JPH04211016A

JPH04211016A - 抗−ウィルス活性を有する化合物及びそれを含む医薬組成物

Info

Publication number: JPH04211016A
Application number: JP3022308A
Authority: JP
Inventors: Paul David Savage; ポール　デイビッド　サベイジ; Ronald Charles Theobuld Brian; ブライアン　ロナルド　チャールズ　セオバルド
Original assignee: Johnson Matthey PLC
Current assignee: Johnson Matthey PLC
Priority date: 1990-02-15
Filing date: 1991-02-15
Publication date: 1992-08-03
Also published as: AU7094491A; CA2035994A1; IE910512A1; EP0442663A1; ZA911065B; KR910015290A; GB9003430D0; NZ237103A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

［０００１］本発明は化合物の改良に関し、より詳しく
は、それは化合物及び医薬組成物に関する。特に、それ
は、ヒト免疫欠損ウィルス感染細胞に対してイン　ビト
リ試験において活性を有する組成物及び化合物に関する
。［０００２］ＨＩＶによる感染により引き起こされる後
天性免疫欠損症候群（ＡＩＤＳ）として知られる疾病は
、感染された個人へのその疾病の効果及び広範囲の人口
に広がるこの疾病の危険性のために興味ある免疫研究を
もたらす。−殻内に、種々の化学療法処置が開発されて
おり、そしていくつかの化合物は処置のための可能性あ
る基礎として現実化されて来たが、まだ他の必要性が存
在する。特に、ＡＺＴとして知られている化合物による
処置は細胞に対して高い毒性を有し、そしてより低い毒
性の化合物を見出すことが所望される。ヒトにおいては
、耐ＡＺＴの開発が追加の臨床問題として同定されて来
た。［０００３］　ＨＩＶ−１及び／又はＨＩＶ−２により
攻撃された細胞のイン　ビトロスクリーンにおいて保護
性質を示し、そして従って、ＡＩＤＳ及びＡＩＤＳ関連
複合体及び他のウィルス及び特にレトロウィルス感染の
処置のために可能性を有するものとして指摘されるある
化合物が見出された。従って、本発明は、ＨＩＶ感染患
者を処置するために医薬組成物に下記で定義される化合
物の使用を提供する。本発明はさらに、ＨＩＶ感染患者
の処置のために医薬的に許容できる希釈剤又はキャリヤ
ーと共に前記化合物を含んで成る医薬組成物を提供する
。本発明はまた、ウィルス感染によた感染された哺乳類
、特にＨＩＶ感染患者の処置のための薬物の製造のため
に前記化合物の使用としても定義され得る。本発明はさ
らに、ＨＩＶ感染された患者の処置のための医薬組成物
の製造方法を提供し、前記方法は、上記で定義されたよ
うな化合物と医薬的に許容できる希釈剤又は賦形剤とを
組合し、そして前記患者への投与のために適切な形に前
記組成物を配合することを含んで成る。本発明はまた、
前記化合物の有効量を前記患者に投与することを含んで
成る、ＨＩＶ感染された患者の処置方法も提供する。処
置は、観察される保護性質の点から、患者の予防処置を
包含することが理解されるべきである。この記載はＨＩ
Ｖの攻撃に特に向けられているが、本発明は、他の疾病
、たとえば微生物感染が処理され得る他の観点も包含す
る。［０００４］　ＪＰ６４−３８，０２２においては、ヘ
ルペスウィルスに対する活性を有する、２種の化合物Ｋ
ｓ　ＢＷ＋　２０４　ｏ及びに７　ＰＷＩ　ｏ　Ｔ　１
２０４　ｏにより例示される、一般式（ＸＭＩ　２０４
　ｏ　）Ｐ−〔式中、Ｘは第１ＩＩ〜ＶＩ族又は遷移金
属から選択されたイオンであり、ＭはＭｏ、　Ｗ、　Ａ
ｌ、Ｖ、　Ｎｂ、　Ｔａ、　Ｃｏ及びＴｉから選択され
た１〜３種の種であり、そしてＰは正の整数である〕の
へテロ多酸イオンの塩がヒトレトロウィルスに対する活
性を有することが予想されることが示唆されている。す
べての化合物は、“ケギン（ｋｅｇｇ　ｉｎ）　”構造
として知られるタイプの構造を有する。［０００５］珪タングステート酸、Ｈ４５ｉｆ１２０４
　ｏがＨＩＶに対する活性を有することがＣｈｅｍｉｃ
ａｌ　ａｎｄ　ＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＮｅｗｓ、　１
９８６年１２月号に報告されている。しかしながらこの
化合物は、高等動物におけるその毒性のために断念され
た。この化合物はまた、ケギン構造を有する。［０００６］従来のスクリーニング試験においてひじよ
うに有意な活性を示す、異なったタイプのポリオキソメ
タレート化合物が本発明者により発見された。従って、
本発明は、活性化合物として実質的に非毒性のイオン性
ポリオキソタングステート化合物を供給し、ここで前記
化合物が、ケギン構造以外の金属クラスター構造を有し
、そしてリン及び遷移金属及び第１３族の金属から選択
された少なくとも１つの原子を含み、そして下記イオン
：ａ）下記イオン：

【化１４】［Ｐ２Ｈ壓１２Ｍ’ｘＯｙｌｐ− 〔式中、Ｍ“は遷移金属であり、Ｘは０又は１〜６の整
数であり、ｙは４８〜６２の整数であり、Ｃは０，１又
は２であり、そしてｐは遷移金属Ｍ”の酸化状態に依存
しての整数である〕、ｂ）下記イオン：

【化１５】［Ｐ＆−”ａ（ＨｚＯ）ｚｏ６ｓ］’−〔式中、Ｍ”は
遷移金属であり、そしてｐは遷移金属Ｍ“の酸化状態に
依存しての整数である〕、Ｃ）下記イオン：

【化１６】［Ｍ”　Ｗ＋　ｏＯｉ５１　ｐ− 〔式中、Ｍｌ＋はランタニド系金属であり、そしてｐは
ランタニド金属Ｍｌ＋の酸化に依存しての整数である〕
、ｄ）珪タングステートイオンと下記イオン：

【化１７
】ＰｔＸｚ　（ＰＲ３）　ｚ〔式中、Ｘは配位アニオン性リガンドであり、又はＸ２
はキレート化アニオン性リガンドであり、そしてＲはア
ルキル又はアリール基である〕又は下記イオン：

【化１
８】［Ｐｔ（ＯＨｇ）　２Ｌｚｌ　”″ 〔式中、個々のしはアミン又はアムミンであり、又はＬ
２はキレート化アミンである〕で表わされるイオンとの
反応生成物、又はリンタングステートイオンと前記化１
８のイオンとの反応生成物、ｅ）下記イオン：

【化１９】ＩＰｉ！Ｗｌ　８−ａＭ”　’　Ｊ６に−１＞］　ｐ〜
〔式中、ａは０又は１〜５の正の整数であり、ｂは０又
はａの値に依存しての整数であり、Ｍ″′　は第５族〜
第１３族の金属であり、そしてｐはａの値に依存しての
整数である〕又はそのオリゴマー、及びｆ）下記イオン：

【化２０】［ＰａＷｔａＯｓｓ＋］　”− から選択されたポリオキソタングステートイオンを有す
る。［０００７］本明細書において、周期表の族は、ＣＲＣ
Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ
　Ｐｈｙｓｉｃｓ（１９８８）の第６９版に公開されて
いる周期表に従って言及される。［０００８］上記反応生成物ｅ）の場合、その生成物の
構造及び分子式はまた明らかでない。すべての場合、イ
オン構造体は、特にｐＨが変化する場合、溶液に必ずし
も維持される必要がなく、そして生存細胞と接触する場
合、何の構造体が活性であるかをこの時、確かめること
は不可能である。特に、その構造体は金属原子及び酸素
原子を失うことができ、すなわち分子の一部が分離し、
さらに分子が抗ウイルス試験において活性を保持するこ
とができる。結果的に、もちろん、比較的高い又は低い
ｐＨ又は比較的厳しい他の条件に暴露される場合、分子
の分解が不活性であるより単純な分子フラグメントをも
たらすであろう。本発明は、所望するレベルの抗−ウィ
ルス活性を保持する上記化合物のすべての水性複合体及
び分子フラグメントを包含する。活性分子フラグメント
はそれ自体投与され得、又は医薬組成物に含まれ得、又
は多くの異なった方法で利用できることが理解されるべ
きである。［０００９］上記活性化合物及び分子フラグメントのい
づれかは、レトロウィルス、たとえばＨＩＶに対して活
性を有するものとしてこれまで示唆されておらず、そし
て上記、ＴＰ　６４−３８，０２２は本発明の活性化合
物及びフラグメントを示唆又は実際生成していない。（００１０１当業者は、分子構造体がイオンａ）におい
てＸ及びｙのあらゆる値に対して存在しないことを容易
に理解するであろう。活性構造体の例はこの後に与えら
れるであろう。［００１１１本発明の活性化合物はイオン性であり、そ
して１又は複数の適切なカウンターイオンと共に存在す
る。カウンターイオンとして、特に水素、アルカリ金属
及びアルカリ土類金属、アンモニウム及び置換されたア
ンモニウム、たとえば１．　２．　３又は４個のアルキ
ル又はアリール基により置換されたアンモニウム及び他
の塩基性窒素含有有機化合物、たとえばアミノ酸が考え
られ得る。カウンターイオンは特に活性に対して臨界で
あるとは思われないが、但しそれは毒性に対して影響を
有する。［００１２］基ａ）　〜ｃ）　、　　ｅ）及びｆ）のイ
オンはそれ自体既知であり、そして文献に記載されてい
る。反応生成物ｄ）は、新規であると思われ、そして従
って、それ自体本発明の一部を形成する。その反応は、
反応体の溶液を混合し、そして加熱し、次に従来の技法
を用いて生成物を回収することによって行なわれる。そ
れらの方法は次の予備例に例示されている。［００１３］

【実施例】何±（反応生成物ｄ）ジエチルエーテル１０ｍ１中、Ｐ　ｔＣ１２（ＰＰｈ３
）２　（２８５ｍｇ）の溶液を、ジエチルエーテル１５
ｍ１中、Ｈ４Ｓ　ｉＷ＋　２０４　ｏ　（５００ｍｇ）
の溶液に添加し、そしてその反応混合物を還流下で２４
時間加熱した。この期間の間、クリーム−イエロー色の
油状物が得られ、次にこれをデカント法により分離し、
そして固形物が得られるまで、石油エーテル５０ｍ１と
共に連続的に粉末化した。固形物を濾過により集め、エ
タノール及びジエチルエーテルにより洗浄し、そして空
気乾燥せしめた。粗サンプルをアセトン／ジエチルケト
ンエーテル混合物から３度再結晶化し、クリーム−イエ
ロー色の粉末（２５４■）を得た。［００１４］例！（反応生成物ｄ）ジエチルエーテル１０ｍ１中、ＰｔＣ１２（ＰＰｈＰｔ
Ｃ１２（ＰＰｈ２の溶液とジエチルエーテル１５ｍ１に
溶解されたＨ４　Ｓ　ｉＷ＋　２０４　ｏ　（５００ｍ
ｇ）の溶液とを、例１に記載される条件と同一の条件を
用いて反応せしめた。再結晶化された生成物は光沢のあ
るクリーム色の粉末（１９６■）であった。［００１５］例１及び２の生成物をＩＲ分光分析法によ
り試験し、そしてその結果は下記衣１に示され、そして
元素分析は表２に示される。［００１６］

【表１】ＩＲ伸縮波数（ｃｌｌ−９例１　　　　例２　　　　　　アサインメント１４７０
　　　　１４８０　　　　　　　ν（Ｐ−Ｐｈ）１４２
０　　　　１４３０ｉｏｌｏ　　　　　１０１５　　　　　　　シ、ｈ−ｏ
。９８０　　　　９７８　　　　　　　　ρν。−０ｄ９
２０　　　　９１０　　　　　　　　シ、、５ｉ−Ｏａ
８３０　　　　８６０　　　　　　　　ｖ　ａＪ−Ｏｂ
−（’１７５０　　　　８００　　　　　　　　シａｓ
Ｗ−Ｏｄ−Ｗ７３０　　　　７５０６８０　　　　６９０５５０　　　　５２５　　　　　　　　ρ−〇−圓１５
２５　　　　５２０　　　　　　　　ρ０−５ｉ−０３
４０　　　　３３５　　　　　　　　ρＩ！ｌ−０−１
１３２０　　　　３１０［００１７］

【表２】分析データはＷ、　　Ｐｔ、　Ｐ、　Ｃ，Ｈについて−
ｔ％で計算される。化合物　　　Ｗ　　　　Ｐｔ　　　Ｐ　　　　ＣＨ例１
　４８，５３６，９０２．５２１５．６１．６例２　４
６．４３５．８２２．８６１４．０５１．６［００１８
］約２００ｃｍ−’でのＰｉ−ＣＩ伸縮に帰することが
できるバンドの不在は、クロリドリガンドが生成物化合
物に保持されなかったことを示唆した。実際の構造は、
３種のｐｔ−ホスフィン成分に結合する２種のケギンイ
オンフラグメント、又は２種のヘテロポリアニオンによ
りとり囲まれたＰｔ−ホスフィン成分の３角形配列のい
づれかであり得る。［００１９１例３（反応生成物ｄ）Ｈ４ＳｉＷ＋　２０４　ｏ　（５００■）を温水２５ｍ
１に溶解し、そして炭酸ナトリウム１９■を添加した。Ｐ　ｔ　（ＯＨ２）２　（Ｈ２ＮＣ２Ｈ４ＮＨ２）　２
ＮＯ３（１４９■）の水溶液を、反応混合物が曇るまで
滴下した。その水溶液を４〜６時間、還流下で軽く加熱し、そして
−晩冷却した。大きなイエローグリーン結晶が得られ、
これを濾過により集め、水及びエタノールにより洗浄し
、そして空気乾燥せしめた（２２８■）。［００２０１例４（反応生成物ｄ）［００２１］　Ｈ３ＰＷＩ２０４０　（５００■）を温
水に溶解し、そして炭酸ナトリウム１９ｍｇを添加した
。Ｐ　ｔ　（ＯＨ２）２　（Ｈ２ＮＣ２Ｈ４ＮＨ２）　
２ＮＯ３（１４９■）の水溶液を添加し、そして柔毛状
のイエロー沈殿物がすぐに形成された。［００２２］その反応混合物を１２時間、静かに還流し
、そしてイエロー粉末を温水／メタノール混合液から３
度再結晶化した。その粉末を濾過により集め、水、エタ
ノール及びジエチルエーテルにより洗浄し、そして次に
真空乾燥せしめた（１７３■）。［００２３］例３及び４の反応生成物は、ＩＲ分光分析
法及び元素分析法により試験され、そしてその結果は下
記表３及び４に示されている。［００２４］

【表３】ＩＲ伸縮波数（ｃｍ　’）例３　　　　例４　　　　　　アサインメント３２５０
　　　　３２００　　　　　　　ν（−Ｎｕ（２）３２
００　　　　３１８０１６２５　　　　１６００　　　　　　　δ（−Ｎｕｚ
）１５６０　　　　１５６０１０７５　　　　　　　シａｔｐ−ｏ。０４０１０１０　　　　　　　　　　　　　ρシａ！Ｗ−０゜
９７５　　　　９６５　　　　　　　　シａｓＩＩｌ−
Ｏｄ９２０　　　　　　　　　　　　　　シ１ＩＪｔ−
０゜８７５　　　　８９０　　　　　　　　ν。−〇、
−Ｗ６５８１０　　　　８２５　　　　　　　　Ｊ／　、Ｊ−Ｏ
ｃ−Ｗ７２０　　　　７２０５２５　　　　５３５　　　　　　　　δ−〇−圓／δ
０−５ｉ−０３７５　　　　３６０　　　　　　　６　Ｗ−０−Ｗ３
３０　　　　３４０［００２５］

【表４】Ｗ　　　　Ｐｔ　　　　Ｐ　　　　ＣＨＮ例３　５２．
５５１０．５７−１．３６１．２４１．４５例４　４５
．８９１１．２５０．９６１．４０１，０２１．５０Ｉ
Ｒスペクトルは、ジアミン及びポリオキソアニオン伸縮
波数を示す。（００２６１本発明の化合物を、ＭＴＴ法（Ｊ、Ｖｉｒ
ｏｌ、Ｍｅｔｈｏｄｓ１２０：３０９〜３２１１９８８
　）によりスクリーンで試験した。ＭＴ−４細胞（２，
５Ｘ１０４個／ウェル）をＨＩＶ−１（ＨＴＬＶ−ＩＩ
ＩＢ）又はＨＩＶ−２（ＬＡＹ−２ＲＯＤ）により１０
０ＣＣＩＤｓｏの濃度で攻撃し、そしてウィルスによる
攻撃のすぐ後で添加される種々の濃度の試験化合物の存
在下でインキュベートした。３７℃でＣＯ２インキュベ
ーター中での５日間の培養の後、生存細胞の数をＭＴＴ
　（テトラゾリウム）法によＡ　　ＫＩ２　Ｈ２Ｐ２Ｗ
１２０４８Ｂ　　Ｋ＋ｏ　ＰＪ＋５２１ｋＧｋＯ）２０６ｓり評価
した。化合物の抗ウィルス活性及び細胞毒性を、それぞ
れＥＤ５０　（μｇ／ｍｌ）及びＣＤ５０　（μｇ／ｍ
ｌ）として下記表に示す。可能性ある治療的な有用性を
、ＣＤ５ｏ：ＥＤ５ｏの比に対応する選択性指数５ｅｌ
ｅｃｔｉｖｉｔｙＩｎｄｅｘ（ＳＩ）を計算することに
よって評価した。対照試験は、既知の抗−ＨＩＶ処理Ａ
ＺＴを用いて行なわれ、そして比較化合物ＨＰＡ−２３
がまた、下記に記載されるようにスクリーンを通された
。［００２７］下記表においては、スクリーンされた化合
物は次のものである：イオンタイプ　ａ）イオンタイプ　ｂ）ＣＮａｙ　ＰｒＷｌｏＯ３ｓ　　　　　　　　　　　　
　　　　　イオンタイプ　Ｃ）Ｄ　例１の生成物　　　
　　　　　　　　　　　　イオンタイプ　ｄ）Ｅ　　Ｋ
９Ｌｉ　Ｐ２ＷＩ７０６２　　　　　　　　　　　　　
　　　　イオンタイプ　ｅ）Ｆ　　Ｎａｕ　Ｐ４ＷＩ４
０５８　　　　　　　　　　　　　　　　　イオンタイ
プ　ｆ）Ｇ　例３の生成物　　　　　　　　　　　　　
　　イオンタイプ　ｄ）ＨＫＩＯＰ２Ｗ１８ＣＯ４（Ｈ
２Ｏ）２０６８　　　　　　　　　　　　イオンタイプ
　ｂ）■　例４の生成物　　　　　　　　　　　　　　
　イオンタイプ　ｄ）［００２８］比較のために、ＡＺ
Ｔ　（アジドチミジオン）及びＨＰＡ−２３（ヘテロポ
リアニオン（ＮＨ４）Ｉ　７　ＨＮａ５ｂ９Ｗ２１０８
６　）を同一の試験にゆだね、そしてその結果は下記表
５に示される。［００２９］

【表５】化合物　　　　　　ウィルス　　　ＣＤ５ｏ　　　　Ｅ
Ｄｓａ　　　　ＳＩＡ　　　　　　　　　　ＨＩＶ−１
７２１，００，０８９８１３８ＨＩＶ−２６７５，９０
，１５３４４０３Ｂ　　　　　　　　　　ＨＩＶ−１４
６６，３０，７１６６１）ＩＩＶ−２４４１，９１８，
０３２５ＣＨＩシー１　　　７６１．８　　１．８６　
　４０９ＨＩＶ−２２２１，７２，７０２８５Ｄ　　　　　　　　　　ＨＩＶ−１１０００，０４，５
７２１９ＨＩＶ−２１０００，０１９，６３５１２ＨＩ
Ｖ−１５０２，９２，９２１７２ＨＩＶ−２４２９，７
７，２８５９Ｆ　　　　　　　　　　ＨＩシー１　　　６５５．８　
　４．８２　　１３６８１Ｖ−２６８２，８１３，２６
５１Ｇ　　　　　　　　　　１ｌｌＶ−１４７７，０３，８
１１２５ＨＩＶ−２５７３，９１２，９０４４ＨＨＩＶ−１８４，８１，４７５８ＨＩＶ−２８１，６１２，２６７Ｉ　　　　　　　　　　ＨＩＶ−１４，１０，０８６４
８ＩＩＶ−２１１，０４０，ＯｄＡＺＴ　　　　　　　　　　　　　　　　　）ＩＩＶ−
１＞１　　　　　　　　＜０．００８　　　＞１２５）
ＩＰＡ　　２３　　　　　　　　　　　　　　１（ＩＶ
−１７，４２，８＜２．７ＨＩＶ−２２，４＞４　　　
　＜１

【００３０］この分野の研究においては、５以上の選択
性指数を示すいづれかの化合物が追加の研究のための可
能性を有すると思われる。本発明の化合物は、アンチモ
ン−タングステンロデート化合物ＨＰＡ−２３よりも相
当に高い選択性指数を示す。［００３１］次の予備例は追加の化合物を例示する。す
べての場合、化合物は、上記と同じ方法を用いてＨＩＶ
−１及びＨＩＶ−２に対して試験された。二重反復試験
を行ない、そして両組の結果を与える。［００３２１例５（イオンタイプａ））Ｋ＋　２　Ｈ６
Ｗｌ　２　Ｔｉ６０６２３１Ｈ２０に＋　２　Ｈ２Ｐ２
　Ｗｌ　２０４　ｓ　　・２４Ｈ２０（１０ｇ、２．５
ミリモル）を、ＩＭのＬｉＣ１（１２５ｍｌ）に溶解し
、そしてジクロロメタン（１５ｍｌ、　　０．０１５モ
ル）中、ＩＭのＴｉＣｌ４　をゆっくりと添加した。す
ぐに白色沈殿物が形成した。その混合物を２時間攪拌し
、濾過により集め、そして真空乾燥せしめた。この材料
を水（１２０ｍｌ）に５０℃で溶解し、濾過し、そして
ＫＣｌ　（１５ｇ　）を前記冷却された濾液に添加した
。たくさんの白色沈殿物を濾過により集め、そして真空
乾燥せしめた。収量＝８．４ｇ【００３３】Ｋ　　　　Ｐ　　　Ｗ　　　ＴｉＣＤ５゜　　　　ＥＤ５゜　　　５ＩＨＩＶ−１２０１，０１０，１２０Ｅ［ＩＶ−１１８５，０５，４３４ＨＩＶ−２２４３，０７，０４２Ｅ［ＩＶ−２１７２，０６，４２７［００３４Ｅ例６（イオンタイプａ））Ｋ２（アルギニ
ラム）１ｏＨ２Ｐ２Ｗ１２０４８・５Ｈ２０に＋　２　
Ｈ２Ｐ２　Ｗｌ　２０４　ｓ　　・２４Ｈ２０（３，９
４ｇ、１ミリモル）を水３０に１２Ｈ６Ｐ２Ｗ１２Ｔｉ
６０６２・３１Ｈ２０計算値　　１０．２４　１．３５
　　４８．１７　　６．２実測値　　１０．８５　１．
４５　　４８．２６　　６．４１ｍ１に懸濁し、そして
３５℃に暖めた。アルギニン塩酸塩（１０ｇ、０．０４
７モル）を水１５ｍ１に溶解し、そしてタングステート
溶液に添加した。その透明な溶液を冷蔵庫に入れ、そし
て結晶化が完結するまで放置した。生成物を濾過により
集め、そして真空乾燥せしめた。収量＝１．７ｇ。［００３５］ＨＮＰＣ６０Ｈ１６ＯＮ４００７３Ｐ２Ｗ１２に２　　　　計
算値　　１４．５３　３．２３　　１１．３０　１．２
５実測値　　１４．７８　３．５８　　１０．８０　１
．２６ＣＤ５゜　　　　ＥＤ５゜　　　５ＩＨＩＶ−１＞５００　　　　２．８３　　　　＞１７９
Ｅ［ＩＶ−１＞５００　　　　７．３　　　　＞６９Ｈ
ＩＶ−２＞５００　　　３９．６　　　　＞１３Ｅ［Ｉ
Ｖ−２＞５００　　　　３．４　　　　＞１４８［００
３６Ｅ例工（イオンタイプａ））（ＮＨ４）］　２　Ｈ
２Ｐ２　Ｗｌ　２０４　ｓ　　・１６Ｈ２０Ｋ１２　Ｈ
２Ｐ２ＷＩ２０４８２４Ｈ２０（３，９４ｇ、１ミリモ
ル）を水３０ｍ１に懸濁し、そして３５℃に暖めた。Ｎ
ＮＨ４Ｃ１（１０，０，１９モル）を水３５ｍ１に溶解
し、そしてタングステート溶液に添加した。油状物を分
離し、そして上清液をデカントした。油状物を少量の水
により２度抽出し、デカントし、そして油状物をエタノ
ールの添加により結晶化した。白色固形物を濾過により
集め、エタノールにより洗浄し、そしてフィルター上で
乾燥せしめた。この化合物を水４０ｍ１中に４０℃で再
溶解し、そして冷却せしめた。水１５ｍ１中、ＮＨ４Ｃ
１（４，５ｇ）を、攪拌しながら１ｍｌづつ添加した。得られた白色沈殿物を濾過により集め、水及びエタノー
ルにより洗浄し、そして真空乾燥せしめた。収量＝２．
１ｇ０［００３７］　　　　Ｗ出０Ｎ１２Ｐ２ＷＩ２０４８・１６Ｈ２０計算値　　１
．７５　　６２．２４実測値　　１．９４　　６２．１
３Ｃ八。　　　　Ｅ八。　　　５ＩＨＩＶ−１＞５００．０　　　２．９　　　　＞１７１
ＨＩＶ−１３０４，０１，２９２３６ＨＩＶ−２３４６，０５，３６５ＨＩＶ−２２８６，０１，６１８１［００３８１例旦（イオンタイプａ））Ｋ８（ヒスチジ
ニウム）　Ｈ２Ｐ２ＷＩ２０４８例６で使用される方法
をくり返した。但し、水１０ｍ１中、ヒスチジニウム塩
酸塩（５ｇ、０．０２６モル）を、アルギニン塩酸塩の
代わりに使用した。収量＝３．７　ｇ。［００３９］ＨＮＰＣ２４Ｈ４２Ｎ＋　２０５６　Ｌ　Ｐ２　Ｗｌ　２　　
　　計算値　　７．２５　　１．０６　　４．２３　　
１．５６実測値　　７．５５　　１．４１　　４．３０
　　１．７８ＣＤ５ｏＥＤ５ｏＳ■ ＨＩＶ−１＞５００　　　　１．９　　　　＞２６３Ｅ
［ＩＶ−１＞５００　　　　１２．０　　　　＞４２Ｈ
ＩＶ−２＞　５００　　　　　＞　５００　　　　１Ｅ
［ＩＶ−２＞５００　　　　４．３　　　　＞１１７［
００４０］例９（イオンタイプａ））Ｋ８５（リシニウ
ム）３．　ｓ　Ｈ２Ｐ２ＷＩ２０４８例６の方法をくり
返した。但し、水１０ｍ１中、リシニウム塩酸塩（５ｇ
、０．０２７モル）を、アルギニン塩酸塩の代わりに使
用した。収量＝３．２　ｇ。［００４１１ＨＮＰＣ２１Ｈ５２，５Ｎ７０５５Ｐ２ＷＩ２に８．　ｓ　　
　計算値　　６．４９　　１．３５　　２．５２　　１
．６０実測値　　６．４２　　１．６２　　２．４１　
　１．８８Ｃ八。　　　　ＥＤ５゜　　　ＳＩＥ［ＩＶ−１１９０，０３，３５９Ｅ［ＩＶ−１１２７，０３，３４３ＨＩＶ−２２５３，０２，８９２ＨＩＶ−２１２８，０１，５８４［００４２］例規（イオンタイプａ））：に４（シフラ
ム）４　Ｈ２Ｐ２　Ｗｌ　２０４　ｓ例６の方法をくり
返した。但し、水１０ｍ１中、シフラム塩酸塩（５ｇ、
０．０１８モル）を用いた。収量＝０．３４ｇ。［００４３］ＨＮＰＣ４０Ｈ１０４Ｎ１６０４８Ｐ２Ｗ１２に４　　　　計
算値　　１２．００　２．６０　　５．６０　　１．５
５実測値　　１２．６６　３．００　　５．７８　　１
．４２ＣＤ５゜ＥＤ５ｏＳＩＨＩＶ−１３１４，０１１，０２９ＨＩＶ−１＞５００　　　　２２．２　　　　）２３Ｈ
ＩＶ−２＞５００　　　　５．５　　　　＞９０Ｅ［Ｉ
Ｖ−２＞５００　　　　３７．７　　　　＞１３［００
４４１例旦（イオンタイプａ））Ｋｅ　Ｐ２　Ｗｌ　２
　ＭＯ６０６２ＲＣｏｎｔａｎｔ及びＪ−Ｐ　Ｃ１ａｂｒｉｎｉ、　Ｊ
　Ｃｈｅｍ　Ｒｅｓ、　（１９７７）２６０１〜２６０
９に記載される方法に従って、上記同定された化合物を
得た。［００４５］Ｃ八。　　　　Ｅ八。　　　５ＩＨＩＶ−１３７，０１，２３０ＨＩＶ−１１１４，０１，３８８ＨＩＶ−２３４３，０１，１４３００ＨＩＶ−２１５９，０２，６６０［００４６１例１２（イオンタイプａ））Ｋｅ　Ｐ２　
Ｗｌ　２　ＭＯ６０６２の還元形Ｋ１２　Ｈ２Ｐ２Ｗ１
２０４８　　・２＆０　（２０ｇ）を、ＩＭのＨＣＩ（
５ｍｌ）により酸性化されたＩＭのＬｉＣ１（２５０ｍ
ｌ）に溶解し、そしてＩＭのＬｉ２Ｍ０４（３０ｍｌ）
を添加した。次にＩＭのＨＣＩ（６０ｍｌ）を滴下した
。その最終ｐＨは約５であった。ＩＭのＨＣＩ（５０ｍ
ｌ）の追加の部分、次にＫＩ　（５０ｇ）を添加した。得られた濃青色の結晶材料を濾過により集め、エタノー
ルにより洗浄し、そして真空乾燥せしめた。生成物はＫ
ＨＦ２　Ｗｌ　２　ＭＯ６０６２（式中、Ｘ及びｙは確
立され得なかった〕である。収量＝１４．０ｇ。［００４７］Ｃ八。　　　　Ｅ八。　　　５ＩＨＩＶ−１２３４，０４，１５７Ｅ［ＩＶ−１３００，０５，８５２ＨＩＶ−２３１５，０１，８１７３ＨＩＶ−２３０６，０１，４２１４［００４８］例竪（イオンタイプＣ））Ｋｅ　ＣｅＷｌ
ｏ０３ｓ　　４８Ｈ２０ＲＤ　Ｐｅａｃｏｃｋ及びＪ　
ＲＷｅａｋｌｅｙ、　Ｊ　Ｃｈｅｍ　Ｓｏｃ　Ａ（１９
７１）、　１８３６に記載される方法に従って、上記に
同定される化合物を得た。その組成を元素分析により確
かめた。［００４９］ＣＤ５ｏＥＤｓｏＳＩＨＩＶ−１３１２＞５００　　　　ＱＨＩＶ−１２９９８５，４４ＨＩＶ−２２５５７６，５３ＨＩＶ−２２８２５０，２５［００５０１例Ｕ（イオンタイプｃ））Ｋ７　ＧｄＷｌ
ｏＯ３ｓ　　・１８Ｈ２０例１３に同定される文献に記
載される方法を用いて、類似する化合物に７　ＧｄＷｌ
ｏ０３ｓ　　・１８Ｈ２０を形成した。その組成を元素
分析により確めた。［００５１１ＣＤｓｏＥＤｓｏＳＩＨＩＶ−１３０８，０６，８４５ＨＩＶ−１２７２，０１９，１１４ＨＩＶ−２３３５，０３，４８９６ＨＩＶ−２２３３゜０　　　２００　　　　１２［００
５２１例１５（イオンタイプｃ））Ｋ７　ＥｒＷｌｏＯ
３ｓ　　・２２Ｈ２０例１３に記載される方法を用いて
、類似する化合物に７　ＥｒＷ１ｏ０３５　　・２２Ｈ
２０を形成した。その組成を元素分析により確めた。［００５３］ＣＤ５ｏＥＤｓｏＳＩＨＩＶ−１２５３，０４５，７６ＨＩＶ−１２７０，０４，９５５５ＨＩＶ−２２１０，０４１，１５ＨＩＶ−２３１８゜０　　　　９．６　　　　３［００
５４１例隻（イオンタイプｅ））Ｋ６Ｐ２ＷＩ５ＭＯ３
０６２・１１Ｈ２０を、Ｒｃｏｎｔａｎｔ及びＪ　Ｐ　
Ｃ１ａｂｒｉｎｉ、　Ｊ　Ｃｈｅｍ　Ｒｅｓ　（Ｍ）、
　（１９７７）、　２６１０〜２６１８に従って調製し
た。［００５５］Ｃ−８１％ｏＳＩＨＩＶ−１羽、０　　　０．４９　　１６８ＨＩＶ−１
５００，０５，０９９ＨＩＶ−２２３６，０＞５００　　　　ＱＨＩＶ−２５
００，０１０，６４７［００５６］例Ｕ（イオンタイプｅ））Ｋ８ＨＰ２Ｗ１
５■３０６２・３４Ｈ２０を、ＲＧ　Ｆｉｎｋｅなど、
Ｊ　Ａｍ　Ｃｈｅｍ　Ｓｏｃ、　（１９８６）、１０８
．２９４７〜２９６０に従って調製した。［００５７］Ｃ八。　　　　ＥＤ５゜　　　ＳＩＥ［ＩＶ−１＞５００　　　　０．４６　　　＞１０９
８Ｅ［ＩＶ−１３０７５，１６０ＨＩＶ−２１６８７，１２４ＨＩＶ−２１５４７，４２１［００５８］耶Ｃ０（ＮＯ３）２　・６Ｈ２０（０，９６ｇ、　３．３
ミリモル）を、水５０ｍ１に溶解し、続いて６ＭのＨＣ
Ｉ（１，６ｍｌ、０．９６ミリモル）を添加した。その
得られた溶液に、Ｎａ＋　２　Ｐ２　Ｗｌ　５０５　ｅ
　・１８Ｈ２０（４゜６ｇ、１．１ミリモル）をゆっく
りと添加した。その混合物を１０分間攪拌し、そして生
成物を、ＫＣＩ（１０ｇ）を添加することによって沈殿
せしめた。生成物を濾過により集め、そして８０℃で希
塩酸（ｐＨ＝約１．５．３５ｍ１）から再結晶化した。化合物を濾過により集め、そして真空乾燥せしめた。［００５９］Ｋ　　　　Ｐ　　　　Ｃｏ　　　Ｗ実測値　　５．７７　　１．６１　　１．５３　　６２
．０４生成物の構造は、明確には決定され得なかった。ＣＤ５ｏＥＤ５ｏＳＩＥ［ＩＶ−１２６８，０６，２４４３ＨＩＶ−１１７９，０３，１５９ＨＩＶ−２７５，０５，３１１ＨＩＶ−２２２３，０１，３１６９［００６０１例■ 例１８の方法に従った。但し、ＺｎＣ１２（０，４５ｇ
、　３．３ミリモル）をｃｏ（ＮＯ３）２・６Ｎ（２０
の代わりに使用した。Ｋ　　　　Ｐ　　　　Ｗ　　　　Ｚｎ実測値　　５．９７　　１．６１　　６１．１９　１．
８６生成物の構造は、明確には決定され得なかった。Ｃ八。　　　　ＥＤ、。　　　５ＩＨＩＶ−１４４，０３，０１５Ｅ［ＩＶ−１２１９，００，７３０８ＨＩＶ−２２８８，０２，０１４４ＨＩＶ−２１７５，０５，３３３［００６１］例毀Ｎａ１２Ｐ２Ｗ１５０５６・１８Ｈ２０及びＡｌ　（Ｎ
Ｏ３）３　・９Ｈ２０の反応生成物例１８に記載される
方法に従った。但し、ＡＩ　（ＮＯ３）３・９Ｈ２０（
１，２ｇ、３．３モル）を、Ｃｏ　（ＮＯｓ　）２　・
６Ｈ２０の代わりに使用した。回収された生成物の元素
分析を行なった。Ｋ　　　　Ｐ　　　　Ｗ　　　　Ａｌ実測値　　７．８８　　１．９３　　７７．３９　　０
．３９生成物の構造は決定され得なかった。［００６２］ＣＤ５ｏＥＤ５ｏＳ■ ＨＩＶ−１２８０８，９３２ＨＩＶ−１４２６２０，４２１Ｅ［ＩＶ−２３１０６，７４６ＨＩＶ−２４８２１５，８３１［００６３］例２１〜２５（イオンタイプｅ））次の化
合物を文献に記載されるルートにより調製し、そして選
択性指数（ＳＩ）を上記方法に従って決定した。［００６４１例４ＳＩＨＩＶ−Ｉ　　　　　ＨＩＶ−２（ＮＨ４）６Ｐ２Ｗ１！１０６２　　　　　３０１　　
　　　　２８４８２羽［００６５］例η に６Ｐ２Ｗ、７Ｍ０Ｏ６２３７０４４０４１［００６６］例μｓＮａ、　２　Ｐ２　Ｗ、　６　ｏｓ　９　　　　　　２
５０　　　　　６０６２２８　　　　　　　５７［００６７］卿（オリゴマーイオン）ＳＩＨＩＶ−Ｉ　　　　　　ＨＩＶ−２に１．Ｌｉ、Ｈ６Ｐ４Ｗ２４０．、　　　　　６７０　
　　　　１００５０５　　　　　　　６３４［００６８］例顕（オリゴマーイオン）Ｋ２ｓ　Ｌ　ｉｓ　Ｈ７Ｐ８　Ｗ４８０１ｓ　４４７　
　　　　　４１４２１［００６９］活性化合物は、良く知られた方法に従って
調製された医薬組成物の形で投与され得、そして前記組
成物は、医薬的に許容できる希釈剤又はキャリヤーと共
に前記化合物を含んで成り、そして単位投与形で存在す
る。そのような組成物は、注射又は洗浄のために溶液又
は懸濁液の形で存在し、又は経口投与のためにカプセル
、錠剤、糖剤又は他の固体組成物の形で又は溶液又は懸
濁液として存在し、又は挿入のためにペッサリー又は半
割又は上記のいづれかの持効性形に配合され得る。適切
な希釈剤、キャリヤー、賦形剤及び他の成分は既知であ
る。局部投与のための組成物、たとえば軟膏又はクリー
ムを配合することもまた所望される。本発明の化合物は
、組成物の形で又は単独で使用され得、そしてたぶん、
ウィルス感染の透過を妨害するために、体液と接触して
使用される装置上でのコーチングとしても使用され得る
。本発明の観点で考慮される装置の例は、手術装置及び
手術用テブクロ及び避妊具、たとえばコンドーム、及び
他の製品、器具、傷用包帯及び被膜、等であり、これら
は本発明のこの観点の装置として一般的に考慮される。［００７０１本発明の医薬組成物は、適切には、１回の
投与又は複数回に分けての投与で、ヒトにおいては０．
１〜１００■／ｋｇ体重／日の投与量範囲で活性成分を
供給するように、従来の薬理学的方法に従って決定され
る単位景を含むことができる。好ましい投与量範囲は、
１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。フロントページの続き

Claims

【特許請求の範囲】【請求項１】　医薬的に許容できる希釈剤又はキャリヤ
ーと共に実質的に非毒性イオン性ポリオキソタングステ
ート化合物を含んで成る、哺乳類に抗ウィルス剤として
使用するための医薬組成物であって、前記化合物が、ケ
ギン（ｋｅｇｇｉｎ）構造以外の金属クラスター構造を
有し、そしてリン及び遷移金属及び第１３族の金属から
選択された少なくとも１つの原子を含み、そして下記イ
オン：ａ）下記化１：【化１】［Ｐ　ｚＥｌｃＷ＋　ｚＭ’　ｘＯｙ］　ｐ−〔式中、
Ｍ”は遷移金属であり、ＸはＯ又は１〜６の整数であり
、ｙは４８〜６２の整数であり、Ｃは０，１又は２であ
り、そしてｐは遷移金属Ｍ“の酸化状態に依存しての整
数である〕、ｂ）下記化２：【化２】［ＰｚＷ＋ＩＩＭ”ａ　（ＨｚＯ）　ｚｏ６ａ］　ｐ−
〔式中、Ｍ”は遷移金属であり、そしてｐは遷移金属Ｍ
”の酸化状態に依存しての整数である〕、Ｃ）下記化３
：【化３】［Ｍ”　Ｗ＋　ｏ０３！ｌ　ｐ− 〔式中、ｙＩＴ＋はランタニド系金属であり、そしてｐ
はランタニド金属Ｍ”の酸化に依存しての整数である〕
、ｄ）珪タングステートイオンと下記化４：【化４】ＰｔＸｚ（ＰＲ３）ｚ〔式中、Ｘは配位アニオン性リガンドであり、又はＸ２
はキレート化アニオン性リガンドであり、そしてＲはア
ルキル又はアリール基である〕又は下記化５：【化５】［Ｐｔ（ＯＨｚ）ｇＬｚｌ　” 〔式中、個々のしはアミン又はアムミンであり、又はＬ
２はキレート化アミンである〕で表わされるイオンとの
反応生成物、又はリンタングステートイオンと前記化５
のイオンとの反応生成物、ｅ）下記化６：【化６】［ＰｉＷ＋ａ−ａＭ”’ａ０６ｇ−ｂｌ′−〔式中、ａ
はＯ又は１〜５の正の整数であり、ｂはＯ又はａの値に
依存しての整数であり、Ｍ″′　は第５族〜第１３族の
金属であり、そしてｐはａの値に依存しての整数である
〕又はそのオリゴマー、及びｆ）下記化７：【化７】［Ｐ４圓＋　ａｏｓｅ］　’　”− から選択されたポリオキソタングステートイオンを有す
ることを特徴とする組成物。【請求項２】　前記ポリオキソタングステートイオンが
化成ａ）を有する請求項１記載の組成物。【請求項３】　前記ポリオキソタングステートイオンが
下記化８：【化８】［ＰｚＷ１２Ｍ’）１０ｙｌｌ’− を有する請求項１記載の組成物。【請求項４】　前記イオンが下記化９：【化９】［Ｈ１！Ｐ２１’１１２０４１１］　”−で表わされる
式である請求項２記載の組成物。【請求項５】　前記ポリオキソタングステートイオンが
化成ｅ）を有する請求項１記載の組成物。【請求項６】　前記ポリオキソタングステートイオンが
下記化１０：【化１０】［Ｐ２Ｗ五ト＊ｏｂｚ−Ｊ　ｐ− で表わされる式を有する請求項１記載の組成物。【請求項７］　前記イオンが下記化１１：【化１１】［ＰｚＬ　ｓＶ：＋Ｏｃ＋２］　９− で表わされる式である請求項５記載の組成物。【請求項８】　単位投与形で存在する請求項１〜７のい
づれか１項記載の組成物。【請求項９】　局所的な投与のために又はコーチングの
ために組成物の形で存在する請求項１〜７のいづれか１
項記載の組成物。【請求項１０】　　珪タングステートイオンと下記化１
２：【化１２】Ｐ　ｔＸｇ　（ＰＲ３）　ｚ〔式中、Ｘは配位アニオン性リガンドであり、又はＸ２
はキレート化アニオン性リガンドであり、そしてＲはア
ルキル又はアリール基である〕との、又は珪タングステ
ート又はリンタングステートイオンと下記化１３：【化
１３】［Ｐｔ（ＯＨｚ）２Ｌｚｌ　” 〔式中、個々のしはアミン又はアムミンであり、又はＬ
２はキレート化アミンである〕のイオンとの反応生成物
であるイオン性白金ポリオキソタングステート材料。【請求項１１】　　ウィルスにより感染された哺乳類又
はウィルス感染により攻撃された哺乳類の処置のための
薬物の調製のためへの請求項１〜１０のいづれか１項記
載のイオン性ポリオキソタングステート化合物の使用。【請求項１２】　　前記ウィルス感染がＨＩＶである請
求項１１記載の使用。