ES2634820T3 - Complejos de germanio con aminoácidos y ácidos carboxílicos y método para preparar el mismo - Google Patents

Complejos de germanio con aminoácidos y ácidos carboxílicos y método para preparar el mismo Download PDF

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Abstract

Un método para preparar compuestos complejos de germanio con aminoácidos o con aminoácidos y ácidos carboxílicos de la fórmula general Ge[OH]a[AA]b[CA]c (I) en la que AA es un aminoácido, CA es un ácido carboxílico, a >= 0 : 3, b >= 1 : 3, c >= 0 : 3, y 1 <= b+c <= 4, y en la que todos los AA en el compuesto complejo son iguales o diferentes, y todas las CA en el compuesto complejo son iguales o diferentes, en la que los aminoácidos son seleccionados preferiblemente del grupo que contiene α-aminoácidos, por ejemplo alanina, ácido aminobutírico, arginina, ácido aspártico, valina, norvalina, histidina, glicina, ácido glutámico, isoleucina, leucina, norleucina, lisina, metionina, ornitina, serina, tirosina, treonina, triptófano y fenilalanina; y aminoácidos que no son α-aminoácidos, por ejemplo ácido α-aminobutírico; y los ácidos carboxílicos se seleccionan preferiblemente del grupo que contiene ácidos monocarboxílicos tales como ácido acético, ácido dicloroacético y ácido isovalérico; ácidos dicarboxílicos tales como ácido azelaico, ácido malónico, ácido oxálico, ácido ftálico, ácido fumárico y ácido succínico; ácidos hidroxicarboxílicos tales como ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico y ácido málico; ácidos hidroxibenzoicos, por ejemplo ácido salicílico; y ácidos monocarboxílicos de piridina, por ejemplo ácido nicotínico, donde el método comprende: proporcionar una suspensión acuosa de dióxido de α-germanio; añadir a la suspensión acuosa de dióxido de α-germanio al menos un aminoácido, o al menos un aminoácido y al menos un ácido carboxílico; calentar la mezcla resultante bajo agitación a una temperatura entre 40 y 100ºC durante 2-14 horas, seguido de filtración y eliminación de agua para aislar un compuesto complejo de la solución acuosa.

Description

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DESCRIPCION
Complejos de germanio con aminoacidos y acidos carboxflicos y metodo para preparar el mismo EL CAMPO DE LA INVENCION
Esta invencion se relaciona con nuevos compuestos complejos de germanio con aminoacidos y acidos carboxflicos, y con un metodo para prepararlos.
Mas particularmente, la invencion se refiere a la preparacion de compuestos complejos de germanio con aminoacidos y acidos carboxflicos de formula general (I)
Ge[OH]a[AA]b[CA]c (I)
que comprende hacer reaccionar una solucion acuosa de un aminoacido o una mezcla de un aminoacido y un acido carbox^lico con dioxido de germanio. Los compuestos complejos de germanio asf producidos pueden usarse en diversos campos de la ingeniena, preferiblemente en medicina.
LOS ANTECEDENTES DE LA TECNICA
Los compuestos que contienen germanio son ampliamente usados en diversos campos de la ciencia y la ingeniena, por ejemplo como semiconductores y catalizadores para la produccion de poliesteres y poliolefinas, en la fabricacion de fibras opticas para instalaciones de telecomunicaciones y lentes y gafas para espectroscopia IR.
Recientemente, los compuestos de germanio tambien han entrado en uso en la medicina debido a sus actividades farmacologicas. Las propiedades biologicas de los compuestos de germanio incluyen la capacidad de asegurar el transporte de oxfgeno en los tejidos del cuerpo y mejorar el estado inmunologico del cuerpo y las actividades antitumorales.
Los compuestos de germanio se usan en dos formas principales, es decir, en una forma organica (que contiene enlaces Ge-C) o en una forma inorganica (como sales, oxidos de germanio y compuestos complejos de los mismos). Por ejemplo, la patente de EEUU 4271084 (1981, IPC: C 07F 7/30) protege los polfmeros organicos que contienen germanio, es decir los sesquioxidos de carboxietil de germanio, que se producen por la polimerizacion del acido 3- tricloro-germilpropionico. La materia prima es dioxido de germanio, que se reduce con acido hipofosforoso (H3PO2) en la presencia de acido clortudrico, con lo que se produce un complejo de cloruro de germanio-acido fosforico. El compuesto complejo asf producido se convierte en acido 3-triclorogermilpropionico por reaccion con acido acnlico (CH2=CHCOOH). La patente de EEUU 5386046 (1995, IPC: C07F 7/30) divulga sesquioxidos de carboxietil germanio, que se producen usando tetracloruro de germanio, tetrametildisiloxano y acido acnlico. Los polfmeros organicos que contienen germanio de la tecnica anterior son eficientes en el tratamiento de trastornos neuropsiquiatricos (vease la patente de EEUU 4281015, 1981, IPC: A61K 31/28), trastornos oftalmicos (vease la patente de EEUU 4296123, 1981, IPC: A61K 31/28), trastornos del Mgado (vease la patente de EEUU 4309412, 1982, IPC: A61K 31/74), fibrosis pulmonar (vease la patente de EEUU 4321273, 1982, IPC: A61K 31/28), enfermedades alergicas (vease la patente de EEUU 4322402, 1982, IPC : A61K 31/74) y hepatitis (vease la patente de EEUU. 5340806, 1994, IPC: A61K 31/79). Tambien promueven la produccion de interferon en el cuerpo humano (vease la patente de EEUU 4473581, 1984, IPC: A61K 31/28) y la protegen del fno (vease la patente de EEUU 4898882, 1990, IPC: A61K 31/28).
La patente de EEUU 3825546 (1974, IPC: C07D 29/28) describe la preparacion de azaspiranos que contienen germanio (compuestos heterodclicos que contienen nitrogeno), denominados spirogermanios. El procedimiento de produccion de espirogermanio es una smtesis en multiples pasos, en la que el compuesto inicial es dialquilgermanio, es decir, dimetil- o dietilgermanio (R2GeH2). El dialquilgermanio se transforma en 4,4-dialquil-4-germa-ciclohexanona en dos pasos usando acrilato de metilo, tert-butoxido de potasio y solucion de acido sulfurico al 20%. A continuacion, el espirogermanio se obtiene a partir de 4,4-dialquil-4-germa-ciclohexanona en varios pasos.
La patente de EEUU 4468393 (1984, IPC: A61K 31/555) muestra que los compuestos de espirogermanio, especialmente el dietilespirogermanio y sales de los mismos, son utiles para el tratamiento de la artritis por medio de inyecciones o administracion oral. Las dosificacines de inyeccion intravenosa de espirogermanio estan entre 50 y 80 mg/m2 de superficie corporal. La dosificacion terapeutica de espirogermanio recomendada para el tratamiento de la artritis con smtomas reumatoides severos es de 1.5 mL de solucion acuosa (30 mg/mL) por via intramuscular. Esta terapia debe llevarse a cabo dos veces por semana durante las primeras seis semanas y una vez a la semana despues de que se logra la remision. Esto generalmente toma un penodo de tres a seis meses. El tratamiento oral puede ser eficiente cuando las capsulas que contienen 200 mg de espirogermanio se administran dos veces al dfa durante dos semanas y luego una vez al dfa durante seis semanas.
Los procedimientos descritos anteriormente para la preparacion de compuestos organicos que contienen germanio son procedimientos de multiples pasos e intrincados. Requieren que se usen solventes organicos para aislar y
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purificar compuestos objetivo. Por ejemplo, la hidrolisis y la condensacion del acido 3-triclorometilpropionico dependen de la duracion del procedimiento y de otros factores, y esto afecta las cualidades del producto final. La smtesis del espirogermanio comprende cinco pasos, con lo que el rendimiento del producto final en base a los compuestos iniciales es muy bajo.
Tambien se conocen procedimientos para preparar compuestos organicos que contienen germanio, que son los productos de la reaccion de acido germanico o una sal de metal alcalino de acido metagermanico con algunos aminoacidos o acidos organicos. Por ejemplo, la patente de EEUU 3674823 (1972, IPC: C07F 7/00) propone una invencion que se relaciona exclusivamente con un compuesto de acido germanico y cistema en la proporcion molar 1:1. Este compuesto es activo en el tratamiento de la hepatitis, el reumatismo y el eccema hidrologico. El compuesto se prepara disolviendo una forma soluble en agua de dioxido de germanio en agua caliente formando asf acido germanico, filtrando a continuacion la solucion, ajustando el pH a 4 y anadiendo cistema a la solucion acuosa de acido germanico. Despues de esto, la solucion se calienta durante 2 horas, despues se filtra y se concentra por destilacion. El producto se afsla de la solucion concentrada tras enfriar. El producto tambien se puede aislar anadiendo etanol o acetona a la solucion. La patente de EEUU 3674823 no divulga la viabilidad para obtener compuestos de germanio con otros aminoacidos.
El procedimiento para la preparacion de compuestos de germanio que son el producto de la reaccion de una sal de potasio o sodio de acido metagermanico con algunos acidos carboxflicos o aminoacidos, como se divulga en la patente DE 3212817, 1983, IPC: C07F 7/30, constituye la pieza mas pertinente de la tecnica anterior para el metodo reivindicado, y se toma como tal. El metodo para la preparacion de compuestos de germanio como se divulga en la patente DE 3212817 consiste en calentar oxido de germanio con una solucion acuosa concentrada de hidroxido de potasio o de sodio para convertir el dioxido de germanio en una sal soluble de potasio o sodio de acido metagermanico; concentrar, enfriar y luego suspender la mezcla en agua bajo calentamiento con un acido carboxflico, una mezcla de acidos carboxflicos o un aminoacido. El producto se obtiene en la forma de una solucion lista para usar, o se precipita a partir de la solucion por adicion de un alcohol. Los aminoacidos utiles son tales como acido aspartico y acido glutamico; acidos carboxflicos utiles incluyen acido cftrico, acido isocftrico, acido succmico, acido cetoglutarico y acido fumarico; acidos hidroxicarboxflicos (acido lactico o acido ascorbico). Los compuestos resultantes, que son el producto de reaccion entre una sal de metal alcalino de acido metagermanico y los acidos y aminoacidos mencionados anteriormente, son bien solubles en agua y tienen propiedades biologicas y farmacologicas.
El documento CN 102160603 A divulga la aplicacion de germanio quelado de aminoacidos como un aditivo de alimentacion animal para promover el crecimiento de animales y mejorar la inmunidad de los animales. Durante la aplicacion, el germanio quelado de aminoacidos se anade a las raciones basicas de una alimentacion animal. El germanio quelado de aminoacidos comprende, entre otros, glicina germanio, lisina germanio, triptofano germanio, treonina germanio, metionina germanio, acido glutamico germanio e hidroxil metionina germanio.
En la patente DE 3212817, se estudio la toxicidad de compuestos de germanio con acido succmico y acido cftrico en ratones por el metodo de Litchfield y Wilcockson. Para la administracion intraperitoneal, la LD50 fue de 275 mg / kg y> 2 500 mg/kg, respectivamente. Los compuestos anteriormente descritos se sometieron al ensayo Allium. Las semillas de cebolla (Allium cepa) se incubaron en platos de Petri. Cuando las rafces de la cebolla germinante alcanzaron 1 cm de longitud, se transfirieron a platos de Petri que conteman soluciones acuosas de los compuestos de ensayo en donde las concentraciones de germanio fueron 0.0625%, 0.125%, 0.25% y 0.5%. Los resultados demostraron claramente que los compuestos de germanio tienen un efecto citostatico, que esta asociado con una disminucion en el ciclo mitotico. El compuesto de germanio con acido aspartico fue probado en seis pacientes hospitalizados a los que se les diagnostico cancer oval y tumores malignos del utero. Los pacientes recibieron oralmente 100 mg de la sustancia en forma de una solucion al 10% dos veces al dfa. Los tumores se extrajeron quirurgicamente. Todos los pacientes mostraron una mejora notable en la salud. Ademas, cinco pacientes no mostraron exudado ni en la cavidad abdominal, ni en la cavidad pelvica interna. Se encontro exudado pequeno solo en un paciente. No hubo efectos secundarios toxicos. Ninguno de los pacientes mostro infiltracion en el examen postoperatorio realizado un mes despues.
El metodo divulgado en la patente DE 3212817 tiene los siguientes inconvenientes:
• No solo complica el procedimiento el uso de hidroxidos de potasio y sodio para transferir dioxido de germanio en una forma soluble a traves de la formacion de sales de potasio o sodio de acido metagermanico, sino que tambien es responsable de la aparicion de cationes de metal alcalino en los productos finales, y esto puede ser indeseado en el uso farmacologico de los compuestos resultantes;
• Los compuestos complejos de germanio con acidos son frecuentemente estables solo en solucion acuosa y se destruyen en un intento de aislarse del agua; en la patente DE 3212817, un compuesto de germanio con acido succmico se afsla solo en el Ejemplo 1; los otros ejemplos producen soluciones de germanio con acidos asparticos y carboxflicos y esto puede servir como evidencia de su inestabilidad en una forma solida y la imposibilidad de aislarse de la solucion acuosa;
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• En vista de que los productos finales obtenidos en los Ejemplos 2 a 4 son soluciones, las soluciones acuosas resultantes que contienen compuestos de organogermanio son mezclas que comprenden sales de potasio o sodio de acido metagermanico, acidos carbox^licos y compuestos de germanio con acidos carbox^licos; los usos medicos de tal solucion acuosa que contiene el producto objetivo son diffciles debido a la ocurrencia en el mismo de los contaminantes antes mencionados;
• La preparacion de compuestos de organogermanio con aminoacidos se agota mediante el uso de acido aspartico (vease el Ejemplo 3)
OBJETIVOS DE LA INVENCION
Un objetivo de la presente invencion consiste en el desarrollo de un metodo sencillo para la preparacion de compuestos complejos de germanio con aminoacidos y acidos carboxflicos qmmicamente diferentes de tal manera que sean estables y facilmente transferibles en solucion acuosa.
Otro objetivo de la invencion consiste en el desarrollo de un metodo para la preparacion de compuestos complejos de germanio con aminoacidos y acidos carboxflicos tales que proporcionanan control de la proporcion de germanio al aminoacido y acido carboxflico en el compuesto complejo y controlar la composicion del complejo.
Un objetivo mas de la invencion consiste en la provision de compuestos complejos de germanio con aminoacidos qmmicamente diferentes y acidos carboxflicos de tal manera que sean estables y facilmente transferibles en solucion acuosa.
Un objetivo mas de la invencion consiste en la proporcion de compuestos complejos de germanio que tengan una composicion deseada y una proporcion deseada de germanio con el aminoacido y el acido carboxflico en el complejo.
RESUMEN DE LA INVENCION
Los objetivos reivindicados se consiguen gracias al metodo reivindicado para la preparacion de compuestos complejos de germanio con aminoacidos y acidos carboxflicos, donde el metodo comprende: mezclar dioxido de germanio con agua obteniendo de este modo una suspension acuosa de dioxido de germanio; anadir a la suspension de dioxido de germanio resultante de al menos un aminoacido o una mezcla de al menos un aminoacido y al menos un acido carboxflico; calentar la mezcla resultante a una temperatura entre 40 y 100°C durante 2 a 14 horas con el fin de producir un producto objetivo, que es un compuesto complejo de germanio con el aminoacido o con el aminoacido y el acido carboxflico; y retirar el agua para obtener un producto en polvo.
Los compuestos complejos de germanio producidos de este modo con aminoacidos o con aminoacidos y acidos carboxflicos son polvos amorfos blancos, bien solubles en agua, que tienen la formula estructural general
Ge [OH]a[AA]b[CA]b (I)
en la que AA es un aminoacido seleccionado de un gran numero de a-aminoacidos conocidos tales como (pero no limitado a) alanina, acido aminobutmco, arginina, acido aspartico, valina, norvalina, histidina, glicina, acido glutamico, isoleucina, leucina, norleucina, lisina, metionina, ornitina, serina, tirosina, treonina, triptofano y fenilalanina; y/o
de otros aminoacidos tales como acido Y-aminobutmco;
CA es un acido carboxflico seleccionado de acidos monocarboxflicos tales como (pero no limitado a) acido acetico, acido dicloroacetico y acido isovalerico; acidos dicarboxflicos tales como (pero no limitados a) acido azelaico, acido malonico, acido oxalico, acido ftalico y acido succmico; acidos hidroxicarboxflicos tales como (pero no limitados a) acido tartarico, acido cftrico, acido lactico y acido malico; acidos hidroxibenzoicos tales como (pero no limitado a) acido salidlico; y acidos monocarboxflicos de piridina tales como (pero no limitados a) acido nicotmico; y
a = 0^3, b = 1^3, c = 0^3, en la que 1 < b+c < 4;
y en el que todos los AA en el compuesto complejo son iguales o diferentes y todas las CA en el compuesto complejo son iguales o diferentes.
LA DIVULGACION DETALLADA DE LA INVENCION
La invencion propone un metodo simple, que comprende un numero mmimo de pasos, para la preparacion de compuestos complejos de germanio estables con una amplia gama de aminoacidos y acidos carboxflicos, de manera que puedan aislarse facilmente en forma de polvo y volver a transferirse a una solucion acuosa al ser disuelto en agua. El metodo proporciona compuestos complejos de germanio con diversas proporciones de
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germanio a aminoacidos y acidos carbox^licos. Los compuestos estan libres de iones no deseados y son adecuados para uso en agentes farmaceuticos.
El metodo de la invencion se caracteriza por mezclar dioxido de germanio con agua para obtener una suspension acuosa, anadir un aminoacido o un aminoacido y un acido carbox^lico a la suspension acuosa de dioxido de germanio bajo agitacion, agitando la mezcla a una temperatura de entre 40 y 100°C durante 2 a 14 horas para obtener una solucion del producto objetivo y despues retirar el agua para obtener el producto objetivo como un polvo blanco amorfo.
El dioxido de germanio usado puede ser ya sea el polimorfo a, que es insoluble en agua, o el polimorfo p, que es soluble en agua. Mas preferido es el dioxido de a-germanio insoluble en agua, que produce, cuando se mezcla con agua, una suspension de dioxido de germanio en agua.
Se pueden anadir varios aminoacidos y varios acidos carboxflicos de acuerdo con este metodo.
Los aminoacidos (AA) utiles en el metodo de la invencion incluyen aminoacidos de una amplia gama de a- aminoacidos conocidos tales como (pero no limitados a) alanina, acido aminobutmco, arginina, acido aspartico, valina, norvalina, histidina, glicina, acido glutamico, isoleucina, leucina, norleucina, lisina, metionina, ornitina, serina, tirosina, treonina, triptofano, fenilalanina; y de otros aminoacidos tales como acido Y-aminobutmco. Tambien puede usarse una mezcla de diferentes aminoacidos, en particular, mezclas de los aminoacidos enumerados anteriormente. Los a-aminoacidos son preferiblemente utiles en el contexto del metodo.
Los acidos carboxflicos (CA) utiles en el metodo de la invencion incluyen acidos monocarboxflicos, acidos dicarboxflicos, acidos hidroxicarboxflicos, acidos hidroxibenzoicos o mezclas de estos acidos. Los acidos monocarboxflicos utiles incluyen (pero no estan limitados a) acido acetico, acido dicloroacetico y acido isovalerico. Los acidos dicarboxflicos utiles incluyen (pero no estan limitados a) acido azelaico, acido malonico, acido oxalico, acido ftalico y acido succmico. Los acidos hidroxicarboxflicos utiles incluyen (pero no estan limitados a) acido tartarico, acido cftrico, acido lactico y acido malico. Los acidos hidroxibenzoicos utiles incluyen (pero no estan limitados a) acido salidlico. Los acidos monocarboxflicos de piridina utiles incluyen (pero no estan limitados a) acido nicotmico.
La proporcion entre germanio y acidos en un compuesto complejo de germanio depende de las cantidades del aminoacido y acidos carboxflicos que se anaden a la suspension acuosa de dioxido de germanio. Mediante el control de la proporcion entre la cantidad de acido anadido y dioxido de germanio, se pueden obtener compuestos complejos con diferentes proporciones entre el acido y el dioxido de germanio. Cuando el acido se mezcla con dioxido de germanio en la proporcion estequiometrica, se forma el compuesto complejo en el que la proporcion molar de germanio al acido es 1:1. Cuando el acido se anade en una cantidad doble, triple o cuadruple con relacion a la estequiometna, el compuesto complejo resultante tiene la proporcion molar de acido a germanio de 2:1, 3:1 o 4:1, respectivamente.
El termino acido en el contexto de esta solicitud indica un aminoacido o una mezcla de aminoacidos, un acido carboxflico o una mezcla de acidos carboxflicos, o el total de un aminoacido y un acido carboxflico.
Las temperaturas a las que se lleva a cabo la reaccion para producir el compuesto complejo de germanio objetivo con aminoacidos y acidos carboxflicos estan entre 40 y 100°C. Las temperaturas preferidas estan entre 80 y 10o°C, y las temperaturas mas preferidas estan entre 85 y 100°C.
El tiempo de reaccion es de 2 a 14 horas. Los tiempos de reaccion preferidos estan entre 4 y 10 horas, y los tiempos de reaccion aun mas preferidos estan entre 4 y 6 horas.
La formacion de compuestos complejos que contienen germanio se caracteriza por la disolucion completa del dioxido de germanio (cuando se usa dioxido de germanio insoluble) y la formacion de una solucion transparente. Tambien pueden usarse otros metodos para monitorear la formacion del producto, por ejemplo, aquellos que implican muestreo y analisis de muestras.
Con el fin de aislar los compuestos que contienen germanio, la solucion se filtra y despues se elimina el agua de la solucion mediante algun metodo conocido. Cualquiera de los metodos conocidos es adecuado para este proposito, por ejemplo, evaporacion con agua, destilacion al vado o liofilizacion (secado en frio).
Pueden anadirse diferentes aminoacidos y acidos carboxflicos a una suspension acuosa de dioxido de germanio simultaneamente como una mezcla de acidos, o de lo contrario puede usarse adicion consecutiva de diferentes aminoacidos y acidos carboxflicos.
Una variante del procedimiento es un metodo en el que se anaden aminoacidos a una suspension acuosa de dioxido de germanio, la mezcla resultante se calienta bajo agitacion a una temperatura de entre 80 y 100°C durante un penodo de entre 5 y 10 horas hasta que se forma una solucion clara y despues se anade un acido carboxflico y se
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mantiene el calentamiento a 80-100°C durante 1-2 horas, se filtra la solucion y se elimina el agua para obtener un compuesto complejo en forma solida.
Otra variante del metodo es un metodo en el que un acido carbox^lico se anade a una suspension acuosa de dioxido de germanio, la mezcla resultante se calienta bajo agitacion a una temperatura entre 80 y 100°C durante un periodo entre 5 y 10 horas hasta que se forma una solucion clara, despues se anade un aminoacido y se continua el calentamiento a 80-100°C durante 1-2 horas, se filtra la solucion y se elimina el agua para obtener un compuesto complejo en forma solida.
Otra variante del metodo es un metodo en el que se anade una mezcla de un aminoacido y un acido carboxflico a una suspension acuosa de dioxido de germanio, la mezcla resultante se calienta bajo agitacion a una temperatura entre 80 y 100°C durante un penodo entre 2 y 10 horas hasta que se forma una solucion clara, se filtra la solucion y se elimina el agua para obtener un compuesto complejo en forma solida.
El producto se obtiene como un polvo blanco amorfo que es facilmente soluble en agua.
Los espectros de RMN e IR se estudiaron para diversos compuestos complejos de germanio con aminoacidos y acidos carboxflicos producidos por el metodo de acuerdo con la invencion, y se ha realizado un analisis elemental para estos compuestos complejos. Los datos obtenidos asf indican que estos compuestos que contienen germanio tienen una formula estructural general:
Ge[OH]a[AA]b[CA]c (I)
en la que AA es un aminoacido seleccionado de un gran numero de a-aminoacidos conocidos tales como (pero no limitado a) alanina, acido aminobutmco, arginina, acido aspartico, valina, norvalina, histidina, glicina, acido glutamico, isoleucina, leucina, norleucina, lisina, metionina, ornitina, serina, tirosina, treonina, triptofano y fenilalanina; y/o de otros aminoacidos tales como acido Y-aminobutrnco;
CA es un acido carboxflico seleccionado de acidos monocarboxflicos tales como (pero no limitado a) acido acetico, acido dicloroacetico y acido isovalerico; acidos dicarboxflicos tales como (pero no limitados a), acido azelaico, acido malonico, acido oxalico, acido ftalico y acido succmico; acidos hidroxicarboxflicos tales como (pero no limitados a) acido tartarico, acido cftrico, acido lactico y acido malico; acidos hidroxibenzoicos tales como (pero no limitados a) acido salidlico; y acidos monocarboxflicos de piridina tales como (pero no limitados a acido nicotmico y
a = 0^3, b = 1^3, c = 0^3, en la que 1 < b+c < 4.
Los acidos anteriormente mencionados en solucion acuosa forman compuestos complejos con dioxido de germanio, que no solo son estables en solucion acuosa sino que tambien pueden aislarse en una forma pura. Esto se ve potenciado por la formacion de un enlace de coordinacion entre atomos de nitrogeno y germanio (N ^Ge) o entre el oxfgeno OH del acido hidroxicarboxflico y germanio (HO ^ Ge).
Las formulas estructurales particulares de los compuestos II-XI preferidos producidos de acuerdo con la invencion se dan a continuacion.
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En este caso Ri representa el resto de a-aminoacido correspondiente; R2 y R3 representan los restos de acido hidroxicarboxflico correspondientes; y R4 representa los restos de acido dicarboxflico correspondientes.
Todos los compuestos de II a XI estan cubiertos por la formula estructural general (I). Por ejemplo, los compuestos II a IV son compuestos complejos de germanio con a-aminoacidos, en donde la proporcion molar del aminoacido al germanio (mdice (b) en la formula estructural (I)) es 1,2 y 3, respectivamente, y en la que la proporcion del numero de grupos OH al germanio (mdice (a) en la formula estructural (I)) es 3, 2 y 0, respectivamente. Los compuestos V y VIII son cada uno un compuesto complejo de germanio con dos moleculas de a-aminoacido y una molecula de acido a-hidroxicarboxflico (en la formula estructural (I): b = 2, c = 1 y a = 0); el compuesto VI es un compuesto complejo de germanio con una molecula de a-aminoacido y una molecula de acido a-hidroxicarboxflico (b = 1, c = 1 y a = 1); el compuesto VII es un compuesto complejo de germanio con dos moleculas de a-aminoacido y una molecula de acido dicarboxflico (b = 2, c = 1 y a = 0), etc.
[La presencia de un aminoacido y un acido carboxflico en compuestos que contienen germanio dota a los compuestos complejos con alta actividad biologica, de manera que estos compuestos complejos se pueden usar como componentes activos en el diseno y produccion de nuevos agentes para uso en medicina, farmaceutica y veterinaria, por ejemplo para diagnosticar, prevenir y tratar diversas enfermedades en humanos y animales, y en la produccion de diversos productos cosmeticos. Se espera que los compuestos de complejo de germanio preferidos como se reivindico exhiban el mismo tipo de actividad biologica como los acidos implicados en el mismo, y esto se
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demuestra simplemente por el Ejemplo 15. Sin embargo, un compuesto complejo de germanio tambien puede exhibir otro tipo de actividad biologica tal que no sea intrmseca a los acidos implicados en el mismo. Las altas actividades biologicas de medicamentos en los que los componentes activos son compuestos complejos de germanio de la invencion se deben a las altas solubilidades de estos compuestos y a la implicacion en los mismos de germanio biologicamente activo y acidos biologicamente activos.
Al cambiar la naturaleza del aminoacido y/o del acido carboxflico usado, se pueden obtener compuestos complejos de germanio que tendnan actividades biologicas muy elevadas para servir de base para la fabricacion de agentes altamente eficientes y medicamentos adecuados tanto para farmaceuticos como para usos medicos, cosmeticos y veterinarios. Estas pueden ser composiciones farmaceuticas que comprenden compuestos complejos de germanio de la invencion y opcionalmente excipientes, farmacos o farmaceuticos convencionales farmaceuticamente aceptables incorporados en diversas formas de dosificacion (como soluciones, tabletas, unguentos, geles, etc.); o composiciones cosmeticas incorporadas como, por ejemplo, cremas, geles, y asf sucesivamente.
La invencion reivindicada se ilustrara adicionalmente mediante ejemplos, que estan destinados unicamente para ilustrar, pero de ninguna manera limitar, la invencion.
Ejemplo 1
En un matraz de fondo redondo equipado con un agitador y un termometro, se cargaron 3.12 g (0.03 mol) de dioxido de a-germanio GeO2, 5.22 g (0.o3 mol) de arginina HN=C(NH2)NH(CH2)3CH(NH2)COOH, y 150 mL de agua destilada. Se agito la suspension bajo calor (a 85-95°C) durante 2 horas. Se enfrio y filtro la solucion clara resultante, y se elimino el agua en un evaporador giratorio. Se obtiene el producto como 8.4 g (94%) de un polvo blanco amorfo. Se muestran los espectros de IR y RMN para el compuesto del producto en las Figs. 1a y 1b. Los datos del analisis elemental se muestran en la Tabla 1. El analisis elemental y los datos espectroscopicos mostraron que el producto corresponde al compuesto (II).
Ejemplo 2
En un matraz de fondo redondo equipado con un agitador y un termometro, se cargaron 3.12 g (0.03 mol) de dioxido de a-germanio GeO2, 9.84 g (0.06 mol) de mohohidrato de lisina H2N(CH2^CH(NH2)COOH-H2O, y 200 mL de agua destilada. Se agito la suspension bajo calor (a 85-95°C) durante 2 horas hasta que se formo una solucion clara. Despues, se enfrio y filtro la solucion, y se elimino el agua en un evaporador giratorio. Se obtiene el producto como 11.4 g (96%) de un polvo blanco amorfo. Se muestran los espectros de IR y RMN para el compuesto del producto en las Figs. 2a y 2b. Los datos del analisis elemental se muestran en la Tabla 1. El analisis elemental y los datos espectroscopicos mostraron que el producto corresponde al compuesto (III).
Ejemplo 3
En un matraz de fondo redondo equipado con un agitador y un termometro, se cargaron 3.12 g (0.03 mol) de dioxido de a-germanio GeO2, 10.71 g (0.09 mol) de treonina CH3CH(OH)CH(NH2)COOH, y 300 mL de agua destilada. Se agito la suspension bajo calor (a 90-100°C) durante 2 horas hasta que se formo una solucion clara. Despues, se enfrio y filtro la solucion, y se elimino el agua en un evaporador giratorio. Se obtiene el producto como 12.4 g (97%) de un polvo blanco amorfo. Se muestran los espectros de IR y RMN para el compuesto del producto en las Figs. 3a y 3b. Los datos del analisis elemental se muestran en la Tabla 1. El analisis elemental y los datos espectroscopicos mostraron que el producto corresponde al compuesto (IV).
Ejemplo 4
En un matraz de fondo redondo equipado con un agitador y un termometro, se cargaron 3.12 g (0.03 mol) de dioxido de a-germanio GeO2, 10.44 g (0.06 mol) de arginina HN=C(NH2)NH(CH2)3CH(NH2)COOH, y 300 mL de agua destilada. Se agito la suspension bajo calor (a 85-95°C) durante 1 hora hasta que se formo una solucion clara. Despues se anadieron 5.64 g (0.03 mol) de acido azelaico HOOC(CH2)zCOOH, y se continuo la agitacion durante 2 horas. Despues, se enfrio y filtro la solucion, y se elimino el agua en un evaporador giratorio. Se obtiene el producto como 17.2 g (95%) de un polvo blanco amorfo. Se muestran los espectros de IR y RMN para el compuesto del producto en las Figs. 4a y 4b. Los datos del analisis elemental se muestran en la Tabla 1. El analisis elemental y los datos espectroscopicos mostraron que el producto corresponde al compuesto (VII).
Ejemplo 5
En un matraz de fondo redondo equipado con un agitador y un termometro, se cargaron 3.12 g (0.03 mol) de dioxido de a-germanio GeO2, 4.92 g (0.03 mol) de mohohidrato de lisina H2N(CH2^CH(NH2)COOH-H2O, y 150 mL de agua destilada. Se agito la suspension bajo calor (a 85-95°C) durante 1 hora hasta que se formo una solucion clara, y despues se anadieron 6.3 g (0.03 mol) de monohidrato de acido cftrico (HOOCCH2)2C(OH)COOH'H2O. Despues de agitar durante 1 hora, se enfrio y filtro la solucion, y se elimino el agua en un evaporador giratorio. Se obtiene el producto como 12.2 g (96%) de un polvo blanco amorfo. Se muestran los espectros de IR y RMN para el compuesto
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del producto en las Figs. 5a y 5b. Los datos del analisis elemental se muestran en la Tabla 1. El analisis elemental y los datos espectroscopicos mostraron que el producto corresponde al compuesto (VI).
Ejemplo 6
En un matraz de fondo redondo equipado con un agitador y un termometro, se cargaron 3.12 g (0.03 mol) de dioxido de a-germanio GeO2, 4.5 g (0.06 mol) de glicina H2NCH2COOH, 6.3 g (0.03 mol) de monohidrato de acido cftrico (HOOCCH2)2C(OH)COOH H2O, y 350 mL de agua destilada. Se agito la suspension bajo calor (a 90-100°C) durante 4 horas. Se enfrio y filtro la solucion clara resultante, y se elimino el agua en un evaporador giratorio. Se obtiene el producto como 11.7 g (95%) de un polvo blanco amorfo. Se muestran los espectros de IR y RMN para el compuesto del producto en las Figs. 6a y 6b. Los datos del analisis elemental se muestran en la Tabla 1. El analisis elemental y los datos espectroscopicos mostraron que el producto corresponde al compuesto (VIII).
Ejemplo 7
En un matraz de fondo redondo equipado con un agitador y un termometro, se cargaron 3.12 g (0.03 mol) de dioxido de a-germanio GeO2, 8.82 g (0.06 mol) de acido glutamico HOOC(CH2)2CH(NH2)COOH, 4.02 g (0.03 mol) de acido malico HOOCCH(OH)CH2COOH, y 350 mL de agua destilada. Se agito la suspension bajo calor (a 85-100°C) durante 3 horas. Se enfrio y filtro la solucion clara resultante, y se elimino el agua en un evaporador giratorio. Se obtiene el producto como 14.0 g (94%) de un polvo blanco amorfo. Se muestran los espectros de IR y RMN para el compuesto del producto en las Figs. 7a y 7b. Los datos del analisis elemental se muestran en la Tabla 1. El analisis elemental y los datos espectroscopicos mostraron que el producto corresponde al compuesto (VIII).
Ejemplo 8
En un matraz de fondo redondo equipado con un agitador y un termometro, se cargaron 3.12 g (0.03 mol) de dioxido de a-germanio GeO2 7.14 g (0.06 mol) de treonina CH3CH(OH)CH(NH2)COOH, 3.48 g (0.03 mol) de acido fumarico, HOOCCH=CHCOOH, y 350 mL de agua destilada. Se agito la suspension bajo calor (a 85-100°C) durante 5 horas. Se enfrio y filtro la solucion clara resultante, y se elimino el agua en un evaporador giratorio. Se obtiene el producto como 11.8 g (93%) de un polvo blanco amorfo. Se muestran los espectros de IR y RMN para el compuesto del producto en las Figs. 8a y 8b. Los datos del analisis elemental se muestran en la Tabla 1. El analisis elemental y los datos espectroscopicos mostraron que el producto corresponde al compuesto (VII).
Ejemplo 9
En un matraz de fondo redondo equipado con un agitador y un termometro, se cargaron 3.12 g (0.03 mol) de dioxido de a-germanio GeO2, 9.84 g (0.06 mol) de mohohidrato de lisina H2N(CH2^CH(NH2)COOH-H2O, 4.14 g (0.03 mol) de acido salidlico HOC6H4COOH, y 300 mL de agua destilada. Se agito la suspension bajo calor (a 85-100°C) durante 5 horas. Se enfrio y filtro la solucion clara resultante, y se elimino el agua en un evaporador giratorio. Se obtiene el producto como 14.1 g (94%) de un polvo blanco amorfo. Se muestran los espectros de IR y RMN para el compuesto del producto en las Figs. 9a y 9b. Los datos del analisis elemental se muestran en la Tabla 1. El analisis elemental y los datos espectroscopicos mostraron que el producto corresponde al compuesto (V).
Ejemplo 10
En un matraz de fondo redondo equipado con un agitador y un termometro, se cargaron 3.12 g (0.03 mol) de dioxido de a-germanio GeO2, 5.22 g (0.03 mol) de arginina HN=C(NH2)NH(CH2)aCH(NH2)COOH, 3.48 g (0.03 mol) de acido fumarico HOOCCH=CHCOoH, y 300 mL de agua destilada. Se agito la suspension bajo calor (a 80-90°C) durante 4 horas. Se enfrio y filtro la solucion clara resultante, y se elimino el agua en un evaporador giratorio. Se obtiene el producto como 15.2 g (95%) de un polvo blanco amorfo. Se muestran los espectros de IR y RMN para el compuesto del producto en las Figs. 10a y 10b. Los datos del analisis elemental se muestran en la Tabla 1. El analisis elemental y los datos espectroscopicos mostraron que el producto corresponde al compuesto (VII).
Ejemplo 11
En un matraz de fondo redondo equipado con un agitador y un termometro, se cargaron 3.12 g (0.03 mol) de dioxido de a-germanio GeO2, 7.14 g (0.06 mol) de treonina CH3CH(OH)CH(NH2)COOH, 3.69 g (0.03 mol) de acido nicotmico NC5H4COOH, y 350 mL de agua destilada. Se agito la suspension bajo calor (a 85-100°C) durante 5 horas. Se enfrio y filtro la solucion clara resultante, y se elimino el agua en un evaporador giratorio. Se obtiene el producto como 12.0 g (93%) de un polvo blanco amorfo. Se muestran los espectros de IR y RMN para el compuesto del producto en Figs. 11a y 11b. Los datos del analisis elemental se muestran en la Tabla 1. El analisis elemental y los datos espectroscopicos mostraron que el producto corresponde al compuesto (IX).
Ejemplo 12
En un matraz de fondo redondo equipado con un agitador y un termometro, se cargaron 3.12 g (0.03 mol) de dioxido de a-germanio GeO2, 7.74 g (0.06 mol) de acido dicloroacetico CI2CHCOOH, y 250 mL de agua destilada. Se agito la 5 suspension bajo calor (a 85-100°C) durante 4-5 horas. Se anadio a la solucion clara resultante 3.57 g (0.03 mol) de treonina CH3CH(OH)CH(NH2)COOH. La solucion de agito bajo calentamiento (a 85-100°C) durante 2 horas. Despues, se enfrio y filtro la solucion, y se elimino el agua por liofilizacion (secado en frio). Se obtiene el producto como 12.8 g (96%) de un polvo blanco amorfo. Los datos del analisis elemental se muestran en la Tabla 1 (compuesto X).
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Ejemplo 13
En un matraz de fondo redondo equipado con un agitador y un termometro, se cargaron 3.12 g (0.03 mol) de dioxido de a-germanio GeO2, 6.3 g (0.03 mol) de monohidrato de acido cttrico (HOOCCH2^C(OH)Co0h-H2O, 4.02 g (0.03 15 mol) de acido malico HOOCCH(OH)CH2COOH, 4.5 g (0.06 mol) de glicina H2NCH2CO0H, y 350 mL de agua destilada. Se agito la suspension bajo calor (a 90-100°C) durante 4 horas. Se enfrio y filtro la solucion clara resultante, y se elimino el agua en un evaporador giratorio. Se obtiene el producto como 15.5 g (95%) de un polvo blanco amorfo. Los datos del analisis elemental se muestran en la Tabla 1 (compuesto XI).

Claims (14)

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    REIVINDICACIONES
    1. Un metodo para preparar compuestos complejos de germanio con aminoacidos o con aminoacidos y acidos carbox^licos de la formula general
    Ge[OH]a[AA]b[CA]c (I)
    en la que AA es un aminoacido,
    CA es un acido carbox^lico, a = 0^3, b = 1^3, c = 0^3, y 1 < b+c < 4,
    y en la que todos los AA en el compuesto complejo son iguales o diferentes, y todas las CA en el compuesto complejo son iguales o diferentes,
    en la que los aminoacidos son seleccionados preferiblemente del grupo que contiene a-aminoacidos, por ejemplo alanina, acido aminobutmco, arginina, acido aspartico, valina, norvalina, histidina, glicina, acido glutamico, isoleucina, leucina, norleucina, lisina, metionina, ornitina, serina, tirosina, treonina, triptofano y fenilalanina; y aminoacidos que no son a-aminoacidos, por ejemplo acido Y-aminobutmco; y
    los acidos carboxflicos se seleccionan preferiblemente del grupo que contiene acidos monocarboxflicos tales como acido acetico, acido dicloroacetico y acido isovalerico; acidos dicarboxflicos tales como acido azelaico, acido malonico, acido oxalico, acido ftalico, acido fumarico y acido succmico; acidos hidroxicarbox^licos tales como acido tartarico, acido cftrico, acido lactico y acido malico; acidos hidroxibenzoicos, por ejemplo acido salidlico; y acidos monocarbox^licos de piridina, por ejemplo acido nicotmico, donde el metodo comprende:
    proporcionar una suspension acuosa de dioxido de a-germanio;
    anadir a la suspension acuosa de dioxido de a-germanio al menos un aminoacido, o al menos un aminoacido y al menos un acido carboxflico;
    calentar la mezcla resultante bajo agitacion a una temperatura entre 40 y 100°C durante 2-14 horas, seguido de filtracion y eliminacion de agua para aislar un compuesto complejo de la solucion acuosa.
  2. 2. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el calentamiento se lleva a cabo a una temperatura entre 80 y 100°C durante 4-10 horas, preferiblemente a una temperatura entre 85 y 100°C durante 4-6 horas.
  3. 3. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el calentamiento bajo agitacion se llevo a cabo hasta que se formo una solucion clara.
  4. 4. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que los aminoacidos y los acidos carboxflicos se anaden consecutivamente o como una mezcla, preferiblemente de acuerdo con uno de los siguientes procedimientos (a) -
    (c):
    (a) se anadio un aminoacido a la suspension acuosa de dioxido de a-germanio, la mezcla resultante se calento bajo agitacion a una temperatura entre 80 y 100°C durante 5-10 horas hasta que se formo una solucion clara, despues se anadio un acido carboxflico y se continua el calentamiento a 80-100°C durante 1-2 horas, despues se filtro la solucion y se elimino el agua para obtener un compuesto complejo en una forma solida;
    (b) se anadio el acido carboxflico a la suspension acuosa de dioxido de a-germanio, la mezcla resultante se calento bajo agitacion a una temperatura entre 80 y 100°C durante 5-10 horas hasta que se formo una solucion clara, entonces se anadio un aminoacido y se continua el calentamiento a 80-100°C durante 1-2 horas, se filtra la solucion y se elimina el agua para obtener un compuesto complejo en una forma solida;
    (c) se anadio una mezcla de un aminoacido y un acido carboxflico a la suspension acuosa de dioxido de a-germanio, se calento la mezcla resultante bajo agitacion a una temperatura entre 80 y 100°C durante 2-10 horas hasta que se formo una solucion clara, se filtro la solucion y se elimino el agua para obtener un compuesto complejo en forma solida.
  5. 5. El metodo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el agua se elimino mediante un metodo seleccionado del grupo que consiste en evaporacion, destilacion al vado bajo calentamiento y liofilizacion (secado en frio).
  6. 6. Compuestos complejos de germanio con aminoacidos y acidos carboxflicos que tienen las formulas estructurales V a XI:
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    en la que R1 representa un resto de a-aminoacido; R2 y R3 representan restos de acido hidroxicarboxflico; y R4 representa restos de acido dicarboxflico.
    15 7. Los compuestos de germanio de acuerdo con la revindication 6, en los que los a-aminoacidos son seleccionados
    de arginina, glicina, acido glutamico, lisina y treonina; y
    en el que los acidos carboxflicos son seleccionados del grupo que contiene acido monocarboxflico que es acido dicloroacetico; acidos dicarboxflicos que son acido azelaico y acido fumarico; acidos hidroxicarboxflicos que son 20 acido dtrico y acido malico; acido hidroxibenzoico que es acido salicflico; y acido monocarboxflico de piridina que es acido nicotmico.
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  7. 8. Los compuestos complejos de germanio de acuerdo con la reivindicacion 6 que tienen:
    Formula estructural VII, en la que el aminoacido es arginina o treonina, y el acido carboxflico es acido azelaico o acido fumarico; o
    Formula estructural VI, en la que el aminoacido es lisina, y el acido carboxflico es acido dtrico; o
    Formula estructural VIII, en la que el aminoacido es glicina o acido glutamico, y el acido carboxflico es acido cftrico o acido malico; o
    Formula estructural V, en la que el aminoacido es lisina, y el acido carboxflico es acido salidlico; o Formula estructural IX, en la que el aminoacido es treonina, y el acido carboxflico es acido nicotmico; o Formula estructural X, en la que el acido carboxflico es acido dicloroacetico, y el aminoacido es treonina; o Formula estructural XI, en la que el aminoacido es glicina, y el acido carboxflico es acido dtrico y acido malico.
  8. 9. Compuestos complejos de germanio de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en los que el aminoacido es arginina y el acido carboxflico es acido azelaico.
  9. 10. Una composicion farmaceutica o un medicamento que comprende, como un componente activo, un compuesto complejo de germanio de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9.
  10. 11. La composicion farmaceutica o un medicamento de acuerdo con la reivindicacion 10 que comprende, como un componente activo, un compuesto complejo de germanio, en el que el aminoacido es arginina y el acido carboxflico es acido azelaico.
  11. 12. La composicion farmaceutica o medicamento de acuerdo con la reivindicacion 11 para uso en el tratamiento de enfermedades causadas por Propionibacterium acnes.
  12. 13. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9 para uso como componentes activos en productos de medicina, farmaceutica y veterinaria.
  13. 14. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9 para uso de acuerdo con la reivindicacion 13, en la que los compuestos son compuestos complejos de germanio en los que el aminoacido es arginina y el acido carboxflico es acido azelaico.
  14. 15. Uso de los compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9 como un agente para productos cosmeticos, en el que el aminoacido es preferiblemente arginina y el acido carboxflico es preferiblemente acido azelaico.
    . Transmision de luz
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    Fig. la. Espectro IR para un compuesto c<nnplejo de germardo con arginina
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    Fig. 2a. Espectre ER. para un compuesto complyo de germanio con Ksina
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    Fig, 4b. Espectro RMN en DjO para un compuesto complejo de germanio con arginina y acido azelaico.
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    Fig, 4sr Espectro ER para un compuesto complejo de germanio con argiruna y acido azelaico
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    Fig. 5a.E$pectro ER para un compuesto complejo de germamo conliEina y acido dtnco
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    Fig, Ga. Espectro IR para un compuesto compleio de germamo coil gHsina y acido citrico
    Fig. 6b, Espectro lH RMN en DjO para im compuesto coinplejo de germamo conghstna
    imagen12
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    Numero de onda
    Fig. 7a. Espectro IR para un compuesto complejo de germamo con acido glutamico y acido
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    Fig. 7b. Espectro RMN en D:0 para un compuesto compleio de germamo con acido
    glutamic o v acido mahco
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    Fig, 8& Espectro ER. para un compuesto complejo de germamo contreomna y acido
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    Fig- 9a. Espectro ER_ para un compuesto compleio de germ anno conlisma y acido siahco
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    Fig. 9b. Espectro lK RMN en D:0 para un compuesto compleio de germarno con lisma
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    11a, Espectro ER para un compuesto compleio de germamo contreonma y acido mcotimco
    Fig
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