BR112014018212B1

BR112014018212B1 - Complexos de germânio com aminoácidos e ácidos carboxílicos e método de preparo dos mesmos

Info

Publication number: BR112014018212B1
Application number: BR112014018212-4A
Authority: BR
Inventors: Isaev Alexandr Dmitrievich; Manasherov Tamaz Omarovich; Ambrosov Igor Valerievich; Matelo Svetlana Konstantinovna
Original assignee: Obschestvo S Ogranichennoi Otvetstvennostyu ''wds Farma''
Priority date: 2012-01-25
Filing date: 2012-11-09
Publication date: 2022-10-11
Also published as: US9546188B2; CA2862186C; ES2634820T3; CN104203965B; EP2808330B1; JP2015508057A; EP2808330A4; AU2012367370A1; AU2012367370B2; KR101700734B1; BR112014018212A2; PT2808330T; US20150011523A1; JP6073929B2; PL2808330T3; KR20140123081A; CA2862186A1; EP2808330A1; RU2476436C1; CN104203965A

Abstract

COMPLEXOS DE GERMÂNIO COM AMINOÁCIDOS E ÁCIDOS CARBOXÍLICOS E MÉTODO DE PREPARO DOS MESMOS. A invenção refere-se a compostos complexos de germânio com aminoácidos e ácidos carboxílicos da fórmula geral Ge[OH]a[AA]b[CA]c (I), caracterizado por AA ser um aminoácido, CA ser um ácido carboxílico, a=0-3,b= 1-3,c=0-3,e l,4, em que AA e CA no complexo podem ser idênticos ou diferentes, e a um método para preparar os mesmos. O método consiste na preparação de uma suspensão aquosa de dióxido de germânio, adição de um aminoácido e um ácido carboxílico à suspensão aquosa de óxido de germânio produzido, aquecimento da mistura produzida com agitação a uma temperatura de 40 a 100°C por 2 a 14 horas com subsequente filtração, remoção da água e produção de um complexo em forma sólida. O método torna possível preparar compostos complexos estáveis com uma composição controlável e uma razão controlável entre germânio e aminoácido e ácido carboxílico que são estáveis na forma sólida e podem ser usadas na medicina.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] Essa invenção refere-se a novos compostos complexos de germânio com aminoácidos e ácidos carboxílicos, e a um método para preparar os mesmos.

[002] Mais particularmente, a invenção refere-se à preparação de compostos complexos de germânio com aminoácidos e ácidos carboxílicos da fórmula geral (I):

[003] Ge[OH]a[AA]b[CA]c (I) compreendendo reagir uma solução aquosa de um aminoácido ou uma mistura de um aminoácido e um ácido carboxílico com dióxido de germânio. Os compostos complexos de germânio assim produzidos podem ser usados em diversos campos de engenharia, preferencialmente em medicina.

TÉCNICA ANTERIOR

[004] Compostos contendo germânio são amplamente usados em diversos campos da ciência e engenharia, por exemplo, como semicondutores e catalisadores para a produção de poliésteres e poliolefinas, na fabricação de fibras ópticas para sistemas de telecomunicações e lentes e vidros para espectroscopia de IR.

[005] Recentemente, os compostos de germânio também têm entrado em uso na medicina devido às suas atividades farmacológicas. As propriedades biológicas dos compostos de germânio incluem a habilidade de garantir o transporte de oxigênio nos tecidos do corpo e aumentar o estado imune do corpo e atividades antitumor.

[006] Compostos de germânio são usados em duas formas principais, a saber, em uma forma orgânica (contendo ligações de Ge-C) ou em uma forma inorgânica (como sais, óxidos de germânio, e compostos complexos dos mesmos). Por exemplo, o documento de patente norte-americana 4271084 (1981, IPC: C 07F 7/30) protege os polímeros orgânicos contendo germânio, a saber, sesquióxidos de carboxietil germânio, que são produzidos pela polimerização de ácido 3-triclorogermilpropiônico. A matéria prima é dióxido de germânio, que é reduzido com ácido hipofosforoso (H3PO2) na presença de ácido clorídrico, desta forma produzindo um complexo de cloreto de germânio-ácido fosfórico. O composto complexo assim produzido é convertido em ácido 3-triclorogermilpropiônico peia reação com ácido acrílico (CH2=CHCOOH). O documento de patente norte-americana 5386046 (1995, IPC: C07F 7/30) divulga sesquióxidos de carboxietil germânio, que são produzidos usando tetracloreto de germânio, tetrametildissiloxano, e ácido acrílico. Os polímeros orgânicos contendo germânio da técnica anterior são eficazes no tratamento de distúrbios neuropsiquiátricos (vide patente norte-americana 4281015, 1981, IPC: A61K 31/28), distúrbios oftálmicos (vide patente norte-americana 4296123, 1981, IPC: A61K 31/28), distúrbios do fígado (vide patente norte-americana 4309412, 1982, IPC: A61K 31/74), fibrose pulmonar (vide patente norte-americana 4321273, 1982, IPC: A61K 31/28), doenças alérgicas (vide patente norte-americana 4322402, 1982, IPC: A61K 31/74), e hepatite (vide patente norte-americana 5340806, 1994, IPC: A61K 31/79). Eles também promovem a produção de interferon no corpo humano (vide patente norte-americana 4473581, 1984, IPC: A61K 31/28) e o protegem do frio (vide patente norte-americana 4898882, 1990, IPC: A61K 31/28).

[007] A patente norte-americana 3825546 (1974, IPC: C07D 29/28) descreve a preparação dos azaspirans contendo germânio (compostos heterocíclicos contendo nitrogênio), referidos como espirogermânios. O processo de produção de espirogermânio é uma síntese multietapa, em que o composto inicial é dialquilgermânio, a saber, dimetil ou dietilgermânio (R2GeH2). Dialquilgermânio é transformado em 4,4-dialquil-4-germa-ciclo-hexanona em duas etapas usando acrilato de metila, terc-butóxido de potássio, e 20% de solução de ácido sulfúrico. Seguindo isso, espirogermânio é obtido de 4,4-dialquil-4-germa-cic!o-hexanona em diversas etapas.

[008] O documento de patente norte-americana 4468393 (1984, IPC: A61K 31/555) mostra que os compostos de espirogermânio, especialmente dietilespirogermânio e sais do mesmo, são úteis para o tratamento de artrite por meio de injeções ou administração oral. As doses de injeção intravenosa de espirogermânio estão entre 50 e 80 mg/m2 da superfície corporal. A dose terapêutica de espirogermânio recomendada para tratar artrite com sintomas reumatoides graves é 1,5 mL de solução aquosa (30 mg/mL) íntramuscularmente. Essa terapia deve ser realizada duas vezes durante as primeiras seis semanas e uma vez por semana após a remissão ser alcançada. Isso normalmente leva um período de três a seis meses. O tratamento oral pode ser eficaz quando as cápsulas contendo 200 mg de espirogermânio são administradas duas vezes ao dia e então uma vez ao dia por seis semanas.

[009] Os métodos descritos acima para a preparação de compostos orgânicos contendo germânio são processos multietapa e intrincados. Eles exigem que os solventes orgânicos sejam usados para isolar e purificar os compostos alvo. Por exemplo, a hidrólise e a condensação do ácido 3-triclorogermilpropiônico dependem da duração do processo e outros fatores, e isso afeta as qualidades do produto final. A síntese do espirogermânio compreende cinco etapas, como um resultado do qual o rendimento do produto final baseado nos compostos iniciais é muito baixo.

[010] Os processos também são conhecidos para preparar os compostos orgânicos contendo germânio que são os produtos de reação do ácido germânico ou um sal de metal alcalino de ácido metagermânico com alguns aminoácidos ou ácidos orgânicos. Por exemplo, o documento de patente norte-americana US3674823 (1972, IPC: C07F 7/00) propõe uma invenção que se refere exclusivamente a um composto de ácido germânico e cisteína na razão molar de 1:1. Esse composto está ativo no tratamento de hepatite, reumatismo, e hidro eczema. O composto é preparado pela dissolução de uma forma solúvel em água de dióxido de germânio em água quente, desta forma formando ácido germânico, depois filtrando a solução, ajustando o pH para 4, e adicionando a cisteína à solução aquosa de ácido germânico. Seguindo isso, a solução é aquecida por 2 horas, depois filtrada e concentrada pela destilação. O produto é isolado da solução concentrada mediante resfriamento. O produto também pode ser isolado pela adição de etanol ou acetona à solução. O documento de patente norte- americana 3674823 não divulga a viabilidade para obter compostos de germânio com outros aminoácidos.

[011] O processo para a preparação dos compostos de germânio que são o produto de reação de um sal de potássio ou sódio de ácido metagermânico com alguns ácidos carboxílicos ou aminoácidos, conforme divulgado na patente DE 3212817, 1983, IPC: C07F 7/30, constitui a parte mais pertinente da técnica anterior para o método reivindicado, e é tomado como tal. O método para a preparação dos compostos de germânio conforme divulgado na patente DE 3212817 consiste no aquecimento do óxido de germânio com uma solução aquosa concentrada de hidróxido de sódio ou potássio de modo a converter o dióxido de germânio em um sal de sódio ou potássio de ácido metagermânico; concentração, resfriamento e depois suspensão da mistura em água mediante aquecimento com um ácido carboxílico, uma mistura dos ácidos carboxílicos, ou um aminoácido. 0 produto é obtido na forma de uma solução pronta para uso, ou é precipitado da solução pela adição de um álcool. Os aminoácidos úteis são tais como ácido aspártico e ácido glutâmico; ácidos carboxílicos úteis incluem ácido cítrico, ácido isocítrico, ácido succínico, ácido cetoglutárico, e ácido fumárico; ácidos hidroxicarboxílicos (ácido láctico ou ácido ascórbico) também podem ser usados. Os compostos resultantes, que são o produto de reação entre um sal de metal alcalino de ácido metagermânico e os ácidos e aminoácidos mencionados acima, são bem solúveis em água etêm propriedades biológicas e farmacológicas.

[012] Na patente DE 3212817, a toxicidade dos compostos de germânio com ácido succínico e ácido cítrico foi estudada em camundongos pelo método de Litchfield e Wilcockson. Para administração intraperitoneal, LD50 foi 275 mg/kg e >2.500 mg/kg, respectivamente. Os compostos descritos acima foram submetidos ao teste de Allium. Sementes de cebola (Allium cepa) foram incubadas em placas de Petri. Quando as raízes de germinação de cebola alcançaram 1 cm de comprimento, elas foram transferidas para placas de Petri contendo soluções aquosas dos compostos de teste em que concentrações de germânio foram de 0,0625%, 0,125%, 0,25%, e 0,5%. Os resultados claramente demonstraram que os compostos de germânio têm um efeito cistotático que é associado com uma diminuição no ciclo mitótico. O composto de germânio com aspártico ácido foi testado em seis pacientes internados que foram diagnosticados como tendo câncer oval e tumores malignos do útero. Os pacientes receberam oralmente 100 mg da substância na forma de uma solução de 10% duas vezes ao dia. Os tumores foram removidos cirurgicamente. Todos os pacientes mostraram uma melhora notável na saúde. Além disso, cinco pacientes não mostraram exsudato nem na cavidade abdominal, nem na cavidade pélvica interna. Pequeno exsudato foi encontrado apenas em um paciente. Não houve efeitos colaterais tóxicos. Nenhum dos pacientes mostrou infiltração em exame pós-operatório realizado um mês depois.

[013] O método divulgado na patente DE 3212817 tem as seguintes desvantagens: • Não só a utilização de hidróxidos de sódio e potássio para transferir dióxido de germânio em uma forma solúvel através da formação de sais de sódio e potássio de ácido metagermânico complica o processo, mas também é o responsável pela ocorrência de cátions de metal alcalino nos produtos finais, e isso pode ser indesejado no uso farmacológico dos compostos resultantes; • Compostos complexos de germânio com ácidos são frequentemente estáveis apenas em solução aquosa e são destruídos em uma tentativa de ser isolados da água; na patente DE 3212817, um composto germânio com ácido succínico é isolado apenas no Exemplo 1; os outros exemplos produzem soluções de germânio com ácidos aspártico e carboxílico, e isso pode servir como evidência de sua instabilidade em uma forma sólida e a impossibilidade de ser isolado da solução aquosa; • Em vista do fato que os produtos finais obtidos nos Exemplos 2 a 4 são soluções, as soluções aquosas resultantes contendo compostos de organogermânio são misturas compreendendo sais de sódio ou potássio de ácido metagermânico, ácidos carboxílicos, e compostos de germânio com ácidos carboxílicos; usos médicos de tal solução aquosa que contém o produto alvo são difíceis por causa da ocorrência dos contaminantes mencionados acima; •A preparação dos compostos de organogermânio com aminoácidos é exaurida pelo uso do ácido aspártico (vide Exemplo 3).

OBJETIVOS DA INVENÇÃO

[014] Um objetivo da presente invenção consiste no desenvolvimento de um simples método para a preparação de compostos complexos de germânio com aminoácidos quimicamente diferentes e ácidos carboxílicos de modo que seriam estáveis e facilmente transferíveis para a solução aquosa.

[015] Outro objetivo da invenção consiste no desenvolvimento de um método para a preparação de compostos complexos de germânio com aminoácidos e ácidos carboxílicos de modo que proveriam controle da proporção entre germânio e o aminoácido e ácido carboxílico no composto complexo e controle da composição do complexo.

[016] Outro objetivo da invenção consiste na provisão de compostos complexos de germânio com aminoácidos quimicamente diferentes e ácidos carboxílicos de modo que seriam estáveis e facilmente transferíveis para a solução aquosa.

[017] Ainda outro objetivo da invenção consiste na provisão dos compostos complexos de germânio tendo uma composição desejada e uma proporção desejada entre germânio e o aminoácido e ácido carboxílico no complexo.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[018] Os objetivos reivindicados são alcançados devido ao método reivindicado para a preparação dos compostos complexos de germânio com aminoácidos e ácidos carboxílicos, o método compreendendo: misturar o dióxido de germânio com água desta forma obtendo uma suspensão aquosa de dióxido de germânio; adicionar à suspensão de dióxido de germânio resultante pelo menos um aminoácido ou uma mistura de pelo menos um aminoácido e pelo menos um ácido carboxílico; aquecer a mistura resultante em uma temperatura entre 40 e 100 °C por 2 a 14 horas a fim de produzir um produto alvo, que é um composto complexo de germânio com o aminoácido ou com o aminoácido e ácido carboxílico; e remoção da água para obter um produto em pó.

[019] Os compostos complexos de germânio assim produzidos com aminoácidos ou com aminoácidos e ácidos carboxílicos são pós amorfos brancos, bem solúveis em água, os quais têm a fórmula estrutural geral

[020] Ge[OH]a[AA]b[CA]b (I) caracterizado pelo AA ser um aminoácido selecionado de um grande número de a- aminoácidos conhecidos, tais como (entre outros) alanina, ácido aminobutírico, arginina, ácido aspártico, valina, norvalina, histidina, glicina, ácido glutâmico, isoleucina, leucina, norleucina, lisina, metionina, ornitina, serina, tirosina, treonina, triptofano, e fenilalanina; e/ou de outros aminoácidos tais como ácido aminobutírico;

[021] CA é um ácido carboxílico selecionado de ácidos monocarboxílicos tais como (entre outros) ácido acético, ácido dicloroacético, e ácido isovalérico; ácidos dicarboxíiicos tais como (entre outros) ácido azelaico, ácido malônico, ácido oxálico, ácido ftálico, e ácido succínico; ácidos hidroxicarboxílicos, tais como (entre outros) ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, e ácido málico; ácidos hidroxibenzoicos tais como (entre outros) ácido salicílico; e ácidos piridina monocarboxílicos, tais como (entre outros) ácido nicotínico; e

[022] a = 0-3, b = 1-3, c = 0-3, em que 1< b+c <4; e caracterizado por todos os AA's no composto complexo serem os mesmos ou diferentes e todos os CA's no composto complexo serem os mesmos ou diferentes.

DIVULGAÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[023] A invenção propõe um simples método, compreendendo um mínimo número de etapas, para a preparação de compostos complexos de germânio estáveis com uma ampla faixa de aminoácidos e ácidos carboxílicos, de modo que possam facilmente ser isolados como pó e retransferidos para a solução aquosa sendo dissolvidos em água. O método provê compostos complexos de germânio com diversas proporções entre germânio e aminoácidos e ácidos carboxílicos. Os compostos são livres de íons indesejados e são adequados para uso em agentes farmacêuticos.

[024] O método da invenção é caracterizado através da mistura do dióxido de germânio com água para obter uma suspensão aquosa, adição de um aminoácido ou um aminoácido e um carboxílico para a suspensão aquosa de dióxido de germânio em agitação, agitação da mistura em uma temperatura entre 40 e 100 °C por 2 a 14 horas para obter uma solução do produto alvo, e depois remover a água para obter o produto alvo como um pó branco amorfo.

[025] O dióxido de germânio usado pode ser o polimorfo-β, que é insolúvel em água, ou o polimorfo, que é solúvel em água. Mais preferido é o a-dióxido de germânio insolúvel em água, que rende, quando misturado com água, uma suspensão de dióxido de germânio em água.

[026] Diversos aminoácidos e diversos ácidos carboxílicos podem ser adicionados de acordo com esse método.

[027] Os aminoácidos (AA's) úteis no método da invenção incluem aminoácidos de uma ampla variedade de a-aminoácidos conhecidos tais como (entre outros) alanina, ácido aminobutírico, arginina, ácido aspártico, valina, norvalina, histidina, glicina, ácido gíutâmico, isoleucina, leucina, norleucina, lisina, metionina, ornitina, serina, tirosina, treonina, triptofano, fenilalanina; e de outros aminoácidos tais como ácido y- aminobutírico. Uma mistura de diferentes aminoácidos, em particular, misturas dos aminoácidos listados acima, também pode ser usada. a-Aminoácidos são preferencialmente úteis no contexto do método.

[028] Os ácidos carboxílicos (CA's) úteis no método da invenção incluem ácidos monocarboxílicos, ácidos dicarboxíiicos, ácidos hidroxicarboxílicos, ácidos hidroxibenzoicos, ou misturas desses ácidos. Os ácidos monocarboxílicos úteis incluem (entre outros) ácido acético, ácido dicloroacético, e ácido isovalérico. Os ácidos dicarboxíiicos úteis incluem (entre outros) ácido azelaico, ácido malônico, ácido oxálico, ácido ftálico, e ácido succínico. Os ácidos hidroxicarboxílicos úteis incluem (entre outros) ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, e ácido málico. Os ácidos hidroxibenzoicos úteis incluem (entre outros) ácido salicílico. Os ácidos piridina monocarboxílicos úteis incluem (entre outros) ácido nicotínico.

[029] A proporção entre germânio e ácidos em um composto complexo de germânio depende das quantidades do aminoácido e ácidos carboxílicos que são adicionados à suspensão aquosa de dióxido de germânio. O controle da proporção entre a quantidade do ácido adicionado e dióxido de germânio, algum pode obter compostos complexos com diferentes proporções entre o ácido e dióxido de germânio. Quando o ácido é misturado com dióxido de germânio na proporção estequiométrica, o composto complexo é formado, em que a razão molar entre germânio e o ácido é de 1:1. Quando o ácido é adicionado em uma quantidade dupla, tripla ou quádrupla relativa à estequiometria, o composto complexo resultante tem a razão molar entre ácido e germânio de 2:1, 3:1, ou 4:1, respectivamente.

[030] O termo "ácido" no contexto desse pedido de patente significa um aminoácido ou uma mistura de aminoácidos, um ácido carboxílico ou uma mistura de ácidos carboxílicos, ou o total de um aminoácido e um ácido carboxílico.

[031] As temperaturas nas quais a reação é realizada para produzir o composto complexo de germânio alvo com aminoácidos e ácidos carboxílicos estão entre 40 e 100 °C. As temperaturas preferidas estão entre 80 e 100 °C, e temperaturas mais preferidas estão entre 85 e 100 °C.

[032] O tempo de reação é de 2 a 14 horas. Os tempos de reação preferidos estão entre 4 e 10 horas, e tempos de reação ainda mais preferidos estão entre 4 e 6 horas.

[033] A formação de compostos complexos contendo germânio é significada pela dissolução completa de dióxido de germânio (quando dióxido de germânio insolúvel é usado) e a formação de uma solução clara. Outros métodos também podem ser usados para monitorar a formação do produto, por exemplo, aqueles envolvendo amostragem e análise de amostras.

[034] A fim de isolar os compostos contendo germânio, a solução é filtrada e depois água é removida da solução por algum método conhecido. Qualquer um dos métodos conhecidos é adequado para esse fim, por exemplo, evaporação da água, destilação a vácuo, ou liofilização (criodessecagem).

[035] Diferentes aminoácidos e ácidos carboxílicos podem ser adicionados a uma suspensão aquosa de dióxido de germânio simultaneamente como uma mistura de ácidos, ou caso contrário, adição consecutiva de diferentes aminoácidos e ácidos carboxílicos podem ser usados.

[036] Uma variante do método é um método em que os aminoácidos são adicionados a uma suspensão aquosa de dióxido de germânio, a mistura resultante é aquecida sob agitação a uma temperatura entre 80 e 100 °C por um período entre 5 e 10 horas até uma solução clara ser formada, e então um ácido carboxílico é adicionado e aquecimento a 80-100 °C é continuado por 1 a 2 horas, a solução é filtrada e a água é removida para obter um composto complexo na forma sólida.

[037] Outra variante do método é um método em que um ácido carboxílico é adicionado a uma suspensão aquosa de dióxido de germânio, a mistura resultante é aquecida sob agitação a uma temperatura entre 80 e 100 °C por um período entre 5 e 10 horas até uma solução clara ser formada, então o aminoácido é adicionado, e aquecimento a 80-100 °C é continuado por 1 a 2 horas, a solução é filtrada e a água é removida para obter um composto complexo na forma sólida.

[038] Mais uma variante do método é um método em que uma mistura de um aminoácido e um ácido carboxílico é adicionada a uma aquosa suspensão de dióxido de germânio, a mistura resultante é aquecida sob agitação a uma temperatura entre 80 e 100 °C por um período entre 2 e 10 horas até uma solução clara ser formada, a solução é filtrada e a água é removida para obter um composto complexo na forma sólida.

[039] O produto é obtido como um pó amorfo branco que é prontamente solúvel em água.

[040] RMN e espectros de IR foram estudados para vários compostos complexos de germânio com aminoácidos e ácidos carboxílicos produzidos pelo método de acordo com a invenção, e análise elementar foi realizada para esses compostos complexos. Os dados assim obtidos indicam que esses compostos contendo germânio têm uma fórmula estrutural geral:

[041] Ge[OH]a[AA]b[CA]c (I) caracterizado por AA ser um aminoácido selecionado de um grande número de a- aminoácidos conhecidos tais como (entre outros) alanina, ácido aminobutírico, arginina, ácido aspártico, valína, norvalina, histidina, glicina, ácido glutâmico, isoleucina, leucina, norleucina, lisina, metionina, ornitina, serina, tirosina, treonina, triptofano, e fenilalanina; e/ou de outros aminoácidos tais como ácido y- aminobutírico;

[042] CA é um ácido carboxílico selecionado de ácidos monocarboxílicos tais como (entre outros) acético ácido, ácido dicloroacético, e ácido isovalérico; ácidos dicarboxílicos tais como (entre outros), ácido azelaico, ácido malônico, ácido oxálico, ácido ftálico, e ácido succínico; ácidos hidroxicarboxílicos tais como (entre outros) ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, e ácido málico; ácidos hidroxibenzoicos tais como (entre outros) ácido salicílico; e ácidos piridina monocarboxílicos tais como (entre outros ácido nicotínico; e

[043] a - 0-3, b = 1-3, c = 0-3, em que 1 < b+c < 4.

[044] Os ácidos mencionados acima na solução aquosa formam compostos complexos com dióxido de germânio, os quais não são apenas estáveis na solução aquosa, mas também podem ser isolados em uma forma pura. Isso é melhorado pela formação de uma ligação de coordenação entre átomos de nitrogênio e germânio (N->Ge) ou entre o oxigênio OH do ácido hidroxicarboxílico e germânio (HO->Ge).

[045] As fórmulas estruturais particulares dos compostos ll-XI preferidos produzidos de acordo com a invenção são dadas abaixo.

[046] Aqui, RI representa a porção de a-aminoácido correspondente; R2 e R3 representam as porções de ácido hidroxicarboxílico correspondentes; e R4 representa as porções de ácido dicarboxílico correspondentes.

[047] Todos os compostos de II a XI são cobertos pela fórmula estrutural geral (I). Por exemplo, os compostos II a IV são compostos complexos de germânio com a- aminoácidos, em que a razão molar entre o aminoácido e germânio (índice (b) na fórmula estrutural (I)) é de 1, 2, e 3, respectivamente, e em que a razão entre o número dos grupos OH e germânio (índice (a) na fórmula estrutural (I)) é de 3, 2, e 0, respectivamente. Os compostos V e VIII são cada um composto complexo de germânio com duas moléculas de a-aminoácido e uma molécula de a-ácido hidroxicarboxílico (na fórmula estrutural (I): b=2, c=l, e a=0); composto VI é um composto complexo de germânio com uma molécula de a-aminoácido e uma molécula de a-ácido hidroxicarboxílico (b=l, c=l, e a=l); composto VII é um composto complexo de germânio com duas moléculas de a-aminoácido e uma molécula de ácido dicarboxílico (b=2, c=l, e a=0), etc.

[048] A presença de um aminoácido e um ácido carboxílico nos compostos contendo germânio confere os compostos complexos com alta atividade biológica, de modo que esses compostos complexos possam ser usados como componentes ativos no projeto e produção de novos agentes para uso na medicina, produtos farmacêuticos, e veterinários, por exemplo, para diagnosticar, prevenir e tratar várias doenças em humanos e animais, e na produção de diversos produtos cosméticos. Espera-se que os compostos complexos de germânio preferidos como reivindicados exibam o mesmo tipo de atividade biológica como os ácidos envolvidos ali, e isso é apenas demonstrado pelo Exemplo 15. Entretanto, um composto complexo de germânio também pode exibir outro tipo de atividade biológica de modo que não seja intrínseco aos ácidos envolvidos ali. As altas atividades biológicas dos medicamentos em que os componentes ativos são compostos complexos de germânio da invenção são devido às altas solubilidades desses compostos e o envolvimento ali do germânio biologicamente ativo e dos ácidos biologicamente ativos.

[049] Mudar a natureza do aminoácido e/do ácido carboxílico usado, algum pode obter compostos complexos de germânio que teriam atividades biológicas muito altas para servir como base para a fabricação de agentes altamente eficazes e medicamentos adequados para usos farmacêuticos e para uso medicinal, cosmético, e veterinário. Esses podem ser composições farmacêuticas compreendendo compostos complexos de germânio da invenção e opcionalmente excipientes, drogas ou produtos farmacêuticos convencionais farmaceuticamente aceitáveis em diversas formas de dosagem (como soluções, comprimidos, pomadas, géis, e assim por diante); ou composições cosméticas incorporadas como, por exemplo, cremes, géis, e assim por diante.

[050] A invenção reivindicada será também ilustrada por exemplos, os quais pretendem apenas ilustrar, mas de nenhuma forma limitar a invenção.

EXEMPLO 1

[051] Em um frasco de fundo redondo equipado com um agitador e um termômetro, são carregados 3,12 g (0,03 mol) de dióxido de ot-germânio GeO2, 5,22 g (0,03 mol) de arginina HN=C(NH2)NH(CH2)3CH(NH2)COOH, e 150 mL de água destilada. A suspensão é agitada sob aquecimento (a 85-95 °C) por 2 horas. A solução clara resultante é resfriada e filtrada, e a água é removida em um evaporador giratório. O produto é obtido como 8,4 g (94%) de um pó amorfo branco. Espectros de IR e RMN para o composto do produto são mostrados nas figuras la e lb. Os dados da análise elementar são exibidos na tabela 1. A análise elementar e os dados espectroscópicos mostram que o produto corresponde ao composto (II).

EXEMPLO 2

[052] Em um frasco de fundo redondo equipado com um agitador e um termômetro, são carregados 3,12 g (0,03 mol) de dióxido de a-germânio GeO2, 9,84 g (0,06 mol) de monoidrato de lisina H2N(CH2)4CH(NH2)COOH-H2O, e 200 mL de água destilada. A suspensão é agitada sob aquecimento (a 85-95 °C) por 2 horas até uma solução clara ser formada. Então, a solução é resfriada e filtrada, e a água é removida ern um evaporador giratório. O produto é obtido como 11,4 g (96%) de um pó amorfo branco. Espectros de IR e RMN para o composto do produto são mostrados nas figuras 2a e 2b. Os dados da análise elementar são exibidos na tabela 1. A análise elementar e os dados espectroscópicos mostram que o produto corresponde ao composto (III).

EXEMPLO 3

[053] Em um frasco de fundo redondo equipado com um agitador e um termômetro, são carregados 3,12 g (0,03 mol) de dióxido de a-germânio GeO2,10,71 g (0,09 mol) de treonina CH3CH(OH)CH(NH2)COOH, e 300 mL de água destilada. A suspensão é agitada sob aquecimento (a 90-100 °C) por 2 horas até uma solução clara ser formada. Então, a solução é resfriada e filtrada, e a água é removida em um evaporador giratório. O produto é obtido como 12,4 g (97%) de um pó amorfo branco. Espectros de IR e RMN para o composto do produto são mostrados nas figuras 3a e 3b. Os dados da análise elementar são exibidos na tabela 1. A análise elementar e os dados espectroscópicos mostram que o produto corresponde ao composto (IV).

EXEMPLO 4

[054] Em um frasco de fundo redondo equipado com um agitador e um termômetro, são carregados 3,12 g (0,03 mol) de dióxido de a-germânio GeO2, 10,44 g (0,06 mol) de arginina HN=C(NH2)NH(CH2)3CH(NH2)COOH, e 300 mL de água destilada. A suspensão é agitada sob aquecimento (a 85-950 °C) por 1 hora até uma solução clara ser formada. Então, são adicionados 5,64 g (0,03 mol) de ácido azelaico HOOC(CH2)7COOH, e agitação é continuada por 2 horas. Então, a solução é resfriada e filtrada, e a água é removida em um evaporador giratório. O produto é obtido como 17,2 g (95%) de um pó amorfo branco. Espectros de IR e RMN para o composto do produto são mostrados nas figuras 4a e 4b. Os dados da análise elementar são exibidos na tabela 1. A análise elementar e os dados espectroscópicos mostram que o produto corresponde ao composto (VII).

EXEMPLO 5

[055] Em um frasco de fundo redondo equipado com um agitador e um termômetro, são carregados 3,12 g (0,03 mol) de dióxido de a-germânio GeO2, 4,92 g (0,03 mol) de monoidrato de lisina H2N(CH2)4CH(NH2)COOH-H2O, e 150 mL de água destilada. A suspensão é agitada sob aquecimento (a 85-95 °C) por 1 hora até uma solução clara ser formada, e então são adicionados 6,3 g (0,03 mol) de monoidrato de ácido cítrico (HOOCCH2)2C(OH)COOH-H2O. Após agitação por 1 hora, a solução é resfriada e filtrada, e a água é removida em um evaporador giratório. O produto é obtido como 12,2 g (96%) de um pó amorfo branco. Espectros de IR e RMN para o composto do produto são mostrados nas figuras 5a e 5b. Os dados da análise elementar são exibidos na tabela 1. A análise elementar e os dados espectroscópicos mostram que o produto corresponde ao composto (VI).

EXEMPLO 6

[056] Em um frasco de fundo redondo equipado com um agitador e um termômetro, são carregados 3,12 g (0,03 mol) dióxido de a-germânio GeO2, 4,5 g (0,06 mol) de glicina H2NCH2COOH, 6,3 g (0,03 mol) de monoidrato de ácido cítrico (HOOCCH2)2C(OH)COOH-H2O, e 350 mL de água destilada. A suspensão é agitada sob aquecimento (a 90-100°C) por 4 horas. A solução clara resultante é resfriada e filtrada, e a água é removida em um evaporador giratório. O produto é obtido como 11,7 g (95%) de um pó amorfo branco. Espectros de IR e RMN para o composto do produto são mostrados nas figuras 6'a e 6b. Os dados da análise elementar são exibidos na tabela 1. A análise elementar e os dados espectroscópicos mostram que o produto corresponde ao composto (VIII).

EXEMPLO 7

[057] Em um frasco de fundo redondo equipado com um agitador e um termômetro, são carregados 3,12 g (0,03 mol) de dióxido de a-germânio GeO2, 8,82 g (0,06 mol) de ácido glutâmico HOOC(CH2)2CH(NH2)COOH, 4,02 g (0,03 mol) de ácido málico HOOCCH(OH)CH2COOH, e 350 mL de água destilada. A suspensão é agitada sob aquecimento (a 85-100 °C) por 3 horas. A solução clara resultante é resfriada e filtrada, e a água é removida em um evaporador giratório. 0 produto é obtido como 14,0 g (94%) de um pó amorfo branco. Espectros de IR e RMN para o composto do produto são mostrados nas figuras 7a e 7b. Os dados da análise elementar são exibidos na tabela 1. A análise elementar e os dados espectroscópicos mostram que o produto corresponde ao composto (VIII).

EXEMPLO 8

[058] Em um frasco de fundo redondo equipado com um agitador e um termômetro, são carregados 3,12 g (0,03 mol) de dióxido de a-germânio GeO2, 7,14 g (0,06 mol) de treonina CH3CH(OH)CH(NH2)COOH, 3,48 g (0,03 mol) de ácido fumárico, HOOCCH=CHCOOH, e 350 mL de água destilada. A suspensão é agitada sob aquecimento (a 85-100 °C) por 5 horas. A solução clara resultante é resfriada e filtrada, e a água é removida em um evaporador giratório. O produto é obtido como 11,8 g (93%) de um pó amorfo branco. Espectros de IR e RMN para o composto do produto são mostrados nas figuras 8a e 8b. Os dados da análise elementar são exibidos na tabela 1. A análise elementar e os dados espectroscópicos mostram que o produto corresponde ao composto (VII).

EXEMPLO 9

[059] Em um frasco de fundo redondo equipado com um agitador e um termômetro, são carregados 3,12 g (0,03 mol) de dióxido de a-germânio GeO2, 9,84 g (0,06 mol) de monoidrato de lisina H2N(CH2)4CH(NH2)COOH-H2O, 4,14 g (0,03 mol) de ácido salicílico HOC6H4COOH, e 300 mL de água destilada. A suspensão é agitada sob aquecimento (a 85-100 °C) por 5 horas. A solução clara resultante é resfriada e filtrada, e a água é removida em um evaporador giratório. O produto é obtido como 14,1 g (94%) de um pó amorfo branco. Espectros de IR e RMN para o composto do produto são mostrados nas figuras 9a e 9b. Os dados da análise elementar são exibidos na tabela 1. A análise elementar e os dados espectroscópicos mostram que o produto corresponde ao composto (V).

EXEMPLO 10

[060] Em um frasco de fundo redondo equipado com um agitador e um termômetro, são carregados 3,12 g (0,03 mol) de dióxido de a-germânio GeO2, 5,22 g (0,03 mol) de arginina HN=C(NH2)NH(CH2)3CH(NH2)COOH, 3,48 g (0,03 mol) de ácido fumárico HOOCCH=CHCOOH, e 300 mL de água destilada. A suspensão é agitada sob aquecimento (a 80-90 °C) por 4 horas. A solução clara resultante é resfriada e filtrada, e a água é removida em um evaporador giratório. O produto é obtido como 15,2 g (95%) de um pó amorfo branco. Espectros de IR e RMN para o composto do produto são mostrados nas figuras 10a e 10b. Os dados da análise elementar são exibidos na tabela 1. A análise elementar e os dados espectroscópicos mostram que o produto corresponde ao composto (VII).

EXEMPLO 11

[061] Em um frasco de fundo redondo equipado com um agitador e um termômetro, são carregados 3,12 g (0,03 mol) de dióxido de a-germânio GeO2, 7,14 g (0,06 mol) de treonina CH3CH(OH)CH(NH2)COOH, 3,69 g (0,03 mol) de ácido nicotínico NC5H4COOH, e 350 mL de água destilada. A suspensão é agitada sob aquecimento (a 85-100 °C) por 5 horas. A solução clara resultante é resfriada e filtrada, e a água é removida em um evaporador giratório. O produto é obtido como 12,0 g (93%) de um pó amorfo branco. Espectros de IR e RMN para o composto do produto são mostrados nas figuras 11a e 11b. Os dados da análise elementar são exibidos na tabela 1. A análise elementar e os dados espectroscópicos mostram que o produto corresponde ao composto (IX).

EXEMPLO 12

[062] Em um frasco de fundo redondo equipado com um agitador e um termômetro, são carregados 3,12 g (0,03 mol) de dióxido de a-germânio GeO2, 7,74 g (0,06 mol) de ácido dicloroacético CI2CHCOOH, e 250 mL de água destilada. A suspensão é agitada sob aquecimento (a 85-100 °C) por 4 a 5 horas. Para a solução clara resultante, são adicionados 3,57 g (0,03 mol) de treonina CH3CH(OH)CH(NH2)COOH. A solução é agitada sob aquecimento (a 85-100 °C) por 2 horas. Então, a solução é resfriada e filtrada, e a água é removida por liofilização (criodessecagem). O produto é obtido como 12,8 g (96%) de um pó amorfo branco. Os dados da análise elementar são exibidos na tabela 1 (composto X).

EXEMPLO 13

[063] Em um frasco de fundo redondo equipado com um agitador e um termômetro,são carregados 3,12 g (0,03 mol) de dióxido de a-germânio GeO2, 6,3 g (0,03 mol) de monoidrato de ácido cítrico (HOOCCH2)2C(OH)COOH-H2O, 4,02 g (0,03 mol) de ácido málico HOOCCH(OH)CH2COOH, 4,5 g (0,06 mol) de glicina H2NCH2COOH, e 350 mL de água destilada. A suspensão é agitada sob aquecimento (a 90-100 °C) por 4 horas. A solução clara resultante é resfriada e filtrada, e a água é removida em um evaporador giratório. O produto é obtido como 15,5 g (95%) de um pó amorfo branco. Os dados da análise elementar são exibidos na tabela 1 (composto XI).Tabela 1. Dados da análise elementar para os compostos produzidos.

DETERMINAÇÃO DA ATIVIDADE BIOLÓGICA DOS COMPOSTOS COMPLEXOS PRODUZIDOS EXEMPLO 14 TOXICIDADE AGUDA

[064] A toxicidade aguda foi determinada em camundongos machos brancos não lineares com pesos corporais de 18 a 20 g com administração intragástrica (i/g) de uma só vez em doses de 1.000, 2.000, 3.000, 4.000, e 5.000 mg/kg de soluções aquosas a 20% em uma quantidade de 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, e 0,5 mL por 20 g de peso corporal do camundongo, respectivamente. Cada um dos compostos preparados nos Exemplos 1 a 13 foi administrado individualmente.

[065] Não foram encontradas assinaturas de intoxicação, defasagem no ganho de peso corporal ou morte dos animais em 14 dias após a administração de cada um dos compostos.

[066] Não foram observadas violações nos movimentos, reflexos ou comportamento dos animais ao longo da faixa das doses estudadas. Os estudos anatômicos não encontraram nenhuma mudança nos pulmões, rins, baço ou outros órgãos.

[067] Os valores de LD50 no camundongo para os compostos estudados foram maiores que 5.000 mg/kg, e desta forma esses compostos podem ser classificados como risco Classe IV em termos da classificação de risco de substâncias através de seu impacto no corpo de acordo com o Padrão do Estado Russo (GOST) 12.1.007-76 ou como toxicidade Classe V (praticamente não tóxicos) de acordo com a escala de Hodge e Sterner (1943).

EXEMPLO 15 ESTUDO DA ATIVIDADE BIOLÓGICA DO COMPOSTO COMPLEXO DE GERMÂNIO COM ARGININA E ÁCIDO AZELAICO PREPARADO COMO NO EXEMPLO 4

[068] Algumas propriedades do composto complexo de germânio com arginina e ácido azelaico preparados como no Exemplo 4 foram estudadas.

[069] A solubilidade da água em temperatura ambiente desse composto complexo foi maior que 10% contra o valor de 0,2% para a solubilidade do ácido azelaico precursor. Uma solução de 1% tinha o pH de 5,4.

[070] O valor de LD50 para o composto estudado foi maior que 5.000 mg/kg, e desta forma ele pode ser classificado como risco Classe IV em termos da classificação de risco das substâncias pelo seu impacto no corpo de acordo com o Padrão do Estado Russo (GOST) 12.1.007-76 ou como toxicidade Classe V (praticamente não tóxicos) de acordo com a escala de Hodge e Sterner (1943). Os estudos toxicológicos e higiênicos descobriram nenhuma ação irritante da pele, reabsorção da pele ou sensibilidade do novo composto.

[071] Quando esse composto foi administrado a camundongos não linear por 14 dias intragastricamente em uma dose de 1.000 mg/kg, os animais do grupo experimental não apresentaram mudanças confiáveis no peso corporal ou nos coeficientes de peso dos órgãos parenquimatosos (fígado, rins, e baço) comparado aos valores respectivos em animais de grupo de controle.

[072] A atividade biológica específica do composto complexo de germânio com arginina e ácido azelaico preparada como no Exemplo 4 contra um número de microorganismos foi estudada em experimentos usando diluições em série em ágar e difusão em ágar.

[073] As formas de dosagem do produto de acordo com a invenção foram preparadas como cremes e géis que compreenderam, respectivamente, 3% e 5% do composto complexo de germânio com arginina e ácido azelaico produzidas como no Exemplo 4.

[074] As referências usadas foram amostras do produto comercial Skinoren (fabricado por Intendis Manufacturing SpA, Itália) em forma de dosagem de creme (contendo 20% de ácido azelaico) e gel (contendo 15% de ácido azelaico).

[075] O composto complexo de germânio com arginina e azelaico ácido mostrou ser ativo contra uma gama de micro-organismos, em particular contra Propionibacterium acnes, Staphylococcus aureus (incluindo methicillin-resistant strains (MRSA)), 5. Epidermidis, Candida albicans, e outros. Os resultados dos testes comparativos são compilados abaixo nas Tabelas 2 e 3.Tabela 2. Resultados dos testes de atividade antibacteriana comparativa para formas de dosagem compreendendo um composto complexo de germânio com ácido azelaico e arginina e o produto comerciai Skinoren.

[076] A partir dos dados exibidos na Tabela 2, pode ser visto que o composto complexo de germânio com ácido azelaico e arginina tem atividade biológica contra uma gama de micro-organismos. Diferenças entre os valores de MIC para as amostras de Skinoren e as formas de dosagem preparadas usando o composto complexo de germânio produzido como no Exemplo 4, não excedem diluição em 1 a 2 vezes, o que corresponde com o erro experimental. Com isso, a concentração da substância ativa nas formas de dosagem compreendendo o composto complexo de germânio é cinco a seis vezes menor que nas amostras de Skinoren. Assim, a atividade do composto complexo de germânio com ácido azelaico e arginina contra os micro-organismos indicados na Tabela 2 é maior que a respectiva atividade do ácido azelaico.

[077] Os valores da atividade biológica contra Propionibacterium acnes para o composto complexo de germânio produzido como no Exemplo 4 são dados abaixo. As referências usadas foram amostras compreendendo ácido azelaico que são conhecidas por serem ativas contra Propionibacterium acnes.

[078] Todas as amostras testadas nesse experimento foram estudas com diluição de 1:5. Os resultados dos testes comparativos são exibidos na Tabela 3.Tabela 3. Resultados dos testes de atividade antibacteriana contra Propionibacterium acnes para formas de dosagem compreendendo o composto complexo de germânio com ácido azelaico e arginina e o produto comercial Skinoren.

[079] Como pode ser visto a partir dos resultados do experimento exibido na Tabela 3, as zonas onde o crescimento dos micro-organismos testados é exibido na presença das formas de dosagem de 3 e 5% de acordo com a invenção que compreenderam o composto do Exemplo 4, excedem as zonas de inibição de crescimento que apareceram sob a ação de Skinoren 15% gel ou Skinoren 20% creme.

[080] A dose final da substância ativa (levando em conta a diluição de cinco vezes dos produtos) para amostras de Skinoren foi 3% para Skinoren 15% gel e 4% para Skinoren 20% creme; as zonas de inibição de crescimento de Propionibacterium acnes para esses produtos foram 12,5 a 15,5 mm e 15.5 a 15 mm, respectivamente.

[081] Para os produtos de 3% gel e 3% creme de acordo com a invenção compreendendo o complexo como produzido no Exemplo 4, a dose final da substância ativa foi de 0,6% (levando em conta a diluição de cinco vezes). As zonas de inibição de crescimento de Propionibacterium acnes para esses produtos foram de 17,5 a 25 mm e 18,5 a 24 mm, respectivamente.

[082] Para os produtos de 5% gel e creme de acordo com a invenção, a dose final da substância ativa foi de 1% (levando em conta a diluição de cinco vezes). As zonas de inibição de crescimento de Propionibacterium acnes para esses produtos foram de 22 a 17 mm e 27 a 30 mm, respectivamente.

[083] Assim, o composto complexo de germânio com arginina e ácido azelaico produzido como no Exemplo 4 em formas de dosagem em creme e gel nas concentrações de 3 e 5% tem a atividade contra Propionibacterium acnes que excede consideravelmente a atividade dos produtos comerciais Skinoren 15% gel e Skinoren 20% creme.

[084] Um fator que é provável de ser responsável para a alta atividade contra Propionibacterium acnes dos produtos da invenção compreendendo o composto complexo preparado de acordo com o Exemplo 4, e a solubilidade em água maior (>10%) do composto complexo produzido como no Exemplo 4 comparado à solubilidade em água do ácido azelaico comum (0,2%). A alta atividade do composto complexo de acordo com a invenção permitirá usar concentrações de trabalho inferiores do composto complexo de germânio reivindicado para tratar doenças que são causadas por, em particular, Propionibacterium acnes. Isso permitirá evitar alguns efeitos colaterais causados pelas altas concentrações de ácido azelaico, tais como irritação da pele, vermelhidão, sensação de queimação e outros.

APLICABILIDADE INDUSTRIAL

[085] A presença de um aminoácido e um ácido carboxílico em compostos contendo germânio confere a eles com alta atividade biológica, e eles podem ser úteis para o projeto e preparação de novos produtos farmacêuticos.

[086] Os compostos complexos preparados são não tóxicos e também podem encontrar aplicação como novos agentes em saúde medicina nas indústrias médica, farmacêutica, veterinária, biotecnológica, cosmética e de perfumes e alimentícia.

Claims

1. "COMPOSTOS COMPLEXOS DE GERMÂNIO” da fórmula geral Ge [OH]a [AA]b[CA]c (I) caracterizado por AA ser um aminoácido; - CA ser um ácido carboxílico; a = 0 - 3, b = 1 - 3, c = 0 - 3 e 1 < b+c < 4; - e em que todos os AAs no composto complexo serem os mesmos ou diferentes; e todos os CAs no composto complexo serem os mesmos ou diferentes; - em que os aminoácidos são a-aminoácidos; - em que os ácidos carboxílicos são selecionados do grupo consistindo em ácidos monocarboxílicos, tais como ácido acético, ácido dicloroacético e ácido isovalérico; ácidos dicarboxílicos, tais como ácido azelaico, ácido malônico, ácido oxálico, ácido ftálico, ácido fumárico e ácido succínico; ácidos hidroxicarboxílicos, tais como ácido tartárico, ácido cítrico, ácido lático e ácido málico; ácidos hidroxibenzoicos, por exemplo, ácido salicílico; e ácidos monocarboxílicos de piridina, por exemplo, ácido nicotínico; - em que o composto complexo de germânio tem qualquer uma das Fórmulas estruturais V a XI;

- em que Ri representa uma metade de a-aminoácidos; R2 e R3 representam as metades de ácidos hidroxicarboxílicos; e R4 representar as metades de ácido dicarboxílico.

2. “COMPOSTO COMPLEXO DE GERMÂNIO”, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelos aminoácidos serem selecionados do grupo consistindo em alanina, ácido aminobutírico, arginina, ácido aspártico, valina, norvalina, histidina, glicina, ácido glutâmico, isoleucina, leucina, norleucina, lisina, metionina, ornitina, serina, tirosina, treonina, triptofano e fenilalanina.

3. “COMPOSTOS COMPLEXOS DE GERMÂNIO” de acordo com a reivindicação 1, tendo: a fórmula estrutural VII, caracterizado pelo aminoácido ser arginina ou treonina e o ácido carboxílico ser ácido azelaico ou ácido fumárico; ou a fórmula estrutural VI, em que o aminoácido é lisina e o ácido carboxílico é ácido cítrico; ou a fórmula estrutural VIII, em que o aminoácido é glicina ou ácido glutâmico e o ácido carboxílico é ácido cítrico ou ácido málico; ou a fórmula estrutural V, em que o aminoácido é lisina e o ácido carboxílico é ácido salicílico; ou a fórmula estrutural IX, em que o aminoácido é treonina e o ácido carboxílico é ácido nicotínico; ou a fórmula estrutural X, em que o ácido carboxílico é ácido dicloroacético e o aminoácido é treonina; ou a fórmula estrutural XI, em que o aminoácido é glicina e o ácido carboxílico é ácido cítrico e ácido málico.

4. “COMPOSTOS COMPLEXOS DE GERMÂNIO” de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo aminoácido ser arginina e o ácido carboxílico ser ácido azelaico.

5. “MÉTODO DE PREPARO DO COMPOSTO COMPLEXO DE GERMÂNIO”, conforme definido na reivindicação 1, caracterizado por: - fornecer uma suspensão aquosa de dióxido de a-germânio; - adicionar à suspensão aquosa de dióxido de a-germânio, pelo menos, um aminoácido e, pelo menos, um ácido carboxílico; - aquecer a mistura resultante sob agitação a uma temperatura de entre 40°C e 100°C de 2 a 14 horas, seguida por filtração e remoção da água para isolar o composto complexo da solução aquosa.

6. “MÉTODO” de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo aquecimento ser realizado a uma temperatura de entre 80°C e 100°C de 4 a 10 horas.

7. “MÉTODO” de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo aquecimento ser realizado a uma temperatura de entre 85oC e 100°C de 4 a 10 horas.

8. “MÉTODO” de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo aquecimento sob agitação ser realizado até que uma solução límpida seja formada.

9. “MÉTODO” de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelos aminoácidos e os ácidos carboxílicos serem adicionados consecutivamente ou como uma mistura.

10. “MÉTODO” de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por um aminoácido ser adicionado à suspensão aquosa de dióxido de a-germânio e a mistura resultante ser aquecida sob agitação a uma temperatura de entre 80oC e 100oC de 5 a 10 horas até que uma solução límpida seja formada; em seguida, um ácido carboxílico é adicionado e o aquecimento contínuo de 80oC a 100oC de 1 a 2 horas, a solução é filtrada e a água é removida para se obter um composto complexo em uma forma sólida.

11. “MÉTODO” de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por um ácido carboxílico ser adicionado à suspensão aquosa de dióxido de a-germânio e a mistura resultante ser aquecida sob agitação a uma temperatura de entre 80oC e 100oC de 5 a 10 horas até que uma solução límpida seja formada; em seguida, um aminoácido é adicionado e o aquecimento contínuo de 80oC a 100oC de 1 a 2 horas, a solução é filtrada e a água é removida para se obter um composto complexo em uma forma sólida.

12. “MÉTODO” de acordo com a reivindicação 9 caracterizado por uma mistura de um aminoácido e um ácido carboxílico ser adicionada à suspensão aquosa de dióxido de α- germânio e a mistura resultante é aquecida sob agitação a uma temperatura de entre 80°C e 100°C de 2 a 10 horas até que uma solução límpida seja formada, a solução é filtrada e a água é removida para se obter um composto complexo em uma forma sólida.

13. “MÉTODO”, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pela água ser removida por um método selecionado do grupo consistindo em evaporação, destilação a vácuo sob aquecimento e liofilização (desidratação por congelação).

14. “COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA” ou medicamento, caracterizado por compreender, como um componente ativo, o composto complexo de germânio conforme definido na reivindicação 1, e excipientes convencionais farmaceuticamente aceitáveis.

15. “COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA” ou medicamento, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por, no composto complexo de germânio, o aminoácido ser arginina e o ácido carboxílico ser ácido azelaico.

16. “USO DO COMPOSTO COMPLEXO GERMÂNIO” de acordo com as reivindicações de 1 a 4 na fabricação de um medicamento, caracterizado por ser para o tratamento de doenças causadas por Propionibacterium acnes.