>; 643 (M+Li ) +

Eksempel 11

N,N'-bi s(glycyl-L-valyl-aminomety1)fosfinsyrehydroklorid

Syntese analogt eksempel 5 fra N,N'-bis(tert.-butoksykarbonyl -glycyl-L-valyl-aminometyl)fosfinsyre.

Utbytte: 79%;

MS (FAB/trietanolamin/LiCl): 449 (M+2Li-H)<+>; 443 (M+Li ) +

Eksempel 12

N,N'-bis(tert.-butoksykarbonyl-D-fenylalanyl-L-valyl-aminometyl)fosfinsyre

Syntese analogt eksempel 6 fra N,N'-bis(L-valyl-aminometyl)-fosfinsyrehydroklorid og tert.-butoksykarbonyl-D-fenylalanin. Utbytte: 55%;

MS (FAB, trietanolamin, LiCl): 829 (M+2Li-H)<+>; 823 (M+Li ) +

Eksempel 13

N , N ' -bi s - (D-f enylalanyl-L-valyl-aminometyl )f osf insyre-hydroklorid

Syntese analogt eksempel 5 fra N,N'-bis(tert.-butoksykarbonyl-D-f enylalanyl-L-valyl-aminometyl )fosfinsyre.

Utbytte: 85%;

MS (FAB, trietanolamin, LiCl): 629 (M+2Li-H)<+>; 623 (M+Li)<+>

Eksempel 14

N ,N '-bis(tert.-butoksykarbonyl-L-metionyl-L-valyl-aminometyl)fosfinsyre

Syntese analogt eksempel 6 fra N,N'-bis(L-valyl-aminometyl)-fosfinsyrehydroklorid og tert.-butoksykarbonyl-L-metionin. Utbytte: 58%;

MS (FAB), trietanolamin, LiCl): 797 (M+2Li-H)<+>; 791 (M+Li ) +

Eksempel 15

N,N'-b i s(L-meti ony1-L-valy1-aminomety1)fosfInsyrehydroklor id

Syntese analogt eksempel 5 fra N,N'-bis(tert.-butoksykarbonyl -L-met i ony I-L- valy 1-aminometyl )fosfinsyre.

Utbytte: 75%;

MS (FAB, trietanolamin, LiCl): 597 (M+2Li-H)<+>; 591 (M+Li)<+>

Eksempel 16

N,N *-bis(tert.-butoksykarbonyl-L-tryptyl-L-valyl-amlnometyl )-fosfinsyre

Syntese analogt eksempel 6 fra N,N'-bis(L-valyl-aminometyl)-fosfinsyrehydroklorid og tert.-butoksykarbonyl-D-tryptofan. Utbytte: 44%;

IMS (FAB, trietanolamin, LiCl): 907 (M+2Li-H)<+>; 901 (M+Li ) +

Eksempel 17

N,N *-bis(L-tryptyl-L-valyl-aminometyl)fosfinsyrehydroklorid

Syntese analogt eksempel 5 fra N,N'-bis(tert.-butoksykarbonyl-L-tryptyl-L-valyl-aminometyl)fosfinsyre.

Utbytte: 75%;

MS (FAB, trietanolamin, LiCl): 707 (M+2Li-H)<+>; 701 (M+Li )+

Eksempel 18

N,N'-bis( tert.-butoksykarbonyl-L-isoleucyl-aminometyl )-fosfinsyre

Syntese analogt eksempel lb fra tert.-butoksykarbonyl-L-isoleucin og bis(aminometyl)fosfinsyrehydroklorid.

Utbytte: 46%;

MS (FAB, trietanolamin, LiCl): 563 (M+2Li-H)<+>; 557 (M+Li)<+>

Eksempel 19

N,N'-bis(L-isoleucyl-aminometyl)-fosfinsyrehydroklorid

Syntese analogt eksempel 5 fra N,N'-bis(tert.-butoksykarbonyl-L-isoleucyl-aminometyl)-fosfinsyre.

Utbytte: 82%;

MS (FAB, trietanolamin, LiCl): 363 (M+2Li-H)<+>; 357(M+Li)<+>

Eksempel 20

N,N'-bis( 2S-((1,1-dimetyletylsulfonylmetyl)-3-(1-naftyl)pro-pionyl)-L-isoleucyl-aminometyl)fosfinsyre

Syntese analogt eksempel 4 fra N,N'-bis(L-isoleucyl-aminometyl)-fosfinsyrehydroklorid.

Utbytte: 42%;

MS (FAB/trietanolamin/LiCl): 995 (M+2Li-H)<+>; 989 (M+Li) +

Eksempel 21

N,N'-bis(tert.-butoksykarbonyl-L-asparaginyl-aminometyl )-fosfinsyre

Syntese analogt eksempel lb fra tert.-butoksykarbonyl-L-asparagin- og bis(aminometyl)fosfinsyrehydroklorid.

Utbytte: 59%;

MS (FAB): 597 (M+2Na-H)<+>; 575 (M+Na)<+>

Eksempel 22

N,N<*->bis(L-asparaginyl-aminometyl)-fosfinsyrehydroklorid

Syntese analogt eksempel 5 fra N,N'-bis(tert.-butoksykarbonyl-L-asparaginyl-aminometyl)-fosf insyre.

Utbytte: 74%;

MS (FAB, trietanolamin, LiCl): 365 (M+2Li-H)<+>; 359 (M+Li)<+>

Eksempel 23

N ,N' -bis (2S-((1,1-dimetyletylsulfonylmetyl)-3-(1-naftyl)pro-pionyl)-L-asparaginyl-aminometyl)fosfinsyre

Syntese analogt eksempel 4 fra N,N'-bis(L-asparaginyl-aminometyl )-fosf insyrehydroklorid.

Utbytte: 23%;

MS (FAB/trietanolamin/LiCl): 997 (M+2Li-H)<+>; 991 (M+Li ) +

Eksempel 24

Bis-[N-benzyl-(amino-fenyl)metyl]fosfinsyremonoetylester

Til 10 g (50 mmol) (N-benzyl)-benzylimin i 50 ml absolutt etanol blir det tilsatt 1,65 g (25 mmol) vannfri H3PO2i 10 ml absolutt etanol. Deretter blir det kokt under fuktighets-utelukkelse i 6 timer under tilbakestrømming. Det blir filtrert og utkrystallisert ved 0°C (1:1 diastereomerblanding).

Utbytte: 8% ;

Frysepunkt: 134-136°C

<1->H-NMR (270 MHz/CDCl3/TMS): 0,8. (t, 3H); 3,15-3,82 (m, 6H); 4,28 & 4,32 (hver d, samlet: 2H, JPH= 16 Hz); 7,17-7,41 (m, 20H, Ar-H)

MS (FAB, trifluoreddiksyre, LiCl): 491 (M+Li)<+>; 485 (M+H)<+>

Eksempel 25

Bis-[N-benzyl-(aminofenyl)-metyl]-fosfinsyre

Til 10 g (50 mmol) (N-benzyl )-benzylimin og 1,65 g (25 mmol) vannfri H3PO2i 60 ml absolutt toluen blir det tilsatt 0,1 g vannfri AICI3. Deretter blir det kokt under fuktighetsute-lukkelse i 6 timer under tilbakestrømming. Det blir vasket 3 ganger med vann, tørket over MgS04og oppløsningsmidlet blir dampet av. Resten blir renset ved kromatografi på kiselgel (1:1 diastereomerblanding).

Utbytte: 8%; -'■H-NMR (270 MHz / CDC13 / TMS ): 3,44-3,72 (dd, 4H); 4,09 (d, 2H, JPH= 16Hz); 7,03-7,45 (m, 20H);

MS (FAB): 469 (M+2Li-H)<+>

Eksempel 26

Bis[N-trifenylmetyl-(l-amino-2-fenyl)etyl]fosfinsyre

6 g (0,05 mol) fenylacetaldehyd og 13 g (0,05 mol) trifenyl-metylamin blir oppløst i 200 ml absolutt toluen, det blir tilsatt 5 ml absolutt iseddik, deretter kokt i 10 timer på vannutski1ler. Fenylacetaldehyd-trifenylmetylimin blir renset ved kromatografi på kiselgel.

Utbytte: 74%;

MS (DCI): 362 (M+H)<+>

Fremstillingen av bis[N-trifenylmetyl-(l-amino-2-fenyl)etyl]-fosfinsyre foregår analog til eksempel 25 fra H3PO2og fenylacetaldehyd-trifenylmetylimin.

Diastereomerblanding.

Utbytte: 5%;

MS (FAB, trietanolamin, LiCl): 801 (M+2Li-H)<+>; 795 (M+Li)<+>

Eksempel 27

Bis(l-amino-2-fenyl)etylfosfinsyrehydroklorid

0,5 g (0,6 mmol) bis[N-trifenylmetyl-(l-amino-2-fenyl)-etyl]fosfinsyre blir løst i 100 ml metanol, HC1 (ca. 3 N) og omrørt i 10 timer ved 30°C. Oppløsningen blir innrotert og koinndampet 4 ganger med etanol. Det blir løst i vann og den vandige fasen blir ekstrahert 2 ganger med CHgClg, innrotert og produktet tørkes.

Diastereomerblanding.

Utbytte: 70%;

(FAB, trietanolamin, LiCl): 317 (M+2Li-H)<+>; 311 (M+Li ) +

Eksempel 28

N ,N'-bis(tert.-butoksykarbonyl-L-valyl-l-amino-2-fenyl)-etylfosfinsyre

Syntese analogt eksempel lb fra tert.-butoksykarbonyl-L-valin og bis(l-amino-2-fenyl)etylfosfinsyrehydroklorid. Diastereomerblanding.

Utbytte: 75%;

MS (FAB, trietanolamin, LiCl): 515 (M02Li-H)<+>; 509 (M+Li)<+>

Eksempel 29

N,N<*->bis(L-valyl-l-amino-2-fenyl)etylfosfinsyre

Syntese analogt eksempel 5 fra N,N'-bis(tert.-butoksykarbonyl -L-valy1-1-amino-2-fenyl)etylfosf insyre. Diastereomerblanding.

Utbytte: 75%;

MS (FAB, trietanolamin, LiCl): 515 (M+2Li-H)<+>; 509 (M+Li)<+>

Eksempel 30

N,N'-bis(2S-((1,1-dimetyletylsulfonylmetyl)-3-(1-naftyl )-propionyl)-L-valyl-l-amino-2-fenyl)etylfosfinsyre

Syntese analogt eksempel 4 fra N,N'-bis(L-valyl-l-amino-2-fenyl)etylfosfinsyre. Diastereomerblanding.

Utbytte: 41%;

(FAB, trietanolamin, LiCl): 1147 (M+2Li-H)<+>

Eksempel 31

N,N'-b i s-(benzyloksykarbony1-L-valy1-aminometyl)-fosfinsyre

Syntese analogt eksempel lb fra benzyloksykarbonyl-L-valin og bis(aminometyl)fosfinsyrehydroklorid.

Utbytte: 66%;

MS (FAB): 635 (M+2Na-H)<+>, 613 (M+Na)<+>

Eksempel 32

N,N'-bis(benzyloksykarbonyl-L-valyl-l-amino-2-fenyl )-etylfosfinsyre

Syntese analogt eksempel lb fra benzyloksykarbonyl-L-valin og bis(l-amino-2-fenyl)etylfosfinsyrehydroklorid. Diastereomerblanding.

Utbytte: 39%;

(FAB, trietanolamin, LiCl): 783 (M+2Li-H)<+>; 777 (M+Li)<+>

Claims (8)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk virksom forbindelse med formel I

der Q står for en rest med formel Ila, Ilb eller lic

Y står for oksygen eller svovel og m står for 0, 1 eller 2; A betyr en rest med formel IV og A<*>en rest med formel IV<*>,

der E, E<*>, F, F<*>, G og G<*>uavhengig av hverandre står for en naturlig eller syntetisk fremstilt aminosyre, azaaminosyre eller iminosyre; n, n<*>, o og o<*>betyr uavhengig av hverandre 0 eller 1; og p og p<*>står for 1; D står for R<1>eller en rest med formlene V, VI eller VII og D<*>står for R1** eller en rest med formel V<*>, VI<*>eller VII<*> og der R<1>og R<1>" uavhengig av hverandre står for hydrogen, karbonyl, (C^-C-Lg)-alkyl, som eventuelt er en gang eller to ganger umettet og som eventuelt er substituert med inntil 3 like eller forskjellige rester fra rekken merkapto, hydroksy, (C-L-Cy )-alkoksy, karbamoyl, (C^-Cg )-alkanoyloksy, karboksy, (cl_c7 )-alkoksykarbonyl, F, Cl, Br, I, amino, amidino, som eventuelt kan være substituert med en, to eller tre (C^-Cg)-alkylrester, guanidino, som eventuelt kan være substituert med en eller to benzyloksykarbonylrester eller med en, to, tre eller fire (C^-Cg)-alkylrester, (C1-C7)-alkylamino, di-(C^-C7 )-alkylamino, (C-^-Cft )-alkoksykarbonylamino, (C7-C15)-aralkoksykarbonyl, (<C>7-C15)-aralkoksykarbonylamino, fenyl-( C^- C^)-alkoksy, 9-fluorenylmetoksykarbonylamino, (C1-C6 )-alkylsulfonyl, (Ci-C^, )-alkylsulf inyl, (C1-C6)-alkyltio, hydroksamino, hydroksimino, sulfamoyl, sulfo, karboksamido, formyl, hydrazono, imino, en rest C0NR12R13 hhv. C0NR12<*>R13<*>, ved en til tre fenyl, ved en til seks hydroksy eller ved inntil fem (C-^-Cg )-alkanoyloksy; mono-, bi- eller tricykliske (C3-Cig)-cykloalkyl, (C3-<C>18)-cykloalkyl-(C1-C6)-alkyl, der cykloalkyldelen eventuelt er substituert med en eller to like eller forskjellige rester fra rekken F, Cl, Br, I, karboksy, karbamoyl, karboksymetoksy, hydroksy, ( C1- C7 )-alkoksy, (Ci-CvJ-alkyl, (C^-Cy)-alkyloksykarbonyl, amino, (cl"c6 )-alkylamino-(C1-C6)-alkyl, di-(<C>1-C6)-alkylamino-(C1-C6)-alkyl, amidino, hydroksamino, hydroksimino, hydrazono, imino, guanidino, (cl"c6)_alkoksysulfonyl, (C1-C6)-alkoksylsulfinyl, (cl~c6)-alkoksykarbonylamino, (c6~c12)-aryl-(C1-C4)-alkoksykarbonylamino, (C^-C7)-alkylamino, di-( C-^-Cy )-alkylamino og trifluormetyl; - (C6-C14)-aryl, - (C6-C14)-aryl-(<C>1-C6)-alkyl, eller (C6-C14 )-aryl-(C3-Cg)-cykloalkyl, der aryldelen eventuelt er substituert med en, to eller tre like eller forskjellige rester fra rekken F, Cl, Br, I, hydroksy, mono-, di- eller trihydroksy-(C1-C4)-alkyl, trifluormetyl, formyl, karboksamido, mono- eller di-(C1-C4)-alkylaminokarbonyl, nitro, ( C1- C7 )-alkoksy, (C-L-Cyl-alkyl, (C-L-C7 )-alkoksykarbonyl, amino, (C1-C7 )-alkylamino, di-( C1- C7 )-alkylamino, karboky, karboksymetoksy, amino-CC-L-Cy )-alkyl, (C1-C7)-alkylamino-(C1-C7)-alkyl, di-CC-L-Cy )-alkylamino-(C1-C7 )-alkyl, ( C^- Cj )-alkoksykarbonylmetoksy, karbamoyl, sulfamoyl, (C1-C7)-alkoksyksulfonyl, (C1-C8)-alkylsulfonyl, sulfo-tC-L-CgJ-alkyl , guanidlno-(C^-Cg)-alkyl og (C^-C^ )-alkoksykarbonylamino; - Het, - Het-(C1-C6)-alkyl, - Het-(<C>3-C8)-cykloalkyl, - Het-(C3-C8 )-cykloalkyl-(C1-C4)-alkyl, - Het-(C3-C8)-cykloalkoksy-(C1-C4)-alkyl, - Het-tio-CC^^-C^ )-alkyl, - Het-ti<o->(C3-C8)-cykloalkyl, - Het-tio-(C3-C8)-c<y>kloalkyl-(C1-C4)-alkyl, der Het står for resten av en 5- til 7-leddet monocyklisk eller 8- til 10-leddet bicyklisk ringsystem, som kan være benzannelert, aromatisk, delhydratisert eller fullstendig hydratisert, og som heteroelement kan inneholde, en, to, tre eller fire forskjellige rester fra gruppen N, 0, S, NO, SO, S02, som kan være substituert med 1 til 6 hydroksy, og som eventuelt er definert som over ved (C5-C14)-aryl under a^) og/eller mono-, di- eller tri-substituert med okso, eller betyr en rest NE12R13 hhv. NR<1>2<*>R13<*>eller a2 ) betyr en rest med formel VIII hhv. VIII<*> R<la>_ w (VIII) R<la*>- W<*>(VIII<*>) derRla ogRla<*>er definert somR<1>hhv.R<1*>under a^) og W hhv. W<*>står for -CO-, -CS-, 0-CO-, -S02-, -SO-, -S-,-NHS02-, -NHC0-, -CH(OH)-, -N(OH)- eller -C0-V- der V betyr et peptid med 1 til 10 aminosyrer; eller der R^ og R<i*>uavhengig av hverandre sammen med R-H hhv. S^* og disse bærende atomene danner mono- eller bicykliske, mettede eller delvis umettede ringsystemer med 5-12 ringledd, som foruten karbon kan inneholde ytterligere et svovelatom, som eventuelt kan være oksydert til sulfoksid eller sulfon; a3) en glykosylrest, fortrinnsvis en glukofuranosyl eller glukopyranosyl-rest, som er avledet fra naturlig forekommende aldotetroser, aldopentoser, aldoheksoser, ketopen-toser, ketoheksoser, desoksyaldoser, aminoaldoser og oligosakkarider såvel som deres stereoisomerer; R<2>og R<2*> er definert uavhengig av hverandre som R<1>hhv. R<**>under a^) eller a2 ) eller sammen med R<4>hhv. R4** og atomene som bærer dem danner de mono- eller bicykliske, mettede eller delvis umettede ringsystemer med 5 til 12 ringledd, eller sammen med R<3>hhv. R<3*>og atomene som bærer dem danner de cykliske, mettede eller delvis umettede ringsystemer med 3 til 12 ringledd; R<3>og R3** uavhengig av hverandre betyr hydrogen eller - (C1-C3)-alkyl; R<4>og R<4*> betyr uavhengig av hverandre hydrogen eller - (C1-C8)-alkyl; R5 hydrogen, - (C1-C20)-alkyl (C2-C2o )-alkenyl eller -alkinyl - (C7-<C>20)-arylalkyl, (C6-C2o )-aryl, (C3-C3)-cykloalkyl, hydroksy, karboksy, F, Cl, Br, J eller amino; en ekvivalent av et farmasøytisk godtagbart kation, eller 1,2-difettsyreglyceryltriester eller l-metyl-2-nitroetyl- ester; r<6>betyr oksygen eller svovel; R<7>og R<7*> betyr uavhengig av hverandre hydrogen, - (C1-C20)-alkyl, ( C2-C20 )-alkenyl hhv. alkinyl, (C£,-C20 )-aryl, (Cfc-C2o)-arylalkyl, som eventuelt kan være substituert med forskjellige rester fra rekken hydroksy, karboksy, F, Cl, Br, J, amino eller kan sammen danne en ring med 2-6 karbonatomer R<8>og R<8*> betyr uavhengig av hverandre hydrogen eller - (C1-C8)-alkyl, eller sammen med R<9>hhv. R9** og atomene som bærer dem kan danne mono- eller bicykliske, mettede eller delvis umettede ringsystemer med 5-12 ringledd; R<9>ogR<9*> er definert uavhengig av hverandre som R<*>hhv. R<**>under a^), står for hydroksy eller ( C^- C^)-alkanoyloksy eller sammen medR<10>hhv. R<*0*>og atomene som bærer dem danne cykliske, mettede eller delvis umettede ringsystemer med 3 til 12 ringledd; eller sammen med rH hhv. R<H*>og de bærende atomene danne et mono-eller bicyklisk, mettet eller delvis umettet ringsystem med 5-12 ringledd, som foruten karbon ytterligere kan inneholde 1 svovelatom, som eventuelt kan være oksydert til sulfoksid eller sulfon; eller kan inneholde 1 nitrogenatom, der ringsystemet eventuelt kan være substituert med amino; R100gRlO<*> betyr uavhengig av hverandre hydrogen eller - (C1-C6)-alkyl; RH og RH* betyr uavhengig av hverandre hydrogen, hydroksy, (ci_c4 )-alkanoyloksy eller - (Ci-CgJ-alkyl; Rl2,Ri2<*>,Ri3 ogRl3<*> betyr uavhengig av hverandre hydrogen, (C^-Cg)-alkyl, som kan være substituert med amino, (ci"C4)-alkylamino, di-(C1-C4)-alkylamino, merkapto, karboksy, hydroksy eller (C1-C4 )-alkoksy, - (C3-C7)-cykloalkyl, (C1-C4)-alkoksykarbonyl, (C6-C14 )-aryl, (C6-C14 )-aryl-(C1-C4)-alkoksykarbonyl, som i aryldelen kan være substituert som ovenfor angitt for Ri hhv. R<1*>, - Het eller Het-(C1-C4)-alkyl, der Het er definert som ovenfor angitt for R<1>hhv.R1<*>, eller der R^-20g jj13 hnv. r<!2*>Qg r1<3*>sammen med de bærende nitrogenatomene danner monocykliske eller bicykliske, mettede, delvis umettede eller aromatiske ringsystemer, som, som ytterligere ringledd ved siden av karbon, kan inneholde 1 eller 2 nitrogenatomer, 1 svovelatom eller 1 oksygenatom og som kan være substituert med (C^-C4 )-alkyl, der i den foranstående forbindelsen med formel I en eller flere amidgrupper (-CONH-) i hovedkjeden kan være erstattet med -CH2NR14-,-CH2S-, -CH20-, -OCH2-, -CH2CH2-, -CH=CH- (cis og trans), -COCH2-, -CH(0H)CH2-, -CH2SO-, -CH2S02-, -C00-,-P(0)(0R1<5>)CH2- og -P(0)(OR<15>)NH-, eller også med en amid-gruppe med omvendt polaritet (-NHCO-); der R<14>ogR15 uavhengig av hverandre står for hydrogen eller - (C1-C4)-alkyl; såvel som deres fysiologisk godtagbare salter, hvorved forbindelser med følgende strukturformler er unntatt

karakterisert vedat man kobler et fragment med endestående karboksylgruppe eller dets reaktive derivat med et tilsvarende fragment med fri aminogruppe, eventuelt til beskyttelse av ytterligere funksjonelle grupper avspalter (en) temporær innført (e) beskyttelsesgruppe(r) og overfører eventuelt den således oppnådde forbindelsen til dens fysiologisk godtagbare salt.

2. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I ifølge krav 1,karakterisert vedat resten og symbolene med og uten stjerne hver er identiske.

3. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I ifølge krav 1 til 2,karakterisert vedat Q står for en rest med formel Ila eller Ilb; Y står for oksygen eller svovel; A, A**, D, D<*>, n, n<*>, o og o<*>er som definert over; E, E<*>, F, F<*>, G og G<*>står uavhengig av hverandre for en naturlig eller syntetisk a-aminosyre eller a-iminosyre; R<1>og R<1*> står uavhengig av hverandre for ai) hydrogen, karboksyl,

(C^-C^2 )~alkyl, som eventuelt er en gang umettet og som eventuelt er substituert med inntil 2 like eller forskjellige rester fra rekken hydroksy (C!-C4)-alkoksy, karbamoyl, (C^-Cg)-alkanoyloksy, karboksy, (C^-C4 )-alkoksykarbonyl, F, amino, (C1-C7 )-alkylamino, di-(C1-C7)-alkylamino, (cl_c6)-alkoksykarbonylamino, benzyloksykarbonyl, benzyloksykarbonylamino; 9-fluorenylmetoksykarbonylamino, )-alkylsulfonyl, en rest CONR12R13 hhv. C0NR12<*>R13*, med inntil tre fenyl, med inntil seks hydroksy eller med inntil fire (C^-Cg)-alkanoyloksy; mono-, bicykliske (<C>3-<C>12)-cykloalkyl, (C3<-C>12)-cykloalkyl-(C1-C6)-alkyl, der cykloalkyldelen eventuelt er substituert med en eller to like eller forskjellige rester fra rekken F, karboksy, hydroksy, (C-l-Cy )-alkoksy, (C1-C4)-alkyl, (C1-C4 )-alkyloksykarbonyl, amino, (C-L-Cfc )-alkoksykarbonylamino benzyloksykarbonylamino, (ci_c4 )-alkylamino og di-(C^-C4 )-alkylamino; (C6-C10)-aryl, (C^j-C^q )-aryl-(C^-C^ )-alkyl, der aryldelen eventuelt er substituert med en, to eller tre like eller forskjellige rester fra rekken F, Cl, Br, hydroksy, hydroksy-(C1-C4)-alkyl, karboksamido, mono-, di-(C^-C4 )-alkylaminokarbonyl, (C^-C4 )-alkoksy, (C1-C4)-alkyl, (C1-C4 )-alkoksykarbonyl, amino, (<c>i_c4)-alkylamino, di-(C2-C4)-alkylamino, karboksy, karbamoyl, (C1-C4)-alkoksykarbonylamino; - Het, - Het-(C1-C6)-alkyl, - Het<->(C5-C6)-cykloalkyl, - Het-tio-(C1-C4)-alkyl, - Het-tio-(C5-C6)-c<y>kloalkyl, der Het står for resten av et 5- til 6-leddet monocyklisk eller 8- til 10-leddet bicyklisk ringsystem, som kan være aromatisk, delhydratisert eller fullstendig hydratisert, og som heteroelement kan inneholde, en, to, tre eller fire forskjellige rester fra gruppen N, 0, S, NO, SO, S02, som kan være substituert med 1 til 4 hydroksy, og som eventuelt som ovenfor angitt for (C^-C^o )-aryl under a^) kan være mono- eller di-substituert, eller betyr en restNR12R13 hhv. NR12<*>R13<*>, eller a2) betyr en rest med formel VIII hhv. VIII<*>

derR<la>og R^-3-* er definert som ovenfor angitt for R<1>hhv. R<1*>under a±) og W hhv. W<*>står for -CO-, 0-CO-, -S02-,-S0-, -S-, _NHC0-, eller -CH(OH)-; eller der R<1>og R<1**>uavhengig av hverandre sammen med R-H hhv. rH* og de bærende atomene danner monocykliske, mettede eller delvis umettede ringsystemer med 5-8 ringledd, som foruten karbon kan inneholde ytterligere et svovelatom, som eventuelt kan være oksydert til sulfoksid eller sulfon; a3) - en glykosylrest, som er definert som over; R<2>og R<2*> er uavhengig av hverandre hydrogen, karboksy, (C^-C^q)-alkyl, som eventuelt er en- eller to ganger umettet og som eventuelt er substituert med 1 til 3 like eller forskjellige rester fra rekken hydroksy, (C-L-Cy )-alkoksy, (C1-C7)-alkyltio, (C^-Cy)-alkylsulfinyl, (C^-Cy )-alkylsulfonyl, (C-^-Cy )-alkanoyloksy, karboksy, (C^-Cy )-alkoksykarbonyl, Cl, Br, amino, amidino, guanidino, N,N'-di-(benzyloksykarbonyl)-guanidino, karbamoyl, (<C>y-C^5)-aralkoksykarbonyl, (C1-C5)-alkoksykarbonylamino, (Cy-C-L5 )-aralkoksykarbonylamino eller 9-fluorenylmetoksykarbonylamino, (C3-<C>12)-cykloalkyl, (<C>3-C12)-cykloalkyl-(C1-C3)-alkyl, (C6-C14)-aryl, (C^-C14 )-aryl-(C^-C3 )-alkyl, der aryl-delen eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 like eller forskjellige rester fra rekken F, Cl, Br, I, hydroksy, (C-L-Cy )-alkoksy, (C1-C7)-alkyl, (C-L-C7 )-alkoksykarbonyl, amino og trifluormetyl; eller Het-(C^-C^)-alkyl, der het står for en rest av en 5- eller 6-leddet monocyklisk eller 9- til 10-leddet bicyklisk, eventuelt delvis eller fullstendig hydratisert heteroaromat, med minst 1 C-atom, 1-4 N-atomer og/eller 1-2 S-atomer og/eller 1-2 O-atomer som ringledd, som eventuelt som angitt for aryldelen i krav 1 er mono- eller disubstituert; eller b2) sammen med R<4>hhv. R<4*>og atomene som bærer dem danner pyrrolidin eller piperidin, som ytterligere kan være annelert med cyklopentyl, cykloheksyl eller fenyl, eller sammen med R<3>hhv. R3** og atomene som bærer dem danner mettede eller delvis umettede ringsystemer med 3-8 ringledd; R<3>og R<3>" betyr uavhengig av hverandre hydrogen, metyl eller - etyl; R<4>og R<4*> betyr uavhengig av hverandre hydrogen, - (C1-C4)-alkyl; R5 betyr hydrogen, - (C1-C6)-alkyl, (c2_c6)-alkenyl eller alkinyl, - (C7-<C>2o)-arylalkyl, (C6-C10 )-aryl, en ekvivalent av et farmasøytisk godtagbart kation eller står for 1,2-difettsyreglyseryltriester eller l-metyl-2-nitroetylester, betyr oksygen eller svovel; R<7>er definert som beskrevet i krav 1, R<8>og R<8>" betyr uavhengig av hverandre hydrogen, - (C1-C8)-alkyl eller sammen med R<9>hhv. R<9*>og atomene som bærer dem danner pyrrolidin eller piperidin, som hver ytterligere kan være annelert med cyklopentyl, cykloheksyl eller fenyl; R<9>og R<9*> er definert uavhengig av hverandre som R<2>hhv. R2** under b^), eller betyr (C^-Cg)-alkanoyloksy eller sammen med R<10>hhv. R<10**>og atomene som bærer dem danner cykliske, mettede eller delvis umettede ringsystemer med 5 til 12 ringledd; eller sammen med hhv. R<*1*>og atomene som bærer dem danner et mono- eller bicyklisk, mettet eller delvis umettet ringsystem med 5-12 ringledd, som foruten karbon også ytterligere kan inneholde et svovelatom, som eventuelt kan være oksydert til sulfoksid eller sulfon; R10 ogRlO<*> betyr uavhengig av hverandre hydrogen eller - (C1-C4)-alkyl; R11 ogRH<*> betyr uavhengig av hverandre hydrogen, hydroksy, (C^-C4 )-alkanoyloksy eller - (C1-C4 )-alkyl; Ri2,Ri2<*>,Ri3 ogRi3<*> betyr uavhengig av hverandre hydrogen, (C^-Cg)-alkyl, som gjennom amino, (C1-C4)-alkylamino, di-(C^-C4)-alkylamino, karboksy, hydroksy eller (C^-C4)-alkoksy kan være substituert, (C^-C4)-alkoksykarbonyl, (C^-C^Q )-aryl, som kan være substituert som beskrevet ved Ri hhv.Ri", (C^-C^q)-aryl-(C1-C4)-alkoksykarbonyl, Het eller Het-(C^-C4)-alkyl, der het er definert som beskrevet med Ri hhv.Ri<*>, der i den foranstående forbindelsen med formel I og en eller flere amidgrupper (-CONH-) i hovedkjeden kan være erstattet med en gruppe som består av -CH2<N>R<14->, -CH20-, -OCH2-,<->CH2CH2-, -C0CH2-, -CH(0H)CH2-, -C00- eller også ved en gruppe med omvendt polaritet (-NHCO-); R<i4>står for hydrogen eller - (C1-C4)-alkyl; såvel som deres fysiologisk godtagbare salter.

4 . Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I ifølge krav 1 til 3,karakterisert vedat Q står for en rest med formlene Ila eller Hb; Y, A, A**, D, D<*>, n, n<*>, o, o<*>er definert som i krav 1; R<1>og R<1>" står uavhengig av hverandre for hydrogen, karboksy, - (C-L-C-LoJ-alkyl, - (C3-C8)-cykloalkyl, - (C3-C8)-cykloalkyl-(C1-C10)-alkyl, fenyl-CC^-CgJ-alkyl, som kan være substituert i fenyldelen som beskrevet på sidene 19/20, - trifenyl-(C1-C4)-alkyl, eventuelt beskyttet mono- eller di-amino-(C^-C^q)-alkyl eller amino-(C^-<C>^<q>)<->aryl-(C^-C4)-alkyl eller amino-(C3-c10 )-cykloalkyl-( C]_-C4 )-alkyl, som 2-amino-3-fenyl-propyl, mono-, di-, tri-, tetra-, penta- eller heksahydroksy-(C^- C1Q)-alkyl eller -alkanoyl, - (C1-C4 )-alkoksy-(C1-C10)-alkyl, (Ci-C4)-alkoksykarbonyl-(C^-<C>^q)-alkyl, (cl_c8)-alkylsulfonyl, - (ci_c8 )-alkylsulfinyl, - mono-, di-, trihydroksy-(C1-Cg)-alkylsulfonyl, - mono-, di-, trihydroksy-(C^-Cg)-alkylsulfinyl, - mono-, di-, tri- eller tetra-( C-^-Cg )-alkanoyloksy-( C±- C10)-alkyl, (cl~cll )-alkanoyl, eventuelt beskyttet amino-(C^-C-^^ )-alkanoyl, - di-(C^-C7 )-alkylamino-(Cg-C-q)-alkanoyl, (C^-Cg )-cykloalkylkarbonyl, aminosubstituert (C3-C9 )-cykloalkylkarbonyl, aminosubstituert (C3-C9)-cykloalkylsulfonyl, (c6-c10)-aryl-(C2-C11 )-alkanoyl, eventuelt ved amino, halogen, ( C^- C7)-alkyl, (C^-Cy)- alkoksy eller (C^-Cy )-alkoksykarbonyl substituert benzoyl, benzensulfonyl eller (c6"c10)_ar<y>l_(ci"c4)-alkylkarbonyl hhv. -sulfonyl, (C^-C^q )-alkoksykarbonyl, substituert (C^-C^q)-alkoksykarbonyl, som 2-(trimetylsilyl )etoksykarbonyl, 2,2,2-trikloretoksykarbonyl eller 1,l-dimetyl-2,2,2-trikloretoksykarbonyl, (<c>6~c14)-ar<y>l-(ci_c6)-alkoksykarbonyl, ved eventuelt beskyttet amino og hydroksysubstituert (C5- C10)-aryl-(C1-C8)-alkyl, (<C>3-C10)-cykloalkyl-(C1-C8)-alkyl eller (C^-C10)-alkyl, som 2-amino-l-hydroksy-4-metyl-pentyl, 9-fluorenylmetoksykarbonyl, ketoheksosyl, ketopentosyl, desoksyheksoketosyl, desoksypentoketosyl, aldoheksosyl, aldopentosyl, desoksyheksoaldosyl, desoksypentoaldosyl, 2-amino-2-desoksyheksosyl, 2-acetamido-2-desoksyheksosyl, laktosyl eller maltosyl der det forbunnede sukkeret kan foreligge i pyranose- eller furanose, - Het-(C1-C6)-alkyl, Het-karbonyl eller -sulfonyl, Het-CC^-C^)-alkylkarbonyl eller -sulfonyl, Het-merkapto-( C^-Cf, )-alkylkarbonyl eller -sulfonyl, der Het står for furyl, tienyl, pyrrolyl, imidazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrimidy1, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, pyrrolidyl, piperidyl, pierazinyl, morfolino, tiomorfolino, tetrahydrofuryl, tetrahydropyryl, tetrahydrotienyl, indolyl, kinolyl eller isokinolyl, der heteroringene også kan være substituert med en eller to like eller forskjellige rester fra gruppen ( C^- C^)-alkyl, (cl_c4 )-alkoksy, ( C^- C^ )-alkoksykarbonyl, ( C^^- C^ )-alkoksykarbonylamino, hydroksy, amino, mono- eller di-(C1-C4)-alkylamino og oksido; R<2>og R2** betyr uavhengig av hverandre hydrogen, karboksyl, (C^-Cg )-alkyl, som eventuelt kan være substituert med inntil 2 like eller forskjellige rester fra rekken hydroksy, - )-alkoksy, - (C1-C4 )-alkyltio, - (C-L-C4 )-alkylsulf inyl, (cl"c4)-alkylsulfonyl, (C1-C4 )-alkanoyloksy, karboksy, (C^-C4)-alkoksykarbonyl, amino, amidino, guanidino, N,N'-di-(benzyloksykarbonyl)-guanidino, karbamoyl, (C^-C^q )-aryl-(C^-C3)-alkoksykarbonyl, (C^-C5)-alkoksykarbonylamino, (C^-C)-aryl-( C^- C^)-alkoksykarbonylamino eller - (<C>3-C10)-cykloalkyl, - (Cg-CioJ-cykloalkyl-fCi-CgJ-alkyl, - (C6-C10)-aryl, (C^-C^q)-aryl-(C^-C3)-alkyl, hvor hver eventuelt er substituert med en, to eller tre like eller forskjellige rester fra rekken F, Cl, Br, hydroksy, (<C>1-C4)-alkoksy, (C1-C4)-alkyl, (C^-C4)-alkoksykarbonyl og amino eller Het-(C^-C4 )-alkyl, der Het er definert som ovenfor for R<1> hhv. R<1*>, og står for furyl, pyrazolyl, benzotienyl, indolyl eller tienyl; R<3>og R<3*> betyr uavhengig av hverandre hydrogen eller metyl; R<4>og R4** betyr uavhengig av hverandre hydrogen eller metyl; R<5>,R<k>og R<7>er definert som angitt i krav 3; R<8>og R<8*> betyr uavhengig av hverandre hydrogen, metyl, etyl eller n-propyl eller sammen med R<9>hhv. R<9*>og atomene som bærer dem et 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin eller en 2-azabicyklooktan-gitter; R<9>og R<9*> betyr uavhengig av hverandre som definert ovenfor for R<2>hhv.R2<*> eller betyr (C^-Cg )-alkanoyloksy eller sammen med R^ hhv. R<lO*>og atomene som bærer dem danner cykllske ringsystemer med 5 til 7 ringledd; eller sammen med R<11>hhv. R11** danner et tiokromansystem, og hvor dette systemets svovelatom eventuelt kan være oksydert til sulfon; R10 ogRlO<*> betyr uavhengig av hverandre hydrogen eller metyl; R<11>ogR*<1*>er definert som i krav 3, der i de foranstående forbindelsene med formel I eller flere amidgrupper (-CONH-) i hovedkjeden kan være erstattet som angitt i krav 3; R^<4>står for hydrogen eller metyl; såvel som deres fysiologisk godtagbare salter.

5. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I ifølge krav 1 til 4,karakterisert vedat Q står for en rest med formel Ila; R<1>og R<1*> uavhengig av hverandre står for hydrogen, karboksyl, - (C^-Cg)-alkylsulfonyl, - (C-L-Cg )-alkylsulf inyl, (cl_c8)-mono-, di- eller tri-hydroksyalkylsulfonyl, hydroksy-(C^-C^q)-alkanoyl, mono-, di-, tri- eller tetra-hydroksy-(C^-C4)-alkyl, (C^-C8 j-alkanoyloksy-CC-L-C-LQ )-alkyl, 1,2-diacetoksyetyl, 1,2,3-triacetoksypropyl, (cl_cll)-alkanoyl, amino-(C^-C^2)-alkanoyl, - N-()-alkoksykarbonylamino-( C-^-Cg )-alkyl, di-(C-^-C7 )-alkylamino-(Cg-C^ )-alkanoyl, (C3-Cg)-cykloalkylkarbonyl, amino-(C3~Cg )-cykloalkylkarbonyl, amino-(C3-Cg )-cykloalkylsulfonyl, - fenyl, - trifenyl-fC-L-Cg )-alkyl ,<->(<C>6<-C>10)-aryl-(C1-<C>4)-alkyl, (c6_<c>10)-aryl_(c2"<c>ll)-alkanoyl, som eventuelt kan være substituert med halogen, amino, ( C±- C7)-alkyl, (C-L-C7 )-alkoksy eller kan være med (C^-Cy)-alkoksykarbonyl substituert benzoyl eller - benzensulfonyl, eventuelt kan være substituert med halogen, amino, (C^- C7)-alkyl, (C-L-C7 )-alkoksy eller kan være med ( C^- Cj)-alkoksykarbonyl substituert benzylsulfonyl, benzylsulfinyl eller benzyltio, amino, (C1-C4)-alkoksykarbonylamino, (cl_c12)~alkanoyl, som kan være substituert med hydroksy, amino og eventuelt med fenyl eller cykloheksyl, eventuelt beskyttede aminosubstituerte (C^-C^q)-aryl- eller (C3-C10)-cykloalkyl-( C^ C^)-alkyl eller (Cj-Cg)-alkyl, (C^-C^q)-alkoksykarbonyl, substituert ( C^- C^ q )-alkoksykarbonyl, (C£,-C14 )-aryl-(C1-C^ )-alkoksykarbonyl, 9-fluorenylmetoksykarbonyl, 1-desoksyheksoketosyl eller 1-desoksypentoketosyl, heksosyl eller pentosyl, 6-desoksyheksosyl, aminosukkerrester, laktosyl, maltosyl, der det forbunnede sukkeret kan foreligge i pyranose- eller furanose-formen, Het-karbonyl eller Eet-sulfonyl, - Het-(C1-C6)-alkyl, - Het-(C1-<C>6)-alkanoyl, Het-merkapto-(C^-Cg)-alkylkarbonyl, der Het står for pyrrolyl, imidazolyl, pyridy1, pyrimidyl, pyrrolidyl, piperidyl eller morfolino, der disse også kan være substituert med en eller to like eller forskjellige rester fra gruppen ( C^- C^)-alkyl, (C^-C4 )-alkoksykarbonyl, (C1-C4)-alkoksykarbonylamino, hydroksy, amino, mono- eller di-( C-^- C^)-alkylamino; R<2>og R<2>" står uavhengig av hverandre for hydrogen, karboksyl, metyl, etyl, isopropyl, n-propyl, n-butyl, isobutyl, sek.- butyl, pentyl, heksyl, cykloheksyl, cyklopentylmetyl, cykloheksylmetyl, cykloheptylmetyl, 4-metylcykloheksylmetyl,

1- dekahydronaftylmetyl, 2-dekahydronaftylmetyl, - fenyl, benzyl,

2- fenyletyl,

1- naftylmetyl, 2-naftylmetyl,

2- metylbenzyl, 3-metylbenzyl, 4-metylbenzyl, 2,4,6-trimetylbenzyl, 4-tert.-butylbenzyl, 4-tert.-butoksybenzyl, 4-hydroksybenzyl, 4-metoksybenzyl, 2,4-dimetoksybenzyl, 3,4-dihydroksybenzyl, 3,4-dimetoksybenzyl, (benzdioksolan-4-yl)metyl, 4-klorbenzyl, hydroksymetyl,

1- hydroksyetyl,

2- pyridylmetyl, 3-pyridylmetyl, 4-pyridylmetyl, 2-(4- pyridyl)etyl, 2-tienylmetyl, 3-tienylmetyl, - 2-(2-tienyl)etyl, 2-(3-tienyl)etyl, indol-2-yl-metyl, indol-3-yl-metyl, (l-metyl-imidazol-4-yl)metyl, imidazol-4-yl-metyl, imidazol-l-yl-metyl,

2- tiazolylmetyl,

3- pyrazolylmetyl,

4- pyrimidylmetyl, 2-benzo[b]tienylmetyl, 3-benzo[b]tienylmetyl, 2-furylmetyl, 2-(metyltio)etyl, 2-(metylsulfinyl)etyl, 2-(metylsulfonyl)etyl, R3,R3<*>,R4,R4\ R<lO>og R<lO*>betyr hydrogen; R5 betyr hydrogen, - (C-L-Cfc )-alkyl eller en ekvivalent av et farmasøytisk godtagbart kation; - betyr oksygen; R<8>og R<8*> betyr uavhengig av hverandre hydrogen eller sammen med R<9>hhv. R<9*>og atomene som bærer dem danner et 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin eller 2-azabicyklooktan-gitter; R<9>og R<9*> betyr uavhengig av hverandre som definert for R<2>hhv. R<2*>eller - hydroksy, acetoksy, tert.-butoksymetyl,

3- guanidinopropyl, karbamoylmetyl, karbamoyletyl, karboksymetyl, karboksyetyl, merkaptometyl, (1-merkapto-l-metyl)etyl, aminometyl, 2-aminoetyl, 3-aminopropyl, 4-aminobutyl, N,N-dimetylamino, N,N'-di-(benzyloksykarbonyl)-guanidino-propyl, 2-benzyloksykarbonyletyl, benzyloksykarbonylmetyl eller

4- benzylkarbonylaminobutyl; Ril ogR<11*>betyr uavhengig av hverandre - hydrogen, hydroksy eller acetoksy; der i de foranstående forbindelsene en eller flere amidgrupper (-CONH-) i hovedkjeden kan være erstattet med -CHgNR<14->eller -CH(OH)CH2-;

R^<4>står for hydrogen eller metyl; såvel som deres fysiologisk godtagbare salter.

6. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse med formel I ifølge krav 1 til 5,karakterisert vedat Q står for en rest med formel Ila; R<1>og R<1>" står uavhengig av hverandre for hydrogen, karboksyl, - (C1-C8)-alkylsulfonyl, (C^-Cg)-mono- eller dihydroksyalkylsulfonyl, mono-, di- eller trihydroksy-(C^-Cg)-alkyl, (C^-Cg)-alkoksykarbonyl, ( C^-C-lo )-aryl-( C1-C4 )-alkoksykarbonyl , 9-fluorenylmetoksykarbonyl, - (C1-C4)-alkanoyloksy-(C1-<C>6)-alkyl, 1,2-diacetoksyetyl, 1,2,3-triacetoksypropyl, - fenyl, trifenylmetyl, - (C6-C10)-aryl-(C1-C4)-alkyl, eventuelt med halogen, amino, ( C^- C^)-alkyl, eller metoksy substituert benzensulfonyl, eventuelt med halogen, amino, (C1-C4 )-alkyl, eller metoksy substituert benzylsulfonyl, -sulfinyl eller -tio, Het-karbonyl eller Het-sulfonyl, - Het-(<C>1-C4)-alkanoyl, Het-merkapto-(C1-C3)-alkylkarbonyl, der Het hver står for Pyrrolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrrolidyl, piperidyl eller morfolino, der denne rest også kan være substituert med en eller to like eller forskjellige rester fra gruppen metyl, amino og (C1-C4)-alkoksykarbonylamino, amino-(C3-C5 )-cykloalkylkarbonyl, (C^-Cg)-alkanoyl, som er substituert ved hydroksy og amino og eventuelt med fenyl eller cykloheksyl, eventuelt beskyttet aminosubstituert fenyl- eller cykloheksyl-(C^-C^ )-alkyl, amino, (ci_c4)-alkoksykarbonylamino, benzyloksykarbonylamino, 1-desoksyheksoketosyl eller 1-desoksypentoketosyl, som heksosyl eller pentosyl, der det tilkoplede sukker kan foreligge i pyranose- eller furanose-f ormen, R<2>og R<2*>står uavhengig av hverandre for hydrogen, - metyl, etyl, isopropyl, n-propyl, n-butyl, isobutyl, sek.- butyl, pentyl, heksyl, cyklopentylmetyl, cykloheksylmetyl, 4-metylcykloheksylmetyl, - fenyl, benzyl, - 2-fenyletyl,

1- naftylmetyl, 2-naftylmetyl,

2- metylbenzyl, 3-metylbenzyl, 4-metylbenzyl, 2,4,6-trimetylbenzyl, 4-tert.-butylbenzyl, 4-metoksybenzyl, 3,4-dihydroksybenzyl, 3,4-dimetoksybenzyl, 2-pyridylmetyl, 3-pyridylmetyl, 4-pyridylmetyl eller - 2-(4-pyridyl)etyl, R3,R3<*>,R4, R4**,R10 ogR10<*>betyr hydrogen; R<5>og r<6>er definert som beskrevet i krav 5; R<8>og R<8*> betyr uavhengig av hverandre hydrogen eller sammen med R9 hhv. R9** og atomene som danner et 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin eller 2-azabicyklooktan-gitter; R<9>og R<9*> er uavhengig av hverandre definert som R<9>hhv. R<9>" i krav 5;Ril ogRil<*> betyr uavhengig av hverandre hydrogen, hydroksy eller acetoksy; der i de foranstående forbindelsene av denne oppfinnelsen kan en eller flere amidgrupper (-CONH-) i hovedkjeden være erstattet med -CH2NH- eller -CH(0H)CH2-; såvel som deres fysiologisk godtagbare salter.

7. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I ifølge krav 1 til 6,karakterisert vedat restene og symbolene med eller uten stjerne hver er identiske , Q står for en rest med formel Ila, Y betyr oksygen, A står for en rest med formel IV E, F eller G betyr Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Nva, Nie, Phe, tyr, Asp eller Glu og n+o+p er 0 eller 1, D står for R<1>eller en rest med formel V eller VI, R<1>betyr hydrogen, ( Ci- Cb)-alkylsulfonyl, (C6-C10 )-aryl-( C2)-alkyl, trifenylmetyl, (Cj^-C^ )-alkoksykarbonyl eller ( C^-C-lo )-aryl-( C^-Cg )-alkoksykarbonyl, R<2>betyr hydrogen, fenyl eller benzyl, R3,R4,R8, R<10>ogR1<1>betyr hydrogen, R<5>betyr hydrogen eller (C-^-C^ )-alkyl, r<6>betyr oksygen og R<9>betyr hydrogen, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.-butyl, isobutyl, benzyl, karboksymetyl, karboksyetyl, 1-naftylmetyl, 2-naftylmetyl, 2-(metyltio)-etyl, 2-(metylsul-finyl)-etyl, 2-(metylsulfonyl)-etyl, indol-2-yl-metyl eller indol-3-yl-metyl, såvel som deres fysiologisk godtagbare salter.

8. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I ifølge krav 1 til 7,karakterisert vedat restene og symbolene med og uten stjerne hver er identiske,

0 står for en rest med formel Ila, Y er oksygen; A betyr en rest med formel IV, der E, F eller G betyr Val, Phe, Ile eller Asp og n+o+p er 0 eller 1; D står for R-^ eller en rest med formel V eller VI; R<1>betyr hydrogen, ( C1- C( J )-alkylsulfonyl, fenyl-(C^-Cg )- alkyl, trifenylmetyl, (C-^-C^ )-alkoksykarbonyl eller fenyl-(C^-Cg)-alkoksykarbonyl, R<2>betyr hydrogen, fenyl eller benzyl, R3,R4,R8, R<10>ogR1<1>betyr hydrogen, R<5>betyr hydrogen eller ( C-^- C^ )-alkyl, R<k>betyr oksygen og R<9>betyr hydrogen, isopropyl, sek.-butyl, benzyl, karboksy metyl, 1-naftylmetyl, 2-(metyltio)-etyl eller indol-2-yl-metyl, såvel som deres fysiologisk godtagbare salter.