KR100203231B1 - 리트로바이러스 프로테아제의 억제에 효과적인 화합물 및 이의 제조방법 - Google Patents

리트로바이러스 프로테아제의 억제에 효과적인 화합물 및 이의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR100203231B1
KR100203231B1 KR1019900020696A KR900020696A KR100203231B1 KR 100203231 B1 KR100203231 B1 KR 100203231B1 KR 1019900020696 A KR1019900020696 A KR 1019900020696A KR 900020696 A KR900020696 A KR 900020696A KR 100203231 B1 KR100203231 B1 KR 100203231B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
amino
formula
bis
Prior art date
Application number
KR1019900020696A
Other languages
English (en)
Other versions
KR910011889A (ko
Inventor
칼-하인즈부트
아누쉬르반파이만
Original Assignee
무명씨
훽스트 악티엔게젤샤프트
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 무명씨, 훽스트 악티엔게젤샤프트 filed Critical 무명씨
Publication of KR910011889A publication Critical patent/KR910011889A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100203231B1 publication Critical patent/KR100203231B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/301—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

리트로바이러스성 프로테아제의 억제제
본 발명은 일반식(I)의 화합물, 이의 제조방법, 및 리트로바이러스성 프로테아제를 억제하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.
상기식에서,
A, Q, R2, R3, R4및 *를 갖는 상응하는 라디칼은 명세서 중에 정의된 바와 같다.

Description

리트로바이러스 프로테아제의 억제에 효과적인 화합물 및 이의 제조방법
본 발명은 리트로바이러스 프로테아제의 작용을 억제하는 물질, 이의 제조방법 이의 용도 및 이를 함유하는 약제에 관한 것이다.
“후천성 면역 결핍증”(AIDS)의 병인학적 원인은 소위 사람 면역결핍 바이러스(HIV)이다[참조: F. Barre-Sinoussi et al.. Science 220, (1983), 868-870; R.C. Gello et al., Science 224, (1984), 500-502; R.C. Gallo and L.Montagnier. Scient. Am. 259(4), (1988), 40-48]. HIV는 리트로바이러스이며 렌티바이러스(lentivirus)군중 하나이다[참조: M.A. Gonda, F. Wong-Staal and R.C. Gallo. Science, 227, (1985). 173; P. Sonigo et al., Cell, 42, (1985), 369].
AIDS 전염병은 현재 거의 모든 나라로 크게 또는 미약한 정도로 확산되고 있다. 현재까지 상기 질환 환자 약 160,000명이 149개국으로부터 세계보건기구(WHO)에 보고되었다. WHO는 실제 환자수가 약 500,000명인 것으로 추정하고 있으며 감염자의 수는 5백만 내지 천만명일 것으로 추정하고 있다[참조: J.M Mann at the 5th International Conference on AIDS, Montreal, June 4-9, 1989; see, for example, CEN, June 26, (1989), 7-16].
지금까지 AIDS 징후에 대해 승인된 단 하나의 물질인 지도부딘(AZT)은 환자의 생명을 연장시킬 수는 있지만, 많은 경우에 있어서 치료를 중단하게끔하는 심각한 독성 부작용을 갖는다. 또한, AZT에 대해 현격히 감소된 민감성을 나타내며, 따라서 내성 위험을 나타내는 제 1 HIV 균주가 이미 발견되었다(상기 CEN 참조). 따라서, HIV 치료의 다른 방법이 시급히 요구되고 있다.
다른 리트로바이러스의 단백질과 유사하게, HIV 단백질은 초기에 긴 전구체 gag, pol 및 env 다단백질(polyprotein)로 해독되고 [참조: C. Dickson et al. in RNA Tumor Viruses (editors:R. Weiss. N. Teich, H. Varmus and J/ Coffin), 2nd ed., revised. pages 513-648, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY] 이후 단백질 분해에 의해 구조 단백질[p17(MA), p24 (CA), p7 (NC) 및 p6], 효소[프로테아제(PR), 역전사효소(RT) 및 인테크라제(integrase, IN)] 및 피복 단백질[gp120(SU) 및 gp41(TM)]을 생성시킨다[명명법 참조: J. Leis et al., J. Virol, 62, (1988), [1808-1809)]. gag 및 pol 다단백질은 대략 바이러스에 의해 암호화된 프로테아제에 의해 절단되는 것으로 생각된다. 상기 프로테아제를 암호화하는 영역내에서 돌연변이가 발생하면 비-감염성 바이러스 입자가 된다[참조: N.E. Kohl et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85, (1988), 4686-4690].
HIV 프로테아제는 아미노산 99개로 구성되어 있으며 68-69 및 167-168 위치에서 2개의 Phe-Pro 결합을 가수분해하여 pol 다단백질을 자가-제거한다[참조: M.C. Graves. J.J. Lim, E.P. Heimer and R.A. Kramer Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85 (1988). 2449-2453; J. Hansen, S. Billich, T. Schulze, S. Sukrow and K. Moilling. EMBO J. 7 (1988), 1785-1791; E.P. Lillehoj et al., J. Virology 62 (1988) 3053-3058; J. Schneider and S.B.H. Kent, Cell 54 (1988) 363-368].
지금까지 HIV 프로테아제의 몇몇 억제제 만이 문헌에 기술되어 있다. 제일 대표적인 것은 IC50이 약 0.5mmol인 펩스타틴(pepstatin) A이다[참조: I. Katoh, T. Yasunaga. Y. Ikawa and Y. Yoshinaka, Nature, 329, (1987), 654-656]. 이후 지금까지. 보통 내지 우수한 활성을 갖는 다른 억제제 몇가지가 보고되었다[참조: S. Billich et al., J. Biol. Chem. 34, (1988), 17905-17098; M. Moore et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 159, (1989), 420-425; A.D. Richards, R.Roberts, B.M. Dunn, M.C. Graves and J. Kay, FEBS Lett., 247, (1989), 113-117].
높은 투여량의 펩스타틴 A는 생합성에 있어서 핵단백질 p24의 형성 및 역전 사효소의 활성의 감소를 일으킬 수 있다[참조: K.v.d. Helm, L. Gurtler, J. Eberle and F. Deinhardt, FEBS Lett., 247, (1989), 349-352].
본 발명에 이르러, 효소 검정시 HIV 프로테아제를 매우 효과적으로 억제하는 신규한 구조식의 화합물이 발견되었다.
본 발명은 일반식(I)의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
상기식에서,
Q는 일반식(IIa) -, 일반식(IIc) -S(O)m의 라디칼이고;
Y는 산소 또는 황이며;
m은 0, 1 또는 2이고;
A는 일반식(IV) D - (E)n - (F)o - (G)p -의 라디칼이며, A*는 일반식(IV*) D*- (E*)n*- (F*)o*- (G*)p*-의 라디칼이고;
E, E*, F, F*, G 및 G*는 서로 독립적으로 천연 또는 비천연 아미노산, 아자 아미노산 또는 이미노산이며;
n, n*, o, o*, p 및 p*는 서로 독립적으로, O 또는 1 이고;
D는 R1또는 일반식(V), 일반식(VI)또는 일반식(VII)의 라디칼이며;
D*는 R1*또는 일반식(V*) R1*
일반식(VI*)또는 일반식(VII*)의 라디칼이며;
R1및 R1*는 서로 독립적으로,
a1)
- 수소,
- 카복실,
- (C1-C18)-알킬
[이는 불포화되지 않거나 단일 또는 이중 불포화되고,
- 머캅토,
- 하이드록실,
- (C1-C7)-알콕시,
- 카바모일,
- (C1-C8)-알카노일옥시.
- 카복실,
- (C1-C7)-알콕시카보닐,
- F, Cl, Br, I,
- 아미노,
- 1, 2 또는 3개의 (C1-C8)-알킬라디칼로 치환되거나 비치환될 수 있는 아미디노,
- 1 또는 2개의 벤질옥시카보닐 라디칼 또는 1, 2, 3 또는 4개의 (C1-C8)-알킬 라디칼로 치환되거나 비치환될 수 있는 구아니디노,
- (C1-C7)-알킬아미노,
- 디-(C1-C7)-알킬아미노,
- (C1-C6)-알콕시카보닐아미노,
- (C7-C15)-아르알콕시카보닐,
- (C7-C15)-아르알콕시카보닐아미노,
- 페닐-(C1-C4)-알콕시,
- 9-플루오레닐메톡시카보닐아미노,
- (C1-C6)-알킬설포닐,
- (C1-C6)-알킬설피닐,
- (C1-C6)-알킬티오,
- 하이드록스아미노,
- 하이드록스이미노,
- 설파모일,
- 설포,
- 카복스아미도,
- 포르밀,
- 하이드라조노,
- 이미노,
- 라디칼 CONR12R13또는 CONR12*R13*중에서 선택된 동일하거나 상이한 라디칼 3개 이하로,
- 페닐 3개 이하로,
- 하이드록실 6개 이하로, 또는
- (C1-C8)-알카노일옥시 5개 이하로 치환되거나 비치환된다];
- 모노-, 비- 또는 트리사이클릭(C3-C18)-사이클로알킬,
- (C3-C18)-사이클로알킬-(C1-C6)-알킬
[여기서, 사이클로알킬 잔기는 각 경우
- F, Cl, Br, l,
- 카복실,
- 카바모일,
- 카복시메톡시,
- 하이드록실,
- (C1-C7)-알콕시,
- (C1-C7)-알킬,
- (C1-C7)-알킬옥시카보닐,
- 아미노,
- (C1-C6)-알킬아미노-(C1-C6)-알킬,
- 디-(C1-C6)-알킬아미노-(C1-C6)-알킬,
- 아미디노,
- 하이드록스아미노,
- 하이드록스이미노,
- 하이드라조노,
- 이미노,
- 구아니디노,
- (C1-C6)-알콕시설포닐,
- (C1-C6)-알콕시설피닐,
- (C1-C6)-알콕시카보닐아미노,
- (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알콕시카보닐아미노,
- (C1-C7)-알킬아미노,
- 디-(C1-C7)-알킬아미노, 및
- 트리플루오로메틸 중에서 선택된 동일하거나 상이한 라디칼 1 또는 2개로 치환되거나 비치환된다];
- (C6-C14)-아릴,
- (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬 또는
- (C1-C14)-아릴-(C3-C8)-사이클로알킬
[여기서, 아릴 잔기는 각 경우,
- F, Cl, Br, l,
- 하이드록실,
- 모노-, 디- 또는 트리하이드록시-(C1-C4)-알킬,
- 트리플루오로메틸,
- 포르밀,
- 카복스아미도,
- 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노카보닐,
- 니트로,
- (C1-C7)-알콕시,
- (C1-C7)-알킬,
- (C1-C7)-알콕시카보닐,
- 아미노,
- (C1-C7)-알킬아미노,
- 디-(C1-C7)-알킬아미노,
- 카복실,
- 카복시메톡시,
- 아미노-(C1-C7)-알킬,
- (C1-C7)-알킬아미노-(C1-C7)-알킬,
- 디-(C1-C7)-알킬아미노-(C1-C7)-알킬,
- (C1-C7)-알콕시카보닐메톡시,
- 카바모일,
- 설파모일,
- (C1-C7)-알콕시설포닐,
- (C1-C8)-알킬설포닐,
- 설포-(C1-C8)-알킬,
- 구아니디노-(C1-C8)-알킬 및
- (C1-C6)-알콕시카보닐아미노 중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체 1, 2 또는 3개로 치환되거나 비치환된다];
- Het,
- Het-(C1-C6)-알킬,
- Het-(C3-C8)-사이클로알킬,
- Het-(C3-C8)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬,
- Het-(C3-C8)-사이클로알콕시-(C1-C4)-알킬,
- Het-티오-(C1-C6)-알킬,
- Het-티오-(C3-C8)-사이클로알킬,
- Het-티오-(C3-C8)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬
[여기서, Het는 각 경우, 벤조-융합될 수 있고, 방향족이며, 부분적 수소화 또는 완전 수소화될 수 있고, 헤테로 원소로서, N, 산소, S, NO, SO, SO2중에서 선택된 상이한 라디칼 1, 2, 3 또는 4개를 함유할 수 있으며, 하이드록실 1 내지 6개로 치환될 수 있고, a1)에서 (C6-C14)-아릴에 대해 정의한 바와 같이 일-, 이- 또는 삼치환되고/되거나 옥소로 일-, 이- 또는 삼치환되거나 비치환된 5- 내지 7-원 모노사이클릭 또는 8- 내지 10-원 비사이클릭 환 시스템, 또는 라디칼 NR12R13또는 NR12*R13*이다]이거나,
a2)
- 일반식(VIII) Rla- W 또는 일반식(VIII*) Rla*-W*의 라디칼이며,
Rla및 Rla*는 각각 상기 a1)에서 R1및 R1*에 대해 정의한 바와 같고,
W 또는 W*는 CO-, -CS-, -O-CO-, -SO2-, -SO-, -S-, -NHSO2-, -NHCO-, -CH(OH)-, N(OH)- 또는 -CO-V-(여기서, V는 아미노산 1 내지 10개를 갖는 펩타이드이다)이거나:
R1및 R1*는 서로 독립적으로, 각각, R11및 R11*, 및 이들을 포함하는 원자와 함께 모노- 또는 비사이클릭, 포화 또는 부분적 불포화 환 시스템(이는 5 내지 12- 원환이고, 또한 탄소 이외에, 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수도 있는 황원자 1개를 추가로 함유할 수 있다)을 형성하며,
a3)
- 천연 알도테트로오스, 알도펜토오스, 알도헥소오스, 케토펜토오스, 케토헥소오스, 데옥시알도오스, 아미노알도오스 및 올리고사카라이드 및 이의 입체 이성체로부터 유도된 글리코실 라디칼, 바람직하게는 글루코푸라노실 또는 글루코피라 노실 라디칼이며;
R2및 R2*는 서로 독립적으로, 각각, a1) 또는 a2)에서 R1및 R1*에 대해 정의한 바와 같거나, 각각 R4및 R4*, 및 이들을 포함하는 원자와 함께 모노- 또는 비사이클릭 포화 또는 부분적으로 불포화된, 5 내지 12원 환 시스템을 형성하거나, 각각 R3및 R3*, 및 이들을 포함하는 원자와 함께, 사이클릭, 포화 또는 부분적으로 불포화된 3 내지 12원환 시스템을 형성하며;
R3및 R3*는 서로 독립적으로,
- 수소 또는
- (C1-C3)-알킬이고;
R4및 R4*는 서로 독립적으로,
- 수소 또는
- (C1-C8)-알킬이며;
R5는
- 수소,
- (C1-C20)-알킬,
- (C2-C20)-알케닐 또는 알키닐,
- (C7-C20)-아릴알킬, (C6-C20)-아릴,
- (C3-C8)-사이클로알킬
[이들은 각각, 하이드록실, 알콕시, 카복실, 알카노일옥시, 알콕시카보닐, F, Cl, Br, I, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 중에서 선택된 각종 라디칼로 치환되거나 비치환될 수 있다];
- 등가의 약제학적으로 허용되는 양이온, 또는
- 포스페이트 프로드럭이고;
R6는 산소 또는 황이며;
R7및 R7*는 서로 독립적으로,
- 수소,
- (C1-C20)-알킬,
- (C2-C20)-알케닐 또는 알키닐, (C6-C20)-아릴,
- (C7-C20)-아릴알킬
[이들 각각은 하이드록실, 알콕시, 카복실, 알카노일옥시, 알콕시카보닐, F, Cl, Br, I, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노 중에서 선택된 각종 라디칼로 치환되거나 비치환될 수 있다]이거나 함께 탄소수 2 내지 6의 환을 형성하고;
R8및 R8*는 서로 독립적으로,
- 수소 또는
- (C1-C8)-알킬이거나, 각각 R9및 R9*, 및 이들을 포함하는 원자와 함께, 모노- 또는 비사이클릭, 포화 또는 부분적으로 불포화된, 5 내지 12원환 시스템을 형성하며;
R9및 R9*는 서로 독립적으로, 각각, a1)에서, R1및 R1*에 대해 정의된 바와 같거나, 각각 하이드록실 또는 (C1-C4)-알카노일옥시이거나, 각각, R10및 R10*, 및 이들을 포함하는 원자와 함께, 사이클릭, 포함 또는 부분적으로 불포화된, 3 내지 12원환 시스템을 형성하거나; 각각 R11및 R11*, 및 이들을 포함하는 윈자와 함께, 모노- 또는 비사이클릭, 포화 또는 부분적 불포화된 환시스템(이는 5 내지 12윈환이며, 탄소 이외에, 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수도 있는 황원자 1개를 추가로 함유할 수 있거나, 질소윈자 1개를 함유할 수 있다)을 형성하고(이때, 상기환 시스템은 아미노로 치환되거나 비치환될 수 있다);
R10및 R10*는 서로 독립적으로,
- 수소 또는
- (C1-C6)-알킬이며;
R11및 R11*는 서로 독립적으로,
- 수소
- 하이드록실,
- (C1-C4)-알카노일옥시 또는
- (C1-C8)-알킬이고;
R12,R12*,R13및 R13*는 서로 독립적으로,
- 수소,
- (C1-C8)-알킬
[이는
- 아미노,
- (C1-C4)-알킬아미노,
- 디-(C1-C4)-알킬아미노,
- 머캅토,
- 카복실,
- 하이드록실 또는
- (C1-C4)-알콕시로 치환될 수 있다] 또는
- (C3-C7)-사이클로알킬,
- (C1-C4)-알콕시카보닐,
- (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알콕시카보닐
[이들 각각은 아릴 잔기에서 R1및 R1*에 기술된 바와 같이 치환될 수 있다].
- Het 또는
- Het-(C1-C4)-알킬[여기서, Het는 R1및 R1*에 대해 기술된 바와 같이 정의된다]이거나, R12와 R13또는 R12*와 R13*는 이들을 포함하는 질소원자와 함께 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화, 부분적 불포화 또는 방향족 환 시스템[이는 탄소 이외의 다른 환 원소로서, 질소 원자 1 또는 2개, 황원자 1개 또는 산소원자 1개를 또한 함유할 수 있고, (C1-C4)-알킬로 치환될 수 있다]을 형성하며,
여기서, 상술한 일반식(I) 화합물의 주쇄중 아미드 그룹 (-CONH-) 하나 이상은 -CH2NR14-, -CH2S-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-(시스 및 트란스), -COCH2-, -CH(OH)CH2-, -CH2SO-, -CH2SO2-, -COO-, -P(O)(OR15)CH2-및 -P(O)(OR15)NH- 또는 달리 반대 극성의 아미드 그룹 (-NHCO-)으로 치환될 수 있고;
여기서 R14및 R15는 서로 독립적으로,
- 수소 또는
- (C1-C4)-알킬이다.
상기 기술에서 사용되는 명명법은 아미노 산에 대한 관행대로, 즉 아미노 그룹이 각 아미노 산의 좌측에 있고 카복실 그룹이 우측에 있도록 한 것이다. 상기 내용은 아자 아미노산 및 아미노산에도 적용된다. 키랄인 천연 또는 비천연 아미노산은 D 또는 L형일 수 있다. O-아미노산이 바람직하다. 다음 예를 언급할 수 있다:
Aad, Abu, γAbu, ABz, 2ABz, εAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, βAib, Ala, βAla, ΔAla, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Dasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gln, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, Hlle, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, Lcn, Leu, Lsg, Lys, βLys, ΔLys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Orn, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pic, Pro, ΔPro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, βThi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, Nal, Tbg, Npg, Chg, Thia, (참조: Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), volume XV/1 and 2, Stuttgart. 1974):
아자 아미노 산은 천연 또는 비천연 아미노산이고 여기서 중앙의 -CHR- 또는 -CH2- 단위는 -NR- 또는 -NH-로 치환되어 있다.
아미노 산은 일반적으로 천연 또는 비천연 아미노 산인데, 여기서 이의 아미노 그룹은 일치환된다. (C1-C8)-알킬로 치환된 다음, 상기에서 기술된 바와 같이 치환되거나 비치환된 화합물과 관련하여 특히 언급할 수 있다.
또한 다음 그룹 중에서 선택된 헤테로사이클이 적합하다:
피롤리딘-2-카복실산;
피페리딘-2-카복실산;
1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산;
데카하이드로이소퀴놀린-3-카복실산;
옥타하이드로인돌-2-카복실산;
데카하이드로퀴놀린-2-카복실산;
옥타하이드로사이클로펜타[b]피롤-2-카복실산;
2-아자비사이클로[2,2,2]옥탄-3-카복실산;
2-아자비사이클로[2,2,1]헵탄-3-카복실산;
2-아자비사이클로[3,1,0]헥산-3-카복실산;
2-아자스피로[4,4]노난-3-카복실산;
2-아자스피로[4,5]데칸-3-카복실산;
스피로[(비사이클로[2,2,1]-헵탄)-2,3-피롤리딘-5-카복실산;
스피로[(비사이클로[2,2,2]-옥탄)-2,3-피롤리딘-5-카복실산;
2-아자트리사이클로[4,3,0,16.9]데칸-3-카복실산;
데카하이드로사이클로헵타[b]피롤-2-카복실산;
데카하이드로사이클로옥타[b]피롤-2-카복실산;
옥타하이드로사이클로펜타[C]피롤-2-카복실산;
옥타하이드로이소인돌-1-카복실산;
2,3,3a,4,6a-헥사하이드로사이클로펜타[b]피롤-2-카복실산;
2,3,3a,4,5,7a-헥사하이드로인돌-2-카복실산;
테트라하이드로티아졸-4-카복실산;
이속사졸리딘-3-카복실산;
피라졸린-3-카복실산,
하이드록시프롤린-2-카복실산; 이들은 모두 비치환되거나 치환될 수 있다;
상술한 바와 같은 글리코실 라디칼은 특히, 미생물, 식물, 동물 또는 사람에서 발견되는 천연 D- 또는 L-모노사카라이드 [예를 들면, 리보오스(Rib), 아라비노오스(Ara), 크실로오스(Xyl), 릭소오스(Lyx), 알로오스(All), 알트로오스(Alt), 글루코오스(Glc), 만노오스(Man), 굴로오스(Gul), 이도오스(Ido), 갈락토오스(Gal), 탈로오스(Tal), 에리트로오스(Ery), 트레오스(Thr), 프시코오스(Psi), 프럭토오스(Fru), 솔보오스(Sor), 타가토오스(Tag), 크실루로오스(Xyu), 푸코오스(Fuc), 람노오스(Rha), 올리보오스(Oli), 올리오스(Olo), 미카로오스(Myc), 로도사민(RN), N-아세틸글루코사민(GlcNAc), N-아세틸갈락토사민(GalNAc), N-아셀틸만노사민(ManNAc)] 또는 디사카로오스[예를 들면, 말토오스(Mal), 락토오스(Lac), 셀로비오스(Cel), 젠티비오스(Gen), N-아세틸락토사민(LacNAc), 키토비오스(Chit), β-갈락토피라노실-(1,3)-N-아세틸갈락토사민 및 β-갈락토피라노실-(1,3)- 또는 (1,4)-N-아세틸글루코사민], 및 이들의 합성 유도체(예를 들면, 2-데옥시-, 2-아미노-, 2-아세트아미도- 또는 2-할로게노-, 바람직하게는 브로모- 및 요오도-슈가로부터 유도된다.
일반식(I) 화합물중 키랄 중심은 R 또는 S 또는 R,S 배위를 가질 수 있다.
알킬은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 상응하는 정의가 이로부터 유도된 라디칼, 예를 들면 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일 및 아르알킬에 적용된다.
사이클로알킬은 또한 알킬-치환된 라디칼, 예를 들면 4-메틸사이클로헥실 또는 2,3-디메틸사이클로펜틸을 나타낸다.
비사이클로알킬 또는 트리사이클로알킬은 이소사이클릭, 지방족, 비-방향족 라디칼을 나타내는데, 이는 임의로, 비대칭적으로 분포된 이중 결합을 함유할 수 있고 또한 임의로 비-사이클릭 지방족 측쇄로 치환될 수 있다. 상기 타입의 라디칼로 이루어진 환 2개 또는 3개가 융합되거나 스피로-결합되고 환 탄소원자 또는 측쇄 탄소원자를 통하여 결합된다. 이들 라디칼의 예를 들면 보르닐, 노르보르닐, 피나닐, 노르피나닐, 카라닐, 노르카라닐, 투자닐, 아다만틸, 비사이클로[3,3,0]옥틸, 비사이클로[4,4,0]데실, 비사이클로[1,1,0]부틸, 스피로[3,3]헵틸 치환체이다.
상기 사이클릭 원소가 치환체를 하나이상 포함하는 경우, 이들은 서로에 대하여 시스 및 트란스 둘다일 수 있다.
(C6-C14)-아릴은 예를 들면, 페닐, 나프틸, 비페닐릴 또는 플루오레닐이고; 페닐 및 나프틸이 바람직하다. 상응하는 정의가 이로부터 유도된 라디칼, 예를 들면 아릴옥시, 아로일, 아르알킬 및 아르알콕시에 적용된다. 아르알킬은 (C1-C6)-알킬에 결합된, 비치환되거나 치환된 (C6-C14)-아릴 라디칼을 나타내며, 예를 들면, 벤질, 1- 및 2-나프틸메틸이 있지만 상기 라디칼로 아르알킬이 제한되는 것은 아니다.
상술한 정의내의 Het 라디칼은 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 프탈라지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신올리닐, β-카보리닐 또는 이들 라디칼의 벤조-융합된 사이클로펜타-사이클로헥사 또는 사이클로헵타 융합된 유도체이다.
이들 헤테로사이클은 질소원자 상에서 옥사이드; (C1-C7)-알킬(예: 메틸 또는 에틸); 페닐; 페닐-(C1-C4)-알킬(예: 벤질)로 치환되고/되거나 하나 이상의 탄소원자 상에서 (C1-C4)-알킬(예: 메틸); 페닐; 페닐-(C1-C4)-알킬(예: 벤질); 할로겐; 하이드록실; (C1-C4)-알콕시(예: 메톡시); 페닐-(C1-C4)-알콕시(예: 벤질옥시), 또는 옥소로 치환될 수 있고 부분적으로 또는 완전 포화될 수 있다.
상기와 같은 라디칼의 예를들면, 2- 또는 3-피롤릴; 페닐피롤릴(예: 4- 또는 5-페닐-2-피롤릴); 2-푸릴; 2-티에닐; 4-아미다졸릴; 메틸이미다졸릴(예: 1-메틸-2-, 4- 또는 5-이미다졸); 1,3-티아졸-2-일; 2-, 3- 또는 4-피리딜; 2-, 3- 또는 4-피리딜-1-옥사이드; 2-피라지닐; 2-, 4- 또는 5-피리미디닐; 2-, 3- 또는 5-인돌릴; 치환된 2-인돌릴(예: 1-메틸-, 5-메틸-, 5-메톡시-, 5-벤질옥시-, 5-클로로- 또는 4,5-디메틸-2-인돌릴); 1-벤질-2- 또는 3-인돌릴; 4,5,6,7-테트라하이드로-2-인돌릴; 사이클로헵타[b]-5-피롤릴; 2-, 3- 또는 4-퀴놀릴; 1-, 3- 또는 4-이소퀴놀릴; 1-옥소-1,2-디하이드로-3-이소퀴놀릴; 2-퀴녹살리닐; 2-벤조푸라닐; 2-벤조사졸릴; 벤조티아졸릴; 벤조[e]인돌-2-일 또는 β-카볼린-3-일이다.
부분적 수소화 또는 완전 수소화된 헤테로사이클릭 환의 예로는 디하이드로피리디닐; 피롤리디닐(예: 2-, 3- 또는 4-N-메틸피롤리디닐); 피페라지닐; 모르폴리노; 티오모르폴리노; 테트라하이드로티에닐, 벤조디옥솔라닐이 있다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고, 특히 불소 또는 염소이다.
일반식(I) 화합물의 염은 특히, 약제학적으로 이용 가능하거나 비-독성인 염을 나타낸다.
형성되는 이들 종류의 염에는, 예를 들면 산 그룹(예: 카복실)을 함유하는 일반식(I)의 화합물과 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속(예: Na, K, Mg 및 Ca)과의 염, 및 상기 일반식(I)의 화합물과 생리학적으로 허용되는 유기 아민(예: 트리에틸아민 및 트리스(2-하이드록시에틸)아민)과의 염이 있다.
염기성 그룹(예: 아미노 그룹 또는 구아니디노 그룹)을 함유하는 일반식(I)의 화합물은 무기산(예: 염산, 황산 또는 인산) 및 유기 카복실산 또는 설폰 산(예: 아세트산, 시트르산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산 및 p-톨루엔설폰산)과 염을 형성한다.
포스페이트 프로드럭은 문헌[참조: H. Bundgaard, Design of Poodrugs Elsevier, Amsterdam 1985, pages 70 et seq.]에 기술되어 있다. 상기와 같은 프로드럭 형태의 예로는 글리세릴 에스테르, 1,2-이지방산 글리세릴 트리에스테르, O-아실옥시알킬 에스테르 및 1-메틸-2-니트로에틸 에스테르이다.
바람직한 약제학적으로 허용되는 양이온은 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 알루미늄, 리튬, 암모늄 및 트리에틸 암모늄이다.
바람직한 일반식(I)의 화합물은 별표를 갖는 것과 갖지 않는 라디칼 및 기호가 각 경우 동일한 것이다.
특히 바람직한 일반식(I)의 화합물은 또한,
Q가 일반식(IIa) 또는 (IIb)의 라디칼이고;
Y는 산소 또는 황이며;
A, A*, D, D*, n, n*, o, o*, p 및 p*는 상기 정의한 바와 같고;
E, E*, F, F*, G 및 G*는 서로 독립적으로, 천연 또는 비천연 α-아미노 산 또는 α-아미노 산이며;
R1및 R1*는 서로 독립적으로,
a1)
- 수소;
- 카복실;
- (C1-C2)-알킬
[이는 불포화되지 않거나 단일 불포화되고,
- 하이드록실,
- (C1-C4)-알콕시,
- 카바모일,
- (C1-C8)알카노일옥시,
- 카복실,
- (C1-C4)알콕시카보닐,
- F,
- 아미노,
- (C1-C7)-알킬아미노,
- 디-(C1-C7)-알킬아미노,
- (C1-C6)-알콕시카보닐아미노,
- 벤질옥시카보닐,
- 벤질옥시카보닐아미노,
- 9-플루오레닐메톡시카보닐아미노,
- (C1-C4)-알킬설포닐,
- 라디칼 CONR12R13또는 CONR12*R13*중에서 선택된 동일하거나 상이한 라디칼 2개 이하로,
- 페닐 3개 이하로,
- 하이드록실 6개 이하로, 또는
- (C1-C8)-알카노일옥시 4개 이하로 치환되거나 비치환된다]; 또는
- 모노- 또는 비사이클릭(C3-C12)-사이클로알킬;
- (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C6)-알킬
[여기서, 사이클로알킬 잔기는 각 경우
- F,
- 카복실,
- 하이드록실,
- (C1-C7)-알콕시,
- (C1-C4)-알킬,
- (C1-C4)-알콕시카보닐,
- 아미노,
- (C1-C6)-알콕시카보닐아미노,
- 벤질옥시카보닐아미노,
- (C1-C4)-알킬아미노 및,
- 디-(C1-C4)-알킬아미노 중에서 선택된 동일하거나 상이한 라디칼 1 또는 2개로 치환되거나 비치환된다]; 또는
- (C6-C10)-아릴,
- (C6-C10)-아릴-(C6-C10)-아킬
[여기서 아릴 잔기는 각 경우
- F, Cl, Br,
- 하이드록실,
- 하이드록시-(C1-C4)-알킬,
- 카복스아미도,
- 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노카보닐,
- (C1-C4)-알콕시,
- (C1-C4)-알킬,
- (C1-C4)-알콕시카보닐,
- 아미노,
- (C1-C4)-알킬아미노,
- 디-(C1-C4)-알킬아미노,
- 카복실,
- 카바모일,
- (C1-C4)-알콕시카보닐아미노 중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체 1, 2 또는 3개로 치환되거나 비치환된다]; 또는
- Het,
- Het-(C1-C6)-알킬,
- Het-(C5-C6)-사이클로알킬,
- Het-티오-(C1-C4)-알킬,
- Het-티오-(C5-C6)-사이클로알킬,
(여기서, Het는 각 경우, 방향족이고, 부분적 수소화 또는 완전 수소화될 수 있고, 헤테로 원소로서 N, 산소, S, NO, SO, SO2중에서 선택된 상이한 라디칼 1, 2, 3 또는 4개를 함유할 수 있으며, 하이드록실 1 내지 4개로 치환될 수 있고, 상기 a1)에서 (C6-C10)-아릴에 대해 정의된 바와 같이 일- 또는 이치환되거나 비치환된, 5- 내지 6-원 모노사이클릭 또는 8- 내지 10-원 비사이클릭 환 시스템, 또는 라디칼 NR12R13또는 NR12*R13*이다]이거나,
a2) 일반식(VIII) Rla-W 또는 일반식(VIII*)Rla*-W*의 라디칼이고,
Rla및 Rla*는 각각 상기 a1)에서 R1및 R1*에 대해 정의한 바와 같고,
W 및 W*는 각각 -CO-, -O-CO-, -SO2-, -SO-, -S-, -NHCO- 또는 -CH(OH)-이거나;
R1및 R1*는 서로 독립적으로, 각각, R11및 R11*, 및 이들을 포함하는 원자와 함께 모노사이클릭, 포화 또는 부분적으로 불포화된 환 시스템(이는 5 내지 8원 환이고, 탄소 이외에, 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수도 있는 황원자 1개를 추가로 함유할 수 있다)을 형성하며;
a3) 상기 정의한 바와 같은 글리코실 라디칼이고;
R2및 R2*는 서로 독립적으로,
b1)
- 수소,
- 카복실,
- (C1-C10)-알킬
[이는 불포화되지 않거나 단일 또는 이중 불포화 되고,
- 하이드록실,
- (C1-C7)-알콕시,
- (C1-C7)-알킬티오,
- (C1-C7)-알킬설피닐,
- (C1-C7)-알킬설포닐,
- (C1-C7)-알카노일옥시,
- 카복실,
- (C1-C7)-알콕시카보닐,
- Cl, Br,
- 아미노,
- 아미디노,
- 구아니디노,
- N,N'-디-(벤질옥시카보닐)-구아니디노,
- 카바모일,
- (C7-C15)-아르알콕시카보닐,
- (C1-C5)-알콕시카보닐아미노,
- (C7-C15)-아르일콕시카보닐아미노 또는
- 9-플루오레닐메톡시카보닐아미노 중에서 선택된 동일하거나 상이한 라디칼 3개 이하로 치환되거나 비치환된다]; 또는
- (C3-C12)-사이클로알킬,
- (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C3)-알킬,
- (C6-C14)-아릴,
- (C6-C14)-아릴-(C1-C3)-알킬
[여기서 아릴 잔기는 각 경우
- F, Cl, Br, I,
- 하이드록실,
- (C1-C7)-알콕시,
- (C1-C7)-알킬,
- (C1-C7)-알콕시카보닐,
- 아미노 및
- 트리플루오로메틸 중에서 선택된 동일하거나 상이한 라디칼 1,2 또는 3개로 치환되거나 비치환된다]; 또는
- Het-(C1-C6)-알킬
[여기서, Het는 환 원으로서, 탄소원자 하나 이상, 질소원자 1 내지 4개 및/또는 황원자 1 내지 2개 및/또는 산소원자 1 내지 2개를 가지며 상기 제10 내지 12면에서 아릴 잔기에 대해 정의된 바와 같이 일- 또는 이치환되거나 비치환된, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 또는 9- 내지 10-원 비사이클릭, 부분적 또는 완전 수소화되거나 수소화되지 않은 헤테로방향족 화합물이다]; 또는
b2) 각각 R4및 R4*, 및 이들을 포함하는 원자와 함께, 피롤리딘 또는 피페리딘(이는 또한 각각 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 페닐에 융합될 수 있다)을 형성하거나, 각각 R3및 R3*, 및 이들을 포함하는 원자와 함께, 3 내지 8원, 사이클릭, 포화 또는 부분적 불포화 환 시스템을 형성하며;
R3및 R3*는 서로 독립적으로,
- 수소,
- 메틸 또는
- 에틸이고;
R4및 R4*는 서로 독립적으로,
- 수소,
- (C1-C4)-알킬이며;
R5는
- 수소,
- (C1-C6)-알킬,
- (C2-C6)-알케닐 또는 알키닐,
- (C7-C20)-아릴알킬, (C6-C10)-아릴,
- 등가의 약제학적으로 허용되는 양이온이거나, 글리세릴 에스테르, 1,2-이지방산 글리세릴 트리에스테르, O-아실옥시알킬 에스테르 또는 1-메틸-2-니트로에틸 에스테르이고;
R6는 산소 또는 황이며;
R7은 상기 제15면에서 정의한 바와 같고;
R8및 R8*는 서로 독립적으로,
- 수소,
- (C1-C8)-알킬이거나, 각각, R9및 R9*, 및 이들을 포함하는 원자와 함께, 피롤리딘 또는 피페리딘(이들 각각은 추가로 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 페닐에 융합될 수 있다)을 형성하며;
R9및 R9*는 서로 독립적으로, 각각 상기 b1)에서 R2및 R2*에 대해 정의한 바와 같거나, (C1-C8)-알카노일옥시이거나, 각각, R10및 R10*, 및 이들을 포함하는 원자와 함께, 사이클릭, 포화 또는 부분적 불포화, 5 내지 12원 환 시스템을 형성하거나, 각각 R11및 R11*, 및 이들을 포함하는 원자와 함께, 모노- 또는 비사이클릭, 포화 또는 부분적 불포화 환 시스템(이는 5 내지 12원 환이며, 탄소 이외에, 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수도 있는 황원자 1개를 추가로 함유할 수 있다)을 형성하고;
R10및 R10*는 서로 독립적으로,
- 수소 또는
- (C1-C4)-알킬이며,
R11및 R11*는 서로독립적으로,
- 수소,
- 하이드록실,
- (C1-C4)-알카노일옥시 또는
- (C1-C4)-알킬이고;
R12, R12*, R13및 R13*는 서로 독립적으로,
- 수소,
- (C1-C8)-알킬
[이는
- 아미노,
- (C1-C4)-알킬아미노,
- 디-(C1-C4)-알킬아미노,
- 카복실,
- 하이드록실 또는
- (C1-C4)-알콕시로 치환될 수 있다], 또는
- (C1-C4)-알콕시카보닐,
- (C6-C10)-아릴
[이는 R1및 R1*에 대해 기술된 바와 같이 치환 될 수 있다],
- (C6-C10)-아릴-(C1-C4)-알콕시카보닐,
- Het 또는
- Het-(C1-C4)-알킬(여기서, Het는 R1및 R1*에 대해 정의한 바와 같다)이며,
여기서, 상술한 일반식(I)의 화합물 주쇄중 아미드 그룹(-CONH-) 하나 이상은 -CH2NR14-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2CH2-, -COCH2-, -CH(OH)CH2-, -COO-로 이루어진 그룹으로 또는 달리 반대 극성의 아미드 그룹(-NHCO-)으로 치환될 수 있고;
R14는
- 수소 또는
- (C1-C4)-알킬인 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염이다.
특히 바람직한 일반식(I)의 화합물은,
Q가 일반식(IIa) 또는 (IIb)의 라디칼이고;
Y, A, A*, D, D*, n, n*, o, o*는 상기 제1항에서 정의한 바와 같으며,
p 및 p*는 1이고;
R1 및 R*는 서로 독립적으로,
- 수소,
- 카복실,
- (C1-C10)-알킬,
- (C3-C8)-사이클로알킬,
- (C3-C8)-사이클로알킬-(C1-C10)-알킬,
- 페닐-(C1-C8)-알킬
[여기서 페닐 잔기는 상기 제33면에서와 같이 치환될 수 있다]
- 트리페닐-(C1-C4)-알킬,
- 보호되거나 비보호된 모노- 또는 디-아미노-(C1-C10)-알킬 또는 아미노-(C6-C10)-아릴-(C1-C4)-알킬 또는 아미노-(C3-C10)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬
(예: 2-아미노-3-페닐프로필),
- 모노-, 디-, 트리-, 테트라-, 펜타- 또는 헥사하이드록시-(C1-C10)-알킬 또는 알카노일,
- (C1-C4)-알콕시-(C1-C10)-알킬,
- (C1-C4)-알콕시카보닐-(C1-C10)-알킬,
- (C1-C8)-알킬설포닐,
- (C1-C8)-알킬설피닐,
- 모노-, 디-, 트리하이드록시-(C1-C8)-알킬설포닐,
- 모노-, 디-, 트리하이드록시-(C1-C8)-알킬설피닐,
- 모노-, 디-, 트리- 또는 테트라-(C1-C8)-알카노일옥시-(C1-C10)-알킬,
- (C1-C11)-알카노일,
- 보호되거나 비보호된 아미노-(C1-C11)-알카노일,
- 디-(C1-C7)-알킬아미노-(C2-C11)-알카노일,
- (C3-C9)-사이클로알킬카보닐,
- 아미노-치환된-(C3-C9)-사이클로알킬카보닐,
- 아미노-치환된-(C3-C9)-사이클로알킬설포닐,
- (C6-C10)-아릴-(C2-C11)-알카노일,
- 벤조일, 벤젠설포닐 또는 (C6-C10)-아릴-(C1-C4)-알킬카보닐 또는 -설포닐(이들 각각은 아미노, 할로겐, (C1-C7)-알킬, (C1-C7)-알콕시 또는 (C1-C7)-알콕시카보닐로 치환되거나 비치환된다), 또는
- (C1-C10)-알콕시카보닐,
- 치환된 (C1-C10)-알콕시카보닐(예: 2-(트리메틸실릴)에톡시카보닐, 2,2,2,-트리클로로에톡시카보닐 또는 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에톡시카보닐),
- (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알콕시카보닐,
- (C6-C10)-아릴-(C1-C8)-알킬, (C3-C10)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬 또는 (C1-C10)-알킬(이는 각각 보호되거나 비보호된 아미노 및 하이드록실로 치환된다)(예; 2-아미노-1-하이드록시-4-메틸펜틸),
- 9-플루오레닐메톡시카보닐,
- 케토헥소실,
- 케토펜토실,
- 데옥시헥소케토실,
- 데옥시펜토케토실,
- 알도헥소실,
- 알도펜토실,
- 데옥시헥소알도실,
- 데옥시펜토알도실,
- 2-아미노-2-데옥시헥소실,
- 2-아세트아미도-2-데옥시헥소실,
- 락토실 또는
- 말토실(연결된 당은 피라노오스 또는 푸라노오스 형태일 수 있다),
- Het-(C1-C6)-알킬,
- Het-카보닐 또는 -설포닐,
- Het-(C1-C6)-알킬카보닐 또는 -설포닐,
- Het-머캅토(C1-C6)-알킬카보닐 또는 -설포닐
[여기서, Het는 각 경우, 푸릴, 티에틸, 피롤릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 피롤리딜, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피릴, 테트라하이드로티에닐, 인돌릴, 퀴놀릴 또는 이소퀴놀릴이며, Het는 또한, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, (C1-C4)-알콕시카보닐, (C1-C4)-알콕시카보닐아미노, 하이드록실, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노 및 옥사이드 중에서 선택된 동일하거나 상이한 라디칼 1개 또는 2개로 치환될수 있다]이며;
R2및 R2*는 서로 독립적으로,
- 수소,
- 카복실,
- (C1-C8)-알킬
[이는
- 하이드록실,
- (C1-C4)-알콕시,
- (C1-C4)-알킬티오,
- (C1-C4)-알킬설피닐,
- (C1-C4)-알킬설포닐,
- (C1-C4)-알카노일옥시,
- 카복실,
- (C1-C4)-알콕시카보닐,
- 아미노,
- 아미디노,
- 구아니디노,
- N,N'-디-(벤질옥시카보닐)-구아니디노,
- 카바모일,
- (C6-C10)-아릴-(C1-C3)-알콕시카보닐,
- (C1-C5)-알콕시카보닐아미노,
- (C6-C10)-아릴-(C1-C3)-알콕시카보닐아미노 또는
- (C3-C10)-사이클로알킬 중에서 선택된 동일 하거나 상이한 라디칼 2개 이하로 치환되거나 비치환된다]
- (C3-C10)-사이클로알킬-(C3-C10)-알킬,
- (C6-C10)-아릴,
- (C6-C10)-아릴-(C1-C3)-알킬
[여기서 아릴 잔기는 각 경우,
- F, Cl, Br,
- 하이드록실,
- (C1-C4)-알콕시,
- (C1-C4)-알킬,
- (C1-C4)-알콕시카보닐 및 아미노 중에서 선택된 동일하거나 상이한 라디칼 1,2 또는 3개로 치환되거나 비치환된다] 또는
- Het-(C1-C4)-알킬(여기서, Het는 R1및 R1*에 대해 정의된 바와 같거나, 푸릴, 피라졸릴, 벤조티에닐, 인돌릴 또는 티에닐이다)이고;
R3및 R3*는 서로 독립적으로,
- 수소 또는
- 메틸이며;
R4및 R4*는 서로 독립적으로,
- 수소 또는
- 메틸이고;
R5, R6및 R7은 상기 제35면에서 정의한 바와 같고;
R8및 R8*는 서로 독립적으로,
- 수소,
- 메틸, 에틸 또는 n-프로필이거나, 각각 R9및 R9*, 및 이들을 포함하는 원자와 함께, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 또는 2-아자비사이클로옥탄 골격을 형성하고;
R9및 R9*는 서로 독립적으로, R2및 R2*에 대해 정의한 바와 같거나, (C1-C8)-알카노일옥시이거나, 또는, 각각, R10및 R10*, 및 이들을 포함하는 원자와 함께, 5내지 7원 환 시스템을 형성하거나, R11및 R11*과 함께, 티오크로만 시스템(여기서, 황 원자는 설폰으로 산화될 수도 있다)을 형성하며;
R10및 R10*는 서로 독립적으로
- 수소 또는
- 메틸이고;
R11및 R11*는 상기 제36면에서 정의한 바와 같고;
여기서 상술한 일반식(I)의 화합물의 주쇄중 아미드 그룹(-CONH-) 하나 이상은 상기 제37면에서 정의한 바와 같은 그룹으로 치환될 수 있고;
R14는
- 수소 또는
- 메틸인 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염이다.
또한, 특히 바람직한 일반식(I)의 화합물은
Q가 일반식(IIa)의 라디칼이고;
R1및 R4는 서로 독립적으로,
-수소,
-카복실,
-(C1-C8)-알킬설포닐(예:
-메틸설포닐,
-3급-부틸설포닐 또는
-이소프로필설포닐),
-(C1-C8)-알킬설피닐,
-(C1-C8)-모노-, 디- 또는 트리하이드록시설포닐(예:
-2-하이드록시에틸설포닐 또는
-2-하이드록시프로필설포닐),
-하이드록시-(C1-C10)-알카노일(예:
-2-하이드록시프로피오닐,
-3-하이드록시프로피오닐,
-3-하이드록시부티릴 또는
-2-하이드록시-3-메틸부티릴),
-모노-, 디-, 트리- 또는 테트라-하이드록시-(C1-C4)-알킬(예:
-1,2,3,-트리하이드록시프로필,
-1,2-디하이드록시에틸 또는
-하이드록시메틸),
-(C1-C8)-알카노일옥시-(C1-C10)-알킬(예:
-아세톡시메틸,
-1,2-디아세톡시에틸,
1,2,3-트리아세톡시프로필),
-(C1-C11)-알카노일(예:
-n-데카노일,
-포르밀,
-아세틸,
-프로피오닐,
-피발로일,
-이소발레릴 또는
-이소부티릴)
-아미노-(C1-C11)-알카노일(예:
-3-아미노-3,3-디메틸프로피오닐,
-4-아미노부티릴,
-5-아미노펜타노일 또는
-6-아미노헥사노일),
-N-(C1-C4)-알콕시카보닐아미노-(C1-C8)-알킬(예:
-4-N-3급-부톡시카보닐아미노부티릴,
-5-N-3급-부톡시카보닐아미노펜타노일,
-6-N-3급-부톡시카보닐아미노헥사노일)
-디-(C1-C7)-알킬아미노-(C2-C11)-알카노일(예:
-디메틸아미노아세틸),
-(C3-C9)-사이클로알킬카보닐(예:
-사이클로프로필카보닐,
-사이클로부틸카보닐,
-사이클로펜틸카보닐 또는
-사이클로헥실카보닐),
-아미노-(C3-C8)-사이클로알킬카보닐(예:
-2-아미노사이클로프로필카보닐,
-3-아미노사이클로부틸카보닐,
-3-아미노사이클로펜틸카보닐 또는
-4-아미노사이클로헥실카보닐)
-아미노-(C3-C8)-사이클로알킬설포닐(예:
-3-아미노사이클로펜틸설포닐 또는
-4-아미노사이클로헥실설포닐)
-페닐,
-트리페닐-(C1-C2)-알콜(예:
-트리페닐메틸,
-2-트리페닐에틸),
-(C1-C10)-아릴-(C1-C4)-알킬(예:
-벤질,
-2-페닐에틸 또는
-1-나프틸메틸),
-(C6-C10)-아릴-(C2-C11)-알카노일(예:
-페닐아세틸,
-페닐프로파노일 또는
-페닐부타노일),
-벤조일 또는 벤젠 설포닐(이는 각각 할로겐, 아미노, (C1-C7)-알킬, (C1-C7)-알콕시 또는 (C1-C7)-알콕시카보닐로 치환되거나 비치환된다)(예:
-4-클로로벤조일,
-4-메틸벤조일,
-2-메톡시카보닐벤조일,
-4-메톡시벤조일,
-벤젠설포닐,
-4-메틸페닐설포닐),
-벤질설포닐, 벤질설피닐 또는 벤질티오(이는 각각 할로겐, 아미노, (C1-C7)-알킬, (C1-C7)-알콕시 또는 (C1-C7)-알콕시카보닐로 치환되거나 비치환된다)(예:
-4-클로로벤질설포닐,
-벤질설피닐,
-4-클로로벤질티오),
-아미노
-(C1-C4)-알콕시카보닐아미노,
-(C1-C12)-알카노일(이는 하이드록실, 아미노로 치환되고 페닐 또는 사이클로헥실로 치환되거나 비치환된다)(예:
-2-아미노-1-하이드록시-4-메틸페닐이다),
-보호되거나 비보호된 아미노-치환된 (C6-C10)-아릴 또는 (C3-C10)
-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬 또는 (C1-C8)-알킬(예:
-2-아미노-3-페닐프로필 또는
-N-3급-부톡시-카보닐-2-아미노-3-페닐프로필),
-(C1-C10)-알콕시카보닐(예:
-메톡시카보닐,
-에톡시카보닐,
-이소부톡시카보닐 또는
-3급-부톡시카보닐),
-치환된 (C1-C10)-알콕시카보닐(예:
-2-(트리메틸실릴)에톡시카보닐,
-2,2,2-트리클로로에톡시카보닐,
-1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에톡시카보닐),
-(C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알콕시카보닐(예:
-벤질옥시카보닐,
-1- 또는 2-나프틸 메톡시카보닐) 또는
-9-플루오레닐메톡시카보닐,
-1-데옥시헥소케토실 또는 1-데옥시펜토케토실(예:
-1-데옥시프럭토스-1-일, 1-데옥시솔보스-1-일 또는
-1-데옥시리불로스-1-일),
-헥소실 또는 펜토실(예:
-만노실, 글루코실 또는 갈락토실,
-크실로실, 리보실 또는 아라비노실),
-6-데옥시헥소실(예:
-람노실, 푸코실 또는 데옥시글루코실),
-아미노 당 잔기(예:
-2-아미노-2-데옥시글루코실,
-2-아세트아미도-2-데옥시글루코실,
-2-아미노-2-데옥시갈락토실 또는
-2-아세트아미도-2-데옥시갈락토실),
-락토실,
-말토실(결합된 당의 경우 피라노오스 또는 푸라노오스 형태일수 있다),
-Het-카보닐 또는 Het-설포닐(예:
-피페리디노-4-카보닐,
-모르폴리노-4-카보닐,
-피롤릴-2-카보닐,
-피리딜-3-카보릴,
-4-3급-부톡시카보닐아미노-1-피페리딜카보닐,
-4-아미노-1-피페리딜카보닐,
-4-3급-부톡시카보닐아미노-1-피페리딜설포닐,
-4-아미노-1-피페리딜설포닐),
-Het-(C1-C6)-알킬(예:
-2-피리딜-(C1-C6)-알킬,
-3-피리딜-(C1-C6)-알킬,
-4-피리딜-(C1-C6)-알킬,
-Het-(C1-C6)-알카노일(예:
-2-피리딜-(C1-C6)-알카노일,
-3-피리딜-(C1-C6)-알카노일,
-4-피리딜-(C1-C6)-알카노일),
-Het-머캅토-(C1-C3)-알킬카보닐(예:
-2-피리딜티오아세틸)
[여기서, Het는 각 경우,
- 피롤릴,
- 이미다졸릴,
- 피리딜,
- 피리미딜,
- 피롤리딜,
- 피페리딜 또는
- 모르폴리노이고, 또한, Het는 (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시카보닐, (C1-C4)-알콕시카보닐아미노, 하이드록실, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬 아미노 중에서 선택된 동일하거나 상이한 라디칼 1 또는 2개로 치환될 수 있다]이며;
R2및 R2*는 서로 독립적으로,
- 수소,
- 카복실,
- 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 펜틸, 헥실,
- 사이클로헥실,
- 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로헵틸메틸,
- 4-메틸사이클로헥실메틸,
- 1-데카하이드로나프틸메틸, 2-데카하이드로나프틸메틸,
- 페닐,
- 벤질,
- 2-페닐에틸,
- 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸,
- 2-메틸벤질, 3-메틸벤질, 4-메틸벤질,
- 2,4,6-트리메틸벤질,
- 4-3급-부틸벤질,
- 4-3급-부톡시벤질,
- 4-하이드록시벤질,
- 4-메톡시벤질,
- 2,4-디메톡시벤질,
- 3,4-디하이드록시벤질,
- 3,4-디메톡시벤질,
- (벤조디옥솔란-4-일)메틸,
- 4-클로로벤질,
- 하이드록시메틸,
- 1-하이드록시에틸,
- 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 2-(4-피리딜)에틸,
- 2-티에닐메틸, 3-티에닐메틸,
- 2-(2-티에틸)에틸, 2-(3-티에닐)에틸,
- 인돌-2-일메틸, 인돌-3-일메틸,
- (1-메틸이미다졸-4-일)메틸,
- 이미다졸-4-일메틸, 이미다졸-1-일메틸,
- 2-티아졸릴메틸,
- 3-피라졸릴메틸,
- 4-피리미딜메틸,
- 2-벤조[b]티에닐메틸, 3-벤조[b]티에닐메틸,
- 2-푸릴메틸,
- 2-(메틸티오)에틸
- 2-(메틸설피닐)에틸,
- 2-(메틸설포닐)에틸이고;
R3, R3*, R4, R4*, R10및 R10*는 각각 수소이며;
R5는
- 수소,
- (C1-C6)알킬 또는
- 등가의 약제학적으로 허용되는 양이온이고;
R6는 산소이며;
R8및 R8*는 서로 독립적으로,
- 수소이거나, 각각, R9및 R9*, 및 이들을 포함하는 원자와 함께, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 또는 2-아자비사이클로옥탄 골격을 형성하고;
R9및 R9*는 서로 독립적으로, 각각, R2및 R2*와 같이 정의되거나,
- 하이드록실,
- 아세톡시,
- 3급-부톡시메틸,
- 3-구아니디노프로필,
- 카바모일메틸, 카바모일에틸,
- 카복시메틸, 카복시에틸,
- 머캅토메틸,
- (1-머캅토-1-메틸)에틸,
- 아미노메틸, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 4-아미노부틸,
- N,N-디메틸아미노,
- N,N'-디-(벤질옥시카보닐)구아니디노프로필,
- 2-벤질옥시카보닐에틸, 벤질옥시카보닐메틸 또는
- 4-벤질카보닐아미노부틸이며;
R11및 R11*는 서로 독립적으로,
- 수소,
- 하이드록실 또는
- 아세톡시이고;
상술한 본 발명의 화합물의 주쇄중 아미드 그룹(-CONH-) 하나 이상은 -CH2NR14- 또는 -CH(OH)CH2-로 치환될 수 있으며;
R14는 수소 또는 메틸인 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염이다.
매우 특히 바람직한 일반식(I)의 화합물은
Q가 일반식(IIa)의 라디칼이고;
R1및 R1*는 서로 독립적으로,
-수소,
-카복실,
-(C1-C8)-알킬설포닐(예:
-메틸설포닐,
-3급-부틸설포닐 또는
-이소프로필설포닐),
-(C1-C8)-모노- 또는 디하이드록시알킬설포닐(예:
-2-하이드록시에틸설포닐 또는
-2-하이드록시프로필설포닐),
-모노-, 디- 또는 트리하이드록시-(C1-C3)-알킬(예:
-1,2,3-트리하이드록시프로필,
-1,2-디하이드록시에틸 또는
-하이드록시메틸),
-(C1-C8)-알콕시카보닐(예:
-메톡시카보닐,
-에톡시카보닐,
-이소부톡시카보닐 또는
-3급-부톡시카보닐),
-(C6-C10)-아릴-(C1-C4)-알콕시카보닐(예:
-벤질옥시카보닐 또는
-1- 또는 2- 나프틸메톡시카보닐),
-9-플루오레닐메톡시카보닐,
-(C1-C4)-알카노일옥시-(C1-C6)-알킬(예:
-아세톡시메틸),
-1,2-디아세톡시에틸,
-1,2,3-트리아세톡시프로필,
-페닐,
-트리페닐메틸,
-(C6-C10)-아릴-(C1-C4)-알킬(예: -벤질),
-벤젠설포닐(이는 할로겐, 아미노, (C1-C4)-알킬 또는 메톡시로 치환되거나 비치환된다)(예:
-벤젠설포닐,
-4-메틸페닐설포닐),
-벤질설포닐, -설피닐 또는 -티오(이는 할로겐, 아미노, (C1-C4)-알킬 또는 메톡시로 치환되거나 비치환된다)(예:
-4-클로로벤질설포닐,
-벤질설피닐 또는
-4-클로로벤질티오),
-Het-카보닐 또는 Het-설포닐(예:
-4급-3급-부톡시카보닐아미노-1-피페리딜카보닐,
-4-아미노-1-피페리딜카보닐,
-4-3급-부톡시카보닐아미노-1-피페리딜설포닐,
-4-아미노-1-피페리딜설포닐),
-Het-(C1-C4)-알카노일(예:
-2-피리딜아세틸 또는
-3-피리딜아세틸),
-Het-머캅토-(C1-C3)-알킬카보닐(예:
-2-피리딜티오아세틸),
[여기서, Het는 각 경우,
-피롤릴,
-이미다졸릴,
-피리딜,
-피리미딜,
-피롤리딜,
-피페리딜 또는
-모르폴리노이고, 또한 이 라디칼은 메틸, 아미노 및 (C1-C4)-알콕시카보닐아미드중에서 선택된 동일하거나 상이한 라디칼 1 또는 2개로 치환될 수 있다],
-아미노-(C3-C6)-사이클로알킬카보닐(예:
-2-아미노사이클로프로필카보닐,
-3-아미노사이클로부틸카보닐,
-3-아미노사이클로펜틸카보닐,
-4-아미노사이클로헥실카보닐,
-(C1-C8)-알카노일(이는 하이드록실 및 아미노로 치환되고 페닐 또는 사이클로헥실로 치환되거나 비치환된다)(예:
-2-아미노-1-하이드록시-4-메틸페닐),
-보호되거나 비보호된 아미노-치환된 페닐- 또는 사이클로헥실-(C1-C6)-알킬(예:
-2-아미노-3-페닐프로필 또는
-N-3급-부톡시카보닐-2-아미노-3-페닐프로필),
-아미노,
-(C1-C4)-알콕시카보닐아미노,
-벤질옥시카보닐아미노,
-1-데옥시헥소케토실 또는 1-데옥시펜토케토실(예:
-1-데옥시프럭토스-1-일, 1-데옥시소르보스-1-일, 또는
-1-데옥시리불로스-1-일),
-헥소실 또는 펜토실(예:
-만노실, 글루코실 또는 갈락토실 또는
-크실로실, 리보실 또는 아라비노실이고, 결합된 당의 경우 피라노오스 또는 푸라노오스 형태일 수 있다)이며;
R2및 R2*는 서로 독립적으로,
-수소,
-메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 펜틸, 헥실,
-사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸,
-4-메틸사이클로헥실메틸,
-페닐,
-벤질,
-2-페닐에틸,
-1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸,
-2-메틸벤질, 3-메틸벤질, 4-메틸벤질,
-2,4,6-트리메틸벤질,
-4-3급-부틸벤질,
-4-메톡시벤질,
-3,4-디하이드록시벤질,
-3,4-디메톡시벤질,
-2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸 또는
-2-(4-피리딜)에틸이고;
R3, R3*, R4, R4*, R10및 R10*는 각각 수소이며;
R5및 R6은 상기 제56 내지 57면에서 정의한 바와 같으며;
R8및 R8*는 서로 독립적으로, 수소이거나, 각각, R9및 R9*, 및 이들을 포함하는 원자와 함께 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 또는 2-아자비사이클로옥탄 골격을 형성하고;
R9및 R9*는 서로 독립적으로, 제57 내지 58면에서 정의한 바와 같으며;
R11및 R11*는 서로 독립적으로,
-수소,
-하이드록실 또는
-아세톡시이고;
상기 본 발명 화합물의 주쇄 중 아미드 그룹(-CONH-) 하나 이상은 -CH2NH- 또는 -CH(OH)CH2-로 치환될 수 있는 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염이다.
또한, 특히 바람직한 일반식(I)의 화합물은 별표를 갖거나 갖지 않는 라디칼 및 기호가 각 경우 동일하며,
Q가 일반식(IIa)의 라디칼이고,
Y는 산소이며,
A는 일반식(IV)(여기서, E, F 또는 G는 Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Nva, Nle, Phe, Tyr, Asp 또는 Glu이다)의 라디칼이고,
n + o + p는 O 또는 1이며,
D는 R1또는 일반식(V) 또는 (VI)의 라디칼이고,
R1은 수소, (C1-C6)-알킬설포닐, (C6-C10)-아릴-(C1-C2)-알킬, 트리페닐메틸, (C1-C6)-알콕시카보닐 또는 (C6-C10)-아릴-(C1-C2)-알콕시카보닐이며,
R2는 수소, 페닐 또는 벤질이고,
R3, R4, R8, R10및 R11은 수소이며,
R6는 산소이고,
R9는 수소, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 벤질, 카복시메틸, 카복시에틸, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 2-(메틸티오)에틸, 2-(메틸설피닐)에틸, 2-(메틸설포닐)에틸, 인돌-2-일-메틸 또는 인돌-3-일-메틸인 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염이다.
매우 바람직한 것으로 언급된 것과 유사할 수 있는 화합물은, 별표를 갖는 것과 갖지 않는 라디칼 및 기호가 각 경우 동일하며,
Q가 일반식(IIa)의 라디칼이고,
Y가 산소이며,
A가 일반식(IV)(여기서, E, F 또는 G는 Val, Phe, Ile 또는 Asp이다)의 라디칼이고,
n + o + p는 0 또는 1이며,
D가 R1또는 일반식(V) 또는 (VI)의 라디칼이고,
R1이 수소, (C1-C6)-알킬설포닐, 페닐-(C1-C2)-알킬, 트리페닐메틸, (C1-C6)-알콕시카보닐 또는 페닐-(C1-C2)-알콕시카보닐이며,
R2가 수소, 페닐 또는 벤질이고,
R3, R4, R8, R10및 R11이 수소이며,
R5가 수소 또는 (C1-C4)-알킬이고,
R6가 산소이며,
R9가 수소, 이소프로필, 2급-부틸, 벤질, 카복시메틸, 1-나프틸메틸, 2-(메틸티오)에틸 또는 인돌-2-일-메틸인 일반식(I)의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염이다.
본 발명은 또한, 말단 카복실 그룹을 갖는 단편 또는 이의 반응성 유도체를 유리 아미노 그룹을 갖는 상응하는 단편에 커플링시키고, 경우에 따라 다른 작용성 그룹을 보호하기 위하여 일시적으로 도입시킨 보호 그룹(들)을 제거하며, 경우에 따라 상기 방법으로 수득한 화합물을 이의 생리학적으로 허용되는 염으로 전환시킴을 특징으로하여 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
말단 카복실 그룹을 갖는 일반식(I)의 화합물 단편은 예를 들면 다음 일반식과 같다:
상응하는 정의가 별표를 갖는 유사한 라디칼에 적용된다.
말단 아미노 그룹을 갖는 일반식(I) 화합물 단편은 예를 들면 다음 일반식과 같다:
여기서 Z는 일반식(XIX)의 라디칼이고:
타켓 분자는 대칭이 아니며, 또한 일반식(XV) 내지(XVII)의 것(이는 말단 아미노 그룹상에 보호될 수 있다) 이외에 다른 단편을 사용할 수 있다.
아미노 결합을 생성시키는 데 적합한 방법이 예를 들면 다음 문헌에 기술되어 있다:[Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, volume 15/2; Bodanszky et al., Peptide Synthesis. 2nd ed.(Wiley Sons, New York 1976) or Gross, Meienhofer. The Peptides: Analysis. synthesis, biology(Academic Press, New York 1979)]. 다음 방법이 바람직하게 사용된다: 알콜 성분으로 N-하이드록시석신이미드, 1-하이드록시벤조트리아졸 또는 3-하이드록시-4-옥소-3,4-디하이드로-1,2,3-벤조트리아진을 사용하여, 디사이클로헥실카보디이미드(DCC)와 같은 카보디이미드 또는 n-프로판포스폰산 무수물(PPA)과 커플링시키는 활성 에스테르 방법 및 피발로일 클로라이드 또는 에틸 또는 이소부틸 클로로포르메이트를 사용하거나, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP)와 같은 포스포늄 시약 및 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)와 같은 우로늄 시약으로 커플링시키는 혼합된 무수물 방법이 있다.
a) 일반식(V) 또는 (V*)에 포함되는 일반식(VIII) 또는 (VIII*)의 단편은 아미노산의 일반적인 제조방법으로 합성한다;
b) 일반식(VI) 또는 (VI*)에 포함되는 일반식(VIII) 또는 (VIII*)의 단편은 예를 들면, 키랄 중심을 보유하는, 상응하는 아미노산으로부터 출발하여 합성한다. 희석된 무기산중에 -20 내지 50℃에서 디아조화시켜 α-브로모 카복실산으로 또는, 락트산을 거쳐, α-트리플루오로메탄설포닐옥시 카복실산(이는 R1및 R11또는 R1*및 R11*를 포함하는 친핵체와 반응할 수 있다)으로 만를거나, 예들 들면, 말론산 에스테르로부터 출발하여 제조하는데, 이를 알킬화시키면 모노-또는 이치환된 말론산 에스테르가 되며, 이는 탈카복실화에 의한 가수분해후 목적하는 유도체로 전환된다;
c) 일반식(VII) 또는 (VII*)에 포함되는 일반식(VIII) 또는 (VIII*)의 단편은 키랄 중심을 보유하는, 상응하는 α-아미노산으로부터 출발하여 합성한다. 희석된 무기산중에 -20 내지 50℃에서 디아조화시키면 락트산이 되는데, 이는 R1또는 R1*를 포함하는 친전자체와 반응할 수 있다.
일반식(IX), (X), (XI), (XII) 및 (XIII), (XIV) 및 (XIVa)의 단편은 아미노산 또는 펩타이드 제조를 위한 일반적인 공지 방법으로 합성한다.
일반식(XV)의 단편은 공지된 방법으로 합성한다(참조: K. Sasse in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, volume 12/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1963; U.-H. Felcht in Houben-Weyl, Methoden derorganischen Chemie, volume 12/E/2, George Thieme Verlag, Stuttgart, 1982; D.Redmore in Griffiths, ed., Phosphorus Chemistry, vol. 8, page 515).
다음 방법이 바람직하게 사용된다:
1) 일반식(XVa)의 화합물의 합성
B-Z-B (XVa)
(상기식에서 B는 벤질이다)
예를 들면, 차아인산 또는 차아인산 에스테르(참조: S.J. Fitch. J. Am. Chem. Soc . 86(1964) 61)를
- 알데하이드 및 벤질아민으로부터의 쉬프 염기 [참조: H. Schmidt. Ber. 81(1948) 477: W.M. Linfield et al. J. Org. Chem. 26(1961) 4088].
- 알데하이드 및 디벤질아민으로부터의 만니히 염기[참조: L. Maier, Helv. Chim. Acta 50 (1967) 1742].
- 알데하이드와 반응시켜 상응하는 1-치환된 비스(하이드록시메틸)아인산을 수득하는 공지된 방법으로 합성한다[참조: V. Ettel et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 26 (1961) 2087) and replacement of the hydroxyl groups by the benzylamino group by known processes (K. Sasse in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, volume 12/1, Gerog Thieme Verlag, Stuttgart, 1963; U.-H. Feicht in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, volume 12/E/2, George Thieme Verlag, Stuttgart, 1982; D. Redmore in Griffiths, ed., Phosphorus Chemistry, vol. 8. page 515].
2) 일반식(XVa)의 화합물을 공지된 방법으로 촉매적 수소화 반응시켜 일반식(XV)의 화합물을 합성한다(참조: T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis. J. Wiley Sons, New York 1981).
일반식(XVI), (XVII) 및 (XVIII)의 단편은 아미노산 및 펩타이드 제조용으로 일반적으로 공지된 방법으로 합성한다.
일반식(I) 화합물중 아미드 그룹 하나 이상이 -CH2NR14-, -CH2S-, -CH2O-, OCH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-(시스 및 트란스), -COCH2-, -CH(OH)CH2-, -CH2SO-, -CH2SO2-, -COO-, -P(O)(OR15)CH2-, -P(O)(OR15)2NH- 또는 -NH-CO-로 치환될 수 있다.
일반식(XVb)의 화합물은 공지된 방법(참조: K. Sasse in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, volume 12/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1963; U.-H. Felcht in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, volume 12/E/2, George Thieme Verlag, Stuttgart, 1982)으로, 바람직하게는 올레핀 상에 아인산 또는 차아인산염을 라디칼 첨가반응시켜 수득할 수 있다.
상기 타입의 펩타이드 유사체는 예를 들면 다음 문헌으로부터 알 수 있는 공지된 방법으로 제조할 수 있다:
A.F. Spatola in Chemistry and Biochemistry of Amino Acids Peptides and Proteins 1983 (B. Weinstein et al. eds.)
Marcel Dekker, New York, p. 267 (reyiew article):
J.S. Morley, Trends Pharm Sci. (1980) p. 463-468 (review article);
D. Hudson et al., Imt. J Pept. Prot. Res. (1979). 14. 177-185 (-CH2NH-, -CH2CH2-):
A.F. Spatola et al., Life Sci. (1986). 38. 1243-1249 (-CH2-S-);
M.M. Hann. J. Chem. Soc. Perkin Trans. I (1982) 307-314 (-CH=CH-, 시스 및 트랜스);
J.K. Whitesell et al., Chirality 1, (1989) 89-91 (-CH=CH-트랜스)
R.G. Almquist et al., J. Med. Chem. (1980). 23. 1392-1398 (-COCH2-);
C. Jennings-White et al., Tetrahedron Lett. (1982) 23. 2533 (-COCH2-);
M. Szelke et al., EP-A 45665 (1982), CA; 97: 39405 (-CH(OH)CH2-);
M.W. Holladay et al., Tetrahedron Lett. (1983) 24, 4401-4404 (-CH(OH)CH2-);
V.J. Hruby. Life Sci. (1982), 31, 189-199 (-CH2-S);
N.E. Jacobsen. P.A. Barlett, J. Am. Chem. Soc. (1981) 103, 654-657(-P(O)(OR)NH-).
일반식(Ⅰ)의 화합물 제조를 수행하는데 있어서 필요한 공정, 예를 들어, 보호 그룹의 도입 및 제거는 문헌에 공지되어 있으며, 예를 들면 문헌 〔참조: T.W. Greene Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley Sons, New York, 1981〕에 기술되어 있다. 염-형성 그룹을 갖는 일반식(Ⅰ) 화합물의 염은 자체가 공지된 방법으로, 예를 들면, 염기성 그룹을 갖는 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 화학식양의 적합한 산과 반응시키거나 산성 그룹을 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 화학식양의 적합한 염기와 반응시켜 제조한다. 입체이성체의 혼합물, 특히, 일반식(Ⅰ)의 화합물의 합성 중에 제조될 수 있는 부분입체 이성체 혼합물은 그 자체가 공지된 방법으로, 예를 들면 분별 결정 또는 크로마토그라피로 분리될 수 있다.
본 발명에 따르는 일반식(Ⅰ) 화합물은 효소-억제 특성을 갖는다. 특히, 이들은 HIV 프로테아제와 같은 리트로바이러스성 아스파틸 프로테아제의 작용을 억제한다. 이에 효소-억제 작용을 밀리몰 내지 서브나노몰 범위로, 다음과 같이 측정할 수 있다.
[검정 원리]
특히, 현재 사용되고 있는 HIV 프로테아제의 기질은 헵타펩타이드이다: H-Ser-Phe-Asn-Phe-Pro-Gin-Ile-OH〔참조: P.L. Darke et al., Biophys. Res. Commun. 156(1988) 297-303〕. HIV 프로테아제는 기질을 제 2 Phe와 Pro 사이에서 절단한다.
본 발명에 이르러, 놀랍게도, 상기 서열중 프롤린을 5-옥사프롤린으로 대체시키면 기질이 HIV 프로테아제의 의해 상당히 더욱 신속하게 절단되므로 효소를 적게 사용하고도 더욱 신속하게 분석할 수 있다는 것을 발견하였다.
[HIV 프로테아제의 시험 억제제에 대한 일반적 방법]
a) 기질 용액의 제조:
H-Ser-Phe-Asn-Phe-Opr-Gin-Ile-OH(H-Opr-OH=5-옥사프롤린) 2㎎을 MGTE 15 완충액 1㎖에 용해시키고(가능하면 초음파 분쇄기 사용) 계속하여 멸균 필터(0.45㎛)를 통해 여과시킨다.
b) 억제제 용액의 제조:
목적하는 몰 농도의 2.5배 양의 억제제를 용액 각 ㎖에 칭량하여 DMSO(최종 용적의 10%)에 용해시킨다. 상기 용액을 MGTE 15 완충액을 사용하여 최종 용적으로 희석시켜 멸균 필터(0.45㎕)를 통해 여과한다.
c) 프로아테아제 용액의 제조:
HIV 프로테아제 용액 5㎕를 MGTE 25 완충액을 사용하여 목적하는 바와 같이 희석시킨다.
d) 검정 과정:
상기 기질 용액 샘플 10㎕를 스크류 캡을 갖는 시험관(16 × 100)에 피펫팅한다. 블랭크용으로, 10% DMSO만을 함유하는 MGTE 15 완충액 10㎕ 및 억제제 용액 샘플 10㎕를 피펫팅하고 다른 시험관에 넣는다. 각 샘플을 37℃에서 5 내지 10분간 배양한 다음, 프로테아제 용액 5㎕를 가한다. 37℃에서 2시간 동안 반응시킨 후, 피펫으로 각 샘플로부터 10 또는 20㎕(HPLC 장치의 민감도에 따라)를 회수하여 마이크로바이알로 옮기고 HPLC 용매 120㎕로 희석시킨다.
e) HPLC 분석 조건:
용매 시스템: 0.1M 인산 pH 2.5 80%
아세토니트릴 20%(W/W)
칼럼: MerckLICHROSORB RP18 (5 ㎛) 250×4
유속: 1 ㎖/min
칼럼 온도: 42℃
검출기 파라메터: 215 nm, 0.08 AUF, 18.2℃
분석 시간: 11분
기질에 대한 체류 시간: 8.1분
N-말단 테트라펩타이드에 대한 체류시간: 3.9분
f) 필요한 용매:
1) MGTE15 완충액:
20mM 모르폴리노에탄설폰산(MES)
15% (W/V) 글리세롤
0.1% (V/V) 트리톤×100
5 mM EDTA
0.5 M NaCl
1 mM 페닐메틸설포닐 플루오라이드(PMSF)
2) MGTE25 완충액
MGTE 15 완충액에 대한 조성과 유사하지만, 다음과 같은 차이점이 있다:
글리세롤 25% (w/v) + 1mM 디티오트레이톨(DTT).
MES, EDTA, NaCl, DTT 및 PMSF를 에를렌메이어 플라스크에 칭량하여 물 1ℓ에 용해시킨 다음, pH를 6으로 조정한다. 글리세롤 적량을 눈금 플라스크로 칭량하여 넣고 트리톤 × 100을 피펫팅하여 가한다. 수용액을 눈금 플라스크로 옮기고 표시선까지 물로 채운다.
3) HPLC 용매:
0.1M 오르토-인산(FLUKA 엑스트라 퓨어 등급) 용액을 제조한다. 상기 용액을 트리에틸아민(FLUKA 엑스트라 퓨어 등급)으로 pH 2.5로 정확하게 조절한다. 상기 용액의 중량을 측정하고 아세토니트릴(n.b. hood) 적량을 칭량한다. 철저히 혼합하고 약 5분 동안 99.999% 헬륨으로 탈기시킨다.
g) 평가:
상기 경우에 선택된 조건하에서, 헵타펩타이드가 효소 절단으로 생성된 N-말단 테트라펩타이드로부터 분리된다. 테트라펩타이드+헵타펩타이드 총량과 관련된 테트라펩타이드 피이크의 함량 %는 절단된 비율에 상응한다.
표적 펩타이드는 노바바이오켐(Novabiochem)으로부터 Fmoc-Ile-OH 로 에스테르화시킨 p-벤질옥시벤질 알콜수지 상에서 Fmoc 방법(수지 g 당 약 0.5mmol 부하) 및 어플라이드 바이오시스템(Applied Biosystems)으로부터의 모델 430A 펩타이드 합성기를 사용하여 단계적으로 합성한다. 수지 1g을 사용하고, Fmoc 방법에 대해 변형시킨 합성 프로그램을 사용하여 합성을 수행한다.
다음 아미노산 유도체가 사용된다: Fmoc-Gln-OH, Fmoc-Opr-OH, Fmoc-Phe-OObt, Fmoc-Asn-OH 및 Fmoc-Ser(tBu)-OObt. Fmoc-Opr-OH를 합성하기 위하여, 바셀라 등(Vasella et al)의 방법(J.C.S. Chem. Comm. 1981, 97-98)을 사용하여 H-Opr-OtBu를 합성하여, 이를 NaHCO3존재하에 디옥산/물(1:1) 중에서 Fmoc-OSu와 반응시킨다. 이어서, 3급-부틸 에스테르를 트리플루오로아세트 산으로 절단하여 Fmoc-Opr-OH를 수득한다.
각 경우 유리 카복실산을 갖는 아미노산 유도체 1mmol을 HOObt 0.95mmol과 함께 칭량하여 합성기의 카트릿지에 가한다. 이들 아미노산을 DMF 4㎖에 용해시키고 DMF중 디이소프로필카보디이미드 0.55M 용액 2㎖를 가함으로써 직접 카트릿지 중에서 예비 활성화된다. 다른 아미노산의 HOObt 에스테르를 NMP 6㎖에 용해시킨 다음 예비 활성화된 아미노산을 그 상태에서 DMF 중 20% 피페리딘으로 미리 탈차단시킨 수지에 바로 커플링시킨다. 합성 완료후, 펩타이드를 수지로부터 절단시키고, 동시에, 양이온 트랩으로 티오아니솔 및 에탄디티올을 사용하여 트리플루오로 아세트산으로 측쇄 보호 그룹을 제거한다. 트리플루오로 아세트산을 스트리핑 제거한 후 수득한 잔사를 에틸 아세테이트로 분해시켜 수회 원심분리시킨다.
남아 있는 잔사를 알킬화 덱스트란 겔상에서 10% 농도의 아세트산으로 크로마토그라피한다. 순수한 펩타이드를 함유하는 분획을 합하여 동결 건조시킨다.
질량 스펙트럼 (FAB): 854(M+H+)
아미노산 분석 Asp: 0.98; Ser: 0.80; Glu: 1.00; Ile:
1.05; Phe: 2.10; NH3: 1.76.
본 발명은 또한 일반식(I) 화합물의 의약으로서의 용도 및 이들 화합물을 함유하는 약제품에 관한 것이다. 영장류, 특히 사람에게 사용하는 것이 바람직하다.
약제품은 약제학적으로 이용 가능한 무기 또는 유기 부형제와 함께 유효량의 일반식(I)의 활성 화합물을 함유한다. 비강내, 정맥내, 근육내 또는 경구용이 가능하다. 활성 화합물 투여량은 온혈 동물의 종류, 체중, 연령 및 투여방법에 따른다.
본 발명의 약제품은 그 자체가 공지된 용해, 혼합, 입제화 또는 피복 방법으로 제조된다.
경구 투여형의 경우, 활성 화합물을 상기 목적에 통상적인 첨가제(예: 부형제, 안정화제 또는 불활성 희석제)와 혼합하고, 통상의 방법으로 정제, 제피제, 경질 젤라틴 캅셀제, 수성, 알콜성 또는 오일성 현탁제, 또는 수성, 알콜성 또는 오일성 액제와 같은 적합한 투여형으로 전환시킨다. 사용할 수 있는 불활성 비히클의 예로는 아라비아 검, 마그네시아, 탄산 마그네슘, 인산 칼륨, 락토오스, 글루코오스, 마그네슘 스테아릴 푸마레이트 또는 전분, 특히 옥수수 전분이 있다. 상기 제제는 무수 또는 습윤 입제 둘다일 수 있다. 적합한 오일성 부형제 또는 용매의 예로는 식물성 또는 동물성 오일, 예를 들면 해바라기 오일 및 생선 간유가 있다.
근육내 또는 정맥내 투여용의 경우, 활성 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염을 경우에 따라 상기 목적에 통상적인 물질, 예를 들면 가용화제, 유화제 또는 기타 보조제를 사용하여, 액제, 현탁제 또는 유제로 전환시킨다. 적합한 용매의 예로는, 물, 생리적 식염수, 또는 알콜(예: 에탄올, 프로판디올 또는 글리세롤) 뿐만 아니라 당 용액(예: 글루코오스 또는 만니톨 용액), 또는 여러 가지 언급된 용매의 혼합물이 있다.
주사 가능한 축적 제형도 또한 사용할 수 있다. 사용할 수 있는 약제형의 예로 오일성 크리스탈 현탁제, 마이크로캡슐, 로드(rods) 또는 이식물(이는 조직-적합성 중합체, 특히, 예를 들면 폴리아세트산-폴리글리콜산 공중합체 또는 사람 알부민을 기본으로 하는 생분해 가능성 중합체로 이루어져 있다)이 있다.
약어 목록 :
Boc 3급-부틸옥시카보닐
Chg 사이클로헥실글리실
d 이중선
TLC 박막 크로마토그라피
DCC 디사이클로헥실카보디이미드
DCM 디클로로메탄
DMF 디메틸포름아미드
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DMSO 디메틸 설폭사이드
EDAC 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드
EA 에틸 아세테이트
FAB 속성 원자 폭격
HOBt 하이드록시벤조트리아졸
i.Vac 진공하
m 다중선
M 분자 피이크
NEM N-에틸모르폴린
Npg 네오펜틸글리콜
MS 질량 스펙트럼
PPA n-프로필포스폰산 무수물
RT 실온
s 단일선
m.p. 융점
t 삼중선
Tbg 3급-부틸글리실
TBTU 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
THF 테트라하이드로푸탄
Thia 2-티에닐아라닐
Z 벤질옥시카보닐
아미노산에 대해 사용되는 다른 약어는 펩타이드 화학에서 통상적인 3개의 문자 암호에 상응한다(상술한 바와 같은 Eur. J. Biochem. 138, (1984), 9. 37 참조). 달리 표시하지 않는한, 아미노산은 항상 L-배위이다.
다음 실시예는 본 발명을 제한하고자 함이 아니고 설명하기 위하여 제공된다.
[실시예 1a]
비스(3급-부톡시카보닐-L-발릴-아미노메틸)포스핀산
비스(하이드록시메틸)포스핀산
H3PO2(50%) 100g(0.76mol), 농 HCl 500㎖ 및 파라포름알데히드 47.5g(1.58mol)의 혼합물을 먼저 60℃에서 2시간 동안 교반시킨 다음, 3일 동안 환류시킨다. 냉각 후, 물을 회전 증발기중에서 제거하고, 잔사를 4배의 톨루엔을 사용하여 4회이상 공증발시킨다. 잔사는 점성 오일 형태의 생성물(86g, 90%)로, 이는 정제하지 않고 더 반응시킨다.
비스(클로로메틸)포스핀산 클로라이드
비스(하이드록시메틸)포스핀산 80g(0.63mol)을 교반시키면서, 비등하는 SOCl2500g에 적가한다. 적가 완료후, 혼합물을 화류하에서 3시간 동안 더 비등시킨다. 과량의 티오닐 클로라이드를 대기압하에서 증류 제거하고, 잔사를 분별 증류로 분획화한다. 생성물은 85 내지 98℃/3 내지 3.5mm에서 비등한다(수율: 91g, 79%).
비스(클로로메틸)포스핀산
생성된 산 클로라이드 17g(94mmol)을 교반하면서, 증류수 20㎖에 적가하고 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 그 다음 혼합물을 여과하고, 여액을 증발 건조시킨다. 잔사는 백색 고체(융점: 75 내지 78℃)이다(수율: 12.5g,82%)
비스(벤질아미노메틸)포스핀산 하이드로클로라이드
비스(클로로메틸)포스핀산 12g(74mmol)을 실온에서 교반하면서, 벤질아민 80g에 서서히 가하는데, 이때 온도가 약간 상승한다. 그 다음 혼합물을 115℃에서 24시간 동안 가열한다. 과량의 벤질아민을 진공하에서 증류 제거하고, 백색 잔사를 증류수 150㎖에 용해시키고, 여과하여 농 HCl 30㎖와 혼합하고 실온에서 1시간동안 교반시킨다. 백색 잔사를 흡인 여과하고, 물로 세척한 다음 P2O5상에서 건조 시킨다. 수율: 20g(79%); 융점: 254℃.
비스(아미노메틸)포스핀산 하이드로클로라이드
비스(벤질아미노메틸)포스핀산 하이드로클로라이드 20g(59mmol)을 빙초산 500㎖에 용해시키고 H2및 Pd/C(5%) 3g으로 3일 동안 수소화반응시킨다. 촉매를 여과 제거하고 속실리트(Soxhlet)중의 물로 주출한다. 물을 농축시키면, 생성물이 분리된다(수율: 6.2g(66%); 융점: 290℃).
비스(3급-부톡시카보닐-L-발릴-아미노메틸)포스핀산
비스(아미노메틸)포스포노스산 하이드로클로라이드 37mg을 N-3급-부톡시카보닐-L-발린 98mg, NEM 0.57㎖ 및 HOBt 60mg과 함께 DMF 2㎖ 중에 용해시킨다. 0℃에서 EDAC 85mg을 가한 다음 상기 온도에서 1시간 더 교반시키고 실온에서 밤새 교반시킨다. 용매를 진공하에 회전 증발기에서 제거하고, 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그라피로 정제한다. 수율은 97mg(81%)이다.
MS(FAB): 523(M+H)+, 423, 323
[실시예 1b]
N,N'-비스(3급-부톡시카보닐-L-발릴-아미노메틸)포스핀산의 다른 제조방법
비스(아미노메틸)포스핀산 하이드로클로라이드를 DE 28 05 074의 방법으로 상술한 바와 같이 합성한다.
N,N'-비스(3급-부톡시카보닐-발릴-아미노메틸)포스핀산
NEM 3.45g(30mmol)을 0℃에서 DMF 70㎖ 중의 N-3급-부톡시카보닐-L-발린 6.52g(30mmol) 및 TBTU 9.63g(30mmol)에 적가한다. 적가 완료후, 혼합물을 0℃에서 15분간 더 교반시킨다. 계속해서, 0℃에서 유사하게, 물 70㎖에 용해시킨 비스(아미노메틸)포스핀산 하이드로클로라이드 1.6g(10mmol)을 적가한다. 냉각을 종료하고 혼합물을 실온에서 5시간 동안 더 교반시킨다. 용매를 회전 증발기에서 제거하고, 잔사를 실리카엘 상에서 크로마토그라피로 정제한다(CH2CH2/CH3OH/AcOH:18/1/1).
수율: 46%;
1H-NMR(27OMHz/DMSO/TMS): 0.82(dd,12H); 1.37(s,18H), 1.95(m,2H); 3.03(d,브로드,4H. JPH=10Hz); 3.81(dd,2H), 6.74(d,브로드,2H); 7.75(s,브로드,2H);
MS(FAB): 567(M+2Na-H)+, 545(M+Na)+
[실시예 2]
비스(3급-부톡시카보닐-L-페닐알라닐-아미노메틸)-포스핀산
비스(아미노메틸)포스핀산 하이드로클로라이드 및 3급-부톡시카보닐-L-페닐알라닌으로부터 실시예 1과 유사하게 합성한다.
MS(FAB): 619(M+H)+, 519, 419
[실시예 3]
N,N'-비스(L-페닐알라닐-아미노메틸)포스핀산 하이드로클로라이드
N,N'-비스(3급-부톡시카보닐-L-페닐알라닐-아미노메틸)포스핀산 220mg(0.35mmol)을 실온에서 1/1 디옥산/메탄올 중 HCl 3N 용액 10㎖중에서 1시간 동안 교반시킨다. 용액중 휘발성 성분을 진공하에서 제거하고, 잔사를 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다. 수율: 112mg(82%) MS(FAB): 391(M+H)+
[실시예 4]
N,N'-비스[2S-((1,1-디메틸에틸설포닐메틸)-3-(1-나프틸)프로피오닐)-L-페닐알라닐 아미노메틸]포스핀산
N,N'-비스(L-페닐알라닐-아미노메틸)포스핀산 하이드로클로라이드 및 2S-(1,1-디메틸에틸설포닐메틸)-3-(1-나프틸)프로피온산(참조: J. Med. Chem. 31(1988) 1839)으로부터 실시예 1과 유사하게 합성한다.
MS(FAB); 1047(M+Na)+, 1025(M+H)+
[실시예 5]
N,N'-비스(L-발릴-아미노메틸)포스핀산 하이드로클로라이드
비스(3급-부톡시카보닐-L-발릴아미노메틸)포스핀산 2.4g(4.6mmol)을 실온에서 메탄올/디옥산(1:1)중 HCl 3N 용액 중에서 3시간 동안 교반시킨다. 용액의 휘발성 성분을 진공하에서 제거하고, 잔사를 메탄올에 용해시키고 디에틸 에테르 200㎖중에 침전시킨다.
수율 : 80%;
1H NMR (270MHz/DMSO/TMS): 0.95(d, 12H); 2.08(m, 2H); 3.31(s, 브로드, 4H); 3.69(d. 2H); 8.17(s, 브로드, 6H); 8.68(s, 브로드, 2H);
MS(FAB/트리에탄올아민/LiCl: 335(M+2Li-H)+
[실시예 6]
N,N'-비스(3급-부톡시카보닐-L-페닐알라닐-L-발릴아미노메닐)포스핀산
NEM 39㎎(0.34mmol)을 아세토니트릴 50㎖ 중에 용해된 N-3급-부톡시카보닐페닐알라닌 91㎎(0.34mmol) 및 TBTU 109㎎(0.34mmol)에 0℃에서 적가한다. 혼합물을 0℃에서 10분동안 교반시킨 다음 아세토니트릴/물(1:1) 30㎖ 중에 용해된 N,N'-비스(L-발릴-아미노메틸)포스핀산 하이드로클로라이드 50㎎(0.15mmol) 및 NEM 32㎎(0.25mmol)을 적가한다. 냉각을 종료하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨다. 용매를 회전 증발기에서 제거하고, 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그라피로 정제한다(CH2Cl2/메탄올/AcOH/H2O: 100/10/1/1).
수율 : 63%;
1H NMR (270MHz/DMSO/TMS): 0.85(dd, 12H); 1.28(s, 18H), 2.01(m, 2H); 2.72(t, 2H); 2.98(d, 2H) 3.13(s, 브로드, 4H); 4.13-4.32(m, 4H); 7.05(d, 2H); 7.11-7.32(m, 10H); 7.83(s, 브로드, 2H); 8.21(s, 브로드, 2H);
MS(FAB/트리에탄올아민,LiCl): 829(M+2Li-H)+; 8.23(M+Li)+
[실시예 7]
N.N'-비스(L-페닐알라닐-L-발릴-아미노메틸)포스핀산 하이드로클로라이드
N,N'-비스(3급-부톡시카보닐-L-페닐알라닐-L-발릴아미노메틸)포스핀산 30㎎으로부터 실시예 5와 유사하게 합성한다.
수율 : 84%;
1H NMR (270MHz/DMSO/TMS): 0.90(d, 12H); 2.91(dd, 2H); 3.19(dd, 2H); 3.35(s, 브로드, 4H); 4.17(t, 브로드, 2H); 4.28(t, 2H); 7.20-7.48(m, 10H); 8.13(s, 브로드, 6H); 8.60(d, 2H);
MS(FAB/트리에탄올아민/LiCl): 629(M+2Li-H)+; 623(M+Li)+
[실시예 8]
N,N'-비스(2S-((1,1-디메틸에틸설포닐메틸)-3-(1-나프틸)프로피오닐)-L-발릴-아미노메틸)포스핀산
N,N'-비스(L-발릴아미노메틸)포스폰산 하이드로클로라이드로부터 실시예 4와 유사하게 합성한다.
수율 : 35%;
1H NMR (270MHz/DMSO/TMS): 0.85(d, 12H); 1.12(s, 18H); 1.98(m, 2H; 2.87(d,2H); 3.0-3.7(m, 약 12H); 4.18(m, 2H); 7.29-7.93(m, 14H); 8.19(d, 2H); 8.28(d, 2H); MS(FAB/트리에탄올아민/LiCl): 967(M+2Li-H)+; 961(M+Li)+
[실시예 9]
N,N'-비스(2S-((1,1-디메틸에틸설포닐메틸)-3-페닐프로피오닐)-L-발릴-아미노메틸)포스핀산
N,N'-비스(L-발릴아미노메틸)포스핀산 하이드로클로라이드로 및 2S-(1,1-디메틸에틸설포닐메틸)-3-페닐프로피온산(참조: J. Med. Chem. 31(1988) 1839)으로부터 실시예 4와 유사하게 합성한다.
수율 : 43%;
MS(FAB/트리에탄올아민/LiCl): 867(M+2Li-H)+; 861(M+Li)+
[실시예 10]
N,N'-비스(3급-부톡시카보닐-글리실-L-발릴-아미노메틸)포스핀산
N,N'-비스(L-발릴아미노메틸)포스핀산 하이드로클로라이드 및 3급-부톡시카보닐글리신으로부터 실시예 6과 유사하게 합성한다.
수율 : 71%
MS(FAB/트리에탄올아민/LiCl): 649(M+2Li-H)+; 643(M+Li)+
[실시예 11]
N,N'-비스(글리실-L-발릴아미노메틸)포스핀산 하이드로클로라이드
N,N'-비스(3급-부톡시카보닐-글리실-L-발릴-아미노메틸)포스핀산으로부터 실시예 5와 유사하게 합성한다.
수율 : 79%;
MS(FAB/트리에탄올아민/LiCl): 449(M+2Li-H)+; 443(M+Li)+
[실시예 12]
N,N'-비스(3급-부톡시카보닐-D-페닐알라닐-L-발릴아미노메틸)포스핀산
N,N'-비스(L-발릴아미노메틸)포스핀산 하이드로클로라이드 및 3급-부톡시카보닐-D-페닐알라닌으로부터 실시예 6과 유사하게 합성한다.
수율 : 55%;
MS(FAB/트리에탄올아민/LiCl): 829(M+2Li-H)+; 823(M+Li)+
[실시예 13]
N,N'-비스(D-페닐알라닐-L-발릴-아미노메틸)포스핀산 하이드로클로라이드
N,N'-비스(3급-부톡시카보닐-D-페닐알라닐-L-발릴-아미노메틸)포스핀산으로부터 실시예 5와 유사하게 합성한다.
수율 : 85%;
MS(FAB/트리에탄올아민/LiCl): 629(M+2Li-H)+; 623(M+Li)+
[실시예 14]
N,N'-비스(3급-부톡시카보닐-L-메티오닌-L-발릴-아미노메틸)포스핀산
N,N'-비스(L-발릴아미노메틸)포스핀산 하이드로클로라이드 및 3급-부톡시카보닐-L-메티오닌으로부터 실시예 6과 유사하게 합성한다.
수율 : 58%;
MS(FAB/트리에탄올아민/LiCl): 797(M+2Li-H)+; 791(M+Li)+
[실시예 15]
N,N'-비스(L-메틸오닐-L-발릴-아미노메틸)포스핀산 하이드로클로라이드
N,N'-비스(3급-부톡시카보닐-L-메틸오닐-L-발릴-아미노메틸)포스핀산으로부터 실시예 5와 유사하게 합성한다.
수율 : 75%;
MS(FAB/트리에탄올아민/LiCl): 597(M+2Li-H)+; 591(M+Li)+
[실시예 16]
N,N'-비스(3급-부톡시카보닐-L-트립틸-L-발릴-아미노메틸)포스핀산
N,N'-비스(L-발릴-아미노메틸)포스핀산 하이드로클로라이드 및 3급-부톡시카보닐-D-트립토판으로부터 실시예 6과 유사하게 합성한다.
수율 : 44%;
MS(FAB/트리에탄올아민(LiCl): 907(M+2Li-H)+; 901(M+Li)+
[실시예 17]
N,N'-비스(L-트립틸-L-발릴-아미노메틸)포스핀산 하이드로클로라이드
N,N'-비스(3급-부톡시카보닐-L-트립틸-L-발릴-아미노메틸)포스핀산으로부터 실시예 5와 유사하게 합성한다.
수율 : 75%;
MS(FAB/트리에탄올아민/LiCl): 707(M+2Li-H)+; 701(M+Li)+
[실시예 18]
N,N'-비스(3급-부톡시카보닐-L-이소류실-아미노메틸)포스핀산
3급-부톡시카보닐-L-이소류신 및 비스(아미노에틸)포스핀산 하이드로클로라이드로부터 실시예 1b와 유사하게 합성한다.
수율 : 46%;
S(FAB/트리에탄올아민/LiCl): 563(M+2Li-H)+; 557(M+Li)+
[실시예 19]
N,N'-비스(L-이소류실-아미노메틸)포스핀산 하이드로클로라이드
N,N'-비스(3급-부톡시카보닐-L-이소류실-아미노메틸)포스핀산으로부터 실시예 5와 유사하게 합성한다.
수율 : 82%;
MS(FAB/트리에탄올아민/LiCl): 363(M+2Li-H)+; 357(M+Li)+
[실시예 20]
N,N'-비스(2S-((1,1-디메틸에틸설포닐메틸)-3-(1-나프틸)프로피오닐)-L-이소류실-아미노메틸)포스핀산
N,N'-비스(L-이소류실아미노메틸)포스핀산 하이드로클로라이드로부터 실시예 4와 유사한 방법으로 합성한다.
수율 : 42%;
MS(FAB/트리에탄올아민/LiCl): 995(M+2Li-H)+; 989(M+Li)+
[실시예 21]
N,N'-비스(3급-부톡시카보닐-L-아스파라기닐-아미노메틸)포스핀산
3급-부톡시카보닐-L-아스파라긴 및 비스(아미노메틸)포스핀산 하이드로클로라이드로부터 실시예 1b와 유사한 방법으로 합성한다.
수율 : 59%;
MS(FAB): 597(M+2Na-H)+; 575(M+Na)+
[실시예 22]
N,N'-비스(L-아스파라기닐-아미노메틸)-포스핀산 하이드로클로라이드
N,N'-비스(3급-부톡시카보닐-L-아스파라기닐 아미노메틸)포스핀산으로부터 실시예 5와 유사한 방법으로 합성한다.
수율 : 74%;
MS(FAB, 트리에탄올아민, LiCl): 365(M+2Li-H)+; 359(M+Li)+
[실시예 23]
N,N'-비스(2S-((1,1-디메틸에틸설포닐메틸)-3-(1-나프틸)프로피오닐)-L-아스파라기닐아미노메틸)포스핀산
N,N'-비스(L-아스파라기닐아미노메틸)포스핀산 하이드로클로라이드로부터 실시예 4와 유사한 방법으로 합성한다.
수율 : 23%;
MS(FAB/트리에탄올아민/LiCl): 997(M+2Li-H)+; 991(M+Li)+
[실시예 24]
모노에틸 비스[N-벤질-(아미노-페닐)메틸]포스핀산염
무수 에탄올 10㎖중 무수 H3PO2 1.65g(25mmol)을 무수 에탄올 50㎖중 (N-벤질)벤질아민 10g(50mmol)에 가한다. 그 다음 이 혼합물을 수분을 배제하면서 환류하에서 6시간 동안 비등시킨다. 이를 여과하고 0℃에서 결정화시킨다(1:1의 부분 입체이성체 혼합물).
수율 : 8%
융점 : 134-136℃;
1H NMR (270MHz/CDCl3/TMS): 0.8(t, 3H); 3.15-3.82(m, H); 4.28 4.32(각각의 d, 총: 2H, JPH=16Hz); 7.17-7.41(m, 2OH, Ar-H)
MS(FAB/트리에탄올아민/LiCl): 491(M+Li)+485(M+H)+
[실시예 25]
비스[N-벤질-(아미노-페닐메틸]포스핀산
무수 AlCl3 0.1g을 무수 톨루엔 60㎖중 (N-벤질)벤질이민 10g(50mmol) 및 무수 H3PO2 1.65g(25mmol)에 가한다. 그 다음 혼합물을 수분을 배제하면서 6시간 동안 환류하에 비등시킨다. 이를 물로 3회 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 용매를 증발 제거한다. 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 정제한다(1:1의 부분입체이성체의 혼합물).
수율 : 8%;
1H NMR (270MHz/CDCl3/TMS): 3.44-3.72(dd, 4H); 4.09(d, 2H, JPH=16Hz); 7.03-7.45(m, 20H);
MS(FAB): 469(M+Li-H)+
[실시예 26]
비스[N-트리페닐메틸-(1-아미노-2-페닐)에틸]포스핀산
페닐 아세트알데히드 6g(0.05mmol) 및 트리페닐메틸아민 13g(0.05mmol)을 무수 톨루엔 200㎖에 용해시키고, 무수 빙초산 5㎖를 가한 다음 물을 공비 제거시키면서 10시간 동안 비등시킨다. 페닐아세트알데히드-트리페닐메틸아민을 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 정제한다.
수율 : 74%;
MS(DC1) : 362(M+H)+
비스[N-트리페닐메틸(1-아미노-2-페닐)에틸]-포스핀산을 H3PO2및 페닐아세트 알데히드 트리페닐메틸이민으로부터 실시예 25와 유사한 방법으로 합성한다(부분입체 이성체의 혼합물).
수율 : 5%;
MS(FAB,트리에탄올아민/LiCl): 801(M+2Li-H)+; 795(M+Li)+
[실시예 27]
비스(1-아미노-2-페닐)에틸포스핀산 하이드로클로라이드
비스[N-트리페닐메틸)-(1-아미노-2-페닐)에틸]포스핀산 6.5g(0.6mmol)을 메탄올성 HC1(대략 3N) 100㎖에 용해시키고 30℃에서 10시간 동안 교반한다. 용매를 회전 증발기중에서 제거하고 에탄올을 사용하여 4회 공증발시킨다. 이를 물에 용해시키고 수성상을 CH2Cl2로 2회 세척하고, 용매를 회전 증발기중에서 제거하고 생성물을 건조시킨다(부분입체이성체의 혼합물).
수율 : 70%;
MS(FAB,트리에탄올아민/LiCl): 317(M+2Li-H)+; 311(M+Li)+
[실시예 28]
N,N'-비스(3급-부톡시카보닐-L-발릴-L-아미노-2-페닐)에틸포스핀산
3급-부톡시카보닐-L-발린 및 비스(1-아미노-2-페닐)에틸포스핀산 하이드로클로라이드로부터 실시예 1b와 유사한 방법으로 제조한다(부분입체이성체의 혼합물).
수율 : 48%;
MS(FAB, 트리에탄올아민, LiCl): 715(M+2Li-H)+; 709(M+Li)+
[실시예 29]
N,N'-비스(L-발릴-1-아미노-2-페닐)에틸포스핀산
N,N'-비스(3급-부톡시카보닐-L-발릴-1-아미노-2-페닐)에틸포스핀산으로부터 실시예 5와 유사한 방법으로 제조한다(부분입체이성체의 혼합물).
수율 : 75%;
MS(FAB, 트리에탄올아민, LiCl): 515(M+2Li-H)+; 509(M+Li)+
[실시예 30]
N,N'-비스(2S-((1,1-디메틸에틸설포닐메틸)-3-(1-나프틸)-프로피오닐)-L-발릴-1-아미노-2-페닐)에틸포스핀산
N,N'-비스(L-발릴-1-아미노-2-페닐)-에틸포스핀산으로부터 실시예 4와 유사한 방법으로 제조한다(부분입체 이성체의 혼합물).
수율 : 41%;
MS(FAB,트리에탄올아민/LiCl): 1174(M+2Li-H)+
[실시예 31]
N,N'-비스-(벤질옥시카보닐-L-발릴-1-아미노메틸)-포스핀산
벤질옥시카보닐-L-발린 및 비스(아미노메틸)포스핀산 하이드로클로라이드로부터 실시예 1b와 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 66%;
MS(FAB): 635(M+2Na-H)+; 613(M+Na)+
[실시예 32]
N,N'-비스-(벤질옥시카보닐-L-발릴-1-아미노-2-페닐)에틸포스핀산
벤질옥시카보닐-L-발린 및 비스(1-아미노-2-페닐)에틸포스핀산 하이드로클로라이드로부터 실시예 1b와 유사한 방법으로 제조한다(부분입체이성체의 혼합물).
수율 : 39%;
(FAB, 트리에탄올아민, LiCl): 783(M+2Li-H)+; 777(M+Li)+

Claims (3)

  1. 일반식(I)의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염.
    상기식에서, Q는 일반식(IIa)의 라디칼이고; Y는 산소이며; R5는 수소; 알콕시에 의해 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, (C6-C10)-아릴, (C7-C20)-아릴알킬; 글리세롤; 포스페이트 프로드럭의 잔기; 또는 아실-옥시알킬이고; A는 일반식(IV) D - (E)n - (F)o - (G)p 의 라디칼이고; E, F 또는 G는 Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Nva, Nle, Phe, Tyr, Asp 또는 Glu 이며; D는 R1또는 일반식(VI)의 라디칼이며; n + o + p는 1이고; R1은 수소, (C1-C6)알킬설포닐, (C8-C10)-아릴-(C1-C2)-알킬, 트리페니메틸, (C1-C6)-알콕시카보닐 또는 (C6-C10)-아릴-(C1-C2)-알콕시카보닐이고; R2수소, 페닐 또는 벤질이며; R3, R4및 R11은 수소이며; R9는 수소, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 벤질, 카복시메틸, 카복시에틸, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 2-(메틸티오)에틸, 2-(메틸설피닐)에틸, 2-(메틸설포닐)에틸, 인돌-2-일-메틸 또는 인돌-3-일-메틸이다.
  2. 제1항에 있어서, Q가 일반식(IIa)의 라디칼이고; Y가 산소이며; R5가 수소 또는 (C1-C4)-알킬이며; A가 일반식(IV) D - (E)n - (F)o - (G)p의 라디칼이며; E, F 또는 G가 Val, Phe, Ile 또는 Asp이며; D가 R1또는 일반식(VI)의 라디칼이며; n+o+p가 1이며; R1이 수소, (C1-C6)-알킬설포닐, 페닐-(C1-C2)-알킬, 트리페닐메틸, (C1-C6)-알콕시카보닐 또는 페닐-(C1-C2)-알콕시카보닐이며; R2가 수소, 페닐 또는 벤질이며; R3, R4및 R11이 수소이며, R9이 수소, 이소프로필, 2급-부틸, 벤질, 카복시메틸, 1-나프틸메틸, 2-(메틸티오)에틸 또는 인돌-2-일-메틸인 일반식(I)의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염.
  3. 말단 카복실 그룹을 갖는 단편 또는 이의 반응성 유도체를 유리 아미노 그룹을 갖는 상응하는 단편에 커플링시키고, 존재할 수도 있는 기타 작용성 그룹을 보호하기 위하여 일시적으로 도입시킨 보호 그룹(들)을 제거함을 특징으로 하여, 제1항 또는 제2항의 일반식(I)의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
KR1019900020696A 1989-12-16 1990-12-15 리트로바이러스 프로테아제의 억제에 효과적인 화합물 및 이의 제조방법 KR100203231B1 (ko)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE39416070 1989-12-16
DEP39416070 1989-12-16
DE3941607 1989-12-16
DE40189422 1990-06-13
DE4018942 1990-06-13
DEP40189422 1990-06-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR910011889A KR910011889A (ko) 1991-08-07
KR100203231B1 true KR100203231B1 (ko) 1999-06-15

Family

ID=25888063

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019900020696A KR100203231B1 (ko) 1989-12-16 1990-12-15 리트로바이러스 프로테아제의 억제에 효과적인 화합물 및 이의 제조방법

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5629431A (ko)
EP (1) EP0435059B1 (ko)
JP (1) JP2816253B2 (ko)
KR (1) KR100203231B1 (ko)
AT (1) ATE159946T1 (ko)
AU (1) AU641197B2 (ko)
CA (1) CA2032303C (ko)
DE (2) DE59010771D1 (ko)
DK (1) DK0435059T3 (ko)
ES (1) ES2110404T3 (ko)
FI (1) FI906140A (ko)
GR (1) GR3025765T3 (ko)
HU (1) HUT59147A (ko)
IE (1) IE904516A1 (ko)
IL (1) IL96677A0 (ko)
NO (1) NO306552B1 (ko)
NZ (1) NZ236461A (ko)
PL (1) PL288270A1 (ko)
PT (1) PT96180B (ko)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU8191091A (en) * 1990-07-06 1992-02-04 Smithkline Beecham Corporation Aspartic protease inhibitors
ES2119888T3 (es) * 1992-01-09 1998-10-16 Scripps Research Inst Unidad de enlace peptidico que comprende acido fosfinico y metileno.
DE4220566A1 (de) * 1992-06-24 1994-01-20 Hoechst Ag Inhibitoren retroviraler Proteasen
US5559256A (en) * 1992-07-20 1996-09-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminediol protease inhibitors
DE4310815A1 (de) * 1993-04-02 1994-10-06 Hoechst Ag Neue Bis(aminomethyl)phosphinsäure-Derviate und Verfahren zur Herstellung von Bis(aminomethyl)phosphinsäure-Derivaten
US7662852B2 (en) 2003-05-22 2010-02-16 Lead Chemical Co., Ltd. Compounds and preparations having antiviral effect

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3359266A (en) * 1966-06-10 1967-12-19 Monsanto Co Process for preparing phosphorus-containing mannich bases
US4100275A (en) * 1975-01-27 1978-07-11 Hoffmann-La Roche Inc. Compositions having antibiotic properties
NZ218937A (en) * 1986-01-16 1990-03-27 Abbott Lab Functionalised peptidyl aminodiols and -triols as renin inhibitors and pharmaceutical compositions
EP0309766B1 (en) * 1987-09-29 1998-04-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. N-acylamino acid derivatives and their use
DE3824961A1 (de) * 1988-07-22 1990-01-25 Basf Ag Verfahren zur herstellung von bis(aminomethyl)-phosphinsaeure oder deren sauren oder basischen salzen
WO1990009191A1 (de) * 1989-02-10 1990-08-23 Wolfgang Schramm Mittel zur hemmung von symmetrischen proteinen, insbesondere von enzymen

Also Published As

Publication number Publication date
US5629431A (en) 1997-05-13
ATE159946T1 (de) 1997-11-15
FI906140A0 (fi) 1990-12-13
NO306552B1 (no) 1999-11-22
PL288270A1 (en) 1992-08-24
CA2032303A1 (en) 1991-06-17
EP0435059B1 (de) 1997-11-05
ES2110404T3 (es) 1998-02-16
AU6802590A (en) 1991-06-20
PT96180A (pt) 1991-09-30
PT96180B (pt) 1998-05-29
HUT59147A (en) 1992-04-28
DE4039569A1 (de) 1991-06-20
DE59010771D1 (de) 1997-12-11
FI906140A (fi) 1991-06-17
EP0435059A1 (de) 1991-07-03
NO905410L (no) 1991-06-17
NZ236461A (en) 1993-08-26
JP2816253B2 (ja) 1998-10-27
AU641197B2 (en) 1993-09-16
DK0435059T3 (da) 1998-07-27
IL96677A0 (en) 1991-09-16
KR910011889A (ko) 1991-08-07
IE904516A1 (en) 1991-06-19
GR3025765T3 (en) 1998-03-31
HU908276D0 (en) 1991-06-28
JPH05331067A (ja) 1993-12-14
NO905410D0 (no) 1990-12-14
CA2032303C (en) 2002-03-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5712417A (en) Inhibitors of retroviral proteases
AU606901B2 (en) Novel phosphinic acid derivatives
AU608379B2 (en) Renin inhibitors
PT90659B (pt) Processo para a preparacao de inibidores de renina contendo diois
WO1997008193A1 (en) Acylated oligopeptide derivatives having cell signal inhibiting activity
NZ287696A (en) Histidine or homohistidine derivatives; used as inhibitors of protein farnesyltransferase
KR100203231B1 (ko) 리트로바이러스 프로테아제의 억제에 효과적인 화합물 및 이의 제조방법
IE904051A1 (en) Synthetic vaccine for the specific induction of cytotoxic T-lymphocytes
CA2066644A1 (en) Method for treating hiv and other retroviruses and compounds useful therefor
US5663139A (en) Inhibitors of retroviral proteases
HU222248B1 (hu) Trombózis elleni hatású (aza-cikloalkil)-alkanoil-peptidek, -pszeudopeptidek és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
JPH069628A (ja) ヒドロキシエチレン等量型のジチオラニルグリシン−含有ｈｉｖプロテアーゼインヒビター
CA1331499C (en) Amino acids and peptides having a modified tyrosine residue, their preparation and their application as medicaments
WO1995014033A1 (en) Novel dipeptide derivatives
DE4030350A1 (de) Inhibitoren retroviraler proteasen
US20040121941A1 (en) Novel inhibitors of prenylated pyrophosphate consuming enzymes
Rossé et al. Synthesis of modified tripeptides and tetrapeptides as potential bisubstrate inhibitors of the epidermal growth factor receptor protein tyrosine kinase
DD298109A5 (de) Inhibitoren retroviraler proteasen
JPH0694477B2 (ja) 燐含有レニン阻害剤

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee