NO810941L - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alkyltioacylaminosyrer - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alkyltioacylaminosyrer

Info

Publication number
NO810941L
NO810941L NO810941A NO810941A NO810941L NO 810941 L NO810941 L NO 810941L NO 810941 A NO810941 A NO 810941A NO 810941 A NO810941 A NO 810941A NO 810941 L NO810941 L NO 810941L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
methylpropanoyl
proline
general formula
ethylthio
Prior art date
Application number
NO810941A
Other languages
English (en)
Inventor
Franz Esser
Otto Roos
Walter Loesel
Ingrid Wiedemann
Wolfram Gaida
Wolfgang Hoefke
Original Assignee
Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Sohn Ingelheim filed Critical Boehringer Sohn Ingelheim
Publication of NO810941L publication Critical patent/NO810941L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

Terapeutisk aktive alkyltioacylaminosyrer med den generelle formel. hvor. RX betyr en nitro-, cyano- eller pyridylgruppe eller en av gruppene -COR', -COOR', -PO(OR')eller. Rbetyr hydrogen, en lavere alkylgruppe med 1 eller 2 karbonatomer, en av gruppene -COOR' eller -COR' eller resten -S0CH,. Rbetyr hydrogen, en alkoksygruppe med 1-3 karbonatomer, en fenylgruppe eller en tienylrest,. Rbetyr hydrogen eller en metylgruppe,. X betyr en av gruppene -CH-C-eller -CH-S-CH- og. R' betyr en alkylgruppe med 1 eller 2 karbonatomer og salter derav.De nye forbindelser har spesielt blodtrykksenkende virkning.Fremstilling av forbindelsene er beskrevet.

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye substituerte alkyltioacylaminosyrer med den generelle formel
og deres basiske salter.
I denne formel betyr:
R^ en nitro-, cyano- eller pyridylgruppe eller en av gruppene
1*2 hydrogen, en lavere alkylgruppe med 1 eller 2 karbonatomer, en av gruppene -COOR' eller -COR' eller resten -S02CH3,
R^ hydrogen, en alkoksygruppe med 1-3 karbonatomer, en fenylgruppe eller en tienylrest,
R^ hydrogen eller en metylgruppe,
X en av gruppene -CH2-CH2-CH2- eller -CH2-S-CH2~, og
R' en alkylgruppe med 1 eller 2 karbonatomer.
Den som betydning for resten R^nevnte pyridylgruppe kan være-knyttet til det øvrige molekyl i 2-, 3- eller 4-stilling, fortrinnsvis 4-stilling.
De nye forbindelser oppviser generelt flere asymmetrisentre og foreligger derfor som diastereoisomerer eller i form av racematene resp. de racemiske blandinger. Oppfinnelsen omfatter fremstilling av både de racemiske blandinger og de enkelte diastereomerpar. De foretrukne forbindelser er de enantiomerer hvor det asymmetriske C-atom i aminosyren foreligger i L-konfigurasjon.
De nye forbindelser danner salter med uorganiske og organiske baser. Eksempler på uorganiske baser er ammoniakk, alkalimetallhydroksyder så som natrium- eller kaliumhydroksyd .eller jordalkalimetallhydroksyder så som kalsium- eller magnesium-hydroksyd; og som organiske baser, kan nevnes dicykloheksylamin, N,N'-dibenzyletylendiamin, N,N'-bis-(dehydro-abietyl)-etylendiamin, N-metyl-D-glycamin, arginin eller lysin .
De nye forbindelser kan fremstilles efter forskjellige fremgangsmåter:
a) Ved addisjon av den frie merkaptogruppe i en forbindelse med den generelle formel
hvor restene R. og X har de ovenfor angitte betydninger, og R,- betyr hydrogen eller en lavere alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, til dobbeltbindingen i et olefin som er aktivert med minst én elektrontiltrekkende gruppe, og som har den generelle formel
hvor restene R^, R ? og R^har de ovenfor angitte betydninger, • og når R^ er forskjellig fra hydrogen, påfølgende sur eller alkalisk avspaltning av estergruppen.
Addisjonsreaksjonén kan utføres i nærvær eller fravær av oppløsningsmidler. Egnede oppløsningsmidler er vann, alkohol, eter, tetrahydrofuran, dioksan, halogenerte hydrokarboner så som diklormetan, benzen, toluen, etylacetat, aceton, dimetyl-sulfoksyd, dimetylformamid og pyridin. Også det anvendte, aktiverte olefin kan, hvis det er flytende, anvendes som opp-løsningsmiddel.
Foretrukne oppløsningsmidler er vann og etanol.
Addisjonen kan skje som radikalreaksjon eller ione-reaksjon. Den foretrukne ioniske addisjon foretas i et pH-område fra 6 til 14, fortrinnsvis mellom pH 7 og 10. Det har da vist seg gunstig å tilsette ett eller flere basiske stoffer så som ammoniakk, trietylamin, trimetylamin, dicykloheksylamin, N-metylmorfolin, piperidin, pyridin, trimetylbenzylammoniumhydroksyd, alkalihydroksyd, alkali-karbonat eller alkalialkoholat. Foretrukne baser er ammoniakk, trietylamin, dicykloheksylamin og N-metylmorfolin.
Reaksjonstemperaturen ved den ioniske addisjon kan, alt efter de anvendte utgangsstoffer, variere innenfor vide grenser og ligger mellom -80 og +150°C. Et temperaturområde mellom 0 og 50°C foretrekkes.
Omsetningen foretas vanligvis under normaltrykk og nitrogenatmosfære, men anvendelse av forhøyet trykk kan i mange tilfeller være fordelaktig.
Ved gjennomføring av addisjonen ved radikal-reaksjon, må en radikaldanner innføres,' f.eks. benzoyIperoksyd, di-tert.butyIperoksyd,, ascaridol, . azobis- (isobutyronitril) eller kaliumpersulfat. Omsetningen skjer under de betingelser som er nevnt for ionisk addisjon. b) En ytterligere fremgangsmåte for fremstilling av de nye forbindelser består i omsetning av en substituert alkyltio-, karboksylsyre med den generelle formel
hvor restene R^, R2, R^og R^har de ovenfor angitte betydninger, med en aminosyre med den generelle formel hvor R,, har den ovenfor angitte betydning.
Sammenkoblingen av forbindelsene med de generelle formler IV og V skjer ved hjelp av koblingsreaksjoner som er vanlige i peptidkjemien, under anvendelse av en aktivert alkyltiokarboksylsyre med formel IV. Som karboksyl-aktiverende grupper kan man anvende syreklorider, azider, anhydrider, p-nitrofenylestere, triklorfenylestere, tiofenyl-estere, o-cyanometylestere osv. Som koblingsmidler anvendes fortrinnsvis karbonyldiimidazol, dicykloheksylkarbodiimid eller klormaursyreestere (se Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, bind XV, del II, 1974) .
En eventuelt tilstedeværende estergruppe (R^= O-alkyl) fjernes i tilknytning til koblingsreaksjonen ved hydrolytisk eller acidolytisk spaltning.
c) Dimere forbindelser med den generelle formel I hvor R^betyr gruppen .. ■ får man ved.omsetning av en forbindelse med den generelle formel II med divinylsulfon i molforholdet 2:1 under de ved a) og b) angitte reaksjonsbetingelser.
Ved de ovenfor beskrevne fremgangsmåter kan utgangsforbindelsene foreligge i form av sine racemiske blandinger eller sine diasterepisomerer. Hvis de racemiske blandinger anvendes, kan de erholdte reaksjonsprodukter spaltes ved vanlige fremgangsmåter, f.eks. ved fraksjonert krystallisasjon eller ved vanlig kromatografi.
Det foretrekkes slike forbindelser med den generelle formel I hvor R^ betyr hydrogen, acetyl eller metoksykarbonyl, R2betyr nitro, acetyl eller metoksykarbonyl, R^ betyr fenyl, tienyl eller metoksy, og R^betyr metyl, og X har den ovenfor angitte betydning.
Spesielt foretrekkes 1-[3- (1-fenyl-2-nitroetyltio)-2-D-metyIpropanoyl]-L-prolin, 1-[3-(1-tienyl(2)-2-nitroetyltio)-2-D-metylpropanoy1]-L-prolin, 1-[3-(1-metoksy-2,2-bis-metoksykarbonyl-etyltio)-2-D-metyIpropanoyl]-L-prolin, l-[3-(l-fenyl-2-nitroetyltio)-2-D,L-metyIpropanoyl]-L-prolin og l-[3-(l-fenyl-2,2-diacetyl-etyltio)-2-D-metylpropanoyl]-L-prolin og deres salter.
Videre foretrekkes forbindelser hvor 3-merkapto-2-mety1-propionsyren foreligger i D-form, og aminosyren som ligger til grunn for formel I, foreligger i L-form.
I henhold til de ovenfor beskrevne fremgangsmåter kan f.eks. de følgende forbindelser fremstilles: 1-[3- (l-fenyl-2-nitroetyltio)-2-D-métyIpropanoyl]-L-prolin, 1-[3-(1-tienyl(2)-2-nitroetyltio)-2-D-metylpropanoyl]-L-prolin, 1-[3-(1-fenyI-2-nitroetyltio)-2-D,L-metyIpropanoyl]-L-tiazolidin-4-karboksylsyre, 1-[3-(1-tiényl(3)-2-nitroetyltio)-propanoyl]-L-prolin, 1-[3-(1-fenyl-2,2-diacetyl-etyltio)-2-D-metylpropanoyl]-L-prolin, 1-[3-(2-metyl-2-nitrilo-etyltio)-2-D-metylpropanoyl]-L-prolin, 1- [ 3- (2-pyridyl (4 ) -e ty ltio) - 2-D-metylpropanoyl ] -L-prolin ,- 1-[3- (1-fehyl-2,2-bis-(etoksykarbonyl)-etyltio)-propanoyl]-L-prolin, 1-t 3-(3-okso-n-butyltio)-2-D-metylpropanoyl]-L-prolin, 1-[3-(1-p-cyanofenyl-2-nitro-etyltio)-2-D-metylpropanoyl]-L-prolin, 1- [ 3- (l-p-tolyl-2-nitro-etyltio)-2-D-metylpropanoyl]-L-prolin, 1-[3- (1-tienyl(3)-2-nitro-etyltio)-propanoyl]-L-prolin, 1-[3-(1-fenyl-2,2-diacetyl-etyltio)-2-D-metylpropanoyl]-L-prolin, 1—[3-(1-feny1-2,2-bis-(etoksykarbonyl)-etyltio)-2-D-metylpropanoyl ]-L-prolin, 1-[3-(l-métoksy-2,2-bis-(metoksykarbonyl)-etyltio)-2-D-metylpropanoyl ]-L-prolin, l-[3-(2-(0,0-dietylfosfonyl)-etyltio)-2-D-metylpropanoyl]-L-prolin, 1-[3-(1-fenyl-2-metylsulfonyl-etyltio)-2-D-metylpropanoyl]-L-prolin, I-[3-(l-metoksy-2,2-bis-(metoksykarbonyl)-etyltio)-2-D-metylpropanoyl ] -L-prolin , 1- [3- (2-etoksykarbonyl-etyltio)-2-D-metylpropanoyl]-L-prolin, sulfonyl-bis-[(etyltio-2-D-metyIpropanoyl)-L-prolin] med formelen
sulfony1-bis-[(etyItio-propanoyl)-L-prolin], 1-[3-(l-fenyl-2-metylsulfonyletyltio)-2-D-metylpropanoyl]-L-prolin.
Utgangsforbindelsene med de generelle formler II, III og V er kjent fra litteraturen. Forbindelser med den generelle formel IV er nye, og de kan fremstilles ved addisjon av den frie SH-gruppe i en merkaptoalkylkarboksylsyre til dobbeltbindingen i et olefin som er substituert med én eller flere elektronegative grupper.
De substituerte alkyltioacylaminosyrer med den generelle formel I er i besittelse av en sterk, langvarig blodtrykksenkende virkning. Dette beror på en hemning av det angiotensin I-omdannende enzym og derved en blokkering av dannelse av vasokonstriktoren angiotensin II fra angiotensin I. Dessuten virker de nye- forbindelser hemmende på enzymet kininase II som er ansvarlig for bradykinin-nedbrytningen og som kan ansees som identisk med det ovennevnte omdannende enzym. Da bradykinin har en karutvidende virkning, forsterkes den blodtrykksenkende effekt på grunn av denne ytterligere virkning. Den blodtrykksenkning som oppnås ved hjelp av bradykinin på normale rotter, forsterkes ved hjelp av de nye forbindelser. Den iakttatte blodtrykksenkende virkning på ikke-forhåndsbehandlede genetiske høytrykkrotter kan også være et uttrykk for denne virkning.
Således medfører sluttproduktet ifølge eksempel 1 på en genetisk høytrykkrotte en blodtrykksenkning på 19% ved en dosering på 30 mg/kg p.o.
Den blodtrykksenkning som forårsakes på rotter ved i.v.-injeksjon av 3,0 yg/kg bradykinin, forsterkes med 142% ved administrering av 1,38 ymol/kg i.v.
De ifølge eksempel 1 og 3 oppnådde sluttprodukter viser overfor angiotensin-I-omdannende enzym in vitro hemnings-aktiviteter (IC5q) på henholdsvis 1-10<-8>og 1,8-10~<9>M/l. Som ICj-q betegnes her den hemmende konsentrasjon som medfører at det angiotensin-I-omdannende enzym hemmes inntil 50% (se H.S. Cheung, D.W. Cushman, Biochem. Biophys. Acta 293, 451 (1973)) .
De nye forbindelser mangler SH-gruppen, som for stoffer med lignende struktur, f.eks. kaptopril, for en stor del gjøres ansvarlig for bivirkningene. Det kan således ventes at de nye forbindelser vil være mer forlikelige.
For anvendelse i terapien blandes de nye forbindelser med vanlige farmasøytiske fyll- eller bæremidler, fortynnings-, spreng-, binde-, glide-, fortyknings- eller fortynningsmidler. Som. farmasøytiske tilberedelses former kan f .eks. anvendes tabletter, kapsler, stikkpiller, oppløsninger, safter, emulsjoner eller dispergerbare pulvere, idet eventuelt ytterligere kjente virkestoffer, f.eks. saluretika, diuretika og/eller antihypertonika kan tilsettes.
Passende, tabletter kan f.eks. fremstilles ved å blande virkestoffet eller virkestoffene med kjente hjelpestoffer, f.eks. inerte fortynningsmidler så som kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat eller melkesukker, sprengmidler så som maisstivelse eller alginsyre, bindemidler så som stivelse eller gelatin, smøremidler så som magnesiumstearat eller talk, og/eller midler for å oppnå en depotvirkning, så som karboksypoly-metylen, karboksymetylcellulose, celluloseacetatftalat eller polyvinylacetat. Tablettene kan bestå av flere skikt.
Tilsvarende kan dragéer fremstilles ved at kjerner fremstilt analogt med tablettene overtrekkes med midler som vanligvis anvendes i dragéovertrekk, f.eks. kollidon eller skjellakk, gummi arabicum, talk, titandioksyd eller sukker. For å oppnå en depotvirkning eller for å unngå uforlikeligheter kan kjernen også bestå av flere skikt. Likeledes kan også dragéovertrekket bestå av flere skikt for å oppnå en depotvirkning, idet de ovenfor for tabletter nevnte hjelpestoffer kan anvendes.
Safter av de nye virkestoffer eller virkestoff-kombinasjoner. kan dessuten inneholde et søtningsmiddel så som sakkarin, cyklamat, glycerol eller sukker samt et smaks forbedrende middel som f.eks. aromastoffer så som vanillin.eller appelsinekstrakt. Dessuten kan de inneholde suspenderingshjelpestoffer eller fortykningsmidler så som natriumkarboksymetylcellulose, fuktemidler så som kondensasjonsprodukter av fettalkoholer med etylenoksyd, eller beskyttelsesstoffer så som p-hydroksy-benzoater..
Injeksjonsoppløsninger fremstilles på vanlig måte, f.eks. under tilsetning av konserveringsmidler, så som p-hydroksy-benzoater, eller stabilisatorer, så som alkalisalter av etyiendiamintetraeddiksyre under tilsetning av egnede opp-løsningsforbedrende midler, og fylles i injeksjons flasker eller ampuller. Kapsler inneholdende ett eller flere virkestoffer eller virkestoffkombinasjoner kan f.eks. fremstilles ved at virkestoffet blandes med inerte bæremidler så som melkesukker eller sorbitol og innkapsles i gelatinkapsler.
Den daglige dose for anvendelse av de nye forbindelser med den generelle formel I og salter derav er 50 - 1000, fortrinnsvis 100 - 600 mg og kan administreres i 1 - 4 enkelt-doser.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.
Eksempel 1
1-[ 3- ( 1- fenyl- 2- nitro- etyltio)- 2- D- metylpropanoyl]- L- prolin
2,7 g 1-(3-merkapto-2-D-metyIpropanoyl)-L-prolin-tert.butylester og 1,5 g w-nitrostyren oppløses i 20 ml vannfri etanol og tilsettes 1 ml N-metylmorfolin under nitrogen ved romtemperatur. Efter ca. 2 timers henstand ved romtemperatur avdrives oppløsningsmidlet under redusert trykk, og residuet opptas i etylacetat. Etylacetatfasen utristes 2 ganger med KHSO^-oppløsning og en gang med NaCl-oppløsning, tørres med MgSO^og inndampes i vakuum. Den erholdte olje behandles ved romtemperatur over 1 time med ca. 30 ml. IN HC1 i iseddik, oppløsningsmidlet avdrives på en rotasjonsfordamper, og residuet tilsettes eter flere ganger og inndampes. Man får 2 g (= 56% av det teoretiske) av tittelforbindelsen som farveløs olje. Analyse: C-^ H^ ^O^ S Beregnet: C 55,72, H 6,05, N 7,64, S 8,75% Funnet: C 56,09, H 6,31, N 7,43, S 8,09%.
Eksempel 2
1-[ 3-( 2- etoksykarboriy1- etyltio)- 2- D- metylpropanoyl]- L- prolin
8,5 g 1-(3-merkapto-2-D-metylpropanoyl)-L-prolin-tert.butylester oppløses i 30 g akrylsyreetylester, tilsettes 2,6 g piperidin og 10 dråper "Triton B" og kokes i 5 timer under tilbakeløpskjøling. Efter avdestillering av overskudd av akrylsyreesteren på rotasjonsfordamperen renses residuet ved kromatogra.fi på en silikagelkolonne med elueringsmidlet CH^C^/metanol (19:1). Over den således erholdte olje helles ca. 100 ml IN HC1 i iseddik, og det hele omrøres i 1 time ved 20°C. Efter inndampning og tilsetning av eter til residuet får man 3,2 g av tittelforbindelsen som olje som oppløses i litt eter, tilsettes den ekvivalente mengde dicykloheksylamin og får stå i flere dager i kjøleskap. Ved avsugning av de utskilte krystaller, vasking med eter og tørring i eksikator kan man isolere 3,5 g (= 23% av det teoretiske) av dicykloheksylammoniumsaltet av tittelforbindelsen, som har en pasta-aktig konsistens. An al <yse:> ' <C> 26 <H> 46 <N> 2°5 <S> Beregnet: C 62,62, H 9,30, N 5,62, S 6,43% Funnet: C 61,89, H 8,81, N 5,39, S 6,48%.
Eksempel 3
1- [ 3-( 1- tienyl( 2)- 2- nitro- etyltio)- 2- D- metylpropanoyl)-L-p rolin
0,35 g 1-(3-merkapto-2-D-metylpropanoyl)-L-prolin og 0,25 g w-nitro-2-vinyl-tiofen oppløses i vannfri etanol, tilsettes 0,16 ml N-metylmorfolin under nitrogen, og blandingen omrøres natten over. ved romtemperatur. Efter inndampning og surgjøring av reaksjonsblandingen med 2N HC1 foretas ekstraksjon med etylacetat, etylacetatuttrekket utristes med NaHCO^-oppløsning, og efter surgjøring med 2N HC1 ekstraheres denne oppløsning påny med etylacetat. Den således erholdte organiske fase tørres over MgSO^og inndampes. Den gjenværende olje tilsettes den ekvivalente mengde dicykloheksylamin og utgnis med petroleter. På denne måte får man 0,3 g (= 34% av det teoretiske) av dicykloheksylammoniumsaltet av 1-[ 3-(1-tienyl(2)-2- nitroetyltio)-2-D-metylpropanoyl]-L-prolin i krystallinsk form med sm.p. 61°C. Analyse: C27 H43 N3 °5 S2 Beregnet: C 58,56, H 7,83, N 7,59, S 11,58% Funnet: C 58,56, H 7,95, N 7,33, S 11,85%.
Eksempel 4
1-[ 3-( 1- tienyl( 2)- 2- nitro- etyltio)- 2- D- metylpropanoyl]-L-prolin
2 g w-nitro-2-vinyl-tiofen og 1,55 g 3~merkapto-2-D-. metylpropionsyre oppløses, i vannfri etanol og tilsettes 1,3 ml N-metyImo.rfolin under nitrogen, og blandingen omrøres natten over ved romtemperatur. Efter inndampning opptas residuet i fortynnet saltsyre, den vandige fase ekstraheres med etylacetat, etylacetatuttrekket utristes med NaHCO^-opp-løsning, og efter surgjøring med 2N HCl ekstraheres denne oppløsning påny med etylacetat. Efter tørring av oppløsningen over MgSO^og.inndampning får man 2,5 g 3-(1-tienyl(2)-2-nitro-etyltio)-2_D-metylpropionsyre som olje. Oljen oppløses i vannfritt metylenklorid, tilsettes 0,9 ml N-metylmorfolin, avkjøles til -15°C under utelukkelse av fuktighet og tilsettes 1,2 g klormaursyreisobutylester. Efter 8 minutter tilsettes en oppløsning av 1,4 g L-prolin-tert.butylester i vannfritt metylenklorid. Man lar blandingen komme til romtemperatur og omrører natten over. Derefter utristes oppløsningen tre ganger med NaHCO^-oppløsning, med mettet KHSO^-oppløsning og en gang med destillert vann, tørres og inndampes, hvorved det. blir tilbake en olje. Oljen behandles i 1 time med IN HC1 i iseddik ved romtemperatur. Derefter foretas inndampning, over residuet helles eter flere ganger, og oppløsningsmidlet av-dampes. Den gjenværende olje tilsettes den ekvivalente mengde dicykloheksylamin og utgnis med eter, hvorved man får 2,8 g (= 42% totalt utbytte) 1-[ 3-(1-tienyl(2)-2-nitro-etyltio)-2- D-metylpropanoyl]-L-prolin-dicykloheksylammoniumsalt i form av hvite krystaller med .sm.p. 61°C.
Eksempel 5
3- [ 3-( 1- feriyl- 2- nitro- etyltio)- 2- D, L- metyIpropanoyl]-L- 1i a z olidi ri- 4- ka rboksylsyre
0,85 g 3-(3-merkapto-2-metylpropanoyl)-L-tiazolidin-4-karboksyIsyre omsettes med 0,5 g co-nitrostyren som beskrevet 1- eksempel 3. Man får 300 mg 3-[3-(1-fenyl-2-nitro-etyltio)-2- D,L-metyIpropanoyl]-L-tiazolidin-4-karboksylsyre-dicykloheksylammoniumsalt med sm.p. 190°C (spaltn.) Analyse.: C^H^O^ Beregnet: C 59,44, H 7,66, N 7,43% Funnet: C 59 , 49 , H 7,73., N 7,05%
E ksempel' 6
1- [. 3- ( 2- cyano- propyItio) - 2- D- metylpropanoyl ] - L- prolin
0,35 g 1-(3-merkapto-2-D-metylpropanoy1)-L-prolin oppløses i vann, oppløsningen innstilles på pH 8,1 med ammoniakk og tilsettes 0,2 g metakrylnitril under nitrogen. Reaksjonsblandingen omrøres natten over, vannet avdestilleres under redusert trykk, og det oljeaktige residuum tilsettes en ekvivalent mengde dicykloheksylamin og utgnis med eter. Man får 0,4 g (- 53% av det teoretiske) hvite krystaller av dicykloheksylammoniumsaltet av tittelforbindelsen med sm.p; 125°C. Analyse: C25H'4 3N3°3S Beregnet: C 64,48, H 9,31, N 9,02, S 6,89% Funnet: C 64,10, H 9,51, N 8,79, S 7,05%.
E ksempel 7
1- [3- (2-p yridyl (' 4) - etyltio) - 2- D- metylpropanoyl ] - L- prolin
0,35 g 1-(3-merkapto-2-D-metylpropanoyl)-L-prolin oppløses i vann, innstilles på pH 7 med trietylamin og tilsettes 0,2 g 4-vinyIpyridin under nitrogen. Man omrører natten over og ekstraherer derefter med etylacetat tre ganger for å fjerne overskudd av vinylpyridin. Den vandige fase inndampes, residuet tilsettes en ekvivalent dicykloheksylamin og utgnis med petroleter (k.p. 40-60°C). Man får 0,4 g (= 50% av det teoretiske) 1-[3-(2-pyridyl(4)-etyltio)-2-D-metylpropanoyl]-L-prolin-dicykloheksylammoniumsalt med sm.p. 121°C. .Utbytte: C28 H45<N> 3°3 <S> Beregnet: C 66,76, H 9,00, N 8,34, ■ S 6,37% Funnet: C 66,64, H 8,61, N 8,06, S 6,74%
Eksempel. 8
1- [ 3- ( 1- p- cy' ano' fenyI- 2- ni troetyltio) - 2- D- metylpropanoyl ] - L- prolin
3 g 1-(3-merkapto-2-D-metylpropanoyl)-L-prolin og 1,3 g p-cyano-oi-ni tros tyren oppløses i etanol og tilsettes 0,75 g N-metylmorfolin under nitrogen. Man omrører natten over ved romtemperatur, avdestillerer etanolen og opptar residuet i mettet KHSO^-oppløsning. Den således dannede emulsjon ekstraheres tre ganger med etylacetat, og de samlede etylacetatfaser utristes tre ganger med 10%ig KHCO^-oppløsning. De samlede KHCO-j-faser avkjøles, surgjøres med konsentrert saltsyre og ekstraheres påny tre ganger med etylacetat. De samlede etyl-acetatf aser vaskes med mettet koksaltoppløsning, tørres med MgSO^. og inndampes. Residuet opptas i isopropanol og tilsettes eter. De utfelte krystaller opptas i metanol, kokes og inndampes. Ved oppløsning i etylacetat og dråpevis tilsetning til eter/ petroleter (40-60°C, 1:1) får man tittelforbindelsen i krystallinsk form. Utbytte: 2,1 g = 72% av det teoretiske, sm.p. '78-80°C. Analyse: ci8<H> 21 <N> 3°5 <S> Beregnet: C 55,23, H 5,41, N 10,73, S 8,19% Funnet: C 55,37,. H 5,52, N 9,60, S 8,78%.
Analogt med eksempel 6 ble videre de følgende sluttprodukter fremstilt: 1-[3-(1-tienyl(3)-2-nitro-etyltio)-propanoyl]-L-prolin, dicykloheksylammoniumsalt (hygroskopisk) Analyse: C^H^O^ Beregnet: C 57,86, H 7,66, N 7,78, S 11,88% Funnet: C 58,68, H 7,86, N 7,01, S 10,79%. 1-[3-(l-fenyl-2,2-diacetyl-etyltio)-2-D-metylpropanoyl]-L-prolin, dicykloheksylammoniumsalt. Sm.p.: 144-145°C. Analyse: C3 3 <H> 5 <Q> N2<0>5 S Beregnet: C 67,54, H 8,59, N 4,77, S 5,46% Funnet: C 66,84, H 8,65, N 4,99, S 5,53%. 1-[3-(1-fenyl-2,2-bis-(etoksykarbony1)-etyltio)-2-D-metylpropanoyl ] -L-prolin , dicykloheksylammoniumsalt. Sm.p.: 76°C Analyse: C3 5 <H5> 4 <N> 2 <0> 7 <S> Beregnet: C 6 4,99, H 8,41, N 4,33, S 4,96% Funnet: C 66,30, H 8,95, N 4,24, S 4,20%. 1-[3-(l-metoksy-2,2-bis-(metoksykarbonyl)-etyltio)-2-D-metylpropanoyl ] -L-prolin, dicykloheksylammoniumsalt . Sm.p.: 103°C. Analyse: C2 gH^ gN2<0gS> Beregnet: C 58,72, H 8,45., N. 4,89, S 5,59% Funnet: C.62,02, H 8,47, N 5,15,. S 4,96%. 1-[3-(2-(0,0-dietylfosfonyl)-etyltio)-2-D-metylpropanoyl]-L-prolin, dicykloheksylammoniumsalt. Sm.p.: 117°C. Analyse: C2 7 <H> 51 <N> 2°6 <P> S Beregnet: C 5.7,63, H 9,15, N 4,98, S-5,70% Funnet: C 58,15, H 9,46, N 5,25, S 5,10%. Sulfonyl-bis-[(etyltio-2-D-metyIpropanoyl)-L-prolin], bis-dicykloheksylammoniumsalt. Sm.p. 127°C. Analyse: <C> 46 <H> 82 <N> 4 <0> 8 <S> 3 Beregnet: C 60,36, H 9,03, N 6,12, S 10,51% Funnet: C 58,30, H 7,35, N 6,08, S 10,07%. 1-[3-(1-fenyl-2-metylsulfonyl-etyltio)-2-D-metylpropanoyl]-L-prolin, dicykloheksylammoniumsalt. Sm.p.: 168°C (spaltn.) Analyse: C3o <H> 4 <8> N2 °5 S2 Beregnet: C 62,04, H 8,33, N 4,82, S 11,04% Funnet: C 62,49, H 8,41, N 5,17, S 10,48%. 1-[3-(3-okso-n-butyltio)-2-D-metylpropanoyl]-L-prolin, dicykloheksylammoniumsalt. Sm.p.: 125°C. Analyse: C^H^I^O^S Beregnet: C 64,06, H 9,46, N 5,98, S 6,84% Funnet: C 63, 78, H 9,53, N .5,64,. S 7,58%. 1-[3-(l-p-tolyl-2-nitroetyltio)-2-D-metylpropanoyl]-L-prolin. Sm.p.: 58°C. Analyse: C18 H24 H2 05 S Beregnet: C 56,83, H 6,36, N 7,36, S 8,43% Funnet: C 56,33, H 6,34, N 7,03, S 8,67%.

Claims (6)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel hvor R^ betyr en nitro-, cyano- eller pyridylgruppe eller en av gruppene -COR' , -COOR' , -PO(OR1) - eller
R2 betyr hydrogen, en lavere alkylgruppe med 1 eller 2 karbonatomer, en av gruppene -COOR' eller -COR' eller resten -S02 CH3 , R^ betyr hydrogen, en alkoksygruppe med 1-3 karbonatomer, en fenylgruppe eller en tienylrest, R^ betyr hydrogen eller en metylgruppe, X betyr en av gruppene -CH2 -CH2 -CH2 - eller -CH2"S-CH2- og -R <1> betyr en alkylgruppe med 1 eller 2 karbonatomer, og salter derav, karakterisert vedat a) den frie merkaptogruppe i en forbindelse med den generelle formel hvor restene R^ og X har de ovenfor angitte betydninger, og R,- betyr hydrogen eller en lavere alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, adderes til dobbeltbindingen i et med minst en elektrontiltrekkende gruppe aktivert olefin med den generelle formel
hvor restene R^ , R2 og R^ har de ovenfor angitte betydninger, og hvis R,, er forskjellig fra. hydrogen, avspaltes estergruppen ■i surt eller alkalisk miljø, eller b) en substituert alkyItiokarboksylsyre med den generelle formel
hvor restene , R2 , R^ °9 R4 har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en aminosyre med den generelle formel
hvor R,- har den ovenfor angitte betydning, og en eventuelt tilstedeværende estergruppe fjernes ved hydrolytisk eller acidolytisk spaltning, eller c) for fremstilling av dimere forbindelser med den generelle formel I hvor R^ betyr gruppen
omsettes en forbindelse med. den generelle formel II med divinylsulfon i molforholdet 2:1, og eventuelt overføres et således fremstilt produkt med den generelle formel I til et salt.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 1-[3-(1-fenyl-2-nitro-etyltlo)-2-D-metylpropanoyl]-L-prolin, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R^ betyr nitro, R2 betyr hydrogen, R-j betyr fenyl, R^ betyr metyl og X. betyr gruppen (CI-^)^-
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 1-[3-(1-tienyl(2)-2-nitro-etyltio)-2-D-metylpropanoyl]-L-prolin, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R-^ betyr nitro, R2 betyr hydrogen, R^ betyr tienyl-2, R^ betyr metyl og X. betyr gruppen (CH,,)^.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 1-[3-(l-fenyl-2-nitro-etyltio)-2-D,L-metylpropanoyl]-L-tiazolidin-4-karboksylsyre, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R-^ betyr nitro, R2 betyr hydrogen, R-. betyr fenyl, R^ betyr metyl og X betyr CH2 -S-CH2 .
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 1-[3-(l-metoksy-2,2-bis-(metoksykarbonyl)-etyltio)-2-D-metylpropanoyl] -L-prolin, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R^ og R2 hver er metoksykarbonyl, R^ er metoksy, R^ er metyl og X er gruppen (CH-j )^ .
6. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 1-[3-(2-pyridyl(4)-etyltio)-2-D-metylpropanoyl]-L-prolin, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R^ betyr pyridyl-4, R2 og R3 betyr hver hydrogen, R^ er metyl og X er gruppen (CH-^-j-
NO810941A 1980-03-22 1981-03-19 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alkyltioacylaminosyrer NO810941L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19803011239 DE3011239A1 (de) 1980-03-22 1980-03-22 Substituierte alkylthioacylaminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO810941L true NO810941L (no) 1981-09-23

Family

ID=6098110

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO810941A NO810941L (no) 1980-03-22 1981-03-19 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alkyltioacylaminosyrer

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP0036572A1 (no)
JP (1) JPS56150059A (no)
AU (1) AU6858881A (no)
DE (1) DE3011239A1 (no)
DK (1) DK127281A (no)
ES (3) ES500553A0 (no)
FI (1) FI810866L (no)
GB (1) GB2072671A (no)
IL (1) IL62445A0 (no)
NO (1) NO810941L (no)
ZA (1) ZA811866B (no)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1258853A (en) * 1982-04-30 1989-08-29 Rudiger D. Haugwitz Substituted 4-phenoxy prolines

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU509899B2 (en) * 1976-02-13 1980-05-29 E.R. Squibb & Sons, Inc. Proline derivatives and related compounds
FR2395998A1 (fr) * 1977-06-29 1979-01-26 Yoshitomi Pharmaceutical Nouveaux derives de la thiazolidine et leur application dans le traitement de l'hypertension
US4283407A (en) * 1977-09-28 1981-08-11 Science Union Et Cie Thiopropionamides, and the pharmaceutical compositions
CA1109475A (en) * 1978-07-27 1981-09-22 Miguel A. Ondetti Thiopropanoylamino acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP0036572A1 (de) 1981-09-30
ES8306138A1 (es) 1982-08-16
ES500553A0 (es) 1982-08-16
IL62445A0 (en) 1981-05-20
GB2072671A (en) 1981-10-07
FI810866L (fi) 1981-09-23
ZA811866B (en) 1982-11-24
ES509618A0 (es) 1983-02-01
ES8400105A1 (es) 1983-01-16
AU6858881A (en) 1981-10-01
ES509619A0 (es) 1983-01-16
JPS56150059A (en) 1981-11-20
ES8400104A1 (es) 1983-02-01
DK127281A (da) 1981-09-23
DE3011239A1 (de) 1981-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0007477B1 (en) 1-(3-mercapto-2-methylpropanoyl)prolyl amino acid derivatives and salts thereof, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing such compounds
US4086338A (en) N-carboxyalkanoyl derivatives of azetidine-2-carboxylic acid
US4154942A (en) Certain tetrahydropyridine-2-carboxylic acids and pyrroline-2-carboxylic acids and derivatives thereof
US4692458A (en) Anti-hypertensive agents
JPS6056705B2 (ja) プロリン誘導体および関連化合物の製造法
US4296113A (en) Mercaptoacyl derivatives of keto substituted proline and pipecolic acid
JPS604815B2 (ja) プロリン誘導体
US4154937A (en) Hydroxycarbamoylalkylacylpipecolic acid compounds
US4310517A (en) Tumor-resolving and histolytic medicaments and their use
MXPA02009311A (es) Inhibidores de las metaloproteasas n-sustituidas que contienen cadenas laterales heterociclicas.
US4241076A (en) Halogenated substituted mercaptoacylamino acids
JPH0316343B2 (no)
EP0053017B1 (en) Amide derivatives
NO810941L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alkyltioacylaminosyrer
NO790568L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av halogensubstituerte merkaptoacylaminosyrer
EP2039682B1 (fr) Sels d&#39;addition d&#39;inhibiteurs d&#39;enzyme de conversion de l&#39;angiotensine avec des acides donneurs de NO, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
US4734420A (en) Anti-hypertensive agents
NO791236L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av pyrrolidin- og piperidinderivater
US4833152A (en) Anti-hypertensive agents
US4456761A (en) 4-Substituted dehydroprolines
US4330548A (en) Mercaptoacyl derivatives of keto substituted pipecolic acid
US4499287A (en) Certain-4-hydroxy-proline derivatives
US4308388A (en) 4-Azido-1-mercaptoacyl pipecolic acid
CA1266661A (en) Acylmercaptoalkanoyl and mercaptoalkanoyl derivatives of aryl and aralkyl sulfinyl or sulfonyl l-prolines
WO1998022443A1 (fr) Derives de n-(imidazolylbutyle) benzenesulfonamide ayant une activite antithrombotique