NO873940L - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fosfingullforbindelser. - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fosfingullforbindelser.Info
- Publication number
- NO873940L NO873940L NO873940A NO873940A NO873940L NO 873940 L NO873940 L NO 873940L NO 873940 A NO873940 A NO 873940A NO 873940 A NO873940 A NO 873940A NO 873940 L NO873940 L NO 873940L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- iii
- tetrakis
- gold
- compounds
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 95
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 239000010931 gold Substances 0.000 claims description 34
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 27
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 20
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 16
- -1 chlorosulfuric acid tetrahydrate Chemical compound 0.000 claims description 13
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 9
- YODZTKMDCQEPHD-UHFFFAOYSA-N thiodiglycol Chemical compound OCCSCCO YODZTKMDCQEPHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229950006389 thiodiglycol Drugs 0.000 claims description 9
- AXVOAMVQOCBPQT-UHFFFAOYSA-N triphos Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AXVOAMVQOCBPQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ABXYOVCSAGTJAC-JGWLITMVSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanethial Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=S ABXYOVCSAGTJAC-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 8
- TVLNGWSWPKIYAO-UHFFFAOYSA-N tris(2-diphenylphosphanylethyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(CCP(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 TVLNGWSWPKIYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 7
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NGDNCZPCIZNCQS-UHFFFAOYSA-N ctk3j8699 Chemical compound Cl=S NGDNCZPCIZNCQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FDWREHZXQUYJFJ-UHFFFAOYSA-M gold monochloride Chemical compound [Cl-].[Au+] FDWREHZXQUYJFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- ZDXOURSGHNOFHL-VFQQELCFSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanethial;sodium Chemical compound [Na].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=S ZDXOURSGHNOFHL-VFQQELCFSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical group [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 19
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 18
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 12
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RPGWZZNNEUHDAQ-UHFFFAOYSA-N phenylphosphine Chemical compound PC1=CC=CC=C1 RPGWZZNNEUHDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 8
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 7
- FVZVCSNXTFCBQU-UHFFFAOYSA-N phosphanyl Chemical group [PH2] FVZVCSNXTFCBQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- XBHZBWVRSJOKPS-UHFFFAOYSA-N C=1C=CC=CC=1C(P(=O)=O)(C=1C=CC=CC=1)CCC(C=1C=CC=CC=1)(P(=O)=O)CCC(P(=O)=O)(C=1C=CC=CC=1)CCC(P(=O)=O)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(P(=O)=O)(C=1C=CC=CC=1)CCC(C=1C=CC=CC=1)(P(=O)=O)CCC(P(=O)=O)(C=1C=CC=CC=1)CCC(P(=O)=O)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XBHZBWVRSJOKPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- XGELIJUZAOYNCA-UHFFFAOYSA-N gold;phosphane Chemical class P.[Au] XGELIJUZAOYNCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 150000004685 tetrahydrates Chemical class 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 2
- 208000005045 Interdigitating dendritic cell sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- ZBKIUFWVEIBQRT-UHFFFAOYSA-N gold(1+) Chemical compound [Au+] ZBKIUFWVEIBQRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- KDKMTIRSYIHSTB-MROZADKFSA-N (2r,3r,4r)-2,3,4,5-tetrahydroxypentanethial Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=S KDKMTIRSYIHSTB-MROZADKFSA-N 0.000 description 1
- ABXYOVCSAGTJAC-DPYQTVNSSA-N (2r,3s,4s,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanethial Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=S ABXYOVCSAGTJAC-DPYQTVNSSA-N 0.000 description 1
- WWPRMQSMBRFAPZ-KCDKBNATSA-N (2s,3r,4r,5s)-2,3,4,5-tetrahydroxyhexanethial Chemical compound C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=S WWPRMQSMBRFAPZ-KCDKBNATSA-N 0.000 description 1
- ABXYOVCSAGTJAC-KVTDHHQDSA-N (2s,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanethial Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=S ABXYOVCSAGTJAC-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(diphenylphosphino)ethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- NADDOZUGAJXMGT-UHFFFAOYSA-M 2-diphenylphosphanylethyl(diphenyl)phosphane;gold(1+);chloride Chemical compound [Cl-].[Au+].C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NADDOZUGAJXMGT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-3-oxopropyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)C(CCC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)=O DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000751599 Amphimedon chloros Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- JYULNMQVMVQBEZ-OUAUKWLOSA-N [(2r,3r,4r)-3,4-diacetyloxy-1-hydroxy-5-sulfanylidenepentan-2-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@H](CO)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)C=S JYULNMQVMVQBEZ-OUAUKWLOSA-N 0.000 description 1
- BARUNXKDFNLHEV-UHFFFAOYSA-N [3-diphenylphosphanyl-2-(diphenylphosphanylmethyl)-2-methylpropyl]-diphenylphosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CC(CP(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)(C)CP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BARUNXKDFNLHEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHZVHNZRFPALHO-UHFFFAOYSA-N [Br].[Na] Chemical compound [Br].[Na] CHZVHNZRFPALHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCAYPVUWAIABOU-UHFFFAOYSA-N alpha-n-hexadecene Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC DCAYPVUWAIABOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- SNUYHFVIKILZHU-UHFFFAOYSA-N bis(2-diphenylphosphanylpropyl)-phenylphosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C(C)CP(C=1C=CC=CC=1)CC(C)P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SNUYHFVIKILZHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- PMCMJPXEJUKOAO-UHFFFAOYSA-M gold(1+);bromide Chemical compound [Au]Br PMCMJPXEJUKOAO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UEBNXKXVIXXGAM-UHFFFAOYSA-N gold(1+);phosphane Chemical class P.[Au+] UEBNXKXVIXXGAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- ILJKKPLHRPIQLD-UHFFFAOYSA-N sulfurochloridic acid;hydrate Chemical compound O.OS(Cl)(=O)=O ILJKKPLHRPIQLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 description 1
- GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N technetium atom Chemical compound [Tc] GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-M thioglycolate(1-) Chemical compound [O-]C(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye fosfin-gull-forbindelser som har tumorcellevekst-inhiberende aktivitet og som kan anvendes, spesielt i form av farma-søytiske preparater inneholdende en effektiv tumorcellevekst-inhiberende mengde av en slik fosfin-gull-forbindelse, for behandling av tumorceller som er følsomme overfor en slik forbindelse, ved at man administrerer en tumorcellevekst-inhiberende mengde av en slik fosfin-gull-forbindelse til et vertsdyr som har slike tumorceller.
Forskjellige referanser innbefattende Clark et al., US-patent 3 364 273, utstedt 16. januar 1968; King et al., J. Am. Chem Soc, 91 (18), 5191-26 (1969); King et al., J. Am. Chem. Soc, 93 (17), 4158-66 (1971); King et al., Inorg. Chem., 10(9),-1851-67 (1971); King, Acc. Chem. Res., 5, 177-85 (1972) og King et al., US-patent 3 657 298, utstedt 18. april 1982 beskriver 1,1,4,7,10,10-heksafenyl-1,4,7,10-tetrafosfodekan.
Forskjellige referanser innbefattende Bartish, US-patent
4 102 920, utstedt 25. juli 1978, og Antberg et al. Inorg. Chem., 23(5), 4170-4174 (1984), beskriver bis(2-difenylfosfinoetyl)-fenylfosfin og/eller bis (2-difenylfosfinopropyl)fenylfosfin.
Forskjellige referanser innbefattende Hebb et al., US-patent 4 361 707, utstedt 3. august 1981, beskriver tris (dif enyl-fosfinoetyl)fosfin. Deutsch et al., US-patent 4 387 087, utstedt 7. juni 1983, beskriver anvendelse av tris(difenylfosfinoetyl) fosfin ved en fremgangsmåte for avbildning av organer med radiofarmasøytiske technetium-preparater.
Cooper et al., Inorg. Chim. Acta, 65(5), L185-186 (1982^ beskriver syntese og røntgenstruktur av triklorol,1,1-(difenyl-fosf inometyl) etan[trigull (I)].
Flere referanser innbefattende Hewertson et al., J. Chem. Soc, 1490-1495 (1962) og Safridis et al., US-patent 3 445 540, utstedt 20. mai 1969, beskriver V-[1,1,1-tris(difenylfosfino-metyl) etan.
Cariati et al., Inorg. Chim. Acta, 1(2), 315-18 (1967) og Bates et al., Inorg. Chim. Acta, 81(2), 151-156 (1984) beskriver bis[1,2-bis(difenylfosfino)etan]gull(I)-klorid.
Struck et al., J. Med. Chem., 9, 414-417 (1966), beskriver cytotoksisk aktivitet for 1,2-bis(difenylfosfino)etan.
Ingen av de forannevnte referanser beskriver eller foreslår forbindelsene fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse.
Denne oppfinnelse angår fremstilling av fosfin-gull(I)-forbindelser ifølge formelen:
hvor:
R er fenyl
R<1>er fenyl eller -AP(AuX)(R)2
A er den samme og er en rettkjedet eller forgrenet alkan-diyl-kjede med 1-6 karbonatomer;
n er 0 eller 1; og
X er den samme og er (i) halogen i forbindelser ifølge Formel (I) og (ii) halogen eller tiosukker i forbindelser ifølge Formel (II);
under forutsetning av at når n er 1, er R"'" fenyl.
Når X er tiosukker, er bindingen av X til gullatomet gjennom svovelatomet i tiosukkeret.
Passende farmasøytiske preparater omfatter en effektiv, tumorcellevekst-inhiberende mengde av en aktiv bestanddel og en inert,farmasøytisk tilfredsstillende bærer eller fortynningsmiddel, og er egnet for inhibering av veksten av dyre-tumorceller som er følsom overfor den aktive bestanddel. Den aktive bestanddel er en forbindelse ifølge formelen:
hvor:
R er fenyl
R<1>er fenyl eller -AP(AuX) (R)2
A er den samme og er en rettkjedet eller forgrenet alkan-diyl-kjede med 1-6 karbonatomer;
n er 0 eller 1;
m er den samme og er 0 eller 1; og
X er den samme og er (i) halogen i forbindelser ifølge Formel (I) og (ii) halogen eller tiosukker i forbindelser ifølge Formel (II);
under forutsetning av at når n er 1, er R fenyl; og en farmasøytisk tilfredsstillende bærer.
Når X er tiosukker, er bindingen av X til gullatomet gjennom svovelatomet i tiosukkeret.
En fremgangsmåte for inhibering av veksten av dyre-tumorceller som er følsom overfor en forbindelse ifølge Formel (I) eller Formel (III), omfatter at man til et dyr som har nevnte tumorceller, administrerer en effektiv, tumorcellevekst-inhiberende mengde av en forbindelse ifølge Formel (I) eller Formel (III): Det er viktig å merke seg at alle forbindelsene ifølge Formel (II) er innbefattet innenfor rammen av Formel (III).
Med betegnelsen "tiosukker" menes en hvilken som helst 1-tioaldose. Eksempler på slike tiosukkerforbindelser innbefatter 1-tioglukose, 1-tiogalaktose, 1-tiomannose, 1-tioribose, 1-tiomaltose, 1-tiofukose, tetra-O-acetyl-l-tioglukose, tetra-O-acetyl-l-tiomannose, tetra-O-acetyl-l-tiogalaktose, tri-O-acetyl-1-tioribose, hepta-O-acetyl-l-tiomaltose og tri-O-acetyl-1-
tiofukose.
Alle forbindelsene ifølge Formel (I) og Formel (III) er enten tilgjengelige kommersielt eller kan fremstilles ved frem-gangsmåter som er tilgjengelige for en fagmann på området.
Generelt kan de forbindelser ifølge Formel (III) hvor X er
klor og m er 1, fremstilles ved at man omsetter den passende forbindelse ifølge Formel (III) hvor m er 0, med klorgullsyre-tetrahydrat redusert ved behandling med tiodiglykol. Alle de nødven-dige forbindelser ifølge Formel (III) hvor M er 0, er tilgjengelig fra kommersielle kilder, for eksempel Strem Chemicals, Inc., Newburyport, Massachusetts.
De forbindelser ifølge Formel (III) hvor X er brom og m er 1, fremstilles ved at man omsetter den passende forbindelse ifølge Formel (III) hvor m er 0, med bromgullsyre-hydrat, (som er kommersielt tilgjengelig, for eksempel fra Strem Chemicals, Inc., Newburyport, Massachusetts), redusert ved behandling med tiodiglykol. Alternativt fremstilles forbindelser ifølge Formel (III) hvor X er brom og m er 1, ved behandling av de tilsvarende forbindelser ifølge Formel (III) hvor X er klor og m er 1 med natriumbromid i et passende ikke-reaktivt organisk løsningsmid-del, såsom vandig etanol eller DMF.
De forbindelser ifølge Formel (III) hvor X er jod og m er
1, fremstilles ved at man behandler de tilsvarende forbindelser ifølge Formel (III) hvor X er klor eller brom og m er 1 med natriumjodid i et passende ikke-reaktivt organisk løsningsmiddel, såsom aceton.
Alle de nødvendige forbindelser ifølge Formel (III) hvor m er 0 er tilgjengelig fra kommersielle kilder, for eksempel fra Strem Chemicals, Inc., Newburyport, Massachusetts.
For fremstilling av de forbindelser ifølge Formel (III) hvor X er tiosukker og m er 1, omsettes den tilsvarende forbindelse ifølge Formel (III) hvor X er klor og m er 1 med en tiosukkerkilde, for eksempel natriumtioglukose. Den nødvendige tiosukkerkilde er tilgjengelig fra kommersielle kilder, for eksempel fra Sigma Chemicals Co., St. Louis, Missouri.
Generelt kan de forbindelser ifølge Formel (I) hvor X er klor eller brom fremstilles ved at man omsetter tre mol av den passende forbindelse ifølge Formel (III) hvor R<1>er fenyl, m er 0 og n er 1, med ett mol av den passende forbindelse ifølge Formel (III) hvor R<1>er fenyl, n er 1 og m er 1, i et ikke-reaktivt organisk løsningsmiddel. Alternativt fremstilles de forbindelser ifølge Formel (I) hvor X er brom ved at man omsetter den passende forbindelse ifølge Formel (I), hvor X er klor, med natriumbromid i et passende organisk løsningsmiddel, såsom vandig etanol eller DMF.
De forbindelser ifølge Formel (I) hvor X er jod fremstilles ved at man omsetter den passende forbindelse ifølge Formel (I) hvor X er klor eller brom med natriumjodid i et passende organisk løsningsmiddel, såsom aceton.
Forbindelsene ifølge Formel (I) og Formel (III) har tumorcellevekst-inhiberende aktivitet som er blitt vist i minst én dyretumormodell.
P388-lymfocyttleukemi er for tiden den dyretumormodell som anvendes i størst utstrekning for screening når det gjelder antitumor-midler og for detaljert vurdering av aktive forbindelser. Dette tumorsystem er i stor utstrekning godtatt som et antitumormiddel-screening-verktøy fordi det er følsomt overfor praktisk talt alle de klinisk aktive antineoplastiske midler; kvantitativt og reproduserbart; det kan underkastes screening 1 stor målestokk og det er prediktivt når det gjelder aktivitet i andre dyretumormodeller. Medikamenter som er meget aktive ved intraperitoneal (ip) P388-leukemi, er generelt også aktive ved andre tumormodeller. Antitumor-aktiviteten hos forbindelsene ifølge Formel (I) og Formel (III) er vist i P388-leukemi-musemodellen under anvendelse av følgende fremgangsmåte: IO<6>P388-leukemiceller innpodes ip i B6D2F1-mus. 24 timer senere blir dyrene, hvis tumor-innpodningen viser seg å være fri for bakteriell forurensning (bestemt ved 24 timers inkubering i tioglykollat-buljong), tilfeldig fordelt i grupper på 6 og oppbevart i skoeskebur. Den forbindelse som skal vurderes, oppløses i et minimalt volum av enten N,N-dimetylacetamid (DMA) eller 95% etanol (avhengig av oppløseligheten). Et likt volum saltoppløsning tilsettes; hvis medikamentet felles ut av oppløsningen, tilsettes et likt volum polyetoksylert ricinusolje og deretter saltopp-løsning qs til en konsentrasjon slik at den ønskede dose leveres i 0,5 ml. Sluttkonsentrasjonen av DMA, etanol og polyetoksylert ricinusolje er - 10 prosent. Fortynninger for lavere doser utføres med saltoppløsning slik at det er en minkende andel av organiske løsningsmidler i bærervæs-ken med minkende dosering. Disse bærervæsker tilveiebrin-ger oppløselige utformninger (eller suspensjoner). Utform-ningene fremstilles umiddelbart før injeksjonen. Forbindelsen administreres ip på dager 1-5 (d.v.s., behandlingen startes 24 timer etter tumor-innpoding). Hvert forsøk innbefatter tre grupper av 6 dyr som ubehandlede kontroller og dyr behandlet med en positiv kontroll, cisplai-xn, i to dosenivåer. Dyrene veies som en gruppe på dagene 1, 5 og 9, og gjennomsnittlig vektforandring (A vekt) anvendes som en avspeiling av toksisiteten. Hvert forsøk innbefatter også en titrering av innpodningen — grupper på 8 mus innpodet ip med 10 - 10° P388-leukemiceller. Titreringen anvendes til beregning av celledrap oppnådd ved behandling med medikamenter. Dyrene undersøkes daglig med hensyn til dødelighet og forsøkene avsluttes etter 45 dager. Ende-punktet er medial-overlevelsestiden (MST) og økningen i levetid (ILS) som er prosentandelen av økningen i MST i forhold til ubehandlede kontroller. Ubehandlede kontroller innpodet ip med 10 P388-leukemiceller overlever vanligvis i en median på 9-11 dager. Et medikament betraktes for å være aktivt hvis det gir -25% ILS.
En oppsummering av vurderingen av en forbindelse ifølge Formel (I) i in vivo-ip-P388-modellen er vist i følgende Tabell
A.
^ maksimal økning i levetid frembrakt hos mus med ip-P388-leukemi (tall atskilt ved skråstrek angir data frembrakt i atskilte forsøk).
Basert på de data som er oppført i Tabell A, viste en forbindelse ifølge Formel (I) betydelig antitumor-aktivitet i in vivo-ip-P388-leukemitumor-forsøket.
En oppsummering av vurderingen av flere forbindelser ifølge formel (III) i in vivo-ip-P388-modellen er vist i den følgende Tabell B.
Den cytotoksiske aktivitet hos Forbindelse nr. 1 ifølge Tabell A og Forbindelse nr. 4 ifølge Tabell B ble vurdert in vivo under anvendelse av B16-melanom-celler. I dette system innpodes grupper på 8 B6D2F^-mus ip med 0,5 ml av en 10 vekt/vo lum% "brei" av Bl6-melanom fremstilt ut fra sammenslåtte sc-tumorer fjernet på dager 14-21 fra C57Bl/6-donormus. Daglig behandling startes 24 timer etter tumor-implantasjon og fortsettes daglig i ti (10) dager. Medikament-administreringsmåten er ip. Musene undersøkes daglig med hensyn til overlevelse i seksti (60) dager. Antitumor-aktiviteten vurderes etter forlengelsen av medial-overlevelsestid. En ILS på - 25% angir aktiviteten i denne tumormodell.
En oppsummering av resultatene av in vivo-ip-B16-melanom-forsøket er vist i Tabell C.
En annen kjemosensitiv tumormodell er intraperitonealt (ip) implantert M5076-retikulumcellesarkom i mus. I dette system innpodes B6D2F-hunnmus med 0,5 ml av en 10 vekt/volum% "brei"
av M5076 fremstilt ut fra sammenslåtte subkutane (sc) tumorer fjernet ved ca. dag 21 fra C57Bl/6-donorer. Medikamentene administreres ip. Daglig behandling startes 24 timer etter implantasjon og fortsettes i ti dager. Behandlingskuren for M5076 er mer forlenget enn for P388 på grunn av den langsommere veksthastighet og lengre kontrolloverlevelsestid for M507 6-tumoren. Et medikament betraktes for å være aktivt ved denne tumormodell hvis det gir - 25% ILS.
Antitumor-aktiviteten hos Forbindelse nr. 1 ifølge Tabell A og Forbindelse nr. 4 ifølge Tabell B i M5076-retikulumcellesarkom-tumor-modellen er oppført i Tabell D.
De farmasøytiske preparater fremstilt ifølge denne oppfinnelse omfatter en effektiv tumorcellevekst-inhiberende mengde av en forbindelse ifølge Formel (I) eller Formel (III) og en inert farmasøytisk tilfredsstillende bærer eller fortynningsmiddel. Disse preparater fremstilles i en doseringsenhetsform passende for parenteral administrering.
Preparater fremstilt ifølge oppfinnelsen for parenteral administrering innbefatter sterile vandige eller ikke-vandige opp-løsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Preparatet kan være i form av en oppløsning av den aktive bestanddel i et minimalt volum dimetylacetamid eller etanol, for eksempel 5 volum%, brakt opp til volum med jordnøttolje eller normal saltoppløsning. Polyetoksylert ricinusolje, for eksempel 2-5 volum%, kan også anvendes for oppløseliggjøring av den aktive bestanddel. Dess-uten kan preparatet være i form av en oppslemning med for eksempel hydroksypropylcellulose eller annet passende suspensjonsmid-del. Som emulgeringsmiddel kan for eksempel anvendes lecitin. Preparatet kan også tilveiebringes i form av et sterilt faststoff som kan oppløses i et sterilt injiserbart medium umiddelbart før anvendelse.
Freirich et al., Cancer Chemo. Rept., 50, 219-244 (1966) sammenlignet den kvantitative toksisitet hos 18 antikreft-medikamenter i seks dyrearter etter at dataene var blitt korrigert til en ensartet behandlingstabell for fem på hverandre følgende dager. Denne analyse viste at mus, rotter, hunder,
aper og mennesker har i det alt vesentlige den samme maksimale
tåo lte dose (MTD) sammenlignet på basis av mg/m 2 kroppsoverflate. Undersøkelsen antydet at kliniske Fase I-prøver trygt kunne startes ved en dose som var en tredjedel av dyre-MTD. Musen var like egnet som en hver annen dyreart med hensyn til hvilken av dem man kunne basere beregningen på. Den passende terapeutisk effektive dose for en hvilken som helst forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen kan derfor lett bestemmes av fagfolk på området ut fra enkel eksperimentering med laboratoriedyr, fortrinnsvis mus.
Det vil forstås at de aktuelle foretrukkede doseringer av forbindelsene ifølge Formel (I) eller Formel (III) anvendt i preparatene ifølge denne oppfinnelse vil variere ifølge det spe-sielle sted, vert og sykdom som behandles. Administrasjons-måten bør velges slik at man sikrer at en effektiv tumorcellevekst-inhiberende mengde av forbindelsen ifølge Formel (I) eller Formel (III) kommer i kontakt med tumoren. Optimale doseringer for et gitt sett av betingelser kan sikres av fagfolk på området ved anvendelse av konvensjonelle doseringsbestemmelsestester med henblikk på de ovenstående forsøksdata. For parenteral administrering av en forbindelse ifølge Formel (I) er den dose som fortrinnsvis anvendes, fra ca. 3 til ca. 27 mg/m 2 kroppsoverflate pr. dag i fem dager, gjentatt omtrent hver fjerde uke for fire behandlingsrekker. For parenteral administrering av en forbindelse ifølge Formel (III) er den dose som fortrinnsvis anvendes, fra ca. 5 til ca. 600 mg/m 2 kroppsoverflate pr. dag i fem dager, gjentatt omtrent hver fjerde uke for fire behandlingsrekker .
Fremgangsmåten for inhibering av veksten av dyre-tumorceller som er følsom overfor forbindelsen ifølge Formel (I) eller Formel (III) i henhold til denne oppfinnelse, omfatter administrering av en effektiv tumorcellevekst-inhiberende mengde av en forbindelse ifølge Formel (I) eller Formel (III) til et vertsdyr som har disse tumorceller.
EKSEMPLER
De følgende eksempler illustrerer den kjemiske fremstilling av flere forbindelser ifølge Formel (I) og Formel (III) som an vendes i preparatene fremstilt ifølge denne oppfinnelse,og skal som sådanne ikke forstås som begrensende for dens ramme. Alle temperaturer er i grader celcius.
EKSEMPEL 1
y- [ Bis( 2- difenylfosfinoetyl) fenylfosfin] tris-( klorgull)
Klorgullsyretetrahydrat (2,5 g, 6,07 mmol) i vann (10 ml) ble redusert ved tilsetting av tiodiglykol (3,0 g, 24,6 mmol)
i vann (10 ml)/metanol (60 ml) ved 0°. En oppløsning av bis(2-difenylfosfinoetyl)fenylfosfin (1,08 g, 2,02 mmol), er forbindelse ifølge Formel (III) levert av Strem Chemicals Inc., Newburyport, Massachusetts, i kloroform (50 ml)/metanol (30 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i flere timer og fikk inn-stilles til romtemperatur. Vann ble tilsatt og produktet ble ekstrahert med kloroform/metylenklorid, tørket (MgSO^), filtrert og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Residuet ble oppslemmet med kloroform, fortynnet med etanol og utfelningen oppsamlet og tørket, idet man fikk 1,7 5 g (70%) produkt, smeltepunkt (smp.) 173-177°.
EKSEMPEL 2
y-[ Tris( 2- difenylfosfinoetyl) fosfin] tetrakis( klorgull)
Klorgullsyretetrahydrat (2,5 g, 6,06 mmol) i vann (20 ml) ble redusert ved tilsetting av iodiglykol (3,0 g, 24,6 mmol) i vann (20 ml)/metanol (60 ml) ved 0°. En oppløsning av tris(di-fenylfosf inoetyl) fosf in (1,02 g, 1,5 mmol), en forbindelse ifølge Formel (III) levert av Strem Chemicals Inc., Newburyport, Massachusetts, i kloroform (30 ml)/metanol (20 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i flere timer. Vann (200 ml) ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Kloroform-ekstraktene ble tørket (MgSO^), filtrert og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Metanol ble tilsatt til residuet og oppløs-ningen ble avkjølt. Krystallene ble oppsamlet, oppløst i metylenklorid og behandlet med aktivert karbon. Deretter ble metanol tilsatt og blandingen ble avkjølt. De resulterende krystal-ler ble oppsamlet, idet man fikk 2,1 g (86%), av det angitte produkt ifølge Formel (III), smp. 181-183°.
EKSEMPEL 3
y-[1,1,4,7,10,10-Heksafenyl-1,4,7,10-tetrafosfodekan]-tetrakis-( klorgull)
Klorgullsyretetrahydrat (l,87g, 4,54 mmol) i vann (20 ml) ble redusert ved tilsetting av tiodiglykol (3,0 g, 24,6 mmol) i metanol (60 ml)/vann (20 ml) ved 0°. 1,1,4,7,10,10-heksafenyl-1,4,7,10-tetrafosfodekan (0,76 g, 1,13 mmol), en forbindelse ifølge Formel (III) levert av Strem Chemicals, Inc., Newburyport, Massachusetts, i kloroform (60 ml)/metanol (20 mi) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i flere timer. Den resulterende utfeining ble oppsamlet og oppløst i metylenklorid. Deretter ble heksan tilsatt og blandingen ble avkjølt. Oppsamling av suksessive utbytter ga 1,35 g (94%) av det angitte produkt ifølge Formel (III), smp. 184-186°.
EKSEMPEL 4
y-[l,l,4,7,10,10-Heksafenyl-1,4,7,10-tetrafosfodekan]-tetrakis-( l- tio- ft- D- glukopyranosat- S) gull
En blanding av natrium-3-D-tioglukose (0,97 g, 4,4 mmol), levert av Sigma Chemical Co., St. Louis, Missouri, og y-[1,1,4,-7,10,10-heksafenyl-1,4,7,10-tetrafosfodekan]tetrakis(klorgull)
(1,6 g, 1 mmol), fremstilt som beskrevet i Eksempel 3, i metanol (150 ml)/kloroform (150 ml)/vann (20 ml) ble omrørt i 18 timer ved omgivelsestemperatur, og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble vasket med vann og deretter med aceton. Residuet ble deretter behandlet med kokende metanol og filtrert, og meta-nolen ble inndampet. Krystallisasjon av residuet fra aceton ga 1,5 g (67%) av det angitte produkt ifølge Formel (III), smp. 267-272°.
EKSEMPEL 5
Under anvendelse av fremgangsmåten ifølge Eksempel 1, ved omsetting av den passende forbindelse ifølge Formel (III) hvor m er 0 og det passende halogengullsyre-tetrahydrat, redusert ved behandling med tiodiglykol, fremstilles følgende forbindelser ifølge Formel (III) hvor X er klor eller brom, eller ved omsetting av den passende forbindelse ifølge Formel (III) hvor X er klor med natriumbromid i et passende organisk løsningsmiddel, såsom vandig etanol eller DMF, fremstilles følgende forbindelser ifølge Formel (III) hvor X er brom, og ved omsetting av den passende forbindelse ifølge Formel (III) hvor X er klor eller brom med natriumjodid i et passende organisk løsningsmiddel, såsom aceton, fremstilles følgende forbindelser ifølge Formel (III) hvor X er jod: a. y-[bis(2-difenylfosfinometyl)fenylfosfin]-tris-(klorgull) b. y-[bis(2-difenylfosfinopropyl)fenylfosfin]-tris-(klorgull) c. y-[bis(2-difenylfosfinobutyl)fenylfosfin]-tris-(klorgull) d. y-[bis(2-difenylfosfinopentyl)fenylfosfin]-tris-(klorgull)
e. y-[bis(2-difenylfosfinoheksyl)fenylfosfin]-tris-(klorgull)
f. y-[bis(2-difenylfosfinoetyl)fenylfosfin]-tris-(brom-gull)
g. y-[bis(2-difenylfosfinoetyl)fenylfosfin]-tris-(jod-gull)
EKSEMPEL 6
Under anvendelse av fremgangsmåten ifølge Eksempel 4, ved omsetting av den passende tioglukose-kilde med den passende forbindelse ifølge Formel (III) hvor X er klor, fremstilt i henhold til fremgangsmåten ifølge Eksempel 1 eller 5, fremstilles føl-gende forbindelser ifølge Formel (III) hvor X er tioglukose: a. y- [bis(2-difenylfosfinometyl)fenylfosfin]-tris-(1-tio-3-D-glukopyranosato-S)gull
b. y- [bis (2-difenylfosfinoetyl)fenylfosfin]-tris-(1-tio-3-D-glukopyranosato-S)gull
c . y- [bis(2-difenylfosfinopropyl)fenylfosfin]-tris-(1-tio-3-D-glukopyranosato-S)gull
d. y-[bis (2-difenylfosfinobutyl)fenylfosfin]-tris-(1-tio-3-D-glukopyranosato-S)gull
e. y- [bis(2-difenylfosfinopentyl)fenylfosfin]-tris-(1-tio-3-D-glukopyranosato-S)gull
f. y-[bis(2-difenylfosfinoheksyl)fenylfosfin]-tris-(1-tio-3-D-glukopyranosato-S)gull
g. y- [bis (2-difenylfosfinoetyl)fenylfosfin]-tris-(1-tio-a-D-mannopyranosato-S) gull
h. y-[bis(2-difenylfosfinoetyl)fenylfosfin]-tris-(1-tio-3-D-galaktopyranosato-S)gull
i. y- [bis (2-difenylfosfinoetyl)fenylfosfin]-tris-(1-tio-D-ribofuranosato-S)gull
EKSEMPEL 7
Under anvendelse av fremgangsmåten ifølge Eksempel 2, ved omsetting av den passende forbindelse ifølge Formel (III) hvor m er 0 med det passende halogengullsyre-tetrahydrat, redusert ved behandling med tiodiglykol, fremstilles følgende forbindelser ifølge Formel (III) hvor X er klor eller brom; eller ved omsetting av den passende forbindelse ifølge Formel (III) hvor X er klor med natriumbromid i et passende organisk løsningsmiddel såsom vandig etanol eller DMF, fremstilles følgende forbindelser ifølge Formel (III) hvor X er brom; og ved omsetting av den passende forbindelse ifølge Formel (III) hvor X er klor eller brom med natriumjodid i et passende organisk løsningsmiddel såsom aceton, fremstilles følgende forbindelse ifølge Formel (III) hvor X er jod: a. y-[Tris(2-difenylfosfinometyl)fosfino]-tetrakis-(klorgull) b. y-[Tris(2-difenylfosfinopropyl)fosfino]-tetrakis-(klorgull) c. y-[Tris(2-difenylfosfinobutyl)fosfino]-tetrakis-(klorgull) d. y-[Tris(2-difenylfosfinopentyl)fosfino]-tetrakis-(klorgull)
e. y-[Tris (2-difenylfosfinoheksyl)fosfino]-tetrakis-(klorgull)
f. y-[Tris(2-difenylfosfinoetyl)fosfino]-tetrakis-(brom-gull)
g. y-[Tris(2-difenylfosfinoetyl)fosfino]-tetrakis-(jod-gull)
EKSEMPEL 8
Under anvendelse av fremgangsmåten ifølge Eksempel 4, ved omsetting av den passende tioglukose-kilde med den passende forbindelse ifølge Formel (III) hvor X er klor, fremstilt i henhold til fremgangsmåten ifølge Eksempel 2 eller 7, fremstilles føl-gende forbindelser ifølge formel (III) hvor X er tioglukose: a. y-[Tris(2-difenylfosfinometyl)fosfin]-tetrakis-(1-tio-3-D-glukopyranosato-S)gull b. y-[Tris(2-difenylfosfinoetyl)fosfin]-tetrakis-(1-tio-3-D-glukopyranosato-S)gull c. y-[Tris(2-difenylfosfinopropyl)fosfin]-tetrakis-(1-tio-3-D-glukopyranosato-S)gull d. y-[Tris (2-difenylfosfinobutyl)fosfin]-tetrakis-(1-tio-3-D-glukopyranosato-S)gull
e. y-[Tris(2-difenylfosfinopentyl)fosfin]-tetrakis-(1-tio-3-D-glukopyranosato-S)gull
f. y- [Tris(2-difenylfosfinoheksyl)fosfin]-tetrakis-(1-tio-3-D-glukopyranosato-S)gull
g. y-[Tris(2-difenylfosfinoetyl)fosfin]-tetrakis-(1-tio-a-D-mannopyranosato-S)gull
h. y-[Tris(2-difenylfosfinoetyl)fosfin]-tetrakis- (1-tio-3-D-galaktopyranosato-S)gull
i. y-[Tris(2-difenylfosfinoetyl)fosfin]-tetrakis-(1-tio-D-ribofuranosato-S)gull
EKSEMPEL 9
Under anvendelse av fremgangsmåten ifølge Eksempel 3, ved omsetting av den passende forbindelse ifølge Formel (III) hvor m er 0 og det passende halogengullsyre-tetrahydrat, redusert ved behandling med tiodiglykol, fremstilles følgende forbindelser ifølge Formel (III) hvor X er klor eller brom; eller ved omsetting av den passende forbindelse ifølge Formel (III) hvor X er klor med natriumbromid i et passende organisk løsningsmiddel, såsom vandig etanol eller DMF, fremstilles følgende forbindelser ifølge Formel (III) hvor X er brom; og ved omsetting av den passende forbindelse ifølge Formel (III) hvor X er klor eller brom med natriumjodid i et passende organisk løsningsmiddel såsom aceton, fremstilles følgende forbindelser ifølge Formel
(III) hvor X er jod:
a. y-[l,l,3,5,7,7-heksafenyl-1,3,5,7-tetrafosfoheptan]-tetrakis(klorgull) b. y-[1,1,5,9,13,13-heksafenyl-1,5,9,13-tetrafosfotri-dekan]-tetrakis-(klorgull) c. y-[1,1,6,11,16,16-heksafenyl-1,6,11,16-tetrafosfo-heksadekan]-tetrakis-(klorgull) d. y-[1,1,7,13,19,19-heksafenyl-1,7,13,19-tetrafosfono-nadekan]-tetrakis-(klorgull)
e. y-[l,l,8,15,22,22-heksafenyl-1,8,15,22-tetrafosfodoko-san]-tetrakis-(klorgull)
f. y-[1,1,4,7,10,10-heksafenyl-1,4,7,10-tetrafosfodekan]-tetrakis-(bromgull)
g. y-[1,1,4,7,10,10-heksafenyl-1,4,7,10-tetrafosfodekan]-tetrakis-(jodgull)
EKSEMPEL 10
Under anvendelse av fremgangsmåten ifølge Eksempel 4, ved omsetting av den passende tioglukose-kilde med den passende forbindelse ifølge Formel (III) hvor X er klor, fremstilt i henhold til fremgangsmåten ifølge Eksempel 3 eller 9, fremstilles føl-gende forbindelser ifølge Formel (III) hvor X er tioglukose: a. y-[1,1,3,5,7,7-heksafenyl-1,3,5,7-tetrafosfoheptan]-tetrakis-(l-tio-3~D-glukopyranosato-S)gull b. y-[l,l,5,9,13,13-heksafenyl-1,5,9,13-tetrafosfotri-dekan] -tetrakis- (l-tio-3-D-glukopyranosato-S) gull c. y-[1,1,6,11,16,16-heksafenyl-1,6,11,16-tetrafosfo-heksadekan]-tetrakis- (l-tio-3-D-glukopyranosato-S)gull d. y- [1,1,7,13,19,19-heksafenyl-1,7,13,19-tetrafosfono-nadekan]-tetrakis-(l-tio-3-D-glukopyranosato-S)gull
e. y- [ 1,1,8,15,22,22-heksafenyl-1,8,15,22-tetrafosfo-dokosan]-tetrakis-(l-tio-3-D-glukopyranosato-S)gull
f. y-[1,1,4,7,10,10-heksafenyl-1,4,7,10-tetrafosfodekan]-tetrakis-(l-tio-3-D-glukopyranosato-S)gull
g. y-[1,1,4,7,10,10-heksafenyl-1,4,7,10-tetrafosfodekan]-tetrakis-(1-tio-D-mannopyranosato-S)gull
h. y-[1,1,4,7,10,10-heksafenyl-1,4,7,10-tetrafosfodekan]-tetrakis-(1-tio-D-ribofuranosato-S)gull
EKSEMPEL 11
Klor [1,1,4,7,10,10-heksafenyl-1,4,7,10-tetrafosfodekan-P1, P<4>,
7 10
P , P1U] gull( I)
Klorgullsyre-tetrahydrat (1,87 g, 4,54 mmol) i vann (20 ml) ble redusert ved tilsetting av tiodiglykol (3,0 g, 24,6 mmol) i metanol (60 ml)/vann (20 ml) ved 0°. 1,1,4,7,10,10-heksafenyl-1,4,7,10-tetrafosfodekan (TETRAPHOS-I) (0,76 g, 1,13 mmol), levert av Strem Chemicals, Inc., Newburyport, Massachusetts, i kloroform (60 ml)/metanol (20 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i flere timer. Den resulterende utfelning ble oppsamlet, oppløst i metylenklorid, heksan ble tilsatt og oppløsningen ble avkjølt. Oppsamling av suksessive utbytter ga 1,35 g (84%) y-[1,1,4,7,10,10-heksafenyl-1,4,7,10-tetrafosfodekan]-tetrakis-[klor-gull(I)], som hadde et smeltepunkt (smp.) på 184-186°.
Til en suspensjon av y-[1,1,4,7,10,10-heksafenyl-1,4,7,10-tetrafosfodekan] -tetrakis- [klorgull (I) ] (0,5 g, 0,3 mmol), fremstilt som beskrevet ovenfor, i kloroform (25 ml) ble det tilsatt TETRAPHOS-I (0,063 g, 0,94 mmol) i kloroform (25 ml).
Etter omrøring av blandingen i 18 timer ved omgivelsestemperatur, ble løsningsmidlet inndampet og residuet oppløst i metanol, filtrert, etyleter ble tilsatt og blandingen ble avkjølt. Den resulterende utfelning ble oppsamlet og tørket, idet man fikk 0,37 g (33%) av det angitte produkt som et hydrat, smp. 241-242°.
EKSEMPEL 12
Under anvendelse av fremgangsmåten ifølge Eksempel 11 for omsetting av den passende forbindelse ifølge Formel (III) hvor R"*" er fenyl, m et 0 og n er 1 med den passende forbindelse iføl-ge Formel (III) hvor R"^ er fenyl, n er 1 og m er 1 fremstilt i henhold til fremgangsmåten ifølge Eksempel 1 ved anvendelse av det passende brom- eller klorgullsyre-hydrat, fremstilles de følgende forbindelser ifølge Formel (I) hvor X er klor eller brom; eller ved omsetting av den passende forbindelse ifølge Formel (I) hvor X er klor, med natriumbrom i et passende organisk løsningsmiddel, såsom vandig etanol eller DMF, fremstilles de følgende forbindelser ifølge Formel (I) hvor X er brom; og ved omsetting av den passende forbindelse ifølge Formel (I) hvor X er klor eller brom, med natriumjodid i et passende organisk løsningsmiddel, såsom aceton, fremstilles følgende forbindelser ifølge Formel (I) hvor X er jod: a. Klor[1,1,3,5,7,7-heksafenyl-1,3,5,7-tetrafosfoheptan-P<1>, P<3>, P<5>, P<7>]gull(I) b. Klor[1,1,5,9,13,13-heksafenyl-1,5,9,13-tetrafosfotri-dekan-P<1>, P<5>, P<9>, P<13>]gull(I) c. Klor[1,1,6,11,16,16-heksafenyl-1,6,11,16-tetrafosfo-heksadekan-P1, P<5>, P<9>,P<16>]gull(I) d. Klor[1,1,7,13,19,19-heksafenyl-1,7,13,19-tetrafosfonona-1 7 13 19
dekan-P , P , P , P<iy>]gull(I)
e. Klor[1,1,8,15,22,22-heksafenyl-1,8,15,22-tetrafosf odoko-san-P1,P8,P15,P22]gull(I)
f. Brom[1,1,4,7,10,10-heksafenyl-1,4,7,10-tetrafosfcdekan-P1,P<4>, P<7>,P10]gull(I)
g. Jod[1,1,4,7,10,10-heksafenyl-1,4,7,10-tetrafosfodekan-P1,P<4>, P7,P10]gull(I)
EKSEMPEL 13
Som en spesifikk utførelsesform av et preparat fremstilt ifølge denne oppfinnelse oppløses en aktiv bestanddel, såsom én del av forbindelsen ifølge Eksempel 3 eller Eksempel 11, i 5 deler dimetylacetamid og 5 deler polyetoksylert ricinusolje og deretter normal saltoppløsning qs, og administreres parenteralt i én dose på 5 mg/m 2til et vertsdyr som har tumorceller følsom-me overfor denne forbindelse.
Claims (5)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen:
hvor:
R er fenyl,
eller -AP (AuX) (R) 2 ,
A er den samme og er en rettkjedet eller forgrenet alkandiylkjede med 1-6 karbonatomer;
n er 0 eller 1; og
X er den samme og er (ii) halogen eller tiosukker under forutsetning av at når n er 1, er R_fenyl;
karakterisert ved :(a) en forbindelse med formelen:
hvor R, R <1> , n og A er som beskrevet ovenfor, omsettes med klorgullsyre-tetrahydrat eller bronigullsyre-h ydrat redusert ved behandling med tiodiglykol under fremstilling av forbindelsene ifølge formel (II) hvor X er henholdsvis klor eller brom;
(b) produktet fra punkt (a) ovenfor omsettes med natriumjodid i et passende ikke-reaktivt, organisk lø sningsmiddel, så som aceton, under fremstilling av forbindelsene ifølge formel (II) hvor X er jod;
(c) produktet fra punkt (a) ovenfor hvor X er klor, omsettes med natriumbromid i et passende ikke-reaktivt, organisk lø sningsmiddel, så som vandig etanol eller DMF, under fremstilling av forbindelsene ifølge formel (II) hvor X er brom;
(d) produktet fra punkt (a) ovenfor hvor X er klor, omsettes med en tiosukkerkilde så som natriumtioglukose, under fremstilling av forbindelsene ifølge formel (II) hvor X er tioglukose.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av u-[bis(2-difenylfosfinoetyl)fenylfosfin]klorgull, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av p-[tris-(2-difenylfosfinoetyl)fosfin]tetrakis(klorgull), karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av u-[1,1,4,-7,10,10-heksafenyl-1,4,7,10-tetrafosfodekan]tetrakis(klorgull) , karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av g-[1,1,4,7,-10,10,heksafenyl-1,4,7,10-tetrafosfodekan]tetrakis(l-tio-p-D-glukopyranosato-S)gull,
karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO873940A NO873940D0 (no) | 1985-05-20 | 1987-09-21 | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fosfin-gullforbindelser. |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US73600385A | 1985-05-20 | 1985-05-20 | |
| US73600185A | 1985-05-20 | 1985-05-20 | |
| US06/812,230 US4675427A (en) | 1985-05-20 | 1985-12-23 | Tetraphosphine-coordinated gold(I) complexes |
| NO861961A NO861961L (no) | 1985-05-20 | 1986-05-16 | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fosfin-gull-forbindelser. |
| NO873940A NO873940D0 (no) | 1985-05-20 | 1987-09-21 | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fosfin-gullforbindelser. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO873940L true NO873940L (no) | 1986-11-21 |
| NO873940D0 NO873940D0 (no) | 1987-09-21 |
Family
ID=27532589
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO873940A NO873940D0 (no) | 1985-05-20 | 1987-09-21 | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fosfin-gullforbindelser. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NO (1) | NO873940D0 (no) |
-
1987
- 1987-09-21 NO NO873940A patent/NO873940D0/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO873940D0 (no) | 1987-09-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2114855C1 (ru) | Производные гуанидиналкил-1,1-бис-фосфоновых кислот и способ их получения | |
| PL145420B1 (en) | Method of obtaining novel substituted polycarbocyclic aromatic amine alkanoles | |
| EP0164970B1 (en) | Tumor cell growth-inhibiting pharmaceutical compositions containing phosphino-hydrocarbon-gold, silver or copper complexes | |
| EP0151046B1 (en) | Antitumor pharmaceutical compositions and compounds for treating tumors employing (alpha-omega-bis(disubstitutedphosphino)-hydrocarbon) digold(i), digold(iii), disilver(i), and dicopper(i) derivatives | |
| US6413953B1 (en) | Pt(IV) antitumor agent | |
| US8106186B2 (en) | Transition metal phosphine complex, method for producing same, and anticancer agent containing transition metal phospine complex | |
| EP1224192B1 (en) | Half-sandwich ruthenium (ii) compounds comprising nitrogen containing ligands for treatment of cancer | |
| CN101326191B (zh) | 膦过渡金属配合物、其制造方法和含有该配合物的抗癌剂 | |
| EP1294732B1 (en) | Ruthenium (ii) compounds for use in the therapy of cancer | |
| NO861961L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fosfin-gull-forbindelser. | |
| NO873940L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fosfingullforbindelser. | |
| US3718679A (en) | Phosphine or phosphite gold complexes of thiomalic acid | |
| KR880001716B1 (ko) | 무기산의 치환된 티아졸리디닐 에스테르의 제조방법 | |
| ES2222988T3 (es) | Formas de sal especificas de derivados de trifeniletileno como moduladores selectivos de los receptores de estrogenos. | |
| EP0198696B1 (en) | Phosphine compounds | |
| US5037812A (en) | Tumor cell growth-inhibiting pharmaceutical compositions containing phosphino-hydrocarbon-gold, silver or copper complexes | |
| US4698422A (en) | Triphos and tetraphos gold compounds and ligands | |
| US4902675A (en) | "2-pyridyl and 4-pyridyl phosphine gold (I) anti tumor complexes" | |
| JPH04211016A (ja) | 抗−ウィルス活性を有する化合物及びそれを含む医薬組成物 | |
| US4758589A (en) | Tetraphosphine-coordinated gold(I) complexes | |
| US4675427A (en) | Tetraphosphine-coordinated gold(I) complexes | |
| US4764509A (en) | Pharmaceutical compositions containing di-gold phosphine | |
| JPS6110594A (ja) | ホスフイノ‐炭化水素‐金、銀または銅錯体含有腫瘍細胞成長抑制医薬組成物 | |
| CN114907437B (zh) | 具有抗肿瘤活性的雄诺龙衍生物及其制备方法与应用 | |
| US4716230A (en) | Certain bis(di-2 or 4-pyridyl-phosphino) alkanes #10 having anti-tumor properties |