PT96180B - Processo para preparacao de inibidores de proteases retrovirais - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO
A presente invenção refere-se a compostos que inibem o efeitos das proteases retrovirais, a processos para a sua preparação, è sua utilização, bem como a composições farmacêuticas que os contêm.
A origem etiológica do sindrome de imuno-deficiência adquirida” (ingl.: aquired immune deficiency syndrome (AIDS)) é 0 chamado human immunodeficiency virns (HIV) (F. Barre-Sinoussi et al., Science 220, (1983)» 868-879; R.
C. Gallo et al., Science 224, (1984),500-502; R. C. Gallo e
D. Montagnier, Scient. Am. 259(4), (1988), 40-48). 0 HIV é um retrovirus e faz parte do grupo dos lentivirus (M.A. Gonda, F. Wong-Staal e R.C. Gallo, Science, 227, (1985), 173?
P. Sonigo et al., Cell, 42, (1985), 369).
f
A epidemia da SIDA alastrou, entretanto, em maior ou menor escala por quase todos os países. Ate agora foram comu nicados à Organização Mundial de Saúde XWHO) por 149 países, cercã de 160.000 casos. A OMS estima 0 número real de casos em oerca de 500.000, e 0 número de indivíduos infectados em
5-10 milhões (J.M. Mann na 5th International Oonferenee on Aids, Montreal, 4-9 de Junho de 1989; ver p.e. C&EH, June 26, (1989), 7-16).
único composto até agora autorizado para a indi cação da SIDA, a zidovudina (AZI), é susceptível de prolongar a vida dos doentes, mas possui no entanto efeitos secundários tóxicos graves, que em muitos casos exigem a interrup, ção do tratamento. Também foram já isoladas as primeiras estirpes de HIV que apresentam uma sensibilidade ao AZT nitida. mente reduzida, e que portanto indicam o perigo de uma resis tência (C&EÍT, ver acima). Outros pontos de partida na terapêutica do HIV são portanto urgentemente necessários.
Em analogia com as protéinas de outros retrovirus, as protéinas do HIV são primeiro translatadas como longos precursores de poliproteinas gag, pol e env (0. Diokson et al., in RHA Tumor Viruses (editor: R. Weiss, H. Teich, H. Varmus e J. Ooffin), 2S ed., revista, pág. 513-648, Cold Spring Harbor Laboratory, Oold Spring Harbor, HY) e só depois processadas por proteólise de modo a obter as protéinas estruturais (pl7 (MA), p24 (CA), p7 (HC) e p6), os enzimas (protease (RR), transcrptase reversa (RT) e integrase (IH)), e as protéinas da cápsula (gpl20 (SU) e gp41 (TM)) - (nomenclatura: J. Leis et al., J. Virol., 62, (1988), (1808-1809)). Supõe-se que a cisão das poliproteinas gag e pol se faça atraves de uma protease eom codificação virai. As mutações dentro da região de codificação das protéinas conduzem a par ticulas virais não infecciosas (H.E. Kohl et al., Proc0 Hatl. Acad. Sei. USA 85, (1988), 4686-4690).
- 2 A protease do HIV compõe-se de 99 aminoácidos e ao que parece, elimina-se a si própria da poliproteina pol, por meio de hidrólise das duas ligações Phe-Pro nas posições 68-69 e 167-168 (Μ·0. Graves, J.J. Lim, E.P. Heimer e R.A. Kramer, Proo. Uatl. Aoad. Soi· USA 85 (1988), 2449-2453); J. Hansen, S. Billich, T. Schulze, S. Sukrow e K. Molling, EMBO J. 7 (1988), 1785-1791; E.P. Lillehoj et al·, J. Virology 62 (1988), 3053-3058; J. Schneider e S.B.H. Kent, Cell 54 (1988) 363-368).
Da literatura sõo até agora conhecidos apenas poucos inibidores das proteases do HIV. 0 seu primeiro repre sentante foi a pepstatina A com um valor de ΙΟ^θ de aprox.
0,5 mmol (I. Katoh, T. Yasunaga, Y. Ikawa e Y.Yoshinaka, Hature, 329, (1987), 654-656)· Entretanto foram descritos alguns outros inibidores mais ou menos eficazes (S. Billich et al., J. Biol. Chem. 34, (1988), 17905-17098; M. Moore et alo, Biochem. Biophys. Res. Comm., 159, (1989), 420-425; A.D, Richards, R. Roberts, B.M. Dunn, M.C. Graves e J. Kay, PEBS Lett., 247 (1989), 113-117).
Doses elevadas de pepstatina A conseguem reduzir na biosintese, a formação da protéina do núcleo p24 e a acti vidade da transcriptase reversa (K.v.d. Helm, L. Gurtler, J. Eberle e E. Deinhardt, PEBS Lett., 247 (1989), 349-352).
Descobriu-se agora uma nova classe de compostos que no ensaio enzimático inibe de forma altamente eficaz a protease do HIV.
A presente invenção refere-se a compostos da fór mula geral I ·**Α
R4 1 3* a - n rj*
I 1
R - C - Q - C - R' h3 A*-ír >4* (I) na qual
Q representa um radioal das fórmulas gerais lia, Ilb ou IIc
Y-R5 (lia) - P - (Ilb) 1 7
N - R' 'ϊ, r'* •3(0)m (Ilo)
Y representa oxigénio ou enxofre e m representa 0, 1 ou 2;
A representa um radical da formula geral IV e A representa um radical da fórmula geral IV D . (E)n . (»o . (G)j) _ (iv)
D* - (E*)n* - (P*)o* - (G*) * - (IV*) nas quais Ε, Ε , Ε, Ε , G e G representam independentemente uns dos outros, um aminoácido natural ou sintético, um azaaminoácido ou um iminoácido;
η, η*, o, o*, p e p* representam independentemente uns dos outros 0 ou 1;
D representa R^ ou um radical das fórmulas gerais V, VI ou VII,
D* representa R^* ou um radical das fórmulas gerais V*, VI*
- 4 (V*)
ou VII’
R8 R9
I I
ΪΤ - C - CO
I (V)
1*
R8* R9* l I
H - C - CO
IO* r11 R9
Rx - CH - CH - CO R9 x I
R - O - CH - 00 (VI)
RJ pXL* R9*
I I r— - OH - CH - CO ,9* ,1*
R· (VII)
R1* - 0 (VI*)
CH - CO - (VII*)
1* e nas quais R e R representam independentemente um do outro ax)
- hidrogénio,
- carboxilo,
- um grupo alquilo com C1-C18, eventualmente uma ou duas vezes insaturado e que pode ser eventualmente substituido oom até 3 radicais iguais ou diferentes de entre
- mercapto,
- hidróxi,
-alcoxi com C1-C7,
- carbamoíio,
- alcanoilóxi com G1-C8,
- carboxi,
- aloóxi-carbonilo tendo o radioal aloóxi C1-C7,
- 3?, Cl, Br, I,
- amino,
- amidino, que pode eventualmente ser substituido oom um, dois ou três radicais alquilo oom C1-C8,
- guanidino, que pode eventualmente ser substituido com um ou dois radicais benziloxi-carbonilo, ou oom um, dois,
três ou quatro radicais alquilo com 01-08,
- alquil-amino com 01-07»
- dialquil-amino tendo cada radical alquilo 01-07»
- alcóxi-carbonilamino tendo o radical alcoxi Cl-06,
- araicóxi-carbonilo tendo o radioal aralcóxi 07-015»
- aralcóxi-carbonilamino tendo o radical aralcóxi 07-015,
- fenil-alcóxi com 01-04 no radical alcoxi,
- 9-fluorenilmetóxi-carbonilamino,
- alquil-sulfonilo com Cl-06,
- alquil-sulfinilo com 01-06,
- alquil-tio com 01-06,
- hidróxi-amino,
- hidróxi-imino,
- sulfamoilo,
- sulfo,
- carboxamido,
- formilo,
- hidrazono,
- imino,
- um radical 0013111¾13 ou 00HR12*R13*,
- ató três radicais fenilo,
- ate seis radicais hidróxi ou
- ató cinco radicais aleanoilóxi com 01-08j um grupo oiclo-alquilo mono, bi ou tricíclico com 03-018, um grupo cioloalquil-alquilo com 03-018 no radical cicloal quilo e 01-06 no radical alquilo, podendo o radical cicloalquilo ser eventualmente substituído com um ou dois radicais iguais ou diferentes de entre
- P, 01, Br, I,
- carboxi,
- carbamoilo,
- carbóxi-metóxi,
- hidróxi,
- alcoxi com Cl-07,
- alquilo com 01-07,
- alquilóxi-carbonilo com 01-07 no radical alquilóxi,
- amino,
- alquilamino-alquilo com C1-C6 em cada um dos radicais alquilo*
- dialquilamino-alquilo com 01-06 em cada um dos radicais alquilo,
- amidino,
- hidroxamino,
-hidroximino,
- hidrazono,
- imino,
- guanidino,
- alcóxi-sulfonilo com 01-06,
- alcóxi-sulfinilo com 01-06,
- alcóxi-oarbonilamino com Cl-06 no radical alcóxi,
- aril-alcóxi-carbonilamino com 06-012 no radical arilo e 01-04 no radical alcóxi,
- alquil-amino com 01-07,
- dialquil-amino tendo cada radical alquilo 01-07 e
- trifluor-metilo;
- arilo com 06-014,
- aril-alquilo com 06-014 no radical arilo e C1-C6 no radical alquilo, ou
- aril-cicloalquilo com 06-014 no radical arilo e 03-08 no radical ciclo-alquilo, podendo o radical arilo ser eventualmente substituido com um, dois ou três radicais iguais ou diferentes de entre
- P, 01, Br, I,
- hidroxi,
- mono, di ou trihidróxi-alquilo com 01-04,
- trifluor-metilo,
- formilo,
- carboxamido,
- mono ou dialquilamino-carbonilo com 01-04 nos radicais alquilo,
- nitro,
- alcóxi com C1-C7,
- alquilo com C1-C7,
- .aleóxi-carbonilo com 01-07»
- amino,
- alquil-amino com 01-07,
- dialquil-amino com 01-07 nos radicais alquilo,
- carboxi,
- carbóxi-metóxi,
- amino-alquilo com C1-C7,
- alquilamino-alquilo com 01-07 nos radicais alquilo,
- dialquilamino-alquilo com 01-07 nos radicais alquilo,
- alcóxicarbonil-metóxi com 01-07 no radical alcóxi,
- carbamoilo,
- sulfamoilo,
- alcóxi-sulfonilo com 01-07,
- alquil-sulfonilo com Cl-08,
- sulfo-alquilo com Cl-08,
- guanidino-alquilo com 01-08 e
- alcóxicarbonil-amino com C1-C6 no radical alcóxi;
- Het,
- Het-alquilo com 01-06 no radical alquilo,
- Het-cicloalquilo com 03-08 no radical cicloalquilo,
- Het-cicloalquil-alquilo com 03-08 no radical cicloalquilo e 01-04 no radical alquilo,
-Het-cicloalcóxi-alquilo com 03-08 no radical cicloalcóxi e 01-04 no radical alquilo,
- Het-tio-alquilo com 01-06 no radical alquilo,
- Het-tio-cicloalquilo com 03-08 no radical cicloalquilo,
- Het-tio-cicloalquilo-alquilo com 01-04 no radical alquilo e 03-08 no radical cicloalquilo, em que Het representa respectivamente um radical de um sis tema monocíclico com 5 a 7 átomos no anel ou bicíclico com 8 a 10 átomos nos aneis, que pode ser benzanelado, aromáti co, parcialmente hidrogenado ou totalmente hidrogenado, que pode apresentar como hetero-elementos um, dois, tres
ou quatro radicais diferentes do grupo N, 0, S, NO, SO,
SOg, que pode ser substituído oom 1 a 6 grupos hidroxi e que pode eventualmente ser mono, di ou trissubstituido con forme definido em para arilo oom C6-C14 e/ou com grupos oxo, ou um radical NR12R13 ou NR12*R13*, ou a2)
- um radical da fórmula geral VIII ou VIII*
Rla - W (VIII) Rla* - W* (VIII*) la la* λ nas quais R e R tem as definições indicadas em a^) pa ra R^ e R^*, e W e W* representam -00-, -OS-, O-CO-, -SOg-, -SO-, -S-, -NHSOg-, -NHCO-, ~OH(OH)t -N(OH)- ou -CO-V- em que V representa um peptídeo com 1 a 10 aminoácidos;
1« ou nas quais R e R representam independent emente um do outro, e em conjunto com R11 ou R11* e os átomos aos quais estes estão ligados, sistemas mono ou bicíclicos, saturados ou parcialmente insaturados, com 5-12 átomos no anel, que para alem de átomos de carbono podem apresentar ainda um átomo de enxofre, que pode eventualmente apresentar-se oxi dado em sulfóxido ou sulfona;
a-j)
- um radical glioosilo, de preferência um radical glucofuranosilo ou gluco-piranosilo, derivado de aldotetroses, aldo pentoses, aldohexoses, cetopentoses, cetohexoses, desoxial doses, aminoaldoses e oligossacáridos naturais, bem como os seus estereo-isómeros;
2* a
R e R tem, independentemente um do outro, as definições indicadas em a-,) ou ao) para R e R , ou formam em conjunto com R ou R e os átomos aos quais estes estão ligados, sistemas mono ou bicíclicos, saturados ou par cialmente insaturados, com 5 a 12 átomos no anel, ou formam
ligados, sistemas cíclicos, saturados ou parcialmente insatu rados, com 3 a 12 átomos no anel;
3*
R e R representam independentemente um do outro
- hidrogénio ou
- alquilo com 01-03;
- hidrogénio,
- alquilo com 01-020,
- alcenilo com 02-020 ou alcinilo,
- aril-alquilo com 07-020, arilo com 06-020,
- ciclo-alquilo com 03-08, que podem eventualmente ser substituido com diferentes radicais de entre a série hi droxi, alcoxi, carboxi, aleanoil-óxi, alcóxi-carbonilo, P, 01, Br, J, amino, alquil-amino ou dialquil-amino;
- um equivalente de um catigo farmacologicamente tolerável,
- hidrogénio ou
- alquilo com 01-020,
- alcenilo com 02-020 ou alcinilo, arilo com 06-020,
- aril-alquilo com 06-020, que podem eventualmente ser substituídos com diferentes radicais de entre a série hidroxi, alcoxi, carboxi, alcanoil-óxi, alcoxi-carbonilo, P, 01, Br, J, amino, alquil-amino ou dialquil-amino ou formam em conjunto um anel com 2-6 átomos de carbono,
8*
R e R representam independentemente um do outro
- hidrogénio ou
- alquilo com 01-08, ou
Q Qjk z formam em conjunto com R ou R e com os átomos aos quais estõo ligados, sistemas anelares mono ou bicíclicos, saturados ou parcialmente insaturados com 5-12 átomos no anel;
9* λ
R e R tem independentemente um do outro, as definições in lifc t ““ dicadas em a-,) para R ou R , ou representam hidroxi ou alX Ί Π canoil-óxi eom C1-C4 ou representam em conjunto com Rx ou Rx e com os átomos aos quais estes estSo ligados, sistemas anelares cíclicos, saturados ou parcialmente insaturados, com 3 a 12 átomos no anel;
ou representam em conjunto com R*^ ou R^* e com os átomos aos quais estes estõo ligados, sistemas anelares mono ou bicícli cos, saturados ou parcialmente insaturados, com 5 a 12 átomos no anel, que para além de carbono podem ainda conter um átomo de enxofre, que pode eventualmente estar oxidado de mo do a formar o sulfoxido ou a sulfona; ou um átomo de azoto podendo o sistema anelar ser eventualmente substituido com amino;
R10 e R10* representam independentemente um do outro
- hidrogénio ou
- alquilo com C1-C6;
llsfc
R e R representam independent emente um do outro
- hidrogénio,
- hidróxi,
- alcanoil-óxi com G1-C4 ou
- alquilo com 01-08;
r!2* ^3.2*, jp.3 θ jp.3* represeatam independentemente uns dos outros,
- hidrogénio,
- alquilo com 01-08 eventualmente substituido com
- amino,
- alquil-amino eom 01-04,
- dialquil-amino tendo os radicais alquilo C1-C4,
- mercapto,
- carboxi,
- hidroxi ou
- alcoxi com 01-04,
- ciclo-alquilo com 03-07,
- alcóxi-carbonilo tendo o radical alcoxi 01-04,
- arilo com 06-014» aril-alcóxi-carbonilo tendo o radical arilo C6-C14 e o radical alcoxi 01-04, que podem ser substituidos no radical arilo conforme descrito para R1 ouR1*
- Het ou
- Het-alquilo com 01-04» tendo Het as definições indicadas em R1 e R1* ou em que R*^ e ou R·^* θ representam em conjunto com os átomos de azoto aos quais estáo ligados, sistemas mo no-c£clicos ou bicíclicos, saturados, parcialmente insaturados ou aromáticos, que podem conter como átomos do anel para alem do carbono, ainda 1 ou 2 átomos de azoto, 1 átomo de en xofre ou 1 átomo de oxigénio, e que podem ser substituidos com alquilo com 01-04;
podendo nos compostos da fórmula geral I acima descritos, um ou mais grupos amídicos (-00UH-) da cadeia principal ser substituidos por -OHgHR14, -OHgS-, -OHgO-, -OOHg-, -OHgOHg-, -CH-CH- (cis e trans), -COOH2, -CH(0H)CH2-, -OHgSO-,
-OH2S02-, -000-, -P(0)(0R15)CH2- e -P(0)(0R15)RH- ou também com um grupo amido de diferente polaridade (-HH00-);
15 nos quais R e R representam independentemente um do outro hidrogénio ou alquilo com 01-04, bem como dos seus sais fisiologicamente toleráveis,
A nomenclatura utilizada na presente memória des.
critiva segue a prática comum para os aminoácidos, i»e<>, o
grupo arnino situa-se à esquerda e o grupo carboxi à direita de cada aminoácido. 0 mesmo se aplica aos aza-aminoácidos e iminoácidos·
Sempre que contenham centros quirálicos, os aminoácidos naturais e sintéticos podem apresentar-se nas suas formas D ou L. Dá-se preferencia aos &<-aminoácidos. Podem citar-se como exemplos:
Aad, Abu, ITAbu, ABz, 2ABz, ê Aoa, Aoh, Acp, Adpd, Ahb, Aib, fSAib, Ala, ^Ala, AAla, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Oan, Git, Oys, (0ys)2j Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Dasu, Djen, Dpa, Dto,
Pel, Gin, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hGys, hGln, hGlu, His, hlle, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, Lcn, Leu, Lsg,
Lys, piys, <&Lys, Met, Mim, Min, nArg, Hle, Hva, Oly, Orn, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pio, Pro, Λϊ’1*0! Ps®, Pya, Pyr»
Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, 0Thi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Vai, Hal, Tbg, Hpg, Ghg, Thia, (ver p.e. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Vol. XV/1 e 2, Stuttgart, 1974).
Aza-aminoácidos sSo aminoácidos naturais ou sintéticos em que a componente estutural central -CHR- ou -CHgé substituida por -HR- ou -HH-.
Por iminoácidos compreendem-se em geral aminoáci dos naturais ou sintéticos, cujo grupo arnino é mono-substitui do. Heste contexto podem referir-se em especial compostos substituídos com um grupo alquilo com G1-G8, que por seu lado pode ser eventualmente substituido como descrito na pág.
4. Para além disso, podem considerar-se heterociclos do seguinte grupo:
Acido pirrolidina-2-carboxílico; ácido piperidina-2-oarboxí• lico;
ácido l,2,3»4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxílico;
ácido decahidroisoquinolina-3-carboxílico;
ácido octahidroindol-2-carboxílico;
ácido decahidroquinolina-2-carboxílico;
ácido octahidrociclopentaZ”b_7pirrol-2-carbox£lieo;
ácido 2-aza-biciclo/“2.2.2_7octano-3-carbox£lico;
ácido 2 - az a-biciclo/”2· 2.2_7heptan.o-3-carboxílico;
ácido 2-aza-biciclo/-3.1.2_7hexano-3-carboxílico;
ácido 2-aza-espiro/-4.4_7nonano-3-Garbox£lieo;
ácido 2-aza-espiro/~4.5jZ-decan.o-3-carboxílico;
ácido espiro/”(biciclo/-2.2.1_7-heptano-2,3-pirrolidina-5“
-carbox£lico__7 ;
ácido espiro/-(biciclo/-2.2.2_7-octano-2,3-pirrolidina-5-car boxílico 7;
ácido 2-aza-triciclo/—4·3·0.1 * _7decano-3-carboxílico; ácido decahidrociclohepta/-b_7pirrol-2-carboxílico; ácido decahidrocicloocta/-b_7pirrol-2-carboxílico; ácido octahidrociclopenta/-c_7pirrol-2-carboxílico; ácido octahidrois oindol-l-carboxílico;
ácido 2,3»3a»4»6a-hexahidrociclopenta/^ b_7pirrol-2-carboxílico;
ácido 2,3»3a»4»5»7a-hexahidroindol-2-carboxílico;
ácido tetrahidro-tiazol-4-carbox£lico;
ácido isoxazolidina-3-earbox£lico; ácido pirazolidina-3-carboxílico; ácido hidroxiprolina-2-carboxílico; que podem todos ser eventualmente substituidos:
CO-
CO-;
Radicais glicosilo eomo os acima descritos derivam em especial de D- ou. L-monossaoáridos naturais, presentes em microrganismos, plantas, animais ou no ser humano, tais como ribose (Rib), arabinose (Ara) xilose (Xyl), lixose (Lyx), alose (All), altrose (Alt), glucose (Glc), manose (Man), gulose (Gul), idose (Ido), galactose (Gal), talose (Tal), eritrose (Ery), treose (Thr), psicose (Psi), fruotose (Pru), sorbose (Sor), tagatose (Tag), xilulose (Xyu), fucose (Puc), ramnose (Rha), olivose (Oli), oliose (01o), micarose (Myc), rodosamina (Rh), h-acetil-gluoosamina (GlchAc), h-ace til-galactosamina (GalhAc), h-acetil-manoseamina (ManhAc), ou dissacáridos tais como maltose (Mal), lactose (Lac), ceio biose (Gel), gentibiose (Gen), h-acetil-lactosamina (LachAc), chitobiose (Ghit), $>-galaetopiranosil-(l-3)-h-acetil-galactosamina e $-galaetopiranosil-(l-3)- ou -(l-4)-h-aeetil-glu cosamina, bem como os seus derivados sintéticos, bem como 2-deséxi-, 2-amino-, 2-acetamido- ou 2-halogeno-sacáridos, de preferência bromo e iodo-sacáridos.
Os centros quirálicos nos compostos da fórmula I podem apresentar a configuraçSo R-, S- ou R,S.
Os grupos alquilo podem ser de cadeia linear ou
ramificada. 0 mesmo se aplica para os radioais deles derivados, como p.e. alcoxi, alquil-tio, alquil-amino, dialquil-ami no, alcanoilo e aralquilo.
Por ciclo-alquilo compreendem-se também radicais substituídos com alquilo, como p.e. 4-metil-ciclohexilo ou
2,3-dimetil-ciclopentilo.
Por biciclo-alquilo ou triciclo-alquilo compreen de-se um radical isocíclico alifático, não aromático, que po de conter eventualmente ligações duplas distribuídas de forma assimétrica, e que pode eventualmente ser substituido tam bém com cadeias laterais alifáticas de cadeia aberta. Os dois ou três anéis como componentes.desses radicais são condensados ou ligados através de ligação espiro, e ligados através de um átomo de carbono do anel ou da cadeia lateral. Exemplos desses radicais são os substituintes bornilo, norbornilo, pinanilo, norpinanilo, caranilo, norcaranilo, tujanilo, adamantilo, biciolo(3,3.0)octilo, biciclo(4.4*0)decilo, biciclo(1.1.0)butilo, espiro(3*3)heptilo.
Ho caso de os radicais cíclicos citados apresentarem mais do que um substituinte, estes podem apresentar-se nas posições ois ou trans relativamente um ao outro.
Grupos arilo com 06-014 são p.e· fenilo, naftilo, bifenililo ou fluorenilo; dá-se preferência aos grupos fenilo e naftilo. 0 mesmo se aplica aos radicais deles derivados tais como p.e. ariloxi, aroilo, ar-alquilo e al-alcoxi. Por ar-alquilo compreende-se um radical arilo com 06-014 substituido ou não substituido, ligado a um grupo alquilo com 01-06, como p.e. benzilo, 1- ou 2-naftil-metilo, não se limitando no entanto os grupos ar-alquilo aos oitados.
Os radicais Het no sentido da anterior definição, são pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, oxa
zolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, ftalazinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, ^-carbolinilo ou um deriva do benzanelado, ciclopenta-anelado, ciclohexa-anelado ou oiclohepta-anelado desses radicais»
Estes heterociclos podem ser substituídos no áto mo de azoto por Óxidos; grupos alquilo com 01-07, p»e. metilo ou etilo; fenilo; fenil-alquilo com 01-04, p.e. benzilo; e/ou num ou mais átomos de carbono por grupos alquilo com 01-04» p.e. metilo; fenilo; fenil-alquilo com 01-04, p.e. ben zilo; halogéneo, hidroxi; alcoxi com 01-04, p.e. metoxi; fenil-alcóxi com 01-04, p.e. benziloxi; ou oxo; e ser total ou parcialmente saturados.
Tais radicais são p.e. 2- ou 3-pirrolilo; fenil-pirrolilo, p.e. 4- ou 5-fenil-pirrolilo; 2-furilo; 2-tienilo; 4-imidazolilo; metil-imidazolilo, p.e. l-metil-2-, 4- ou 5-imidazolilo; l,3-tiazol-2-ilo; 2-, 3- ou 4-piridilo; 1-óxi do-2-, 3- ou 4-piridino; 2-pirazinilo; 2-, 4- ou 5-pirimidinilo; 2-, 3- ou 5-indolilo; 2-indolilo substituido, p.e. 1-metil-, 5-metil-, 5-metóxi-, 5-benzilóxi-. 5-cloro- ou 4,5-dimetil-2-indolilo; l-benzil-2- ou 3-indolilo; 4,5,6,7-tetrahidro-2-indolilo; ciclohepta/“b_7-5-pirrolilo; 2-, 3- ou 4-quinolilo; 1-, 3- ou 4-isoquinolilo; l-oxo-l,2-dihidro-3-isoquinolilo; 2-quinoxalinilo, 2-benzo-furanilo; 2-benzoxazolilo; benzo-tiazolilo; benz/’e-<7indol-2-ilo ou ^-carbolina-3-ilo.
Anéis hetero-ciclicos total ou pareialmente hidro genados são p.e. dihidro-piridinilo; pirrolidinilo, p.e. 1-,
3- ou 4-H-metil-pirrolidinilo; piperazinilo; morfolino; tiomorfolino; tetrahidro-tiofenilo; benzodioxolanilo.
Halogénio representa flúor, cloro, bromo ou iodo,
- 19 em especial flúor ou cloro.
Por sais dos compostos da fórmula geral I oompreendem-se em espeoial os sais farmaceuticamente úteis ou não tóxicos.
Tais sais são formados p.e. de compostos da fórmula I que contêm grupos ácidos, p.e. carboxi, oom metais al calinos ou de terras alcalinas, como p.e. Ha, K, Mg e Ca, bem como com aminas orgânicas fisiologicamente toleráveis, como p.e. trietil-amina e tris(2-hidroxi-etil)-amina.
Os compostos da fórmula I que apresentam grupos alcalinos, p.e. um grupo amino ou um grupo guanidino, formam sais com ácidos inorgânicos, como p.e. ácido clorídrico, áci do sulfúrico ou ácido fosfórico, e com ácidos orgânicos oarboxílioos ou sulfónicos, como p.e, ácido acético, ácido cítrico, áoido benzóico, áeido maleínico, ácido fumárioo, ácido tartárioo e ácido p-toluenosulfónico.
Pró-drogas fosfato são descritas, p.e. in H. Bundgaard, ”Design of Prodrugs”, Elsevier, Amsterdam 1985, pág. 70 e seguintes. Exemplos de tais formas pró-drogas são os ésteres glioerílicos, triésteres glicerílicos de ácidos gordos 1,2-dicarboxílicos, O-acilóxi-alquil-ésteres e 1-metil-2-nitro-etil-éster·
Catiões farmaceuticamente toleráveis são de preferência sódio, potássio, magnésio, alumínio, lítio, amónia, e trietil-amónia.
Dá-se preferência aos compostos da fórmula geral I, na qual os radicais e símbolos com e sem asterisco (*) são respectivamente idênticos entre si.
Para além disso, dá-se preferência aos compostos
Λ?' da fórmula geral I, na qual
Q representa um radical das fórmulas gerais lia ou Ilb,
Y representa oxigénio ou enxofre;
A, A*, D, D*, η, η*, o, o*, p e p* têm as definições anterio res;
Ε, Ε*, Ε, E*, G e G* representam independentemente uns dos outros um o(-aminoáeido natural ou sintético, ou um <X-imino ácido;
Isíf
R e R representam independentemente um do outro h-l)
- hidrogénio,
- carboxilo,
- um grupo alquilo com 01-012, eventualmente uma vez insa turado e que pode ser eventualmente substituido com até 2 radicais iguais ou diferentes de entre
- hidróxi -alcoxi com 01-04,
- carbamoilo,
- alcanoilóxi com 01-08,
- carboxi,
- alcóxi-carbonilo tendo o radical alcoxi 01-04,
- E,
- amino,
- alquil-amino com 01-07,
- dialquil-amino tendo cada radical alquilo 01-07,
- alcóxi-carbonilamino tendo o radical alcoxi Cl-06,
- benzilóxi-carbonilo,
- benzilóxi-carbonilamino,
-9-fluorenilmet óxi-carbonilamino,
- alquil-sulfonilo com 01-04,
- um radical OOHR12R13 ou 00HR12*R13*,
- até três radicais fenilo,
- até seis radicais hidróxi ou
- até quatro radicais alcanoilóxi com 01-08j
- um grupo ciclo-alquilo mono ou bicíclico com 03-012,
- um grupo cicloalquil-alquilo com 03-012 no radical ci21 -
clo-alquilo e 01-06 no radical alquilo, podendo o radical cicloalquilo ser eventualmente substituido com um ou dois radioais iguais ou diferentes de entre
- P,
- carboxi,
- hidróxi,
- alcoxi com 01-07,
- alquilo com 01-04»
- alquilóxi-carbonilo com 01-04 no radioal alquilóxi,
- amino,
- alcóxi-carbonilamino com 01-06 no radical alcoxi,
- benzilÓxi-carbonilamino,
- alquil-amino com 01-04 e
- dialquil-amino tendo cada radical alquilo Cl-04;
- arilo com 06-010,
- aril-alquilo com 06-010 no radical arilo e Cl-06 no radical alquilo, podendo o radical arilo ser eventualmente substituido com um, dois ou três radicais iguais ou diferentes de entre
- E, Cl, Br,
- hidróxi,
- hidróxi-alquilo com 01-04,
- oarboxamido,
- mono ou dialquilamino-oarbonilo com Cl-04 nos radicais alquilo,
- alôóxi com 01-04,
- alquilo com Cl-04»
- alcóxi-carbonilo com Cl-04»
- amino,
- alquil-amino com 01-04,
- dialquil-amino com 01-04 nos radicais alquilo,
- carboxi,
- carbamoilo,
- alcóxicarbonil-amino com 01-04 no radical alcoxi;
c
- Het,
- Het-alquilo com 01-06 no radical alquilo,
- Het-cicloalquilo oom 05-06 no radical cicloalquilo,
- Het-tio-alquilo com 01-04 no radical alquilo,
- Het-tio-cicloalquilo com C5-C6 no radical cicloalquilo, em que Het representa respectivamente um radical de um sistema monocíclico com 5 a 6 átomos no anel ou bicícli co com 8 a 10 átomos nos anéis, que pode ser aromático, parciaimente hidrogenado ou totalmente hidrogenado, que pode apresentar como hetero-elementos um, dois, três ou quatro radicais diferentes do grupo H, 0, S, N0, S0 e SOg, que pode ser substituido com 1 a 4 grupos hidroxi e que pode eventualmente ser mono ou dissubstituido con forme definido em a.^ para arilo com C6-C10;
ou um radical HR12R13ou HR12*R13*, ou a2)
- um radical da fórmula geral VIII ou VIII*
Rla - W (VIII) Rla* - W* (VIII*) nas quais R^a e R^a* têm as definições indicadas em a-) *1 * * ·*para R e R , e W e W representam -00-, -0-C0-, -SOg-,
-S0-, -S-, -NHCO- ou -CH(OH)1 1* ou nas quais R e R representam independentemente um
T T *1 Π u, do outro, e em conjunto com Rx ou Rx e os átomos aos quais estes estSo ligados, sistemas monocíclicos, saturados ou parciaimente insaturados, com 5-8 átomos no anel, que para além de átomos de carbono podem apresentar ainda um átomo de enxofre, que pode eventualmente apresentar-se oxidado em sulfóxido ou sulfonaj a^)
- um radical glicosilo, definido oomo acima;
2*
R e R representam, independentemente um do outro,
- hidrogénio,
- carboxi,
- um grupo alquilo com 01-010, eventualmente uma ou duas vezes insaturado e que pode ser eventualmente substitui do com até 3 radicais iguais ou diferentes de entre
- hidroxi,
- alcoxi com 01-07,
- alquil-tio com 01-07,
- alquil-sulfinilo com Cl-07,
- alquil-sulfonilo com Cl-07,
- alcanoiloxi com Cl-07,
- carboxi,
- alcóxi-carbonilo com 01-07 no radical alcoxi,
- Cl, Br,
- amino,
- amidino,
- guanidino,
- K,3SF1 -di- (benziloxicarbonil) -guanidino,
- oarbamoilo,
- aralcoxi-carbonilo com 07-015 no radical aralcoxi,
- alcóxi-oarbonilamino com 01-05 no radical alcóxi,
- aralcóxi-carbonilamino com 07-015 no radical aralcéxi ou
- 9-fluorenilmetéxi-carbonilamino,
- um grupo ciclo-alquilo com 03-012,
- um grupo ciolo-alquil-alquilo com 03-012 no radical ciclo-alquilo e 01-03 no radical alquilo,
- arilo com 06-014,
- aril-alquilo com 06-014 no radical arilo e 01-03 no radical alquilo, podendo o radical arilo ser eventualmente substituido com um, dois ou tres radicais iguais ou diferentes de entre
- P, 01, Br, I,
- hidroxi,
- alcoxi eom 01-07,
- alquilo oom 01-07,
- alcoxi-carbonilo com 01-07,
- amino e
- trifluor-metilp; ou
- Het-alquilo com 01-06 no radical alquilo, em que Het re, presenta um radical de um sistema hetero-aromático mono cíclico com 5 a 6 átomos no anel ou bieíclico com 9 a 10 átomos nos aneis, eventualmente total ou parcialmente hidrogenado, com pelo menos 1 átomo de carbono, 1-4 átomos de ΪΤ e/ou 1-2 átomos de S e/ou 1-2 átomos de 0 no anel, que pode eventualmente ser mono ou dissubstitui do como descrito na reivindicação 1 para o elemento ari lo; ou
A Αώ * formam em conjunto com R ou R e os átomos aos quais estes estão ligados, pirrolidina ou piperidina, que podem eventual mente ainda ser aneladas com ciclopentilo, ciclohexilo ou fe nilo; ou
3* z formam em conjunto com R ou R e os átomos aos quais estes estão ligados, sistemas cíclicos, saturados ou paroialmente insaturados, com 3 a 8 átomos no anel;
a*
R e R representam independentemente um do outro
- hidrogénio,
- metilo ou
- etilo;
R^ e R^* representam independentemente um do outro
- hidrogénio,
- alquilo com 01-C4;
R^ representa
- hidrogénio,
- alquilo com 01-06,
- alcenilo com 02-06 ou alcinilo,
- aril-alquilo com 07-020, arilo com 06-020, a
,çrf>
- um equivalente de um catiõo farmacologicamente tolerável, ou representa um áster glicerilo, um triéster 1,2-dicarboxil· glicerilo, um ésterjde O-aciléxi-alquilo ou um éster 1-metil -2-nitro-etilo;
*
R representa oxigénio ou enxofre;
R tem as definições indicadas na pág, 9;
€5
R e R representam independentemente um do outro
- hidrogénio ou
- alquilo com 01-08, ou
9* # formam em conjunto com R ou R e com os átomos aos quais estSo ligados, pirrolidina ou piperidina que podem ainda ser aneladas com ciclopentilo, ciclohexilo ou fenilo;
9síf λ
R e R tem independentemente um do outro, as definições apresentadas em ΐ)χ) para R2 e Ϊ?, ou representam alcanoil-oxi com 01-08 ou representam em conjunto com Rx ou Rx e com os átomos aos quais estes estáo ligados, sistemas anelares cíclicos, saturados ou par cialmente insaturados, com 5 a 12 átomos no anel; ou representam em conjunto com R11 ou R11* e com os átomos aos quais estes estSo ligados, um sistema anelar mono ou bicíclico, saturado ou parcialmente insaturado, com 5 a 12 átomos no anel, que para além de carbono pode ainda conter um átomo de enxofre, que pode eventualmente estar oxidado de modo a formar o sulf oxido ou a sulf ona;
R1® e R1^* representam independentemente um do outro
- hidrogénio ou
- alquilo com 01-04;
11*
R e R representam independentemente um do outro
- hidrogénio,
- hidróxi,
- alcanoil-oxi com 01-04 ou
- alquilo com 01-04;
«W.tT!
η ο 19* 13 13*
R t R , R e R J representam independentemente uns dos outros,
- hidrogénio,
- alquilo com C1-C8 eventualmente substituido oom
- amino,
- alquil-amino com C1-C4,
- dialquil-amino tendo os radicais alquilo C1-C4,
- carboxi,
- hidroxi ou
- alcoxi com Cl-04,
- alcoxi-carbonilo tendo o radical alcoxi C1-C4,
- arilo com C6-C1O, que pode ser substituido conforme definido para R1 ou R1*
- aril-alcoxiearbonilo tendo o radical arilo C6-C1O e o radical alcoxi C1-C4?
- Het ou
- Het-alquilo oom Cl-04, tendo Het as definições indicai i * das em Rx e R * podendo nos compostos da formula geral I acima descritos, um ou mais grupos amidicos (-CONH-) da cadeia principal ser substituidos por -CHONR14, -CHo0-, -0CHo-, -GHOCHO-, -C0CHo-, d d d d d d
-COO-, ou também oom um grupo amido de diferente polaridade (-NHCO-);
nos quais R1^ representa
- hidrogénio ou
- alquilo com C1-C4, bem oomo dos seus sais fisiologioamente toleráveis.
Dá-se especial preferência aos compostos da formula geral I na qual
Q representa um radical das formulas gerais lia ou Ilb,
Y, A, À*, D, D*, n, n*, o, o* têm as definições acima indicadas ;
p e p* representam 1;
1*
R e R representam independentemente um do outro
- hidrogénio,
- carboxilo,
- um grupo alquilo com C1-G1O
- um grupo ciclo-alquilo com 03-08,
- um grupo cicloalquil-alquilo com 03-08 no radical ciclo alquilo e G1-G1O no radical alquilo,
- fenil-alquilo com Gl-08 no radical alquilo, podendo o radical fenilo ser substituído como definido na pág. 18»
- trifenil-alquilo oom Cl-04 no radical alquilo,
- um grupo mono ou diaminoalquílo com 01-C10 nos radicais alquilo, ou amino-aril-alquilo com C6-G1O no radical arilo e C1-C4 no radical alquilo, ou amino-cicloalquil-alquilo com C3-C1O no radical ciclo-alquilo e G1-G4 no radical alquilo, eventualmente protegidos,
- mono, di- tri- tetra, penta ou hexahidroxi-alquilo com 01-G10 ou mono, di- tri-, tetra, penta ou hexahidróxi-alcanoilo,
- aloóxi-alquilo com Cl-04 no radical alcóxi e G1-G1O no radical alquilo,
- alcóxicarbonil-alquilo com C1-C4 no radical alcóxi e Cl -CIO no radical alquilo»
- alquil-sulfonilo com C1-C8,
- alquil-sulfinilo com G1-C8,
- mono, di, trihidróxi-alquilsulfonilo com 01-G8 no radical alquilo,
- mono, di, trihidróxi-alquilsulfinilo com 01-08 no radical alquilo,
- mono, di, tri ou tetra-aloanoilóxi-alquilo oom 01-08 no radical alcanoilo e 01-010 no radical alquilo,
- alcanoilo com Cl-011,
- um grupo amino-aloanoilo com 01-011, eventualmente protegido,
- dialquilamino-aloanoilo com 01-07 nos radical alquilo e 02-011 no radical alcanoilo»
- cicloalquil-carbonilo com 01-09 no radical cicloalquilo,
- oicloalquil-carbonilo com G3-C9 no radical cicloalquilo, substituido com amino,
- cicloalquil-sulfonilo com 03-09 no radical cicloalquilo, substituido com amino,
- aril-alcanoilo oom 06-010 no radical arilo e 02-011 no radical alcanoilo,
- benzoilo, benzo-sulfonilo ou aril-alquiloarbonilo ou aril-alquilsulfonilo com 06-010 nos radicais arilo e 01-04 nos radicais alquilo, eventualmente substituidos com amino, halogénio, alquilo com 01-07, alcoxi com 01-07 ou alcóxi-carbonilo eom 01-07 no radical alcoxi,
- alcóxioarbonilo com 01-010 no radical alcoxi,
- alcóxioarbonilo com 01-010 no radical alcoxi, substituí do
- aril-alcóxicarbonilo com 06-014 no radical arilo e 01-06 no radical alcoxi,
- aril-alquilo com 06-010 no radical arilo e 01-08 no raâi cal alquilo, cicloalquil-alquilo com 03-010 no radieal ciclo-alquilo e 01-08 no radieal alquilo ou alquilo com Cl-010, eventualmente substituidos Gom amino e hidróxi protegidos,
- 9-fluorenil-metóxi-carbonilo,
- ceto-hexosilo,
- oeto-pentosilo,
- desóxi-hexooetosilo,
- desóxi-pentocetosilo,
- aldohexosilo,
- aldopentosilo,
- desóxi-hexoaldosilo,
-desóxi-pentoaldosilo,
- 2-amino-2-desóxihexosilo,
- 2-acetamido-2-desóxihexosilo,
- lactosilo ou
- maltosilo, podendo os açúcares apresentar-se ligados na sua forma de piranose ou furanose,
- Het-alquilo com 01-06 no radical alquilo, —«wwmtvssctwKnãi
- Het-carbonilo ou. Het-sulfonilo,
- Het-alquilcarbonilo ou Het-alquilsulfonilo oom Cl-06 nos radicais alquilo,
- Het-mercapto-alquilearbonilo ou Het-mercapto-alquilsulfonilo com C1-C6 nos radicais alquilo, em que Het representa respectivamente furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, pirrolidilo, pipe ridilo, piperazinilo, morfolino, tiomorfolino, tetrahidro-furilo, tetrahidro-pirilo, tetrahidro-tienilo, ind_o lilo, quinolilo ou isoquinolilo, podendo estes ser também substituidos com um ou dois grupoa iguais ou diferentes de entre os grupos alquilo com C1-C4, alcoxi com 01-04» alcéxi-carbonilo oom 01-04 no radical alcoxi, alcoxicarbonil-amino com 01-04 no ra dical alcoxi, hidroxi, amino, mono ou dialquil-amino com 01-04 nos radicais alquilo# ou óxido;
P Pik
R e R representam independentemente um do outro
- hidrogénio,
- carboxilo,
- um grupo alquilo com 01-08, eventuaimente substituido com até dois radicais iguais ou diferentes de entre
- hidroxi,
- alcoxi com 01-04,
- alquil-tio com 01-04,
- alquil-sulfinilo com 01-04,
- alquil-suifonilo com 01-04,
- alcanoilóxi com 01-04»
- carboxi,
- alcéxi-carbonilo com 01-04 no radical alcoxi,
- amino,
- amidino,
- quanidino,
- N,H*-cli-(benzil6xicarbonil)-guaniciino, — 3o —
- carbamoilo
- aril-aloóxi-earbonilo com C6-010 no radioal arilo e 01-03 no radical alcoxi,
- alcóxi-carbonilamino oom C1-C5 no radical alcoxi,
- aril-alcóxi-carbonilamino com 06-010 no radioal arilo 01-03 no radical alcoxi ou
- cicloalquilo com 03-010,
-cicloalquil-alquilo oom 03-010 no radical oicloalquilo e 01-03 no radical alquilo,
- arilo com 06-010,
- aril-alquilo com 06-010 no radioal arilo e C1-C3 no radioal alquilo, podendo o radical arilo ser eventualmente substituido com um, dois ou três radicais iguais ou diferentes de entre
- E, 01, Br,
- hidróxi, ** alcoxi oom 01-04,
- alquilo com 01-04,
- alcóxi-carbonilo oom 01-04, e
- amino ou
- Het-alquilo com 01-04 no radical alquilo, em que Het
1* tem as definições apresentadas em R e R , ou represen ta furilo, pirazolilo, benzo-tienilo, indolilo ou tieni lo;
3*
R e R representam independentemente um do outro
- hidrogénio ou
- metilo;
A 4*
R e R representam independentemente um do outro
- hidrogénio ou
- metilo;
6 7
R , R e R têm as definições indicadas na reivindicação 3;
R e R representam independentemente um do outro
- hidrogénio,
- metilo, etilo ou n-propilo, ou formam em conjunto com
9* z
R ou R e com os átomos aos quais estes estão ligados, uma estrutura de 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina ou 2-azabiciclo-oetano;
9* λ
R e R tem independentemente um do outro, as defini2 2* ções apresentadas para R e R , ou representam alcanoil-óxi com 01-C8 ou formam em conjunto com R10 ou R10* e com os átomos aos quais estes estão ligados, sistemas anelares cíclicos com 5 a 7 átomos no anel; ou
11* representam em conjunto com R ou R , um sistema tiocromano, cujo átomo de enxofre pode apresentar-se eventualmente oxidado de modo a formar a sulfona;
rIO θ ^10* representam independentemente um do outro
- hidrogénio ou
- metilo;
R^ e R^* têm as definições indieadas na pág. 23; podendo nos compostos da fórmula geral I acima descritos, um ou mais grupos amídioos (-COHH-) da cadeia principal ser substituídos conforme descrito na pág. 24;
R·^ representa
- hidrogénio ou
- metilo;
bem como dos seus sais fisiologicamente toleráveis.
Para além disso, dá-se preferência aos compostos da fórmula geral I, na qual
Q representa um radical da fórmula geral lia;
1*
R e R representam independentemente um do outro
- hidrogénio,
- carboxilo,
- alquil-sulfonilo com Cl-08, como
- metil-sulfonilo,
- 32 y
- tert.-butil-sulfonilo ou
- isopropil-sulfonilo,
- alquil-sulfinilo com 01-08,
- mono, di ou trihidróxi-alquil-sulfonilo, como
- 2-hidróxietil-sulfonilo ou
- 2-h.idróxipropil-sulfonilo,
- hidróxi-alcanoilo com C1-G10, como
- 2-hidroxi-propionilo,
- 3-h.idroxi-propionilo,
- 3-hidroxi-butirilo ou
- 2-hidroxi-3-metilbutirilo,
- mono, di, tri ou tetra-hidróxi-alquilo com 01-04» como
- 1,2,3-trihidróxi-propilo,
- 1,2-dihidróxi-etilo ou
- hidróxi-metilo,
- alcanoilóxi-alquilo com C1-C8 no radical alcanoilo e 01 -010 no radical alquilo, como
- acetóxi-metilo,
- 1,2-diacetóxi-etilo,
- 1,2,3-triacetóxi-propilo,
- alcanoilo oom 01-011, como
- n-decanoilo,
- formilo,
- acetilo,
- propionilo,
- pivaloilo,
- isovalerilo ou
- isobutirilo,
- amino-alcanoilo com 01-011, como
- 3-amino-3,3-dimetil-propionilo,
- 4-amino-butirilo,
- 5-amino-pentanoilo,
- 6-amino-hexanoilo,
- K-alcóxicarbonilamino-alquilo com 01-04 no radical alcó xi e 01-08 no radical alquilo, como
- 4-H-tert.-butoxicarbonilamino-butirilo,
- 5-H-tert.-butóxicarbonilamino-pentanoilo,
- 6-K-tert.-butóxicarbonilamino-hexanoilo,
- dialquilamino-alcanoilo com C1-C7 nos radicais alquilo e 02-011 no radical aícanoilo, como
- dimetilamino-acetilo,
- cicloalquil-carbonilo com 03-09 no radical ciclo-alquilo, como
- ciclopropil-carbonilo,
- cielobutil-carbonilo,
- ciclopentil-oarbonilo ou
- ciclohexil-carbonilo,
- amino-cicloalquil-carbonilo com 03-08 no radical cicloalquilo, como
- 2-amino-ciclopropil-carbonilo,
- 3-amino-ciclobutil-oarbonilo,
- 3-amino-ciclopentil-carbonilo,
- 4-amino-ciclohexil-carbonilo,
- amino-cicloalquil-sulfonilo com 03-08 no radical cicloalquilo, como
- 3-amino-ciclopentil-sulfonilo,
- 4-amino-ciclohexil-sulfonilo,
- fenilo,
- trifenil-alquilo oom 01-02, oomo
- trifenil-metilo,
- 2-trifenil-etilo,
- aril-alquilo com 06-010 no radical arilo e 01-04 no radical alquilo, como
- benzilo,
- 2-fenil-etilo ou
- l-naftil-metilo,
- aril-alcanoilo com 06-010 no radical arilo e 02-G11 no radical aícanoilo, como
- fenil-acetilo,
- fenil-propanoilo ou
- fenil-butanoilo,
- benzoilo ou benzo-sulfonilo eventualmente substituidos
- 34 7* com halogónio, amino, alquilo com 01-C7, alcoxi com 0107 ou alcóxi-earbonilo eom 01-07 no radical alcoxi, como
- 4-cloro-benzoilo,
- 4-metil-benzoilo,
- 2-metoxicarbonil-benzoilo,
- 4-metóxi-benzoilo,
- benzo-sulfonilo,
- 4-metil-fenil-sulfonilo,
- benzil-sulfonilo, benzilj- sulfinilo ou benzil-tio eventualmente substituidos com halogónio, amino, alquilo com 01-07, alcoxi com 01-07 ou alcóxi-carbonilo com 01-07 no radical alcoxi, como
- 4-cloro-benzil-sulfonilo,
- benzil-sulfinilo
- 4-cloro-benzil-tio,
- amino,
- alGÓxicarbonil-amino com 01-04 no radical alcoxi,
- alcanoilo com 01-012 substituido com hidróxi, amino e eventualmente com fenilo ou ciclo-hexilo, como
- 2-amino-l-hidroxi-4-metil-pentilo,
- aril-alquilo ou cicloalquil-alquilo com 06-010 no radical arilo, 03-010 no radical ciclo-alquilo e 01-04 nos radicais alquilo, ou alquilo oom C1-C8, eventualmente substituidos e com amino protegido, como
- 2-amino-3-fenil-propilo, ou
- H-tert.-butoxicarbonil-2-amino-3-fenil-propilo,
- alcóxi-carbonilo com 01-010 no radical alcoxi, como
- metóxi-carbonilo,
- etóxi-carbonilo
- isobutóxi-carbonilo ou
- tert.-butóxi-carbonilo,
- alcóxi-carbonilo com C1-C10 no radical alcoxi, substituido, como,
- 2-(trimetilsilil)-etóxi-carbonilo,
- 2,2,2-tricloroetóxi-carbonilo,
- 1,l-dime±il-2,2,2-tricloroetóxi-carbonilo,
- aril-alcoxicarbonilo com 06-014 no radical arilo e 01-06 no radical alcoxi, como
- benzilóxi-carbonilo,
- 1- on 2-naftilmetóxi-carbonilo on
- 9-fluorenilmetoxi-carbonilo,
- 1-desoxi-hexocetosilo on 1-desoxi-pentocetosilo, como
- 1-desoxifructose-l-ilo, 1-desoxisorbose-l-ilo on
- 1-desoxiribulose-l-ilo,
- hexosilo on pentosilo, como
- manosilo, glucosilo on galactosilo,
- xylosilo, ribosilo ou arabinosilo,
- 6-desóxi-hexosilo, como
- ramnosilo, fusosilo ou desóxi-glucosilo,
- radicais de amino-sacáridos, como
- 2-amino-2-desoxiglncosilo,
- 2-acetamido-2-desoxiglucosilo,
- 2-amino-2-desoxigalactosilo ou *· 2-acetamido-2-desoxigalactosilo,
- lactosilo,
- maltosilo, podendo os açúcares apresentar-se ligados na sua forma de piranose ou furanose,
- Het-carbonilo ou Het-sulfonilo, como
- piperidino-4-carbonilo,
- morfolino-4-earbonilo,
- pirrolil-2-carbonilo,
- piridil-3-carbonilo,
- 4-tert.-butoxicarbonilamino-l-piperidil-carbonilo,
- 4-amino-l-piperidil-carboniloj
- 4-tert.-butoxicarbonilamino-l-piperidil-sulfonilo,
- 4-amino-l-piperidil-sulfonilo,
- Het-alquilo com 01-06 no radical alquilo, como
- 2-piridil-alquilo com 01-06,
- 3-piridil-alquilo com 01-06,
- 4-piridil-alquilo com 01-06,
- Het-alcanoilo com Cl-06 no radical alcanoilo, como
- 36 *
- 2-piridil-alcanoilo com 01-C6,
- 3-piridil-alcanoilo com 01-C6,
- 4-piridil-alcanoilo com C1-C6,
- Het-mercapto-alquilcarbonilo com 01-03 no radical alqui lo, como
- 2-piridil-tioacetilo, em que Het representa respectivamente
- pirrolilo,
- imidazolilo,
- piridilo,
- pirimidilo,
- pirrolidilo,
- piperidilo ou
- morfolino, podendo estes ser também substituídos com um ou dois grupos iguais ou diferentes de entre os grupos alquilo com 01-04, alcóxi-carbonilo com 01-04 no radical alcóxi, alcóxicarbonil-amino com 01-04 no radical alcoxi, hidroxi, amino, mono ou dialquil-amino com 01-04 nos radicais alquilo;
2*
R e R representam independentemente um do outro
- hidrogénio,
- carboxilo,
- metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, n-butilo, isobuti lo, sec,-butilo, pentilo, hexilo,
- ciclohexilo,
- ciclopentil-metilo, ciclohexil-metilo, cioloheptil-meti lo,
- 4-metil-ciclohexil-metil,
- 1-deoahidro-naftilmetilo, 2-decahidro-naftilmetilo,
- fenilo,
- benzilo,
- 2-fenil-etilo,
- 1-naftil-metilo, 2-naftil-metilo,
- 2-metil-benzilo, 3-metil-benzilo, 4-metil-benzilo,
- 37 «aascs»
- 2,4,6-trimetil-benzilo,
- 4-tert.-butil-benzilo,
- 4-tert.-butoxi-benzilo,
- 4-hidroxi-benzilo,
- 4-metóxi-benzilo,
- 2,4-dimetóxi-benzilo,
- 314-dihidroxi-benzilo,
- 3,4-dimetéxi-benzilo,
- (benzdioxalan-4-il)-metilo
- 4-cloro-benzilo,
- hidroxi-metilo,
- 1-hidréxi-etilo,
- 2-piridil-metilo, 3-piridil-metilo, 4-piridil-metilo,
2-(4-piridil)-etilo,
- 2-tienil-metilo, 3-tienil-metilo,
- 2-(2-tienil)-etil, 2-(3-tienil)-etilo,
- indol-2-il-metilo, indol-3-il-metilo,
- (l-metil-imidazol-4-il)-metilo,
- imidazol-4-il-metilo, imidazol-l-il-metilo,
- 2-tiazolil-metilo,
- 3-pirazolil-metilo,
- 4-pirimidil-metilo,
- 2-benzo/b_7tienil-metilo, 3“benzo/~b_7tienil“metilo,
- 2-furil-metilo,
- 2-(metiltio)-etilo,
- 2-(metilsulfinil)-etilo,
- 2-(metilsulf,onil)-etilo,
R3, R3*, R4, R4*, R10, e R10* representam
- hidrogénio;
R representa
- hidrogénio,
- alquilo oom G1-G6 ou
- um equivalente de um oatião farmacologioamente tolerável;
θ
R representa
- 38 - oxigénio;
R e R representam independentemente um do outro
- hidrogénio,
9* , ou formam e m conjunto oom R ou R e com os átomos aos quais estes estão ligados, uma estrutura de 1,2,3,4-tetra hidro-is oquinolina ou 2-azabiciclo-octano;
9* λ
R e R tem independentemente um do outro, as definições a2 2* presentadas para R e R , ou representam
- hidroxi,
- acetoxi,
- tert.butéxi-metilo,
- 3-quanidino-propilo,
- carbamoil-metilo, carbamoil-etilo,
- carboxi-metilo, carboxi-etilo,
- mercapto-metilo,
- (l-mercapto-l-metil)-etilo,
- amino-metilo, 2-amino-etilo, 3-amino-propilo, 4-amino-butilo,
- H,H-dimetil-amino,
- Η,H1-di-(benziloxicarbonil)-guanidino-propilo,
- 2-benziloxiearbonil-etilo, benziloxioarbonil-metilo, ou
- 4-benziloarbonil-aminobutilo;
11*
R e R representam independentemente um do outro,
- hidrogénio,
- hidroxi ou
- acetoxi;
podendo nos compostos da formula geral I acima descritos, um ou mais grupos amídicos (-COHB·) da cadeia principal ser subs. tituidos por -CHgHR14- ou -CH(0H)CH2-;
R^4 representa
- hidrogénio ou
- metilo;
bem como dos seus sais fisiologicamente toleráveis.
Dá-se muito especialmente preferência aos g omp os. tos da fórmula geral I, na qual Q representa um radical da fórmula geral lia;
1*
R e R representam independentemente um do outro,
- hidrogénio,
- carboxilo,
- alquil-sulfonilo com 01-08, como
- metil-sulfonilo,
- tert.-butil-sulfonilo ou
- is opropil-sulfonilo,
- mono ou dihidróxi-alquil-sulfonilo, oom 01-08 no radical alquilo, como
- 2-hidróxietil-sulfonilo ou
- 2-hidróxipropil-sulfonilo,
- mono, di ou tri-hidróxi-alquilo com 01-03, como
- 1,2,3-trihidróxi-propilo,
- 1,2-dihidróxi-etilo ou
- hidróxi-metilo,
- alcóxi-carbonilo com 01-08 no radical alcóxi, como
- metóxi-carbonilo,
- etóxi-carbonilo,
- isobutóxi-carbonilo ou
- tert.-butóxi-carbonilo,
- aril-alcoxicarbonilo com 06-010 no radical arilo e 01-04 no radical alcóxi, como
- benzilóxi-carbonilo ou
- 1- ou 2-naftilmetóxi-carbonilo,
- 9-fluorenilmetóxi-carbonilo,
- alcanoilóxi-alquilo com Cl-04 no radical alcanoilo e 01-06 no radical alquilo, como
- acetóxi-metilo,
- 1,2-diacetóxi-etilo,
- 1,2,3-triacetóxi-propilo,
- fenilo
- trifenil-metilo,
- 40 - aril-alquilo com 06-010 no radical arilo e 01-04 no radical alquilo, como
- benzilo,
- benzo-sulfonilo eventualmente substituido com halogéneo, amino, alquilo com C1-C4 ou metoxi, como
- benzo-sulfonilo,
- 4-metil-fenil-sulfonil,
- benzil-sulfonilo, benzil-sulfinilo ou benzil-tio eventualmente substituídos com halogénio, amino, alquilo com 01-04, ou metoxi, como
- 4-cloro-benzil-sulfonilo,
- benzil-sulfinilo ou
- 4-coloro-benzil-tio,
- Het-carbonilo ou Het-sulfonilo, como
- 4-tert.-butoxicarbonilamino-l-piperidil-carbonilo,
- 4-amino-l-piperidil-carbonilo,
- 4-tert.-butoxicarbonilamino-l-piperidil-sulfonilo,
- 4-amino-l-piperidil-sulfonilo,
- Het-alcanoilo com 01-04 no radical alcanoilo, como
- 2-piridil-acetilo ou
- 3-piridil-acetilo,
- Het-mercapto-alquilcarbonilo com 01-03 no radical alqui lo, como
- 2-piridil-tioacetilo, em que Het representa respectivamente
- pirrolilo,
- imidazolilo,
- piridilo,
- pirimidilo,
- pirrolidilo,
- piperidilo ou
- morfolino, podendo estes ser também substituídos com um ou dois grupos iguais ou diferentes de entre os grupos metilo, amino e alcoxicarbonilamino com 01-04 no radical alcoxi,
- amino-cicloalquil-carbonilo oom G3-C6 no radical cicloalquilo, como
- 2-amino-ciclopropil-carbonilo,
- 3-amino-ciclobutil-carbonilo,
- 3-amino-ciclopentil-carbonilo,
- 4-amino-ciclohexil-carbonilo,
- alcanoilo com 01-08, substituido com hidroxi e amino, e eventualmente com fenilo ou ciclohexilo, como
- 2-amino-l-hidréxi-4~metil-pentilo,
- fenil-alquilo ou ciclohexil-alquilo com 01-C6 nos radicais alquilo, eventualmente substituidos e com amino protegido, como
- 2-amino-3-fenil-propilo, ou
- H-tert.-butoxicarbonil-2-amino-3-fenil-propilo,
- amino,
- alcéxi-carbonilamino com 01-04 no radical alcoxi,
- benziloxi-carbonilamino,
- 1-deséxi-hexocetosilo ou 1-desóxi-pentocetosilo, como
- 1-desoxifructose-l-ilo, 1-desoxisorbose-l-ilo ou
- 1-desoxiribulose-l-ilo,
- hexosilo ou pentosilo, como
- manosilo, glucosilo ou galaotosilo,
- xylosilo, ribosilo ou arabinosilo, podendo os açúcares apresentar-se ligados na sua forma de piranose ou furanose,
2*
R e R representam independentemente um do outro
- hidrogénio,
- metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, n-butilo, isobutilo, sec.-butilo, pentilo, hexilo,
- ciclopentil-metilo, ciclohexil-metilo,
- 4-metil-ciclohexil-metilo,
- fenilo,
- benzilo,
- 2-fenil-etilo,
- 1-naftil-metilo, 2-naftil-metilo,
- 2-metil-benzilo, 3-metil-benzilo, 4-metil-benzilo,
- 2,4,6-trimetil-benzilo,
- 4-tert.-butil-benzilo,
- 4-metóxi-benzilo,
- 3,4-dihidroxi-benzilo,
- 3,4-dimetóxi-benzilo,
- 2-piridil-metilo, 3-piridil-metilo, 4-piridil-metilo ou 2-(4-piridil)-etilo;
R3, R3*, R4, R4*, R10 e R10* representam
- hidrogénio;
R5 e R^ têm as definições indicadas na pág. 38;
β
R e R representam independentemente um do outro
- hidrogénio,
9* * ou formam em conjunto com R ou R e com os átomos aos quais estes estão ligados, uma estrutura de 1,2,3,4-tetra hidro-isoquinolina ou 2-azabiciolo-octano;
9* λ
R e R tem independentemente um do outro, as definições
9* z apresentadas para R e R nas pags. 38 e 39;
11*
R e R representam independentemente um do outro,
- hidrogénio,
- hidróxi ou
- acetoxi;
podendo nos compostos da fórmula geral I acima descritos, um ou mais grupos amídicos (-00NH-) da cadeia principal ser substituidos por —OHgHH— ou -OHCOBOCHg-;
bem como dos seus sais fisiologicamente toleráveis.
Para além disso, dá-se ainda especialmente prefe rência aos compostos da fórmula geral I, na qual os radioais com e sem asterisco (*) são respectivamente idên ticos entre si;
Q representa um radical da fórmula geral IIa;
- 43 Y representa oxigénio;
A representa um radical da fórmula IV, na qual Β, P ou G representam Gly, Ala, Vai, Leu, Ile, Uva, Hle, Phe, fyr, Asp ou Glu e n+o+p representam 0 ou lj
D representa R ou um radical das fórmulas V ou VI;
R^- representa
- hidrogénio,
- um grupo alquil-sulfonilo com C1-C6,
- aril-alquilo com 06-010 no radical arilo e Cl-02 no radical alquilo,
- trifenil-metilo,
- alcóxi-carbonilo com C1-C6 no radical alcoxi, ou
- aril-alcóxicarbonilo com 06-010 no radical arilo e 01-02 no radical alcoxi,
R representa hidrogénio, fenilo ou benzilo;
r\ r\ R10 θ R11 hidrogénio;
C
R3 representa hidrogénio ou alquilo com 01-06;
f
R representa oxigénio e 9 r
R representa hidrogénio, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, benzilo, carboxi-metilo, carboxi-etilo, 1-naftil-metilo, 2-naftil-metilo, 2-(metiltio)-etilq 2-(metilsulfinil)-etilo, 2-(metil-sulfonil^-etilo, indol-2-il-metilo ou indol-3-il-metilo, bem oomo dos seus sais fisiologicamente toleráveis.
Oomo oompostos também muito especialmente preferidos, podem citar-se os compostos da fórmula geral I, na qual os radicais com e sem asterisco (*) sSo respectivamente idên ticos entre si;
Q representa um radical da fórmula geral lia;
Y representa oxigénio;
A representa um radical da fórmula IV, na qual Ε, F ou 6 representa Vai, Phe, Ile ou Asp, e n+o+p representam 0 ou 1;
D representa R1 ou um radioal das fórmulas V ou VIj
R1 representa
- hidrogénio,
- um grupo alquil-sulfonilo com Cl-06,
- fenil-alquilo com C1-C2 no radical alquilo,
- trifenil-metilo,
- alcóxi-carbonilo com Cl-06 no radical alcoxi, ou
- fenil-alcóxiearbonilo com 01-02 no radical alcoxi,
R2 representa hidrogénio, fenilo ou benziio>
R3, r\ Εθ, R10 e R11 representam hidrogénio;
c
R^ representa hidrogénio ou alquilo com C1-C4;
r
E representa oxigénio e
R9 representa hidrogénio, isopropilo, seo-butilo, benziio, carboxi-metilo, 1-naftil-metilo, 2-(metil-tio)-etilo ou indol-2-il-metilo;
bem como dos seus sais fisiologicamente toleráveis.
A presente invenção refere-se ainda a um processo para a preparação dos compostos da fórmula geral I, carac, terizado por se acoplar um fragmento com grupo carboxilo ter minai ou um dos seus derivados reactivos, com um fragmento respectivo com grupo amino livre, se eliminar(em) e(s) grupo(s de protecção eventualmente introduzido(s) temporariamente pa ra protecção de outros grupos funcionais, e se transformar eventualmente o composto assim obtido num dos seus sais fisiologicamente toleráveis.
Fragmentos de um composto da formula geral I com um grupo carboxilo terminal possuem, p.e., as fórmulas seguintes:
D - OH (VIII)
D - B - OH (IX)
D- P - OH (X)
D - G - OH (XI)
D - E - P - OH (XII)
D - E - G - OH (XIII)
D - p - g - OH (XIV)
D-E-P-G-OH (XlVa)
O mesmo se aplioa aos radicais análogos, assinalados com asterisco.
Pragmentos de um composto da fórmula geral I com um grupo amino terminal possuem, p.e., as fórmulas seguintes:
Η - Ζ - Η (XV)
H-G-Z~G*-H (XVI)
H-P-Z-P*-H (XVIa)
H-E-Z-E*-H (XVIb)
H_p-G-Z-G*-P*-H (XVII)
H-E-G-Z-G*-E*--H (XVIIa)
H-E-P-Z-P*-B*-H (XVIIb)
H - E-P-G-Z-G*-P*-E*-H (XVIII)
R'
I
- H
I c
em que Z representa um radical da fórmula (XIX)!
R3*
Q - 0 - R2* (XIS)
- H
R46
,/f
No caso de moléculas alvo não simétricas podem também ser utilizados outros fragmentos para além dos indica dos nas fórmulas XV a XVIII, eventualmente protegidos no gru po amino terminal.
Os métodos adequados para a preparação de um com posto amídico, são descritos p.e. in Houben-Weyl, Methoden der organisohen Ohemie, Vol. 15/2; Bodanszky et al., Peptide Synthesis, 2a ed. (Wiley & Sons, New York 1976) ou gross, Meienhofer, The Peptides: Analysis, synthesis, biology (Academic Press, New York 1979)· De preferência são utilizados os seguintes métodos:
Método dos ésteres aetivados com N-hiãroxi-suocinimida, 1-h.i dróxi-benzotriazol ou 3-hidróxi-4-oxo-3,4-dihidr0-1,2,3-benzotriazina como componente alcoólica, acoplação com uma carbo diimida tal como diciclohexil-carbodiimida (DCC) ou com anidrido do ácido n-propano-fosfónico (PPA), e o método dos ani dridos mistos com cloreto de pivaloilo ou cloro-formiato de etilo ou de isobutilo, ou acoplação com reagentes de fosfónio como benzotriazol-l-il-oxi-tris-(dimetilamino-fosfónio-hexafluorofosfato (BOP) ou reagentes de urénio, como 2-(lH-benz£ triaz ol-l-il)-1,1,3,3-tetrametilurónio-tetrafluorobarat o (TBTU).
Os fragmentos das fórmulas VIII ou VIII* se apre sentarem
a) as fórmulas V ou V*, são sintetizados segundo os métodos usuais para a preparação de aminoácidos;
b) as formulas VI ou VI , são sintetizados p.e. partindo dos respectivos aminoácidos, mantendo-se intaoto o seu centro quirálico. A diazotação a -20°0 a 50°C em ácidos minerais di luidos conduz aos ácidos Of-brornados ou através dos ácidos lácticos, aos ácidos tf-trifluormetano-sulfonilóxi, que se podem fazer reagir com um agente nucieófilo que apresente R e R11 ou R1* e R11*, ou são p.e. preparados a partir de éste res malónioos, cuja alquilação fornece ésteres mono ou di- 47 substituídos, que após saponificação podem ser transformados nos derivados desejados, através de descarboxilação.
c) as formulas VII ou VII , são sintetizados partindo dos respectivos ^aminoácidos, mantendo-se intacto o seu centro quirálico. A diazotação a -20°C a 50°C em ácidos minerais di luidos conduz a ácidos lácticos que se podem fazer reagir com um agente electrof ilo que apresente R^” ou R^**·
Os fragmentos das fórmulas IX, X, XI, XII e XIII, XIV e XlVa são sintetizados de acordo com os métodos gerais conhecidos para a preparação de aminoácidos e peptídeos.
Os fragmentos da fórmula XV são sintetizados de acordo com métodos conhecidos (K. Sasse in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Vol. 12/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1963; U.-H. Eelcht in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Vol. 12/E/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1982; D. Redmore in Griffiths, Ed., Phosphorous Chemistry, Vol. 8, pág. 515). Be preferência são utilizados os seguintes métodos;
a) Síntese dos compostos da fórmula XVa
B-Z-B (XVa) na qual B representa benzilo, segundo métodos conhecidos, p.e. através da transformação de ácido subfosfórico ou ésteres do áoido subfosfórioo (S.J. Eitch, J. Am. Chem. Soc. 86 (1964) 6l) com
- bases de Sohiff (H. Schmidt, Ber. 81 (1948) 477; W. M. lin field et al., J. Org. Chem. 26 (1961) 4088) a partir de aldeídos e benzilamina;
- bases de Mannioh (1. Maier, Helv. Chem. Acta 50 (1967)
1742) a partir de aldeídos e dibenzil-amina;
- aldeídos, de modo a obter os respectivos ácidos bis(hidroximetiD-fosfónigos substituídos na posição 1 (V. Ettel et
al., Oollect. Gzech. Ohem. Oommun. 26 (1961) 2087) e substituição dos grupos hidróxi pelos grupos benzil-amino por processos conhecidos (K. Sasse in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. 12/l, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1963| U.-H. Felcht in Houben-Weyl, Methoden der organischen Ohemie, Vol. 12/33/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1982;
D. Redmore in Griffiths, Ed., Phosphorous Ghemistry, Vol. 8, pág. 515).
b) sintese dos compostos da fórmula XV através de hidrogenação catalítica dos compostos da fórmula XVa, de acordo com métodos conhecidos (T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley & Sons, New York, 1981).
Os fragmentos das fórmulas XVI, XVII e XVIII são sintetizados de acordo com os métodos conhecidos para a prepa ração de aminoácidos e peptídeos.
Nos compostos da fórmula I podem um ou mais grupos amídicos ser substituidos por -OHgNR1^-, -CHgS-, -GH^O-, 0GH2-, -CH20H2-, -0H=0H- (cis e trans), -OOOHg-, -CH(0H)GH2-, -oh2so-, -gh2so2-, -000-, -p(o)(or15)oh2-, -p(o)(or15)2nhou -NH-00-.
Os compostos da fórmula XVb
R2 R2* 0
II I I II
HO-O-O-Q-O-C-OH XVb
I3 ‘3*
RJ RJ* podem ser preparados através de processos conhecidos (K. Sas se in Houben-Weyl, Methoden der organischen Ohemie, Vol. 12/ /1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1963; U.-H. Felcht in Houben-Weyl, Methoden der organischen Ohemie, Vol. 12/E/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1982), de preferencia atra- 49 vás de adição de radicais de ácido subfosforico ou de sais do ácido subfosforico a olefinas.
Os análogos peptídioos deste tipo podem ser preparados de acordo com processos conhecidos, que podem ser consultados p.e. nas seguintes referencias bibliográficas:
A. E. Spatola in Chemistry and Biochemistry of Amino Acids Peptides and Protehs” 1983 (B. Weinstein et al. eds.)
Mareei Dekker, Hew York, S. 267 (artigo de revisão)?
J. S. Morley, Trends Pharm Sei. (1980) S. 463-468 (artigo de revisão);
D. Hudson et al., Int. J. Pept. Prot. Res. (1979), 14»
177-185 (-CH2MÍ-, -CH2CH2-)j
A. E. Spatola et al., Life Sei. (1986), 3θ> 1243-1249 (-CH2-S-);
Μ. M. Hann, J. CHem. Soc. Perkin Trans.1 (1982) 307-314 (-CH=CH-, cis e trans);
J. K. Whitesell et al., Chirality 1, (1989) 89-91 (-CH=CH-trans)
R. G» Almguist et al., J. Med. Chem. (1980), 23, 1392-1398 (-C0CH2-)j
C. Jennings-White et al., Tetrahedron Lett. (1982) 23, 2533 (-C0CH2-)j
M. Szelke et al., EP-A 45665 (1982), CA: 97: 39405 (-CH(0H)CH2-)j
M. W. Holladay et al., Tetrahedron Lett. (1983) 24» 4401-4404 (-CH(0H)CH2-);
V. J. Hruby, Life Sei. (1982), 31, 189-199 (-CHg-S-)}
Η. E. Jacobsen, P.A. Barlett, J. Am. Chem. Soc. (1981) 103, 654-657 (-P(0)(0R)MH-)·
Os passos prévios e posteriores â preparação dos
compostos da fórmula I, tais como introdução e eliminação de grupos de protecção, são conhecidos da literatura, e encontram-se descritos p.e. in T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis (J. Wiley & Sons, New York, 1981). Os sais de compostos da fórmula I contendo grupos formadores de sais, são preparados através de métodos conhecidos, fazendo p.e. reagir um composto da fórmula I com um grupo básico, oom uma quantidade estequeométrica de um ácido adequado, ou fazendo reagir um composto da fórmula I com um grupo ácido, oom uma quantidade estequeométrica de uma base adequada. As misturas de estereo-isómeros, em especial misturas de diastereómeros, que se obtêm eventualmente na sintese de compostos da fórmula geral I, podem ser separadas por processos em si já conhe eidos, através de cristalização fraccionada ou de cromatogra fia.
Os compostos da fórmula geral I a que se refere a presente invenção apresentam propriedades inibidoras de en zimas. Em especial inibem o efeito das aspartil-proteases r£ trovirais, como a HlV-protease. 0 seu efeito inibidor de enzimas, que se situa na zona milimolar a subnanomolar, pode ser determinada da seguinte forma:
Princípio do Ensaio:
Como substrato da HlV-protease foi utilizado até agora o heptapeptídeos H-Ser-Phe-Asn-Phe-Pro-Gln-Ile-OH (P. Ii. Darke et al., Biophys. Res. Commun· 156 (1988) 297-303).
A HlV-protease separa o substrato entre a segunda Phe e Pro.
Surpreendentemente, descobriu-se que a substituição de prolina por 5-oxaprolina nesta sequência, conduz a um substrato que pode muito mais rapidamente ser separado pela HlV-protease, permitindo uma mais rápida análise oom menor quantidade de enzima.
Processo Geral para Ensaio de Inibidores das HlV-Proteases:
a) Preparação da solução do substrato
Dissolver 2 mg de H-Ser-Phe-Asn-Phe-Opr-Gln-Ile-0H (H-0pr-0H = 5-oxaprolina) em 1 ml de tampão MGTE15 (utilizar eventualmente ultrasons), e em seguida filtrar através de filtro para esterilização (0,45 pm).
b) Preparação da solução inibidora
Pesar 2,5 vezes a quantidade de inibidor para a molaridade desejada por ml de solução e dissolver com DMSO (10% do volume final). Diluir com tampão MGTE15 até ao volume final e filtrar através de filtro para esterilização (0,45 pm).
c) Preparação da solução de protease:
Diluir conforme o necessário, 5 jol da solução de HIV-protease com tampão MGTE15·
d) Realização do ensaio
Pipetar respectivamente 10 pl de solução de sub£ trato para tubos de ensaio (16x100) com tampa de rosca» Para o branco, pipetar 10 pl de tampão MGTE15 contendo 10% de DMSO. Hos restantes tubos de ensaio colocar respectivamente 10 μΐ das soluções inibidoras. Incubar durante 5-10 minutos a 37 °C, e depois juntar a cada amostra 5 pl da solução de protease. Passadas 2 horas de reacção a 37°0 pipetar de eada amostra 10 ou 20 pl (consoante a sensibilidade do aparelho de HPLC), colocar em cuvetes e diluir com 120 pl do eluente para HPLC.
e) Condições para a análise por HPLC
Sistema de eluição: 80% de ácido fosfórico 0,1 M, pH 2,5 20% (p/p) de aceto-nitrilo
Coluna: Merck RLICHROSOB RP18 (5 pm) 250x4
Eluxo: 1 ml/min
Temperatura da colunas 42°C
Parâmetros do detector: 215 nm, 0£)8 AUF, 18,2°C
Tempo de análise: 11 minutos
Tempo de retenção do substrato: 8,1 minutos
Tempo de retenção do tetrapeptídeo N-terminal: 3,9 minutos
f) Solventes utilizados
1) Tampão MGTE15:
mM de ácido morfolino-etano-sulfónico (MES)
15# (p/v) de glicerina 0,1# (v/v) de Triton X 100 5 mM de EDTA 0,5 M de NaOl mM de fluoreto de fenil-metil-sulfonilo (PMSF)
2) Tampão MGTE25:
Composição idêntica à do tampão MGTE15, mas com a seguinte alteração:
25# (p/v) de glicerina e adicionalmente 1 mM de ditiotreita (DTT).
Num balão de Erlenmeyer pesar o MBS, EDTA, NaCl,
DTT e PMSF, dissolver num pouco de água e acertar a pH 6.
Num balão aferido pesar a quantidade respectiva de glicerina R e pipetar Triton X 100. Transferir a solução aquosa para o balão aferido e completar com água.
3) Eluente para HPLC:
Preparar uma solução 0,1 M a partir de ácido orto-fosfórico (FLUKA puriss. p.a.). Acertar exactamente a pH
2,5 com trietilamina (FLUKA puriss. p.a.). Determinar o peso da solução, pesar a quantidade respectiva de acetonitrilo e juntar (hotte!). Misturar bem e desgaseificar durante aprox. 5 minutos com hélio 5,0.
g) Avaliação
Nas condições aqui indicadas, os heptapeptídeos separam-se do tetrapeptídeo N-terminal formado pela cisão en zimática. 0 teor em % do pico de tetrapeptídeo em relação à soma de tetrapeptídeo + heptapeptídeo corresponde à taxa de cisão.
peptídeo alvo foi montado passo a passo num sin tetizador de peptideos modelo 430 A da firma Applied Biosystems, utilizando o método Fmoc, sobre uma resina de álcool p-benziloxi-benzílioo da firma Novabiochem esterifiçado com Fmoc-Ile-OH (carga aprox. 0,5 mmol/g de resina). Utilizou-se 1 g da resina e a sintese foi efectuada com o auxílio de um programa de· sintese modificado para o método Fmoc.
Utilizaram-se os seguintes derivados de aminoáci dos: Fmoc-Gln-OH, Fmoc-0pr-0H, Fmoc-Phe-OObt, Ftnoc-Asn-OH e Fmoc-Ser<tBu)-00bt. Tara a sintese do Fmoc-0pr-0H, sintetizou-se H-0pr-0tBu segundo o método de Vasella et al· (J. 0.
S. Chem. Oomm. 1981, 97-98) e fez-se reagir com Fmoc-OSu em dioxano/água (1:1) na presença de NaEICO^. A posterior cisão do éster t-butílico com ácido trifluor-acético fornece Fmoc -Opr-OH·
Nas cartridges” do sintetizador pesaram-se respectivamente 1 mmol dos derivados de aminoácidos com grupos carboxíiico livre, junto com 0,95 mmol de HOObt. A pré-activação destes aminoácidos fez-se directamente nas cartridges” através de dissolução em 4 ml de DIF e adição de 2 ml de uma solução 0.55 molar de diisopropil-carbodiimida em DMF. Os és teres HOObt dos outros aminoácidos foram dissolvidos em 6 ml de NMP e depois acoplados como os aminoácidos activados in situ, à resina previamente desbloqueada oom 20$ de piridina em DMF· Depois de terminada a sintese removeu-se o peptídeo da resina, eliminando em simultâneo os grupos de protecção
das cadeias laterais com ácido trifluoracético, utilizando tio-anisol e etano-ditiol como agente captador de catiões. 0 resíduo obtido após evaporação do ácido trifluor-acótico foi digerido várias vezes com acetato de etilo e centrifugado.
Cromatografou-se o resíduo assim obtido sobre gel de dextrano, com ácido acético a 10%. A fraoção contendo o peptídeo puro foi reunida e liofilizada.
Espeotro de massa (FAB): 854 (M+H+)
Análise dos aminoácidos: Asp: 0,98; Ser: 0,80; Glu: 1,00; Ile:l,05; Phe: 2,10; EH^: 1,76.
A presente invenção refere-se também à utilização dos compostos da fórmula geral I como medicamentos e para preparação de composições farmacêuticas que contêm esses com postos. Dá-se preferência à utilização em primatas, em especial no ser humano.
As composições farmacêuticas contêm uma quantida de eficaz do ingrediente activo da fórmula I, em conjunto oom um excipiente farmacêutico orgânico ou inorgânico utilizável. A aplicação pode ser feita por via intra-nasal, intra -venosa, subcutânea ou perorai. 0 doseamento do ingrediente activo depende da espécie de mamífero, do peso corporal, idade e da forma de aplicação.
As composições farmacêuticas da presente invenção são preparadas através de processos de dissolução, mistu ra, granulação ou drageifieação em si já conhecidos.
Para as formas de aplicação oral, os compostos activos são misturados com os adjuvantes usuais para o feito, tais como excipientes, estabilizadores ou diluentes inertes, e transformados pelos métodos usuais nas formulações galénicas adequadas, tais como comprimidos, drageias, cápsulas, suspensões aquosas, alcoólicas ou oleosas, ou soluções aquo- 55 -
sas, alcoólicas ou. oleosas. Oomo excipientes inertes podem ser utilizados, p.e., goma arábica, magnésia, carbonato de magnésio, fosfato de potássio, lactose, glucose, estearilo-fumarato de magnésio ou amido, em especial amido de milho.
A preparação pode ser feita sob a forma de granulado seoo ou húmido. Como excipientes ou solventes oleosos podem considerar-se p.e. óleos vegetais ou animais, como óleo de girassol ou óleo de fígado.
Para a aplicação subcutânea ou intra-venosa, os compostos activos ou os seus sais fisiologicamente toleráveis são incorporados em soluções, suspensões ou emulsões, se desejado com as substancias usuais para o efeito, tais oo mo agentes de dissolução, emulsionantes ou outros adjuvantes. Como solventes podem considerar-se p.e·: água, solução salina fisiológica ou alcoóis, p.e. etanol, propano-diol ou glicerina, e ainda soluções de açúcares como soluções de glucose ou manitol, ou também uma mistura dos diferentes solventes citados.
É igualmente possível a utilização de preparações retard injectàveis. Como formas galénieas podem ser uti lizadas p.e. suspensões oleosas de cristais, micro-cápsulas, ”rods” ou implantes, podendo estes últimos ser à base de polímeros toleráveis pelos tecidos, em especial polímeros biodegradáveis, como p.e. à base de copolímeros de ácido poliláctico e ácido poliglicólico ou albumina humana.
Lista das abreviaturas:
Boc: tert.-butiloxicarbonilo
Chg: ciclohexil-glicil d: dubleto
CCP: cromatografia em camada fina
DCC: diciclohexil-carbodiimida
DCM: dicloro-metano
DME: dimetil-formamida
DMA.P: 4-dimetilamino-piridina
DMSO: dimetil-sulfóxido
EDAG: eloridrato de l-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida
AE: acetato de etilo
EAB: fast atom bombardment
HOBt: hidróxi-benzotriazol
i.Vac.: no váouo m: multipleto
M: pico molecular
NEM: N-etil-morfolina
Npg: neopentil-glicil
MS: espectro de massa
PPA: anidrido do ácido n-propil-fosfónico
TA: temperatura ambiente s: singuleto
P.f.: ponto de fusão t: tripleto
Tbg: tert.-butilglicil
TBTU: tetrafluoroborato de 2-(IH-benzotriazol-l-il)1,1,3,3-tetrametilurónio THE: tetrahidro-furano
Thia: 2-tienil-alanil
Z: benzilóxi-carbonilo
As restantes abreviaturas utilizadas para aminoácidos correspondem ao código de três letras usual na química dos peptídeos (como á descrito p.e. in Eur. J. Biochem. 138, (1984), 9-37)· Salvo indicação expressa em contrário, trata-se sempre de um aminoácido com a configuração L.
Os exemplos seguintes destinam-se a melhor ilustrar a presente invenção, sem no entanto a limitarem.
EXEMPLO la
Ácido bis(tert.-butiloxicarbonil-L-valil-aminometil)-fosf£nico
Ácido bis(hidroxi-met il)-fosfínico
Agitar uma mistura de 100 g (0,76 mol) de H PO (50%), 500 ml de HCl conc. e 47,5 g (1,58 mol) de paraformal deido primeiro durante 2 h a 600°0 e depois durante 3 dias sob refluxo. Depois de arrefecer, evaporar a água no rotavapor, e co-evaporar o resíduo mais 4 vezes com tolueno. Obtém -se assim o composto oleoso viscoso (86 g, 90%), que é trans formado sem qualquer purificação prévia.
Oloreto de bis(hidroxi-metil)-fosfinilo
A 500 g de S001 fervente juntar gota a gota 80 g (0,63 mol) de ácido bis(hidroxi-metil)-fosfínico, agitando sempre. Depois de terminada a adição, ferver ainda mais 3 ho ras sob refluxo. Destilar o excesso de cloreto de tionilo sob pressão normal, e separar o resíduo por meio de destilação fraccionada. 0 composto entra em ebulição a 85-98°C/ 3-3,5 mm (rendimento: 91 g, 79%).
Ácido bis(cloro-metil)-fosfínico
A 20 ml de água destilada, juntar gota a gota, e sob agitação, 17 g (94 mmol) do cloreto de fosfinilo obtido, e agitar durante 1 hora à temperatura ambiente. Depois filtrar, e evaporar o filtrado à secura. Obtém-se um resíduo branco, sólido (p.f. 75-78°C). Rendimento: 12,5g{ 82%. Cloridrato do ácido bis(benzilaminometil)-fosfínico
A 80 g de benzil-amina juntar lentamente à tempe ratura ambiente, e agitando sempre, 12 g (74 mmol) de ácido bis(cloro-metil)-fosfínico, o que faz a temperatura subir um pouco. Depois aquecer durante 24 h a 115°C. Destilar o exces.
so de benzil-amina sob pressão reduzida, dissolver o resíduo branco em 150 ml de água, filtrar e juntar 30 ml de HC1 cone, e agitar durante lha temperatura ambiente. Filtrar o preci pitado branco por aspiração, lavar com água e secar sobre P20^. Rendimento: 20 g, (79%); p.f. 254°C.
Cloridrato do ácido bis(aminometil)-fosfínico
Dissolver 20 g (59 mmol) de cloridrato do ácido bis(benzilaminometil)-fosfínico em 500 ml de ácido acético glacial e bidrogenar durante 3 dias com Hg e 3 g de Pd/C (5%) Filtrar o catalizador e extrair a água num Soxleth. Evaporar a água, obtendo-se assim o composto (rendimento: 6,2 g (66%)j p.e. 290°C).
Ácido bis(tert.-butoxicarbonil-Ii-valil-aminometii)-fosfínico
Dissolver 37 mg de cloridrato do ácido bis(amino metil)-fosfínico, 98 mg de N-tert.-butoxicarbonil-L-valina,0,57 ml de NEM e 60 mg de HOBt em 2 ml de DMF. Depois de jun tar 85 mg de EDAC a 0°C, agitar durante mais 1 h. a esta temperatura, e depois durante a noite à TA. Evaporar o solvente no vácuo, e purificar o resíduo através de cromatografia sobre silicagel. 0 rendimento foi de 97 mg (81%).
MS (FAB); 523 (M+H)+, 423, 323.
EXEMPLO lb
Processo alternativo para a preparação de ácido Ν,Ν’-bis(tert.-butiloxicarbonil-L-valil-aminometil)-fosfínico
A síntese do cloridrato do ácido bis(aminometil2 -fosfínioo faz-se conforme aoima descrito, de acordo com a DE 28 05 074.
Ácido N,N’-bis(tert.-butiloxicarbonil-valil-aminometil)-fosfínioo
A 6,52 g (30 mmol) de N-tert.butoxiearbonil-L-va
lina e 9,63 g (30 mmol) de TBTU em 70 ml de BMP juntar a 0°C lentamente gota a gota 3,45 g (30 mmol) de HEM. Depois de terminada a adição, agitar ainda durante 15 minutos a 0°C.
Em seguida, juntar gota a gota a 0°0, 1,6 g (10 mmol) de cio ridrato de ácido bis(aminometil)-fosf£nieo dissolvidos em 70 ml de água. Retirar a refrigeração e agitar durante mais 5 h a TÁ. Evaporar o solvente no rotavapor, e purificnr o resíduo por meio de cromatografia sobre silicagel (CHgClg/CH^OH/ /AcOH: 18/l/l). Rendimentos 46%.
^H-RMH (270 MHz/DMSO/TMS): 0,82 (dd, 12H)j 1,37 (s, !8H)j 1,95 (m, 2H); 3,03 (d, largo, 4H, = 10Hz); 3,81 (dd, 2H);
6,74 (d, largo, 2H)· 7,75 (s, largo, 2H);
MS (FAB):567 (M+2Ha-H)+, 545 (M+Ha)+
EXEMPLO 2
Ácido bis(tert.-butiloxicarbonil-L-fenilalanil-aminometil)-fosfínico
Síntese em analogia com 0 exemplo 1, a partir de cloridrato de ácido bis(aminometil)-fosfínico e tert.-butoxi carbonil-L-fenilalanina.
MS (FAB): 619 (M+H)+, 519, 419
EXEMPLO 3
Cloridrato do ácido H,H*-bis(tert.-butiloxiearbonil-L-fenilalanil-aminometil)-fosfínico
Agitar durante 1 h. à TA 220 mg (0,35 mmol) de ácido Η,Η’-bis(tert.-butiloxicarbonil-L-fenilalanil-aminometil)-fosfínico em 10 ml de uma solução 3H de HCl em dioxano/ /metanol 1:1. Evaporar os componentes voláteis da solução sob pressão reduzida, e utilizar o resíduo sem qualquer puri ficação previa no passo seguinte. Rendimento: 112 mg (82%). MS (FAB): 391 (M+H)+
SESBtaaErE?,·^-;
-“«‘••'fcUSSBsasi.
EXEMPLO 4
Ácido H,N’-bis/2S-((1,1-dimetiletilsulfonilmetil)-3-(1-naftil)-pr opion.il )-L-fenilalanil-aminometil_7-f osf ínico
Síntese em analogia com o exemplo 1, a partir de cloridrato de ácido N,N’-bis(L-fenilalanil-aminometil)-fosfí nieo e ácido 2S-(l,l-dimetiletilsulfonilmetil)-3-(l-naftil)-propiónico (J. Med. Chem. 31 (1988) 1839)·
MS (FAB): 10470 (M+Ha)+, 1025 (M+H)+
EXEMPLO 5
Cloridrato do ácido HjIf-bisíL-valil-aminometiD-fosfínico
Agitar durante 3 h à TA 2,4 g (4,6 mmol) de ácido bis-(tert.-butiloxicarbonil-L-valil-aminometil)-fosfínico numa solução 3H de HCI em dioxano/metanol 1:1. Evaporar os componentes voláteis da solução sob pressão reduzida, retomar o resíduo em metanol e precipitar com 200 ml de éter die tílico.
Rendimento: 80%.
^H-RMH (270 MHz/DMSO/TMS): 0,95 (d, 12H); 2,08 (m, 2H);
3,31 (s, largo, 4H); 3,69 (d, 2H); 8,17 (s, largo, 6H);
8,68 (s, largo, 2H)·
MS (PAB/trietanolamina/LiCl): 335 (M+2Li-H)+
EXEMPLO 6
Acido N,]F-bis(tert.-butoxicarbonil-L-fenilalanil-L-valil-aminometil)-fosfínico
A 91 mg (0,34 mmol) de H-tert.butoxicarbonil-fenilalanina e 109 mg (0,34 mmol) de TBTU, dissolvidos em 50 ml de acetonitrilo juntar gota a gota a 0°C, 39 mg (0,34 mmol) de HEM. Agitar a mistura durante 10 minutos a 0°C, e em seguida juntar gota a gota 50 mg (0,15 mmol) de cloridrato de ácido H,H’-bis(L-valilaminometil)-fosfínico dissolvidos em 30 ml de acetonitrilo/água (1:1) e 32 mg (0,25 mmol)
de HEM. Retirar a refrigeração e agitar durante mais 3 h à TA. Evaporar o solvente no rotavapor, e purificar o resíduo por mio de cromatografia sobre silicagel (CH^Cl^/metanol/ /AcOH/H2O: 100/10/1/1). Rendimento: 63%.
XH-ROT (270 MHz/DMSO/TMS): 0,85 (dd, 12H); 1,28 (s, 18H)$
2,01 (m, 2H); 2,72 (t, 2H), 2,98 (d, 2H); 3,13 (s, largo,
4H); 4,13-4,32 (m, 4H); 7,05 (d, 2H)> 7,11-7,32 (m, 10H);
7,83 (s, largo, 2Ξ)· 8,21 (s, largo, 2H);
MS (PAB/trietanolamina/LiCl): 829 (M+2Li-H)+; 823 (M+Li)+
EXEMPLO 7
Cloridrato do áoido H,H*-bis(L-fenilalanil-L-valil-aminometil)-fosfínico
Síntese em analogia com o exemplo 5, a partir de ácido H,H*-bis(tert.-butoxicarbonil-L-fenilalanil-L-valil-aminometil)-fosfínioo.
Rendimento: 84%.
^-RMH (270 MHz/DMSO/TMS): 0,90 (d, 12H); 1,97 (m, 2H);
2,91 (dd, 2H)? 3,19 (dd, 2H), 3,35 (s, largo, 4H); 4,17 (t, largo, 2H)? 4,28 (t, 2H)$ 7,20-7,48 (m, 10H); 8,13 (s, largo, 6H)j 8,60 (d, 2H);
MS (PAB/trietanolamina/LiCl): 629 (M+2Li-H)+. 623 (M+Li)+
EXEMPLO 8
Áoido H,H,-bis(2S-(l,l-dimetiletilsulfonilmetil)-3-(l-naftil} propionil)-L-valil-aminometil)-fosfínioo
Síntese em analogia oom o exemplo 4, a partir de cloridrato do ácido E,H’-bis-(L-valil-aminometil)-fosfínico. Rendimento: 35%.
’ή-ΗΜΗ (270 MHz/DMSO/TMS): 0,85 (d, 12H); 1,12 (s, 18H);
1,98 (m, 2H)· 2,87 (d, 2H)· 3,0-3,7 (m, aprox. 12H); 4,18 (m, 2H); 7,29-7,93 (m, 14H); 8,19 (d, 2H); 8,28 (d, 2H);
MS (PAB/trietanolamina/LiCl): 967 (M+2Li-H)+; 96l (M+Li)+
EXEMPLO 9
Ácido Ν,Ν’-bis (2S-( (1,1-dimet iletilsulfonilmetil)-3-fen.il-propion.il) -L-valil-aminometil) -fosfínico
Síntese em analogia com o exemplo 4, a partir de cloridrato do ácido N,N*-bis-Oli-valil-aminometil)-fosfínico e ácido 2S-(l,l-dimetiletilsulfonilmetil)-3-fenil-propiónico (J. Med. Chem. 31 (1988) 1839).
Rendimento: 43%.
MS (PAB/trietanolamina/LiCl): 867 (M+2Li-H)+j 86l (M+Li)+
EXEMPLO 10
Aoido N,N’-bis(tert.butoxicarbonil-glicil-L-valil-aminometil^ fosfínico
Síntese em analogia com o exemplo 6, a partir de cloridrato do ácido N.^-bis-ÍL-valil-aminometilJ-fosfínieo e tert.-butoxicarbonil-glicina.
Rendimento: 71%.
MS (FAB/trietanolamina/LiCl): 649 (M+2Li-H)+; 643 (M+Li)+
EXEMPLO 11
Cloridrato do ácido N,N’-bis(glicil-L-valil-aminometil)-fosfínico
Síntese em analogia com o exemplo 5, a partir de ácido N,N’-bis(tert.-butoxicarbonil-glicil-L-valil-aminomet il)-fosfínico.
Rendimento: 79%.
MS (PAB/trietanolamina/LiCl): 449 (M+2Li-H)+; 433 (M+Li)+
EXEMPLO 12
Ácido N,N’ -bis (tert .-bu.toxioarbonil-D-fenilalanil-L-valil-aminomet il)-fosfínic o
Síntese em analogia com o exemplo 6, a partir de
- 63 cloridrato do ácido E^-bis-CL-valil-aminometilJ-fosfínico e tert ·-buioxicarbonil-D-fenilalaniíia·
Rendimento: 55%·
MS (PAB/trietanolamina/LiCl): 829 (M+2Li-H)+} 823 (M+Li)+
EXEMPLO 13
Cloridrato do ácido E,lT’-bis(D-fenilalanil-L-valil-aminometil)-fosfínico
Síntese em analogia com o exemplo 5, a partir de ácido Η,Η’-bis-(tert.-butoxicarbonil-D-fenilalanil-L-valil-aminometil)-fosfínico.
Rendimento: 85%·
MS (PAB/trietanolamina/LiCl): 629 (M+2Li-H)+; 623 (M+Li)+
EXEMPLO 14
Ácido Η,Η’-bis (tert .-butoxicarbonil-L-metionil-L-valil-amino metil)-fosfínico
Síntese em analogia com o exemplo 6, a partir cloridrato do ácido -bis-(L-valil-aminometil)-fosfínico e tert.-butoxicarbonil-L-metionina·
Rendimento 58%·
MS (PAB/trietanolamina/LiCl): 797 (M+2Li-H)+j 791 (M+Li)+
EXEMPLO 15
Cloridrato do ácido N,N*-bis(L-metionil-L-valil-aminometil)-fosfínico
Síntese em analogia com o exemplo 5, a partir de ácido -bis-(tert.butoxicarbonil-L-metionil-L-valil-amino me til)-fosfínic o.
Rendimento: 75%·
MS (PAB/trietanolamina/LiCl): 597 (M+2Li-H)+? 591 (M+Li)+
EXEMPLO 16
Ácido E,E‘,-bis(tert .-butoxicarbonil-L-triptil-L-valil-aminomet il)-fosfínic o
Síntese em analogia com o exemplo 6, a partir cloridrato do ácido H,H*-bis-(L-valil-aminometil)-fosfínico e tert.-bntoxicarbonil-D-triptofano.
Rendimento: 44%·
MS (PAB/trietanolamina/LiCl): 907 (M+2Li-H)+j 901 (M+Li)+
EXEMPLO 17
Cloridrato do ácido H,]P-bis(L-triptil-L-valil-aminometil)-fosfínico
Síntese em analogia com o exemplo 5, a partir de áoido TT,H’-bis (tert.-butoxicarbonil-L-triptil-L-valil-aminometil)-fosf£nico.
Rendimento: 75%·
MS (PAB/trietanolamina/LiCl): 707 (M+2Li-H)+; 701 (M+Li)+
EXEMPLO 18
Áoido NflP-bis(tert.-butoxioarbonil-L-isoleucil-aminometil)-fosfínico
Síntese em analogia com o exemplo 1b, a partir cloridrato do ácido bis-(aminometil)-fosf£nico e tert.-butoxicarbonil-L-is olencina·
Rendimento: 46%.
MS (PAB/trietanolamina/LiCl): 563 (M+2Li-H)+; 557 (M+Li)+
EXEMPLO 19
Cloridrato do ácido E,E’-bis(L-isolencil-aminometil)-fosfíni co
Síntese em analogia com o exemplo 5, a partir de ácido -bis-(tert .-butoxicarbonil-L-isoleucil-aminometil},
-fosfínico.
Rendimento: 82%.
MS (EAB/trietanolamina/LiCl): 363 (M+2Li-H)+; 357 (M+Li)+
EXEMPLO 20
Ácido H,]J’-bis(2S-( (l,l-dimetiletilsulfonilmetil)-3-(l-naft il)propionil)-L-isoleucil-aminomet il)-fosfínico
Síntese em analogia oom o exemplo 4, a partir cloridrato do ácido H,H,-bis(L-isoleucil-aminometil)-fosfíni co.
Rendimento: 42%.
MS (PAB/trietanolamina/LiCl): 995 (M+2Li-H)+j 989 (M+Li)+
EXEMPLO 21
Ácido Η,Η’-bis(tert.-butoxicarbonil-L-asparaginil-aminometil^ -fosfínico
Síntese em analogia eom o exemplo 1b, a partir de tert.-butoxicarbonil-asparagina e cloridrato do ácido bis(ami nometil)-fosfínioo.
Rendimento: 59%·
MS (3?AB) : 597 (M+2Ha-H)+? 575 (M+Ha)+
EXEMPLO 22
Cloridrato do ácido HíH,-bis(L-asparaginil-aminometil)-fosfíi nico
Síntese em analogia com o exemplo 5, a partir de ácido H,H’-bis(tert.-butoxicarbonil-L-asparaginil-aminometil )-fosfínioo.
Rendimento: 74%·
MS (EAB/trietanolamina/LiOl): 365 (M+2Li-H)+; 359 (M+Li)+
EXEMPLO 23
Ácido H,IP -bis(2S-((1,1-dimetiletilsulfonilmetil)-3-(1-naf- 66 -
til)propionil)-L-asparaginil-aminometil)-fosfínico
Síntese em analogia oom o exemplo 4, a partir cloridrato do ácido E^^bisíL-asparaginil-aminometiD-fosfí nico.
Rendimento: 23$·
MS (PAB/trietanolamina/LiCl): 997 (M+2Li-H)+; 991 (M+Li)+
EXEMPLO 24
Ester monoetílico do ácido bis-/~E-benzil-(amino-fenil)metil_7-fosfínico
A 10 g (50 mmol) de (E-benzil)-benzilimina em 50 ml de etanol absoluto, juntar 1,65 g (25 mmol) de H PO anidro em 10 ml de etanol absoluto. Depois deixar ferver sob re fluxo durante 6 h, em condições de exclusão da humidade. Pil trar e cristalizar a 0°0 (mistura de diastereómeros 1:1). Rendimento: 8$j p.f.: 134-136°C.
^H-RME (270 MHz/ODCl^/TMS): 0,8 (t, 3H)} 3,15-3,82 (m, 6H); 4,28 & 4,32 (respectivamente d, total: 2H, Jpg = 16Hz); 7,17-7,41 (m, 20H, Ar-H)
MS (PAB/ácido trifluor-acético/LiOl): 491 (M+Li)+· 485 (M+H^+
EXEMPLO 25
Ácido bis-//E-benzil-í aminofen.il)-metil_7-fosfínico
A 10 g (50 mmol) de (E-benzil)-benzilimina e 1,65 g (25 mmol) de H PO anidro em 60 ml de tolueno absoluto juntar 0,1 g de A101 anidro. Depois deixar ferver sob refluxo durante 6 h, em condições de exclusão da humidade. Lavar 3x com água, secar sobre MgSO e evaporar o solvente. Purificar o resíduo por meio de cromatografia sobre silicagel (mis tura de diastereómeros 1:1)·
Rendimento: 8%; p.f. 134-136°0.
1H-RME (270 MHz/0D013/TMS): 3,44-3,72 (dd, 4H), 4,09 (d,
2H, JpH = l6Hz){ 7,03-7,45 (m, 20H)?
<>·.
MS (ΡΑΒ): 469 (M+2Li-H)+?
EXEMPLO 26
Ácido bis/^-trifenilmetil-(l-amino-2-fenil)etilJZ-fosfínico
Dissolver 6 g (0,05 mol) de fenil-acetaldeído e 13 g (0.05 mol) de trifenilmetil-amina em 200 ml de toiueno absoluto, juntar 5 ml de ácido acético glacial absoluto, e depois ferver durante 10 h num separador de água. Purificar a fenilacetaldeído-trifenil-metilimina através de cromatogra fia sobre silicagel.
Rendimento: 74^·
MS (DOI): 362 (M+H)+
A preparação do ácido bis/h-trifenilmetil-(l-amino-2-fenil)etil_7-fosfínico faz-se em analogia com o exemplo 25, a partir de H PO e fenilacetaldeído-trifenilmetil -imina. Mistura de diastereomeros.
Rendimento: 5#·
MS (PAB/trietanolamina/LiCl): 801 (M+2Li-H)+$ 795 (M+Li)+
EXEMPLO 27
Cloridrato do ácido bis(l-amino-2-fenil)etil-fosfínico
Dissolver 0,5 g (0,6 mmol) de ácido bis/^h-trife nilmetil-(l-amino-2-fenil)-etil_7-fosfínico em 100 ml de metanol/HCl (aprox. 3h) e agitar durante 10 h a 30°C. Evaporar a solução no rotavapor, e co-evaporar 4x com etanol. Dissolver em água e extrair a fase aquosa duas vezes com CHgClg’ ® vaporar no rotavapor e secar o composto. Mistura de diastere, ómeros·
Rendimento: 70$.
MS (PAB/trietanolamina/LiCl): 317 (M+2Li-H)+; 311 (M+Li)+
EXEMPLO 28
Ácido h>h*-bis(tert.-butoxicarbonil-L-valil-l-amino-2-fenil2
- 68 etil-fosfínicο
Síntese em analogia com o exemplo 1b, a partir de tert.-butóxicarbonil-L-valina e cloridrato do ácido bis(l-amino-2-fenil)etil-fosfínico· Mistura de diastereomeros. Rendimento: 75#·
MS (FAB/trietanolamina/LiOl): 515 (M+2Li-H)+; 509 (M+Li)+
EXEMPLO 29
Ácido NjlP-bis(L-valil-l-amino-2-fenil)etil-fosfínieo
Síntese em analogia com o exemplo 5, a partir de ácido NjlP-bis(tert.-butoxicarbonil-L-valil-l-amino-2-fenil2 -etil-fosfínieo. Mistura de diastereomeros.
Rendimento: 75#·
MS (FAB/trietanolamina/LiOl): 515 (M+2Li-H)+$ 509 (M+Li)+
EXEMPLO 30
Acido N,N‘-bis(2S-((1,1-dimetiletilsulfonilmetil)-3-(l-naftil)propionil)-L-valil-l-amino-2-fenil)-etil-fosfínieo
Síntese em analogia com o exemplo 4, a partir de ácido N,N’-bis(L—valil-l-amino-2-fenil)-etil-fosfínieo. Mis. tura de diastereomeros.
Rendimento: 41#·
MS (FAB/trietanolamina/LiOl): 1147 (M+2Li-H)+;
EXEMPLO 31
Acido N,N*-bis-(benziloxicarbonil-L-valil-aminometil)-fosfínico
Síntese em analogia com o exemplo 1b, a partir de benziloxicarbonil-L-valina e cloridrato do ácido bis(aminometil)-fosfínic o.
Rendimento: 66#·
MS (FAB): 635 (M+2Na-H)+j 613 (M+Na)+
EXEMPLO 32
Ácido N, N * -bis- (benziloxicarbonil-L-valil-l-amino-2-fenil) -etil-fosfinico
Síntese em analogia com o exemplo 1b, a partir de benziloxicarbonil-L-valina e cloridrato do ácido bis(l-amino-2-fenil)-etil-fosfinico. Mistura de diastereómeros. Rendimento: 39%·
MS (FAB/trietanolamina/LiCl): 783 (M+2Li-H)+; 777 (M+Li)+
Claims (3)
- REIVINDICAÇÕES- ia Processo para a preparação de um composto da fór mula geral IR·3*R2- 0 - Q - 0 - R2*RIA*-N rR4* (I) na qualQ representa um radical das fórmulas gerais lia, Ilb ou IIc70 ))RI p I cY-R(lia) - P (Ilb) -s(o)m (IIc)7*Y representa oxigénio ou enxofre e m representa 0, 1 ou 2,A representa um radical da formula geral IV e A* representa um radical da fórmula geral IV* υ - ®)n - Wo - (G)p ,*·D* - (Β*) » - (Ϊ*) * - (G*) * «L*L V/ (IV) (IV*) nas quais Ε, E*, F, F*, G e G* representam independente mente uns dos outros, um aminoácido natural ou sintético, um azaaminoácido ou um iminoácido;η, η*, o, o*, p e^p* representam independentemente uns dos outros 0 ou 1;D representa R1 ou um radical das fórmulas gerais V, VI ou VII, ,1*D* representa R4* ou um radical das fórmulas gerais V*,VI* ou VII*R8 R9R8* R9*1*R4· - H - 0 - CO - (V) R4-* - N - C - CO - (V*)I.R10’ R11 R9 Rll* R9*R1 - CH - CH - CO - (VI) R1* - CH - CH - CO - (VI*)R1 - Ο - CH - CO - (VII) R1* - 0 - CH - CO - (VII*)1 1* e nas quais R e R representam independentemente um do outro hidrogénio, carboxilo, um grupo alquilo com 01-018, eventualmente uma ou duas vezes insaturado e que pode ser eventualmente substituido com até 3 radicais iguais ou diferentes de entre- mercapto,- hidroxi,- alcoxi com 01-07,- carbamoilo,- alcanoiloxi com 01-08,- carboxi,- alcoxi-carbonilo tendo o radical alcoxi 01-07,-P, Cl, Br, I,- amino,- amidino, que pode eventualmente ser substituido com um, dois ou três radicais alquilo com Cl-08,- guanidino, que pode eventualmente ser substituido com um ou dois radicais benziléxi-carbonilo, ou com um, dois, três ou quatro radicais alquilo com C1-C8,- alquil-amino com C1-C7,- dialquil-amino tendo cada radical alquilo C1-C7,- alcoxi-carbonilamino tendo o radical alcoxi C1-C6,- araicoxi-carbonilo tendo o radical aralcéxi C7-C15,- fenil-alcoxi com C1-C4 no radical alcoxi,- 9-fluorenilmetéxi-carbonilamino,- alquil-sulfonilo com C1-C6,- alquil-sulfinilo com C1-C6,- alquil-tio com C1-C6,- 72 - hidróxi-arnino,- hidróxi-imino,- sulfamoilo,- sulfo,- oarboxamido,- formilo,- hidrazono,- imino,- um radical GOHR12R13 ou G0HR12*R13*,- até três radicais fenilo,- até seis radicais hidróxi ou- até cinco radicais alcanoilóxi com G1-G8;um grupo ciclo-alquilo mono, bi ou tricíclico com G3-C18, um grupo cicloalquil-alquilo com C3-C18 no radical ciclo alquilo e C1-C6 no radical alquilo, podendo o radical ci cloalquilo ser eventualmente substituido com um ou dois radicais iguais ou diferentes de entre- P, Gl, Br, I,- carboxi,- carbamoílo,- carbóxi-metóxi,- hidróxi,- alcóxi com G1-G7,- alquilo com 01-C71- alquilóxi-carbonilo oom G1-G7 no radical alquilóxi,- arnino,- alquilamino-alquilo com G1-C6 em cada um dos radicais alquilo,- dialquilamino-alquilo com Cl-06 em cada um dos radicais alquilo,- amidino,- hidroxamino,- hidroximino,- hidrazono,- imino,- guanidino,- alcóxi-sulfonilo com Cl-06,- alcóxi-sulfinilo com C1-C6,- alcóxi-carbonilamino com C1-C6 no radical alcoxi,- aril-alcóxi-carbonilamino com C6-C12 no radical arilo e C1-C4 no radical alcoxi,- alquil-amino com C1-C7,- dialquil-amino tendo oada radical alquilo C1-C7 e- trifluor-metilo·- arilo com C6-C14,- aril-alquilo com C6-C14 no radical arilo e C1-C6 no radical alquilo, ou- aril-cicloalquilo oom C6-C14 no radioal arilo e C3-C8 no radical ciclo-alquilo, podendo o radical arilo ser eventualmente substituido com um, dois ou três radicais iguais ou diferentes de entre- E, Cl, Br, I,- hidroxi,- mono, di ou trihidróxi-alquilo com C1-C4,- trifluor-metilo,- formilo,- carboxamido,- mono ou dialquilamino-carbonilo oom C1-C4 nos radicais alquilo,- nitro,- alcoxi com C1-C7,- alquilo com C1-C7,- alcóxi-carbonilo com C1-C7,- amino,- alquil-amino com C1-C7,- dialquil-amino com C1-C7 nos radicais alquilo,- carboxi,- carbóxi-metóxi,- amino-alquilo com C1-C7,- alquilamino-alquilo com C1-C7 nos radicais alquilo,- 74 - dialquilamino-alquilo com 01-07 nos radicais alquilo,- alcóxicarbonil-metóxi com 01-07 no radical alcóxi,- carbamoílo,- sulfamoilo,- alcóxi-sulfonilo com Cl-07,- alquil-sulfonilo com 01-08,- sulfo-alquilo com 01-C8,- guanidino-alquilo com 01-08 e- alcóxicarbonil-amino com 01-06 no radical alcóxi;- Het,- Het-alquilo com 01-06 no radical alquilo,- Het-cicloalquilo com 03-08 no radical cicloalquilo,- Het-cicloalquil-alquilo com 03-08 no radical cicloalquilo e 01-04 no radical alquilo,- Het-cicloalcóxi-alquilo com 03-08 no radical cicloalcóxi e 01-04 no radical alquilo,- Het-tio-alquilo com 01-06 no radical alquilo,- Het-tio-cicloalquilo com 03-08 no radical cicloalquilo,- Het-tio-cioloalquilo-alquilo com 01-04 no radical alquilo e 03-08 no radical cicloalquilo, em que Het representa respectivamente um radical de um sis tema monocíclieo com 5 a 7 átomos no anel ou bicíclico com 8 a 10 átomos nos anéis, que pode ser benzanelado, aromáti oo, parcialmente hidrogenado ou totalmente hidrogenado, que pode apresentar como hetero-elementos um, dois, três ou quatro radicais diferentes do grupo H, 0, S, HO, SO, SOg que pode ser substituido com 1 a 6 grupos hidroxi e que p£ de eventualmente ser mono, di ou trissubstituido conforme definido em a^) para arilo com 06-014 e/ou com grupos oxo, ou um radical HR R ou HR R , ou a2^- um radical da fórmula geral VIII ou VIII*Rla* _ w* (VIII*)Rla- w (VIII) np TL&iiê λ nas quais R e R tem as definições indicadas em a-,) pa1 Kk 1 “ ra R e R , e W e W representam -CO-, -CS-, 0-C0-, -S02-,- SO-, -S-, -NHS02-, NHCO-, -CH(OH)-, -N(OH)- ou -CO-V- em que V representa um peptídeo com 1 a 10 aminoácidos·1 1* ou nas quais R e R representam independentemente um do outro, e em conjunto com R ou R e os átomos aos quais estes estão ligados, sistemas mono ou bicíclicos, saturados ou parcialmente insaturados, com 5-12 átomos no anel, que para alem de átomos de oarbono podem apresentar ainda um átomo de enxofre, que pode eventualmente apresentar-se oxidado em sulfoxido ou sulfona;;) um radical glicosilo, de preferência um radical glucofuranosilo ou gluco-piranosilo, derivado de aldotetroses, aldo pentoses, aldohexoses, oetopentoses, oetohexoses, desoxial doses, aminoaldoses e oligossaoáridos naturais, bem como os seus estereo-isomeros·
- 2 2* λR e R tem, independentemente um do outro, as definições 1 1* indicadas em a-,) ou aQ) para R e R , ou formam em conjunto com R ou R^ e os átomos aos quais estes estão ligados, sistemas mono ou bicíclicos, saturados ou parcialmente insaturados, com 5 a 12 átomos no anel, ou 3 3* formam em conjunto com R ou R e os átomos aos quais estes estão ligados, sistemas cíclicos, saturados ou parcial mente insaturados, com 3 a 12 átomos no anel;
- 3 3*R e R representam independentemente um do outro- hidrogénio ou- alquilo com C1-C3;R4 e R4* representam independentemente um do outro- hidrogénio ou- alquilo com C1-C8;R representa- hidrogénio,- alquilo com C1-C20,- alcenilo com 02-020 ou alcinilo,- aril-alquilo com 06-020,- ciclo-alquilo com 03-08, que podem eventualmente ser substituidos com diferentes radicais de entre a série hidróxi, alcoxi, carboxi, alcanoil-óxi, aleóxi-carbonilo, P, 01, Br, J, amino, alquil-amino ou dialquil-amino;- um equivalente de um catião farmacologicamente tolerável, ou- uma pró-droga fosfato;6 zR° representa oxigénio ou enxofre;7 7*R e R representam independentemente um do outro- hidrogénio ou- alquilo com 01-020,- alcenilo com 02-020 ou alcinilo, arilo com 06-020,- aril-alquilo com C6-C20, que podem eventualmente ser substituidos com diferentes radicais de entre a série hidróxi, alcoxi, carboxi, alcanoil-óxi, alcóxi-carbonilo P, 01, Br, J, amino, alquil-amino, ou dialquil-amino;ou formam em conjunto um anel com 2-6 átomos de carbono,CiR e R representam independentemente um do outro- hidrogénio ou- alquilo com 01-08, ou9 9* formam em conjunto com R ou R e com os átomos aos quais estão ligados, sistemas anelares mono ou bicíclicos, satu rados ou parcialmente insaturados com 5-12 átomos no anel;Q Q*uRJ e R^ têm independentemente nm do outro, as definições indicadas em a^ para R1 ou R1*, ou representam hidróxi ou alcanoil-óxi com 01-04 ou representam em conjunto com R10 ou R10* e com os átomos aos quais estes estão ligados sistemas anelares cíclicos, saturados ou parcialmente insaturados, com 3 a 12 átomos no anel;ou representam em conjunto com R^ ou R^* e com os átomos aos quais estes estão ligados, sistemas anelares mono ou bicíclicos, saturados ou parciaimente insaturados, com 5 a 12 átomos no anel, que para alem de carbono podem ainda conter um átomo de enxofre, que pode eventualmente estar oxidado de modo a formar o sulfóxido ou a sulfona; ou um átomo de azoto podendo o sistema anelar ser eventualmente substituido com amino;10 10*R e R representam independentemente um do outro- hidrogénio ou- alquilo com 01-06·11 11*R e R representam independentemente um do outro- hidrogénio,-hidroxi,- alcanoil-óxi com 01-04 ou- alquilo com 01-08;r12, ^12*^ ^13 θ r!3* representam independentemente uns dos outros,- hidrogénio- alquilo com Cl-08 eventualmente substituido com- amino,- alquil-amino com 01-04,- dialquil-amino tendo os radicais alquilo 01-04,- mercapto,- carboxi,- hidroxi ou- alcoxi com 01-04,- ciclo-alquilo com C3-07,- alcoxi-carbonilo tendo o radical alcoxi C1-C4,- arilo com C6-C14, aril-alcóxi-carbonilo tendo o radical arilo C6-C14 e o radical alcoxi 01-04, que podem ser substituidos no radical arilo conforme descrito para R ou R1*- Het ou- Het-alquilo com 01-04, tendo Het as definições indicaΊ 1 * das em R e R- 78 12 13 12* 13* ou em que R e R ou R e R representam em conjunto com o s átomos âe azoto aos quais estão ligados, sistemas mono-cíclicos ou bíciclicos, saturados, parcialmente insa turados ou aromáticos, que podem conter como átomos do anel para além do carbono, ainda 1 ou 2 átomos de azoto, 1 átomo de enxofre ou 1 átomo de oxigénio, e que podem ser substituidos com alquilo com 01-04?podendo nos compostos da fórmula geral I acima descritos, um ou mais grupos amídioos (-COHH-) da cadeia principal ser substituidos por -CHrjHR*^ -OHgS-, -GHgO-, -OCHg-, -CH2CH2-, -GH=GH- (cis e trans), -G0CH2- -GH(0H)0H2-, -CH2S0-, -GH2S02-, -000-, -P(0)(0R15)0H2- e -P(0)(0R15)HHou também com um grupo amido de diferente polaridade (-NHCO-)· nos quais R^^ e R^ representam independentemente um do outro hidrogénio ou alquilo com Gl-04, bem como dos seus sais fisiologicamente toleráveis, caracterizado por se acoplar um fragmento com grupos carboxi lo-terminal ou um dos seus derivados reactivos, com um fragmento respectivo com grupo amino livre, se eliminarem o(s) grupo(s) de protecção eventualmente introduzido(s) temporari amente para protecção de outros grupos funcionais, e se trans formar eventualmente o composto assim obtido num dos seus sais fisiologicamente toleráveis.- 2a Processo para preparação de um composto da fórmu la geral I de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto da fórmula geral I na qual os radicais e símbolos com e sem esterisco (*) são respectivamente idênticos entre si.- 3ã Processo para preparação de um composto da fórmu la geral I de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado por se obterem designadamente compostos da fórmula geral I na qualQ representa um radical das fórmulas gerais lia ou Ilb,Y representa oxigénio ou enxofre;A, A*, D, D*, η, η*, o, o*, p e p* têm as definições anterio res; .. ate33, Ε t P, P , G e G representam independentemente uns dos outros um ^-aminoácido natural ou sintético, ou um &-imino ácido;1 1*R e R representam independentemente um do outro al}- hidrogénio,- carboxilo, - um grupo alquilo com C1-G12, eventualmente uma vez insaturado e que pode ser eventualmente substituido com até 2 radicais iguais ou diferentes de entre- hidróxi,- alcóxi com C1-G4,- carbamoílo- alcanoilóxi com 01-08,- carboxi,- alcóxi-carbonilo tendo o radical alcóxi G1-G4,- P,- arnino,- alquil-amino com C1-C7,- dialquil-amino tendo cada radical alquilo C1-C7,- alcóxi-carbonilarnino tendo o radical alcóxi C1-C6,- benzilóxi-earbonilo,- benzilóxi-carbonilamino,- 9-fluorenilmetóxi-carbonilamino,- alquil-sulfonilo com 01-04,- um radical CORRER13 ou GOHR12*R13*,- até três radicais fenilo,- até seis radicais hidróxi ou- 80 y...y- ate quatro racLicais alcanoiloxi com C1-C8· um grupo ciclo-alquilo mono ou bicíclico com C3-C12, um grupo cicloalquil-alquilo com C3-C12 no radical ciclo alquilo e Cl-06 no radical alquilo, podendo o radical ci cloalquilo ser eventuaimente substituido com um ou dois radicais iguais ou diferentes de entre- 3?»- carboxi,- hidroxi,- alcoxi com C1-C7,- alquilo com C1-C4»- alquilóxi-carbonilo com C1-C4 no radical alquiloxi,- amino,- alcóxi-carbonilamino com C1-C6 no radical alcoxi,- benzilóxi-carbonilamino,- alquil-amino com C1-C4 e- dialquil-amino tendo cada radical alquilo C1-C4; arilo com C6-C1O, aril-alquilo com C6-C1O no radical arilo e C1-C6 no radi cal alquilo, podendo o radical arilo ser eventuaimente substituido com um, dois ou três radicais iguais ou dife, rentes de entre- E, Cl, Br,- hidroxi,- hidróxi-alquilo com C1-C4,- carboxamido,- mono ou dialquilamino-carbonilo com C1-C4 nos radicais alquilo,- alcoxi com C1-C4,- alquilo com £1-04,- alcóxi-carbonilo com C1-C4,- amino,- alquil-amino com C1-C4,- dialquil-amino com C1-C4 nos radicais alquilo,- carboxi,- carbamoilo,- alcóxicarbonil-amino com 01-04 no radical alcóxij- Het,- Het-alquilo com Cl-06 no radical alquilo,- Het-cicloalquilo com C5-C6 no radical cicloalquilo,- Het-tio-alquilo com C1-C4 no radical alquilo,- Het-tio-cicloalquilo com C5-C6 no radical cicloalquilo, em que Het representa respectivamente um radical de um sistema monocíclico com 5 a 6 átomos no anel ou bicíclico com 8 a 10 átomos nos anéis, que pode ser aromático, parcialmente hidrogenado ou totalmente hidrogenado, que pode apresentar como hetero-elementos um, dois, três ou quatro radicais diferentes do grupo N, 0, S, NO, SO e SOg, que pode ser substituído com 1 a 4 grupos hidróxi e que pode eventualmente ser mono ou dissubstituido confor me definido em a-) para arilo com 06-010;1 ο 14 | 18* ou um radical NR4· R J ou NR R , ou- um radical da fórmula geral VIII ou VIII*Rla - W (VIII) Rla* - W* (VIII*) la la* λ nas quais R e R tem as definições indicadas em a-,) pa ra R e R , e V/ e W representam -00-, -0-00-, -SOg-,-SO-, -S-, -NH00- ou -OH(OH)-...... 1 1* ou nas quais R e R representam independentemente um do outro, e em conjunto com R11 ou R11* e os átomos aos quais estes estão ligados, sistemas monocíclicos, saturados ou parcialmente insaturados, com 5-8 átomos no anel, que para além de átomos de carbono podem apresentar ainda um átomo de enxofre, que pode eventualmente apresentar-se oxidado em sulfóxido ou sulfona;a-j)- um radical glicosilo, definido como na reivindicação 1;2 2«R e R representam, independe ntemente um do outro, )hidrogénio, carboxi, nm grupo alquilo com 01-010, eventualmente uma ou duas vezes insaturado e que pode ser eventualmente substituido com até 3 radicais iguais cu diferentes de entre- hidroxi,- alcoxi com 01-07,- alquil-tio com 01-07,- alquil-sulfinilo oom Cl-07,- alquil-sulfonilo com 01-07,- alcanoiléxi com 01-07,- carboxi,- alcoxi-carbonilo com 01-07 no radical alcoxi,- 01, Br,- amino,- amidino,- guanidino,- N,N’-di-(benzilóxicarbonil)-guanidino,- carbamoilo,- aralcoxi-carbonilo com 07-015 no radical aralcoxi,- alcoxi-carbonilamino com 01-05 no radical alcoxi,- aralcoxi-carbonilamino com 07-015 no radical aralcoxi ou- 9-fluorenilmetóxi-carbonilamino, • um grupo ciclo-alquilo com 03-012, • um grupo cicloalquil-alquilo com 03-012 no radical cicloalquilo e 01-03 no radical alquilo, . arilo com 06-014, • aril-alquilo com 06-014 no radical arilo e 01-03 no radical alquilo, podendo o radical arilo ser eventualmente substituido com um, dois ou três radicais iguais ou diferentes de entre- P, Cl, Br, I,- hidroxi,- alcoxi com 01-07,- alquilo com 01-07,- alcoxi-carbonilo com C1-C7,- amino e- trifluor-metilo; ou- Het-alquilo com 01-06 no radical alquilo, em que Het representa um radical de um sistema hetero-aromático monocí clico com 5 a 6 átomos no anel ou bicíclico com 9 a 10 átomos nos anéis, eventualmente total ou parcialmente hidro genado, com pelo menos 1 átomo de carbono, 1-4 átomos de N e/ou 1-2 átomos de S e/ou 1-2 átomos de 0 no anel, que pode eventualmente ser mono ou dissubstituido como descri to na reivindicação 1 para o elemento arilo; ou h2)A Aik z formam em conjunto com R ou R e os átomos aos quais estes estão ligados, pirrolidina, ou piperidina, que podem eventualmente ainda ser aneladas com ciclopentilo, ciclohexilo ou fenilo; ou formam em conjunto com R3 ou R3* e os átomos aos quais estes estão ligados, sistemas cíclicos, saturados ou parcialmente insaturados, com 3 a 8- átomos no anel;3 3*R e R representam independentemente um do outro- hidrogénio,- metilo ou- etilo*R^ e R^* representam independentemente um do outro- hidrogénio,- alquilo com 01-04<R representa- hidrogénio,- alquilo com Cl-06,- alcenilo com 02-06 ou alcinilo,- aril-alquilo com 07-020, arilo com 06-020,- um equivalente de um catião farmacologicamente tolerável, ou representa um éster glicerilo, um triéster 1,2-dicarboxil-glicerilo, um éster de O-aciloxi-alquilo ou um és- 84 - ter l-metil-2-nitro-etilo;θ ’R representa oxigénio ou enxofresR tem as definições indicadas-na reivindicação 1; θR e R representam independentemente um do outro- hidrogénio ou- alquilo com 01-08, ou9 9* formam em conjunto com R ou R e com os átomos aos quais estão ligados, pirrolidina ou piperidina que podem ainda ser aneladas- com ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo:9 9*R e R tem independentemente um do outro, as definições a2 2* presentadas em b^) para R e R , ou representam alcanoil-óxi oom 01-08 ou representam em conjunto com R·^ ou e com os átomos aos quais estes estão ligados, sistemas anelares cíclicos, saturados ou parcialmente insaturados, com 5 a 12 átomos no anel;ou representam em conjunto com R1 ou R11 e com os átomos aos quais estes estão ligados-,- um sistema anelar mono ou bicícli co, saturado ou paroialmente insaturado, com 5 a 12 átomos no anel, que para além de carbono pode ainda conter um átomo de enxofre, que pode eventualmente estar oxidado de modo a formar o sulfóxido ou a sulfona;-.....10 10*R e R representam independentemente um do outro- hidrogénio ou- alquilo com C1-C4;11 11*R e R representam independentemente um do outro- hidrogénio,- hidróxi,- aloanoil-óxi oom 01-04 ou- alquilo com 01-04R·^, R^*, R^ e R^* representam independentemente uns dos outros,- hidrogénio,- alquilo com 01-08 eventualmente substituido com- amino,- 85 - alquil-amino com C1-C4,- dialquil-amino tendo os radicais alquilo 01-04,- carboxi,-hidroxi ou- alcóxi com 01-04,- alcoxi-carbonilo tendo o radical alcóxi 01-04- arilo com 06-010, que pode ser substituido conforme defi nido para R^- ou R^*- aril-alcóxicarbonilo tendo o radical arilo 06-010 e o ra dical alcóxi 01-04;- Het ou- Het-alquilo com 01-04, tendo Het as definições indicadas em R1 e R1*, podendo nos compostos da fórmula geral I acima descritos, um ou mais grupos amídicos (-00HH-) da cadeia principal ser substituidos por -OHgHR^, -OHgO-, -OOHg-, -OHgOHg-, -OOOHg-, -COO-, ou também com um grupo amido de diferente polaridade (-HHC0-3;. ^14 nos quais R representa- hidrogénio ou- alquilo com 01-04, bem como dos seus sais fisiologicamente toleráveis, _ 4§ Processo para preparação de um composto da fórmu la geral I de acordo com as reivindicações 1 a 3, caracterizado por se obterem desgnadamente compostos da fórmula geral I na qualQ representa um radical das fórmulas gerais Ha ou Ilb,Y, A,,A , D, D , η, n * 0, o* têm as definições da reivindica ção 1;kk p e p representam 1;1 1*R e R representam independentemente um do outro- hidrogénio,- carboxilo,- um grupo alquilo oom C1-C1O- um grupo ciclo-alquilo com C3-C8,- um grupo cicloalquil-alquilo eom C3-C8 no radioal cicloalquilo e G1-C1O no radical alquilo,- fenil-alquilo com C1-C8 no radical alquilo, podendo o ra dical fenilo ser substituido como definido na reivindica çao 3,- trifenil-alquilo com C1-C4 no radioal alquilo,- um grupo mono ou diamino-alquilo com Cl-ClOnos radicais alquiloy ou amino-aril-alquilo com C6-C1O no radical ari lo e C1-C4 no radioal alquilo, ou amino-cicloalquil-alquilo com C3-C1O no radical ciclo-alquilo e C1-C4 no radical alquilo, eventuaimente protegidos,- mono, di, tri, tetra, penta ou bexabidróxi-alquilo com C1-C1O ou mono, di, tri, tetra, penta ou hexahidróxi-alcanoilo,- alcóxi-alquilo com C1-C4 no radical alcoxi e C1-C1O no radical alquilo,- alcóxiearbonil-alquilo com C1-C4 no radical alcoxi e Cl-C10 no radical alquilo,- alquil-suifonilo com C1-C8,- alquil-sulfinilo com Cl-08,- mono, di, tribidróxi-alquilsulfonilo com C1-C8 no radical alquilo,- mono, di, trihidróxi-alquileulfinilo com C1-C8 no radical alquilo,- mono-, di, tri- ou tetra-alcanoilóxi-alquilo com C1-C8 nõ radical alcanoilo e C1-C1O no radical alquilo,- alcanoilo com Cl-Cll,- um grupo amino-alcanoilo com Cl-Cll, eventuaimente prote gido,- dialquilamino-alcanoilo com C1-C7 nos radicais alquilo e C2-C11 no radical alcanoilo,- cicloalquil-carbonilo com C1-C9 no radioal cicloalquilo,- cicloalquil-carbonilo com C3-C9 no radical cicloalquilo, substituido com amino,- 87 - cicloalquil-sulfonilo oom C3-C9 no radical cicloalquilo, substituido com amino,- aril-aloanoilo com C6-G1O no radical arilo e 02-011 no radical alcanoilo,- benzoilo, benzo-sulfonilo ou aril-alquilcarbonilo ou aril-alquilsulfonilo com 06-010 nos radicais arilo e 01-04 nos radioais alquilo, eventualmente substítuidos com amino, halogénio, alquilo com 01-07, aloéxi com 01-07 ou alcéxicarbonilo com 01-07 no radical alcoxi,- alcoxicarbonilo com 01-010 no radical alcéxi,- alcéxicarbonilo com 01-010 no radical alcéxi, substituido,- aril-alcéxicarbonilo com 06-014 no radical arilo e 01-06 no radical alcéxi,- aril-alquilo com 06-010 no radical arilo e 01-08 no radi oal alquilo, cicloalquil-alquilo com 03-010 no radical cicloalquilo e C1-C8 no radical alquilo ou alquilo com 01-010, eventualmente substítuidos com amino e hidréxi protegidos,- 9-fluorenil-metéxi-carbonilo,- ceto-hexosilo,- ceto-pentosilo,- deséxi-hexocetosilo,- deséxi-pentooetosilo,- aldohexosilo,- aldopentosilo,- deséxi-hexoaldosilo,- deséxi-pentoaldosilo,- 2-amino-2-deséxihexosilo,- 2-acetamido-2~deséxihexosilo,- lactosilo ou- maltosilo, podendo os açúcares apresentar-se ligados na sua forma de piranose ou furanose,- Het-alquilo com 01-06 no radical alquilo,- Het-carbonilo ou Het-sulfonilo,- Het-alquilcarbonilo ou Het-alquilsulfonilo com 01-06 nos radicais alquilo,- Het-mercapto-alquilcarbonilo ou Het-mercapto-alquil-sulfonilo com C1-C6 nos radicais alquilo, em que Het representa respectivamente furilo» tienilo, pirrolilo, imidazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, pirrolidilo, piperidilo, piperazinilo, morfolino, tiomorfolino, tetrahidro-furilo, tetrahidro-pirilo, tetrahidro-tienilo, indolilo, quinolilo ou isoquinolilo, podendo estes ser também substituidos oom um ou dois gru pos iguais ou diferentes de entre os grupos alquilo oom 01-04, alooxi com 01-04, alcóxi-carbonilo com 01-04 no radical alcoxi, aloóxicarbonil-amino com 01-04 no radical alcoxi, hidroxi, amino, mono ou dialquil-amino com01-04 nos radicais-alquilo,· ou óxido·2 2*R e R representam independentemente um do outro- hidrogénio,- carboxilo,- um grupo alquilo com C1-C8, eventualmente substituido com até dois radicais iguais ou diferentes de entre- hidroxi,- alcoxi com 01-04,- alquil-tio com 01-04,- alquil-sulfinilo com 01-04,- alquil-sulfonilo com 01-04,- alcanoilóxi com 01-04,- carboxi,- alcóxi-carbonilo com 01-04 no radical alcoxi,- amino,- amidino,- guanidino, - Η,H’-di-(benziloxicarbonil)-guanidino,- carbamoilo,- aril-alcóxi-carbonilo com 06-010 no radioal arilo e C1-C3 no radical alcoxi,- alcóxi-carbonilamino com 01-05 no radical alcoxi,- aril-alcóxi-carbonilamino com 06-010 no radical arilo 01-03 no radioal alcoxi, ou- cicloalquilo com 03-010,- cicloalquil-alquilo com 03-010 no radioal cicloalquilo e C1-C3 no radical alquilo,- arilo com 06-010,- aril-alquilo com 06-0-10 no radical arilo e 01-03 no radical alquilo, podendo o radical arilo ser eventual mente substituido com um, dois ou três radicais iguais ou diferentes de entre- E, 01, Br,- hidróxi,- alôóxi com 01-04,- alquilo com 01-04,- alcóxi-carbonilo com 01-04, e- amino ou- Het-alquilo com 01-04 no radical alquilo, em que Het tem1 1* as definições apresentadas em-R e R- , ou representa furilo, pirazolilo-,· benzo-tienilo, indolilo ou tienilo;3 3*R e R representam independentemente um do outro- hidrogénio ou- metilo·A a*R e R representam independentemente um do outro- hidrogénio ou- metilo;5 6 7R , R e R têm as definições indicadas na reivindicação 3;R e R * representam independentemente um do outro- hidrogénio,Q- metilo, etilo ou n-propilo, ou formam em conjunto com R9* z ou R e oom os átomos aos quais estes estão ligados, uma estrutura de l,2,3,4rtetrahiâro-isoquinolina ou 2-aza biciclo-octano;R5 e R5* têm independentemente um do outro, as definições a- 90 2 2* presentadas para R e R , ou representam alcanoil-óxi com C1-C8 ou formam em conjunto com 10 lOsteR ou R e com os átomos aos quais estes estão ligados, sistemas anelares ciclicos com 5 a 7 átomos no anel; ou11 11* representam em conjunto com R ou R , um sistema tiocroma no, cujo átomo de enxofre pode apresentar-se eventualmente oxidado de modo a formar, a sulfona·10 10*R e R representam independentemente um do outro- hidrogénio ou- metilo·R^ e R^·* têm as definições indicadas na reivindicação 3; podendo nos compostos da formula geral X acima- descritos, um ou mais grupos amídicos (-00EH-) da cadeia principal ser substituidos conforme descrito na reivindicação 3;R^4 representa- hidrogénio ou- metilo· bem como dos seus sais fisiologicamente toleráveis,- ” Processo para preparação de um composto da fórmu la geral I de acordo com as reivindicações 1 a 4, caracterizado por se obterem designadamente da fórmula geral I na qualQ representa um radical da fórmula geral IIa;1 1*R e R representam independentemente um do outro- hidrogénio,- carboxilo,- um grupo alquil-sulfonilo oom 01-08,- nm grupo alquil-sulfinilo com 01-08,- um grupo amino, di ou trihidróxi-alquilsulfonilo com 01-08,- hidroxi-alcanoilo com 01-010,- mono, di, tri ou tetrahidróxi-alquilo com C1-C4,- alcanoilóxi-alquilo com 01-08 no radical alcanoilo e 01-C10 no radical alquilo- 1,2-diacetóxi-etilo,- 1,2,3-triacetóxi-propilo,- alcanoilo com Cl-Cll,- amino-alcanoilo com 01-011,- H-alcóxicarbonilamino-alquilo com C1-C4 no radical alcóxi e 01-08 no radical alquilo,- dialquilamino-alcanoilo com Cl-07 nos radicais alquilo e C2-C11 no radical alcanoilo,- cicloalquil-carbonilo com 03-09 no radical cicloalquilo,- amino-cicloalquil-carbonilo com 03-08 no radical cicloalquilo,- amino-cicloalquil-sulfonilo com C3-C8 no radical cicloalquilo»- fenilo,- trifenil-alquilo com 01-02 no radical alquilo,- aril-alquilo com G6-C10 no radical arilo e C1-C4 no radi cal alquilo,- aril-alcanoilo com C6-C10 no radical arilo e 02-011 no radical alcanoilo,- benzoilo ou benzo-sulfonilo eventualmente substituídos com halogénio, amino, alquilo com 01-07, alcóxi com 01-07 ou alcóxi-carbonilo com 01-07 no radical alcóxi,- benzil-sulfonilo, benzil-sulfinilo ou benzil-tio-eventualmente substituídos com halogénio, amino, alquilo com 01-07, alcóxi com 01-07 ou alcóxi-carbonilo com 01-07 no radical alcóxi,- amino,- alcóxicarbonil-amino com C1-C4 no radical alcóxi,- alcanoilo com 01-012 substituido com hidroxi, amino e eventualmente com fenilo ou ciclohexilo,- aril-alquilo ou cicloalquil-alquilo oom 06-010 no radical arilo, C3-C10 no radical cicloalquilo e 01-04 nos radicais alquilo, ou alquilo com 01-08, eventualmente substi- 92 »- tuidos com amino protegido,- alcóxicarbonilo com C1-C1O no radical alcoxi,- alcóxicarbonilo com C1-C1Q no radical alcoxi, substituido,- aril-alcóxioarbonilo com C6-C14 no radical arilo e C1-C6 no radical alcoxi,- 9-fluorenil-metóxi-carboniIo,- 1-desóxi-hexocetosilo ou 1-desóxi-pentocetosilo,- hexosilo ou pentosilo,- 6-desóxi-hexosilo,- radicais de amino-sacáridos,- lactosilo,- maltosilo, podendo os açúcares apresentar-se ligados na sua forma de piranose ou furanose- Het-carbonilo ou Het-sulfonilo,- Het-alquilo com C1-C6 no radical alquilo,- Het-alcanoilo com C1-C6 no radical alcanoilo,- Het-mercapto-alquilcarbon.ilo com C1-C3 no radical alquilo, em que Het representa- pirrolilo,- imidazolilo,- piridilo,- pirimidilo,- pirrolidilo,- piperidilo ou- morfolino, podendo estes ser também substituídos com um ou dois gru pos iguais ou diferentes de entre os grupos alquilo com C1-C4, alcóxi-carbonilo com C1-C4 no radical alcoxi, alcóxicarbonil-amino com C1-C4 no radical alcoxi, hidróxi, amino, mono ou dialquil-amino com C1-C4 nos radicais alquilo;2 2*R e R representam índependentemente um do outro- hidrogénio,- carboxilo,- 93 - metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, n-butilo, isobutilo, sec.-butilo, pentilo, hexilo,- ciolohexilo,- ciclopentil-metilo, cicloh.exil-metilo, cicloheptil-metilo,- 4-metil-ciclohexil-metil,- 1-decah.idro-naftilmetilo, 2-decahidro-naftilmetilo,- fenilo,- benzilo,- 2-fenil-etilo,- 1-naftil-metilo, 2-naftil-metilo,- 2-metil-benzilo, 3-metil-benzilo, 4-metil-benzilo,- 2,4,6-trimetil-benzilo,- 4-tert.-butil-benzilo,- 4-tert.-butóxi-benzilo,- 4-b.idr óxi-benz ilo,- 4-metóxi-benzilo,- 2,4-dimetóxi-benzilo,- 3,4-dihidroxi-benzilo,- 3,4-dimetóxi-benzilo,- (benzdioxalan-4-il)-metilo,- 4-cloro-benzilo,- hidróxi-metilo,- 1-hidróxi-etilo,- 2-piridil-metilo, 3-piridil-metilo, 4-piridil-metilo, 2-(4-piridil)-etilo,- 2-tienil-metilo, 3-tienil-metilo,- 2-(2-tienil)-etil, 2-(3-tienil)-etilo,- indol-2-il-metilo, indol-3-il-metilo,- (l-metil-imidazol-4-il)-metilo,- imidazol-4-il-metilo, imidazol-l-il-metilo,- 2-tiazolil-metilo,- 3-pirazolil-metilo,- 4-pirimidil-metilo,- 2-benzo/“b__7tienil-metilo, 3“benzo/“b_7tienil-metilo,- 2-furil-metilo,- 94 - 2-(metiltio)-etilo,- 2-(metilsulfinil)-etilo,- 2-(metilsulfonil)-etilo,R3, R3*, R4v R4*, R10 e R10* representam- hidrogénio,R representa,- hidrogénio,- alquilo oom 01-06 ou- um equivalente de um catião farmacológicamente tolerável;r6 represerta- oxigénio;QR e R representam independentemente um dc outro ** hi&pogexiio >9 9* z ou formam em conjunto oom R ou R e com os átomos aos quais estes estão ligados, uma estrutura de 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina ou 2-azabiciclo-ootano;9 9* λ ~R e R - tem independentemente um do outro, as definições a2 2* presentadas para R e R , ou representam- hidroxi,- acetoxi,- tert.butoxi-metilo,- 3-guanidino-propilo,- carbamoil-metilo, carbamoil-etilo,- carboxi-metilo, carboxi-etilo,- mercapto-metilo,- (l-mercapto-l-metil)-etilo,- amino-metilo, 2-amino-etilo, 3-amino-propilo, 4-amino-butilo,- N,N-dimetil-amino,- N,N,-di-(benziloxicarbonil)-guanidino-propilo,- 2-benziloxicarbonil-etilo, benziloxicarbonil-metilo, ou- 4-benzilcarbonil-aminobutilojR e R representam independentemente um do outro,- hidrogénio,- 95 - hidróxi ou- aoetóxi· podendo nos compostos da fórmula geral I acima.....descritos, um ou mais grupos amídicos (-ΟΟΤ3Η-) da cadeia principal ser subs tituidos por -CH2HR14- ou -OH(OH)OH2-;R·'4 representa- hidrogénio ou- metilo, hem como dos seus sais fisiologicamente toleráveis.- 6s Processo para preparação de um composto da fórmu la geral I de acordo com as reivindicações 1 a 5, caracterizado por se obterem designadamente compostos da fórmula geral I na qualQ representa um radical da fórmula geral lia,1 1*R e R representam independentemente um do outro- hidrogénio,- carboxilo,- um grupo alquil-sulfonilo com 01-08,- um grupo mono ou dihidróxi-alquilsulfonilo com 01-08,- mono, di ou trihidróxi-alquilo com Cl-03,- alcoxicarbonilo com 01-08 no radieal alcóxi,- aril-alcóxicarbonilo com 06-010 no radical arilo e 01-04 no radical alcóxi,- 9-fluorenil-metóxi-carbonilo,- alcanoilóxi-alquilo com 01-04 no radical alcanoilo e 01-06 no radical alquilo,- 1,2-diacetóxi-etilo,- 1,2,3-triacetóxi-propilo,- fenilo,- trifenil-metilo,- aril-alquilo com 06-010 no radical arilo e 01-04 no radi cal alquilo,- benzo-sulfonilo eventualmente substituído com halogénio, amino, alquilo com 01-04, ou metoxi,- benzil-sulfonilo, benzil-sulfinilo ou benzil-tio eventualmente substituídos com halogénio, amino, alquilo com 01-04 ou metoxi,- Het-carbonilo ou Het-sulfonilo,- Het-alcanoilo com 01-04 no radical alcanoilo,- Het-mercapto-alquilcarbonilo com 01-03 no radical alquilo, em que Het representa- pirrolilo,- imidazolilo,- piridilo,- pirimidilo,- pirrolidilo,- piperidilo ou- morfolino, podendo estes ser também substituídos com um ou dois gru pos iguais ou diferentes de entre os grupos metilo, amino, e alcóxi-carbonilamino com Cl-04 no radical alcóxi,- amino-cicloalquil-carbonilo com 03-06 no radical cicloalquilo,- alcanoilo com 01-08, substituído com hidroxi e amino, e eventualmente com fenilo e ciolohexilo,- fenil-alquilo ou ciclohexil-alquilo com 01-06 nos radicais alquilo, eventualmente substituídos com amino prote gido,- amino,- alcóxicarbonil-amino com 01-04 no radical alcóxi,- benzilóxi-carbonilamino,- 1-desoxi-hexocetosilo ou 1-desoxi-pentocetosilo,- hexosilo ou pentosilo, podendo os açúcares apresentar-se ligados na forma piranose ou furanose;2 2asR e R representam independentemente um do outro- hidrogénio,- metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, n-butiloy isobutilo, sec.-butilo, pentilo, hexilo,- ciclopentil-metilo, ciclohexil-metilo,- 4-metil-ciclohexil-metilo,- fenilo,- benzilo,- 2-fenil-etilo,- 1-naftil-metilo, 2-naftil-metilo,- 2-metil-benzilo, 3-metil-benzilo, 4-metil-benzilo,- 2,4,6-trimetil-benzilo,- 4-tert.-buiil-benzilo,- 4-metéxi-benzilo,- 3,4-dihidroxi-benzilo,- 3,4-dimetoxi-benzilo,- 2-piridil-metilo, 3-piridil-metilo, 4-piridil-metilo ou- 2-(4-piridil)—etilo;R3, R3*, R4, R4*, R10 e R10* representam- hidrogénio;5 6 λRJ e R têm as definições indicadas na reivindicação 5;8 8*R e R representam independentemente um do outro *“ liidrogeiiio,9 9* χ ou formam em conjunto com R ou R e com os átomos aos quais estes estão ligados, uma estrutura de 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina ou 2-azabiciclo-octano;9 9* λR e R tem independentemente um do outro, as definições9 9* ~ apresentadas para R e R na reivindicação 5;11 11*R e R representam independentemente um do outro,- hidrogénio,- hidroxi ou- acetoxi· podendo os compostos da formula geral I acima descritos, um ou mais grupos amídicos (-GONH-) da-cadeia principal ser subs tituidos por -OHgNH- ou -OH(OH)GHg-;bem como dos seus sais fisiologicamente toleráveis,- 7a Processo para preparação de um composto da fórmu la geral I de acordo com as reivindicações 1 a 6, caracterizado por se obterem designadamente compostos da fórmula geral I na qual os radicais com e sem asterisco (*) são respec tivamente idênticos entre si;Q representa um radical da fórmula geral lia·Y representa oxigénio;A representa um radical da fórmula IV, na qual E, F ou G representam- Gly, Ala, Vai, Leu, Ile, Nva, Nle, Phe, Tyr, Asp ou Glu e n+o+p representam 0 ou 1;D representa R ou um radical das fórmulas V ou VI;R1 representa- hidrogénio,- um grupo alquilo-sulfonilo com G1-G6,- aril-alquilo com 06-010 no radical arilo e 01-02 no radi cal alquilo,- trifenil-metilo,- alcóxi-carbonilo com 01-06 no radical alcoxi, ou- aril-alcóxicarbonilo com 06-010 no radical arilo e C1-C2 no radical alcoxi,R representa hidrogénio, fenilo ou benziio;R2, r\ Ηθ, R1® e R11 representam hidrogénio;R3 representa hidrogénio ou alquilo com 01-06;r6 representa oxigénio eK9 representa hidrogénio, n-propilo, isopropilo, n-hutilo, sec-butilo, isobutilo, benziio, carboxi-metilo, carboxi-etilo, 1-naftil-metilo, 2-naftil-metilo, 2-(metiltio)-etilo, 2-(metilsulfinil)-etilo, 2-(metilsulfonil)-etilo, indol-2-il-metilo ou indol-3-il-metilo, bem como dos seus sais fisiologicamente toleráveis.- 8§ Processo para preparação de um composto da fórmu la geral I de acordo oom as reivindicações 1 a 7, caracterizado por se obterem designadamente compostos da fórmula geral I na qual os radicais com e sem asterisco (*) são respectiva mente idênticos entre si;Q representa um radical da fórmula geral lia;Y representa oxigénio;A representa um radical da fórmula IV, na qual Ε, P ou G representam Vai, Phe, Ile ou Asp, e n+o+p representam 0 ou 1;D representa R ou um radical das fórmulas V ou VI;R^ representa- hidrogénio,- um grupo alquil-sulfonilo oom 01-06,- fenil-alquilo com 01-02 no radical alquilo,- trifenil-met-ilo;- alcóxi-carbonilo com 01-06 no radical alcoxi, ou- fenil-alcóxioarbonilo com Cl-02 no radical alcoxi, r^ representa hidrogénio, fenilo ou benzilo;34.58 ΙΟ Π >R , R\ R , R , R e_R representam hidrogénio·5 *R representa hidrogénio ou alquilo com 01-04;6 *R representa oxigénio e9 #R representa hidrogénio, isopropilo, sec-butilo, benzilo, carboxi-metilo, 1-naftil-metilo, 2-(metiltio)-etilo ou in dol-2-il-met ilo;bem como dos seus sais fisiologicamente toleráveis.- 92 Processo para preparação de uma composição farma cêutica para inibição da proteases retrovirais e tratamento do sindrome de imunodeficiência adquirida”, caracterizado- 100 por se incorporar como ingrediente activo um composto da fór mula geral I quando preparado de acordo com as reivindicações 1 a 8, numa formulação galénica adequada, em conjunto com um ou mais excipientes.A requerente reivindica as prioridades dos pedidos alemães apresentados em 16 de Dezembro de 1989 e em 13 de Junho de 1990, sob os nas P 39 41 607.0 e P 40 18 942.2, respectivamente·Lisboa, 13 de Dezembro de 1990
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