JP2015508057A - アミノ酸及びカルボン酸とのゲルマニウムの複合体、及びその調製方法 - Google Patents
アミノ酸及びカルボン酸とのゲルマニウムの複合体、及びその調製方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
Ge[OH]a[AA]b[CA]c (I)
の、アミノ酸及びカルボン酸を有するゲルマニウム複合化合物の調製に関し、アミノ酸又はアミノ酸及びカルボン酸の混合物の水溶液を二酸化ゲルマニウムと反応させることを含んで成る。それによって生成されたゲルマニウム複合化合物は、エンジニアリングの様々な分野で、好ましくは医薬において使用することができる。
・メタゲルマニウム酸のカリウム又はナトリウム塩の形成を介して、二酸化ゲルマニウムを可溶性形態へ移すための水酸化カリウム及びナトリウムの使用は、方法を複雑にするだけでなく、最終生成物中のアルカリ金属カチオンの発生にも関与し、これは生じる化合物の薬理学的使用において望まれないものである;
・酸とのゲルマニウム複合化合物は、水溶液中でのみ高い頻度で安定であり、水からの単離の試行で破壊され;特許DE 3212817号において、コハク酸を有するゲルマニウム化合物は、実施例1においてのみ単離され;他の実施例は、アスパラギン酸及びカルボン酸を有するゲルマニウム溶液を産生し、このことは固形形態でのそれらの不安定性及び水溶液からの単離の不可能性の証拠となり得る;
・実施例2〜4において得られる最終生成物は溶液であるという事実を考慮すると、有機ゲルマニウム化合物含有の生じる水溶液は、メタゲルマニウム酸のカリウム又はナトリウム塩、カルボン酸、及びカルボン酸を有するゲルマニウム化合物を含んで成る混合物であり;目的の生成物を含有する斯かる水溶液の医薬への使用は、上記混入物質の発生のため困難である;
・アミノ酸を有する有機ゲルマニウム化合物の調製物は、アスパラギン酸の使用によって使い尽くされた(実施例3を参照)。
本発明の目的の1つは、安定であり且つ水溶液に容易に移すことが可能となる、化学的に異なるアミノ酸及びカルボン酸を有するゲルマニウム複合化合物の調製のための単純な方法の改良である。
Ge[OH]a[AA]b[CA]c (I)
{式中、
AAは、多数の周知のα-アミノ酸、例えば、アラニン、アミノ酪酸、アルギニン、アスパラギン酸、バリン、ノルバリン、ヒスチジン、グリシン、グルタミン酸、イソロイシン、ロイシン、ノルロイシン、リジン、メチオニン、オルニチン、セリン、チロシン、スレオニン、トリプトファン及びフェニルアラニン等(しかしながら、これらに限定されない)から選択されるアミノ酸;及び/又は他のアミノ酸、例えば、γ-アミノ酪酸から選択されるアミノ酸であり;
CAは、モノカルボン酸、例えば、酢酸、ジクロロ酢酸及びイソ吉草酸等(しかしながら、これらに限定されない);ジカルボン酸、例えば、アゼライン酸、マロン酸、シュウ酸、フタル酸及びコハク酸等(しかしながら、これらに限定されない);ヒドロキシカルボン酸、例えば、酒石酸、クエン酸、乳酸及びリンゴ酸等(しかしながら、これらに限定されない);ヒドロキシ安息香酸、例えば、サリチル酸等(しかしながら、これらに限定されない);及びピリジンモノカルボン酸、例えば、ニコチン酸等(しかしながら、これらに限定されない)から選択されるカルボン酸であり;そして
a = 0-3、b = 1-3、c = 0-3であり、1≦b+c≦4であり;そして、
複合化合物中の全AAが、同一である又は異なり、
複合化合物中の全CAが、同一である又は異なる}
を有する。
本発明は、広範なアミノ酸及びカルボン酸を有する、安定なゲルマニウム複合化合物の調製のための、最少数の工程を含んで成る単純な方法を提案し、これにより、粉末として容易に単離でき、水中に溶解することによって再度水溶液中に移すことができる。当該方法は、ゲルマニウムのアミノ酸及びカルボン酸に対する様々な比率を有するゲルマニウム複合化合物を供する。化合物は、不要なイオンを含まず、医薬品における使用に適する。
AAが、多数の周知のα-アミノ酸、例えばアラニン、アミノ酪酸、アルギニン、アスパラギン酸、バリン、ノルバリン、ヒスチジン、グリシン、グルタミン酸、イソロイシン、ロイシン、ノルロイシン、リジン、メチオニン、オルニチン、セリン、チロシン、スレオニン、トリプトファン及びフェニルアラニン(但し、これらに限定されない)等から;及び/又は他のアミノ酸、γ-アミノ酪酸等から選択されるアミノ酸であり、
CAが、モノカルボン酸、例えば、酢酸、ジクロロ酢酸及びイソ吉草酸等から(しかしながら、これらに限定されない); ジカルボン酸、例えば、アゼライン酸、マロン酸、シュウ酸、フタル酸及びコハク酸等から(しかしながら、これらに限定されない); ヒドロキシカルボン酸、例えば、酒石酸、クエン酸、乳酸及びリンゴ酸等から(しかしながら、これらに限定されない); ヒドロキシ安息香酸、例えば、サリチル酸等から(しかしながら、これらに限定されない);及びピリジンモノカルボン酸、例えば、ニコチン酸等から(しかしながら、これらに限定されない)選択されるカルボン酸であり;そして
a = 0-3、b = 1-3、c = 0-3であり、1≦b+c≦4である}、
を有することを示す。
攪拌機及び温度計が備え付けられた丸底フラスコ中に、3.12 g(0.03 mol)α-二酸化ゲルマニウム GeO2、5.22 g(0.03 mol)アルギニン HN=C(NH2)NH(CH2)3CH(NH2)COOH及び150 mLの蒸留水を入れる。懸濁液を加熱下で(85-95℃で)2時間撹拌する。生じる透明な溶液を冷却し濾過し、ロータリーエバポレーター上で水を除去する。生成物が8.4 g(94%)の白色の非晶質粉末として得られる。生成化合物に関するIR及びNMRスペクトルを、図1a及び1bに示す。元素分析データを、表1に示す。元素分析及び分光分析データは、生成物が化合物(II)に相当することを示す。
攪拌機及び温度計が備え付けられた丸底フラスコ中に、3.12 g(0.03 mol)α-二酸化ゲルマニウム GeO2、9.84 g(0.06 mol)リジン一水和物H2N(CH2)4CH(NH2)COOH・H2O及び200 mLの蒸留水を入れる。懸濁液を加熱下(85-95℃で)で2時間、透明な溶液が形成されるまで撹拌する。続いて、溶液を冷却し濾過し、ロータリーエバポレーター上で水を除去する。生成物が11.4 g(96%)の白色の非晶質粉末として得られる。生成化合物に関するIR及びNMRスペクトルを図2a及び2bに示す。元素分析データを、表1に示す。元素分析及び分光分析データは、生成物が化合物(III)に相当することを示す。
攪拌機及び温度計が備え付けられた丸底フラスコ中に、3.12 g(0.03 mol)α-二酸化ゲルマニウム GeO2、10.71 g(0.09 mol)スレオニン CH3CH(OH)CH(NH2)COOH及び300 mLの蒸留水を入れる。懸濁液を加熱下(90-100℃)で2時間撹拌し、透明な溶液が形成される。続いて、溶液を冷却し濾過し、ロータリーエバポレーター上で水を除去する。生成物が12.4 g(97%)の白色の非晶質粉末として得られる。生成化合物のIR及びNMRスペクトルを、図3a及び3bに示す。元素分析データを表1に示す。元素分析及び分光分析データは、生成物が化合物(IV)に相当することを示す。
攪拌機及び温度計が備え付けられた丸底フラスコ中に、3.12 g(0.03 mol)α-二酸化ゲルマニウム GeO2、10.44 g(0.06 mol)アルギニン HN=C(NH2)NH(CH2)3CH(NH2)COOH及び300 mLの蒸留水を入れる。懸濁液を加熱下(85-950С)で、1時間撹拌し、透明な溶液が形成される。続いて5.64 g(0.03 mol)のアゼライン酸 HOOC(CH2)7COOHを添加し、撹拌を2時間継続する。続いて、溶液を冷却し濾過し、ロータリーエバポレーター上で水を除去する。生成物が、17.2 g(95%)の白色の非晶質粉末として得られる。生成化合物のIR及びNMRスペクトルを、図4a及び4bに示す。元素分析データを表1に示す。元素分析及び分光分析データは、生成物が化合物(VII)に相当することを示す。
攪拌機及び温度計が備え付けられた丸底フラスコ中に、3.12 g(0.03 mol)のα-二酸化ゲルマニウム GeO2、4.92 g(0.03 mol)のリジン一水和物H2N(CH2)4CH(NH2)COOH・H2O及び150 mLの蒸留水を入れる。懸濁液を、加熱下(85-95℃)で、1時間撹拌し、透明な溶液が形成される。続いて、6.3 g(0.03 mol)のクエン酸一水和物(HOOCCH2)2С(OH)COOH・H2Oを添加する。撹拌1時間後に、溶液を冷却し濾過し、ロータリーエバポレーター上で水を除去する。生成物が、12.2 g(96%)の白色の非晶質粉末として得られる。生成化合物のIR及びNMRスペクトルを、図5a及び5bに示す。元素分析データを、表1に示す。元素分析及び分光分析データは、生成物が化合物(VI)に相当することを示す。
攪拌機及び温度計が備え付けられた丸底フラスコ中に、3.12 g(0.03 mol)のα-二酸化ゲルマニウム GeO2、4.5 g(0.06 mol)のグリシン H2NCH2COOH、6.3 g(0.03 mol)のクエン酸一水和物(HOOCCH2)2С(OH)COOH・H2O及び350 mLの蒸留水を入れる。懸濁液を、加熱下(90-100℃)で4時間撹拌する。生じる透明な溶液を冷却し濾過し、ロータリーエバポレーター上で水を除去する。生成物が、11.7 g(95%)の白色の非晶質粉末として得られる。生成化合物のIR及びNMRスペクトルを、図6a及び6bに示す。元素分析データを、表1に示す。元素分析及び分光分析データは、生成物が化合物(VIII)に相当することを示す。
攪拌機及び温度計が備え付けられた丸底フラスコ中に、3.12 g(0.03 mol)のα-二酸化ゲルマニウム GeO2、8.82 g(0.06 mol)のグルタミン酸 HOOC(CH2)2CH(NH2)COOH、4.02 g(0.03 mol)のリンゴ酸 HOOCCH(OH)CH2COOH及び350 mLの蒸留水を入れる。懸濁液を加熱下(85-100℃)で3時間撹拌する。生じる透明な溶液を冷却し濾過し、ロータリーエバポレーター上で水を除去する。生成物が14.0 g(94%)の白色の非晶質粉末として得られる。生成化合物のIR及びNMRスペクトルを、図7a及び7bに示す。元素分析データを、表1に示す。元素分析及び分光分析データは、生成物が化合物(VIII)に相当することを示す。
攪拌機及び温度計が備え付けられた丸底フラスコ中に、3.12 g(0.03 mol)のα-二酸化ゲルマニウム GeO2、7.14 g(0.06 mol)のスレオニン CH3CH(OH)CH(NH2)COOH、3.48 g(0.03 mol)のフマル酸HOOCCH=CHCOOH及び350 mLの蒸留水を入れる。懸濁液を加熱下(85-100℃)で5時間撹拌する。生じる透明な溶液を冷却し濾過し、ロータリーエバポレーター上で水を除去する。生成物が11.8 g(93%)の白色の非晶質粉末として得られる。生成化合物のIR及びNMRスペクトルを、図8a及び8bに示す。元素分析データを、表1に示す。元素分析及び分光分析データは、生成物が化合物(VII)に相当することを示す。
攪拌機及び温度計が備え付けられた丸底フラスコ中に、3.12 g(0.03 mol)のα-二酸化ゲルマニウム GeO2、9.84 g(0.06 mol)のリジン一水和物H2N(CH2)4CH(NH2)COOH・H2O、4.14 g(0.03 mol)のサリチル酸 HOC6H4COOH及び300 mLの蒸留水を入れる。懸濁液を加熱下(85-100℃)で5時間撹拌する。生じる透明な溶液を冷却し濾過し、ロータリーエバポレーター上で水を除去する。生成物が、14.1 g(94%)の白色の非晶質粉末として得られる。生成化合物のIR及びNMRスペクトルを図9a及び9bに示す。元素分析データを、表1に示す。元素分析及び分光分析データは、生成物が化合物(V)に相当することを示す。
攪拌機及び温度計が備え付けられた丸底フラスコ中に、3.12 g(0.03 mol)のα-二酸化ゲルマニウム GeO2、5.22 g(0.03 mol)のアルギニン HN=C(NH2)NH(CH2)3CH(NH2)COOH、3.48 g(0.03 mol)のフマル酸 HOOCCH=CHCOOH及び300 mLの蒸留水を入れる。懸濁液を加熱下(80-90℃)で4時間撹拌する。生じる透明な溶液を冷却し濾過し、ロータリーエバポレーター上で水を除去する。生成物が15.2 g(95%)の白色の非晶質粉末として得られる。生成化合物のIR及びNMRスペクトルを、図10a及び10bに示す。元素分析データを、表1に示す。元素分析及び分光分析データは、生成物が化合物(VII)に相当することを示す。
攪拌機及び温度計が備え付けられた丸底フラスコ中に、3.12 g(0.03 mol)のα-二酸化ゲルマニウム GeO2、7.14 g(0.06 mol)のスレオニン CH3CH(OH)CH(NH2)COOH、3.69 g(0.03 mol)のニコチン酸 NC5H4COOH及び350 mLの蒸留水を入れる。懸濁液を加熱下(85-100℃)で5時間撹拌する。生じる透明な溶液を冷却し濾過し、ロータリーエバポレーター上で水を除去する。生成物が、12.0 g(93%)の白色の非晶質粉末として得られる。生成化合物のIR及びNMRスペクトルを、図11a及び11bに示す。元素分析データを、表1に示す。元素分析及び分光分析データは、生成物が化合物(IX)に相当することを示す。
攪拌機及び温度計が備え付けられた丸底フラスコ中に、3.12 g(0.03 mol)のα-二酸化ゲルマニウム GeO2、7.74 g(0.06 mol)のジクロロ酢酸 Cl2СНCOOH及び250 mLの蒸留水を入れる。懸濁液を、加熱下(85-100℃)で4-5時間撹拌する。生じる透明な溶液に、3.57 g(0.03 mol)のスレオニン CH3CH(OH)CH(NH2)COOHを添加する。溶液を加熱下(85-100℃)で2時間撹拌する。続いて、溶液を冷却し濾過し、凍結乾燥(フリーズドライ)によって水を除去する。生成物が、12.8 g(96%)の白色の非晶質粉末として得られる。元素分析データを表1(化合物X)に示す。
攪拌機及び温度計が備え付けられた丸底フラスコ中に、3.12 g(0.03 mol)のα-二酸化ゲルマニウム GeO2、6.3 g(0.03 mol)のクエン酸一水和物(HOOCCH2)2С(OH)COOH・H2O、4.02 g(0.03 mol)のリンゴ酸 HOOCCH(OH)CH2COOH、4.5 g(0.06 mol)のグリシン H2NCH2COOH及び350 mLの蒸留水を入れる。懸濁液を、加熱下(90-100℃)で4時間撹拌する。生じる透明な溶液を冷却し濾過し、ロータリーエバポレーター上で水を除去する。生成物が、15.5 g(95%)の白色の非晶質粉末として得られる。元素分析データを表1(化合物XI)に示す。
実施例14
急性毒性
体重18-20 gのノンリニアの白色雄マウスに、20% 水溶液の1000、2000、3000、4000及び5000 mg/kgの投与量で、20 gマウス体重あたり0.1、0.2、0.3、0.4及び0.5 mLの量で、それぞれ1回胃内(i/g)投与し、急性毒性を測定した。実施例1〜13で調製した化合物それぞれを、個々に投与した。
実施例4で調製したアルギニン及びアゼライン酸を有するゲルマニウム複合化合物の生物活性試験
実施例4で調製したアルギニン及びアゼライン酸を有するゲルマニウム複合化合物の一部の特性を試験した。
ゲルマニウム含有化合物中のアミノ酸及びカルボン酸の存在は、斯かる化合物に高生物活性を供し、これらは新たな医薬のデザイン及び調製に有用となり得る。
Claims (19)
- 前記アミノ酸が、α-アミノ酸、例えば、アラニン、アミノ酪酸、アルギニン、アスパラギン酸、バリン、ノルバリン、ヒスチジン、グリシン、グルタミン酸、イソロイシン、ロイシン、ノルロイシン、リジン、メチオニン、オルニチン、セリン、チロシン、スレオニン、トリプトファン及びフェニルアラニン等;並びにα-アミノ酸でないアミノ酸、例えば、γ-アミノ酪酸等、を含む群から選択され;そして、
カルボン酸が、モノカルボン酸、例えば、酢酸、ジクロロ酢酸及びイソ吉草酸等;ジカルボン酸、例えば、アゼライン酸、マロン酸、シュウ酸、フタル酸及びコハク酸等;ヒドロキシカルボン酸、例えば、酒石酸、クエン酸、乳酸及びリンゴ酸等;ヒドロキシ安息香酸、例えば、サリチル酸;並びにピリジンモノカルボン酸、例えば、ニコチン酸、を含む群から選択される、
請求項1に記載のゲルマニウム複合化合物。 - 構造式II(式中、アミノ酸がアルギニンである)、
構造式III(式中、アミノ酸がリジンである)、
構造式IV(式中、アミノ酸がスレオニンである)、
構造式VII(式中、アミノ酸がアルギニン又はスレオニンであり、カルボン酸がアゼライン酸又はフマル酸である)、
構造式VI(式中、アミノ酸がリジンであり、カルボン酸がクエン酸である)、
構造式VIII(式中、アミノ酸がグリシン又はグルタミン酸であり、カルボン酸がクエン酸又はリンゴ酸である)、
構造式V(式中、アミノ酸がリジンであり、カルボン酸がサリチル酸である)、
構造式IX(式中、アミノ酸がスレオニンであり、カルボン酸がニコチン酸である)、
構造式X(式中、カルボン酸がジクロロ酢酸であり、アミノ酸がスレオニンである)、又は
構造式XI(式中、アミノ酸がグリシンであり、カルボン酸がクエン酸又はリンゴ酸である)、
を有する、請求項3に記載のゲルマニウム複合化合物。 - アルギニン及びアゼライン酸を有する、ゲルマニウム複合化合物。
- 請求項1に記載の化合物の調製方法であって、
α-二酸化ゲルマニウムの水性懸濁液を供する工程、
上記のα-二酸化ゲルマニウムの水性懸濁液に、少なくとも1つのアミノ酸、又は少なくとも1つのアミノ酸及び少なくとも1つのカルボン酸を添加する工程、及び
生じる混合物を、40〜100℃で2-14時間、撹拌下で加熱し、濾過し、水を除去し、複合化合物を水溶液から単離する工程、
を含んで成る、方法。 - 前記加熱が、80〜100℃で、4-10時間行われる、請求項6に記載の方法。
- 前記加熱が、85〜100℃で、4-6時間行われる、請求項7に記載の方法。
- 前記加熱が、撹拌下で行われ、透明な溶液が形成される、請求項6に記載の方法。
- 前記アミノ酸及びカルボン酸が、連続的に、又は混合物として添加される、請求項6に記載の方法。
- アミノ酸が、α-二酸化ゲルマニウムの水性懸濁液に添加され、生じる混合物が、80〜100℃で5-10時間、撹拌下で加熱され、透明な溶液が形成され、続いてカルボン酸が添加され、加熱が80-100℃で1-2時間継続され、溶液が濾過され、水が除去され、複合化合物が固形で得られる、請求項10に記載の方法。
- カルボン酸が、α-二酸化ゲルマニウムの水性懸濁液に添加され、生じる混合物が、温度80〜100℃で5-10時間、撹拌下で加熱され、透明な溶液が形成され、続いてアミノ酸が添加され、加熱が80-100℃で1-2時間継続され、溶液が濾過され、水が除去され、複合化合物が固形で得られる、請求項10に記載の方法。
- アミノ酸及びカルボン酸の混合物が、α-二酸化ゲルマニウムの水性懸濁液に添加され、生じる混合物が、温度80〜100℃で2-10時間、撹拌下で加熱され、透明な溶液が形成され、溶液が濾過され、水が除去され、複合化合物が固形で得られる、請求項10に記載の方法。
- 蒸発、加熱下の減圧蒸留、及び凍結乾燥(フリーズドライ)、から成る群から選択される方法によって水が除去される、請求項6〜13のいずれか1項に記載の方法。
- 活性成分として、請求項1〜5のいずれか1項に記載のゲルマニウム複合化合物を含んで成る、医薬組成物又は医薬。
- 活性成分として、アルギニン及びアゼライン酸を有するゲルマニウム複合化合物を含んで成る、医薬組成物又は医薬。
- アクネ菌(Propionibacterium acnes)によって起こる疾患の治療に適した、請求項16に記載の医薬組成物又は医薬。
- 医薬、製薬、化粧又は獣医用途のための薬剤の製造における、活性成分としての請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 前記化合物が、アルギニン及びアゼライン酸を有するゲルマニウム複合化合物である、請求項18に記載の使用。
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