KR20140123081A

KR20140123081A - 아미노산과 카르복실산을 포함한 게르마늄의 착체 및 이를 제조하는 방법

Info

Publication number: KR20140123081A
Application number: KR1020147023604A
Authority: KR
Inventors: 알렉산드르 드미트리에비츠 이사에브; 타마즈 오마로비츠 마나스헤로브; 이고르 발레리에비츠 암브로소브; 스베틀라나 콘스탄티노브나 마텔로
Original assignee: 옵스체스트보 에스 오그라니첸노이 오트베트스트벤노스티유 "더블유디에스 파르마"
Priority date: 2012-01-25
Filing date: 2012-11-09
Publication date: 2014-10-21
Also published as: KR101700734B1; AU2012367370B2; PT2808330T; DK2808330T3; EP2808330B1; JP6073929B2; EP2808330A4; PL2808330T3; AU2012367370A1; EP2808330A1; US20150011523A1; WO2013112072A1; CN104203965B; CA2862186A1; BR112014018212A2; JP2015508057A; CA2862186C; RU2476436C1; CN104203965A; US9546188B2

Abstract

본 발명은 일반식 Ge[OH]_a[AA]_b[CA]_c (I)의, 아미노산과 카르복실산을 포함한 게르마늄의 착체 화합물로서,
식 중에서, AA는 아미노산이고, CA는 카르복실산이며,
a = 0-3, b = 1-3, c = 0-3, 및 1 ≤ b+c ≤ 4이며,
상기 착체 중 AA 및 CA는 동일하거나 상이할 수 있는 것인, 착체 화합물 및 이를 제조하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 게르마늄 디옥시드의 수성 현탁액을 제조하는 단계, 아미노산 및 카르복실산을 제조된 게르마늄 옥시드의 수성 현탁액에 첨가하는 단계, 제조된 혼합물을 교반(agitation) 하에 2-14 시간 동안 40-100℃의 온도에서 가열하고, 뒤이어 여과, 물의 제거 및 고체 형태의 착체의 제조하는 단계를 포함한다. 상기 방법은 고체 형태로 안정하고 의약에 사용될 수 있는, 제어가능한 조성 및 게르마늄 대 아미노산과 카르복실산의 제어가능한 비율로, 안정한 착체 화합물을 제조하는 것을 가능케 한다.

Description

아미노산과 카르복실산을 포함한 게르마늄의 착체 및 이를 제조하는 방법{Complexes of germanium with amino acids and carboxylic acids and method for preparing the same}

본 발명은 아미노산과 카르복실산을 포함한 신규 게르마늄 착체 화합물, 및 이를 제조하는 방법에 관한 것이다.

더 구체적으로, 본 발명은 일반식 (I)의, 아미노산과 카르복실산을 포함한 게르마늄 착체 화합물의 제조에 관한 것으로,

Ge[OH]_a[AA]_b[CA]_c (I)

아미노산 또는 아미노산과 카르복실산의 혼합물의 수용액(aqueous solution)과 게르마늄 디옥시드의 반응을 포함한다. 이렇게-제조된(thus-produced) 게르마늄 착체 화합물은 공학(engineering)의 다양한 분야, 바람직하게 의약에서 이용될 수 있다.

게르마늄-함유 화합물은 과학 및 공학의 다양한 분야에서 광범위하게, 예를 들면 전기통신 시설을 위한 광학 섬유 및 IR 분광학을 위한 렌즈 및 유리 제조에, 반도체로서 및 폴리에스테르 및 폴리올레핀의 제조를 위한 촉매로서 사용된다.

최근에 게르마늄 화합물은 또한 그의 약리 활성으로 인해 의약에서 사용하게 되었다. 게르마늄 화합물의 생물학적 특성은 신체의 조직에서 산소 운반을 보장하고 신체의 면역 상태를 증진하는 능력, 및 항암 활성을 포함한다.

게르마늄 화합물은 2개의 주요 형태, 즉 (Ge-C 결합을 포함한) 유기 형태 또는 (그의 염, 게르마늄 옥시드, 및 그의 착체 화합물로서) 무기 형태로 사용된다. 예를 들면, 미국 특허 제4271084호 (1981, IPC: C 07F 7/30)는 3-트리클로로게르밀프로피온산의 중합에 의해 제조된 게르마늄-함유 유기 폴리머, 즉 카르복시에틸 게르마늄 세스퀴옥시드를 보호한다. 공급원료는 게르마늄 디옥시드이고, 이는 염산의 존재 하에 차아인산(H₃PO₂)에 의해 환원되어, 게르마늄 클로라이드-인산 착체를 제조한다. 이렇게-제조된 착체 화합물(complex compound)은 아크릴산 (CH₂=CHCOOH)과의 반응에 의해 3-트리클로로게르밀프로피온산으로 전환된다. 미국 특허 제5386046호 (1995, IPC: C07F 7/30)는 게르마늄 테트라클로리드, 테트라메틸디실록산, 및 아크릴산을 이용하여 제조된, 카르복시에틸 게르마늄 세스퀴옥시드를 개시한다. 선행-기술의 게르마늄-함유 유기 폴리머는 신경정신계 질환 (미국 특허 제4281015호, 1981, IPC: A61K 31/28 참조), 안과 질환 (미국 특허 제4296123호, 1981, IPC: A61K 31/28 참조), 간의 질환 (미국 특허 제4309412호, 1982, IPC: A61K 31/74 참조), 폐 섬유증 (미국 특허 제4321273호, 1982, IPC: A61K 31/28 참조), 알레르기 질환 (미국 특허 제4322402호, 1982, IPC: A61K 31/74 참조), 및 간염 (미국 특허 제5340806호, 1994, IPC: A61K 31/79 참조)의 치료에 효율적이다. 이들은 또한 인체 중 인터페론의 생산을 촉진하고 (미국 특허 제4473581호, 1984, IPC: A61K 31/28 참조) 감기로부터 보호한다 (미국 특허 제4898882호, 1990, IPC: A61K 31/28 참조).

미국 특허 제3825546호 (1974, IPC: C07D 29/28)는 스피로게르마늄(spirogermanium)으로 지칭되는, 게르마늄-함유 아자스피란 (질소-함유 헤테로고리 화합물)의 제조를 기재한다. 스피로게르마늄을 제조하는 방법은 출발 화합물이 디알킬게르마늄, 즉 디메틸- 또는 디에틸 디에틸게르마늄 (R₂GeH₂)인, 다-단계 합성이다. 디알킬게르마늄은 메틸 아크릴레이트, 포타슘 터트-부톡시드, 및 20% 황산 용액을 이용하여 두 단계로 4,4-디알킬-4-게르마-시클로헥사논으로 변환된다. 그 후, 스피로게르마늄이 여러 단계로 4,4-디알킬-4-게르마-시클로헥사논으로부터 수득된다.

미국 특허 제4468393호 (1984, IPC: A61K 31/555)는 스피로게르마늄 화합물, 특히 디에틸스피로게르마늄 및 그의 염이 주입(injection) 또는 경구 투여에 의해 관절염의 치료에 유용하다는 것을 보여준다. 스피로게르마늄의 정맥내 주입 용량은 50 내지 80 mg/m² 체 표면(body surface)이다. 중증 류머티스성 증상을 갖는 관절염을 치료하기 위해 권장된 스피로게르마늄의 치료 용량은 근육 내 1.5 mL 수용액 (30 mg/mL)이다. 이 요법은 첫 6주 동안 일주일에 2회, 차도(remission)가 이루어진 후 일주일에 1회 수행된다. 이는 보통 3 내지 6개월의 기간이 걸린다. 200 mg의 스피로게르마늄을 포함한 캡슐(capsule)을 2주 동안 일일 2회, 그 후 6주 동안 일일 1회 투여되는 경우, 경구 치료가 효율적일 수 있다.

상술한 게르마늄-함유 유기 화합물의 제조 방법은 다단계이고 복잡한 공정(process)이다. 이들은 표적 화합물을 분리하고 정제하는데 사용되는 유기 용매를 필요로 한다. 예를 들면, 3-트리클로로게르밀프로피온산의 가수분해 및 축합은 공정 기간 및 기타 요인에 의존적이고, 이는 최종 산물의 질에 영향을 미친다. 스피로게르마늄의 합성은 5 단계를 포함하고, 그의 결과 출발 화합물에 기초한 최종 산물 수율은 매우 낮다.

또한 게르만산(germanic acid) 또는 메타게르만산의 알칼리-금속 염과 일부 아미노산 또는 유기산의 반응의 산물인, 게르마늄-함유 유기 화합물 제조 방법이 알려져 있다. 예를 들면, 미국 특허 제3674823호 (1972, IPC: C07F 7/00)는 1:1 몰비로 게르만산과 시스테인을 갖는 화합물에만 관한 발명을 제안한다. 이 화합물은 간염, 류마티스, 및 히드로 습진(hydro eczema)의 치료에 활성이다. 이 화합물은 수용성 형태의 게르마늄 디옥시드를 뜨거운 물에 용해시켜 게르만산을 형성하는 단계, 그 후 용액을 여과시키는 단계, pH를 4에 조정하는 단계, 및 시스테인을 게르만산의 수용액에 첨가하는 단계에 의해 제조된다. 그 후, 용액을 2시간 동안 가열하고, 그 후 여과하고 증류에 의해 농축시킨다. 산물을 냉각 후 농축된 용액으로부터 분리시킨다. 또한 산물을 에탄올 또는 아세톤을 용액에 첨가시켜 분리시킬 수 있다. 미국 특허 제3674823호는 기타 아미노산을 포함한 게르마늄 화합물을 수득하할 실행 가능성을 개시하지 않는다.

특허 DE 3212817, 1983, IPC: C07F 7/30에 개시된 바와 같이, 메타게르만산의 포타슘 또는 소듐 염과, 일부 카르복실산 또는 아미노산과의 반응의 산물인 게르마늄 화합물의 제조 방법은 본 발명자의 청구된 방법에 대한 선행 기술의 가장 관련있는 부분을 구성하고, 본 발명자는 이를 그렇게 인정한다. 특허 DE 3212817에 개시된 게르마늄 화합물의 제조 방법은 게르마늄 옥시드를 포타슘 또는 소듐 히드록시드의 농축된 수용액과 함께 가열하여 게르마늄 디옥시드를 메타게르만산의 가용성 포타슘 또는 소듐 염으로 전환하는 단계; 농축시키고, 냉각하고, 그 후 물 중 혼합물을 가열하에 카르복실산, 카르복실산의 혼합물, 또는 아미노산과 현탁시키는 단계로 구성된다. 산물을 즉시 이용가능한(ready-for-use) 용액의 형태로 수득하거나, 알코올을 첨가하여 용액으로부터 침전시킨다. 유용한 아미노산은 예를 들면 아스파르트산 및 글루탐산이고; 유용한 카르복실산은 시트르산, 이소시트르산, 숙신산, 케토글루타르산, 및 푸마르산을 포함하고; 히드록시카르복실산 (락트산 또는 아스코르브산)이 또한 사용될 수 있다. 메타게르만산의 알칼리-금속 염과 전술한 산 및 아미노산 간의 반응의 산물인, 결과적으로 수득된 화합물은 물에 매우 가용성이고 생물학적 및 약리학적 특성을 갖는다.

특허 DE 3212817에서, 숙신산과 시트르산을 포함한 게르마늄 화합물의 독성이 Litchfield 및 Wilcockson 방법에 의해 마우스에서 연구되었다. 복강내 투여의 경우, LD50는 각각 275 mg/kg 및 >2 500 mg/kg이었다. 전술한 화합물을 Allium 테스트에 적용하였다. 양파(Allium cepa)의 종자를 페트리 디쉬에서 인큐베이션하였다. 싹트는 양파의 뿌리가 1 cm 길이에 도달한 경우, 이것을 게르마늄 농도가 0.0625%, 0.125%, 0.25%, 및 0.5%인 테스트 화합물의 수용액을 함유한 페트리 디쉬로 옮겼다. 그 결과는 게르마늄 화합물이 세포분열억제 효과(cytostatic effect)을 갖는 것을 명확하게 보여주고, 이는 유사분열 주기(mitotic cycle)에서의 감소와 관련된다. 아스파르트산을 포함한 게르마늄 화합물을 난소 암(oval cancer) 및 자궁의 악성 종양을 갖는 것으로 진단된 6명의 입원 환자에서 테스트하였다. 환자들은 일일 2회 10% 용액의 형태로 100 mg의 물질을 경구로 받았다. 종양을 수술로 제거하였다. 모든 환자는 건강의 현저한 향상을 보였다. 또한, 5명의 환자는 복강 또는 내부 골반강(internal pelvic cavity)에서 삼출물(exudate)을 보이지 않았다. 작은 삼출물이 1명의 환자에서만 발견되었다. 독성 부작용이 없었다. 어떤 환자도 1달 후 수행된 수술 후 검사에서 침윤(infiltration)을 보이지 않았다.

특허 DE 3212817에 개시된 방법은 다음의 결점을 갖는다:

ㆍ 메타게르만산의 포타슘 또는 소듐 염의 형성을 통해 게르마늄 디옥시드를 가용성 형태로 변환하기 위한 포타슘 히드록시드 및 소듐 히드록시드의 사용은 공정을 복잡하게 하나, 이는 또한 최종 산물 중 알칼리-금속 양이온의 발생의 원인이 되고, 이는 결과적으로 수득된 화합물의 약리학적 사용에 바람직하지 않을 수 있다;

ㆍ 산을 포함한 게르마늄 착체 화합물은 자주(frequently) 수용액에서만 안정하고 물로부터 분리하는 시도에서 파괴되고; 특허 DE 3212817에서, 숙신산을 포함한 게르마늄 화합물이 실시예 1에서만 분리되고; 다른 실시예는 아스파르트산 및 카르복실산을 포함한 게르마늄의 용액을 생성하고, 이는 고체 형태에서의 이들의 불안정성 및 수용액으로부터의 분리됨의 불가능성의 증거로서 작용할 수 있다;

ㆍ 실시예 2 내지 4에서 수득된 최종 산물이 용액이라는 사실의 관점에서, 결과적으로 수득된 유기게르마늄(organogermanium) 화합물을 함유한 수용액은 메타게르만산의 포타슘 또는 소듐 염, 카르복실산, 및 카르복실산을 갖는 게르마늄 화합물을 포함한 혼합물이고; 표적 산물을 함유한 이러한 수용액의 의학적 용도는 전술한 오염물의 발생 때문에 어렵다;

ㆍ 아미노산을 포함한 유기게르마늄 화합물의 제조는 아스파르트산의 사용에 의해 고갈된다(exhauste) (실시예 3 참조)

발명의 목적

본 발명의 일 목적은 안정하고 쉽게 수용액으로 전환될 수 있는(transferrable), 화학적으로 상이한 아미노산과 카르복실산을 포함한 게르마늄 착체 화합물의 제조를 위한 간단한 방법의 개발에 있다.

본 발명의 또 다른 목적은 착체 화합물 중 아미노산과 카르복실산에 대한 게르마늄의 비율 조절 및 착체의 조성(composition) 조절을 제공하는, 아미노산과 카르복실산을 포함한 게르마늄 착체 화합물의 제조 방법의 개발에 있다.

본 발명의 추가적인 또 다른 목적은 안정하고 쉽게 수용액으로 전환될 수 있는, 화학적으로 상이한 아미노산과 카르복실산을 포함한 게르마늄 착체 화합물의 제공에 있다.

본 발명의 추가적인 또 다른 목적은 착체 중 아미노산과 카르복실산에 대한 게르마늄의 원하는 비율 및 원하는 조성을 갖는 게르마늄 착체 화합물의 제공에 있다.

발명의 요약

청구된 아미노산과 카르복실산을 포함한 게르마늄 착체 화합물의 제조 방법으로 인해 청구된 목적이 달성되고, 상기 방법은 게르마늄 디옥시드를 물과 혼합하여 게르마늄 디옥시드의 수성 현탁액을 수득하는 단계; 결과적으로 수득된 게르마늄 디옥시드에 하나 이상의 아미노산 또는 하나 이상의 아미노산과 하나 이상의 카르복실산의 혼합물의 현탁액을 첨가하는 단계; 결과적으로 수득된 혼합물을 2 내지 14 시간 동안 40 내지 100℃ 온도에서 가열하여, 아미노산 또는 아미노산과 카르복실산을 포함한 게르마늄 착체 화합물인 표적 산물(target product)을 제조하는 단계; 물을 제거하여 분말 산물을 수득하는 단계를 포함한다.

이렇게 제조된, 아미노산 또는 아미노산과 카르복실산과의 게르마늄 착체 화합물은 백색 무정형(amorphous) 분말이고, 물에서 상당히 가용성이고,

일반식 Ge[OH]_a[AA]_b[CA]_b (I)을 갖고,

식 중에서, AA는 다수의 공지된 α-아미노산, 예를 들면 알라닌, 아미노부티르산, 아르기닌, 아스파르트산, 발린, 노르발린, 히스티딘, 글리신, 글루탐산, 이소류신, 류신, 노르류신, 라이신, 메티오닌, 오르니틴, 세린, 타이로신, 트레오닌, 트립토판, 및 페닐알라닌(그러나 이에 한정되지 않음); 및/또는 기타 아미노산, 예를 들면 γ-아미노부티르산으로부터 선택되고;

CA는 모노카르복실산, 예를 들면 아세트산, 디클로로아세트산, 및 이소발레르산(그러나 이에 한정되지 않음); 디카르복실산, 예를 들면 아젤라산, 말론산, 옥살산, 프탈산, 및 숙신산(그러나 이에 한정되지 않음); 히드록시카르복실산, 예를 들면 타르타르산, 시트르산, 락트산, 및 말산(그러나 이에 한정되지 않음); 히드록시벤조산, 예를 들면 살리실산(그러나 이에 한정되지 않음); 및 피리딘 모노카르복실산, 예를 들면 니코틴산(그러나 이에 한정되지 않음)으로부터 선택된 카르복실산이고; 및

a = 0÷3, b = 1÷3, c = 0÷3이고, 1 ≤ b+c ≤ 4이며;

및 상기 착체 화합물 중 모든 AA는 동일하거나 상이하고

상기 착체 화합물 중 모든 CA는 동일하거나 상이하다.

본 발명의 구체적 개시 ( The Detailed Disclosure of the Invention )

본 발명은 쉽게 분말로서 분리되고 물에 용해시켜 수용액으로 재전환시킬수 있는(re-transferr), 광범위한 아미노산과 카르복실산을 포함한 안정한 게르마늄 착체 화합물의 제조를 위한, 최소 수의 단계를 포함한 간단한 방법을 제안한다. 상기 방법은 아미노산과 카르복실산에 대한 게르마늄의 다양한 비율을 갖는 게르마늄 착체 화합물을 제공한다. 상기 화합물은 원치않는 이온이 없고 약학적 작용제에서의 사용에 적절하다.

본 발명의 방법은 게르마늄 디옥시드를 물과 혼합하여 수성 현탁액을 수득하고, 아미노산 또는 아미노산과 카르복실산을 게르마늄 디옥시드의 수성 현탁액에 교반 하에 첨가하고, 2 내지 14 시간 동안 40 내지 100℃의 온도에서 혼합물을 교반하여 표적 산물의 용액을 수득하고, 그 후 물을 제거하여 무정형 백색 분말로서 표적 산물을 수득하는 것을 특징으로 한다.

사용된 게르마늄 디옥시드는 수불용성인 α 다형체거나, 수용성인 β 다형체일 수 있다. 수-불용성 α-게르마늄 디옥시드가 보다 바람직하고, 이는 물과 혼합되는 경우 물 중에서 게르마늄 디옥시드의 현탁액을 생성한다.

여러 아미노산 및 여러 카르복실산이 본 발명의 방법에 따라 첨가될 수 있다.

본 발명의 방법에 유용한 아미노산 (AA)은 광범위한 알려진 α-아미노산, 예를 들면 알라닌, 아미노부티르산, 아르기닌, 아스파르트산, 발린, 노르발린, 히스티딘, 글리신, 글루탐산, 이소류신, 류신, 노르류신, 라이신, 메티오닌, 오르니틴, 세린, 타이로신, 트레오닌, 트립토판, 페닐알라닌(그러나 이에 한정되지 않음); 및 기타 아미노산 예를 들면 γ-아미노부티르산으로부터의 아미노산을 포함한다. 상이한 아미노산의 혼합물, 특히, 앞서 열거된 아미노산의 혼합물이 또한 사용될 수 있다. α-아미노산은 본 발명의 방법의 맥락에서 바람직하게 유용하다.

본 발명의 방법에 유용한 카르복실산 (CA)은 모노카르복실산, 디카르복실산, 히드록시카르복실산, 히드록시벤조산, 또는 이러한 산들의 혼합물을 포함한다. 유용한 모노카르복실산은 아세트산, 디클로로아세트산, 및 이소발레르산을 포함한다 (그러나 이에 한정되지 않음). 유용한 디카르복실산은 아젤라산, 말론산, 옥살산, 프탈산, 및 숙신산을 포함한다 (그러나 이에 한정되지 않음). 유용한 히드록시카르복실산은 타르타르산, 시트르산, 락트산, 및 말산을 포함한다 (그러나 이에 한정되지 않음). 유용한 히드록시벤조산은 살리실산을 포함한다 (그러나 이에 한정되지 않음). 유용한 피리딘 모노카르복실산은 니코틴산을 포함한다 (그러나 이에 한정되지 않음).

게르마늄 착체 화합물 중 게르마늄과 산의 비율은 게르마늄 디옥시드의 수성 현탁액에 첨가된 아미노산과 카르복실산의 양에 의존한다. 첨가된 산과 게르마늄 디옥시드의 양 사이의 비율을 조절함으로써, 상기 산과 게르마늄 디옥시드 사이의 상이한 비율을 갖는 착체 화합물을 수득할 수 있다. 산이 화학량론 비율(stoichiometric proportion)로 게르마늄 디옥시드와 혼합되는 경우, 상기 게르마늄 대 산의 몰 비가 1:1인 착체 화합물이 형성된다. 산이 화학량론에 비하여 2배, 3배, 또는 4배의 양으로 첨가되는 경우, 결과적으로 수득된 착체 화합물은 각각 2:1, 3:1, 또는 4:1의 산 대 게르마늄 몰 비율을 갖는다.

본 출원의 맥락에서 용어 "산(acid)"은 아미노산 또는 아미노산의 혼합물, 카르복실산 또는 카르복신산의 혼합물, 또는 아미노산과 카르복실산 전체를 의미한다.

아미노산과 카르복실산을 포함한 표적 게르마늄 착체 화합물을 제조하기 위해 반응이 수행되는 온도는 40 내지 100℃이다. 바람직한 온도는 80 내지 100℃이고, 더 바람직한 온도는 85 내지 100℃이다.

반응 시간은 2 내지 14 시간이다. 바람직한 반응 시간은 4 내지 10 시간이고, 훨씬 더 바람직한 반응 시간은 4 내지 6 시간이다.

게르마늄-함유 착체 화합물의 형성은 (불용성 게르마늄 디옥시드가 사용되는 경우) 게르마늄 디옥시드의 완전한 용해 및 투명한 용액(clear solution)의 형성에 의해 나타난다. 기타 방법이 또한 산물 형성을 모니터링하기 위해, 예를 들면 시료 추출(sampling)과 시료를 분석하는 것을 포함하는 방법이 사용될 수 있다.

게르마늄-함유 화합물을 분리하기 위해, 용액을 여과하고 일부 공지된 방법에 의해 물을 용액으로부터 제거한다. 공지된 방법은 이러한 목적을 위해 적절하고, 예를 들면 물 증발, 감압 증류, 또는 동결건조(freeze-drying)이다.

상이한 아미노산과 카르복실산이 산의 혼합물로서 동시에 게르마늄 디옥시드의 수성 현탁액에 첨가될 수 있고, 그렇지 않으면 상이한 아미노산과 카르복실산의 연속적(consecutive) 첨가가 사용될 수 있다.

본 발명의 방법의 한 변형은 아미노산을 게르마늄 디옥시드의 수성 현탁액에 첨가하고, 결과적으로 수득된 혼합물을 투명한 용액이 형성될 때까지 5 내지 10 시간 동안 80 내지 100℃의 온도에서 교반 하에 가열하고, 그 후 카르복실산을 첨가하고 80-100℃에서의 가열을 1-2 시간 동안 계속하고, 수득된 용액을 여과시키고, 물을 제거하여, 고체 형태(solid form)로 착체 화합물을 수득하는 것인 방법이다.

본 발명의 방법의 또 다른 변형은 카르복실산을 게르마늄 디옥시드의 수성 현탁액에 첨가하고, 결과적으로 수득된 혼합물을 투명한 용액이 형성될 때까지 5 내지 10 시간 동안 80 내지 100℃의 온도에서 교반 하에 가열하고, 그 후 아미노산을 첨가하고 80-100℃에서의 가열을 1-2 시간 동안 계속하고, 수득된 용액을 여과시키고, 물을 제거하여, 고체 형태로 착체 화합물을 수득하는 것인 방법이다.

본 발명의 방법의 또 다른 변형은 아미노산과 카르복실산의 혼합물을 게르마늄 디옥시드의 수성 현탁액에 첨가하고, 결과적으로 수득된 혼합물을 투명한 용액이 형성될 때까지 2 내지 10 시간 동안 80 내지 100℃의 온도에서 교반 하에 가열하고, 수득된 용액을 여과시키고, 물을 제거하여, 고체 형태로 착체 화합물을 수득하는 것인 방법이다.

산물은 백색 무정형 분말(white amorphous powder)로서 수득되고 이는 물에 쉽게 가용성이다.

NMR 및 IR 스펙트럼이 본 발명에 따른 방법에 의해 제조된, 아미노산과 카르복실산을 포함한 다양한 게르마늄 착체 화합물에 대하여 연구되었고, 원소 분석(elemental analysis)을 이들 착체 화합물에 대하여 수행하였다. 그에 의해 수득된 데이터는 이들 게르마늄-함유 화합물이 하기의 일반 구조식을 갖는다는 것을 나타낸다:

Ge[OH]_a[AA]_b[CA]_c (I)

식에서 AA는 다수의 알려진 α-아미노산, 예를 들면, 알라닌, 아미노부티르산, 아르기닌, 아스파르트산, 발린, 노르발린, 히스티딘, 글리신, 글루탐산, 이소류신, 류신, 노르류신, 라이신, 메티오닌, 오르니틴, 세린, 타이로신, 트레오닌, 트립토판, 및 페닐알라닌(그러나 이에 한정되지 않음); 및/또는 기타 아미노산 예를 들면 γ-아미노부티르산으로부터 선택된 아미노산이고;

CA는 모노카르복실산 예를 들면, 아세트산, 디클로로아세트산, 및 이소발레르산(그러나 이에 한정되지 않음); 디카르복실산 예를 들면, 아젤라산, 말론산, 옥살산, 프탈산, 및 숙신산(그러나 이에 한정되지 않음); 히드록시카르복실산 예를 들면 타르타르산, 시트르산, 락트산, 및 말산(그러나 이에 한정되지 않음); 히드록시벤조산 예를 들면 살리실산(그러나 이에 한정되지 않음); 및 피리딘 모노카르복실산 예를 들면 니코틴산(그러나 이에 한정되지 않음)으로부터 선택된 카르복실산이고; 및

a = 0÷3, b = 1÷3, c = 0÷3이고, 1 ≤ b+c ≤4이다.

수용액 중 전술한 산은 게르마늄 디옥시드와 착체 화합물을 형성하고, 이는 수용액에서 안정하고 순순한 형태로 분리될 수 있다. 이는 질소와 게르마늄 원자 (N→Ge) 또는 히드록시 카르복실산의 OH 산소와 게르마늄 (HO→Ge) 간의 배위 결합의 형성에 의해 증진(enhance)될 수 있다.

본 발명에 따라 제조된 바람직한 화합물 II-XI의 특정 구조식이 하기에 주어진다.

식에서 R₁은 상응하는 a-아미노산 모이어티를 나타내고; R₂ 및 R₃은 상응하는 히드록시카르복실산 모이어티를 나타내고; R₄는 상응하는 디카르복실산 모이어티를 나타낸다.

II 내지 XI의 화합물 모두는 일반식 (I)에 의해 포함된다. 예를 들면, 화합물 II 내지 IV는 α-아미노산을 포함한 게르마늄 착체 화합물이고, 식에서 게르마늄에 대한 아미노산의 몰 비(molar ratio) (구조식 (I) 중 지수 (b))는 각각, 1, 2, 및 3이고, 식 중에서 게르마늄에 대한 OH기의 수의 비는 (구조식 (I) 중 지수 (a)) 각각, 3, 2, 및 0이다. 화합물 V 및 VIII는 각각, 2개의 α-아미노산 분자와 1개의 α-히드록시 카르복실산 분자를 포함한 게르마늄 착체 화합물이다 (구조식 (I) 중: b=2, c=1, 및 a=0); 화합물 VI은 하나의 α-아미노산 분자와 하나의 α-히드록시카르복실산 분자를 포함한 게르마늄 착체 화합물이다 (b=1, c=1, 및 a=1); 화합물 VII은 2개의 α-아미노산 분자 및 1개의 디카르복실산 분자를 포함한 게르마늄 착체 화합물이다 (b=2, c=1, 및 a=0), 등.

게르마늄-함유 화합물 중 아미노산과 카르복실산의 존재는 착체 화합물에 높은 생물학적 활성을 부여하여, 이러한 착체 화합물이 의학, 약학, 및 수의학에서의 용도, 예를 들면 인간 및 동물 중 다양한 질환을 진단, 예방, 및 치료하기 위한 용도 및 다양한 미용 제품의 제조에서의 용도를 위한 신규한 작용제의 설계 및 제조에서 활성 성분으로 사용될 수 있다. 청구된 바와 같은 바람직한 게르마늄 착체 화합물은 거기에 포함된 산으로서, 동일한 종류의 생물학적 활성을 보이는 것으로 기대되어야 하고, 이는 실시예 15에 의해 입증되었다. 그러나, 게르마늄 착체 화합물은 또한 거기에 포함된 산에 고유하지 않은, 또 다른 종류의 생물학적 활성을 보일 수 있다. 활성 성분이 본 발명의 게르마늄 착체 화합물인 의약의 높은 생물학적 활성은 이 화합물의 높은 용해도 및 생물학적으로 활성인 게르마늄 및 생물학적으로 활성인 산의 포함에 의한 것이다.

사용된 아미노산 및/또는 카르복실산의 속성을 변화시켜, 약학적, 및 의학, 미용, 및 수의학적 용도에 모두 적절한 고효율 작용제 및 약제의 제조를 위한 기반(basis)으로 작용하는, 매우 높은 생물학적 활성을 갖는 게르마늄 착체 화합물을 수득할 수 있다. 이들은 (용액, 정제, 연고, 겔 등으로서) 다양한 투여 형태로 구현된, 본 발명의 게르마늄 착체 화합물과 선택적으로 통상적인 약학적으로 허용가능한 부형제, 약물, 또는 의약을 포함한 약학적 조성물; 또는 예를 들면, 크림, 겔 등으로서 구현된 미용 조성물일 수 있다.

청구된 발명은 실시예에 의해 더 예시될 것이고, 이는 예시로만 의도되고, 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다.

실시예 1

교반기와 온도계가 구비된 둥근 바닥 플라스크에, 3.12 g (0.03 mol) α-게르마늄 디옥시드 GeO₂, 5.22 g (0.03 mol) 아르기닌 HN=C(NH₂)NH(CH₂)₃CH(NH₂)COOH, 및 150 mL 증류수를 채운다. 현탁액을 2시간 동안 (85-95℃에서) 가열 하에 교반시킨다. 결과적으로 수득된 투명한 용액을 냉각하고 여과시키고, 물을 회전 증발기에서 제거한다. 산물을 8.4 g (94%)의 백색 무정형 분말로서 수득한다. 산물 화합물에 대한 IR 및 NMR 스펙트럼이 도 1a 및 1b에 표시된다. 원소 분석 데이터가 표 1에 표시된다. 원소 분석 및 분광분석 데이터는 산물이 화합물 (II)에 해당한다는 것을 보여준다.

실시예 2

교반기와 온도계가 구비된 둥근 바닥 플라스크에, 3.12 g (0.03 mol) α-게르마늄 디옥시드 GeO₂, 9.84 g (0.06 mol) 라이신 모노히드레이트 H₂N(CH₂)₄CH(NH₂)COOHㆍH₂O, 및 200 mL 증류수를 채운다. 현탁액을 투명한 용액이 형성될 때까지 2시간 동안 (85-95℃에서) 가열 하에 교반시킨다. 그 후, 용액을 냉각하고 여과시키고, 물을 회전 증발기에서 제거한다. 산물을 11.4 g (96%)의 백색 무정형 분말로서 수득한다. 산물 화합물에 대한 IR 및 NMR 스펙트럼이 도 2a 및 2b에 표시된다. 원소 분석 데이터가 표 1에 표시된다. 원소 분석 및 분광분석 데이터는 산물이 화합물 (III)에 해당한다는 것을 보여준다.

실시예 3

교반기와 온도계가 구비된 둥근 바닥 플라스크에, 3.12 g (0.03 mol) α-게르마늄 디옥시드 GeO₂, 10.71 g (0.09 mol) 트레오닌 CH₃CH(OH)CH(NH₂)COOH, 및 300 mL 증류수를 채운다. 현탁액을 투명한 용액이 형성될 때까지 2시간 동안 (90-100℃에서) 가열하에 교반시킨다. 그 후, 용액을 냉각하고 여과시키고, 물을 회전 증발기에서 제거한다. 산물을 12.4 g (97%)의 백색 무정형 분말로서 수득한다. 산물 화합물에 대한 IR 및 NMR 스펙트럼이 도 3a 및 3b에 표시된다. 원소 분석 데이터가 표 1에 표시된다. 원소 분석 및 분광분석 데이터는 산물이 화합물 (IV)에 해당한다는 것을 보여준다.

실시예 4

교반기와 온도계가 구비된 둥근 바닥 플라스크에, 3.12 g (0.03 mol) α-게르마늄 디옥시드 GeO₂, 10.44 g (0.06 mol) 아르기닌 HN=C(NH₂)NH(CH₂)₃CH(NH₂)COOH, 및 300 mL의 증류수를 채운다. 현탁액을 투명한 용액이 형성될 때까지 1시간 동안 (85-95℃에서) 가열 하에 교반시킨다. 그 후 5.64 g (0.03 mol) 아젤라산 HOOC(CH₂)₇COOH을 첨가하고, 교반을 2시간 동안 계속한다. 그 후, 용액을 냉각하고 여과시키고, 물을 회전 증발기에서 제거한다. 산물을 17.2 g (95%)의 백색 무정형 분말로서 수득한다. 산물 화합물에 대한 IR 및 NMR 스펙트럼은 도 4a 및 4b에 표시된다. 원소 분석 데이터는 표 1에 표시된다. 원소 분석 및 분광분석 데이터는 산물이 화합물 (VII)에 해당한다는 것을 보여준다.

실시예 5

교반기와 온도계가 구비된 둥근 바닥 플라스크에, 3.12 g (0.03 mol) α-게르마늄 디옥시드 GeO₂, 4.92 g (0.03 mol) 라이신 모노히드레이트 H₂N(CH₂)₄CH(NH₂)COOHㆍH₂O, 및 150 mL 증류수를 채운다. 현탁액을 투명한 용액이 형성될 때까지 1시간 동안 (85-95℃에서) 가열 하에 교반하고, 그 후 6.3 g (0.03 mol) 시트르산 모노히드레이트 (HOOCCH₂)₂C(OH)COOHㆍH₂O을 첨가한다. 1시간 동안 교반 후, 용액을 냉각하고 여과시키고, 물을 회전 증발기에서 제거한다. 산물을 12.2 g (95%)의 백색 무정형 분말로서 수득한다. 산물 화합물에 대한 IR 및 NMR 스펙트럼이 도 5a 및 5b에 표시된다. 원소 분석 데이터가 표 1에 표시된다. 원소 분석 및 분광분석 데이터는 산물이 화합물 (VI)에 해당한다는 것을 보여준다.

실시예 6

교반기와 온도계가 구비된 둥근 바닥 플라스크에, 3.12 g (0.03 mol) α-게르마늄 디옥시드 GeO₂, 4.5 g (0.06 mol) 글리신 H₂NCH₂COOH, 6.3 g (0.03 mol) 시트르산 모노히드레이트 (HOOCCH2)₂C(OH)COOHㆍH₂O, 및 350 mL의 증류수를 채운다. 현탁액을 4시간 동안 (90-100℃에서) 가열 하에 교반시킨다. 결과적으로 수득된 투명한 용액을 냉각하고 여과시키고, 물을 회전 증발기에서 제거한다. 산물을 11.7 g (95%)의 백색 무정형 분말로서 수득한다. 산물 화합물에 대한 IR 및 NMR 스펙트럼이 도 6a 및 6b에 표시된다. 원소 분석 데이터가 표 1에 표시된다. 원소 분석 및 분광분석 데이터는 산물이 화합물 (VIII)에 해당한다는 것을 보여준다.

실시예 7

교반기와 온도계가 구비된 둥근 바닥 플라스크에, 3.12 g (0.03 mol) α-게르마늄 디옥시드 GeO₂, 8.82 g (0.06 mol) 글루탐산 HOOC(CH₂)₂CH(NH₂)COOH, 4.02 g (0.03 mol) 말산 HOOCCH(OH)CH₂COOH, 및 350 mL의 증류수를 채운다. 현탁액을 3시간 동안 (85-100℃에서) 가열 하에 교반시킨다. 결과적으로 수득된 투명한 용액을 냉각하고 여과시키고, 물을 회전 증발기에서 제거한다. 산물을 14.0 g (94%)의 백색 무정형 분말로서 수득한다. 산물 화합물에 대한 IR 및 NMR 스펙트럼은 도 7a 및 7b에 표시된다. 원소 분석 데이터가 표 1에 표시된다. 원소 분석 및 분광분석 데이터는 산물이 화합물 (VIII)에 해당한다는 것을 보여준다.

실시예 8

교반기와 온도계가 구비된 둥근 바닥 플라스크에, 3.12 g (0.03 mol) α-게르마늄 디옥시드 GeO₂, 7.14 g (0.06 mol) 트레오닌 CH₃CH(OH)CH(NH₂)COOH, 3.48 g (0.03 mol) 푸마르산, HOOCCH=CHCOOH, 및 350 mL의 증류수를 채운다. 현탁액을 5시간 동안 (85-100℃에서) 가열 하에 교반시킨다. 결과적으로 수득된 투명한 용액을 냉각하고 여과시키고, 물을 회전 증발기에서 제거한다. 산물을 11.8 g (93%)의 백색 무정형 분말로서 수득한다. 산물 화합물에 대한 IR 및 NMR 스펙트럼이 도 8a 및 8b에 표시된다. 원소 분석 데이터가 표 1에 표시된다. 원소 분석 및 분광분석 데이터는 산물이 화합물 (VII)에 해당한다는 것을 보여준다.

실시예 9

교반기와 온도계가 구비된 둥근 바닥 플라스크에, 3.12 g (0.03 mol) α-게르마늄 디옥시드 GeO₂, 9.84 g (0.06 mol) 라이신 모노히드레이트 H₂N(CH₂)₄CH(NH₂)COOHㆍH₂O, 4.14 g (0.03 mol) 살리실산 HOC₆H₄COOH, 및 300 mL의 증류수를 채운다. 현탁액을 5시간 동안 (85-100℃에서) 가열 하에 교반시킨다. 결과적으로 수득된 투명한 용액을 냉각하고 여과시키고, 물을 회전 증발기에서 제거한다. 산물을 14.1 g (94%)의 백색 무정형 분말로서 수득한다. 산물 화합물에 대한 IR 및 NMR 스펙트럼이 도 9a 및 9b에 표시된다. 원소 분석 데이터가 표 1에 표시된다. 원소 분석 및 분광분석 데이터는 산물이 화합물 (V)에 해당한다는 것을 보여준다.

실시예 10

교반기와 온도계가 구비된 둥근 바닥 플라스크에, 3.12 g (0.03 mol) α-게르마늄 디옥시드 GeO₂, 5.22 g (0.03 mol) 아르기닌 HN=C(NH₂)NH(CH₂)₃CH(NH₂)COOH, 3.48 g (0.03 mol) 푸마르산 HOOCCH=CHCOOH, 및 300 mL의 증류수를 채운다. 현탁액을 4시간 동안 (80-90℃에서) 가열 하에 교반시킨다. 결과적으로 수득된 투명한 용액을 냉각하고 여과시키고, 물을 회전 증발기에서 제거한다. 산물을 15.2 g (95%)의 백색 무정형 분말로서 수득한다. 산물 화합물에 대한 IR 및 NMR 스펙트럼이 도 10a 및 10b에 표시된다. 원소 분석 데이터가 표 1에 표시된다. 원소 분석 및 분광분석 데이터는 산물이 화합물 (VII)에 해당한다는 것을 보여준다.

실시예 11

교반기와 온도계가 구비된 둥근 바닥 플라스크에, 3.12 g (0.03 mol) α-게르마늄 디옥시드 GeO₂, 7.14 g (0.06 mol) 트레오닌 CH₃CH(OH)CH(NH₂)COOH, 3.69 g (0.03 mol) 니코틴산 NC₅H₄COOH, 및 350 mL의 증류수를 채운다. 현탁액을 5시간 동안 (85-100℃에서) 가열 하에 교반시킨다. 결과적으로 수득된 투명한 용액을 냉각하고 여과시키고, 물을 회전 증발기에서 제거한다. 산물을 12.0 g (92%)의 백색 무정형 분말로서 수득한다. 산물 화합물에 대한 IR 및 NMR 스펙트럼이 도 11a 및 11b에 표시된다. 원소 분석 데이터가 표 1에 표시된다. 원소 분석 및 분광분석 데이터는 산물이 화합물 (IX)에 해당한다는 것을 보여준다.

실시예 12

교반기와 온도계가 구비된 둥근 바닥 플라스크에, 3.12 g (0.03 mol) α-게르마늄 디옥시드 GeO₂, 7.74 g (0.06 mol) 디클로로아세트산 Cl₂CHCOOH, 및 250 mL의 증류수를 채운다. 현탁액을 4-5시간 동안 (85-100℃에서) 가열 하에 교반시킨다. 결과적으로 수득된 투명한 용액에 3.57 g (0.03 mol) 트레오닌 CH₃CH(OH)CH(NH₂)COOH를 첨가한다. 용액을 2시간 동안 (85-100℃에서) 가열하에 교반시킨다. 그 후, 용액을 냉각하고 여과시키고, 물을 동결건조 (냉동 건조)에 의해 제거한다. 산물을 12.8 g (96%)의 백색 무정형 분말로서 수득한다. 원소 분석 데이터는 표 1(화합물 X)에 보인다.

실시예 13

교반기와 온도계가 구비된 둥근 바닥 플라스크에, 3.12 g (0.03 mol) α-게르마늄 디옥시드 GeO₂, 6.3 g (0.03 mol) 시트르산 모노히드레이트 (HOOCCH2)₂C(OH)COOHㆍH₂O, 4.02 g (0.03 mol) 말산 HOOCCH(OH)CH₂COOH, 4.5 g (0.06 mol) 글리신 H₂NCH₂COOH, 및 350 mL의 증류수를 채운다. 현탁액을 4시간 동안 (90-100℃에서) 가열 하에 교반시킨다. 결과적으로 수득된 투명한 용액을 냉각하고 여과시키고, 물을 회전 증발기에서 제거한다. 산물을 15.5 g (95%)의 백색 무정형 분말로서 수득한다. 원소 분석 데이터가 표 1(화합물 XI)에 표시된다.

표 1. 제조된 화합물에 대한 원소 분석 데이터

제조된 착체 화합물의 생물학적 활성의 결정

실시예 14

급성 독성

각각, 20 g 마우스 체중에 대하여 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 및 0.5 mL의 양으로 20% 수용액의 1 000, 2 000, 3 000, 4 000, 및 5 000 mg/kg의 용량으로 1회 위내 (i/g) 투여로, 18-20 g의 체중을 갖는 비선형(nonlinear) 백색 수컷 마우스에서 급성 독성을 결정하였다. 실시예 1 내지 13에서 제조된 각각의 화합물을 개별적으로 투여하였다.

중독의 신호(signature), 체중 증가의 지체(lag), 또는 동물의 사망이 각각의 화합물의 투여 후 14일 내에 발견되지 않았다.

동물의 움직임(movement), 반사(reflex), 또는 행동의 위배(violation)가 연구된 용량의 범위에 대하여 발견되지 않았다. 해부학 연구는 폐, 신장, 비장, 또는 기타 기관 중 어떤 변화를 발견하지 못했다.

연구된 화합물에 대한 마우스의 LD₅₀ 값은 5 000 mg/kg 보다 더 크고, 그에 의해 이들 화합물은 Russian State Standard (GOST) 12.1.007-76에 따른 신체에 대한 이들의 영향에 의해 물질의 위험 분류의 측면에서 Class IV 위험, 또는 Hodge 및 Sterner 등급 (1943)에 따른 Class V 독성 (사실상 무독성(practically nontoxic)으로 분류될 수 있다.

실시예 15

실시예 4에서 제조된, 아르기닌과 아젤라산을 포함한 게르마늄 착체 화합물의 생물학적 활성 연구

실시예 4에서 제조된, 아르기닌과 아젤라산을 포함한 게르마늄 착체 화합물의 일부 특성을 연구하였다.

이 착체 화합물의 실온 수 용해도는 전구체 아젤라산의 수 용해도에 대한 0.2%의 값 대비 10%보다 높았다. 1% 용액은 5.4의 pH를 가졌다.

연구된 화합물에 대한 LD₅₀ 값은 5 000 mg/kg 보다 더 컸고, 그에 의해 이는 Russian State Standard (GOST) 12.1.007-76에 따른 신체에 대한 이들의 영향에 의해 물질의 위험 분류의 측면에서 Class IV 위험, 또는 Hodge 및 Sterner 등급 (1943)에 따른 Class V 독성 (사실상 무독성)으로 분류될 수 있다. 독성학 및 위생 연구는 신규 화합물의 피부-자극성(skin-irritating), 피부-재흡수성(skin-resorptive), 또는 감작 작용(sensitizing action)이 없다는 것을 발견했다.

이 화합물을 1 000 mg/kg의 용량으로 위내로 14일 동안 비선형 마우스(nonlinear mice)에 투여한 경우, 실험군의 동물은 대조군 동물 중 상대적 값에 비하여 체중 또는 실질(parenchymatous) 기관 (간, 신장, 및 비장)의 중량 계수의 신뢰할만한 변화를 보이지 않았다.

다수의 미생물에 대하여 실시예 4에서 제조된 바와 같은 아르기닌과 아젤라산을 포함한 게르마늄 착체 화합물의 생물학적 비활성(specific biological activity)을 아가 중 연속 희석(serial dilution) 및 아가로의 확산(diffusion into agar)을 이용한 실험에서 연구하였다.

본 발명에 따른 산물의 투여 형태를 각각, 실시예 4에서 제조된 아르기닌과 아젤라산을 포함한 게르마늄 착체 화합물을 3% 및 5% 포함하는 크림 및 겔로서 제조하였다.

사용된 기준(reference)은 (20%의 아젤라산을 함유한) 크림 및 (15%의 아젤라산을 함유한) 겔 투여 형태의 상업적 산물 Skinoren (이탈리아, Intendis Manufacturing SpA에 의해 제조됨)의 시료였다.

아르기닌과 아젤라산을 포함한 게르마늄 착체 화합물은 다양한 미생물, 특히 프로피오니박테리움 아크네스, (메티실린-내성 균주 (MRSA)를 포함한) 스타필로코쿠스 아우레우스 (Staphylococcus aureus), S. 에피더미디스 (S. Epidermidis), 칸디다 알비칸스 (Candida albicans) 등에 대하여 활성인 것으로 확인되었다. 비교 테스트의 결과가 하기 표 2 및 3에 정리된다.

아젤라산과 아르기닌을 포함한 게르마늄 착체 화합물을 포함하는 투여 형태 및 상업적 제품 Skinoren에 대한 비교 항박테리아 활성 검사의 결과

테스트된 미생물	최소 억제 농도 (MIC), mkg/mL
테스트된 미생물	(실시예 4의 화합물을 포함하는) 본 발명에 따른 산물		Skinoren
	3% 크림	3% 겔	20% 크림	15% 겔
1	2	3	4	5
스타필로코쿠스 아우레우스, 메티실린-내성 S. 아우레우스 151010	1.5	12.5	0.75	12.5
S. 아우레우스 151021	1.5	12.5	0.75	12.5
스타필로코쿠스 아우레우스, 메티실린-내성 S. 아우레우스 18	1.5	12.5	0.75	12.5
S. 아우레우스 81	1.5	12.5	0.75	12.5
S. 에피더미디스 20638	0.75	0.75	0.75	0.75
S. 에피더미디스 21457	0.75	1.5	0.75	0.75
칸디다 알비칸스 ATCC 24433	0.75	1.5	1.5	1.5

표 2에 표시된 데이터로부터, 아젤라산과 아르기닌을 포함한 게르마늄 착체 화합물이 다양한 미생물에 대하여 생물학적 활성을 갖는다는 것을 볼 수 있다. Skinoren 시료와 실시예 4에서 제조된 게르마늄 착체 화합물을 이용하여 제조된 투여 형태에 대한 MIC 값 사이의 차이는 1-2-배 희석을 초과하지 않고, 이는 실험 오차에 상응한다. 이것과 함께, 게르마늄 착체 화합물을 포함하는 투여 형태의 활성 물질의 농도는 Skinoren 시료에서보다 5 내지 6배 더 낮다. 따라서, 표 2에 나타낸 미생물에 대한, 아젤라산과 아르기닌을 포함하는 게르마늄 착체 화합물의 활성은 아젤라산의 개별적 활성에 비하여 더 높다.

실시예 4에서 제조된 게르마늄 착체 화합물에 대해, 프로피오니박테리움 아크네스에 대한 생물학적 활성값이 하기에 주어진다. 사용된 기준(reference)은 프로피오니박테리움 아크네스에 대하여 활성을 갖는 것으로 알려진, 아젤라산을 포함하는 시료였다. 본 실시예에서 테스트된 모든 시료는 1:5 희석으로 연구하였다. 비교 테스트의 결과가 표 3에 표시된다.

아젤라산과 아르기닌을 포함하는 게르마늄 착체 화합물을 포함한 투여 제형과 상업적 제품 Skinoren의 프로피오니박테리움 아크네스에 대한 비교 항박테리아 활성 테스트의 결과

테스트된 미생물	하기의 존재 하에 테스트된 미생물의 성장이 억제된 영역의 크기 (mm)
테스트된 미생물	Skinoren		(실시예 4의 화합물을 포함하는) 본 발명에 따른 산물
	15% 겔	20% 크림	3% 겔	5% 겔	3% 크림	5% 크림
1	2	3	4	5	6	7
프로피오니박테리움 아크네스 5592	12.5	15.5	17.5	22	18.5	27
프로피오니박테리움 아크네스 A-1	15.5	15	25	17	24	30

표 3에 표시된 실험의 결과로부터 볼 수 있듯이, 테스트된 미생물의 성장이 실시예 4의 화합물을 포함하는 본 발명에 따른 3% 및 5%의 투여 형태의 존재에서 억제된 영역은 Skinoren 15%의 겔 또는 Skinoren 20%의 크림의 작용 하에 나타난 성장 억제 영역을 초과하였다.

Skinoren 시료에 대한 (산물의 5배 희석을 고려하여) 활성 물질의 최종 용량은 Skinoren 15%의 겔의 경우 3%이고, Skinoren 20%의 크림의 경우 4%이고; 이들 산물에 대한 프로피오니박테리움 아크네스 성장 억제 영역은 각각, 12.5 내지 15.5 mm 및 15.5 내지 15 mm이었다.

실시예 4에서 제조된 착체를 포함하는, 본 발명에 따른 3%의 겔 및 3%의 크림 산물의 경우, 활성 물질의 최종 용량은 (5배 희석을 고려하여) 0.6%이었다. 이들 산물에 대한 프로피오니박테리움 아크네스 성장 억제 영역(inhibition zone)은 각각 17.5 내지 25 mm 및 18.5 내지 24 mm이었다.

본 발명에 따른 5%의 겔 및 크림 산물의 경우, 활성 물질의 최종 용량이 (5배 희석을 고려하여) 1%이었다. 이들 산물에 대한 프로피오니박테리움 아크네스 성장 억제 영역은 각각 22-17 mm 및 27-30 mm이었다.

따라서, 3 및 5%의 농도로 크림 및 겔 투여 형태로 실시예 4에서 제조된, 아르니긴과 아젤라산을 포함한 게르마늄 착체 화합물은 상업적 제품 Skinoren 15% 겔 및 Skinoren 20% 크림의 활성을 상당히 초과하는, 프로피오니박테리움 아크네스에 대한 활성을 갖는다.

실시예 4에 따라 제조된 착체 화합물을 포함하는 본 발명의 산물의 프로피오니박테리움 아크네스에 대한 높은 활성의 원인일 것으로 보이는 하나의 요인은 통상적인 아젤라산의 수 용해도(0.2%)에 비하여 실시예 4에서 제조된 착체 화합물의 더 높은 수 용해도 (>10%)이다. 본 발명에 따른 착체 화합물의 높은 활성은 특히, 프로피오니박테리움 아크네스에 의해 유발된 질환을 치료하기 위한 청구된 게르마늄 착체 화합물의 더 낮은 작용 농도(working concentration)를 이용할 수 있게 하는 것이다. 이는 고농도의 아젤라산에 의해 유발된 일부 부작용, 예를 들면 피부 자극, 홍조(redness), 작열감(burning sensation) 등을 피할 수 있게 할 것이다.

산업상 이용가능성

게르마늄-함유 화합물 중 아미노산과 카르복실산의 존재는 높은 생물학적 활성을 화합물에 부여하고, 화합물은 신규한 의약의 설계 및 제조에 유용할 수 있다.

제조된 착체 화합물은 무독성이고, 헬스케어와 의약, 및 의학, 약학, 수의학, 생물공학, 화장품 및 향수, 및 식품 산업에서 신규한 작용제(agent)로서 적용을 찾을 수 있다.

Claims

일반식 Ge[OH]_a[AA]_b[CA]_c (I)의, 아미노산 또는 아미노산과 카르복실산을 포함한 게르마늄 착체 화합물로서,
식 중에서, AA는 아미노산이고,
CA는 카르복실산이며,
a = 0-3, b = 1-3, c = 0-3, 및 1 ≤ b+c ≤ 4이며,
및 상기 착체 화합물 중 모든 AA는 동일하거나 상이하고, 및
상기 착체 화합물 중 모든 CA는 동일하거나 상이한 것인 게르마늄 착체 화합물.
청구항 1에 있어서,
상기 아미노산은 α-아미노산, 예를 들면 알라닌, 아미노부티르산, 아르기닌, 아스파르트산, 발린, 노르발린, 히스티딘, 글리신, 글루탐산, 이소류신, 류신, 노르류신, 라이신, 메티오닌, 오르니틴, 세린, 타이로신, 트레오닌, 트립토판, 및 페닐알라닌; 및 α-아미노산이 아닌 아미노산, 예를 들면 γ-아미노부티르산;을 포함하는 군으로부터 선택되고; 및
상기 카르복실산은 아세트산, 디클로로아세트산, 및 이소발레르산과 같은 모노카르복실산; 아젤라산, 말론산, 옥살산, 프탈산, 및 숙신산과 같은 디카르복실산; 타르타르산, 시트르산, 락트산, 및 말산과 같은 히드록시카르복실산; 히드록시벤조산, 예를 들면 살리실산; 및 피리딘 모노카르복실산, 예를 들면 니코틴산;을 포함하는 군으로부터 선택되는 것인 게르마늄 착체 화합물.
청구항 1에 있어서, 구조식 II 내지 XI을 갖고:

식 중에서, R₁은 상응하는 α-아미노산 모이어티를 나타내고; R₂ 및 R₃은 상응하는 히드록시카르복실산 모이어티를 나타내고; 및 R₄는 상응하는 디카르복실산 모이어티를 나타내는 것인 게르마늄 착체 화합물.
청구항 3에 있어서,
구조식 II에서, 상기 아미노산은 아르기닌인 구조식 II; 또는
구조식 III에서, 상기 아미노산은 라이신인 구조식 III; 또는
구조식 IV에서, 상기 아미노산은 트레오닌인 구조식 IV; 또는
구조식 VII에서, 상기 아미노산은 아르기닌 또는 트레오닌이고, 상기 카르복실산은 아젤라산 또는 푸마르산인 구조식 VII; 또는
구조식 VI에서, 상기 아미노산은 라이신이고, 상기 카르복실산은 시트르산인 구조식 VI; 또는
구조식 VIII에서, 상기 아미노산은 글리신 또는 글루탐산이고, 상기 카르복실산은 시트르산 또는 말산인 구조식 VIII; 또는
구조식 V에서, 상기 아미노산은 라이신이고, 상기 카르복실산은 살리실산인 구조식 V; 또는
구조식 IX에서, 상기 아미노산은 트레오닌이고, 상기 카르복실산은 니코틴산인 구조식 IX; 또는
구조식 X에서, 상기 카르복실산은 디클로로 아세트산이고, 및 상기 아미노산은 트레오닌인 구조식 X; 또는
구조식 XI에서, 상기 아미노산은 글리신이고, 상기 카르복실산은 시트르산 및 말산인 구조식 XI을 갖는 것인 게르마늄 착체 화합물.
아르기닌 및 아젤라산을 포함한 게르마늄 착체 화합물.
α-게르마늄 디옥시드의 수성 현탁액을 제공하는 단계;
하나 이상의 아미노산, 또는 하나 이상의 아미노산 및 하나 이상의 카르복실산을 상기 α-게르마늄 디옥시드의 수성 현탁액에 첨가하는 단계;
결과적으로 수득된 혼합물을 2-14 시간 동안 40 내지 100℃의 온도에서 교반 하 가열하고, 뒤이어 여과시키고 물을 제거하여 수용액으로부터 착체 화합물을 분리하는 단계를 포함하는, 청구항 1에 따른 화합물을 제조하는 방법.
청구항 6에 있어서, 상기 가열은 4-10 시간 동안 80 내지 100℃의 온도에서 수행되는 것인 방법.
청구항 7에 있어서, 상기 가열은 4-6 시간 동안 85 내지 100℃의 온도에서 수행되는 것인 방법.
청구항 6에 있어서, 상기 교반 하 가열은 투명한 용액이 형성될 때까지 수행되는 것인 방법.
청구항 6에 있어서, 상기 아미노산 및 상기 카르복실산은 연속으로 첨가되거나 또는 혼합물로서 첨가되는 것인 방법.
청구항 10에 있어서, 아미노산을 α-게르마늄 디옥시드의 수성 현탁액에 첨가하고, 결과적으로 수득된 혼합물을 투명한 용액이 형성될 때까지 5-10 시간 동안 50 내지 100℃의 온도에서 교반 하에 가열하고, 그 후 카르복실산을 첨가하고 가열을 1-2 시간 동안 80-100℃에서 계속하고, 수득된 용액을 여과시키고, 물을 제거하여, 고체 형태(solid form)로 착체 화합물을 수득하는 것인 방법.
청구항 10에 있어서, 카르복실산을 α-게르마늄 디옥시드의 수성 현탁액에 첨가하고, 결과적으로 수득된 혼합물을 투명한 용액이 형성될 때까지 5-10 시간 동안 80 내지 100℃의 온도에서 교반 하에 가열하고, 그 후 아미노산을 첨가하고 가열을 1-2 시간 동안 80-100℃에서 계속하고, 수득된 용액을 여과시키고, 물을 제거하여, 고체 형태로 착체 화합물을 수득하는 것인 방법.
청구항 10에 있어서, 아미노산과 카르복실산의 혼합물을α-게르마늄 디옥시드의 수성 현탁액에 첨가하고, 결과적으로 수득된 혼합물을 투명한 용액이 형성될 때까지 2-10 시간 동안 80 내지 100℃의 온도에서 교반 하에 가열하고, 수득된 용액을 여과시키고, 물을 제거하여 고체 형태로 착체 화합물을 수득하는 것인 방법.
청구항 6 내지 13 중 어느 한 항에 있어서, 물을 증발, 가열 하 감압 증류(vacuum distillation under heating), 및 동결건조(lyophilization) (냉동 건조(freeze drying))로 구성된 군으로부터 선택된 방법에 의해 제거하는 것인 방법.
청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 따른 게르마늄 착체 화합물을 활성 성분으로서 포함하는, 약학적 조성물 또는 약제(medicament).
아르기닌 및 아젤라산을 포함한 게르마늄 착체 화합물을 활성 성분으로서 포함하는, 약학적 조성물 또는 약제.
청구항 16에 있어서, 프로피오니박테리움 아크네스(Propionibacterium acnes)에 의해 유발되는 질병을 치료하기에 적절한 것인 약학적 조성물 또는 약제.
의학적(medical), 약학적, 미용적(cosmetic), 또는 수의학적 용도를 위한 작용제의 제조 중 활성 성분으로서의 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
청구항 18에 있어서, 상기 화합물은 아르기닌 및 아젤라산을 포함한 게르마늄 착체 화합물인 것인 용도.