CN104203965A - 锗与氨基酸和羧酸的配合物及其制备方法 - Google Patents

锗与氨基酸和羧酸的配合物及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104203965A
CN104203965A CN201280071062.0A CN201280071062A CN104203965A CN 104203965 A CN104203965 A CN 104203965A CN 201280071062 A CN201280071062 A CN 201280071062A CN 104203965 A CN104203965 A CN 104203965A
Authority
CN
China
Prior art keywords
acid
germanium
amino acid
coordination compound
carboxylic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201280071062.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104203965B (zh
Inventor
A·D·伊萨耶夫
T·O·曼纳舍罗夫
I·V·安波罗索夫
S·K·马特洛
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
OBSCHESTVO S OGRANICHENNOI OTVETSTVENNOSTYU "WDS FARMA"
Original Assignee
OBSCHESTVO S OGRANICHENNOI OTVETSTVENNOSTYU "WDS FARMA"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by OBSCHESTVO S OGRANICHENNOI OTVETSTVENNOSTYU "WDS FARMA" filed Critical OBSCHESTVO S OGRANICHENNOI OTVETSTVENNOSTYU "WDS FARMA"
Publication of CN104203965A publication Critical patent/CN104203965A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104203965B publication Critical patent/CN104203965B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/30—Germanium compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
    • A61K35/74—Bacteria
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C219/04—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C219/06—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the hydroxy groups esterified by carboxylic acids having the esterifying carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/003—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table without C-Metal linkages

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

本发明涉及式Ge[OH]a[AA]b[CA]c(I)的锗与氨基酸和羧酸形成的锗配位化合物，其中AA是氨基酸，CA是羧酸，a＝0-3，b＝1-3，с＝0-3，且1≤b+c≤4，其中在该配合物中的AA和CA可以相同或不同，且本发明涉及该配合物的制备方法。该方法在于制备α-二氧化锗的水性混悬液，向所生产的二氧化锗的水性混悬液中加入氨基酸和羧酸，将产生的混合物在搅拌下在40-100℃的温度下加热2-14小时，然后过滤，除去水，产生固体形式的配合物。该方法能够制备具有可控组成和可控的锗与氨基酸和羧酸之比的稳定的配合物，其在固体形式下是稳定的且可以用于医药。

Description

锗与氨基酸和羧酸的配合物及其制备方法
发明领域
本发明涉及新的锗与氨基酸和羧酸形成的锗配位化合物及其制备方法。
更具体地，本发明涉及式(I)的锗与氨基酸和羧酸形成的锗配位化合物的制备方法，
Ge[OH]a[AA]b[CA]c     (I)
该方法包括使氨基酸或氨基酸和羧酸的混合物的水溶液与二氧化锗反应。由此生产的锗配位化合物可以用于不同的工程学领域，优选医药领域。
背景技术
包含锗的化合物广泛应用于不同的科学和工程学领域，例如作为半导体和生产聚酯类和聚烯烃类的催化剂，用于制备用于远程通信设施的光纤和用于IR光谱学的透镜和眼镜。
近来，锗化合物因其药理学活性还取得了在医药中的应用。锗化合物的生物学特性包括确保氧在身体组织内运输的能力和增强身体的免疫状态和抗肿瘤活性。
锗化合物以两种主要形式使用，即有机形式(包含Ge-C键)或无机形式(作为盐、氧化锗及其配位化合物)。例如，美国专利US4271084(1981，IPC：C 07F 7/30)要求保护包含锗的有机聚合物，即羧乙基锗倍半氧化物，其通过聚合3-三氯甲锗烷基丙酸生产。原料是二氧化锗，其被次磷酸(H3PO2)在盐酸的存在下还原，由此产生氯化锗-磷酸配合物。通过与丙烯酸(CH2＝CHCOOH)反应将由此生产的配位化合物转化成3-三氯甲锗烷基丙酸。美国专利US5386046(1995，IPC：C07F 7/30)公开了羧乙基锗倍半氧化物，其使用四氯化锗、四甲基二硅氧烷和丙烯酸生产。现有技术的包含锗的有机聚合物有效地治疗神经精神性障碍(参见美国专利US4281015，1981，IPC：A61K 31/28)、眼病(参见美国专利US4296123，1981，IPC：A61K 31/28)、肝病(参见美国专利US4309412，1982，IPC：A61K 31/74)、肺纤维化(参见美国专利US4321273，1982，IPC：A61K 31/28)、过敏性疾病(参见美国专利US4322402，1982，IPC：A61K 31/74)和肝炎(参见美国专利US5340806，1994，IPC：A61K 31/79)。它们还促进人体内的干扰素产生(参见美国专利US4473581，1984，IPC：A61K 31/28)并且防止其受到感冒影响(参见美国专利US4898882，1990，IPC：A61K 31/28)。
美国专利US3825546(1974，IPC：C07D 29/28)描述了包含锗的氮杂螺烷(azaspirans)(含氮的杂环化合物)的制备，称作螺锗。生产螺锗的方法是多步合成，其中起始化合物是二烷基锗，即二甲基-或二乙基锗(R2GeH2)。在两步中使用丙烯酸甲酯、叔丁醇钾和20％硫酸溶液将二烷基锗转化成4,4-二烷基-4-甲锗烷基-环己酮。此后，螺锗在几个步骤中得自4,4-二烷基-4-甲锗烷基-环己酮。
美国专利US4468393(1984，IPC：A61K 31/555)显示螺锗化合物、尤其是二乙基螺锗及其盐用于通过注射或口服给药治疗关节炎。螺锗的静脉内注射剂量为50-80mg/m2体表面积。用于治疗具有严重类风湿症状的关节炎的推荐的螺锗治疗剂量为肌内1.5mL水溶液(30mg/mL)。将这种疗法在前6周过程中每周进行2次，在实现消退后每周1次。该疗程通常需要3-6个月的期限。当每日2次给予包含200mg螺锗的胶囊2周、然后每日1次持续6周时，口服治疗可能是有效的。
上述制备包含锗的有机化合物的方法是多步和复杂的方法。它们需要有机溶剂用于分离和纯化目标化合物。例如，3-三氯甲锗烷基丙酸的水解和缩合依赖于方法的期限和其他因素且这影响终产物的质量。螺锗的合成包括5步，其结果是基于起始化合物的终产物收率极低。
已知用于制备包含锗的有机化合物的方法，所述包含锗的有机化合物是锗酸或偏锗酸的碱金属盐与一些氨基酸或有机酸反应的产物。例如，美国专利US3674823(1972，IPC：C07F 7/00)提出了一项发明，其仅涉及锗酸和半胱氨酸的1:1摩尔比的化合物。该化合物具有治疗肝炎、风湿病和渗出性湿疹(hydro eczema)的活性。通过将二氧化锗的水溶性形式溶于热水由此形成锗酸、然后过滤该溶液、将pH调整至4并且向锗酸水溶液中加入半胱氨酸制备该化合物。此后，将该溶液加热2小时，然后过滤，通过蒸馏浓缩。在冷却时从浓溶液中分离产物。还可以通过向溶液中加入乙醇或丙酮分离产物。美国专利US3674823未公开使用其他氨基酸得到锗化合物的可行性。
如专利DE3212817，1983，IPC：C07F 7/30中所公开的，为偏锗酸的钾或钠盐与一些羧酸或氨基酸反应产物的锗化合物的制备方法构成了用于我们要求保护的方法的大部分现有技术相关内容并且我们照此采用。如专利DE3212817中所公开的锗化合物的制备方法在于加热氧化锗与氢氧化钾或氢氧化钠的浓水溶液，以便将二氧化锗转化成偏锗酸的可溶性钾或钠盐；浓缩、冷却且然后将该混合物在加热下与羧酸、羧酸混合物或氨基酸一起混悬于水。得到备用溶液形式的产物或通过加入醇从溶液中沉淀。有用的氨基酸例如为天冬氨酸和谷氨酸；有用的羧酸包括柠檬酸、异柠檬酸、琥珀酸、酮戊二酸和富马酸；还可以使用羟基羧酸(乳酸或抗坏血酸)。得到的化合物为偏锗酸的碱金属盐与上述举出的酸和氨基酸反应的产物，其充分溶于水且具有生物学和药理学特性。
在专利DE3212817中，用Litchfield和Wilcockson的方法在小鼠中研究了锗与琥珀酸和柠檬酸形成的锗化合物的毒性。对于腹膜内给药，LD50分别为275mg/kg和>2500mg/kg。对上述化合物进行洋葱试验。将洋葱种子(洋葱(Allium cepa))在培育皿上温育。当发芽的洋葱根达到1cm长时，将它们转移到包含测试化合物水溶液的培养皿中，其中锗浓度为0.0625％、0.125％、0.25％和0.5％。结果清楚地显示锗化合物具有抑制细胞效应，其与有丝分裂周期减少相关。在被诊断为卵巢癌和子宫恶性肿瘤的6位住院患者中测试锗与天冬氨酸形成的锗化合物。患者口服接受100mg 10％溶液形式的该物质，每日2次。手术切除肿瘤。全部患者显示健康方面显著的改善。此外，5位患者未显示腹腔或体内骨盆腔中的渗出物。无毒性副作用。无一患者在1个月后进行术后检查中显示渗入。
专利DE3212817中公开的方法存在如下缺陷：
●不仅使用氢氧化钾和氢氧化钠通过形成偏锗酸的钾或钠盐将二氧化锗转化为可溶性形式使得该方法复杂化，而且该方法还导致终产物中出现碱金属阳离子，而这是得到的化合物的药理学应用中不期望的；
●锗与酸形成的锗配位化合物通常仅在水溶液中保持稳定且在进行从水中分离的尝试时被破坏；在专利DE3212817中，仅在实施例1中分离了锗与琥珀酸形成的锗化合物；其他实例产生了锗与天冬氨酸和羧酸形成的溶液，而这可以用作它们在固体形式下不稳定且不能从水溶液中分离的证据；
●鉴于如下事实：实施例2-4中得到的终产物是溶液，得到的包含有机锗化合物的水溶液是包含偏锗酸的钾或钠盐、羧酸和锗与羧酸形成的锗化合物的混合物；这种包含目标产物的水溶液的医学应用是困难的，这归因于其中出现上述举出的污染物；
●锗与氨基酸形成的有机锗化合物的制备因使用天冬氨酸而是费力耗时的(参见实施例3)。
发明目的
本发明的一个目的在于研发用于制备锗与化学上不同的氨基酸和羧酸形成的锗配位化合物的简单方法，使得所述配位化合物是稳定的且易于转移到水溶液中。
本发明的另一个目的在于研发用于制备锗与氨基酸和羧酸形成的锗配位化合物的方法，使得可以提供对锗与氨基酸和羧酸在配位化合物中的比例的控制并且控制该配合物的组成。
本发明的另一个目的在于提供锗与化学上不同的氨基酸和羧酸形成的锗配位化合物，使得所述配位化合物是稳定的且易于转移到水溶液中。
本发明的另一个目的在于提供具有期望的组成和期望的配合物中锗与氨基酸和羧酸之比的锗配位化合物。
发明概述
所要求的目标因请求保护的锗与氨基酸和羧酸形成的锗配位化合物的制备方法而得以实现，该方法包括：混合二氧化锗与水，由此得到二氧化锗的水性混悬液；向得到的二氧化锗混悬液中添加至少一种氨基酸或至少一种氨基酸和至少一种羧酸的混合物；在40-100℃的温度下将得到的混合物加热2-14小时，以便产生目标产物，其为锗与氨基酸或与氨基酸和羧酸形成的锗配位化合物；和除去水，得到粉状产物。
由此产生的锗与氨基酸或与氨基酸和羧酸形成的锗配位化合物是白色无定形粉末，充分溶于水，具有如下结构式：
Ge[OH]a[AA]b[CA]c   (I)
其中AA是选自如下的氨基酸：大量已知的α-氨基酸，例如(但不限于)丙氨酸、氨基丁酸、精氨酸、天冬氨酸、缬氨酸、正缬氨酸、组氨酸、甘氨酸、谷氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、正亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、鸟氨酸、丝氨酸、酪氨酸、苏氨酸、色氨酸和苯丙氨酸；和/或其他氨基酸，例如γ-氨基丁酸；
CA是选自如下的羧酸：一元羧酸，例如(但不限于)乙酸、二氯乙酸和异戊酸；二元羧酸，例如(但不限于)壬二酸、丙二酸、草酸、苯二甲酸和琥珀酸；羟基羧酸，例如(但不限于)酒石酸、柠檬酸、乳酸和苹果酸；羟基苯甲酸，例如(但不限于)水杨酸；和吡啶一元羧酸，例如(但不限于)烟酸；且
a＝0-3，b＝1-3，c＝0-3，其中1≤b+c≤4；
且其中配位化合物中所有的AA相同或不同，且
配位化合物中所有的CA相同或不同。
本发明的详细公开内容
为了制备稳定的锗与广泛氨基酸和羧酸形成的锗配位化合物，本发明提出了一种简单方法，其包括最少的步骤数量，使得其易于作为粉末分离并且通过溶于水再转移到水溶液中。该方法提供了具有不同比例的锗与氨基酸和羧酸的锗配位化合物。该化合物不含不期望的离子且适用于药物活性剂。
本发明的方法的特征在于混合二氧化锗与水，得到水性混悬液，在搅拌下向二氧化锗的水性混悬液中加入氨基酸或氨基酸和羧酸，在40-100℃的温度下将该混合物搅拌2-14小时，得到目标产物的溶液，然后除去水，得到目标产物，为无定形白色粉末。
所用的二氧化锗可以是水不溶性的α多晶型物或水溶性的β多晶型物。更优选水不溶性的α-二氧化锗，当与水混合时，其产生二氧化锗在水中的混悬液。
根据该方法可以加入几种氨基酸和几种羧酸。
用于本发明方法的氨基酸(AA)包括：来自广泛已知的α-氨基酸的氨基酸，例如(但不限于)丙氨酸、氨基丁酸、精氨酸、天冬氨酸、缬氨酸、正缬氨酸、组氨酸、甘氨酸、谷氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、正亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、鸟氨酸、丝氨酸、酪氨酸、苏氨酸、色氨酸、苯丙氨酸；和其他氨基酸，例如γ-氨基丁酸。还可以使用不同氨基酸的混合物、特别是上述举出的氨基酸的混合物。优选α-氨基酸用于上下文中的方法。
用于本发明方法的羧酸(CA)包括一元羧酸、二元羧酸、羟基羧酸、羟基苯甲酸或这些酸的混合物。有用的一元羧酸包括(但不限于)乙酸、二氯乙酸和异戊酸。有用的二元羧酸包括(但不限于)壬二酸、丙二酸、草酸、苯二甲酸和琥珀酸。有用的羟基羧酸包括(但不限于)酒石酸、柠檬酸、乳酸和苹果酸。有用的羟基苯甲酸包括(但不限于)水杨酸。有用的吡啶一元羧酸包括(但不限于)烟酸。
锗配位化合物中锗与酸之比取决于加入到二氧化锗水性混悬液中的氨基酸和羧酸的量。控制加入的酸与二氧化锗的量之间的比例，可以得到具有不同比例的酸与二氧化锗的配位化合物。当将酸与二氧化锗以化学计算量混合时，形成配位化合物，其中锗与酸的摩尔比为1:1。当以相对于化学计算量2倍、3倍或4倍量加入酸时，得到的配位化合物分别具有2:1、3:1或4:1的酸与锗的摩尔比。
本申请上下文中的术语“酸”是指氨基酸或氨基酸的混合物、羧酸或羧酸的混合物、或全部的氨基酸和羧酸。
进行反应以产生目标锗与氨基酸和羧酸形成的锗配位化合物时的温度为40-100℃。优选的温度为80-100℃，更优选的温度为85-100℃。
反应时间为2-14小时。优选的反应时间为4-10小时，更优选的反应时间为4-6小时。
通过完全溶解二氧化锗(当使用不溶性的二氧化锗时)和形成澄清溶液表明包含锗的配位化合物形成。其他方法也可以用于监测产物形成，例如涉及采样和分析样品的那些方法。
为了分离包含锗的化合物，过滤溶液，然后通过一些公知方法从溶液中除去水。任意已知的方法适合于该目的，例如水蒸发、真空蒸馏或冻干(冷冻干燥)。
可以将不同的氨基酸和羧酸作为酸的混合物同时加入到二氧化锗的水性混悬液中，否则，可以采用连续添加不同的氨基酸和羧酸。
该方法的一种变化形式是这样的方法，其中将氨基酸加入到二氧化锗的水性混悬液中，将得到的混合物在搅拌下在80-100℃的温度下加热5-10小时期限，直到形成澄清溶液为止，然后将羧酸加入，并且在80-100℃下继续加热1-2小时，过滤该溶液，除去水，得到固体形式的配位化合物。
该方法的另一种变化形式是这样的方法，其中将羧酸加入到二氧化锗的水性混悬液中，将得到的混合物在搅拌下在80-100℃的温度下加热5-10小时期限，直到形成澄清溶液为止，然后将氨基酸加入，并且在80-100℃下继续加热1-2小时，过滤该溶液，除去水，得到固体形式的配位化合物。
该方法的另一种变化形式是这样的方法，其中将氨基酸和羧酸的混合物加入到二氧化锗的水性混悬液中，将得到的混合物在搅拌下在80-100℃的温度下加热2-10小时期限，直到形成澄清溶液为止，过滤该溶液，除去水，得到固体形式的配位化合物。
得到产物，为白色无定形粉末，其易溶于水。
对通过本发明方法生产的不同的锗与氨基酸和羧酸形成的锗配位化合物研究NMR和IR光谱并且对这些配位化合物进行元素分析。由此得到的数据显示包含锗的化合物具有如下一般结构式：
Ge[OH]a[AA]b[CA]c   (I)
其中AA是选自如下的氨基酸：大量已知的α-氨基酸，例如(但不限于)丙氨酸、氨基丁酸、精氨酸、天冬氨酸、缬氨酸、正缬氨酸、组氨酸、甘氨酸、谷氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、正亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、鸟氨酸、丝氨酸、酪氨酸、苏氨酸、色氨酸和苯丙氨酸；和/或其他氨基酸，例如γ-氨基丁酸；
CA是选自如下的羧酸：一元羧酸，例如(但不限于)乙酸、二氯乙酸和异戊酸；二元羧酸，例如(但不限于)壬二酸、丙二酸、草酸、苯二甲酸和琥珀酸；羟基羧酸，例如(但不限于)酒石酸、柠檬酸、乳酸和苹果酸；羟基苯甲酸，例如(但不限于)水杨酸；和吡啶一元羧酸，例如(但不限于)烟酸；且
a＝0-3，b＝1-3，c＝0-3，其中1≤b+c≤4。
上述举出的水溶液中的酸与二氧化锗形成配位化合物，其不仅在水溶液中是稳定的，而且可以以纯的形式分离。这一结果通过在氮与锗原子(N→Ge)或羟基羧酸的OH氧与锗(HO→Ge)之间形成配位键得以强化。
根据本发明生产的优选化合物II-XI的具体结构式如下所示。
此处R1表示相应的α-氨基酸部分；R2和R3表示相应的羟基羧酸部分；R4表示相应的二元羧酸部分。
所有II-XI的化合物由一般结构式(I)所覆盖。例如，化合物II-IV是锗与α-氨基酸形成的锗配位化合物，其中氨基酸与锗的摩尔比(结构式(I)中的指数(b))分别为1、2和3，且其中OH基团与锗的数量比(结构式(I)中的指数(а))分别为3、2和0。化合物V和VIII各自是锗与两种α-氨基酸分子和一种α-羟基羧酸分子形成的锗配位化合物(在结构式(I)中：b＝2，c＝1和a＝0)；化合物VI是锗与一种α-氨基酸分子和一种α-羟基羧酸分子形成的锗配位化合物(b＝1，c＝1和a＝1)；化合物VII是锗与两种α-氨基酸分子和一种二元羧酸分子形成的锗配位化合物(b＝2，c＝1和a＝0)等。
包含锗的化合物中存在氨基酸和羧酸提供了具有高生物活性的配位化合物，使得这些配位化合物可以用作设计和生产用于医学、药学和兽医学应用的新活性剂的活性成分，例如它们用于诊断、预防和治疗人和动物中的不同疾病和用于生产不同的化妆品。应预期请求保护的优选的锗配位化合物显示与其中涉及的酸相同类型的生物活性，且这恰好可以通过实施例15证实。然而，锗配位化合物还可以显示另一种类型的生物活性，使得其不是其中涉及的酸所固有的。高生物活性药物(其中活性成分为本发明的锗配位化合物)归因于这些化合物的高溶解性和其中涉及的生物活性锗和生物活性酸。
改变所用氨基酸和/或羧酸的性质，可以得到具有极高生物活性的锗配位化合物，以便用作制备适合于药学和医学、化妆品和兽医学应用的高效活性剂和药剂的基础。它们可以是包含本发明锗配位化合物和任选的常规药学上可接受的赋形剂、药物或包埋在不同剂型(如溶液、片剂、软膏剂、凝胶等)中的药物的药物组合物；或例如以霜剂、凝胶等为典型的化妆品组合物。
请求保护的发明通过实施例进一步示例，这些实施例仅预以示例本发明，而绝不限定本发明。
实施例1
在安装搅拌器和温度计的圆底烧瓶中加入3.12g(0.03mol)α-二氧化锗GeO2、5.22g(0.03mol)精氨酸HN＝C(NH2)NH(CH2)3CH(NH2)COOH和150mL蒸馏水。将该混悬液在加热下(在85-95℃)搅拌2小时。冷却得到的澄清溶液，过滤，用旋转蒸发器除去水。得到产物，为8.4g(94％)白色无定形粉末。产物化合物的IR和NMR光谱如图1a和1b中所示。元素分析数据展示在表1中。元素分析和光谱数据显示产物相当于化合物(II)。
实施例2
在安装搅拌器和温度计的圆底烧瓶中加入3.12g(0.03mol)α-二氧化锗GeO2、9.84g(0.06mol)赖氨酸一水合物H2N(CH2)4CH(NH2)COOH·H2O和200mL蒸馏水。将该混悬液在加热下(在85-95℃)搅拌2小时，直到形成澄清溶液为止。然后冷却得到的澄清溶液，过滤，用旋转蒸发器除去水。得到产物，为11.4g(96％)白色无定形粉末。产物化合物的IR和NMR光谱如图2a和2b中所示。元素分析数据展示在表1中。元素分析和光谱数据显示产物相当于化合物(III)。
实施例3
在安装搅拌器和温度计的圆底烧瓶中加入3.12g(0.03mol)α-二氧化锗GeO2、10.71g(0.09mol)苏氨酸CH3CH(OH)CH(NH2)COOH和300mL蒸馏水。将该混悬液在加热下(在90-100℃)搅拌2小时，直到形成澄清溶液为止。然后冷却得到的澄清溶液，过滤，用旋转蒸发器除去水。得到产物，为12.4g(97％)白色无定形粉末。产物化合物的IR和NMR光谱如图3a和3b中所示。元素分析数据展示在表1中。元素分析和光谱数据显示产物相当于化合物(IV)。
实施例4
在安装搅拌器和温度计的圆底烧瓶中加入3.12g(0.03mol)α-二氧化锗GeO2、10.44g(0.06mol)精氨酸HN＝C(NH2)NH(CH2)3CH(NH2)COOH和300mL蒸馏水。将该混悬液在加热下(在85-95℃)搅拌1小时，直到形成澄清溶液为止。然后加入5.64g(0.03mol)壬二酸HOOC(CH2)7COOH，并继续搅拌2小时。然后冷却该溶液，过滤，用旋转蒸发器除去水。得到产物，为17.2g(95％)白色无定形粉末。产物化合物的IR和NMR光谱如图4a和4b中所示。元素分析数据展示在表1中。元素分析和光谱数据显示产物相当于化合物(VII)。
实施例5
在安装搅拌器和温度计的圆底烧瓶中加入3.12g(0.03mol)α-二氧化锗GeO2、4.92g(0.03mol)赖氨酸一水合物H2N(CH2)4CH(NH2)COOH·H2O和150mL蒸馏水。将该混悬液在加热下(在85-95℃)搅拌1小时，直到形成澄清溶液为止。然后加入6.3g(0.03mol)柠檬酸一水合物(HOOCCH2)2C(OH)COOH·H2O。搅拌1小时后，冷却该溶液，过滤，用旋转蒸发器除去水。得到产物，为12.2g(96％)白色无定形粉末。产物化合物的IR和NMR光谱如图5a和5b中所示。元素分析数据展示在表1中。元素分析和光谱数据显示产物相当于化合物(VI)。
实施例6
在安装搅拌器和温度计的圆底烧瓶中加入3.12g(0.03mol)α-二氧化锗GeO2、4.5g(0.06mol)甘氨酸H2NCH2COOH，6.3g(0.03mol)柠檬酸一水合物(HOOCCH2)2C(OH)COOH·H2O和350mL蒸馏水。将该混悬液在加热下(在90-100℃)搅拌4小时。冷却得到的溶液，过滤，用旋转蒸发器除去水。得到产物，为11.7g(95％)白色无定形粉末。产物化合物的IR和NMR光谱如图6a和6b中所示。元素分析数据展示在表1中。元素分析和光谱数据显示产物相当于化合物(VIII)。
实施例7
在安装搅拌器和温度计的圆底烧瓶中加入3.12g(0.03mol)α-二氧化锗GeO2、8.82g(0.06mol)谷氨酸HOOC(CH2)2CH(NH2)COOH、4.02g(0.03mol)苹果酸HOOCCH(OH)CH2COOH和350mL蒸馏水。将该混悬液在加热下(在85-100℃)搅拌3小时。冷却得到的澄清溶液，过滤，用旋转蒸发器除去水。得到产物，为14.0g(94％)白色无定形粉末。产物化合物的IR和NMR光谱如图7a和7b中所示。元素分析数据展示在表1中。元素分析和光谱数据显示产物相当于化合物(VIII)。
实施例8
在安装搅拌器和温度计的圆底烧瓶中加入3.12g(0.03mol)α-二氧化锗GeO2、7.14g(0.06mol)苏氨酸CH3CH(OH)CH(NH2)COOH、3.48g(0.03mol)富马酸HOOCCH＝CHCOOH和350mL蒸馏水。将该混悬液在加热下(在85-100℃)搅拌5小时。冷却得到的澄清溶液，过滤，用旋转蒸发器除去水。得到产物，为11.8g(93％)白色无定形粉末。产物化合物的IR和NMR光谱如图8a和8b中所示。元素分析数据展示在表1中。元素分析和光谱数据显示产物相当于化合物(VII)。
实施例9
在安装搅拌器和温度计的圆底烧瓶中加入3.12g(0.03mol)α-二氧化锗GeO2、9.84g(0.06mol)赖氨酸一水合物H2N(CH2)4CH(NH2)COOH·H2O、4.14g(0.03mol)水杨酸HOC6H4COOH和300mL蒸馏水。将该混悬液在加热下(在85-100℃)搅拌5小时。冷却得到的澄清溶液，过滤，用旋转蒸发器除去水。得到产物，为14.1g(94％)白色无定形粉末。产物化合物的IR和NMR光谱如图9a和9b中所示。元素分析数据展示在表1中。元素分析和光谱数据显示产物相当于化合物(V)。
实施例10
在安装搅拌器和温度计的圆底烧瓶中加入3.12g(0.03mol)α-二氧化锗GeO2、5.22g(0.03mol)精氨酸HN＝C(NH2)NH(CH2)3CH(NH2)COOH、3.48g(0.03mol)富马酸HOOCCH＝CHCOOH和300mL蒸馏水。将该混悬液在加热下(在80-90℃)搅拌4小时。冷却得到的澄清溶液，过滤，用旋转蒸发器除去水。得到产物，为15.2g(95％)白色无定形粉末。产物化合物的IR和NMR光谱如图10a和10b中所示。元素分析数据展示在表1中。元素分析和光谱数据显示产物相当于化合物(VII)。
实施例11
在安装搅拌器和温度计的圆底烧瓶中加入3.12g(0.03mol)α-二氧化锗GeO2、7.14g(0.06mol)苏氨酸CH3CH(OH)CH(NH2)COOH、3.69g(0.03mol)烟酸NC5H4COOH和350mL蒸馏水。将该混悬液在加热下(在85-100℃)搅拌5小时。冷却得到的澄清溶液，过滤，用旋转蒸发器除去水。得到产物，为12.0g(93％)白色无定形粉末。产物化合物的IR和NMR光谱如图11a和11b中所示。元素分析数据展示在表1中。元素分析和光谱数据显示产物相当于化合物(IX)。
实施例12
在安装搅拌器和温度计的圆底烧瓶中加入3.12g(0.03mol)α-二氧化锗GeO2、7.74g(0.06mol)二氯乙酸Cl2CHCOOH和250mL蒸馏水。将该混悬液在加热下(在85-100℃)搅拌4-5小时。向得到的澄清溶液中加入3.57g(0.03mol)苏氨酸CH3CH(OH)CH(NH2)COOH。将该溶液在加热下(在85-100℃)搅拌2小时。然后冷却该溶液，过滤，通过冻干(冷冻干燥)除去水。得到产物，为12.8g(96％)白色无定形粉末。元素分析数据展示在表1中(化合物X)。
实施例13
在安装搅拌器和温度计的圆底烧瓶中加入3.12g(0.03mol)α-二氧化锗GeO2、6.3g(0.03mol)柠檬酸一水合物(HOOCCH2)2C(OH)COOH·H2O、4.02g(0.03mol)苹果酸HOOCCH(OH)CH2COOH、4.5g(0.06mol)甘氨酸H2NCH2COOH和350mL蒸馏水。将该混悬液在加热下(在90-100℃)搅拌4小时。冷却得到的澄清溶液，过滤，用旋转蒸发器除去水。得到产物，为15.5g(95％)白色无定形粉末。元素分析数据展示在表1中(化合物XI)。
所生产的配位化合物的生物活性测定
实施例14
急性毒性
在非线性白色雄性小鼠中测定急性毒性，小鼠体重为18-20g，一次灌胃(i/g)给予剂量为1000、2000、3000、4000和5000mg/kg的20％水溶液，每20g小鼠体重的用量分别为0.1、0.2、0.3、0.4和0.5mL。各自给予实施例1-13中制备的每种化合物。
在给予每种化合物后14天，未发现中毒征兆、体重增加延迟或动物死亡。
在所研究剂量范围内未观察到动物的运动、反射或行为紊乱。解剖研究未发现肺、肾、脾或其他器官的任何改变。
所研究的化合物在小鼠中的LD50值大于5000mg/kg，且由此根据俄罗斯联邦标准(GOST)12.1.007-76，这些化合物在物质的有害分级方面因其对身体的影响而可以被分类为IV类危险；或根据Hodge和Sterner等级(1943)被分类为V类毒性(实际上无毒性)。
实施例15
如实施例4中制备的锗与精氨酸和壬二酸形成的锗配位化合物的生物活性研究
研究如实施例4中制备的锗与精氨酸和壬二酸形成的锗配位化合物的一些特性。
该配位化合物的室温水溶性对于前体壬二酸的水溶性的0.2％值大于10％。1％溶液具有的pH为5.4。
所研究的化合物在小鼠中的LD50值大于5000mg/kg，且由此根据俄罗斯联邦标准(GOST)12.1.007-76，这些化合物在物质的有害分级方面因其对身体的影响而可以被分类为IV类危险；或根据Hodge和Sterner等级(1943)被分类为V类毒性(实际上无毒性)。毒理学和卫生学研究发现新化合物无皮肤刺激、皮肤再吸收或敏感作用。
当将该化合物以1000mg/kg的剂量通过灌胃给予非线性小鼠14天时，实验组的动物与对照组动物中的相应值相比未显示体重或实质器官(肝、肾和脾)的重量系数的改变。
在使用琼脂中连续稀释和扩散入琼脂的实验中研究了如实施例4中制备的锗与精氨酸和壬二酸形成的锗配位化合物对大量微生物的特异性生物活性。
将本发明产品的剂型制备成霜剂和凝胶，其分别包含3％和5％的如实施例4中生产的锗与精氨酸和壬二酸形成的锗配位化合物。
所用的参比物为霜剂(包含20％壬二酸)和凝胶(包含15％壬二酸)剂型形式的商品Skinoren(由Intendis Manufacturing SpA，Italy生产)的样品。
显示了锗与精氨酸和壬二酸形成的锗配位化合物对一定范围微生物的活性，特别是对痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(包括甲氧西林抗药性菌株(methicillin-resistant strains)(MRSA))、表皮葡萄球菌(S.Epidermidis)、白色念珠菌(Candida albicans)等的活性。对比试验结果汇总在下表2和3中。
表2.包含锗与壬二酸和精氨酸形成的锗配位化合物的剂型和商品Skinoren的对比抗菌活性试验结果
从表2中展示的数据中，可以观察到锗与壬二酸和精氨酸形成的锗配位化合物对一定范围的微生物具有生物活性。Skinoren样品与使用如实施例4中生产的锗配位化合物制备的剂型的MIC值之间的差异不超过1-2倍稀释度，这相当于实验误差。使用这一结果，包含锗配位化合物的剂型中活性物质的浓度低于Skinoren样品中活性物质的浓度5-6倍。因此，表2中所示的锗与壬二酸和精氨酸形成的锗配位化合物对微生物的活性高于相应的壬二酸活性。
如实施例4中生产的锗配位化合物对痤疮丙酸杆菌的生物活性值如下所示。所用的参比样品是包含已知对痤疮丙酸杆菌具有活性的壬二酸的样品。
在本实验中测试的全部样品按照1:5稀释进行研究。对比试验结果展示在表3中。
表3.包含锗与壬二酸和精氨酸形成的锗配位化合物的剂型和商品Skinoren的对痤疮丙酸杆菌的对比抗菌活性试验结果
正如可以从表3中展示的实验结果中观察到的，测试微生物在3和5％的本发明包含实施例4化合物的剂型存在下被抑制的区域超过了在Skinoren 15％凝胶或Skinoren 20％霜剂作用下出现的生长抑制区域。
Skinoren样品的活性物质的最终剂量(考虑到产品的5倍稀释度)对于Skinoren 15％凝胶为3％且对于Skinoren 20％霜剂为4％；这些产品的痤疮丙酸杆菌生长抑制区域分别为12.5-15.5mm和15.5-15mm。
对于本发明包含如实施例4中生产的配合物的3％凝胶和3％霜剂产品，活性物质的最终剂量为0.6％(考虑到5倍稀释度)。这些产品的痤疮丙酸杆菌生长抑制区域分别为17.5-25mm和18.5-24mm。
对于本发明5％凝胶和霜剂产品，活性物质的最终剂量为1％(考虑到5倍稀释度)。这些产品的痤疮丙酸杆菌生长抑制区域分别为22-17mm和27-30mm。
因此，3和5％浓度的霜剂和凝胶剂型中如实施例4中生产的锗与精氨酸和壬二酸形成的锗配位化合物对痤疮丙酸杆菌具有活性，其明显地超过了商品Skinoren 15％凝胶和Skinoren 20％霜剂的活性。
可能导致包含根据实施例4制备的配位化合物的本发明产品对痤疮丙酸杆菌的高活性的一个因素是如实施例4中生产的配位化合物的水溶性(>10％)高于普通的壬二酸的水溶液(0.2％)。本发明配位化合物的高活性能够使用较低工作浓度的请求保护的锗配位化合物治疗特别地因痤疮丙酸杆菌导致的疾病。这能够避免因高浓度的壬二酸导致的一些副作用，例如皮肤刺激、发红、烧灼感等。
工业实用性
包含锗的化合物中存在氨基酸和羧酸使其具有高度生物活性且它们可以用于设计和制备新的药物。
所制备的配位化合物是无毒性的且还可以应用于保健和医学中的新活性剂并且应用于医学、药学、兽医学、生物技术、化妆品和香料以及食品工业。

Claims (19)

1.下式的锗与氨基酸或与氨基酸和羧酸形成的锗配位化合物：
Ge[OH]a[AA]b[CA]c      (I)
其中AA是氨基酸；
CA是羧酸；
a＝0-3，b＝1-3，c＝0-3，且1≤b+c≤4；
且其中配位化合物中所有的AA相同或不同，且
配位化合物中所有的CA相同或不同。
2.权利要求1的锗配位化合物，
其中氨基酸选自：α-氨基酸，例如丙氨酸、氨基丁酸、精氨酸、天冬氨酸、缬氨酸、正缬氨酸、组氨酸、甘氨酸、谷氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、正亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、鸟氨酸、丝氨酸、酪氨酸、苏氨酸、色氨酸和苯丙氨酸；和非α-氨基酸的氨基酸，例如γ-氨基丁酸；且
羧酸选自：一元羧酸，例如乙酸、二氯乙酸和异戊酸；二元羧酸，例如壬二酸、丙二酸、草酸、苯二甲酸和琥珀酸；羟基羧酸，例如酒石酸、柠檬酸、乳酸和苹果酸；羟基苯甲酸，例如水杨酸；和吡啶一元羧酸，例如烟酸。
3.权利要求1的锗配位化合物，具有结构式II-XI：
其中R1表示相应的α-氨基酸部分；R2和R3表示相应的羟基羧酸部分；且R4表示相应的二元羧酸部分。
4.权利要求3的锗配位化合物，具有：
结构式II，其中所述氨基酸是精氨酸；或
结构式III，其中所述氨基酸是赖氨酸；或
结构式IV，其中所述氨基酸是苏氨酸；或
结构式VII，其中所述氨基酸是精氨酸或苏氨酸，且所述羧酸是壬二酸或富马酸；或
结构式VI，其中所述氨基酸是赖氨酸，且所述羧酸是柠檬酸；或
结构式VIII，其中所述氨基酸是甘氨酸或谷氨酸，且所述羧酸是柠檬酸或苹果酸；或
结构式V，其中所述氨基酸是赖氨酸，且所述羧酸是水杨酸；或
结构式IX，其中所述氨基酸是苏氨酸，且所述羧酸是烟酸；或
结构式X，其中所述羧酸是二氯乙酸，且所述氨基酸是苏氨酸；或
结构式XI，其中所述氨基酸是甘氨酸，且所述羧酸是柠檬酸和苹果酸。
5.锗与精氨酸和壬二酸形成的锗配位化合物。
6.制备权利要求1的化合物的方法，包括：
提供α-二氧化锗的水性混悬液；
向α-二氧化锗的水性混悬液中加入至少一种氨基酸或至少一种氨基酸和至少一种羧酸；
将得到的混合物在搅拌下在40-100℃的温度下加热2-14小时，然后过滤，并除去水，从水溶液中分离配位化合物。
7.权利要求6的方法，其中所述加热在80-100℃的温度下进行4-10小时。
8.权利要求7的方法，其中所述加热在85-100℃的温度下进行4-6小时。
9.权利要求6的方法，其中将加热在搅拌下进行至形成澄清溶液为止。
10.权利要求6的方法，其中将所述氨基酸和所述羧酸连续加入或作为混合物加入。
11.权利要求10的方法，其中将氨基酸加入到α-二氧化锗的水性混悬液中，将得到的混合物在搅拌下在80-100℃的温度下加热5-10小时，直到形成澄清溶液为止，然后将羧酸加入，并且在80-100℃下继续加热1-2小时，将溶液过滤，并将水除去，得到固体形式的配位化合物。
12.权利要求10的方法，其中将羧酸加入到α-二氧化锗的水性混悬液中，将得到的混合物在搅拌下在80-100℃的温度下加热5-10小时，直到形成澄清溶液为止，然后将氨基酸加入，并且在80-100℃下继续加热1-2小时，将溶液过滤，并将水除去，得到固体形式的配位化合物。
13.权利要求10的方法，其中将氨基酸和羧酸的混合物加入到α-二氧化锗的水性混悬液中，将得到的混合物在搅拌下在80-100℃的温度下加热2-10小时，直到形成澄清溶液为止，将溶液过滤，并将水除去，得到固体形式的配位化合物。
14.权利要求6-13任一项的方法，其中通过选自蒸发、在加热下真空蒸馏和冻干(冷冻干燥)的方法将水除去。
15.药物组合物或药剂，包含权利要求1-5任一项的锗配位化合物作为活性成分。
16.药物组合物或药剂，包含锗与精氨酸和壬二酸形成的锗配位化合物作为活性成分。
17.权利要求16的药物组合物或药剂，适合于治疗由痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)导致的疾病。
18.权利要求1-5任一项的化合物作为活性成分在制备用于医学、药学、化妆品或兽医学应用的活性剂中的用途。
19.权利要求18的用途，其中所述化合物是锗与精氨酸和壬二酸形成的锗配位化合物。
CN201280071062.0A 2012-01-25 2012-11-09 锗与氨基酸和羧酸的配合物及其制备方法 Active CN104203965B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2012102525/04A RU2476436C1 (ru) 2012-01-25 2012-01-25 Комплексные соединения германия с аминокислотами и карбоновыми кислотами
RU2012102525 2012-01-25
PCT/RU2012/000922 WO2013112072A1 (ru) 2012-01-25 2012-11-09 Комплексные соединения германия с аминокислотами и карбоновыми кислотами и способ их получения

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104203965A true CN104203965A (zh) 2014-12-10
CN104203965B CN104203965B (zh) 2017-05-17

Family

ID=48873721

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201280071062.0A Active CN104203965B (zh) 2012-01-25 2012-11-09 锗与氨基酸和羧酸的配合物及其制备方法

Country Status (14)

Country Link
US (1) US9546188B2 (zh)
EP (1) EP2808330B1 (zh)
JP (1) JP6073929B2 (zh)
KR (1) KR101700734B1 (zh)
CN (1) CN104203965B (zh)
AU (1) AU2012367370B2 (zh)
BR (1) BR112014018212B1 (zh)
CA (1) CA2862186C (zh)
DK (1) DK2808330T3 (zh)
ES (1) ES2634820T3 (zh)
PL (1) PL2808330T3 (zh)
PT (1) PT2808330T (zh)
RU (1) RU2476436C1 (zh)
WO (1) WO2013112072A1 (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2487878C1 (ru) * 2012-05-16 2013-07-20 Общество С Ограниченной Ответственностью "Вдс Фарма" Комплексные соединения германия с производными азотистых оснований пуринового ряда, способы их получения и содержащие их лекарственные средства
CN104918679B (zh) * 2012-07-17 2017-03-08 西门子公司 用于吸收二氧化碳的洗涤液和用于通过二氧化锗加速该吸收的方法
RU2626954C2 (ru) * 2015-11-11 2017-08-02 Общество С Ограниченной Ответственностью "Вдс Фарма" Комплексные соединения германия с аминокислотами и липоевой кислотой
RU2636788C2 (ru) * 2016-02-29 2017-12-01 Общество С Ограниченной Ответственностью "Вдс Фарма" Комплексные соединения германия с пептидами и пептидами и гидроксикарбоновыми кислотами
JP6887195B1 (ja) 2019-10-24 2021-06-16 株式会社浅井ゲルマニウム研究所 新規有機ゲルマニウム化合物
RU2752934C1 (ru) * 2020-10-16 2021-08-11 Александр Дмитриевич Исаев Комплексные соединения германия с ациклическими полиолами и способ их получения

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3674823A (en) * 1969-04-02 1972-07-04 Daiichi Yakuhin Sangyo Kk Compound of germanic acid and cysteine
JPS4819496B1 (zh) * 1969-09-17 1973-06-14
JPS4896523A (zh) * 1972-03-18 1973-12-10
EP0091114B1 (de) * 1982-04-06 1986-06-04 SANUM-KEHLBECK GmbH & Co. KG Pharmazeutisch wirksame organische Germaniumverbindungen
JPH0819496A (ja) * 1994-07-06 1996-01-23 Sanyo Electric Co Ltd 電気掃除機
CN1154359A (zh) * 1996-01-12 1997-07-16 常达正 氨基酸锗的制备方法及其应用
CN102160603A (zh) * 2011-02-21 2011-08-24 长沙微安生物科技有限公司 氨基酸螯合锗作为动物饲料添加剂的应用

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE788490A (fr) 1971-09-08 1973-01-02 Geschickter Fund Med Res Azaspiranes substitues par du silicium ou du germanium, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US4309412A (en) 1978-03-01 1982-01-05 Ryuichi Sato Germanium-containing organic polymer and its use in the treatment of liver disorders
US4271084A (en) 1978-03-01 1981-06-02 Ryuichi Sato Germanium-containing organic polymer and the process for the production of the same
US4321273A (en) 1978-03-01 1982-03-23 Ryuichi Sato Germanium-containing organic polymer and its use in the treatment of pulmonary fibrosis
US4322402A (en) 1978-03-01 1982-03-30 Ryuichi Sato Germanium-containing organic polymer and its use in the treatment of allergic disease
JPS55122717A (en) 1979-03-15 1980-09-20 Asai Gerumaniumu Kenkyusho:Kk Interferon inducer
US4468393A (en) 1982-12-06 1984-08-28 Unimed, Inc. Treatment of arthritis
JPS61145115A (ja) 1984-12-18 1986-07-02 Asai Gerumaniumu Kenkyusho:Kk 塵肺症患者用風邪症候群予防剤
US5340806A (en) 1984-12-25 1994-08-23 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. Composition containing organogermanium compound and immunity adjusting agent comprising the composition
US4973553A (en) * 1987-09-09 1990-11-27 Asai Germanium Research Institute Salt or organogermanium compound and medicine containing the same
JPH01139587A (ja) * 1987-11-27 1989-06-01 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd ３−オキシゲルミルプロピオン酸ポリマーの塩基性アミノ酸及び有機アミン塩、その製法及び該化合物を有効成分とする免疫賦活剤
NZ250367A (en) * 1992-12-28 1995-10-26 Nat Food Res Use of an organogermanium compound for isomerising aldose structures
JPH0717991A (ja) * 1993-06-30 1995-01-20 Natl Food Res Inst アルドース構造を有する化合物をケトース構造を有する化合物へ異性化する方法、異性化或いはその促進剤
US5386046A (en) 1994-03-02 1995-01-31 Viva America Marketing, Inc. Method for the preparation of pure carboxyethyl germanium sesquioxide
CN1158723A (zh) * 1996-03-08 1997-09-10 常达正 克糖安口服液的制作方法及其应用
CA2264654A1 (en) * 1996-09-05 1998-03-12 Primamedic Ltd. 1,3-dicarboxylic germanium complex and its therapeutic use
DK1040470T3 (da) * 1998-08-04 2006-04-03 Koninkl Philips Electronics Nv Optisk disk og apparat til scanning af den optiske disk
JP2001139587A (ja) 1999-11-16 2001-05-22 Kojima Kagaku Yakuhin Kk ルテニウム錯体の製造方法
JP4896523B2 (ja) * 2006-01-06 2012-03-14 株式会社リコー 画像形成装置
UA65589U (uk) * 2011-05-17 2011-12-12 Микола Васильович Косінов Надчиста водна композиція германію з амінокислотою
CN102258126A (zh) * 2011-08-19 2011-11-30 长沙微安生物科技有限公司 精氨酸螯合物在动物饲料添加剂中的应用

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3674823A (en) * 1969-04-02 1972-07-04 Daiichi Yakuhin Sangyo Kk Compound of germanic acid and cysteine
JPS4819496B1 (zh) * 1969-09-17 1973-06-14
JPS4896523A (zh) * 1972-03-18 1973-12-10
EP0091114B1 (de) * 1982-04-06 1986-06-04 SANUM-KEHLBECK GmbH & Co. KG Pharmazeutisch wirksame organische Germaniumverbindungen
JPH0819496A (ja) * 1994-07-06 1996-01-23 Sanyo Electric Co Ltd 電気掃除機
CN1154359A (zh) * 1996-01-12 1997-07-16 常达正 氨基酸锗的制备方法及其应用
CN102160603A (zh) * 2011-02-21 2011-08-24 长沙微安生物科技有限公司 氨基酸螯合锗作为动物饲料添加剂的应用

Also Published As

Publication number Publication date
PT2808330T (pt) 2017-08-28
RU2476436C1 (ru) 2013-02-27
CN104203965B (zh) 2017-05-17
CA2862186C (en) 2017-04-18
JP2015508057A (ja) 2015-03-16
DK2808330T3 (en) 2017-09-11
BR112014018212A2 (zh) 2017-08-22
WO2013112072A1 (ru) 2013-08-01
EP2808330A4 (en) 2015-02-25
JP6073929B2 (ja) 2017-02-01
US9546188B2 (en) 2017-01-17
KR101700734B1 (ko) 2017-01-31
AU2012367370B2 (en) 2016-05-05
KR20140123081A (ko) 2014-10-21
PL2808330T3 (pl) 2017-09-29
EP2808330B1 (en) 2017-05-31
ES2634820T3 (es) 2017-09-29
EP2808330A1 (en) 2014-12-03
US20150011523A1 (en) 2015-01-08
AU2012367370A1 (en) 2014-08-21
BR112014018212B1 (pt) 2022-10-11
CA2862186A1 (en) 2013-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104203965A (zh) 锗与氨基酸和羧酸的配合物及其制备方法
CN112851692B (zh) 一种噁唑并[5,4-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶酮类衍生物及其用途
US8765173B2 (en) Drug delivery system for administration of a water soluble, cationic and amphiphilic pharmaceutically active substance
Andre et al. Exploring antibiotics as ligands in metal–organic and hydrogen bonding frameworks: Our novel approach towards enhanced antimicrobial activity (mini-review)
CN106831662B (zh) 一种胺基多元醇代烟曲霉素及其合成方法与应用
JPS60231698A (ja) 新規グリコペプチド抗生物質およびその製法
Chiaverini et al. AS101: An overview on a leading tellurium-based prodrug
US20110086911A1 (en) Novel bismuth(iii) nsaid compounds and methods for their use
RU2283848C1 (ru) Способ получения конъюгатов альгиновой кислоты
CN102574840B (zh) R-7-(3-氨甲基-4-甲氧基亚氨基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-[1,8]萘啶-3-羧酸l-天冬氨酸盐及其制备方法以及包含该盐的抗菌用药学组合物
RU2277908C1 (ru) Водорастворимое средство, обладающее противовирусной активностью, на основе соединения серебра с цистином и способ его получения
US20090275654A1 (en) Pharmaceutical Gallium Compositions and Methods
AU2009225298A1 (en) Novel Bismuth(III) NSAID Compounds and Method for their Use
CN113024450B (zh) 一种二硫代甲酯钴(iii)配合物及其制备方法和应用
CA2722571A1 (en) Pharmaceutical gallium compositions and methods
CN104961666B (zh) 2‑巯基乙酰胺类截短侧耳素衍生物及制备方法与医药用途
RU2708076C1 (ru) Способ получения комплекса технеция-99м с производным октреотида для диагностики нейроэндокринных опухолей
CN1296375C (zh) 咖啡酸锗及制备工艺
CN1785985A (zh) 一种去甲斑蝥酸钠药物化合物及其制备方法与应用
CN100384857C (zh) 耐β-内酰胺酶的头孢菌素酯化合物及其盐
CN104447584B (zh) 含有环丁烷取代基的吡嗪类化合物及其组合物及用途
CN104230920B (zh) 一种四氢巴马丁季铵盐及其制备方法和用途
JPH01139587A (ja) ３−オキシゲルミルプロピオン酸ポリマーの塩基性アミノ酸及び有機アミン塩、その製法及び該化合物を有効成分とする免疫賦活剤
WO2009134856A2 (en) Pharmaceutical gallium compositions and methods
JPH06239754A (ja) 関節リュウマチ剤

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant